Автореферат и диссертация по медицине (14.00.18) на тему:Эффективность терапии больных с генерализованным тревожным расстройством с учетом плацебо-реактивности

Актуальность темы.

В соответствии с современными представлениями, генерализованное тревожное расстройство (ГТР) представляет собой хроническое расстройство, требующее длительного непрерывного лечения. Причем, не приводя к выраженному снижению трудоспособности, ГТР значительно снижает качество жизни (Witthen H.U.,Zhoa S., Kesder R.C, etal., 19%).

Несмотря на большой спектр препаратов (анксиолитики, антидепрессанты, нейролептики), использующихся при терапии ГТР, проблемы лечения этих состояний остаются по-прежнему актуальными. Недостаточная изученность механизмов генерализованной тревоги предопределяет преимущественно эмпирический подход к выбору того или иного препарата для лечения этого состояния. До сих пор не разработаны методики, препятствующие тенденции ГТР к хроническому течению, требующему длительной терапии (исследования Epidemiologic Catchment Area (EGA), Anxiety Research Program, программа исследования тревоги Harvard-Brown, 2000). При этом, известно, что в ходе долгосрочного лечения этого расстройства бензодиазепинами возникают значительные трудности, такие как проявления синдрома зависимости и др. (Nutt D., Rickels К., Stein D.J., 2002). Учитывая, что приводимые в литературе данные носят разрозненный характер и зачастую противоречат друг другу, можно говорить о незавершенности разработки темы предикции эффективности терапии тревожных расстройств. В свете этого представляется актуальной задача индивидуального прогнозирования результатов фармакотерапии.

Анализ литературы позволяет выделить некоторые особенности наступления терапевтического эффекта при ГТР. Прежде всего, обращает на себя внимание довольно высокая эффективность краткосрочной терапии бензодиазепинами (Nagy А., 1987, Смулевич А.Б, 1998, Мосолов С.Н., 1995, Краснов В.Н., Гурович И.Я., 2000, Ballenger^OOl). Одним из объяснений этого факта может служить высокий плацебо эффект при краткосрочной терапии ГТР. Требует специального анализа тот факт, что, с одной стороны, значительная часть больных с ГТР оказывается устойчивой к психофармакотерапии, а с другой стороны, именно при ГТР, по некоторым данным (Sperry L.,1995, Вейн A.M., 1997, М.А. Piercy, J.J. Sramek, N.M. Kurtz, N.R. Cutler, 1996), обнаруживается один из самых высоких в психиатрии показателей плацебо эффекта. Подтверждением высокой чувствительности больных ГТР к плацебо является успешность психотерапевтического лечения. Так, А.Б.Смулевич и соавт. (1998), по результатам рандомизированного простого слепого плацебо-контролируемого сравнительного исследования пациентов с тревожно-фобическими расстройствами, в т.ч. и ГТР, приводит данные о высокой эффективности психотерапии (79% пациентов - респондеры). По мнению Карвасарского Б.Д. (1985), механизмы эффективности некоторых видов психотерапии при ГТР следует искать не столько в изменениях, касающихся физиологических систем, сколько в плацебо-эффекте.

Плацебо эффект (ПЭ) при ГТР как предмет специального исследования малоизучен (Аведисова А.С., Чахава В.О., Люпаева Н.В., 2004, Paul Perry и Kristine Bever-Stille, 1996). Дело в том, что большинство сведений о ПЭ получено из работ, где плацебо применяется лишь в качестве контроля при оценке эффективности психотропных препаратов. Понятно, что ПЭ при этом целенаправленно не изучался.

В связи с этим важным представляется научный поиск в области предикции эффективности терапии ГТР посредством комплексного междисциплинарного изучения плацебо эффекта, как возможного предиктора эффективности терапии тревожных расстройств.

Актуальность данной проблемы послужила основанием для проведения настоящего исследования, целью которого являлось комплексное (клинико-психологическое, нейрофизиологическое и нейрохимическое) изучение плацебо-эффекта как предиктора эффективности психофармакотерапии больных с генерализованным тревожным расстройством (F41.1 по МКБ-10).

Для достижения этой цели в ходе исследования решались следующие задачи:

1. Изучить плацебо-реактивность как комплексную реакцию организма по результатам клинического, электрофизиологического, нейрохимического и психологического исследований.

2. Определить наиболее чувствительные к плацебо- и фармакотерапии симптомы генерализованного тревожного расстройства.

3. Выделить клинические, нейрофизиологические, нейрохимические и индивидуально-типологические предикторы эффективности плацебо-терапии больных с ГТР.

4. Выявить корреляцию между плацебо-реактивностью и эффективностью анксиолитиков у больных ГТР.

Научная новизна. Впервые предпринят комплексный подход, включающий анализ данных социо-демографических, клинико-психопатологических, индивидуально-типологических, психофизиологических, электрофизиологических и нейрохимических исследований к изучению плацебо-эффекта как предиктора эффективности терапии больных с ГТР.

