Автореферат и диссертация по медицине (14.00.17) на тему:Пластичность центральных механизмов биологических мотиваций при действии вещества Р и пентагастрина

од

л П ЛгЗ

На правах рукописи

ПАТЫШАКУЛИЕВ Алламурад

ПЛАСТИЧНОСТЬ ЦЕНТРАЛЬНЫХ МЕХАНИЗМОВ БИОЛОГИЧЕСКИХ МОТИВАЦИЙ ПРИ ДЕЙСТВИИ ВЕЩЕСТВА Р И ПЕНТАГАСТРИНА

14.00.17 — Нормальная физиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

МОСКВА 1996

N

Работа выполнена На кафедре нормальной физиологии Московской Медицинской Академии имени И. М. Сеченоза, объединенной с НИИ нормальной физиологии имени П. К. Анохина.

Научный консультант — член-корреспондент РАМН, доктор

медицинских наук, профессор В. Г. Зилов.

Официальные оппоненты:

— академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор И. П. Анохина

— доктор медицинских наук, профессор С. К. Судаков

— доктор медицинских наук, профессор Б. В. Журавлев

Ведущее учреждение — Институт высшей нервной деятельности и нейрофизиологии Российской АН.

Защита диссертации состоится « » М^^С^ 1996 г.

в 4о часов на заседании Диссертационного совета

Д 001. 08. 01 при НИИ нормальной физиологии имени П. К. Анохина РАМН (103009, Москва, Б. Никитская ул., 6, корпус 4).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ нормальной физиологии имени П. К. Анохина РАМН.

Автореферат разослан « ^ » р'гг^з^иг^х 1996 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета,

кандидат медицинских наук В. А. ГУМЕНЮК

АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Природа и свойства мотиваций, несмотря на интенсивное изучение специалистами различных областей биологии и медицины, продолжает оставаться в фокусе исследований, не теряя своей актуальности. Причина этого в том, что мотипационное возбуждение является необходимым компонентом любого целенаправленного поведенческого акта, так как, соглас- . но общей теории функциональных систем П.К.Анохина "поведенческий акт псегда удовлетворяет какую-то потребность организма' или нутритивную, или идеальную" (П.К.Анохин, 1966, стр.220). " Экспериментальные исследования учеников и последователей П.К.Анохина принесли о последующие года новые факты об энергетической основе мотивациенного возбуждения различного биологического качества, физиологических механизмах направляющего компонента мотивационного возбуждения, голографическом принципе. • системной организации доминирующей мотивации (К.3.Судаков, 1937), способности мотивационного возбуждения существенно повышать реактивность и увеличивать способности отдельных нервных клеток мозга при действии обстановочных и подкрепляшчих раздражителей (В.В.^равлев, 1935; Л.В.Котов, 1982; В.И.Вадиков, 1982; Л.С.Сосчовский, 1983). .

Том самым были получены данные, свидетельствующие о высоких пластических свойствах доминирующей_мотивации, что обеспечивает организму возможность оперативно мобилизовать центрально-периферические механизмы с целью формирования и реализации поведенческих актов. ■

Вместе с тем, били рязвнтн базисные, сформулированы и обоснованы новые положения общей теории функциональных систем, по-вшащих значимость мотипаций в целенаправленном поведении.

Согласно концепции К.В.Судакова 1984 года о системном квантовании поведения "весь континуум поведенческой деятельности любого зеивого существа от рождения до смерти мояет быть расчленен на отдельные дискретные отрезки - "кванты". "Каждый квант поведения включает ведущую потребность организма, формирование на основе этой потребности мотивации и деятельность, направленную' на удовлетворенно данной потребности, включапщуч птапн и конечные результат1« поведения. При удовлетворении той или иной •потребности какдый квант поведения заканчивается, и поведенческая дейтадышеть-чеяояа:«!.-«-животного начиняет оределяться но-

.вой потребность», которая формирует следущий квант поведения и.т.п.'! (К.В.Судаков, 1993, стр.131).

Впкмейшая роль мотиваций в целенаправленном поведении человека и хивстных предопределяет сохранение повышенного интереса исследователей различных специальностей к механизмам моти ваций, объясняет многообразие гипотез и представлений о физиологических, химических механизмах мотивециошшх возбуждений различного биологического качества, несмотря на периодически высказываемые сомнения относительно перспектив обьективного научения мотиваций (Л. У(-гр1кпк , 1957; М. Ьш1пс-1 , 1973). Многолетнее изучение центральных нейрофизиологических механизмов биологических мотиваций в школе ¡1.К.Анохина позволило сформулировать "пейцыекерную" теории мотиваций (П.К.Анохин, К.В.Судаков, 1971). Согласно этой теории роль своеобразных "пейцме-керов" мотивацмошшх возбуждений выполняет гипотпламкческие отдели мозга, поскольку именно к ним адресуется нервная и гуморальная сигнализация о различных внутренних потребностях организма, В зависимости от силы исходной потребности эти возбуждения из гипоталаыических отделов градуально распространяются сначала на лимбическиз к ретикулярные структуры, б затем и на кору головного мозга.

"Структурный" подход к изучению центральных механизмов мотиваций с начала 60-х годов благодаря широкому использованию ыикронньекционного метода и с 70-х годов, когда развернулись обширные исследования мозга с использованием флуоресцентных и радиоиммушшх методов, дополнили исследования химических механизмов мотиваций. ;

Открытие в ыозге норадренергических дофамин-, холин-, се-ротонин-ергических нейрохимических систем неизбежно сместил ак-. цент в изучении мотиваций на анализ, прежде всего, химических механизмов.

Однако, попытки отдельных авторов связать то или иное моти вационное возбукдение с конкретным медиатором оказались безуспешными.

Новый подъем интереса исследователей к'"хеыоанатомии" мозга связан с экспериментальным изучением веществ пептидной природы. Толчком ¡с исследованиям олигопептидов послужили работы Д. де Вида с сотрудниками, расающиеся физиологических эффектов

фрагментов гипофизарных гормонов (Д.Де Wied et al , 1975). Оказалось, что фрагменты гормона, состоящие из нескольких аминокислот и полностьв лишенные гормональной активности оказались более эффективными, чем исходные нативныз соединения.

Не случайно поэтому, что возросший интерес к регуляторным пептидам привел в последние годы к обнаружению новых соединений, синтезу большого количества пептидов, являющихся аналога- ' ми или фрагментами природных соединений.

Не будет преувеличением сказать, что существенный вклад в изучение роли веществ пептидной природы в механизмах различных биологических мотиваций внесли сотрудники Института нормальной физиологии имени П.К.Анохина РАМН.

Ими было изучено не только участие эндогенных олигопепти-доп п механизмах пищевой, питьевой, оборонительной к др.мотиваций (К.В.Судаков, 1985, I9C9;Б.В.Журавлев с сотр., 1986,'1992;' В.Г.Зилов с сотр., 1982, 1994; В.И.Вадиков с сотр., 1985, 1993; A.B.Котов с сотр., 1982, 1993 и др.), но и открыто свойство п"е:цества пептидной'природы изменять качество, биологической мотивации, вызываемой пороговой стимуляцией гилоталамических центров (К.В.Судаков с сотр., I9Ö7). .

■Этот факт, не подучивший, по нашему мнению, доланой оценки раскрывает не только новые стороны механизмов пластичности биологических: мотиваций, но и указывает оригинальные пути коррекции поведения, основу которого составляют, так называемые, патологические' мотивации: алкоголизм, наркомания'и т.д.

