Автореферат и диссертация по медицине (14.00.18) на тему:Предикторы переносимости терапии антидеприссантами у больных с депрессивными расстройствами

На правах рукописи

АХАПКИН

Роман Витальевич

ПРЕДИКТОРЫ ПЕРЕНОСИМОСТИ ТЕРАПИИ АНТИДЕПРЕССАНТАМИ У БОЛЬНЫХ С ДЕПРЕССИВНЫМИ РАССТРОЙСТВАМИ

14.00.18 - психиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2004

Работа выполнена в отделе пограничной психиатрии (руководитель - проф. Ю. А. Александровский) Государственного научного центра социальной и судебной психиатрии им. В. П. Сербского Минздрава России (директор -академик РАМН Т. Б. Дмитриева)

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ:

доктор медицинских наук

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ -

Научный центр психического здоровья РАМН

Защита диссертации состоится «_» сентября 2004 г. в_часов на

заседании диссертационного совета Д.208.024.01 при Государственном научном центре социальной и судебной психиатрии им. В. П. Сербского Минздрава России.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГНЦ социальной и судебной психиатрии им. В. П. Сербского.

Адрес: 119992 ГСП-2, г. Москва, Кропоткинский пер., 23.

Автореферат разослан « »_2004 г.

А. С. Аведисова

С. Н. Мосолов Г. М. Румянцева

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук

И. Н. Вишшкова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. По данным эпидемиологических исследований около 5-10% мужчин и 10-20% женщин в течение жизни переносят эпизоды депрессивных расстройств (Weissman M. M. et al., 1996). Одним из наиболее эффективных и доступных методов лечебного воздействия при депрессиях является психофармакотерапия. Об этом свидетельствует клиническая практика, показывающая, что до 90% пациентов с депрессивными расстройствами принимают антидепрессанты (Klerman G. L, 1986).

Несмотря на достижения современной психофармакологии, основанные на концепции селективности/специфичности, и появление антидепресантов нового поколения, обладающих лучшей переносимостью по сравнению с предшественниками (Мосолов С. Н., 1996; Аведисова А. С, 1998; Montgomery, S. A. et al., 1994; Preskora S. H., 2000; Anderson I. M., 2001; Richelson E., 2001), нежелательные явления при терапии этими препаратами возникают, по данным разных авторов, у 30-75% больных (Спивак Л. И., 1988; Rosen R. С. et al., 1999).

В этой связи в последние годы неуклонно растет интерес к изучению вопросов безопасности и переносимости терапии антидепрессантами (Александровский Ю. А., 1997; Краснов В. Н., 1998; Аведисова А. С, 1999). Однако если в отношении терапевтической эффективности и методов ее оценки уже разработаны методологические подходы, то в отношении переносимости психофармакотерапии остается множество нерешенных проблем. Прежде всего, это обусловлено отсутствием общепринятой дефиниции самого термина «переносимость», употребляемого в связи с применением лекарственных средств. В большинстве работ, посвященных изучению аптидепрессантов, оценка их переносимости сосредоточена исключительно на определении распространенности и спектра возникающих побочных эффектов, в то время как результат взаимодействия лекарственного средства и организма пациента, по мнению многих исследователей, лишь отчасти определяется свойствами препарата (фармакокинетическими и фармакодинамическими), и во многом детерминирован

биологическими,

БИБЛИОТЕКА 5

¿"•¡дай/ ]

клиническими, психологическими и др. (Александровский Ю. Л., 1982; Аведисова А. С, 1999; Laurence D. R. и Bennett P. N., 1987).

Вопрос, почему у некоторых больных отсутствуют нежелательные явления при применении антидепрессанта, а у других возникают при терапии тем же препаратом, еще далек от своего решения. До настоящего времени остаются не изученными предрасполагающие факторы (предикторы), способствующие развитию нежелательных явлений или благоприятно влияющие на переносимость тимоаналептической терапии. Изучение данной проблемы требует системного подхода, в рамках которого помимо свойств антидепрессантов (фармакодинамических, фармакокинетических и др.) необходимо учитывать целый ряд факторов, связанных с основными характеристиками самого пациента (возраст, пол, клинико-психопатологические особенности депрессивного расстройства, имеющаяся соматическая патология, индивидуально-личностные характеристики и т.п.).

Таким образом, изучение предикторов переносимости терапии антидепрессантами на. основе многофакторного исследования конституционально-биологических и клинических особенностей и их связи с нежелательными явлениями, возникающими при применении тимоаналептиков, у больных с депрессивными расстройствами, является одной из актуальных задач, решение которой позволит оптимизировать лечебную тактику и выбор психофармакологического средства у данной категории пациентов.

Цель исследования: выявление предикторов переносимости тимоаналептической терапии у больных с депрессивными расстройствами и разработка на этой основе путей дифференцированной прогностической оценки переносимости антидепрессантов.

Задачи исследования:

1. Изучить сравнительную переносимость терапии антидепрессантами различного механизма действия у больных с депрессивными расстройствами;

2. Выделить критерии оценки переносимости терапии

антидепрессантами с учетом объективных и субъективных методов регистрации нежелательных явлений;

3. Выявить социо-демографические, клинико-психопатологические, психодиагностические и соматические предикторы переносимости терапии антидепрессантами;

4. Разработать пути дифференцированной прогностической оцепки переносимости терапии антидепрессаптами у больных с депрессивными расстройствами с учетом выявленных предикторов переносимости.

Научная новизна. Впервые изучение проблемы переносимости терапии антидепрессантами проводилось с позиций системного подхода, включающего анализ нежелательных явлений с учетом социо-демографических, клинико-психопатологических, индивидуально-психологических и соматических особенностей больных с депрессивными расстройствами.

Разработана и впервые применена комплексная методика исследования переносимости терапии антидепрессантами, включающая объективную и субъективную оценки распространенности, частоты возникновения, степени выраженности, динамики и спектра нежелательных явлений, а также анализ отказов от тимоаналептической терапии, вследствие их развития, позволившая сравнить между собой переносимость разных антидепрессантов и ранжировать их в ряду ухудшения переносимости: тианептин - флуоксетин - амтитриптилин.