Впервые на основе полученных данных выделены социо-демографические, клинические, индивидуально-типологические предикторы эффективности плацебо-терапии ГТР.

Выявлено, что повышение эффективности лечения больных ГТР при переводе с плацебо на активную фармакотерапию происходит, главным образом, за счет редукции психических проявлений тревоги.

Доказано, что ПЭ коррелирует с параметрами, отражающими благоприятные тенденции течения ГТР (преобладание соматических проявлений тревоги над психическими, отсутствие или малая представленность коморбидных расстройств, особенно агорафобии, ананкастного личностного расстройства и других личностных расстройств психастенического круга), что позволяет рассматривать ПЭ как предиктор эффективности психофармакотерапии ГТР.

Практическая значимость. Основные направления практического внедрения результатов исследования связаны с разработкой принципов дифференцированной предикции эффективности анксиолитической терапии больных с ГТР. На этом основании разработаны пути проведения дифференцированной оценки плацебо-эффекта и эффективности анксиолитика (алпразолам) у больных с ГТР, позволяющие индивидуализировать терапию и повысить результативность лечебной помощи таким больным в условиях амбулаторной и стационарной клинической практики.

107 Выводы:

1. Плацебо-эффект у больных с генерализованным тревожным расстройством, приводя в 42,9% случаев к положительным терапевтическим результатам, представляет собой комплексную реакцию всего организма, свидетельствующую о его высокой реактивности.

2. Выявлены социо-демографические, клинические, индивидуально-типологические предикторы эффективности плацебо-терапии у больных с генерализованным тревожным расстройством.

2.1 К социо-демографическим предикторам относятся: женский пол, наличие семьи, высшее образование, более раннее начало заболевания (28+5,7 лет).

2.2 К клиническим предикторам эффективности плацебо-терапии относятся: преобладание соматических проявлений тревоги над психическими, отсутствие или малая представленность коморбидных расстройств, особенно агорафобии и ананкастного личностного расстройства.

2.3 К индивидуально-типологичеким и субъективно-личностным предикторам относятся: наличие тревожных, демонстративных, стеничных, экстравертированных, сензитивных черт личности, а также позитивный опыт предыдущих курсов терапии или отсутствие любого такого опыта и соответствие терапевтических ожиданий больных имеющемуся у них опыту применения фармакотерапии.

3. Выраженный плацебо-эффект коррелирует с высокой эффективностью анксиолитической терапии. В группу респондеров к анксиолитической терапии вошли все пациенты с плацебо-ремиссией и более трети плацебо-респондеров, тогда как большинство плацебо-нонреспондеров оказались частичными респондерами и нонреспондерами к лекарственному воздействию.

4. Симптомы генерализованного тревожного расстройства проявляют различную чувствительность к плацебо- и фармакотерапии. Наиболее лабильными и чувствительными к плацебо-терапии являются соматические проявления тревоги, которые значительно редуцируются у плацебо-респондеров и усиливаются у плацебо-нонреспондеров. Повышение эффективности лечения больных с генерализованным тревожным расстройством при переводе с плацебо на активную фармакотерапию происходит, главным образом, за счет редукции психической тревоги.

5. Выделено 3 типа динамики тревожной симптоматики в процессе плацебо- и фармакотерапии:

5.1. Первый тип характеризуется практически полной редукцией симптомов тревоги в ходе плацебо-терапии и сохранением достигнутых результатов при фармакотерапии. Этот тип динамики характерен для пациентов с плацебо-ремиссией.

5.2. Второй тип представляет собой непрерывную постепенную обратную динамику тревожной симптоматики в процессе плацебо- и фармакотерапии. Этот тип характерен для плацебо-респондеров и частичных плацебо-респондеров.

5.3. Третий тип динамики характеризуется усилением тревожных симптомов при плацебо-терапии, с последующей незначительной и нестойкой их редукцией в процессе фармакотерапии. Этот тип характерен для плацебо-респондеров и частичных плацебо-нонреспондеров.

6. Плацебо-эффект коррелирует с параметрами, отражающими благоприятные тенденции течения генерализованного тревожного расстройства (преобладание соматических проявлений тревоги над психическими, отсутствие или малая представленность коморбидных расстройств, особенно агорафобии и ананкастного личностного расстройства). Плацебо-эффект, реализуясь через нейрофизиологические механизмы сходные с таковыми при терапии анксиолитиком, является предиктором эффективности психофармакотерапии генерализованного тревожного расстройства.