Вместе с тем, возникает вопрос о конкретных механизмах -трансформации качества биологических мотиваций олигопсптидами. Исчерпывавший ответ на поставленный вопрос в настоящее время, к соталенип, отсутствует,из-за многообразия воздействий,олиго-пептидов в центральной нервной системе (И.П.Ашмарин, М.Ф.Обухова, 1986, И.П.Аимаркн с сотр., 1989, И.П.Анохина, 1989).

Как и d случае изучения роли классически медиаторов ЦНС п генезе мотивациошых возбуждений, многочисленные современные наблюдения участия олигопептидоа в различи!« поведенческих реакциях, основу которых составляв? вапнейиие биологические мотивации, оставляют как бы п стороне вопросы структурно-функциональной интеграции мотиваций,'акцентируя основное вшашние на химических механизмах иотивациошшх возбугдений.

' Вот-почему цели и 'задачи настоящих исследований, з которых

мы использовали вещества пептидной природы, отличаются от проблей многочисленных рутинных работ по изучению роли пептидов в мотиввционных поведенческих реакциях.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ состояла в изучении с помощь» веществ пептидной природы структурно-функционалгных механизмов пластичности мозга при формировании мотиваций различного биологического качества.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Изучить как и в какой степени езятыо нами вещества пептидной природы способны изменять качество биологической реакции, вызываемой из мотивациогенных центров гипоталамуса.

2.-Исследовать роль медиаторов ЦНС в "трансформационных" эффектах изучаемых веществ пептидной природы.

3. Установить наличие или отсутствие корреляции изменений центральных механизмов и качества биологической мотивации при действии веществ пептидной природы с паттернами мощностей основных- ритмов ЭЭГ в областях новой коры.

4. Изучить в какой степени изменение качества мотивацион-ной реакции связано с глубокими воздействиями олигопептидов непосредственно на "пейцмекерный" гипоталамический центр и/или в большей степени на экстрагипот'аламические образования, составляющие центральнуо архитектонику биологических мотиваций, ,

НАУЧНАЯ НОВИЗНА. В результате проведенных экспериментов получены новые доказательства пластичности мозга при формировании биологических мотиваций.

Впервые показана роль конкретных нейромедиаторов в механизмах трансформации вещества Р пицзвой реакции, вызываемой из латерального гипоталамуса.

Впервые установлена способность пентагасгрина трансформи-г розать реакция избегания, вызываемую из вентромедиального гипоталамуса, в пищевую,' а также определены не'йромедиаторы, обеспечивающие этот трансформационный эффект.

Регистрация суммарной .электротеской активности различных областей неокортеКс» и компьютерная обработка изменений мощностей основных ритмов ЭЭГ выявили .корреляцию.электрических показателей нсокортекса с характером мотивационных поведенческих .. реакций, который модулируется олигопаптидами, •

Впервые установлено, что изменение характера мотивационной

поведенческой реакции связано прежде всего с влиянием олигопеп-тидов на экстрагипоталамические образования центральной архи-текадры мотивоционного возбуждения и сохранением при отом врожденных физиологических свойств гипоталамических мотивационных пейцмекеров.

КОНЦЕПЦИЯ. Олиголептиды способны избирательно и обратимо изменять характер мотивационных поведенческих реакций, создавая-новую интеграцию гетерохимкческих образований мозга и не нору- '• вал при отсм врожденных свойств гипоталамических мотивационных ' пейцмекеров. ; :

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ. Результаты проведен-, пых исследований, позволяют глубже понять пластичность мозга на примере формирования биологических мотиваций, участие-в этих процессах олигопептидов. Способность вещества Р и пентагастри-на избирательно и обратимо изменять характер мотивационных по--веденческих реакций, роль конкретных медиаторов ЦНС в 'отмеченных феноменах и результаты экспериментов, установившие, что изменение харлктера биологической мотивации при действии олигопептидов мокет происходить при сохранении врожденных свойств гипоталамических мотивационных пейцмекеров, позволят по-новому представлять механизмы иитегративной деятельности мозга. Полученные данные открывают реальные перспективы для использования олигопептидов в клинической практике для коррекции нарушенных мотивационных поведенческих реакций.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ. Теоретический материал и методы Исследования, использованные в работе, нашли применение в учебном процессе и научно-исследовательской деятельности на кафедре нормальной физиологии Московской -медицинской академии имени И.М.Сеченова, в Институте нормальной физиологии имени П.1С. Анохина РАКИ, Туркменском Государственном медицинском институте,'Институте медицинского образования, Новгородского Государственного университета имени Ярослава Мудрого.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Материалы диссертации доложены и сбсух-дены на 79 ежегодной сессии Индийского Научного Конгресса (Народа, 1992), -.-•• :е:цтпш Оборонного Института Физиологии и Близ-:ких'Иаук (Ньр-Дели, 1992), Всероссийской научной конференции "Психофизиологические аспекты целенаправленной деятельности •человека" 'ССуздпль, 1992), Международном симпозиуме по веществу

Р и родственным пептидам (Шизуока, 1992), Первой конференции стран Балтийского моря (Киль 1992), Съезд Российского Физиологического Общества (Пу.цино, 1993), Конференции молодых ученых Института мозга РАМН (Москва, 1993), Итоговой конференции НИИ нормальной физиологии имени П.К.Анохина (Москва, 1993), Первом Международном Конгрессе по традиционной медицине и питанию (Москва, 1994), Шестых Лнохинских чтениях (Москва, 1995).

Основной материал диссертации опубликован в 21 работе в виде научных статей и тезисов докладов.

СТРУКТУРА И ОБШМ ДИССЕРТАЦИИ. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания методик, изложения результатов, собственных исследований, обсуждения, выводов, и библиографического указателя. Диссертация изложена на 212 страницах машинописного текста, содержит 44 рисунка и 5 таблиц. Список цитируемой литературы вкличает работ, из них ГЮоте-чественных и зарубеасных авторов.

- МАТЕРИАЛА И ШОДИ ИССЛЕДОВАНИЯ

•В экспериментах использовано 90 беспородных кроликов-самцов. При этом физиологические механизмы влияния вещества Р на пищевое поведение изучены на 43 кроликах. Анализ влияний пента-гастрина и их физиологических'механизмов на реакцию избегания проведен на 47 кроликах.

Особенность экспериментов, проводимых на ненаркотизиро-ьанных, необеэдвиженных животных позволила анализировать поведенческие реакции отдельных кроликов в нескольких опытах. В общей сложности было проведено 146 опытов.

Поскольку одна из задач исследований состояла в сравнительном изучении механизмов участия вещества Р и пентагастрина в пищевом мотивационном поведении и в реакции избегания, основу которой составляла оборонительная мотивация, многие использованные методические приемы были общими.'

Оба вида поведения изучали.на животных с вживленными электродами в различные образорания мозга. По отработанной в нашей лаборатории В.И.Бадиковым методике "блуждающего электрода" под контролем поведенческой.реакции.кролика биполярные нихроыовые электроды имплантировали в соответствующие ыотивациогешше -центры гипоталамуса. Далее в соответствии е атласом Сойера с сотр., 1954, осуществляли вкивленке электрода в отделы дорсаль-

ного гипокампа и мезенцефалическуто ретикулярную формацию.'Кроме того, о помощью металлических отводящих электродов, фиксированных в симметричных точках черепа, регистрировали актив-' ность областей коры мозга: поле 4, поле 17, височная и затылочная области, согласно атласа С.М.Бликкопой с сотр., 1973.

