Нежелательные явления при применении антидепрессантов и плацебо у больных с депрессивными расстройствами.

Алдушин, Артем Анатольевич

Диссертации по медицине → Психиатрия

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.18) на тему:Нежелательные явления при применении антидепрессантов и плацебо у больных с депрессивными расстройствами.

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Алдушин, Артем Анатольевич Москва 2009 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.18

Автореферат диссертации по медицине на тему Нежелательные явления при применении антидепрессантов и плацебо у больных с депрессивными расстройствами.

р, /

На правах рукописи

АЛДУШИН АРТЕМ АНАТОЛЬЕВИЧ

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЯВЛЕНИЯ ПРИ ПРИМЕНЕНИИ АНТИДЕПРЕССАНТОВ И ПЛАЦЕБО У БОЛЬНЫХ С ДЕПРЕССИВНЫМИ РАССТРОЙСТВАМИ

14.00.18 - ПСИХИАТРИЯ

1 5 ОПТ

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2009

003479903

Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении «Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Аведисова Алла Сергеевна

Овсянников Сергей Алексеевич Малин Дмитрий Иванович

Ведущая организация - ГОУ ВПО «Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова Росздрава»

Защита диссертации состоится «10» ноября 2009 г. в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д.208.024.01 при Федеральном государственном учреждении «Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», адрес: 119991, Москва, Кропоткинский пер., 23.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «ГНЦССП Росздрава»

Автореферат разослан « » октября 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук

И.Н. Винникова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Понятие нежелательного явления (НЯ) включает в себя не только связанные с основным механизмом действия препаратов побочные эффекты, но и неспецифические, обусловленные индивидуальной чувствительностью, негативные последствия психофармакотерапии - так называемые ноцебо-эффекты (НЭ) (Лапин И.П., 2000). Единственным методологическим подходом к изучению НЭ как составной части переносимости фармакотерапии является исследование пациентов, принимающих плацебо (неактивную субстанцию). Назначение плацебо и анализ возникающих при этом негативных проявлений позволяет изучить структуру НЭ, сравнить возникающие НЭ с НЯ активных лекарств. Актуальность подобного рода исследований достаточно велика в психиатрии (Александровский Ю.А., 1982, Аведисова A.C., 2007, Малин Д.И., 2000, Мосолов С.Н., 1996), терапевтической (Luparello Т. et all, 1968, Bienenfeld L. et all, 1996, Olshansky В., 2007), хирургической практике (Velanovich V., 2006).

По мнению Лапина И.П. (2001), НЭ расцениваются врачами как побочный эффект лекарства, что приводит к необоснованному назначению медикаментозных средств для их коррекции, отмене или снижению дозы назначаемого препарата. По данным Бородина В.И и соавт. (2008), отказ от продолжения терапии по причине НЯ зачастую обусловлен именно проявлением НЭ.

НЭ достаточно распространены при проведении клинических испытаний новых лекарств (Schulz V., 2000, Antonaci F., 2007). Задачей исследователя при этом является выявление характера причинно - следственной связи между возникающим в процессе исследования НЯ и биологическими свойствами назначаемого лекарства (определенная, вероятная, возможная и сомнительная). Выявление НЭ на этапе исследования новых лекарственных средств позволят более достоверно определить спектр побочных эффектов исследуемого препарата, а не особенности его индивидуальной переносимости у исследуемых пациентов

(Karch F.E., Lasagna L„ 1975; Kramer M.S. et al„ 1979).

-3-

Таким образом, проблема дифференцированного изучения НЭ является чрезвычайно важной как в клинической, так и в исследовательской практике, что определяет актуальность ее изучения.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Выявление роли ноцебо-эффектов в переносимости антидепрессивной терапии на основе сравнительного изучения спектра и динамики нежелательных явлений, возникающих при психофармакотерапии больных с депрессивными расстройствами.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Выявить нежелательные явления, наиболее характерные для антидепрессантов различного механизма действия (побочные эффекты) и плацебо (неспецифические явления).

2. Изучить сравнительную динамику общего количества нежелательных явлений при различной последовательности применения антидепрессантов различного механизма действия (СИЗС и СИОЗСН) и плацебо у пациентов с депрессивными расстройствами («продольный анализ»).

3. Изучить сравнительный спектр нежелательных явлений, возникающих при применении антидепрессантов и плацебо, на различных этапах терапии («поперечный анализ»).

4. Определить социо-демографические и клинические факторы, предрасполагающие к возникновению ноцебо-эффектов у больных с депрессивными расстройствами.

5. Выявить корреляцию между числом и субъективной значимостью ноцебо-эффектов и переносимостью антидепрессантов у больных с депрессивными расстройствами.

6. Разработка на основе полученных результатов исследования рекомендаций по дифференцированной оценке ноцебо-эффектов и нежелательных эффектов антидепрессантов в клинической практике.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ ДИССЕРТАЦИОННОЙ РАБОТЫ

1. Нежелательные явления при приеме антидепрессантов сходны с нежелательными явлениями при приеме плацебо (ноцебо-эффектами), однако, существуют нежелательные явления, которые более характеры для приема антидепрессантов (тошнота/рвота, потливость, увеличение продолжительности сна, сухость во рту).

2. Регредиентная динамика общего количества нежелательных явлений, а также психических, вегетативных, неврологических, других, сексуальных нежелательных явлений, характерна для любой последовательности приема антидепрессантов и плацебо.

3. Наиболее выраженные различия в спектре нежелательных явлений отмечаются на завершающем этапе исследования. Соотношение психических, вегетативных, неврологических, сексуальных и других нежелательных явлений на первом этапе исследования практически не отличается при приеме антидепрессантов и плацебо.

4. Выраженность личностных нарушений, отношение к психофармакотерапии, тяжесть депрессии оказывают влияние на количество ноцебо-эффектов.

5. Количество ноцебо-эффектов и их субъективная значимость для пациента оказывают существенное влияние на переносимость активных антидепрессантов при их последующем приеме.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА Впервые проведен сравнительный анализ НЭ и НЯ антидепрессантов с различным механизмом действия - СИОЗС (селективных ингибиторов обратного захвата серотонина) и СИОЗСН (селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина), установлены общие закономерности их спектра, динамики, клинических проявлений. Определен характер влияния различных предикторов НЭ на прогноз переносимости антидепрессивной терапии (количество НЯ и количество отказов от лечения).

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ Выявлены особенности возникновения НЭ, к которым можно отнести значительное преобладание оценки тяжести НЯ со стороны пациента (субъективно) над оценкой тяжести НЯ со стороны врача. Анализ характера предъявления жалоб пациентом позволит врачам-психиатрам выявлять НЭ по отношению пациентов к возникающим нежелательным явлениям (повышенная эмоциональность, демонстративность, некоррегируемость характерны для ноцебо-эффектов), прогнозировать возникновение нежелательных явлений при смене терапии. Полученные результаты будут способствовать оптимизации диагностических и коррекционных процедур при возникновении НЯ. Практическое использование полученных результатов позволит уменьшить количество отказов от терапии и улучшить конечные результаты лечения больных с депрессивными расстройствами.

Использование плацебо в клинической практике у пациентов, отмечающих множественную непереносимость лекарств, будет способствовать улучшению качества медицинской помощи данному контингенту больных.

РЕАЛИЗАЦИЯ И ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ Результаты исследования используются в отделе пограничной психиатрии ГНЦ социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского и в Московской городской психиатрической больнице №12.

ПУБЛИКАЦИЯ И АПРОБАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ Основные положения диссертации доложены на Проблемном совете по клинической и социальной психиатрии ФГУ «ГНЦССП им. В.П. Сербского Росздрава» (ноябрь 2008г.), на конференции Проблемы оказания психиатрической помощи в Северо-западном федеральном округе России (2008г.), научно-практических и клинических конференциях в Отделе пограничной психиатрии ФГУ «ГНЦССП им. В.П. Сербского Росздрава», ПКБ № 12 г. Москвы (2008г.). По материалам выполненных исследований опубликовано 7 научных работ. Апробация диссертации состоялась 25 июня 2009 г.

-6-

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ Диссертация изложена на 132 листах машинописного текста и содержит следующие разделы: введение, 4 главы, заключение, выводы, указатель литературы (всего 133 наименования, из них 24 отечественных и 109 зарубежных авторов). В тексте диссертации содержится 25 таблиц, 7 рисунков, 4 графиков, 3 диаграммы, 2 клинических наблюдения.

Во введении обоснована актуальность исследования, определены его цели и задачи. В первой главе даны определения основных понятий, проведен обзор и анализ исторических и современных данных, касающихся ноцебо-эффектов. Проанализированы основные механизмы и гипотезы возникновения ноцебо-эффектов у здоровых людей, в психиатрии и в практике врачей общесоматической практики. Во второй главе представлена характеристика материала, составляющего предмет исследования, обоснованы методы изучения, изложена схема и дизайн исследования. В третьей главе проведен сравнительный анализ 3-х групп пациентов, принимающих плацебо и антидепрессанты в различной последовательности, изучен спектр нежелательных явлений у данных пациентов. В четвертой главе проанализированы варианты динамики переносимости терапии у пациентов 1-й группы в зависимости от количества ноцебо-эффектов и субъективной переносимости ноцебо-эффектов, проанализированы социо-демографические и клинические предикторы ноцебо-эффектов. Заключение и выводы обобщают результаты исследования.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Исследование выполнено в отделении новых средств и методов терапии Отдела пограничной психиатрии Государственного научного центра социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского на базе Московской городской клинической психиатрической больницы №12 и было одобрено локальным этическим комитетом.

Критериями включения пациентов в исследование являлись:

1. Информированное согласие пациентов, 2. Возраст пациентов 18-65 лет, 3. Наличие у пациентов депрессивного расстройства в рамках (МКБ-10):

-7-

единичного депрессивного эпизода (Р32.0, Р32.1), рекуррентного депрессивного расстройства (Р33.1), биполярного аффективного расстройства (РЗ 1.3), пролонгированной депрессивной реакции (Р43.21), дистимии (Р34.1). 4. Тяжесть депрессивной симптоматики по шкале Гамильтона от 14 до 25 баллов. Критериями исключения пациентов из исследования являлись:

1. Шизофрения и другие расстройства шизофренического спектра.

2. Тяжёлое органическое поражение ЦНС с выраженными проявлениями психоорганического синдрома, включая пароксизмальные нарушения.

3. Злоупотребление алкоголем и употребление психоактивных веществ. 4. Острые или хронические соматические заболевания в стадии обострения, требующие полифармакотерапии. 6. Беременность и кормление грудью.