109

Заключение

Несмотря на большой спектр препаратов (анксиолитики, антидепрессанты, нейролептики), использующихся при терапии ГТР, проблемы лечения этих состояний остаются по-прежнему актуальными. Недостаточная изученность механизмов генерализованной тревоги предопределяет преимущественно эмпирический подход к выбору того или иного препарата для лечения этого состояния. До сих пор не разработаны методики, препятствующие тенденции ГТР к хроническому течению, требующему длительной терапии (исследования Epidemiologic Catchment Area (EGA), Anxiety Research Program, программа исследования тревоги Harvard-Brown, 2000). При этом, известно, что в ходе долгосрочного лечения этого расстройства бензодиазепинами возникают значительные трудности, такие как проявления синдрома зависимости и др. (Александровский Ю.А., 1997, Nutt D., Rickels К., Stein D.J., 2002). В свете этого представляется актуальной задача индивидуального прогнозирования результатов фармакотерапии. Тема предикции результатов терапии ГТР исследовалась многими учеными. В качестве информативных в отношении эффективности признаков достаточно хорошо изучены клинические характеристики заболевания, такие как его общая тяжесть, выраженность тревоги, избегающего поведения (Смулевич и соавт., 1998; Вейн и соавт., 1997), длительность заболевания, наличие коморбидной симптоматики, например, агорафобии в структуре расстройства (Angst and Vollrath, 1991; Вейн и соавт., 1997), анамнестические данные, такие как качество жизни, отношения с родственниками (Kimberly A. Yonkers, 2000), наличие коморбидных расстройств (Mancuso, 1993, Alnaes 1990, Смулевич и соавт., 1998, Nutzinger D.O., 1985), личностные и индивидуально-типологические характеристики пациентов (А.В.Вальдман, Ю.А.Александровский, 1987, Durhem et al, 1997, K.Tauber,1977; Heninger G., DiMascio A., Klerman G. L., 1965, Х.Хайманн, 1974; H.J.Eysenk, 1963, Лапин И.П., 2001). Некоторыми авторами рассматривалась возможность использовать в качестве предикторов эффективности терапии нейрохимические и нейрофизиологические данные, такие как функциональное состояние мембранных структур, взаимодействующих с лекарственными средствами (А.К. Зиньковский, 1994). И.П.Лапин выдвинул гипотезу о возможности клинической идентификации различных нейрохимических типов тревожных состояний. Недостаток указанной гипотезы заключается в том, что биохимически различные виды тревоги клинически не дифференцируются. Применение же непосредственно нейрохимических методик дифференциации тревоги затруднительно из-за трудоемкости и дороговизны соответствующих процедур. Понятно, что в клинической практике наиболее важное значение по-прежнему имеет выделение клинических предикторов эффективности терапии. Учитывая, что приводимые в литературе данные носят разрозненный характер и зачастую противоречат друг другу, можно говорить о незавершенности разработки темы предикции эффективности терапии тревожных расстройств.

Обобщая анализ предикторов, следует подчеркнуть, что многие из них, такие как высокий уровень полезависимости, удовлетворенность пациента качеством жизни, отношениями с родственниками, его возраст, наличие коморбидных расстройств и др., не являются специфичными для ГТР, а, возможно, отражают участие неспецифических факторов на эффективность терапии.

Лапин И.П., анализируя данные многих исследователей (J.N. Glassman

1998, Alvares-Patino L.M., 1997 и др), сообщает, что неспецифические факторы оказывают влияние на эффективность любой фармакотерапии. При этом обращается внимание на такие факторы, как ожидания пациента, качество и длительность контакта между пациентом и врачом и др. J.N. Glassman (1998) рассматривает неспецифические факторы фармакотерапии в качестве «плацебо-составляющей». Предполагается, что положительная плацебо-составляющая любого лекарственного средства активирует внутренние силы самолечения индивидуума. Положительная плацебо-составляющая является, по мнению многих авторов (Карвасарский Б.Д.,

1999, Завьялов В.Ю., 1999), решающим фактором любого психотерапевтического воздействия. Отрицательная плацебо-составляющая, напротив, может активировать пессимизм, недоверие к врачу и к лечению, подозрение и тенденции к саморазрушению (J.N. Ghssman, 1998).

Роль плацебо-составляющей при терапии ГТР достаточно четко установлена и представлена в ряде исследований. Большинство сведений о ПЭ получено из работ, где плацебо применяется лишь в качестве контроля при оценке эффективности психотропных препаратов. Собственно ПЭ при этом целенаправленно не изучался.

Высокий плацебо-эффект при ГТР может служить объяснением довольно высокой эффективности краткосрочной терапии бензодиазепинами у больных с ГТР (Аведисова А.С., 2004, Nagy А., 1987, Краснов В.Н., Гурович И .Я., 2000, Ballenger,2001), а также успешности психотерапевтического лечения этих пациентов, механизм которого, по мнению Карвасарского Б.Д. (1999), объясняется не столько изменениями в физиологических системах, сколько плацебо-эффектом.