Впервые на основе сопоставления данных объективной и субъективной оценок нежелательных явлений, возникающих в процессе тимоаналептической терапии, выделены три варианта переносимости, отражающие качественную ее характеристику и представляющие собой континуум ухудшения переносимости от «позитивно-ассоциированного» к «диссоциированному» и «негативно-ассоциированному» вариантам.

Выявлены важные для клинической практики типы нежелательных явлений в зависимости от их субъективной оценки больными с депрессивными расстройствами: субъективно переносимые, субъективно агнозируемые и

субъективно непереносимые. Последние являются одной из главных причин преждевременного отказа пациентов от терапии антидепрессантами.

На основе изучения связи между переносимостью и большим числом факторов, характеризующих индивидуальные особенности пациентов, впервые выявлены предикторы, благоприятно и неблагоприятно влияющие на переносимость, что позволяет дать прогностическую оценку переносимости терапии конкретного антидепрессанта у больного с депрессивным, расстройством.

Впервые показано, что наибольшее значение для предикции переносимости терапии антидепрессантами имеет соотношение благоприятных и неблагоприятных факторов.

Практическая значимость. Основные направления практического внедрения результатов исследования связаны с обоснованием принципов прогностической оценки переносимости тимоаналептической терапии у больных с депрессивными расстройствами.

Разработанные пути проведения дифференцированной прогностической оценки переносимости терапии антидепрессантами на основании сопоставления особенностей нежелательного действия отдельных антидепрессантов и индивидуалных предикторов переносимости позволяют в целом повысить эффективность лечебных мероприятий- у больных с депрессивными расстройствами в условиях амбулаторной и стационарной клинической практики.

Предложенные подходы для рационализации психофармакотерапии больных с депрессивными расстройствами внедрены в Отделе пограничной психиатрии ГНЦ социальной и судебной психиатрии им. В. П. Сербского, в Московской городской психиатрической больнице №12.

Объем и структура диссертации. Работа объемом 140 страниц машинописного текста включает введение, 4 главы, заключение, выводы и список литературы (146 наименований, из них 38 отечественных

и 108 зарубежных источников). Диссертация иллюстрирована 35 таблицами, 10 диаграммами и 2 историями болезни.

Во введении изложена актуальность, сформулированы цель и задачи исследования, показаны научная новизна и практическая значимость. Глава I посвящена анализу литературных данных. Глава П содержит общую характеристику обследованных больных и описание использованных методов исследования. В главе Ш представлено исследование сравнительной переносимости амитриптилина, флуоксетина и тианептина при терапии больных с депрессивными расстройствами. В главе IV выявлены предикторы переносимости аптидепрессантов при терапии больных с депрессивными расстройствами. В заключении обсуждаются полученные результаты. Апробация работы и публикация материалов исследования.

Основные материалы диссертации доложены на 3-й Международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам» (Суздаль, май 2001 г.); 2-й Международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств» (Москва, ноябрь 2002 г.); конкурсе научных работ молодых клинических исследователей, проводимого в рамках 3-й Международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств» (Москва, октябрь 2003 г.). По результатам исследования опубликовано 5 научных работ, список которых приведен в конце автореферата.

Материалы и методы исследования.

Исследование было проведено в Отделе пограничной психиатрии ПЩ социальной и судебной психиатрии им. В. П. Сербского МЗ РФ на базе Московской городской психиатрической клинической больницы № 12. В ходе работы исследовано 90 пациентов в возрасте от 18 до 65 лет (средний возраст 41,3±10,8 года) с депрессивными расстройствами в виде депрессивного эпизода легкой ^32.0) или средней ^ 32.1) степени тяжести либо рекуррентного депрессивного расстройства с текущим эпизодом легкой ^ 33.1) или средней ^ 33.2) степени тяжести, которые получали терапию одним из трех изучаемых

антидепрессантов различного механизма действия при условии монотерапии в течение 4 недель в следующих дозировках: амитриптилин - 75 мг (по 25 мг 3 раза в день), флуоксетин - 20 мг (один раз утром), тианептин - 37,5 мг (по 12,5 мг 3 раза в день).

Использовались следующие методы исследования: клинико-психопатологический, психометрический (шкала депрессии Гамильтона, клиническая шкала SCL-90-R, структурированная шкала побочных эффектов UKU, субшкалы общего впечатления GCI о влиянии побочных эффектов на повседневную; жизнь пациента), психологический, клинический и параклинический, а также математико-статистический (SPSS 11.0).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование сравнительной переносимости амитриптилина, флуоксетина и тианептина проводилось на основании объективной и субъективной оценок нежелательных явлений при терапии антидепрессантами. В качестве метода объективной оценки использовалась структурированная шкала побочных эффектов UKU. Субъективная оценка осуществлялась при помощи субшкалы общего впечатления ^СТ), характеризующей влияние нежелательных явлений на повседневную жизнь пациентов.

При сравнительной оценке переносимости терапии антидепрессантами анализировались такие показатели, как распространенность, частота возникновения, степень выраженности и спектры нежелательных явлений, их динамика в процессе тимоаналептической терапии, а также число отказов от терапии, вследствие развития нежелательных явлений.

В период проводимой терапии антидепрессантами нежелательные явления, регистрируемые по шкале UKU, выявлялись у 79 пациентов, что составило 87,8% от общего числа больных. В группе пациентов, получавших терапию амитриптилином, у всех 30 человек (100%) выявлялись какие-либо нежелательные явления, что на 16,7% больных больше, чем при терапии флуоксетином (25 больных - 83,3%), и на 20% больных больше, чем при применении тианептина (24 пациента - 80%). По данным субъективной оценки переносимости тимоаналептической терапии всего 43 пациента (47,8% от общего числа больных) отмечали у себя нежелательные явления. Процент больных, отмечавших нежелательные явления, в группе пациентов, принимавших амитриптилин, составил 70% (21 пациент), что на 23,3% больше, чем в группе пациентов, принимавших флуоксетин (14 пациентов - 46,7%), и на 43,3% больше, чем в группе пациентов, получавших терапию тианептипом (8 пациентов - 26,7%).

Анализ частоты возникновения регистрируемых по шкале UKU нежелательных явлений, при применении изучаемых антидепрессантов показал, что наибольшее число впервые регистрируемых нежелательных

явлений отмечалось у пациентов при терапии амитриптилином (111), меньше -флуоксетином (82) и самое небольшое - тианептином (39). В той же последовательности располагались антидепрессанты при оценке средней частоты возникновения нежелательных явлений у одного больного: амитриптилин - 3,7, флуоксетин - 2,7, тианептин -1,3.