Для изучения действия" пептидов на лицевое поведение' и реакция избегания кипотным вживляли канюлю в боковой желудочек мозга, нонтралералыю по отношения к раздражаемому гипоталами-. ческому мотипациогеннсму центру.

Логическая схема исследований предполагала последовательное изучение следующих вопросов:

1) Анализ качества поведенческой реакции и изменений возбудимости могивационгадс центров гипоталамуса после внутрикелу-дочного введения вещества Р или пентагастрина по критерию изменений порогов раздражения латерального и вентромедиального. гипоталамуса л латентных периодов, возникающих при атом моти-вационных реакций;

2) Анализ качества поведенческой реакции, динамики изменений возбудимости мотипационных гипоталамических центров после внутривенного введения одного' из антагонистов "класстюско-го" медиатора центральной нервной системы для чего определяли порог электростимуляции латерального или вентромедиального гипоталамуса и латентного периода вызываемой при этом поведенческой реакции. ■

. 3) Оценка роли дорсальног.о гилпокампа в механизмах трансформации вещёствами пептидной природа поведенческих реакций, вызываемых из гипоталамических ыотивациошшх центров.

.' 4) Анализ изменений суммарной ЭЭГ и основных ритмов ее составляющих в ответ на пороговую олектростимуляцин латерального' гипоталамуса до и после внутрижелудочкового введения вещества Р, а также при последующих внутривенных инъекциях различных антагонистов классических медиаторов.

Параметры электрического раздражения и' коагуляции. С уютом многочисленных наблюдений, указывающих, что электрическая стимуляция различной интенсивности одного и того же образования' мозга.кехзт сопровождаться' разл:пшыми эффектами, параметры воздействий илектрического тока на лимбигсо-мезонцефаличсские 'структуры были строго постоянными.' Коагуляцию подкорковых струк-

' . . - г ,

тур осуществляли силой тока 3-5 м.ампер в течение 10 секунд.

Регистрация биоэлектрической активности мозга в поведенческих экспериментах осуществлялась с помощь» следующей аппаратуры: •

• -1.'8-канальный элекгроэнцефалограф фирмы "Медикор" (Будапешт) с рабочей полосой пропускания от 3 Гц до 7 тыс.Гц.

• '2. Анализатор и интегратор биоэлектрической активности-фирмы "Медикор" (Будапешт) для определения мощностей основных : ритмов ЭЭГ.

3. 8-канальный электроэнцефалограф фирмы "Heurotax ijiroa'•" (Япония).

4.- Нейрокартограф фирмы "МШ" для оценки мощностей основных.ритмов ЭЭГ и составления соответствующих карт.

Морфологические исследования. С помощью микротома с электрическим охлаждением приготовляли срезы предварительно выдер-женного в I0$ растворе формалина мозга толщиной 50-100 мкм для определения локализации подкорковых электродов. Далее приготовленные срезы помещали на предметное стекло и фотографировали. Б ряде случаев (мозг 30 кроликов) с помощью гистологической методики.с использованием целлоидина приготовляли специальные блоки, делали срезы 'толщиной 10 мкм и окрашивали гематоксином. Проекции подкорковых электродов определяли в соответствии с ат ласом мозга кроликов (С.Н. Savjyer, et 'al. , 1957).

Фармакологический анализ изучаемых поведенческих реакций проводился с использованием следующих ампулированных препаратов:

а) альфа-адреноблокатор, - Празозин (СССР) ■

б) бета-адреноблокатор - индерал (" Imperial Chemica I.Snd ltd 6B") и обзидан (" Vebarrheiawerk Germany "■)

в), избирательный блокатор рецепторов н -Иетил-Д-аспарта-мовой кислоты калипсол (Гедеон-Риггер, Венгрия)

г) И-холиноблокатор - атропин (СССР)

д) ГМК - агонист -.баклофен (" pclfa ", Польша)

о) вещество с .преимущественно дофаииноблокирутощими свойствами - дролеридол ("Гедеон-Рихтер"-, Венгрия)

х) антагонист серотина -'кетасерин ("Janssen ".Дания), (о сухом виде). ' • ' . Укйзяинно препараты пводилц хивотнш внутривенно из расчета:

празозин - 0,25-0,5 мгг/кг, индерал, обзидан - 0,25, 0,5 и 1,0 мг/кг, калипсол - 0,25, 0,5 мг/кг, атропин - 0,25, 0,5 кг/кг, баклофен - 0,25, 0,5 мг/кг, дроперидол - 0,25, 0,5 мг/кг, ке-тансерин - 0,5 мг/кг, 0,1 мг/кг.

Статистическая обработка результатов. Анализ экспериментальных данных осуществлялся на основе построения графиков и составления таблиц, а также путем обработки полученных данных методами математической статистики (Н.Бзйли, 1962; Л.С.Каменский, 1964; Б.С.Бессмертный, 1967). В частности, по критерию . Стюдента оценивались характер ответной поведенческой реакции животного до и после электрических воздействий на различные., отделы центральной нервной системы до и поело воздействия-веществами пептидной природы и антагонистов медиаторов-ЦНС. По критерию X2 сравнивались:

I. По критериям изменений мощности основных ритмов ЭЭГ • фронтальной и окципитальной областей корн мозга:

а) до и после впедния вещества Р;

б) при восходящих влияниях латерального и вентромедиаль-ного гипоталамуса до и поале инъекции вещества. Р;

в) до и ггосло введения антагониста медиатора ЦНС;

г) при восходящих влияниях латерального гипоталамуса до и после введения антагониста.

Необходимые иатскатическнз расчеты-производились с помощью компьютера " Еуегев4 " и ишсрокалысулятора "Электроника" Б-3-26.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ • . Анализ пластичности центральных механизмов лицевой мотиваций при действии вещества Р.

' Вещество Р в настоящее время является одним из наиболее изученных олигопептидов. Этому в немалой степени способствовали 7 международных • симпозиумов, посвященных веществу Р и родственным тахикининам, последний из которых состоялся о октябре 1995 г. во Флоренции.

'• . Установлены разнообразные механизмы физиологических аффектов вещества Р в организме. К их числу относится взаимодействие вещества Р с 3-мя типами нейрокининовых рецепторов ( Glo-v/iriki " et til. , 1992), с опиатными рецепторами мозга ( Daviu, Dray et 0.1., 1977; НогЛе et al. , 1990; Yaahpal et

a.i, , 1992). Следует упомянуть о взаимодействии вещества Р с другими эндогенными олигопептидами мозга (И.П.Ашмарин с согр, 1969; Титов ссотр., 1991; Hofcfelt et al., 1992; Xariuiluiru . 1992). Экспериментально доказано тесное взаи-

модействие. данного пептида с классическими медиаторами центральной нервной системы: катехоламинами И.П.Анохина, 1902, А.В, Вальдыан, 1982, 1984, М.Г.Айрапетянц с сотр., 19 , Е.А.Юматов, 1964, Лоскутова, Скорина, 1992), серотошшом ( Boyd et al. , 1906, Г.Н.Крыжиновский с сотр., 1980, М. Ayrupеtyuna* Jr.Ochine , 1992), ацетилхолиноы ('КоЪауаоЫ et al. ,

1991, Glov.lnski et_ al., 1992), гамма-аминомасляной

кислотой ( Sakuca et Bl. , 1991, ' At3uai et al.

Y4'ib»C , 1992) и т.д.