В соответствие с критериями включения в настоящее исследование было включено 90 больных. Среди всех исследуемых пациентов преобладали женщины (78,9%). Мужчины составляли 21,1% пациентов. Средний возраст обследованных составил 41,4±15,4 лет. Высшее образование имели 40,0% больных, среднее и среднее специальное - 54,4%. Трудоустроены были 57,8% пациентов и 62,2% имели семью.

Распределение больных по диагностическим рубрикам МКБ-10 было следующим: пролонгированная депрессивная реакция (Р43.21) - 34,4%; единичный лёгкий депрессивный эпизод (Р32.0) - 20,0%; единичный умеренно выраженный депрессивный эпизод (Р32.1) - 18,9%; рекуррентное депрессивное расстройство, текущий эпизод умеренно выраженный (Р33.1) - 15,6%; дистимия (Р34.1) - 6,7%; биполярное аффективное расстройство, текущий эпизод лёгкой или умеренно выраженной депрессии (Р31.3) - 4,4%. Наиболее часто встречающимся клиническим вариантом депрессии была астеническая (35,6%). Далее следовали тоскливая (23,3%), истерическая (18,9%), тревожная (14,4%) и ипохондрическая (7,8%).

Все пациенты, вошедшие в исследование, в соответствии с его целью и задачами были рандомизированно распределены на 3 группы по 30 человек в каждой. Пациенты каждой из исследуемых трех групп на протяжении 6 недель получали современные антидепрессанты (венлафаксин и циталопрам) и плацебо в

-8-

различной последовательности (таблица 1). Венлафаксин и циталопрам были выбраны как препараты, характеризующиеся различным механизмом действия (СИОЗС и СИОЗСН), что подразумевало различный спектр побочных эффектов.

Таблица 1. Дизайн исследования

ГРУППЫ ПРЕПАРАТ ПРЕПАРАТ ПРЕПАРАТ

ЭТАПЫ 1 2 3

НЕДЕЛИ 1 12 3 14 5 16

1-Я ГРУППА ПЛАЦЕБО ВЕНЛАФАКСИН ЦИТАЛОПРАМ

2-Я ГРУППА ВЕНЛАФАКСИН ЦИТАЛОПРАМ ПЛАЦЕБО

3-Я ГРУППА ЦИТАЛОПРАМ ПЛАЦЕБО ВЕНЛАФАКСИН

Пациенты первой группы на протяжении 1-го этапа терапии (первая и вторая недели) принимали плацебо, на 2-м этапе (третья и четвертая недели) -венлафаксин, на 3-м этапе (пятая и шестая недели) - циталопрам.

Пациенты второй группы принимали венлафаксин на 1-м этапе терапии (первая и вторая недели), на 2-м этапе (третья и четвертая недели) - циталопрам, на 3-м этапе (пятая и шестая недели) - плацебо.

Пациенты третьей группы на 1-м этапе исследования (первая и вторая недели) получали циталопрам, на 2-м этапе (третья и четвертая недели) - плацебо, на 3-м этапе исследования (пятая и шестая недели) - венлафаксин.

Доза препарата циталопрам составляла 20 мг (1 раз в день, в утренние часы), доза венлафаксина составляла от 37,5 до 75 мг (1-2 приёма в утренние и дневные часы), плацебо принималось 1 раз в день в утреннее время. Сопутствующая терапия отсутствовала.

Целенаправленная клинико-психопатологическая оценка состояния больных проводилась во время фонового визита, на 7-й, 14-й, 21-й, 28-й, 35-й и на 42-й дни терапии (всего 7 обследований).

Использовались следующие методы исследования: 1. Клинико-психопатологический метод, основывавшийся на изучение анамнеза жизни и депрессивного расстройства, наследственной отягощенности и психического статуса больных.

2. Психометрический метод, заключавшийся в:

2.1. оценке степени выраженности психических расстройств с помощью: 2.1.1. шкалы депрессии Гамильтона (Hamilton М., 1967) - опросника,

состоящего из 17 пунктов, использовавшегося для оценки динамики депрессивной симптоматики в процессе тимоаналептической терапии. Пункты оценивались от 0 (отсутствие симптома) до 2-4 (сильная выраженность симптома) баллов. Эффективность терапии оценивалась на основании степени редукции общего балла.

2.2. оценка переносимости антидепрессантов с помощью:

2.2.1 структурированной шкалы побочных эффектов UKU (Lingjarde О., 1987) - опросника, включающего перечень из 48 наиболее часто возникающих вследствие психофармакотерапии нежелательных явлений, распределенных по группам: психические, неврологические, вегетативные и другие. Симптомы оценивались от 0 (отсутствие) до 3 (сильная выраженность) баллов.

2.2.2 нежелательные явления оценивались также с помощью специально разработанной на основе данной шкалы (UKU) анкеты (Ахапкин Р.В., 2004), которая являлась адаптированной специально для самостоятельного заполнения пациентами.

2.2.3 отдельно регистрировались отказы больных от терапии (таблица 4) на каждом этапе исследования.

3. Математико-статистический метод. Статистическая значимость различий количества НЯ в одной группе до и после лечения оценивалась с помощью критерия Уилкоксона. Статистическая значимость различий в количестве НЯ в 2-х независимых группах оценивались с помощью критерия Манна-Уитни. Кроме того, оценивались стандартные статистические показатели: среднее значение и стандартная ошибка. При обработке данных использовался компьютеризированный универсальный статистический пакет (SPSS).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучение динамики общего количества НЯ и динамики НЯ различного спектра (психических, вегетативных, неврологических, сексуальных, других)

Динамика общего количества НЯ в процессе проведенного исследования

имела отчетливо регредиентный характер. При этом вне зависимости от применяемого антидепрессанта или плацебо общее количество НЯ в каждой исследуемой группе было максимальным на первом этапе и постепенно уменьшалось к окончанию исследования. Так, на 1-м этапе терапии количество НЯ в первой группе пациентов составило 132 (при приеме плацебо), а на 3-м этапе терапии их количество существенно уменьшилось и составило - 15 (при приеме циталопрама). Во второй группе пациентов количество НЯ в начале исследования составляло 199 (при приеме венлафаксина), а на завершающем этапе - 21 (плацебо). Аналогичные показатели наблюдались и у пациентов третьей группы (152 НЯ при приеме циталопрама и 110 - при приеме венлафаксина).

Нежелательные явления были условно разделены на группы (психические, вегетативные, неврологические, сексуальные, другие) на основе шкалы 1Ж.и. К психическим НЯ относились: нарушение концентрации, усталость/утомляемость, сонливость, снижение памяти, снижение настроения, напряжение/беспокойство, увеличение или уменьшение продолжительности сна, увеличение сновидений, эмоциональное безразличие; к вегетативным - усиление слюнотечения, сухость во рту, тошнота/рвота, диарея, обстипация, нарушение мочеиспускания, головокружение, сердцебиение, повышенная потливость; к неврологическим - нарушение тонуса мышц, повышенный тонус мышц, замедленность движений/неподвижность, повышенная подвижность, дрожь в конечностях, головная боль, неусидчивость, неприятные ощущения в различных частях тела; к сексуальным - задержка или отсутствие месячных, выделения из молочных желез, увеличение молочных желез, усиление или снижение полового влечения, нарушение эрекции или эякуляции, расстройство оргазма; к другим -

сыпь, зуд, повышенная чувствительность к свету, повышение веса, понижение веса.

Динамика психических НЯ повторяла регредиентную динамику общего количества НЯ. Так, количество психических НЯ при приеме плацебо на 1-м этапе терапии в первой группе пациентов составило 48, а на 3-м этапе (при приеме циталопрама) - 8. Во второй и третьей группах пациентов количество психических НЯ составило 80 и 60 НЯ, соответственно, а на завершающем этапе аналогичные показатели составили 12 и 55 НЯ.

Вегетативные НЯ, как и психические, чаще возникали на первом этапе терапии. Однако при этом, вегетативные НЯ статистически значимо увеличивались при смене плацебо на активный антидепрессант (венлафаксин) и уменьшались при смене антидепрессанта на плацебо, что указывает на более вероятную связь вегетативных НЯ с приемом антидепрессантов. Так, количество НЯ при приеме плацебо в первой группе пациентов (2-я неделя) составило 7, а при смене терапии на венлафаксин количество НЯ значительно увеличилось до 20. В третьей группе пациентов при приеме плацебо (4-я неделя терапии) вегетативные НЯ не отмечались, в то время как при смене терапии на венлафаксин количество вегетативных НЯ увеличилось (27). В третьей группе пациентов при смене циталопрама на плацебо количество вегетативных НЯ уменьшилось с 10 НЯ до 3.

При анализе динамики неврологических НЯ также отмечалась регредиентная динамика во всех группах пациентов. При этом на 1-м этапе НЯ отмечались во всех исследуемых группах (21, 30, 30 в первой, второй и третьей группе, соответственно), а на 3-м этапе максимальное количество НЯ отмечалось при приеме венлафаксина (третья группа пациентов) - 12, при приеме циталопрама (первая группа пациентов) наблюдалось 2 НЯ, а в процессе плацебо-терапии неврологических НЯ не отмечалось.

Общее количество сексуальных НЯ, зарегистрированных в ходе исследования, было значительно меньшим, чем количество НЯ других видов (психических, вегетативных, неврологических). Это связано, вероятно, не только с меньшей их частотой по сравнению с другими НЯ, но и с их особой

-12-

субъективной значимостью для пациентов, что очевидно влияло на частоту и характер их предъявления. Динамика сексуальных НЯ также имела регредиентный характер, однако, на 2-м этапе терапии, независимо от принимаемого препарата, сексуальные НЯ не были выявлены. Так, у мужчин минимальное количество сексуальных НЯ (2 НЯ) на начальном этапе исследования отмечалось при приеме плацебо. При приеме венлафаксина и циталопрама на 1-м этапе терапии количество НЯ было одинаковым (6 НЯ). На завершающем этапе терапии сексуальные НЯ были выявлены при приеме венлафаксина (2 НЯ) и плацебо (1 НЯ). При приеме циталопрама сексуальные НЯ выявлены не были. При анализе сексуальных НЯ у женщин было выявлено, что количество НЯ, возникающих при приеме плацебо, существенно выше, чем у мужчин. Так, при приеме плацебо у женщин (1-й этап терапии) было выявлено 15 сексуальных НЯ, а при приеме венлафаксина НЯ возникали чаще, чем при приеме циталопрама (6 и 3 НЯ, соответственно). На завершающем этапе терапии сексуальные НЯ возникали при приеме плацебо и венлафаксина (по 4 НЯ). Прием цитлопрама также не сопровождался возникновением сексуальных НЯ на завершающем этапе терапии.

Количество других НЯ было существенно меньшим, чем количество психических, вегетативных, неврологических НЯ. Характерная для анализируемых выше НЯ регредиентная динамика в процессе терапии у других НЯ была менее отчетливой.