В связи с этим важным представляется научный поиск в области предикции эффективности терапии ГТР посредством комплексного междисциплинарного изучения плацебо-эффекта, как возможного предиктора эффективности фармакотерапии тревожных расстройств. Анализ современных возможностей предикции терапевтической эффективности анксиолитиков доказывает, что только комплексный подход, одновременный учет влияния нескольких факторов позволят достаточно надежно прогнозировать индивидуальный эффект определенного анксиолитика.

Таким образом, исследование плацебо-эффекта требует синтеза многосторонней информации - клинической картины состояния, данных нейрохимического, психологического и нейрофизиологического исследований. Таким образом, актуальность настоящего исследования определялась комплексным междисциплинарным изучением плацебо-эффекта, как возможного предиктора эффективности анксиолитической терапии.

Данное исследование было направлено на изучение ПЭ (по результатам клинико-психологического, нейрофизиологического и нейрохимического исследований), определение наиболее чувствительные к плацебо- и фармакотерапии симптомов генерализованного тревожного расстройства, выделение клинических, нейрофизиологических, нейрохимические и индивидуально-типологические предикторов эффективности плацебо-терапии больных с ГТР, выявление корреляции между плацебо-реактивностью и эффективностью анксиолитиков у больных с ГТР.

Работа основана на клинико-психологическом и биологическом изучении действия плацебо и анксиолитика у 90 пациентов с ГТР в возрасте от 18 до 60 лет согласно критериям МКБ-10. Критериями исключения больных из исследования являлись: органическое поражение ЦНС, шизофрения, алкоголизм, ипохондрическое и депрессивное расстройства с использованием клинико-психопатологического, психометрического (шкала для оценки тревоги Гамильтона (НАМ-А); визуально-аналоговая шкала для оценки выраженности тревоги Шихана (SAS), психологический (СМИЛ), специально разработанная анкета терапевтических ожиданий (АТО), нейрохимического, нейрофизиологического, статистического (результаты были обработаны при помощи методов %2, дисперсионного анализа, критерия Манна-Уитни и коэффициента ранговой корреляции Спирмена) методов исследования.

Исследование состояло из двух этапов. Первый этап - плацебо-терапия, в ходе которого пациенты получали плацебо в таблетированной форме 1 раз в день в течение 1 недели. Оценка эффективности плацебо проводилась в динамике на основании результатов психодиагностических тестов (Визуально-аналоговой Шкалы в первый день через 1,5 часа после приема плацебо и Шкалы Гамильтона НАМ-А и Визуально-аналоговой Шкалы через 1 неделю приема плацебо. Нейрофизиологические исследования производились до приема плацебо (фон), в день приема тестовой дозы плацебо (через 1,5 часа после приема) и через неделю приема плацебо. Нейрохимическое исследование содержания метаболитов адреналина и серотонина в моче производились до приема плацебо и в конце этого этапа. Второй этап настоящего исследования - период активной монотерапии (4 недели) бензодиазепиновым анксиолитиком алпразоламом, который, по данным литературы, является одним из наиболее эффективных препаратов для лечения ГТР (Nutt D., 2002). Пациенты получали алпразолам в индивидуально подобранной для каждого больного минимальной эффективной дозе, исключающей выраженную седацию. Оценка эффективности препаратов производилась на основе тех же психодиагностических тестов, что и плацебо: в первый день через 1,5 часа после приема препарата и в последующем через каждые 7 дней в течение четырех недель. Психофизиологические исследования и ЭЭГ производились в день приема тестовой дозы препарата (через 1,5 часа после приема), в конце исследования. Нейрохимическое исследование проводилось в конце 4-ой недели второго этапа.

На первом этапе настоящего исследования были изучены результаты плацебо-терапии 90 больных с ГТР. С этой целью все пациенты были разделены на 4 группы в зависимости от чувствительности к плацебо. Первая группа: пациенты с ГТР в ремиссии (ПРМ), у которых уровень тревоги к концу плацебо-терапии по НАМ-А составлял < 9 баллов. Вторая группа: плацебо респондеры (ПР) - больные с редукцией тревожной симптоматики по НАМ-А > 50%. Третья группа: частичные плацебо-респондеры (ЧПР)- редукция тревожной симптоматики по НАМ-А от 25% до 49%. Четвертая группа: плацебо-нонреспондеры (ПНР)- редукция тревожной симптоматики по НАМ-А < 25%, отсутствие эффекта или нарастание тревожной симптоматики.

Анализ результатов терапевтической эффективности плацебо-периода показал, что наибольшее число больных вошло в группу ЧПР - 27 человек (30% от всей выборки). В группах ПР и ПНР оказалось равное количество пациентов - по 24 человека (по 26,1%). Наименьшее число пациентов вошло в группу ПРМ - 15 человек (16,7%).