В наших экспериментах (Д.Патыжакулиев, 1985), била отне-чени инверсия пищевого поведения вызываемого пороговой электростимуляцией гилоталамического "пищевого" центра в реакцию из-' бегания после инъекции вещества Р. Подобная инверсия отмечена как при внутрижелудочковом, так и при внутривенном введении данного пептида; В последнем случае доза вещества Р для получения инверсии лицевого поведения в 'реакция избегания составляла 50-70 мкг/ кг масск »квотного. ...

Именно'на возможном участии классических медиаторов ЦНС в "тБрнсформационном" эффекте вещества Р. были сфокусированы' настоящие исследовании, в которых были изучены »лияния различ-

ных антагонистов классических нейротрансмиттеров. Кроме того, в настоящих экспериментах мы стремились уточнить длительность как "переходного" периода, когда в ответ на электростимуляцию гипоталамического "пищевого" центра пищевая реакция постепенно сменялась реакцией избегания, так к самой реакции избегания. "

В 58 экспериментах на 27 животных было установлено,- что во всех случаях внутрижелудочковое введение вещества Р в количестве 15 нмоль в 20 мкл .физиологического раствора трансформировало пищевуя реакции, вызываемую электростимуляцией латераль ного гипоталамуса в реакция избегания (р < 0,001). При. этом отмечена линейная зависимость изменения .качества мотивационной реакции.

Первые проявления реакции избегания при стимуляции латерального гипоталамуса отмечены в первые же минуты посла внут-: ■ рижелудочкового введения вещества Р к 10 минуте после ''инъекции стимуляция гипоталамического "лицевого" центра сопровождалась-как пищевой реакцией, так и реакцией избегания в соотношении 50:50, а к 20 минуте данная стимуляция сопровождалась у животных исключительно реакцией избегания (р < 0,05).

Проведенные эксперименты позволили также установить и длительность реакции избегания, возникающей на фоне вещества Р при стимуляции латерального гипоталамуса, которая составила 62,3 + 2,6 мин. (р < 0,05).

. Определены усредненная величина порога раздражения латерального гипоталамуса,- вызывающего к 20 мин. после инъекции вещества Р реакцию избегания, равную 126,6 + 13,5% по отношению к исходному показатели, принятому за 100$ (р <0,05). Величина латентного периода реакции избегания оказаалась равна 125,3 + 15,7$ (р < 0,05) к аналогичному показателю, принятому у интактных животных за 100%. В качестве веществ, обладающих свойствами адреноблокаторов, были взяты альфа-адреноблокатор празозин и два препарата различных фармацевтических фирм: ин-дерал и обзидан, характеризующихся преимущественно бета-адре-ноблокируюцими влияниями. -

Результаты 10 экспериментов с использованием празозина в дозах 0»Ьмяг/кс и'3,5 мкг/кг массы тела аивотного позволили

установить устранение альфа-адреноблокатором трансформационного. эффекта вещества Р (р <.0,001). Электростимуляция латерального гипоталамуса уже в первые минуты после внутривенного введения празозина сопровождалась у всех животных четкой лицевой реакцией. Нами не обнаружено принципиальной разницы в качестве наблодаемых поведенческих реакций при введении указанных выше концентраций альфа-адреноблокатора. Обращает на себя внимание ■относительная стабильность порога раздражения латерального гипоталамуса после введения празозина.

Различные концентрации фармакологических препаратов были использованы в опытах по изучению эффектов бета-адреноблокато-ров. Нц и в этих экспериментах возможный дозо-зависимий эффект который мог выразиться в различных картинах трансформации одной "мотивационной поведенческой реакции в другую отсутствовал.

Отмечено, что после инъекции бета-адреноблокатора: инде-рала или обзидана - стимуляция латерального гипоталамуса, как и у интактных животных, вызывала четкое пищевое поведение (р < 0,001). Общим для данных препаратов явилось некоторое сни жение порога раздражения латерального гипоталамуса, в большей степени'проявившееся в экспериментах с введением индерала. Отличием, хотя и незначительным,- явилось более резкое падение порога зйектростимуляции латерального гипоталамуса к 10 мин. после введения обзидана.

Таким образом, эксперименты с введением альфа-адрено- и бета-адреноб'локаторов позволило установить важную роль адре-нергических образований мозга в механизмах трансформации веществом Р пищевой мотивации в оборонительную, о чем свидетельствовало возникновение реакцки избегания при пороговой электростимуляции гипоталамичес)<ого "лицевого" центра на фоне действия данного ундекалептида.

Возможное участие дофаминергических образований мозга в механизмах перестройки веществом Р качества мотивационной реакции, вызываемой из латерального гипоталамуса, изучено.в 10 экспериментах с использованием дроперидбла, обладающего преимущественно дофаыиноблокирующим действием.. Внутривенное вве-. дение дроперидола в дозах 0,25 ыг/кг.и 0,5 мг/кр сопровокдаг лось восстановлением у животных пищевой реакции (р <.0,001),

ранее нарушенной веществом Р. Как и в опытах с использованием адреноблокаторов нами не отмечен дозозависимый эффект дропери-дола по критерия качества мотивационной попеденческой реакции, вызываемой из гипоталамического "пищевого" центра. Как ив случае с введением адреноблокаторов, на фоне дроперидола происходило четкое снижение порога раздражения латерального' гипоталамуса особенно в период 5-15 мин. после инъекции (р <0,05). •

Эффекты М-холино антагониста атропина изучены в 5 экспе- '■ риментах. Установлено, что уте первые минуты после внутри- ' венных инъекций атропина из расчета 0,25 мг/кг и 0,5 мг/кг мае сы тела происходило восстановление пищевой реакции при стимуляции латерального гипоталамуса, то есть устранение эффекта вещества Р (р < 0,05). При этом установившийся к 5 мин. после ■ введения атропина порог раздражения, равный 103Й (р < 0,05) по отношению к таковому у интактных животных, практически сох-' ранялся на всем протяжении эксперимента.

В 10 экспериментах яивотнкм вводили антагонист серотонина - кетансерин в дозах 0,5 мг/кг и-0,1 мг/кг. Было отмочено, что уже в первые 5 мин. после инъекции кетансерина стимуляция латерального гипоталамуса сопровождалась у кроликов пищевым поведением (р < 0,01).

Как и в опытах с использованием атропина п экспериментах . с кетанссрином нами отмечена относительная стабильность порога стимуляции латерального гипоталамуса, начиная с 5 мин. после инъекции антагониста серотонина. •■

Появившиеся п*последние годы многочисленные и интересные наблюдения об участии возбуждающих аминокислот в механизмах разлипннх функций предопределяли наш выбор в наших экспериментах 'соответствующего антагониста гсалнпсола (катамина) { З.'-Ме-тпл-Д-аспартамавая кислота). Было установлено, что пнутрияен-нкэ .инъекции калппсола в дозах 0,25 мг/кг и 0,6 мг/кг не изменяли характера реакции избегания, вызываемой у животных элект-ростимуллцией латерального гипоталамуса на фоне вещества Р.

Последним веществом в данной серии экспериментов был бак-лофен,'по своим фармакологическим свойством являотимся агоняс-том ПАГдК. В наших экспериментах баклофйн вводили гипэт!п;м

внутривенно из расчета 0,5 мг/кг и 1,0 мг/кг массы тела. Результаты наблюдений не выявили разницы во влиянии указанных выше концентраций баклофена, как на характер, так и длительность реакции избегания, возникающей на фоне вещества Р при стимуляции гипоталамического "лицевого" центра. Нами отмечена постепенная нормализация порога раздражения латерального гипоталамуса к 25 мин. после инъекции баклофена (р < 0,05), причем начиная с этого периода реакция избегания возникала у животных ■при тех не параметрах стимуляции, которая у интактных кроликов сопровождалась пищевым поведением.