Сравнение спектра НЯ в трех группах пациентов в зависимости от этапа терапии

При сравнении спектра НЯ (соотношения психических, вегетативных, неврологических, сексуальных, других НЯ) на каждом из этапов терапии было выявлено, что на 1-м этапе терапии различия спектров НЯ между плацебо и антидепрессантами были несущественными вне зависимости от применяемого препарата или плацебо. Так, максимальное количество психических НЯ отмечалось во 2-й группе пациентов (при применении венлафаксина) - 40%. В 3-й группе пациентов (при приеме циталопрама) количество психических НЯ было несколько меньшим (39%), однако, превышало количество психических НЯ при

-13-

приеме плацебо (36%). Максимальное количество вегетативных НЯ (33%) также отмечалось на приеме венлафаксина, а при приеме циталопрама и плацебо вегетативные НЯ составили соответственно 30 и 24%. Количество неврологических НЯ на приеме плацебо и венлафаксина практически не отличались (16% и 15%). Количество неврологических НЯ на приеме циталопрама было немного выше (20%). В спектре НЯ при применении плацебо, в отличие от антидепрессантов, были более равномерно представлены все группы НЯ, что достигалось увеличением более чем в 2 раза доли других и сексуальных НЯ при применении плацебо. Так, количество других и сексуальных НЯ на приеме плацебо было максимальным (11 и 13%, соответственно), превышая количество других и сексуальных НЯ на приеме венлафаксина (6 и 6%) и циталопрама (5 и 6%, соответственно).

На 2-м этапе терапии наблюдалось резкое сужение спектра НЯ при применении плацебо за счет исчезновения других и сексуальных НЯ. При этом психические НЯ составляли 38% от общего числа НЯ, а вегетативные и неврологические НЯ - 13 и 49%, соответственно. Расширение спектра НЯ при терапии антидепрессантами на 2-м этапе терапии происходило за счет появления «других» и увеличения частоты вегетативных НЯ при применении венлафаксина. При приеме циталопрама процент вегетативных НЯ уменьшился по сравнению с 1-м этапом терапии, что связано, возможно, с адаптацией организма пациентов к действию препарата после приема венлафаксина. Так, при терапии венлафаксином вегетативные НЯ составляли 36%, психические - 42%, неврологические - 11%, другие - 11%. При приеме циталопрама психические НЯ составляли 56% НЯ, вегетативные - 16%, неврологические и другие - 18 и 10%, соответственно. Преобладание вегетативных НЯ при приеме венлафаксина после приема плацебо указывает на связь вегетативных НЯ с приемом антидепрессантов.

На 3-м этапе исследования в каждой из групп пациентов (независимо от приема антидепрессанта или плацебо) преобладали психические НЯ. Так, при приеме плацебо (2-я группа пациентов) психические НЯ составляли 57% от общего количества НЯ, при приеме венлафаксина - 51%, а при приеме

- 14-

циталопрама- 54%. Вегетативные и неврологические НЯ не были выявлены при применении плацебо, зато были выявлены при применении венлафаксина и циталопрама. При приеме венлафаксина вегетативные и неврологические НЯ составили 28 и 11%, соответственно, а при приеме циталопрама вегетативные и неврологические НЯ составили 33 и 13%. Другие и сексуальные НЯ преимущественно определялись при приеме плацебо, значительно превышая долю тех же НЯ при приеме активных антидепрессантов.

Анализ специфичности побочных эффектов, возникающих в процессе терапии антидепрессантами

В связи с наличием в генезе практически каждого НЯ специфического

(биологического) и неспецифического (НЭ) компонентов был проведен анализ, позволяющий предположительно выделить каждый из этих компонентов. С этой целью оценивались различия между количеством НЯ при приеме плацебо и при приеме активных антидепрессантов. Различия оценивались двумя методами.

Первый метод заключался в том, что на всем протяжении терапии изучалась разница между каждым НЯ на приеме антидепрессантов (венлафаксина и циталопрама) и плацебо. Разница между нежелательными явлениями при приеме антидепрессантов и при приеме плацебо оценивалась методом вычитания НЯ при приеме венлафаксина или циталопрама и НЯ при приеме плацебо. Соответственно, чем большее значение «разницы» наблюдалось в случае каждого НЯ, тем в большей степени данное нежелательное явление характерно для приема антидепрессанта. Меньшая разница или преобладание данного НЯ при приеме плацебо (отрицательное значение разницы) указывала на низкую специфичность НЯ.

Второй метод заключался в посимптомном подсчете общего количества НЯ на всех этапах терапии антидепрессантами и плацебо. Затем проводилось попарное сравнение общего количества каждого симптома на приеме антидепрессанта (венлафаксина или циталопрама) и плацебо. Проводился статистический анализ с помощью программы SPSS. В случае статистически значимого различия общего количества НЯ на приеме антидепрессантов и плацебо данное НЯ являлось высокоспецифичным для данного препарата.

-15-

Результаты двух представленных методов определения специфичности НЯ практически совпадали (таблица 2). Наиболее специфичными НЯ для приема венлафаксина являлись по первому методу - эмоциональное безразличие, увеличение продолжительности сна, сонливость, тошнота/рвота, по - второму методу прибавлялись напряжение/беспокойство, головные боли, нарушение концентрации, потливость и сухость во рту. Наиболее специфичными НЯ при приеме циталопрама являлись по - первому методу - тошнота/рвота, напряжение/беспокойство, а также потливость. По - второму методу высокой специфичностью обладали только тошнота/рвота и напряжение/беспокойство.

Таблица 2. Специфичные и неспецифичные нежелательные явления при приеме венлафаксина и циталопрама.

Специфические НЯ Первый метод Второй метод

венлафаксин Эмоциональное безразличие, увеличение продолжительности сна, сонливость, тошнота/рвота Тошнота, напряжение и беспокойство, сонливость, эмоциональное безразличие, увеличение продолжительности сна, головные боли, нарушение концентрации, потливость, сухость во рту

циталопрам Тошнота/рвота, напряжение/беспокойство, потливость Напряжение и беспокойство

Предикторы НЭ

При исследовании пациентов 1-й группы (принимающих плацебо на 1-м этапе исследования) было выявлено, что у пациентов, отмечавших различное количество НЭ (более 4-х НЭ, количество НЭ не превышало 4-х, НЭ отсутствовали), наблюдались следующие особенности. В группах с максимальным и минимальным количеством ноцебо-эффектов количество одиноких пациентов, а также пациентов, проживающих с родственниками, более

чем в 3 раза превышало количество замужних (женатых) пациентов, тогда как в группе пациентов без НЭ соотношение последних показателей составляло 1 к 1. В группе пациентов с количеством НЭ >4-х преобладали пациенты с легкой степенью депрессивного расстройства (62,5%), тогда как у пациентов с количеством НЭ <4-х и с их отсутствием этот показатель был несколько ниже (50%). У пациентов с наличием НЭ преобладали лица, впервые принимавшие «психотропные» препараты (62,5 и 77,8%), а в группе пациентов, не отмечавших НЭ, преобладали пациенты, принимающие лекарства повторно (75%). Среди пациентов с большим количеством ноцебо-эффектов преобладали личности с выраженной характерологической акцентуацией (50%) или психопатические личности (25%). Психопатические личности (5,6%), а также личности с выраженной акцентуацией характера (38,8%) присутствовали и среди пациентов 2-й группы (< 4-х ноцебо-эффектов), однако, их число было незначительным, так как преобладали пациенты с невыраженной акцентуацией (55,6%). Пациенты с невыраженной акцентуацией преобладали и в группе с полным отсутствием НЭ (75%).

Прогноз переносимости терапии антидепрессантами на основе переносимости плацебо

Анализ динамики нежелательных явлений при приеме плацебо и

антидепрессантов выявил зависимость между количеством ноцебо-эффектов и переносимостью активных антидепрессантов. Чем большее количество ноцебо-эффектов отмечалось в процессе плацебо-терапии, тем большее количество нежелательных явлений возникало при смене плацебо на антидепрессанты или при смене одного антидепрессанта на другой. Так, наиболее благоприятная переносимость терапии антидепрессантами отмечалась у пациентов 3 группы, которые при приеме плацебо на начальном этапе терапии НЯ не отмечали. Так, незначительное увеличение количества НЯ на человека при применении венлафаксина на 2-м этапе терапии (0,75 НЯ/чел) сменилось полным отсутствием нежелательных явлений при приеме циталопрама (на 3-м этапе). У пациентов первой группы (с количеством НЭ >4-х), несмотря на регредиентную динамику количества НЯ/чел в процессе исследования, наблюдалось максимальное

количество НЯ при терапии как венлафаксином, так и при терапии циталопрамом. Так, количество НЯ на человека у пациентов с количеством НЭ >4-х составило 4,25 при приеме венлафаксина (2-й этап терапии) и 3,25 при смене терапии на циталопрам (3-й этап). У пациентов с количеством НЭ, не превышающим четырех, количество НЯ на человека составило 2,7 при приеме венлафаксина и 0,15 при приеме циталопрама.

Было отмечено, что отсутствие НЭ коррелировало с отсутствием отказов от терапии (пациенты без НЭ не отказывались от продолжения лечения). Однако, количество НЭ с отказами от терапии не коррелировало. Так, частота отказов от лечения у пациентов с количеством НЭ>4-х составила 37,5%, а у пациентов с количеством НЭ <4-х частота отказов от лечения составила 33,3%.

Прогноз переносимости антидепрессивной терапии на основе клинического анализа НЭ (субъективной значимости НЭ для пациентов и их количества)

Подобно классификации НЯ терапии антидепрессантов с учетом соотношения субъективной и объективной оценок (Ахапкин Р.В., 2004) в данном исследовании была предложена аналогичная классификация НЭ при анализе пациентов 1-й группы (получающих плацебо на 1-м этапе исследования). При агнозируемом типе пациент самостоятельно не отмечает никаких жалоб на НЯ, в то время как при заполнении опросника (на основе шкалы UKU) больной «вспоминает» о возникавших в процессе терапии НЯ. При нормогнозируемом варианте выраженность субъективно предъявляемых НЯ (анкета на основе шкалы UKU) соответствовала их выраженности при объективной оценке (шкала UKU). При гипергнозируемом варианте оценка степени тяжести НЯ пациентом значительно превышала оценку тяжести нежелательных явлений врачом.

Вариант субъективной переносимости НЭ (агнозируемый, нормогнозируемый, гипергнозируемый) являлся важным предиктором субъективной переносимости и отказов при терапии активными препаратами (антидепрессантами). Так, пациенты с гипергнозируемым вариантом переносимости плацебо отказывались от продолжения исследования в 72,7% случаев (8 пациентов) и лишь в 27,3% случаев заканчивали исследование, изменив характер субъективной переносимости на нормогнозируемый. Отказ от

-18-

лечения обуславливался либо сохранением гипергнозируемого варианта переносимости НЯ при приеме антидепрессантов (гиперэмоциональное, демонстративное предъявление жалоб) либо другими причинами (выход на работу, невозможность приезжать в клинику).