Все изучаемые антидепрессанты вызывали нежелательные явления, относящиеся к кругу психопатологических, неврологических, вегетативных и других соматических расстройств. Наиболее распространенными нежелательными явлениями при терапии разными тимоаналептиками являлись сонливость и сухость во рту.

Среди психопатологических нежелательных явлений амитриптилин чаще других исследуемых антидепрессантов вызывал сонливость (100%), нарушение концентрации (13,3%) и астению (13,3%). При применении амитриптилина были характерны такие неврологические нежелательные явления как гипокинезия (33,3%), тремор (10%) и парестезии (6,7%). В круге вегетативных нежелательных явлений головокружение (16,7%), тахикардия (10%), сухость во рту (100%) и запоры (16,7%) в большей степени были свойственны амитриптилину. В отношении других соматических симптомов амитриптилин чаще вызывал нарушения оргазма (13,3%).

Применение флуоксетина характеризовалось более распространенным, чем у других тимоаналептиков, развитием некоторых психопатологических -беспокойство (6,7%), инсомния (6,7%), и соматических - тошнота (13,3%), диарея (6,7%), снижение аппетита (26,7%) и веса (10%) нежелательных явлений, а также задержки эякуляции у мужчин (у всех 5 мужчин в группе флуоксетина- 100%).

При терапии тианептином несколько чаще по сравнению с другими антидепрессантами наблюдалась головная боль (13,3%). Остальные нежелательные явления при применении тианептина развивались реже, чем у других тимоаналептиков.

Наиболее выраженными нежелательными явлениями при применении изучаемых тимоаналептиков являлись сонливость и сухость во рту. При этом средняя степень выраженности указанных симптомов была наибольшей при приеме амитриптилина (сонливость 1,3, сухость во рту 1,2), меньшей -флуоксетина (сонливость 0,63 сухость во рту 0,43) и наименее выраженной -тианептина (сонливость 0,37, сухость во рту 0,2).

Анализ спектра нежелательных явлений антидепрессантов выявил существенные различия между ними. Наиболее широкий спектр нежелательных явлений отмечался в процессе терапии флуоксетином (22 симптома); меньше - тианептином (18 симптомов), и наиболее узкий -амитриптилином (16 симптомов).

Таким образом, анализ распространенности, частоты возникновения. и степени выраженности нежелательных явлений при терапии антидепрессантами выявил повторяющуюся тенденцию к редукции данных показателей в ряду: амитриптилин > флуоксетип > тианептин. И хотя амитриптилин отличался более узким спектром нежелательных явлений по сравнению с другими препаратами, по совокупности исследуемых показателей, характеризующих переносимость терапии антидепрессантами, можно судить о ее улучшение в ряду: амитриптилин - флуоксетин - тианептин.

Объективная динамическая оценка переносимости антидепрессантов показала, что большинство нежелательных явлений возникает на первой неделе терапии. Так, к концу первой недели лечения в группе пациентов, получавших амитриптилин, было зарегистрировано 93,7% (104 случая) от общего числа случаев возникновения нежелательных явлений в этой группе за весь период исследования. При применении флуоксетина данный показатель па первой неделе терапии составил 65,9%, а при использовании тианептина - 66,7%.

В процессе курсового применения антидепрессантов количество нежелательных явлений сокращалось, как за счет редукции нежелательных явлений, развившихся на первой неделе терапии, так и вследствие меньшего числа возникавших в последующие недели нежелательных явлений.

К концу 2-й недели терапии редукция общего числа нежелательных явлений при применении амитриптилина, составила 26,9%, флуоксетина - 9,3%, тианептина - 11,5%. Пик редукции нежелательных явлений приходился на 3-ю неделю терапии во всех трех группах пациентов, принимавших тимоаналептики. Учитывая; что большинство нежелательных явлений возникали на 1-й неделе терапии, следовательно, средняя длительность нежелательных явлений составляла 2-3 недели.

Общий показатель редукции числа больных с нежелательными явлениями за весь период исследования оказался наибольшим при терапии-амитриптилином (82,7%), меньше - тианептином (65,4%) и наименьшим -флуоксетином (63%).

Таким образом, динамика развития нежелательных явлений у больных, принимавших амитриптилин, характеризовалась множественным (93,7% случаев) возникновением нежелательных явлений на первой недели терапии с последующей их редукцией в течение всего периода исследования, которая значительно преобладала над числом возникающих симптомов.

Динамическим изменениям показателей переносимости флуоксетина было свойственно более постепенное развитие нежелательных явлений, что проявлялось в высокой численности случаев возникновения нежелательных явлений на 2-й и 3-й неделях терапии, сопоставимой с количеством редуцировавшихся симптомов.

Применение тианептина отличалось наименьшим числом случаев возникновения нежелательных явлений в начале исследования- и более выраженным пиком их редукции на 3-й неделе терапии по сравнению с другими антидепрессантами. Так как после 3-й недели число случаев манифестации нежелательных явлений при терапии тианептином было незначительным, как и число редукции возникших ранее симптомом, можно сделать вывод о более ранней редукции нежелательных явлений, чем у других препаратов. Это свидетельствует в целом о меньшей стойкости нежелательных явлений, возникавших при применении тианептина.

Вследствие того, что раннее возникновение и стойкость нежелательпых явлений являются прогностически неблагоприятными факторами проведения тимоаналептической терапии, способствуя отказу пациентов от лечения еще до появления антидепрессивного эффекта препарата, анализ динамических изменений показателей переносимости подтвердил сделанный вывод об улучшении переносимости в ряду: амитриптилин - флуоксетин - тиапептин.

В результате проведенного анализа динамики показателей распространенности отдельных нежелательных явлений было выделено три ее типа.

Для первого типа динамики распространенности нежелательных явлений было характерно их возникновение у большинства пациентов в начале терапии антидепрессантами и постепенная редукция к концу исследования. Такой тип динамики отмечался при: нарушении концентрации внимания, апатии, астении, сонливости, беспокойстве, увеличении сновидений, гипокинезии, треморе, тахикардии, головокружении, потливости, тошноте/рвоте, диспепсии, запорах, сухости во рту и головных болях (16 симптомов - 66,7% от общего для всех антидепрессантов спектра).