. Таким образом, результаты проведенной серии экспериментов не только подтвердили способность вещества Р обратимо трансформировать лицевую реакцию возникающую при пороговой стимуляции соответствующего мотивационного центра латерального гипоталамуса, в реакцию избегания, но и охарактеризовали переходный период одной мотивационной реакции в другую, частично вскрыв химические механизмы подобной трансформации.

Следует отметить широкое участие образований мозга, имеющих различное нейромодпаторное обеспечение в трансформационном эффекте вещества Р, что является дополнительным подтверждением разнообразных связей данного ундекапелтида с классическими медиаторами центральной нервной системы.

.Однако, далеко не все из существующих и изученных нами нейротрансмиттеров мозга оказались вовлеченными в механизмы реализаций влияний вещества Р на биологические мотивации. В проведенных экспериментах убедительно доказана способность аль-фа-адреко- и бета-адреноблокаторов, дофамино- и серотонино-блокаторов прекращать эффект вещества Р, восстанавливая естественную мотивационную реакцию животных, возникающую при стимуляции гипоталамического "пищевого" центра.

Из полученных результатов следует как наличие многообразия нейромедиаторных механизмов, обеспечивающих'способность веществу Р трансформировать поведение одной биологической модальности в другую,, так и подтверждение представлений, сформулированных в школе К.В.Судакова ,о том, что-биологическая мотивация является результатом специфической интеграции готерохи- •. мических образований мозга, в которой определенную роль играют

вещества пептидной природы.

Вместе с тем, результаты данной серии экспериментов остав ляют открытыми ряд вопросов: о возможности корреляции нового' качества мотивационной поведенческой реакции на фоне вещества Р с электрофизиологическими показателями деятельности мозга и о месте "приложения" данного пёптида в мозге, то есть связано ли изменение характера мотивационной поведенческой реакции с влиянием вещества Р непосредственно на мотивационный центр, гипоталамуса с преимущественным влиянием вещества Р на другие эк страгипоталамические образования, составляющие центральную архитектонику биологических мотиваций.

Анализ электрической активности иеокортекса при формирова нии ридевой'мотивации: ее изменения на фоне вещества Р, калип--сола и индерала.

Приступая к данной серии экспериментов, мы учитывали наш ' прежний опыт (А.Патышакулиеп, 1985) о сравнительно малой инфор нативности суммарной биоэлектрической активности неокортекса при оценке мотивационних поведенческих реакций и целесойбраз-. ности учета мощностей основных ритмов'ЭЭГ для-более точной оценки изменений центральных механизмов мотиваций при воздействии химическими вёщестпами. •

Результаты данной-серии получены а 13 опытах, в которых, как и в предыдущих- исследованиях, вещество Р вводили в боковой желудочек мозга, а антагонисты классических медиаторов внутривенно. . . • " ■

' Из-за относительно'малой информативности гамма-ритма при формировании у животных мотивационных поведенческих реакций основу настоящих исследований составила оценка мощностей дельта-, тета-, альфа и бета-гритмов.

Как установлено многочисленными авторами, формирование у животных пищевого поведения, в ответ на пороговое раздражение латерального гипоталамуса сопровождается возникновением {¡вакцин десинхрониэации во всех отведениях ЭЭГ неокортекса, которая может сохраняться некоторое время после прекращения стимуляции. Анализ мощностей, основных- ритмов ЭЭГ при этом показал не только возрастание мощности дёльта-ритма при Одновременном уменьшении ?«яциостёЙ тета-,- альфа- и бета-ритмов в регистри-

руемых областях коры мозга, но и относительное преобладание дельта-и тета-ритмов, в правой, контралатеральной по отношению к раздражаемому гипоталамусу, фронтальной области в сравне нии с левой. В численном выражении это составило +140^ для дельта- и ^210$ для тета-ритмов (р С 0,05).

Внутрижелудочковое введение вещества Р сопровождалось сни жением амплитуды суммарной ЭЭГ во всех отведениях коры мозга. При этом отмечено значительное (до 200$) увеличение мощностей •дельта- и тета-ритмов как во фронтальных, так и окципитальных областях новой коры (р < 0,05).

. Стимуляция на этом фоне латерального гипоталамуса, вызывающая- у животных уже не пищевую реакцию, а реакцию избегания характеризовалась иными, чем у интактных, паттернами основных ритмов ЭЭГ. Отмечено резкое возрастание мощностей дельта-, и в особенности, тета-ритма при относительном сохранении паттернов альфа- и бета-ритмов. Так мощности тета-ритма возросли на 2207" и на А&5% (р < 0,05) соответственно во фронтальной и ок-ципитальной областях, контралатеральных по отношению к стимулируемому гипоталамическому мотивационному центру.

Внутривенное введение животным бета-адрено антагониста индерала и- антагониста возбуждающих аминокислот калипсола (ке-тамина) сопровождалось различными картинами суммарной электрической активности' областей новой коры. Проведенный при этом ■ анализ мощностей основных ритмов ЭЭГ во фронтальных и окципитальных областях позволили установить существенные различия по дельта- (р<-0,01), тета- (р< 0,001) и альфа-ритмам (р < 0,05) по отношению к мощностям ритмов до введения антагонистов. -

Отмечено снижение в 5-6 раз мощности дельта-ритма'во всех анализируемых областях коры мозга после введения индерала в сравнении с калипсолом (р<0,05). В то ае время после инъекции калипсола мощности тета-ритма в неокортикальных областях оказались в 2 раза-меньше (р< 0,05) мощностей зтос'о ритма в условиях индерала. ....

Полученные картины мощностей основных ритмов ЭЭГ после введения животным указанных антагонистов классических нейро-трансыитеров не давали аргументов в пользу того,, что используемые фармакологические вещества способны или восстанавливать,

или не затрагивать нарушенное веществом Р пищевое мотивацион-ное возбуждение, возникающее в ответ на стимуляцию латеральной области гипоталамуса. Решающее слово должно принадлежать, паттернам мощностей основных ритмов ЭЭГ лить при стимуляции самого гипоталамического пейцмекера.

Анализ паттернов мощностей основных ритмов ЭЭГ при стиму-' ляции латерального гипоталамуса на фоне индерала и калипсола . установил достоверные различия'в диапазоназ дельта- (р <0,01), тета- (р<0,01) и альфа-ритмов (р < 0,05) во фронтальных и окци питальньгх областях коры мозга, что в целом коррелирует с качественно различными мотивационными возбуждениями, формирующими на фоне калипсола реакция избегания, а при действии индерала -пищевую реакцию.

Важно при этом отметить, что стимуляция латерального гипоталамуса но фоне индерала, вызывающая пищевое поведение, име' ег паттерны мощностей основных ритмов ЭЭГ крайне напоминающие картину мощностей основных ритмов ЭЭГ у интактнкх животных. В го яе время раздражения латерального гипоталамуса на фоне калипсола, сопровождающееся у животных реакцией избегания, 'то раттерны мощностей основных ритмов ЭЭГ в неокортекса оказались_ близкими к показателям, бтнсченнь-м нами при стимуляции гипота-' дамического центра после введения'вещества Р.,. ,

Данное .заключение сделано на основании анализа абсолютных значений мощностей основных ритмов ОЭГ в шЗ. Однако, при оценке-ояентрофизнологичесгсих показателей деятельности мозга нередки попиткн исследователей использовать и другие.приемы. В частности, нами предпринята попытка интерпретировать полученные б помощью компьютера сведемте об абсолютных значениях мощностей основных ритмов1 ЭЭГ следующим образом: принять до 1005 мощность дельта-ритма в каждой регистрируемой нами области коры мозга для получения относительных сведений об электрофизиологических показателях неокортекса при всех указанных' выше тестах.