Пациенты с нормогнозируемым вариантом переносимости в 84,6% случаев (11 пациентов) закончили исследование, при этом у всех больных сохранялся нормогнозируемый вариант переносимости антидепрессивной терапии. Отказы от продолжения исследования отмечались лишь в 15,4% случаев (2 пациента).

Пациенты с агнозируемым вариантом переносимости в полном составе закончили исследование. При приеме венлафаксина пациенты данной группы отмечали НЯ, при этом вариант переносимости изменялся на более адаптивный вариант переносимости - нормогнозируемый.

ВЫВОДЫ

1. Нежелательные явления, возникающие в процессе лечения, включают в себя связанные с основным механизмом действия антидепрессантов побочные эффекты и неспецифические явления, возникающие в процессе плацебо-терапии, то есть ноцебо-эффекты. Ноцебо-эффекты могут имитировать любые побочные эффекты антидепрессантов.

1.1.К наиболее распространенным ноцебо-эффектам относятся: неприятные ощущения в различных частях тела, дрожь в конечностях, усиление тревоги и беспокойства, эмоциональное безразличие, нарушение концентрации внимания, дневная сонливость.

1.2.К побочным эффектам венлафаксина с наибольшей степенью вероятности относятся: эмоциональное безразличие, увеличение продолжительности сна, сонливость, тошнота/рвота, головные боли, нарушение концентрации, потливость, сухость во рту.

1.3.К побочным эффектам циталопрама с наибольшей степенью вероятности относятся: тошнота/рвота, напряжение/беспокойство, потливость.

2. У пациентов с депрессивными расстройствами вне зависимости от

последовательности применения плацебо или антидепрессантов различного

-19-

механизма действия выявляется регредиентная динамика общего числа нежелательных явлений, наиболее отчетливая среди психических, вегетативных и неврологических. Любая смена лечения (плацебо на антидепрессант, антидепрессант на другой антидепрессант или на плацебо) сопровождается незначительным повышением или снижением числа психических, неврологических, сексуальных и других нежелательных явлений. Лишь динамика вегетативных НЯ в большей степени связана с приемом антидепрессантов.

3. Различия в спектре нежелательных явлений антидепрессантов (СИОЗС и СИОЗСН) и плацебо становятся более отчетливыми по мере увеличения длительности терапии. Наиболее стабильную долю спектра переносимости антидепрессантов и плацебо на всем протяжении лечения занимают психические НЯ.

4. К факторам, предрасполагающим к возникновению НЭ, относятся: первичное обращение к психиатрам, депрессия легкой степени тяжести, наличие «опыта» развития НЯ при предшествующем приеме лекарственных препаратов, выраженная акцентуация личности, амбивалентное или отрицательное отношение к психофармакотерапии.

5.1 Количество ноцебо-эфектов коррелирует с числом нежелательных эффектов в процессе терапии антидепрессантами: чем большее число НЯ наблюдается в течение плацебо-терапии, тем хуже переносимость любого из последующих назначенных антидепрессантов (венлафаксина и циталопрама), и наоборот.

5.2 Субъективная значимость ноцебо-эффектов имеет первостепенное значение в формировании отказов от терапии. Гипергнозируемый вариант переносимости (преобладание субъективной оценки тяжести НЭ над объективной) является предиктором отказов от дальнейшей терапии антидепрессантами.

-20-

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Алдушин A.A. Нежелательные явления у больных с депрессивными расстройствами при приеме плацебо и современных антидепрессантов // Всероссийская школа молодых ученых в области психического здоровья «Психиатрия XXI века: традиции и новации»: Материалы конгресса - Суздаль. - 5-8 сентября 2007. - С. 32

2. Алдушин A.A., Ноцебо-эффекты при терапии современными антидепрессантами // Третий национальный конгресс по социальной психиатрии, посвященный 150-летию со дня рождения В.П. Сербского «Социальная психиатрия будущего»: Материалы конгресса,- М., 2008. - С. 25 (соавт.: Бородин В.И., Кошелев В.В.).

3. Алдушин A.A., Предикторы неспецифических нежелательных явлений (ноцебо-эффектов) при терапии пациентов с депрессивными расстройствами // Научно-практическая конференция с международным участием «Актуальные проблемы оказания психиатрической помощи в Северо-Западном регионе Российской Федерации»: Материалы конференции.- СПб., 2008.- С. 110 (соавт.: Бородин В.И.).

4. Алдушин A.A. Переносимость венлафаксина, циталопрама и плацебо на различных этапах антидепрессивной терапии // Фарматека: Специальный выпуск. Психиатрия/неврология.-2008. - С. 45-51 (соавт.: Бородин В.И.).

5. Алдушин А. А, Нежелательные явления и ноцебо-эффекты у больных с депрессивными расстройствами при приеме антидепрессантов и плацебо // XV российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: Сборник материалов конгресса - М.- 2008. - С. 18 (соавт.: Бородин В.И.).

6. Алдушин A.A. Предсказание ноцебо-эффектов на основе оценки клинико-демографических показателей // Научное издание: Охрана

психического здоровья работающего населения России. - Материалы докладов конференции. - Томск-Кемерово. - 2009. - С. 23 (соавт.: Бородин В.И.).

7. Алдушин A.A. Количество ноцебо-эффектов как предиктор переносимости антидепрессивной терапии // XVI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: Сборник материалов конгресса. - М. - 2009. - С.353 (соавт.: Бородин В.И.).

8. Алдушин A.A. Прогноз переносимости и отказов от антидепрессивной терапии на основе анализа ноцебо-эффектов // Российский психиатрический журнал: - 2009- №3. - С.55-61

Бумага для множительных аппаратов. Печать офсетная. Формат 60x84/16. Тираж 100 экз. Заказ №844

Типография ООО "ФЭД+", Москва, ул. Кедрова, д. 15. Тел. 774-26-96

Оглавление диссертации Алдушин, Артем Анатольевич :: 2009 :: Москва

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

ГЛАВА II. ХАРАКТЕРИСТИКА МАТЕРИАЛОВ И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА Ш. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ДИНАМИКА ПЕРЕНОСИМОСТИ ТЕРАПИИ В ГРУППАХ С РАЗЛИЧНОЙ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЬЮ ПРИЕМА ПЛАЦЕБО, ВЕНЛАФАКСИНА И ЦИТАЛОПРАМА.

ГЛАВА IV. ИЗУЧЕНИЕ ФАКТОРОВ, ПРЕДРАСПОЛАГАЮЩИХ К РАЗВИТИЮ НОЦЕБО-ЭФФЕКТОВ И РОЛИ НОЦЕБО-РЕАКТИВНОСТИ В ПРЕДИКЦИИ ПЕРЕНОСИМОСТИ ТЕРАПИИ АНТИДЕПРЕССАНТАМИ И ОТКАЗОВ ОТ ТЕРАПИИ.

Введение диссертации по теме "Психиатрия", Алдушин, Артем Анатольевич, автореферат

АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Понятие нежелательного явления (НЯ) включает в себя не только связанные с основным механизмом действия препаратов побочные эффекты, но и неспецифические, обусловленные индивидуальной чувствительностью, негативные последствия психофармакотерапии — так называемые ноцебо-эффекты (НЭ). Единственным методологическим подходом к изучению НЭ как составной части переносимости фармакотерапии является исследование пациентов, принимающих плацебо (неактивную субстанцию). Назначение плацебо и анализ возникающих при этом негативных проявлений позволяет изучить структуру НЭ, сравнить возникающие НЭ с НЯ активных лекарств. Актуальность подобного рода исследований достаточна велика в психиатрической (Александровский Ю.А., 1982, Аведисова А.С., 2007, Малин Д.И., 2000, Мосолов С.Н., 1996), терапевтической (Luparello Т. et all, 1968, Bienenfeld L. et all, 1996, Olshansky В., 2007), хирургической практике (Velanovich V., 2006). По данным Лапина И.П. (2000), НЭ совпадали с любыми НЯ при приеме антидепрессантов и могли обуславливать отказы от продолжения фармакотерапии по причине непереносимости антидепрессантамов у пациентов с депрессивными расстройствами (Бородин В.И и соавт., 2008).

Показано, что НЭ часто расцениваются врачами как побочный эффект лекарства, что приводит к необоснованному назначению медикаментозных средств для его коррекции, отмены или снижения дозы назначаемого препарата. Данные терапевтические мероприятия снижают эффективность проводимого лечения (Лапин И.П., 2001).

Немаловажен фармакоэкономический аспект проблемы НЭ. Затраты на обслуживание пациентов с НЯ в Соединённых Штатах Америки в 2005 году составили 76,6 миллиардов долларов (A. Barsky, 2002), а жалобы на нежелательные явления послужили причиной более 17 миллионов 4 незапланированных визитов к врачу. В то же время, по данным Eland I.A., Belton К. J., (1999), лишь 10,9% визитов к врачу по поводу НЯ препаратов «определённо» связаны с лекарством, то есть являлись побочными эффектами, а остальные обращения были вызваны неспецифическими явлениями, связь которых с назначенным препаратом была сомнительной.

НЭ достаточно распространены при проведении клинических испытаний новых лекарств (Schulz V., 2000, Antonaci F., 2007). Задачей исследователя при этом является выявление характера причинно -следственной связи между возникающим в процессе исследования НЯ и биологическими свойствами назначаемого лекарства (определенная, вероятная, возможная и сомнительная). Выявление НЭ на этапе исследования новых лекарственных средств позволят более достоверно определить спектр побочных эффектов исследуемого препарата, а не особенности индивидуальной переносимости исследуемых пациентов (Karch F.E., Lasagna L., 1975; Kramer M.S. et al., 1979).

Таким образом, проблема изучения НЭ является чрезвычайно важной как в клинической, так и в исследовательской практике, что определяет актуальность ее дальнейшего изучения.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ Впервые проведен сравнительный анализ НЭ и НЯ антидепрессантов с различным механизмом действия - СИОЗС (селективных ингибиторов обратного захвата серотонина) и СИОЗСН (селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина), установлены общие закономерности их спектра, динамики, клинических проявлений. Определен характер влияния различных предикторов НЭ на прогноз переносимости антидепрессивной терапии (количество НЯ и количество отказов от лечения).