Анализ выделенных групп больных выявил различия между ними по социально-демографическим и клиническим характеристикам. Наибольшие различия отмечались по признакам пола и уровня образования: среди пациентов, отвечающих на плацебо-терапию, значительно преобладали лица женского пола (80, 87,5 и 90 % соответственно) и лица с высшим образованием (60-79,2 %), тогда как 85,2 % больных, относящихся к ПНР, имели среднее образование; среди них преобладали мужчины (55,6%).

Статистически значимы были различия групп больных по возрасту на момент начала заболевания (p<Q05). ГТР манифестировало в группе пациентов плацебо-респондеров (ПРМ, ПР и ЧПР) в более раннем возрасте, чем у ПНР. Наиболее выраженная разница в возрасте начала заболевания отмечалась у ПРМ (28 лет) и ПНР (34 года).

Наличие коморбидных расстройств, а также их число и характер, отчетливо соотносились с выраженностью плацебо-эффекта. Так, именно у больных первой группы (ПРМ) был отмечен самый высокий процент случаев изолированного ГТР (46,7%), тогда как в четвертой группе (ПНР) - 87,5% пациентов имели каждый по 2 и более коморбидных расстройств.

Расстройства личности значимо преобладали в группе ПНР {15%) и среди ЧПР ( 66,7%), тогда как наименьшее число лиц с коморбидной личностной патологией наблюдалось в группах, высокочувствительных к плацебо-терапии (ПРМ- 40%; ПР- 30%).

Типологически диапазон наблюдавшихся девиаций был представлен расстройствами личности психастенического (зависимый, ананкастный, тревожный) и истерического круга. Последнее наблюдалось во всех группах, но чаще всего - у ПРМ (40%). Больные с личностным расстройством типа зависимой и тревожной личности встречались только среди ЧПР (11,5%; 40,7%). Ананкастный тип расстройства личности в значительной степени был характерен для больных, нечувствительных к плацебо-терапии (ПНР) - 50 %.

Таким образом, наличие ананкастного личностного расстройства и, в меньшей степени, других личностных расстройств психастенического круга, соответствовало наименьшей чувствительности к плацебо-терапии. В то время как коморбидное истерическое расстройство личности коррелировало с выраженной плацебо-реактивностью (40% у ПРМ против 25% у ПНР).

Анализ характера коморбидной патологии показал, что в группах с высоким плацебо-эффектом (ПРМ и ПР) панические приступы зафиксированы в 13,3-45,8% случаев, а случаи агорафобии не наблюдались. У ПНР панические приступы отсутствовали, однако в этой группе больных с высокой частотой отмечалась агорафобия (54,2%).

В ходе исследования не было выявлено статистически значимых различий в выделенных группах относительно распространенности коморбидной конверсионной симптоматики.

Анализ выраженности тревоги по Шкале Гамильтона (ПРМ - 29 49,52; ПР - 28±6,42; ЧПР - 27±5,73; ПНР - 27±6,89) и длительности заболевания (ПРМ - 2,7±0,82; ПР - 2,1±0,62; ЧПР - 1,7±0,43; ПНР - 2,6±0,73) не обнаружил статистически значимых различий между больными выделенных групп. В то же время дифференцированный анализ фоновой структуры ГТР (выраженность психического и соматического компонентов тревоги) позволил выявить различия в группах ПРМ, ПР, ЧПР и ПНР.

Анализ эффективности плацебо-терапии в зависимости от выраженности показателей тревоги при фоновом обследовании показал, что в группе с наиболее выраженным ПЭ (ПРМ) средний показатель соматической тревоги почти в 1,5 раза превышал показатель уровня психической тревоги (15,8 против 11,0 баллов). В группе ПНР, напротив, выраженность психической тревоги превышала соматическую (16,5 против 13,25 баллов).

Анализ степени редукции психической и соматической тревоги под влиянием семидневной плацебо-терапии у больных, соответствующих критериям ПРМ, ПР, ЧПР и ПНР, показал, что в группах, характеризующихся высокой чувствительностью к плацебо (ПРМ, ПР, ЧПР) положительная динамика проявлялась, в основном, за счет редукции соматической тревоги (мышечные, сенсорные, сердечно-сосудистые, респираторные, гастроинтестинальные, мочеполовые и вегетативные симптомы) - 85,51%, 62,10%, 46,20% и 46,37% соответственно. Проявления психической тревоги (тревожное настроение, напряжение, страхи, инсомния, интеллектуальные нарушения, депрессивное настроение и поведенческие проявления) редуцировались менее значительно. В группе ПНР по окончании плацебо-терапии средние показатели как психической, так и соматической тревоги не уменьшились, а, наоборот, увеличились, причем сомато-вегетативные проявления тревоги усиливались в большей степени, чем психические. Полученные данные свидетельствуют об особой лабильности соматических проявлений тревоги, которые в процессе плацебо-терапии значительно редуцировались у одних больных (ПРМ, ПР, ЧПР) и усиливались у других (ПНР).