И при этом подходе установленная нами закономерность о совпадении паттернов мощностей основных ритмов ЭЭГ.при стимуляции латерального гипоталамуса у шггактних животных и на фоне индерала, форг.фущал' пище пуп мотивацию', подтвердилась.

Равно как оказались близкими паттерны мощностей основных ритмов. ЭЭГ при стимуляции латерального гипоталамуса на фоне вещества Р и на фоне калипсола, что коррелировало с возникновением в этих условиях у животных реакции избегания.

Анализ пластичности центральных механизмов оборонительной мотивации при действии пентагастрина

Физиологические эффекты пентагастрина, представляющего ' часть С-терминала холецистокинина изучены в несравненно меньшей. степени, чем влияния на организм и его проявления вещества Р.-То же относится и к центральным механизмам действия пентагастрина, 'в частности, его взаимодействиям с классическими медиаторами.

. В.наибольшей мере изучено взаимодействие пентагастрина с дофаминергическими образованиями мозга ( Hôkfelt et al. , 1980, .'Chowdherg et al. , 188?, DInq Xuan-Zhoa -

cixàl, «.t ai. 1992). Имеются единичные упоминания о связях пентагастрина с уровнем в мозге животных серотонина ( Роко-ra et al, , 1984) и ацетилхолина ( Mayuradar, liakhla, fct . t\î , 1978). Интереснее результаты о взаимодействии пен тагастрина с классическими медиаторами норадреналином и дофамином на отдельных нейронах латерального гипоталамуса голодных и накормленных кроликах получены в лаборатории (Б.В.Журавлева, Е.Борисовой и М.Филиппом в 1989 году. По мнении авторов, пен-тагастрин является фактором инициирующим пищевое мотивационное возбукдение, тогда как норадреналин поддерживает последнее на определенном уровне вплоть до получения животными полезного, результата.

Вовлеченность пентагастрина в центральные механизш пищевой мотивации послукила причиной его использования в настоящих экспериментах.'

Как известно, пороговая элсктростиыуляция в.ентромедиаль-ного гипоталамуса сопровождается у предварительно накормленных кроликов после кратковременной ориентировочно-исследовательской реакции сильно выракешюй двигательной реакцией, направленной от места получения раздракения, то .есть реакцией избегания. ' • ■ ■.

Посла установления величины порога раздражения вентроме-

диального гипоталамуса и латентного периода реакции избегания в каждом конкретном эксперименте животному вводили в боковой желудочек мозга пентагастрин. Суммарное наблюдение в 52 экспериментах на 27 кроликах за качеством мотивационной поведенческой реакции, вызываемой из вентромедиального гипоталамуса, поз волило сделать заключение, что на (Jone пентагастрина реакция избегания, основу которой составляет оборонительная мотивация, трансформируется в пищевое поведение (р <0,001).

Было также установлено, что трансформация реакции избегания в лицевую не соответствует линейной зависимости изменения качества мотивационной поведенческой реакции, отмеченной в экспериментах с использованием вещества Р.

Первые проявления пищедобызательного поведения при стимуляции вентромедиального гипоталамуса отмечены к 15,4 + 2,6 мин после введения пентагастрина (р<0,05). Окончание переходного периода, то есть время, когда пороговая электростимуляция вентромедиального гипоталамуса в 100% случаев вызывала лицевое по ведение определено в 19,4 + 3,8 мин (р<.0,05). Ото означает, что практически с 20 мин после инъекции пентагастрина пороговая стимуляция вентромедиального' гипоталамуса сопровождалась у накормленных животных четкой пищевой реакцией. Нами отмечено :некоторое возрастание порога раздражения вентромедиального гипоталамуса для получения реакции избегания в начальный период после инъекции пентагастрина и его возвращение к исходному уровню к 20 мин.,-с которой электростимуляция этого гипотала-мического центра сопровождалась исключительно пищедобыватель-нш поведением.

Нами определено время трансформационного эффекта лентагас трина. Отмечено, что в применяемой нами дозировке пентагастрина электростимуляция вентромедиального гипоталамуса вызывала у животных лицевое поведение п диапазоне от 20 минут до 105 минут после инъекции пептида (р<0,05). Начиная со 105 минут стимуляция вентромедиального гипоталамуса сопровождалась вначале совместной пищевой реакцией и реакцией избегания с появлением к 110 минуте "чистой" реакции избегания Ср < 0,05).

Изучение возможностей роли классических неПтротрансмитте-

ров в феномене "переделки" пентагастрином оборонительной мотивации в пищевую проведено с меньшим набором фармакологических препаратов-антагонистов, чем в экспериментах с веществом Р. Как и в предыдущих сериях антагонисты классических медиаторов вводили животным внутривенно.

Результаты 14 опытов с инъекцией индерала в дозе 0,25 мг/кг показали, что на фоне бета-адреноблокатора "трансформаци онный" эффект пентагастрина сохранился. Анализ изучаемой пищевой реакции показал сохранение исходной величины порога раздражения пентромедиального гипоталамуса на протяжении часового наблюдения при определенной динамике латентных периодов вызываемой поведенческой реакции,

В 5 опытах с введением М-холиноблокатора атропина в дозе 0,25 мг/кг такте отмечено сохранение пищевой реакции в ответ на стимуляцию пентромедиального гипоталамуса на фоне пентагаст рина (р< 0,001). Однако, эффект М-холиноблокатора проявился в гзмененип как возбудимости вентромедиального гипоталамуса, так и латентного периода возникающей•мотивационной реакции.

Внутривенное введение антагониста возбуждающих аминокислот - калипсола (кетамина). в дозе 0,25, 0,5 мг/кг сопровождалось прелсде всего устраненном аффекте пентагастрина и изменением характера мотивационной поведенческой реакции. Стимуляция вентромедиального гипоталамуса на фоне калипсола, как и у ин-такткых животных, вызывала реакцию избегания (р< 0,001). При этом на фоне калипсола отмечена определенная динамика возбудимости вентромедиального гипоталамуса и латентного периода восстановленной реакции избегания.

В 5 экспериментах изучен эффект антагониста серотонина -кетансериня,, [^торый вводили в дозе 0,5 и 1,0 мг/кг. Результаты экспериментов четко засвидетельствовали восстановление на этом фоне реакции избегания при стимуляции вентромедиального гипоталамуса, ранее измененной пентагастрнном. Как и п серии' экспериментов с веществом Р в опытах серии был изучен агонист ГАМК баклбфон, который вводили внутривенно из расчета 0,25, 0^5 мг/кг» Нами отмечено сохранение величины порога раздраао-ния пентромедиального гкпйталаыуса, который образовался поело.

инъекции пентагастрина (р<0,05) при определенной динамике зна тений латентного периода вызываемой поведенческой реакции. Важ но подчеркнуть, что ГАМК-агонист оказался неэффективным в плане изменения качества мотивационного поведенческой реакции, то есть сохранении лицевого поведения в ответ на стимуляции вент-ромедиального гипоталамуса. Не влияя, однако, на качество моти вационной поведенческой реакции баклофен, тем не менее, оказал эффект на центральные механизмы вызванного поведения. Этот эффект выразился в укорочении со НО мин. до 60 мин. трансформационного периода пентагастрина, то есть в конечном итоге более быстром восстановлении центральных механизмов оборонительной мотивации, нарушенных пентагастрином.