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНА ЧИМОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Выявлены особенности возникновения НЭ, к которым можно отнести значительное преобладание оценки тяжести НЯ со стороны пациента субъективно) над оценкой тяжести НЯ со стороны врача. Анализ характера 5 предъявления жалоб пациентом позволит врачам-психиатрам выявлять НЭ по отношению пациентов к возникающим нежелательным явлениям (повышенная эмоциональность, демонстративность, некоррегируемость характерны для ноцебо-эффектов), прогнозировать возникновение нежелательных явлений при смене терапии. Полученные результаты способствуют оптимизации диагностических и коррекционных процедур при возникновении НЯ, уменьшат количество отказов от терапии и улучшат конечные результаты лечения больных с депрессивными расстройствами.

Использование плацебо в клинической практике у пациентов, отмечающих множественную непереносимость лекарств, будет способствовать улучшению качества медицинской- помощи данному контингенту больных.

РЕАЛИЗАЦИЯ И ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ

Результаты исследования используются в отделе пограничной психиатрии ГНЦ социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского и в Московской городской психиатрической больнице №12.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Выявление роли ноцебо-эффектов в оценке переносимости антидепрессантов на основе сравнительного изучения спектра и динамики нежелательных явлений, возникающих при психофармакотерапии больных с депрессивными расстройствами.

ЗАДА ЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить сравнительную динамику общего количества нежелательных явлений при различной последовательности применения антидепрессантов различного механизма действия (СИЗС и СИОЗСН) и плацебо у пациентов с депрессивными расстройствами (продольный анализ).

2. Изучить сравнительный спектр нежелательных явлений, возникающих при применении антидепрессантов и плацебо, на различных этапах терапии 6 поперечный анализ).

3. Выявить нежелательные явления, наиболее характерные для антидепрессантов различного механизма дейстия (побочных эффекты) и плацебо (неспецифические явления).

4. Определить социо-демографические и клинические факторы, предрасполагающие возникновению ноцебо-эффектов у больных с депрессивными расстройствами.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

Заключение диссертационного исследования на тему "Нежелательные явления при применении антидепрессантов и плацебо у больных с депрессивными расстройствами."

выводы

2. У пациентов с депрессивными расстройствами вне зависимости от последовательности применения плацебо или антидепрессантов различного механизма действия выявляется регредиентная динамика общего числа нежелательных явлений, наиболее отчетливая среди психических, вегетативных и неврологических. Любая смена лечения (плацебо на антидепрессант, антидепрессант на другой антидепрессант или на плацебо) сопровождается незначительным повышением или снижением числа психических, неврологических, сексуальных и других нежелательных явлений. Лишь динамика вегетативных НЯ в большей степени связана с приемом антидепрессантов.

3. Различия в спектре нежелательных явлений антидепрессантов (СИОЗС и СИОЗСН) и плацебо становятся более отчетливыми по мере увеличения

120 длительности терапии. Наиболее стабильную долю спектра переносимости антидепрессантов и плацебо на всем протяжении лечения занимают психические НЯ.

5. Ноцебо-эффект (по аналогии с плацебо-эффектом при оценке эффективности лечения) является важным предиктором переносимости терапии и отказов от лечения больных с депрессивными расстройствами. a. Количество ноцебо-эфектов коррелирует с числом нежелательных эффектов в процессе терапии антидепрессантами: чем большее число НЯ наблюдается в течение плацебо-терапии, тем хуже переносимость любого из последующих назначенных антидепрессантов (венлафаксина и циталопрама), и наоборот. b. Субъективная значимость ноцебо-эффектов имеет первостепенное значение в формировании отказов от терапии. Гипергнозируемый вариант переносимости (преобладание субъективной оценки тяжести НЭ над объективной) является предиктором отказов от дальнейшей терапии антидепрессантами.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В исследовании Ахапкина Р.В. (2004) показано, что тип большинства нежелательных явлений, возникающих при сравнении переносимости традиционных трициклических антидепрессантов (амитриптиллин) и антидепрессантов из группы СИОЗС (флуоксетин), определялся не классом назначаемого антидепрессанта, а «неспецифическими патогенетическими механизмами, запускаемыми при приеме препарата». По данным различных исследователей (Аведисова А. С., 1996, 1999), данные нежелательные явления могут быть связаны с колебанием основных проявлений психического расстройства или неправильным выбором лекарственного препарата, изменения соматического состояния пациента (Громова В. В., 1976, Райский В. А., 1988), однако по мнению Лапина И.П. (1990), Бородина В.И. и соавт. (2008), Barsky A. et all (2002) многообразие нежелательных явлений во время терапии антидепрессантами связано прежде всего с отрицательным плацебо-эффектом или ноцебо-эффектом. По мнению Schulz V. (2000), в структуре действия лекарства (как эффективности, так и переносимости) лежат специфический и неспецифический механизмы. Специфический механизм связан с биологическим действием лекарства, а неспецифический - с плацебо или ноцебо-эффектами. Существует предположение, что большинство отказов от продолжения антидепрессивной терапии по причине нежелательных явлений связаны именно с неспецифическим компонентом терапии или ноцебо-эффектом.

Как показано в обзоре литературы, ноцебо-эффекты рассматривались исследователями различного профиля - как клинических дисциплин психиатрия, анестезиология, терапия, психологя), так и представителями неклинических научных дисциплин (биохимимия, нейрофизиолгия и т.д.). В проведенных исследованиях изучались возможные механизмы психологические, биохимические), симптомы ноцебо-эффектов, однако, ноцебо-эффекты рассматривались как самостоятельное явления, а не в качестве симптомов личностного реагирования на психотравмирующие

111 факторы (например на прием антидепрессанта), проявляющихся диссоциативной, конверсионной, ипохондрической симптоматикой, хотя личностные особенности во многих исследованиях (см. обзор литературы) описывались как предикторы ноцебо-реактивности. Следует учитывать, что диагностика ноцебо-эффектов должна основываться на тонкой диагностике невротических (диссоциативных, конверсионных, ипохондрических) проявлений при приеме лекарства.

Таким образом, представляется особенно актуальным изучение каждого компонента антидепрессивной терапии (специфического и неспецифического), их соотношения, динамики каждого из них в процессе терапии пациентов с депрессивными расстройствами легкой и умеренной степени выраженности. Представляется актуальным также изучение клинических особенностей ноцебо-эффектов, их предикторов, прогнозирование переносимости антидепрессивной терапии на основе анализа переносимости плацебо.

Для изучение сравнительной переносимости антидепрессантов и плацебо на различныхэтапах терапии было исследовано 90 пациентов, которые были рандомизированы на три группы, каждая из которых принимала антидепрессанты и плацебо в различной последовательности. Таким образом, была изучена не только сравнительная динамика возникновения нежелательных явлений при приеме плацебо и современных антидепрессантов, но и изучена «доля» неспецифических нежелательных явлений (ноцебо) в процессе терапии антидепрессантами.

В процессе исследования было показано, что динамика общего количества НЯ в процессе проведенного исследования имела отчетливо регредиентный характер. При этом вне зависимости от применяемого препарата или плацебо общее количество НЯ в каждой исследуемой группе было максимальным на первом этапе и постепенно уменьшалось к окончанию исследования. Снижение количества и общего количества НЯ, и ноцебо-эффектов в течение исследования указывает на регредиентную

112 динамику И' специфических, и неспецифических НЯ терапии антидепрессантами.

Динамика психических НЯ повторяла регредиентную динамику общего количества НЯ; а вегетативные НЯ(, как и психические, чаще возникали1 на первом- этапе терапии. Однако, вегетативные НЯ статистически значимо увеличивались при смене плацебо, на активный антидепрессант (венлафаксин) и уменьшались при смене антидепрессанта на плацебо, что указывает на более вероятную связь вегетативных НЯ с приемом антидепрессантов.

При анализе динамики неврологических НЯ также отмечалась регредиентная динамика во всех группах пациентов, а количество сексуальных НЯ, зарегистрированных в ходе исследования,, было-значительно меньшим, чем количество НЯ других видов (психических, вегетативных, неврологических). Это связано, вероятно, не только с меньшей их частотой по сравнению с другими НЯ, но и с их особой субъективной значимостью для пациентов, что очевидно; влияло> на частоту и характер их предъявления. Динамика сексуальных НЯ также имела регредиентный характер, однако, на 2-м этапе терапии, независимо от принимаемого препарата, сексуальные НЯ не были выявлены.

Количество других НЯ было существенно меньшим, чем количество психических, вегетативных, неврологических НЯ, однако, сохранялась характерная для всего спектра НЯ регредиентная динамика.

При сравнении спектра НЯ (соотношения психических, вегетативных, неврологических, сексуальных, других НЯ) на каждом из этапов- терапии поперечный анализ) было выявлено, что на1 1-м этапе терапии* различия спектров НЯ< между плацебо и антидепрессантами были несущественными вне зависимости от применяемого препарата или плацебо. На 2-м этапе терапии наблюдалось резкое сужение спектра НЯ' при применении- плацебо за счет исчезновения других и сексуальных НЯ. Расширение спектра НЯ при терапии антидепрессантами на 2-м этапе терапии происходило за счет

113 появления «других» и увеличения частоты вегетативных НЯ при применении венлафаксина. При приеме циталопрама процент вегетативных НЯ уменьшился по сравнению с 1-м этапом терапии, что связано, возможно, с адаптацией организма пациентов к действию препарата после приема венлафаксина. Преобладание вегетативных НЯ при приеме венлафаксина после приема плацебо указывает на связь вегетативных НЯ с приемом антидепрессантов.

На 3-м этапе исследования в каждой из групп пациентов (независимо от приема антидепрессанта или плацебо) преобладали психические НЯ. Вегетативные и неврологические НЯ не были выявлены при применении плацебо, зато были выявлены при применении венлафаксина и циталопрама. Другие и сексуальные НЯ преимущественно определялись при приеме плацебо, значительно превышая долю тех же НЯ при приеме активных антидепрессантов.

Несмотря на описательный характер шкалы UKU, невозможности классификации НЯ по патогенезу при анализе данной шкалы (например, головокружение может иметь и ортостатический характер при вегетативной дисфункции, и конверсионный невротический характер), при проведении сравнительного анализа НЯ была выявлена более выраженная связь вегетативных НЯ по шкале UKU с приемом активного лекарства, а психические, неврологические, другие НЯ по шкале UKU были характерны и для приема активного лекарства, и для приема плацебо. Таким образом, при оценке возникающих НЯ в повседневной клинической практике клиницист должен убедиться в том, насколько при данном НЯ нарушаются вегетативные функции. Жалобы на вегетативные проявления НЯ (не конверсионный, не соматизированный характер жалоб) будут указывать на связь НЯ с препаратом и тактика врача должна заключаться в коррекции или смене терапии. Оценка психических, неврологических, других, сексуальных

НЯ более сложна для дифференциальной диагностики. Так, психические, неврологические НЯ при приеме антидепрессантов чаще связаны с ноцебо

114 эффектами. Результаты оценки сексуальных и других НЯ ^ ходе исследования менее статистически значимы вследствие их небольшого количества. Следует учитывать, однако, наличие сексуальных и друг^цх НЯ в анамнезе пациента вне связи с приемом лекарства или в связи с п^риемом других лекарств. Возможно, следует учитывать характер сексуальнЕ^пс НЯ у мужчин, например, такие сексуальные НЯ как нарушение Эрекции, замедленная или ранняя эякуляции более связаны с вегетативной дисфункцией, нежели характерные для женщин отсутствие «оргазма, снижение или увеличение полового влечения, более связанные с психологическими проблемами, а следовательно и чаще являющиеся проявлением ноцебо-эффекта.