Второй тип динамики распространенности нежелательных явлений, к которому относились симптомы диареи, нарушения оргазма и задержки эякуляции (12,5%), характеризовался отсутствием симптомов или их появлением у незначительного числа больных на 1-й неделе, нарастанием численности пациентов с нежелательными явлениями к 3-й недели и последующей их редукцией к концу 4-й недели терапии.

Симптомы, относившиеся к третьему типу динамики распространенности нежелательных явлений, достигали максимального числа к концу исследования. Третий тип включал 3 нежелательных явления (12,5%): снижение аппетита, уменьшение или увеличения веса тела.

Как следует из приведенных данных, несмотря на то, что механизмы действия антидепрессантов преимущественно обусловливали

распространенность, частоту встречаемости и спектр возникающих

нежелательных явлений, тип динамики развития большинства нежелательных явлений не зависел от класса применяемого антидепрессанта, а определялся, по всей, видимости, патогенетическими механизмами развития нежелательных явлений, запускаемыми действием препаратов.

Анализ случаев досрочного прекращения терапии антидепрессантами показал, что все случаи отказа происходили в первые две педели терапии. 3 пациента (3,3% от общего числа включенных в исследование), из которых 2 принимали амитриптилип и 1 - флуоксетин, мотивировали свое решение развитием у них нежелательных явлений вследствие тимоаналептической терапии. 1 пациент, получавший флуоксетина, и 1 - тианептин, досрочно прекратили прием антидепрессантов, мотивируя свое решение отсутствием терапевтического эффекта. Несмотря на недостаточные для установления достоверности различия между группами больных, по числу случаев досрочного прекращения терапии антидепрессантами, прослеживалась тенденция' к уменьшения количества отказов по причине развития нежелательных явлений в ряду: амитриптилин > флуоксетин > тианептин.

Сопоставление данных объективной- и субъективной оценок переносимости тимоаналептической терапии обнаружило существенные различия между ними, касающиеся числа выявляемых пациентов с нежелательными явлениями. При объективной оценке по шкале UKU регистрировалось на 30% больных с нежелательными явлениями больше при применении амитриптилина, на 36,6% - флуоксетина и на 53,3% - тианептина, чем по данным субъективной оценки. Оказалось, что некоторые нежелательные явления (инсомния, апатия, увеличение сновидений, снижение аппетита, сухость во рту, потливость, запоры, головные боли, нарушения оргазма) субъективно агнозировались больными, по всей видимости, вследствие их имманентности депрессивному состоянию больных. Другие нежелательные явления, преимуществепно соматоневрологические (беспокойство, головокружение, парестезии, тремор, тахикардия, диспепсия, снижение веса, повышение веса, задержка эякуляции) переносились субъективно хуже, так как,

присоединяясь к симптоматике депрессивного расстройства, отягощали соматическое состояние пациентов. Особую группу составляли нежелательные явления (сонливость, астения, гипокинезия, тошнота, рвота и диарея), значительная выраженность которых приводила к отказам от приема антидепрессантов, вследствие затруднения повседневной жизни больных.

На основании выявляемых различий между объективной и субъективной оценками переносимости терапии изучаемыми антидепрессантами были выделены три варианта переносимости.

Первый вариант переносимости, характеризовался полным отсутствием у больных каких-либо нежелательных явлений, как по результатам объективной, так и субъективной оценок. Он был условно назван «негативно-ассоциированным» .

Второму варианту переносимости были свойственны объективно выявляемые у пациентов нежелательные явления при их субъективной агнозии. Такой вариант получил название «диссоциированный».

При третьем варианте переносимости у больных отмечались нежелательные явления и объективно, и субъективно. Ему было дано название «позитивно-ассоциированный». При этом у части больных с этим вариантом переносимости субъективная оценка не превышала объективную: такие больные субъективно отмечали у себя наличие нежелательных явлений вследствие тимоаналептической терапии, но расценивали их выраженность как незначительную, что в равной степени соотносилось с объективной оценкой, и продолжали прием аптидепрессантов. У других пациентов с «позитивно-ассоциированным» вариантом переносимости субъективная оценка преобладала над объективной, что стало причиной их отказа от приема антидепрессантов. Последние выделялись в отдельную подгруппу -«позитивно-ассоциированную с преобладанием субъективной оценки нежелательных явлений».

Так как при «позитивно-ассоциированном» варианте переносимости у всех больных по данным и субъективной и объективной оценок отмечались

нежелательные явления, при «диссоциированном» - больные субъективно не отмечали нежелательных явлений, а при «негативно-ассоциированном» - у пациентов вообще не было нежелательных, явлений, следовательно, наблюдалось ухудшение переносимости в следующем ряду вариантов: «негативно-ассоциированный» < «диссоциированный» < «позитивно-ассоциированный» без преобладания субъективной, оценки пежелательных явлений < «позитивно-ассоциированный» с преобладанием субъективной оценки нежелательных явлений.

Представленность более благоприятных «негативно-ассоциированного» и «диссоциированного» вариантов переносимости возрастала в следующем ряду антидепрессантов: амитриптилин (0% и 30% соответственно) - флуоксетин (16,7% и 36,7%) - тианептин (20% и 53,3). В той же последовательности соответственно уменьшалась доля менее благоприятного «позитивно-ассоциированного» варианта переносимости - 70%, 46,6%, 26,7%.

При анализе связи эффективности терапии антидепрессантами с ее переносимостью было установлено, что среди пациентов с полной ремиссией переносимость более половины больных (59,7%) характеризовалась «негативно-ассоциированным» либо «диссоциированным» вариантами, в то время как среди нон-респондеров и частичных респондеров преобладал неблагоприятный «позитивно-ассоциированный» вариант переносимости (60% и 75% соответственно). Таким образом, повышение эффективности терапии антидепрессантами коррелировало с улучшением ее переносимости и, наоборот, отсутствие или незначительность терапевтического эффекта сочеталось с худшей переносимостью.