. Резюмируя результаты данной серии экспериментов с использованием ограниченного числа фармакологических препаратов, являющихся антагонистами к ряду классических нейротрансмиттеров, мы отмечаем важную роль серотонина и возбуждающих аминокислот в механизмах перестройки пентагастрином" качества мотивацион-ной поведенческой реакции, вызываемой электростимулкцией вент-ромедиального гипоталамуса.

Сопоставляя палитру возможных нейтротрансмиттеров, вовлеченных в механизмы трансформации веществом Р и пентагастрином ■ мотивационных поведенческих реакций, мы отмечаем, с одной стороны, многообразие химических механизмов, используемых веществами пептидной природы для реализации своих эффектов па поведение, и с другой, разнообразие спектров нейтротрансмиттеров, характерных для каждого из изучаемых пептидов. Это разнообразие, однако, не исключает возможности использования одного и того же механизма, например, серотонинерического, в реализации влияний вещества Р и пентагастрина на позеденчаекие реакции, вызванные из мотивационных центров гипоталамуса.

Изучение роли дорсального гиппокампа в механизмах влияний вещества Р и пентагастрина на биологические мотивации.

Описанные нами эксперименты по изучению роли различных нейротрансмиттеров в механизмах инверсии качества биологических мотиваций под влиянием вещества Р и пентагастрина оставили открытым вопрос структурной реорганизации образований мозга, в коночном итоге обеспечивающей этот феномен.

Многочисленные наблюдения, что олигопептиды способны изменять физиологические и биохимические свойства гипоталамичес-ких нейронов, в том числе изучаемые нами вещество Р (И.П.Анохина с сотр., 1986, Е.А.Юматов с сотр., 1981, 1988) и пентагас трин (Е.Борисова, М.Филипп, 1989, А.П.Безуглый, 1993) позволили предположить, что изменения качества биологических мотиваций может быть следствием изменения олигопептидами врожденных свойств гилоталамических пейцмекеров.

С целью избежания "структурной" бреши в наших исследованиях влияний олигопептидов на центральные механизмы биологичес ких мотиваций была изучена роль одного из ключевых образований лимбической системы - дорсального гиппокампа, участие которого в генезе мотиваций различного биологического качества, равно как и других функциональных проявлений организма общеизвестно ( Jarrard , 1965, О.Виноградова, 1976, Л.Гамбарян, 1974, Меринг Мухин, 1972, Olton Хзаавоп , 1968, Kimble , 1976, П.Богач, Ганжа,.1974).

Результаты настоящей серии экспериментов получены в 18 опытах, выполненных на 18 кроликах. После использования традиционных в настоящих исследованиях приемов (см.раздел "Методика исследований") пороговой слектростимуляцией гилоталамических мотивационных центров у вивот'ных вызывались соответственно пи-щепое поведение или реакция избегания. .Оценивали как порог электростимуляцин латерального и вентромедиального гипоталамуса, так и латентный период вызываемых мотивационных реакций, которые принимались за 100$. Двустороннюю коагуляцию дорсального гиппокампа осуществляли анодом "постоянного тока силой IMA в течение 10 сек. • • • '■ ... . ^ ' ••

Как и многие исследователи, мы отметили характерные изменения в поведении животных с двусторонними разрушениями в области дорсального'гиппокампа, выраяаюциеся в возрастании общей двигательной активности,*моторной "расторможенности", увеличении количества ориентировочно-исследовательских реакций и т.д.

Определение возбудимости.гипоталамических мотивационных центров nq порогу электростимуляции латерального и вентромедиального гипоталамуса позволило сделать заключение о различной роли, которую играет дорсальный гиппокамп в формировании

пищевой и оборонительной мотивации.

Было установлено снижение почти на 30& (р<0,05) поро'га раздражения латерального гипоталамуса и некоторое - на Ь% (р< 0,05) возрастание порога стимуляции вентромедиального гипо таламуса.

Внутрихелудочковое введение вещества Р гиппокампэктомиро-ванным животным в 100% наблюдений^(р< 0,001) 'не вызывало транс формации лицевого поведения в ответ на электростимуляцию латерального гипоталамуса и в реакцию избегания. .

Аналогичным образом у гиппокампэктомированных животных от сутствовала и трансформация реакции избегания, вызываемая элек тростимуляцией вентромедиального гипоталамуса, в пищевую реакцию под влиянием пентагастрина (р <0,001), наблюдаемая у ;ш-тактных животных.

Однако, утратив в результате двусторонней коагуляции у яи вотных дорсального гиппокампа способность трансформировать качество мотивационных поведенческих реакций, изучаемые вещества пептидной природы, тем не менее оказали влияние как на пищевое поведение, так и на реакции избегания.

Отмечено дополнительное снижение на 30/ь порога раздражения латерального гипоталамуса после инъекции вецества Р (р 0,05). В то же время введение пентагастрина привело к возрастанию на 20% (р < 0,05) порога стимуляции вентромедиального гипоталамуса ,

Таким образом, оказывая определенное"влияние на центральные механизмы пищевого поведения и реакции избегания гипг.о-кампэктомированних животных, изучаемые нами вещества пептидной природы утратили способность трансформировать одно качество биологической мотивации в другое.

На основании результатов пополненных экспериментов мозно сделать два заключения. Первое, что дорсальный гиппокамп язля-ется одной и, вероятно не единственной, ключевой структурой, обеспечивающей веществом пептидной природы инверсию качества биологической мотивации. Второе, что изменения качества мотивационных поведенческих реакций различными веществами пептидной природу у интактних яивотннх может осуществляться без глубокой "перестройки" врожденных свойств гипоталамического моти-

рациогенного пейцмпкера за счет влияний на другие, экстрагипо-таламические уровни центральной архитектоники мотивационного возбуждения.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ Результаты проведенных нами экспериментов мы хотим рассмотреть с позиции теории функциональных систем П.К.Анохина не только для обсуждения центральных механизмов биологичеекга мотиваций, но и общих закономерностей в деятельности мозга.

Уже на первых этапах формулирования лейцмекерной теории мотивации высказывалось предположение о гетерохимнчоских механизмах, обеспечиваю'цих биологические мотивации (К.В.Судаков, 1971). Это предположение получило в дальнейшем поддеркку результатами исследований химических механизмов лицевой и оборонительной мотивации, выполненных В.Г.Зиловым. Было установлено, что в формировании мотивационных возбуждений различного биологического качества в различной интеграции участвуют адре-но-, холино-, дофаминергические структуры мозга и что каждая биологическая мотивация имеет саою "специфическую мозаику", обеспечивающих ее гетерохимнчоских механизмов (В.Г.Зилов, 1979)

Обгаирннй поток экспериментальных исследований, возникший в 80-е годы и характеризующийся огрошым интересом к функциям Еещестп пептидной природы, заставил уточнить, а, точнее, допол нить перечень химических веществ, включенных в механизмы биологических мотиваций (И.П.ЛЕмарии, Обухова, 1985, К.В.Судаков, 1987, И.П.Ашмарин, Л.С.Каменская, 1988, Еропенко с сотр., 1991) способность вещества Р различным образом оказывать влияния на возбудимость гппоталамического "пищевого" центра к. центра "страха", а также избирательно "нарушать лимбпко-ретикуло-гипо-тпламические взаимоотношения при формировании пищевой и оборонительной мотивации позволяет высказать предположения,'что как и классические медиаторы, олигопептиды 'избирательно ЕкЯэчаятся в центральную архитектонику биологических мотиваций.'