При посимптомном анализе НЯ у пациентов 1-й группы (при:, приеме плацебо) было выявлено, что спектр НЯ как на первой, так и на. второй неделе терапии являлся достаточно широким. Однако при этозм лишь .немногие НЯ - нарушение ощущений, дневная сонливость, нарушение концентрации внимания - достигали принятого нами порога распространенности (N > 5) - неприятные ощущения в различные частях тела, нарушение концентрации внимания, дневная сонливость. На второй неделе терапии плацебо наиболее частыми симптомами являлись неггрИЯтные ощущения в теле и снижение полового влечения.

Спектр НЯ при приеме венлафаксина (2-й этап терапии) оказался существенно менее широким, чем спектр НЯ при терапии плацебо на 1-м этапе терапии. При этом наиболее распространенными НЯ стали нарушение концентрации внимания, сонливость и тошнота. На второй неделе терапии венлафаксином количество НЯ существенно уменьшилось.

При применении циталопрама на 3-м этапе терапии (после приема венлафаксина) регистрировалось лишь небольшое количество НЯ, не оказывающих существенного влияния на жизнь пациента. 1С таким симптомам относились неприятные ощущения в различных частях тела, усталость, нарушение концентрации, увеличение продолжительности сна,

115 эмоциональное безразличие, головные боли, сухость во рту, а также, сердцебиение.

При терапии венлафаксином на 1 -м этапе терапии был выделен широкий спектр НЯ. При этом в отличие от терапии плацебо на 1-м этапе исследования (первая группа пациентов), были выделены некоторые НЯ, которые встречались чаще остальных. При приеме венлафаксина симптомами - «лидерами» являлись тошнота, сонливость, эмоциональное безразличие и тревога/беспокойство. Симптомы — «лидеры» возникали на фоне симптомов, встречающихся практически в одинаковом количестве и при приеме плацебо, и при приеме венлафаксина.

На 2-м этапе исследования у пациентов.второй группы (при применении циталопрама) уменьшилось не только общее количество НЯ, но и существенно редуцировался спектр НЯ. Наиболее распространенным НЯ стало напряжение/беспокойство, сонливость, уменьшение продолжительности сна. Остальные НЯ, также как и все зарегистрированные симптомы на второй неделе терапии циталопрамом, были выявлены лишь у одного - двух пациентов.

При терапии плацебо на 3-м этапе исследования пациентов 2-й группы были выявлены НЭ преимущественно психического, другого и сексуального спектра (усталость, сонливость, уменьшение продолжительности сна, увеличение сновидений). НЭ на второй неделе терапии (шестая неделя исследования) были выявлены лишь у единичных пациентов.

При терапии циталопрамом пациентов* третьей группы (1-й этап исследования) наиболее часто возникающими НЯ являлись сонливость, тошнота/рвота, неприятные ощущения в различных частях тела. Менее распространенными НЯ являлись нарушение концентрации внимания, ухудшение настроения, напряжение/беспокойство, уменьшение или увеличение продолжительности сна.

При терапии плацебо на 2-м этапе исследования были выявлены такие

НЭ как нарушение концентрации внимания, усталость, сонливость, головные

116 боли, дрожь в конечностях, неусидчивость, неприятные ощущения в различных частях тела.

На 3-м этапе исследования (при применении венлафаксина) спектр НЯ существенно не отличался от спектра НЯ при применении циталопрама на 1-м этапе терапии. Наиболее распространенными НЯ являлись: тошнота, сонливость, нарушение концентрации. Жалобы на увеличение продолжительности сна и головные боли были менее распространены.

Таким образом, было показано, что в продолжение исследования уменьшалось не только количество НЯ (независимо при приеме плацебо и антидепрессантов), но и спектр НЯ. Можно предположить, что на протяжении терапии происходила как физиологическая, так и психологическая «адаптация» пациентов к приему препарата, на что указывало уменьшение количества НЯ после приеме более «сильнодействующего» антидепрессанта и уменьшение в процессе исследования доли ноцебо-эффектов.

При исследовании специфичности НЯ (специфичность НЯ для антидепрессантов) было выявлено, что наиболее специфичными НЯ для приема венлафаксина являлись по первому методу - эмоциональное безразличие, увеличение продолжительности сна, сонливость, тошнота/рвота, напряжение/беспокойство, головные боли, нарушение концентрации, потливость и сухость во рту. Наиболее специфичными НЯ при приеме циталопрама являлись тошнота/рвота, напряжение/беспокойство, а также потливость.

При исследовании пациентов 1-й группы (принимающих плацебо на 1-м этапе исследования) было выявлено, что среди пациентов, отмечавших НЭ, преобладали одинокие, впервые принимающие антидепрессанты пациенты, страдающие выраженными расстройствами личности. Среди пациентов, не отмечавших НЭ, преобладали семейные пациенты с невыраженной личностной акцентуацией, имевшие опыт приема антидепрессантов. Следует отметить, что предшествующий опыт лечения антидепрессантами в

117 большинстве случаев был позитивным, не сопровождавшимся выраженными ня:

Анализ динамики нежелательных явлений при приеме плацебо и антидепрессантов (венлафаксина и циталопрама) выявил зависимость между количеством ноцебо-эффектов и переносимостью активных антидепрессантов. Чем большее количество ноцебо-эффектов отмечалось, в процессе плацебо-терапии, тем большее количество-нежелательных явлений, возникало' при смене плацебо на антидепрессанты или при смене одного антидепрессанта на другой. Было отмечено; что отсутствие НЭ коррелировало с отсутствием отказов от терапии (пациенты без НЭ не отказывались от продолжения лечения). Однако, количество НЭ с отказами^ от терапии не коррелировало. Увеличение количества. НЯ при приеме антидепрессантов у пациентов с ноцебо-эффектами может указывать на возможность ограниченного применения5 плацебо' при терапии пациентов, склонных к появлению непереносимости лекарств. Появление ноцебо-эффектов при приеме плацебо указывает на неблагоприятную, переносимость антидепрессивной терапии в будущем.

Вариант субъективной переносимости НЭ (агнозируемый, нормогнозируемый, гипергнозируемый) являлся* важным^ предиктором субъективной переносимости и отказов при терапии активными препаратами (антидепрессантами). Так, пациенты с гипергнозируемым вариантом переносимости плацебо либо отказывались от продолжения исследования либо, в меньшем проценте случаев, изменяли характер субъективной переносимости на нормогнозируемый. Отказ от лечения обуславливался либо сохранением гипергнозируемого варианта переносимости НЯ при приеме антидепрессантов (гиперэмоциональное, демонстративное предъявление жалоб) либо другими причинами (выход на работу, невозможность приезжать в клинику).

Пациенты с нормогнозируемым вариантом переносимости в большинстве случаев сохраняли нормогнозируемый вариант переносимости

118 при приеме антидепрессантов, частота отказов от продолжения терапии была существенно меньше, чем при гиперегнозируемом варианте переносимости.

Следует отметить, что варианты субъективной переносимости не зависели от конкретных ноцебо-эффектов. Одни и те же ноцебо-эффекты у различных пациентов могли переноситься по-разному, определяя различные варианты субъективной переносимости (нормогнозируемый, гипергнозируемый). Предположительно, вариант субъективной переносимости, а также отказы от продолжения терапии зависели от общей терапевтической установки пациента во время проведения исследования, способности соглашаться с терапевтом, быть зависимым от него во время проведения терапии.

Обобщение полученных данных позволило выделить особенности клиники, динамики, предикторов неспецифических нежелательных явлений терапии антидепрессантов (ноцебо-эффектов), а также влияние ноцебо-эффектов на переносимость антидепрессивной терапии.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Алдушин, Артем Анатольевич

1. Аблахатов Ю.И. Исследование плацебо-эффекта при психических заболеваниях//Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Санкт-Петербург. - 2001.

2. Аведисова А.С. Неблагоприятные события при терапии нейролептиками: побочные эффекты и осложнения. Психиатрия и психофармакотерапия 2007 Том 9, №5, с. 14-18

3. Аведисова А.С. Обзор современных концепций, приоритетных при психофармакотерапии больных с пограничными психическими расстройствами. Часть 2. Концепция риск/польза, согласие, качество жизни. //Российский психиатрический журнал. 2000. - В. 4. - С. 7579.

4. Аведисова А. С. Польза и риск при терапии амизолом // Соц. и клинич. психиатрия. 1996. 6. № 3. - С. 97-101.

5. Аведисова А.С., Бородин В.И., Алдушин А.А Сравнение эффективности и переносимости антидепрессантов разных групп при легкой и умеренно выраженной депрессии//Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2006, № 11. - С. 15-25

6. Акжигитов Р. Г., Галкина И. В., Щербенко Н. Б. Фармакофобия у больных с лекарственной аллергией//Лечащий врач. №4. - 2000. -http://www.lvrach.ru/doctore/2000/04/4525949/?p=l

7. Александровский Ю.А., Барденштейн Л.М., Аведисова А.С. Психофармакотерапия пограничных психических расстройств. М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА. - 2000. - С. 26-30

8. Ахапкин Р.В. Предикторы переносимости терапии антидепрессантами больных с депрессивными расстройствами//дисс. Канд. Мед. Наук. М. - 2004. - 140 с.

9. Беркалиев Т.Н., Гриненко Н.И., Крупицкий Е.М., Лапин И.П. с соавт. Плацебо-реактивность больных алкоголизмом: феноменология и связь с характеристиками личности// Обозрение психиатрии и медицинской психологии имени В.М.Бехтерева. №4. - 1994. - С. 83 -88

10. Бородин В.И., Алдушин А.А. Переносимость венлафаксина, циталопрама и плацебо на различных этапах антидепрессивной терапии//Фарматека: Специальный выпуск. Психиатрия/неврология. -2008 С. 45-51

11. Годфрид М. Психология и психиатрия: Терминологический словарь. СПб. - «Питер». - 2003 г. - С. 80.