Установление континуума ухудшения переносимости в ряду: «негативно -ассоциированный» - «диссоциированный» - «позитивно-ассоциировашшй» варианты, позволило определить предикторы переносимости терапии антидепрессантами путем анализа распределения больных, относящихся к группам с разными вариантами переносимости, в зависимости от изучаемых факторов. Основанием для отнесения того или иного фактора к предикторам

переносимости тимоаналептической терапии являлось предположение о том, что если изучаемый фактор связан с переносимостью, то распределение пациентов с данной характеристикой между группами больных с разными вариантами переносимости должно носить неслучайный характер.

Анализ распределения пациентов с «негативно-ассоциированным» (не имевших нежелательных явлений), «диссоциированным» (субъективно отрицавших объективно выявляемые нежелательные явления) и «позитивно-диссоциированным» (субъективно отмечавших объективно выявляемые нежелательные явления) вариантами переносимости в зависимости от социо-демографических факторов, а именно пола и возраста, показал, что более половины мужчин (53,8%) относились к группе пациентов с наименее благоприятным «позитивно-ассоциированным» вариантом переносимости, в то время как среди женщин число таких больных составило 46,8%. Процент больных, у которых отсутствовали нежелательные явления («негативно-ассоциированный» вариант) был также выше среди мужчин (15,4%), чем среди женщин (11,7%). В то же время среди женщин было больше пациентов (41,6%), игнорирующих объективное наличие нежелательных явлений («диссоциированный» вариант), по сравнению с аналогичным показателем у мужчин (30,8%). Значимость выявленных между мужчинами и женщинами различий в распределении по группам больных с разными вариантами переносимости была статистически недостоверной (р-0,756). Кроме того, причиной высокого числа мужчин с наименее благоприятным вариантом переносимости явилились пациенты, принимавшие флуоксетин, - у всех пяти больных возникала задержка эякуляции, субъективно ими отмечаемая.

Таким образом, тендерные различия оказались существенными только в отношении переносимости флуоксетина, но не антидепрессантов в целом.

Для установления связи возраста и переносимости терапии антидепрессантами пациенты всех возрастов были распределены на две подгруппы - моложе и старше 45 лет. Как показал анализ распределения разных вариантов переносимости среди пациентов более молодого и старшего

возраста, большая часть больных старше 45 лет (66,7%) хуже переносила тимоаналептическую терапию, то есть относилась к группе с «позитивно-ассоциированным» вариантом переносимости, в то время как среди более молодых пациентов таких больных было 42%. Среди пациентов, у которых полностью отсутствовали нежелательные явления («негативно-ассоциированный» вариант) не встречались больные старше 45 лет; этот вариант переносимости был представлен исключительно более молодыми пациентами, доля которых составила 15,9%. Количество пациентов, игнорировавших объективно выявляемые нежелательные явления («диссоциированный» вариант), было также большим среди больных более молодого (42%), чем старшего возраста (33,3%).

Таким образом, была установлена связь старшего возраста с наименее благоприятным вариантом переносимости терапии антидепрессантами и молодого - с более благоприятным. Выявленная зависимость переносимости терапии антидепрессантами от возраста пациентов была близка к статистически значимой (р=0,06). Полученные результаты соотносились с данными литературы, в которых показано, что у пожилых пациентов нежелательные явления развиваются чаще и быстрее, чем у лиц более молодого возраста, вследствие изменений фармакодинамических и фармакокинетических показателей (Preskom S. Н., 1993; Jeste D.V. et al, 1998; Mort J.R., Aparasu R.R., 2002).

Анализ распределения вариантов переносимости среди пациентов с разными клинико-психопатологическими характеристиками показал, что больные с впервые возникшим депрессивным эпизодом хуже переносят терапию антидепрессантами (55,7% с «позитивно-ассоциированным» вариантом переносимости), чем с повторным (31%). Среди пациентов с повторным депрессивным эпизодом доли больных, у которых отсутствовали нежелательные явления (17,2% - «негативно-ассоциированный» вариант), и которые их агнозировали (51,7% - «диссоциированный» вариант), были больше

аналогичных показателей у пациентов с впервые возникшим депрессивным эпизодом (9,8% и 34,4% соответственно).

Таким образом, первый депрессивный эпизод был связан с наименее благоприятным вариантом переносимости терапии антидепрессантами, в то время как его повторность - с более благоприятным. Достоверность выявленной связи была близка к статистически значимой (р=0,088). Связь первичности депрессивного эпизода с худшей переносимостью терапии аптидепрессантами обусловлена, по всей видимости, тем, что такие пациенты впервые принимали тимоаналептические средства и были более насторожены в отношении их действия и развития нежелательных явлений.

Анализ связи тяжести депрессивного эпизода с переносимостью терапии аптидепрессантами показал, что более половины больных (56,3%) с его легкой степенью выраженности относятся к пациентам с «позитивно-ассоциированным» вариантом переносимости, тогда как среди пациентов с умеренной выраженностью депрессивного эпизода таких больных было меньше (34,3%). Среди пациентов с умеренным депрессивным эпизодом преобладали больные, агнозирующие нежелательные явления (57,1%).

Выявленные различия между пациентами с легкой и умеренной степенью выраженности депрессивного эпизода свидетельствовали о связи легкой степени с неблагоприятным вариантом переносимости, а умеренной - более благоприятным, и были статистически значимыми (р=0,03). Это подтверждается данными литературы (ЯоЬейз Н., 1985), согласно которым легкая степень депрессивного расстройства способствовала тому, что больные, являясь в большинстве своем социально активными, были более требовательны к лечению в плане возникновения нежелательных явлений, влияющих на их повседневную жизнь.

Анализ связи переносимости тимоаналептической терапии с синдромальной характеристикой депрессивного расстройства установил, что большая часть пациентов, страдающих тревожной (69%), истерической (71,4%) и ипохондрической (66,7%) формами депрессии, относились к группе больных

с «позитивно-ассоциированным» вариантом переносимости, т.е. хуже переносили терапию антидепрессантами. При этом среди пациентов с истерической и ипохондрической формами депрессии вообще не встречались больные с самым благоприятным «негативно-ассоциированным» вариантом переносимости (0%), а среди пациентов с тревожной формой депрессии они были единичными (6,9%).

У больных с тревожной формой депрессии наблюдались тревожные опасения по поводу безопасности проводимого лечения и тревожные ожидания негативных последствий терапии. Истерическая форма депрессии характеризовалась появлением у пациентов, принимавших антидепрессанты, сомато-вегетативных нежелательных явлений, развившихся по конверсионному механизму. При ипохондрической форме депрессии пациентам были свойственны фиксация на своих телесных ощущениях и соматическом здоровье.