Анализ степени редукции отдельных симптомов тревожного расстройства в выделенных группах больных, отличающихся различной чувствительностью к плацебо-терапии (таб. 6), показал, что в первой группе (ПРМ) 100% редукции подверглись респираторные симптомы и нарушения сна. Отчетливо уменьшились проявления мочеполовых (90,9% редукции) и гастроинтестинальных дисфункций (92,8%), а также дискомфорт со стороны мышечной сферы (91,7%). Среди пациентов этой группы всего лишь в двух случаях показатель редукции симптоматики не преодолел 50%-ного барьера - тревожное настроение уменьшилось на 47,1% и когнитивные нарушения -на 50%.

У больных второй группы (ПР) наибольшей редукции подверглись респираторные (82,6%) и гастроинтестинальные (81,3%) симптомы. Наименее редуцировались тревожное настроение (42,3%) и напряжение (42,1%).

В третьей группе больных (ЧПР) наибольшие показатели редукции зафиксированы в отношении гастроинтестинальных (78,6%) и сенсорных проявлений соматической тревоги. Устойчивыми к плацебо-терапии в этой группе оказались, как и в предыдущих случаях, симптомы психической тревоги, особенно когнитивные нарушения (12,5% редукции) и страхи (14,3% редукции).

В четвертой группе больных (ПНР) отдельные симптомы также подвергались редукции. Прежде всего, речь идет о депрессивном настроении, которое в среднем уменьшалось на 44,4%. Однако, положительные изменения в настроении у этих больных не сопровождались редукцией остальной симптоматики. Так, если сенсорные и мочеполовые симптомы редуцировались незначительно (28,0% и 23,1% соответственно), то другие симптомы оказались практически нечувствительными к плацебо-терапии. В отношении когнитивных, респираторных и гастроинтестинальных нарушений у ПНР наблюдалась выраженная отрицательная динамика, т.е. эти показатели возросли в ходе плацебо-терапии.

Оценка эффективности первой дозы плацебо, проводимой по SAS, в зависимости от эффективности плацебо-терапии показала, что наиболее чувствительным к плацебо-терапии симптомом являлось напряжение, выраженная редукция которого отмечалась уже после однократного приема плацебо.

Для анализа зависимости субъективных ожиданий пациентов и эффективности плацебо-терапии была применена разработанная в отделении новых средств и методов терапии отдела пограничной психиатрии ФГУ ГНЦССП им. В.П.Сербского Анкета терапевтических ожиданий (АТО).

Предиктором эффективности плацебо-терапии оказались отсутствие опыта психофармакотерапии, наличие позитивного опыта во время предыдущих курсов терапии и соответствие терапевтических ожиданий больных имеющемуся у них опыту. Так, больные, чувствительные к плацебо чаще не имели опыта применения терапии (20% ПРМ, 62,5% ПР и 33,3% ЧПР), тогда как лишь 16,7% ПНР являлись первичными пациентами.

В группах, чувствительных к плацебо (ПРМ, ПР, ЧПР) и имеющих опыт предшествующего лечения, преобладали лица с позитивным опытом от проведения фармакотерапии данного состояния (80%; 37,5%; 66,7% соответственно), в сравнении с 34% у ПНР.

Негативный опыт предшествующих курсов терапии был выявлен исключительно у ПНР (50%). У этих больных в прошлом отмечался недостаточный терапевтический эффект или выраженные нежелательные явления.

Больные по-разному прогнозировали сроки наступления положительного эффекта. У пациентов с выраженным ПЭ (ПРМ, ПР) ожидаемое время наступления терапевтического эффекта находилось в полном соответствии с опытом предшествующего лечения (у ПРМ 3,7±2,2 дней против 2,5±3,2 дней соответственно). У ПНР, напротив, отмечался выраженный диссонанс между ожидаемым временем наступления эффекта (2,б±1,7дней) и временем его наступления при предыдущих курсах фармакотерапии (47,3±11,4 дней). Возможно, это связано с необоснованно завышенными ожиданиями результативности терапии пациентов этой группы, а также с недостаточно реалистичной оценкой ими собственной болезни и склонностью воспринимать свое состояние как более легкое (гипонозогнозия). Наступление эффекта больные третьей группы (ЧПР) ожидали, в основном, не ранее 1 недели. В прошлом положительный эффект препаратов проявлялся у этих больных преимущественно не ранее 3 недель, но и не позднее 1 месяца от начала терапии.

В настоящем исследовании никто из пациентов не допускал мысли, что терапия может оказаться неэффективной: все больные до начала плацебо-терапии, вне зависимости от степени ее эффективности, связывали с предстоящим лечением позитивные или неопределенные ожидания. Так, в группе ПРМ 80% больных имели позитивный настрой, 20% этой группы характеризовались неопределенными ожиданиями. Среди ПР неопределенно настроенных пациентов было мало -16,7%. Среди ЧПР большая часть больных также имела позитивные ожидания (81,5%), а неопределенные ожидания наблюдались только у 18,5% пациентов. Позитивные ожидания были отмечены и у ПНР, несмотря на то, что, как упоминалось выше, половина таких пациентов в прошлом имела негативный опыт применения фармакотерапии.