12. Громова В. В. Побочные эффекты и осложнения при применении антидепрессантов // Побочные действия лекарственных средств, под ред. Лопатина А. С. М., 1976. - С. 69-73.

13. Завьялов В.Ю. Необъявленная психотерапия. 2002. http://www.dianalyz.ru/old/Books/partL2.html

14. Лапин И.П. Личность и лекарство. Введение в психологию психофармакотерапии. СПБ. - Изд. «Деан». — 2001. - 416 с.

15. Лапин И.П. Плацебо и терапия. — СПб.: «Лань», 2000. с. 224

16. Лапин И.П. Психологические факторы фармакотерапии.// Клин, медицина. Т.68.- №8.- 1990. - С. 17-23

17. Лапин И.П., Анналова Н.А. Экспериментальная и клиническая фармакология// Том 62. №3, - 1999. - С.75-79.

18. Пантелеева Г.П., Артюх В.В., Абрамова П.И., Олейчик И.В. Велаксин (венлафаксин) в лечении эндогенных депрессий: клиническое действие и переносимость// Фарматека. — Спецвыпуск: Психиатрия, неврология. — 2007. — С. 8-14

19. Райский В. А. Психотропные средства в клинике внутренних болезней. М., 1988. - 288 с.

20. Селье Г. Стресс без дистресса. М.: Прогресс. - 1979.

21. Смулевич А.Б. Депрессии при соматических и психических заболеваниях Москва. - Медицинское информационное агентство -2003. -297с.

22. Тихоненко В.А., Иванюшкин А.Я. Этика практической психиатрии: Руководство для врачей// Под редакцией проф.В.А.Тихоненко. М.: ГНЦСиСП им.В.П. Сербского. - 1998. - 252с.

23. Ader R., White L., Tursky В., Schwartz G.E. Conditioned immunopharmacological effects in animals: implications for a conditioning model of pharmacotherapy // In: Placebo: theory, research, and mechanisms. New York: Guilford. - 1985. - P. 306-323.

24. Ader R., Harrington A. The role of conditioning in pharmacotherapy // In: The placebo effect: an interdisciplinary exploration. Cambridge, MA: Cambridge UP. - 1997. - P. 138-165.

25. Ader R., Cohen N. Psychoneuroimmunology: conditioning and stress // Annual Review of Psychology. Cambridge, MA: Cambridge UP. — 44. — 1993.-P. 53-85.

26. Amanzio M., Benedetti F. Neuropharmacological dissection of placebo analgesia: expectation-activated opioid systems versus conditioning-activated specific subsystems // J. Neurosci. 19. - 1999. - P. 484-494.

27. Antonaci F., Chimento P., Diener H.C., Sances G., Bono G. Lessons from placebo effects in migraine treatment // J. Headache Pain. 2007 Feb. -8(1).-P. 63-6.

28. Balant L.P., Balant-Gorgia E.A. Cultural differences: implications on drug therapy and global drug development // Int J. Clin. Pharmacol. Ther. -2000 Feb. 38(2). - P. 47-52.

29. Baldwin D.S., Huusom A.K., Maehlum E. Escitalopram and paroxetine in the treatment of generalised anxiety disorder: randomised, placebo-controlled, double-blind study // Br. J. Psychiatry. Sep. - 2006. — 189. -P. 264-72.

30. Barbui C., Nose M., Bindman J., Schene A., Becker Т., Mazzi M.A., Kikkert M., Camara J., Born A., Tansella M. Sex differences in the subjective tolerability of antipsychotic drugs // Clin. Psychopharmacol. -2005. Dec. - 25(6). - P. 521-6.

31. Barsky A.J., Saintfort R., Rogers M.P., Borus J.F. Nonspecific medication side effects and the nocebo phenomenon // JAMA. 2002. - Feb 6. -287(5).-P.622-7.

32. Benedetti F., Amanzio M., Vighetti S., Asteggiano G. The biochemical and neuroendocrine bases of the hyperalgesic nocebo effect // J. Neurosci. 2006 Nov 15. - 26(46). - P. 12014-22.

33. Benedetti F., Amanzio M. The neurobiology of placebo analgesia: from endogenous opioids to cholecystokinin // Prog. Neurobiol. 1997 Jun. -52(2).-P. 109-25.

34. Benedetti F., Lanotte M., Lopiano L., Colloca L. When words are painful: unraveling the mechanisms of the nocebo effect // Neuroscience. 2007 Jun 29. - 147(2). - P. 260-71

35. Benedetti F., Polio A., Lopiano L., Lanotte M., Vighetti S., Rainero I. Conscious expectation and unconscious conditioning in analgesic, motor, and hormonal placebo/nocebo responses // J. Neurosci. — 2003 May 15. -23(10).-P. 4315-23.

36. Bienenfeld L., Frishman W., Glasser S.P. The placebo effect in cardiovascular disease // Am. Heart J. 1996 Dec. - 132(6). - P. 1207-21.

37. Bootzin R.R., Bailey E.T. Understanding placebo, nocebo, and iatrogenic treatment effects // J. Clin. Psychol. 2005 Jul. - 61(7). - P. 871-80.

38. Bornschein S., Hausteiner C., Forstl H., Zilker T. Psychiatric aspects of multiple chemical sensitivity (MCS) // Versicherungsmedizin. 2002 Dec. - 1.-54(4).-P. 163-7

39. Brody H. The nervous system and aging // Adv. Pathobiol. 1980. - 7. -P. 200-9.

40. Casper R.C., Tollefson G.D., Nilsson M.E. No gender differences in placebo responses of patients with major depressive disorder // Biol. Psychiatry.-2001 Jan 15. 49(2).-P. 158-60.

41. Choi-Kwon S., Han S.W., Kwon S.U., Kang D.W., Choi J.M., Kim J.S. Fluoxetine treatment in poststroke depression, emotional incontinence, and anger proneness: a double-blind, placebo-controlled study // Stroke. -2006 Jan.-37(1).-P. 156-61.

42. Cutler N.R., Heller A.H., Kurtz N.M., Sramek J.J., Jr. Lynch Т.Е., Zolnouni P.P., Gandhi D.K., Sawin S. Idioventricular rhythm: hypervagotonia associated with placebo // DICP. 1991 May. - 25(5). -P. 471-2.

43. Danjou P., Hackett D. Safety and tolerance profile of venlafaxine // Internal. Clin. Psychopharmacol. 1995. - 10. - P. 15-20.

44. De Deyn P.P., D'Hooge R. Placebos in clinical practice and research // J. Med. Ethics. 1996 Jun. - 22(3). - P. 140-6.

45. Drici M.D., Raybaud F., De Lunardo C., Iacono P., Gustovic P. Influence of the behaviour pattern on the nocebo response of healthy volunteers // Br. J. Clin. Pharmacol. 1995 Feb. - 39(2). P. 204-6.

46. Eccles R. The power of the placebo // Curr. Allergy Asthma Rep. 2007 May. - 7(2). - P. 100-4.

47. Edwards J. G., Anderson I. Systematic review and guide to selection of selective serotonin reuptake inhibitors // Drugs. 57. - 1999. - P. 507533.

48. Eland I.A., Belton K.J., van Grootheest A.C., Meiners A.P., Rawlins M.D., Strieker B.H. Attitudinal survey of voluntary reporting of adverse drug reactions // Br. J. Clin. Pharmacol. 1999 Oct. - 48(4). - P. 623-7.

49. Enck P., Benedetti F., Schedlowski M. New insights into the placebo and nocebo responses // Neuron. 2008 Jul 31. - 59 (2). - P. 195-206.

50. Entsuah A.R., Huang H., Thase E. Response and remission rates in different subpopulations with major depressive disorder administered Venlafaxin, selective serotonin reuptake inhibitors, or placebo // J. Clin. Psychiatry. 62. - P. 869-877

51. Ferreres J., Banos J.E., Farre M. Nocebo effect: the other side of placebo // Med. Clin. (Bare). -2004 Apr 10. 122(13). P. 511-6.

52. Flaten M.A., Aslaksen P.M., Finset A., Simonsen Т., Johansen O. Cognitive and emotional factors in placebo analgesia // J. Psychosom. -Res. 2006 Jul. 61(1). - P. 81-9.

53. Flaten M.A., Simonsen Т., Olsen H. Drug-related information generates placebo and nocebo responses that modify the drug response // Psychosom. Med. 1999 Mar-Apr. - 61(2). - P. 250-5.

54. Gandhi Т.К., Burstin H.R., Cook E.F. et all. Drug complications in outpatients // J. Gen. Intern. Med. 2000. - 15. - P. 149-154

55. Geers A.L., Kosbab K., Heifer S.G., Weiland P.E., Wellman J.A. Further evidence for individual differences in placebo responding: an interactionist perspective // J. Psychosom. Res. 2007 May. - 62(5). - P. 563-70.

56. Gray S.L., Mahoney J.E., Blough D.K. Adverse drug events in elderly patients receiving home health services following hospital discharge // Ann. Pharmacother. 1999 Nov. - 33(11). - P. 1147-53.

57. Grevert P., Albert L.H., Goldstein A. Partial antagonism of placebo analgesia by naloxone // Pain. 1983. - 16. - P. 129-143.

58. Gursky D.M., Reiss S. Identifying danger and anxiety expectancies as components of common fears // J. Behav. Ther. Exp. Psychiatry. 1987 Dec. - 18(4).-P. 317-24.

59. Hahn R.A. The nocebo phenomenon: concept, evidence, and implications for public health // Prev. Med. 1997 Sep-Oct. - 26(5 Pt 1). - P. 607-11.

60. Hamilton M. Development of a rating scale for primary depressive illness // Br. J. Soc. Clin. Psychol. 1967. - Vol. 6(4). - P. 278-296.

61. Itil T.M., Shrivastava R.K., Mukherjee S., Coleman B.S., Michael S.T. A double-blind placebo-controlled study of fluvoxamine and imipramine in out-patients with primary depression // Br. J. Clin. Pharmacol. — 1983. 15 Suppl. 3. - P. 433S-438S.

62. Jacobi J. Complex, Archetype, Symbol// Princeton: Princeton University Press. 1959

63. Jensen M.P., Karoly P. Motivation and expectancy factors in symptom perception: a laboratory study of placebo effect // Psychosomatic medicine. 1991.-V. 53.-P. 144-152.

64. Johansen O., Brox J., Magne Arve Flaten. Placebo and Nocebo Responses, Cortisol, and Circulating Beta-Endorphin // Psychosomatic Medicine. 2003. - 65. - P. 786-790

65. Jung C.G. The Structure and Dynamics of the Psyche. 1960. - CW8

66. Kaada B. Nocebo—the opposite of placebo // Tidsskr. Nor Laegeforen. -1989. Mar 10. - 109(7-8). - P. 814-21.

67. Kain Z.N., Sevarino F., Pincus S., Alexander G.M., Wang S.M., Ayoub C., Kosarussavadi B. Attenuation of the preoperative stress response with midazolam: effects on postoperative outcomes // Anesthesiology. 2000. - 93.-P. 141-147.