Среди пациентов с астенической и тоскливой формами депрессии, чаще встречались больные, субъективно агнозирующие нежелательные явления («диссоциированный» вариант - 56,5% и 52,4% соответственно), а также больные, у которых отсутствовали нежелательные явления («негативно-ассоциированный» вариант - 17,4% и 23,8% соответственно).

Таким образом, было установлено, что тревожная и истерическая формы депрессии характеризовались связью с неблагоприятным вариантом переносимости терапии антидепрессантами, а тоскливая и астеническая - с более благоприятным. Для всех форм депрессии, кроме ипохондрической, была установлена статистически значимая (р<0,05) или близкая к значимой (0,05<р<0,1) связь с переносимостью. Число больных с ипохондрической формой депрессии было недостаточным (3 человека) для установления статистической значимости, несмотря на отмечавшуюся тенденцию к преобладанию среди них пациентов с наименее благоприятным «позитивно-ассоциированным» вариантом переносимости.

Наряду с клинико-психопатологическими особенностями депрессивного состояния пациентов исследовались также показатели психометрических шкал, часто используемых для оценки таких больных.

Наиболее важным показателем шкалы депрессии Гамильтона (НБЯ8), связанным с неблагоприятным вариантом переносимости терапии антидепрессантами, оказался балл субшкалы тревоги/соматизации. Большинство больных (60%), у которых уровень тревоги/соматизации превышал среднее значение для данной выборки пациентов, хуже переносило терапию антидепрессантами (р=0,079).

Аналогичная тенденция наблюдалась при оценке показателей клинической шкалы 8СЬ-90-Я. Для пациентов с превышением средних баллов субшкал соматизации и тревожности был в значительно большей степени характерен наименее благоприятный «позитивно-ассоциированный» вариант переносимости (55,3% и 55,6%, р<0,001 и р=0,074 соответственно). При этом у всех пациентов с преобладавшим показателем соматизации обнаруживались нежелательные явления, т.е. среди них отсутствовали больные с «негативно-ассоциированным» вариантом переносимости.

Выявленные значимые психометрические факторы (тревога/соматизация по шкале депрессии Гамильтона, тревожность и соматизация по шкале 8СЬ-90-Я) соотносятся с клиническими факторами (тревожная и истерическая формы депрессии), для которых установлена связь с худшей переносимостью терапии антидепрессантами и преобладание ее «позитивно-ассоциированного» варианта.

Анализ личностно-психологических характеристик пациентов, проведенный с помощью экспериментально-психологического обследования и тестовой методики СМИЛ, выявил 6 типов личности, наблюдавшихся у изучаемого контингента больных с депрессивными расстройствами: гипертимный (1,1%), паранойяльный (7,8%), истероидный (31,1%), сенситивный (тревожный) (24,4%), психастенический (27,8,1%) и шизоидный (7,8%). Вследствие того, что гипертимный тип личности отмечался только у

одного пациента, принимавшего амитриптилин, не было возможности проанализировать связь данного типа личности с переносимостью тимоаналептической терапии.

Большинство пациентов с истероидным и сенситивным типами личности относились к наименее благоприятному «позитивно-ассоциированному» варианту переносимости (67,9% и 54,5% соответственно); при этом у всех больных с истероидным типом личности отмечались нежелательные явления, т.е. среди них отсутствовали пациенты с наиболее благоприятным «негативно-ассоциированным» вариантом переносимости.

Указанные личностно-психологические особенности больпых, хуже переносящих терапию антидепрессантами, дополнили ранее выделенные клинические факторы, такие как тревожная и истерическая формы депрессии. Установленная связь истероидного типа личности с худшей переносимостью тимоаналептической терапии имела высокую степень значимости (р=0,011).

Среди больных с психастеническим типом личности чаще встречались пациенты, агнозирующие нежелательные явления. Их количество составило 57,1%. Выявленная особенность пациентов с психастеническим типом личности, была обусловлена тем, что такие больные отличались неуверенностью и склонностью к сомнениям, в том числе и в отношении как самого факта наличия нежелательных явлений тимоаналептической терапии, так и обоснования причины их возникновения.

У 42,9% пациентов с шизоидным типом личности полностью отсутствовали нежелательные явления, и такое же количество больных с этим типом личности агнозировали их объективное наличие (42,9%). При этом больные с шизоидным типом личности отличались замкнутостью, малообщительностыо и не были склонны к активному предъявлению жалоб.

В качестве отдельных факторов соматического состояния больных, принимавших антидепрессанты, рассматривались: вес тела (недостаточность, избыточность, норма), уровень артериального давления (гипотензия, гипертензия, норма).

У большинства пациентов с весом тела меньше индивидуальной нормы (65,4%) отмечался наименее благоприятный «позитивно-ассоциированный» вариант переносимости. В то же время среди пациентов с нормальным весом тела было больше больных, агнозирующих нежелательные явления (48,6% -«диссоциированный» вариант, переносимости), и больных, у которых они отсутствовали (13,5% - «негативно-ассоциированный» вариант), по сравнению с пациентами, страдающими недостатком (23,1% - «диссоциированный», 11,5% - «негативно-ассоциированный») или избытком (44,4% - «диссоциированный», 11,1% - «негативно-ассоциированный») веса.

Типы отклонения артериального давления от нормы не имели значимой (р>0,1) связи с переносимостью терапии антидепрессантами. Пациентам с артериальной гипертензией и нормальным артериальным давлением одинаково было свойственно распространение у половины из них (по 50%) наименее неблагоприятного «позитивно-ассоциированного» варианта переносимости, а пациентам с гипотензией была в большей степени характерна, агнозия нежелательных явлений (46,4%). Тем не менее, анализ больных с разными уровнями артериального давления, у которых не отмечалось нежелательных явлений («негативно-ассоциированный» вариант переносимости), показал, что доля таких пациентов с нормальным артериальным давлением больше (17,6%), чем среди страдающих гипертензией (7,1%) или гипотензией. (10,7%). Это свидетельствует о том, у пациентов с отклонениями артериального давления от нормы вероятность развития нежелательных явлений все же несколько больше, по сравнению с теми, у кого артериальное давление в норме.