У исследуемых больных с ГТР был проведен анализ индивидуально-типологических различий в выделенных группах пациентов.

Статистически достоверно с наличием плацебо-эффекта коррелировала такая личностная характеристика как экстравертированность (53,3% у ПРМ и отсутствие данной черты у ПНР), а также тревожность (80-87,5% против 58,3% у ПНР), стеничность (33-41,7% у ПРМ и ПР против 29,6% и 12,5% у ЧПР и ПНР), сензитивность (33,3% у ПРМ, 25% у ПР, 29,6% у ЧПР и всего 12,5% у ПНР).

Среди личностных характеристик ПНР преобладали подозрительность (83,3%,), интровертированность (66,7%), ригидность (41,7%). Эти свойства личности статистически достоверно определяли низкий ответ на плацебо. Наличие демонстративности в личностной сфере больных ГТР практически в равной степени определяло состояние больных выделенных групп (ПНР-58,3%, ЧПР-51,9%, ПР-58,3), однако среди ПРМ данная черта личности встречалась несколько чаще (66,7%). Зависимые черты были выявлены только у ПР и ЧПР (20,8% и 21,9% соответственно).

Таким образом, наличие таких личностных черт как экстравертированность, тревожность, стеничность, сензитивность, совпадало с высоким плацебо-эффектом, тогда как подозрительность, интровертированность, ригидность- с низким.

При анализе результатов исследования содержания дофамина (ДА), адреналина (А), норадреналина (НА), 5-оксииндолилуксусной кислоты (5-ОИУК) и ГВК в моче при помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии с электро-химической детекцией, пациенты были разделены на 2 группы: 1) плацебо-респондеры (ПР)- больные с редукцией тревожной симптоматики > 50%; 2) плацебо-нонреспондеры (ПНР)-редукция тревожной симптоматики < 50%.

Анализ результатов нейрохимического исследования показал, что расхождения в уровнях моноаминов у пациентов, относимых к ПР и ПНР, наблюдались лишь в отношении одного из показателей - дофамина. Так, у большинства ПР прием плацебо не сопровождался статистически значимыми изменениями концентрации ДА в моче, в то же время группа ПНР характеризовалась некоторым падением уровня ДА.

Анализ результатов ЭЭГ- исследования по окончании недельного курса плацебо-терапии выявил значительные различия у ПР и ПНР относительно изменений ЭЭГ в диапазоне низких частот (5, 0-ритм), мощность которых у ПР снижалась, а у ПНР усиливалась, что свидетельствовало о развитии у ПР неспецифического активирующего эффекта, а у ПНР - неспецифического седативного эффекта.

Анализ результатов психофизиологического исследования выявил достоверные изменения параметров времени реакции, оперативной памяти, внимания в группе ПНР, которые проявляются в сокращении моторного времени простой зрительно-моторной реакции и аналогичной динамики латентного периода дифференцированной зрительно-моторной реакции; уменьшение среднего времени одного ответа при решении арифметических задач; отмечаются позитивные сдвиги характеристик распределения и переключения внимания, о чем говорит сокращение среднего времени 1-го ответа и его стандартное отклонение. Анализ полученных результатов в группе ПР указывает на позитивную динамику показателей функциональной лабильности зрительного анализатора, улучшение временных характеристик краткосрочной и оперативной памяти, улучшение параметров распределения и переключения внимания и негативная динамика характеристик микрокоординаторной деятельности.

В ходе второго этапа настоящего исследования после 7-мидневного плацебо-периода всем больным назначалась анксиолитическая терапия алпразоламом. Эффективность активной терапии оценивалась по тем же критериям, что и эффективность плацебо. Были выделены 4 группы в зависимости от чувствительности к алпразоламу. Первая группа: пациенты с ГТР в ремиссии (РМ), у которых уровень тревоги к концу плацебо-терапии по НАМ-А составлял < 9 баллов. Вторая группа: респондеры (Р) - больные с редукцией тревожной симптоматики по НАМ-А > 50%. Третья группа: частичные респондеры (ЧР)- редукция тревожной симптоматики по НАМ-А от 25% до 49%. Четвертая группа: нонреспондеры (HP)- редукция тревожной симптоматики по НАМ-А <25%, отсутствие эффекта или нарастание тревожной симптоматики.