68. Karch F. E., Lasagna L. Adverse drug reactions: a critical review // JAMA.-1975.-Vol. 234.-P. 1236-1241.

69. Kennedy W.P. The nocebo reaction // Med World. 1961. - Sep. - 95. -P. 203-5.

70. Khosla P.P., Bajaj V.K., Sharma G., Mishra K.C. Background noise in healthy volunteers a consideration in adverse drug reaction studies // Indian J. Physiol. Pharmacol. - 1992. - Vol. 36(4). - P. 259-262.

71. Kivastik Т., Rutkauskaite J., Zharkovsky A. Nitric oxide synthesis inhibition attenuates morphine-induced place preference // Pharmacol. Biochem. Behav. 1996. - Apr. - 53(4). - P. 1013-5.

72. Klein M. The Selected Melanie Klein// Ed. J. Mitchell. London: Hogarth Press. 1986

73. Kradin R. The placebo response complex // Journal of Analytical Psychology. 2004.- 49.-P. 617-634.

74. Kramer M.S., Leventhal J. M., Hutchinson T. A., Feinstein A. R. An algorithm for the operational assessment of drug reactions I. Background, description and instructions for use // JAMA. 1979. - Vol. 242. - P. 623632.

75. Laurence D.R., Bennett P. N. Clinical Pharmacology // Churchill Livingstone. 1987. - 211 p.

76. Levine J.D., Gordon N.C. Influence of the method of drug administration on analgesic response // Nature. 1984. - 312. - P. 755-756.

77. Levine M.E., Stern R.M., Koch K.L. The effects of manipulating expectations through placebo and nocebo administration on gastric tachyarrhythmia and motion-induced nausea // Psychosom. Med. — 2006 May-Jun. 68(3). - P. 478-86.

78. Liebowitz M.R., Gelenberg A.J., Munjack D. Venlafaxine extended release vs placebo and paroxetine in social anxiety disorder // Arch. Gen. Psychiatry. 2005 Feb. - 62(2). - P. 190-8.

79. Lingjarde O., Ahlfors U.G., Bech P. The UKU side effect rating scale. A new comprehensive rating // Acta. Psychiatr. Scand. (Suppl). 1987. Vol. 334.-P. 1-100.

80. Luparello Т., Lyons H.A., Bleecker E.R., McFadden E.R. Influences of suggestion on airway reactivity in asthmatic subjects // Psychosom. Med. 1968 Nov-Dec. 30(6). - P. 819-25.

81. Mackay F.J., Dunn N.R., Wilton, L.V., et al. A comparison if fluvoxamine, fluoxetine, sertraline and paroxetine examined by observational cohort studies // Pharmacoepidemiology and Drug Safety. 1997.-6.-P. 235-246.

82. Manchikanti L., Pampati V., Damron K. The role of placebo and nocebo effects of perioperative administration of sedatives and opioids in interventional pain management // in Physician. 2005 Oct. - 8(4). - P. 349-55.

83. Mangel A.W., Scott L., Prpic V., Liddle R.A. Regulation of cholecystokinin secretion in STC-1 cells by nitric oxide // Am. J. Physiol. 1996 Oct. - 271(4 Pt 1). - P. G650-4.

84. McCann C.C., Goldfarb В., Frisk M., Quera-Salva M.A., Meyer P. The role of personality factors and suggestion in placebo effect during mental stress test // Br. J. Clin. Pharmacol. 1992 Jan. - 33(1). - P. 107-10.

85. Mertens W. Введение в психоаналитическую терапию. 1992. - Том 1. - № 2. - С. 55.

86. Molin С. Placebo- and nocebo-factors in medicine and dentistry // Tandlakartidningen. 1991 Sep 1. - 83(17). - P. 820, 822-3, 825-9.

87. Mondaini N., Gontero P., Giubilei G., Lombardi G., Cai Т., Gavazzi A., Bartoletti R. Finasteride 5 mg and sexual side effects: how many of these are related to a nocebo phenomenon? // J. Sex. Med. 2007 Nov. - 4(6). -1708-12.

88. Montgomery G.H., Kirsch I. Classical conditioning and the placebo effect //Pain.-1997.- 72.-P. 107-113.

89. Moore A. et al. Compliance and psychological reactance in schizophrenia // Br. J. Clin. Psychol. 2000. - 3. - P. 287-95.

90. Morselli P.L., Garattini S. Monosodium glutamate and the Chinese restaurant syndrome // Nature. 1970 Aug 8. - 227(5258). - P. 611-2.

91. Muldoon C. The safety and tolerability of Citalopram // Int. Clin. Psychopharmacol. 1996. - 11 (supple 1). - P. 35- 40

92. N С H S 2004 News Release - Almost Half of Americans Use at Least // One Prescription Drug Annual Report on Nation's Health Shows. - http://www.cdc.gov/nchs/pressroom/04news/hus04.htm

93. Olshansky B. Placebo and nocebo in cardiovascular health: implications for healthcare, research, and the doctor-patient relationship // J. Am. Coll. Cardiol. 2007 Jan 30. - 49(4). - P. 415-21.

94. Pogge R.C. The toxic placebo. I. Side and toxic effects reported during the administration of placebo medicine // Med. Times. 1963 Aug. - 91. -P. 773-8.

95. Polio A., Amanzio M., Arslanian A., Casadio C., Maggi G., Benedetti F. Response expectancies in placebo analgesia and their clinical relevance // Pain. 2001. - 93. - P. 77-84.

96. Preston R.A., Materson В J., Reda D.J., Williams D.W., Placebo-Associated Blood Pressure Response and Adverse Effects in the Treatment of Hypertension // Arch. Intern. Med. 2000. - 1'60. - P. 1449-1454.

97. Price D.D., Milling L.S., Kirsch I., Duff A., Montgomery G.H., Nicholls S.S. An analysis of factors that contribute to the magnitude of placebo analgesia in an experimental paradigm // Pain. 1999. - 83. — P. 147-156.

98. Reilly D. Isopathy: nostrum or nocebo? Where now? // Br. Homeopath J. 2000 Oct. - 89(4). - P. 159-60.

99. Reiss S. Pavlovian conditioning and human fear: an expectancy model // Behav. Ther. 1980. - 11. - P. 380-396.

100. Rickels K., Zaninelli R., McCafferty J., Bellew K., Iyengar M., Sheehan D. Paroxetine treatment of generalized anxiety disorder: a double-blind, placebo-controlled study // Am. J. Psychiatry. 2003 Apr. - 160(4). - P. 749-56.

101. Roberis H. Neurotic patients who terminate their own treatment // Br. J. Psychiatry. 1985. - Vol. 146, №4. - P. 443-445.

102. Rogers M.P. Headaches and the nocebo effect // Headache. 2003 Nov-Dec. - 43(10). - P. 1113-5.

103. Rosenzweig P., Brohier S., Zipfel A. The placebo effect in healthy volunteers: influence of experimental conditions on the adverse events profile during phase I studies // Clin. Pharmacol. Ther. 1993. - Vol. 54(5).-P. 578-583.

104. Sajatovic M., Jenkins J.H. Is antipsychotic medication stigmatizing for people with mental illness? // Int. Rev. Psychiatiy. 2007 Apr. - 19(2). -P. 107-12.

105. Schulz V. // Phytomedicine. 2000. - Vol. 7(1). - P. 73-81.

106. Schweiger A., Parducci A. Nocebo: the psychologic induction of pain // Pavlov J. Biol. Sci. 1981 Jul-Sep. - 16(3). - P. 140-3.

107. Shapiro A.K. The placebo effect. Principles of Psychopharmacology // Academic Press. - N. J. - 1978. - P. 441-459.

108. Sher L. Autistic disorder and the endogenous opioid system // Med. Hypotheses. 1997 May. - 48(5). - P. 413-4.

109. Shrivastava R., Shrivastava S., Overweg N., Blumhardt C.L. A double-blind safety and tolerability study of an immediate switch from fluoxetine to paroxetine //Neuropsychopharmacology. 1994. - 10. - P. 235-236

110. Sibille M., Deigat N., Olagnier V., Durand D. V., Levrat R. Adverse events in phase one studies: a study in 430 healthy volunteers // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1992. - Vol. 42(4). - P. 389-393.

111. Silverstone P.H. Ravindran A. For the venlafaxine extended release (XR) compared with fluoxetine in outpatiens with depression and anxiety // J. Clinical Psychiatry. 1999. - 60. - P. 22-28

112. Sortland O., Johansen J.G., Oksendal A.N., Waaler A. Iopentol in urography. A clinical comparison between iopentol and metrizoate including delayed reactions // Acta Radiol. 1992 Jul. - 33(4). - P. 36873.

113. Spriet A., Spriet C., Larousse C., Chigot D., Roux M., Simon P. Methodology and results of a survey of adverse reactons to a drug in private practice // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1977 Mar 11. - 11(3). - P. 181-92.

114. Strohle A. Increased response to a putative panicogenic nocebo administration in female patients with panic disorder // J. Psychiatr. Res. 2000 Nov-Dec. - 34(6). - P. 439-42

115. Svedman P., Ingvar M., Gordh T. "Anxiebo", placebo, and postoperative pain // BMC Anesthesiol. 2005 Jun 27. - P. 5-9.

116. Tangrea J.A., Adrianza M.E., Helsel W.E. Risk factors for the development of placebo adverse reactions in a multicenter clinical trial // Ann. Epidemiol. 1994 Jul. - 4(4). - P. 327-31.

117. Velanovich V. Nonsurgical factors affecting symptomatic outcomes of antireflux surgery // Dis. Esophagus. 2006. - 19(1). - P. 1-4.

118. Voudouris N.J., Peck C.L., Coleman G. Conditioned response models of placebo phenomena: further support // Pain. 1989. - 38. - P. 109-116.

119. Voudouris N.J., Peck C.L., Coleman G. The role of conditioning and expectancy in the placebo response // Pain. 1990. - 43. - P. 121-128.

120. Voudouris N.J., Peck C.L., Coleman G. Conditioned placebo responses // J. Perspect. Soc. Psychol. 1985. - 48. - P. 47-53.

121. Wenzlaff R.M., Wegner D.M. Thought suppression // Annual Review of Psychology. 2000. - 51. - P. 59-91.

122. WolfS. The pharmacology of placebos // Pharmaco.l Rev. 1959 Dec. — 11.-P. 689-704.

123. Zimbroff D.L. 'Placebo response in antidepressant trials' // British Journal of Psychiatry. 2001. - 178. - P. 573-4.