Значение соматических факторов в отношении переносимости терапии антидепрессантами оценивалось по наличию в анамнезе пациентов хронических соматических заболеваний, относящихся к разным- системам органов, а также функциональных расстройств - вегето-сосудистой дистонии.

Несмотря на отсутствие значимых (р>0,1) связей между переносимостью терапии антидепрессантами и какой-либо патологии в отдельно рассматриваемой системе органов, анализ распределения вариантов

переносимости среди соматически отягощенных больных, получавших тимоаналептики, позволил установить общую тенденцию к преобладанию среди больных с соматическими заболеваниями пациентов с наименее благоприятным «позитивно-ассоциировашЕым» вариантом переносимости. Отмеченная тенденция была справедлива для больных с неврологическими (62,5%), опорпо-двигательными (47,3%), сердечно-сосудистыми (47,8%) заболеваниями и вегето-сосудистой дистонией (48,5%). Среди пациентов с эндокринными нарушениями больных агнозировавших и отмечавших нежелательные явления было одинаковое количество (по 42,9%). Среди пациентов с патологией дыхательной и выделительной систем, хотя и незначительно преобладали больные, агнозирующие нежелательные явления (57,1% и 53,8%), больных с наиболее благоприятным «негативно-ассоциированным» вариантом переносимости либо не встречалось совсем (0% среди больных с заболеваниями дыхательной системы), либо они были единичны (7,7% - выделительной).

Апализ связи социо-демографических, клинико-психопатологических, психодиагностических и соматических особенностей и переносимости терапии антидепрессантами у больных с депрессивными расстройствами позволил выделить неблагоприятные предикторы переносимости, к которым относились: возраст старше 45 лет, впервые возникший депрессивный эпизод и его легкая степень выраженности, тревожная и истерическая формы депрессии, повышенные показатели тревоги и соматизации по оценкам шкал Гамильтона и 8СЬ-90-Я, сенситивный (тревожный) и истероидный тип личности, недостаток веса тела; и предикторы, благоприятно влиявшие на переносимость: возраст моложе 46 лет, рекуррентное депрессивное расстройство и средняя степепь выраженности депрессивного эпизода, астеническая и тоскливая формы депрессии, психастенический и шизоидный типы личности, а также вес тела, соответствующий норме.

Как показал анализ распределения больных по вариантам переносимости для каждого установленного предиктора в трех группах пациентов,

принимавших разные препараты, для многих предикторов, чья значимость была определена в общей выборке больных, было также установлено их значение в отношении переносимости отдельных препаратов. К числу таких предикторов, оказывающих неблагоприятное влияние на переносимость тимоаналептической терапии, относились: легкая степень депрессивного эпизода, повышенные показатели тревоги/соматизации по шкале депрессии Гамильтона и соматизации по шкале 8СЬ-90-Я, истероидный тип личности, и недостаточность веса тела. К числу факторов, оказывающих благоприятное влияние на переносимость, относились: умеренная степень выраженности депрессивного эпизода, тоскливая форма депрессии и шизоидный тип личности.

Было доказано, что выделенные предикторы оказывали влияние на переносимость тимоаналептической терапии вне зависимости от конкретного антидепрессапнта. Однако значимость их влияния была различной в зависимости от применяемых препаратов. Так, значимость вклада в переносимость терапии амитриптилином была несущественной практически для всех предикторов (за исключением шизоидного типа личности), т.е. для них не определялась достоверность связи с переносимостью (р>0,1). При терапии флуоксетином и тианептином роль предикторов в переносимости была существенно большей, судя по наличию достоверной связи некоторых предикторов с переносимостью данных антидепрессантов. Если учитывать, что применение амитриптилина характеризовалось худшей переносимостью по сравнению с флуоксетином и тианептином, то можно сделать вывод о том, что с уменьшением проявлений собственных сомато- и нейротронных побочных эффектов антидепрессанта, в его переносимости возрастает значение факторов, обусловленных конституционально-биологическими и клиническими особенностями больных с депрессивными расстройствами.

Решение задачи по установлению предикторов переносимости потребовало изучения связи переносимости терапии антидепрессантами с каждым фактором в отдельности. Вместе с тем у всех пациентов наблюдалось

сочетание нескольких как благоприятных, так и неблагоприятных предикторов переносимости (среднее количество любых предикторов у одного больного -6,5). Анализ сочетания предикторов переносимости у больных, принимавших антидепрессанты, позволил выделить:

1) пациентов с преобладанием благоприятных предикторов переносимости, их число составило 23 человека (25,6%);

2) пациентов с преобладанием неблагоприятных предикторов переносимости, число которых было 55 человек (61,1%);

3) пациентов с равным соотношением благоприятных и неблагоприятных предикторов переносимости, всего 12 человек (13,3%).

Как показал анализ связи вариантов сочетания предикторов с вариантами переносимости тимоаналептической терапии, у пациентов с преобладанием неблагоприятных факторов намного чаще встречался наименее благоприятный «позитивно-ассоциированный» вариант переносимости (69,1%), по сравнению с больными, у которых было равное соотношение предикторов или преобладали благоприятные факторы (25% и 8,7% соответственно). В то же время среди пациентов с преобладанием благоприятных предикторов доля больных, у которых отсутствовали нежелательные явления («негативно-ассоциированный» вариант переносимости), была наибольшей (17,4%) по сравнению с другими пациентами, у которых преобладали неблагоприятные предикторы (9,1%), или они в равной степени сочетались с благоприятными (16,7%). В группе пациентов с равным соотношением благоприятных и неблагоприятных предикторов преобладали больные с «диссоциированным» вариантом переносимости (58,3%), при котором они субъективно агнозировали возникавшие нежелательные явления. Доли пациентов, у которых отсутствовали нежелательные явления и которые субъективно их отмечали, в этой группе больных были приблизительно равными - 16,7% и 25% соответственно.

Таким образом, было установлено, что наименее благоприятный вариант переносимости связан с преобладанием у больных неблагоприятных

предикторов, а более благоприятные варианты - с преобладанием благоприятных предикторов переносимости. Выявленная связь между вариантами переносимости и сочетания предикторов переносимости была максимально значимой (р<0,001).