Анализ показателей шкалы НАМ-А по окончании 4-ой недели фармакотерапии показал, что выраженный плацебо-эффект коррелирует с высокой эффективностью анксиолитической терапии. В группу респондеров к анксиолитической терапии вошли все пациенты с плацебо-ремиссией и более трети плацебо-респондеров, тогда как большинство плацебо-нонреспондеров оказались частичными респондерами и нонреспондерами к лекарственному воздействию (группы частичных нонреспондеров и нонреспондеров были полностью сформированы из ПНР).

Анализ степени выраженности обратного развития тревожной симптоматики в процессе плацебо- и фармакотерапии в группах позволил выделить 3 различных типа такой динамики.

В группе пациентов, у которых наиболее выраженная скорость обратной динамики тревожной симптоматики приходилась на плацебо-период (ПРМ), в ходе последующей терапии алпразоламом динамика психопатологических проявлений практически отсутствовала (первый тип). Второй тип динамики наблюдался в группах ПР и ЧПР - отмечалась преемственность редукции тревожной симптоматики в ходе плацебо- и фармакотерапии. Третий тип динамики тревожной симптоматики был зафиксирован в группе ПНР: по окончании плацебо-терапии отмечалось усиление симптомов тревоги, которые в процессе терапии алпразоламом сначала уменьшались, а к концу фармакотерапии имели тенденцию к нарастанию.

Анализ динамики психического и соматического компонентов тревоги в процессе плацебо- и фармакотерапии (табл.4), выявил, что в группах, чувствительных к плацебо, углубление редукции тревожной симптоматики на фоне терапии алпразоламом происходило в значительной мере за счет психического компонента тревоги, что отличало указанную динамику при плацебо-терапии, в ходе которой обратное развитие тревожной симптоматики отмечалось, в основном, в результате уменьшения соматического компонента тревоги.

В группе ПНР по окончании периода активной терапии наблюдалась незначительная положительная динамика симптомов тревоги (47,7%). При этом в ходе фармакотерапии в данной группе больных сохранилась тенденция, отмеченная в ходе плацебо-терапии - психическая составляющая тревоги оставалась более устойчивой к фармакогенному воздействию, чем соматическая.

Анализ динамики отдельных симптомов ГТР (НАМ-А) в процессе фармакотерапии выявил более отчетливую редукцию многих актуальных симптомов, которые подвергались обратному развитию уже при плацебо-терапии. Наиболее выраженная редукция, также как и после 1 недели приема плацебо, наблюдалась при оценке гастроинтестинальных симптомов (90,9%) и респираторных дисфункций (86%). Высокие показатели обратной динамики симптомов также отмечались со стороны мочеполовой сферы (80,63%) и мышечных симптомов (81,2%). Выраженной редукции подверглись страхи (81,25%), поведенческие проявления тревоги (78,9%) и когнитивные нарушений (79,05%). При этом обращало на себя внимание, что этот показатель (когнитивные нарушения) был наименее чувствителен к предшествующей плацебо-терапии (22,0% редукции). В меньшей степени подверглись обратному развитию в процессе активной анксиолитической терапии такие симптомы как тревожное настроение (68,5%), напряжение (72,5%), нарушения сна (71,2%), сенсорные нарушения (71,2%), сердечно-сосудистые (76%) и вегетативные (75,4%) симптомы. Наименее выраженный эффект анксиолитической терапии наблюдался относительно симптома депрессивного настроения (58,9% редукции), который являлся одним из самых чувствительных к плацебо-терапии (46,2% редукции).

Проводился анализ зависимости между показателями SAS в первый день приема плацебо (эффект первой дозы плацебо) и показателями НАМ-А по окончании периода активной терапии (с использованием коэффициента корреляции Спирмена). По результатам анализа была обнаружена высокая степень прямой зависимости между этими показателями. При этом все полученные результаты были статистически значимы по всем трем характеристикам тревожного состояния (беспокойство, тревога, напряжение).

В отношении групп больных с различной чувствительностью к алпразоламу при оценке их терапевтических ожиданий сохранялись те же тенденции, что и в группах с различным плацебо-эффектом: предикторами эффективности анксиолитической терапии оказались отсутствие предшествующего опыта применения психофармакотерапии, наличие позитивного опыта и соответствие терапевтических ожиданий предшествующему опыту.

Анализ электрофизиологического исследования выявил, что в процессе плацебо терапии наблюдалось: усиление частот бета-ритма как ведущего звена изменений ЭЭГ; большая выраженность ЭЭГ реакций у плацебо респондеров (по сравнению с нонреспондерами); редукция ЭЭГ реакций к концу лечения. Полученные данные позволяют предположить, что в основе действия плацебо лежат нейрофизиологические механизмы, реализующие анксиолитический эффект. Постоянство механизма, через который у больных с ГТР реализуется действие плацебо и анксиолитика, объясняет наличие линейной связи между изменениями ЭЭГ при действии тестовой дозы плацебо и эффективностью лекарственной курсовой терапии и является одним из условий прогностической значимости плацебо эффекта.