ВЫВОДЫ

1. Переносимость антидепрессантов различной химической структуры и механизма действия (амитриптилин, флуоксетин, тианептин) отличается по распространенности, частоте возникновения, выраженности, спектру и дипамике вызываемых ими нежелательных явлений.

1.1. Общая распространенность нежелательных явлений среди пациентов, принимавших антидепрессашы, убывает в ряду: амитриптилин - (100%) -флуоксетин (83,3%) - тианептин (80%).

1.2. Средняя частота нежелательных явлений у одного больного убывает в ряду: амитриптилин (3,7) - флуоксетин (2,7) - тиапептин (1,3).

1.3. Максимальная степень выраженности нежелательных явлений убывает в ряду: амитриптилин (1,3 балла) - флуоксетин (0,63 балла) -тианептин (0,37 балла).

1.4. Расширение спектра нежелательных явлений отмечается в ряду: амитриптилин (16 симптомов) - тианептин (18 симптомов) - флуоксетин (22 симптома).

1.5. Динамика переносимости терапии антидепрессантами характеризуется статистически достоверными различиями между ними по распространенности нежелательных явлений в первые две недели терапии: у больных, принимающих амитриптилин - 100%, флуоксетин - 70% и тианептин - 60%. К концу 4-й недели терапии различия между антидепрессантами нивелируются вследствие редукции нежелательных явлений: общая распространенность нежелательных явлений к концу 4-й недели терапии амитриптилином составляет 20%, флуоксетином - 26,7%, тианептином - 20%.

2. Объективная регистрация нежелательных явлений и их субъективная оценка являются относительно самостоятельными показателями переносимости

терапии антидепрессантами у больных с депрессивными расстройствами. При объективной регистрации нежелательных явлений выявляется на 30-53,3% больных больше, чем при субъективной оценке.

2.1. В зависимости от соотношения объективной и субъективной оценки выделены 3 варианта переносимости антидепрессантов:

I. «негативно-ассоциированный» (12,2%), характеризующийся полным отсутствием у пациентов каких-либо нежелательных явлений, как по объективной, так и субъективной оценке;

II. «диссоциированный» (40%), характеризующийся наличием у больных объективно выявляемых нежелательных явлений при их субъективной агнозии;

III. «позитивно-ассоциированный» (47,8%), характеризующийся наличием и объективной, и субъективной оценок, состоящий из двух подгрупп - с преобладанием объективной оценки (44,4%) и с преобладанием субъективной оценки (3,3%)

2.2. Выделенные варианты отражают нарастание ухудшения переносимости в ряду: «негативно-ассоциированный» < «диссоциированный» < «позитивно-ассоциированный» без преобладания субъективной оценки нежелательных явлений < «позитивно-ассоциированный» с преобладанием субъективной оценки нежелательных явлений.

2.3. В зависимости от субъективной оценки больных выделены 3 группы нежелательных явлений:

I. субъективно отрицаемые (субъективно агнозируемые), к которым относятся: инсомния, апатия, увеличение сновидений, снижение аппетита, сухость во рту, потливость, запоры, головные боли, нарушения оргазма;

II. субъективно переносимые, характеризующиеся преимущественно соматоневрологическими симптомами: беспокойство, головокружение, парестезии, тремор, тахикардия, диспепсия, снижение веса, повышение веса, задержка эякуляции;

III. субъективно- непереносимые включают: сонливость, астению, гипокинезию, тошноту, рвоту и диарею, чаще всего приводящие к отказу больных от терапии.

3. Выявлены благоприятные и неблагоприятные (социо-демографические, клинико-психопатологические, психодиагностические и соматические) предикторы переносимость терапии антидепрессантами.

3.1. К неблагоприятным предикторам переносимости относятся: возраст старше 45 лет, впервые возникший депрессивный эпизод и его легкая степень выраженности, тревожная и истерическая формы депрессии, повышенные показатели тревоги и соматизации по оценкам шкал Гамильтона и 8СЬ-90-Я, сенситивный (тревожный) и истероидный тип личности, недостаток веса тела.

3.2. К благоприятным предикторам переносимости относятся: возраст моложе 46 лет, рекуррентное депрессивное расстройство и средняя степень выраженности депрессивного эпизода, астеническая и тоскливая формы депрессии, психастенический и шизоидный типы личности, а также вес тела, соответствующий норме.

4. Дифференцированная прогностическая оценка переносимости терапии антидепрессантами должна основываться на сопоставлении особешюстей нежелательного действия различных антидепрессантов и предикторов их переносимости (конституционально-биологических, клинических и соматических). Особое прогностическое значение имеет соотношение предикторов переносимости, при котором преобладание благоприятных факторов способствует лучшей переносимости, а неблагоприятных - худшей, а также возрастание роли предикторов переносимости терапии антидепрессантами по мере уменьшения проявлений собственных сомато- и нейротропных побочных эффектов антидепрессаптов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Переносимость препарата ребоксетин при терапии депрессивных расстройств // Материалы Ш Международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам», Суздаль, 15-18 мая 2001. - С. 29,196. (совместно с Бородиным В.И.).

2. Некоторые методические- проблемы клинического изучения антидепрессантов (на примере российского мультицентрового двойного-слепого плацебо-контролируемого исследования ребокситина) // Новые достижения в терапии психических заболеваний. - М.: Бином, 2002. - С. 245256. (совместно с Мосоловым С.Н., Костюковой ЕХ., Аведисовой А.С., Андрейчик Л.А., Сердитовым О.В.).

3. Сравнительная переносимость представителей различных классов антидепрессантов // Материалы II Международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств» (20-22 ноября 2002). -М., 2002. - С. 36-37. (совместно с Бородиным В.И.).

4. Объективная и субъективная оценки нежелательных явлений при изучении сравнительной переносимости антидепрессантов // Психиатрия и психофармакотерапия. - М.: Медиа Медика, 2003. - т.5, №3. - С. 103-106.

5. Сравнительное изучение переносимости терапии антидепрессантами методом объективной и субъективной оценки нежелательных явлений // Росс. Психиатр. Журнал. - М., 2003. - №5. - С. 37-40.

Отпечатано - ООО «АНТАРЕКС» ИНН 7719278576 Москва, ул. 9-я Парковая, д. 43/26 помещение 60 Тел 965-96-43

Заказ 0906_1 Тираж 100 экз.

»1552t