Вместе с тем, как показано сотрудниками Института нормаль ной физиологии имени Н.К.'Лнохнна в отличие от классических пейротрансииттеров олигопептиды способны временно и избиратель но изменять характер мотирациенных реакций, вызываемых из гипоталамуса (К.В.Судаков с сотр.,'1987). К числу указанных оли-

гопептидов относятся ангиотензин П, брадикинин, вещество 1', пептид, вызывающий дельта-сон и др.

В настоящих экспериментах изучалась инверсия пищевого поведения, вызываемого пороговой электростимуляцией гипоталами-ческого "пищевого" центра в реакцию избегания после инъекции вещества Р и трансформация пентагастрином реакции избегания в ответ на стимуляцию вентромедиального гипоталамуса - в лицевую реакцию.

Результаты проведенных экспериментов представляют интерес не только в связи с ролью указанных олигопептидов в центральных механизмах пищевой и оборонительной мотиваций, а как факт проявления пластичности биологических мотиваций, качество которых может избирательно и временно изменяться веществами пептидной природы.

Отсюда и основные вопросы, которые требуют обсуждения: I) каковы возможные химические механизмы, обеспечивающие веществу Р и пентагастрину инвертировать мотивационныс поведенческие реакции и 2) каково основное место "приложения" указанных пептидов в центральной архитектонике биологической мотивации с ее основой гипоталамическом пейцмекером.

Не затрагивая вопросов, связанных со взаимодействием вещества Р и пентагастрина со специфическими рецепторами ( Саа-cieri et al., 1992, Kiyoaa et al. , 1992, Bui-

cher et al. , 1992, Quiron , 1985, Gandreun, «i , 1983, Singh et al. , 1991), неслецкфи-

ческими рецепторами ( Roske et al. , 1990, Yushpal et al. , 1992), способностью, например, вещества P, оказывать влияние путем изменения интенсивности кровоснабжения мозга ( Uddnian et al. , 1981, Uantgh et al. ,

1984), ограничимся возможным участием в эффектах изучаемых оли гопептидов веществ, являющихся медиаторами центральной нервной системы. Результаты наших экспериментов с использованием антагонистов классических нейротрансмиттеров показали включение альфа- и бета-адренерических, дофамин о-, М-холшо- и серото-нергических образований мозга в механизмы "переделки": веществом Р пищевой реакции з реакцию избегания при стимуляции гипо-таламического "лицевого" центра. Использование меньшего коли-

чествв веществ-антагонистов позволило говорить об участии серо тонинергических структур и образований мозга, чувствительных к действию возбуждающих аминокислот в механизмах трансформации. пентагастрином реакции избегания при пороговом раздражении вентромедиалыюго гипоталамуса в пищевую реакцию.

Полученные данные не только подтвердили ранее сформулированные в школе К.В.Судакова представления о разнообразных ме-диаторных механизмах каждой биологической мотивации, но и уста новили, что каждому олигопептиду, для реализации его способности трансформировать качество биологической мотивации требуется определенный "набор" классических медиаторов. При этом, как показали -наши эксперименты с использованием кетамина, один и тот же медиатор, в частности, серотонин включался в механизмы инверсионных эффектов как вещества Р, так и пентагастрина.

Включение разнообразных медиаторных систем в механизмы формирования мотиваций различного биологического качества можно рассматривать в качестве доказательства пластичности моти-вационного возбуждения. С одной стороны эта пластичность выражается в виде возможности дублирования с помощью разных медиаторов механизмов жизненно важных мотиваций, что установлено на примере пищевой мотивации в условиях двустороннего разрушения латерального гипоталамуса (В.Г.Зилов, С.К.Рогачева, 1981), а с другой, представлена в способности олигопептидов, использующих определенный набор нейротрансмиттеров, изменять.и само.качество биологической мотивации. Рассматривая вопрос длительности самого периода трансформации качества биологической мотивации, под влиянием олигопептидов, мы не можем не остановиться на проблеме взаимодействия веществ пептидной природы в центральной нервной системе.

В настоящее Еремя установлено взаимодействие вещества Р в процессах обеспечения различных физиологических реакций с эн дорфинами-и ссмгтостатгаюм ( Sheppard et al. ' , 1979), нейротенеином ( Arcnln et . al. , 1986), лей-энкефалином ( Shimada• et al. , 1907), нейропептидом У ( Ealsgaard et al. , , 1986), тубулином ( llacci'oni et al. , 1986), калъцитонин-г.он-родствбщи»! пептидам ( Oku et al. ,

1987), галашшом ( . Hokfelt et' ai; , 1992) и т.д. Что каса-

ется пентагастрина, то доказано его регулирующее участие совместно с окситоцином, вазопрессином, энкефалинами ( Vandorha-eghen ot al. , I9B5), гормоном роста и пролактином ( Alto-monte et al. , 1986).

Мы останавливаемся на взаимоотношениях олигопептидов в связи с предложенной и успешно разрабатываемой в последние годы концепцией о функциональной непрерывности, регуляторном кон тинууме, состоящем из пептидных и отчасти непептидных медкле-точных сигнализаторов (И.П.Ашмарнн, Обухова, 19Б0). Важной осо бенностью такого континуума является способность каждого из регуляторных пептидов индуцировать или ингибировать выход ряда других пептидов, в результате чего первичные эффекты пептида могут развиваться во времени в виде ценных или каскадних процессов (И.П. Ашмарин с сотр., 1989).

На примере тиролнберина авторам удалось установить, что после экзогенного введения данного регуляторного пептида происходит освобождение ряда других пептидов, для которых исходный, является индуктором. В случае, если физиологическое действие индуктора и индуктируемых им рзгуляторных пептидов нерво го или даже второго каскада является однонаправленным, то наблюдается значительно пролонгированный эффект, несмотря на то,-'что сам индуктор в это время окажется полностью разрушенным.

Сказанное, очевидно, полностью прилохимо к трансформационным эффектам на качество биологических мотиваций изучаемых в наших экспериментах вещества Р и пентагастрина, если учесть, что эффект, например, последнего сохранялся спустя 1,5 часа после инъекции. . '

Не менее важным является вопрос о "структурном" приложении изучаемых р.ами олигопептидов в центральной архитектонике пищевого и оборонительного котивационного возбуждения. Многолетними наблюдениями в вжоле К.В.Судакова были установлено, что несмотря на вовлечение в комплекс, например, лицевого мо-тивйционного возбуждения таких лимбических структур, как перегородка, таламус, дорсальный гнппокаип, раздражение этих струк тур само по себе не приводит к полноценной пищевой мотивации. Последнюю у накормленных животных впаивает раздражение латерального гипоталамуса, что "еще раз подтверждает представление

о пейцмекерной роли латерального гипоталамуса в пищевом моти-вационным возбуждении" (К.В.Судаков, 1992).

Опираясь на приведенные морфофункциональные данные, можно предположить, что наблюдаемые в наших экспериментах изменения характера мотивационных поведенческих реакций при действии вещества Р и пентагастрина связано с непосредственным воздействием данных пептидов на соответствуйте гипоталамические моти-вационные пейцмекеры.

Какие дополнительные доказательства можно использовать в пользу высказанного предположения? Это, п частности, эксперименты с использованием столбнячного токсина, вводимого в латеральный гипоталамус, установивших изменение характера целенаправленного лищедобывательного поведения кроликов (Г.Н.Крыжа-новский с сотр., 1977). Это и изменение свойств пейцмекеров ее тественных биологических мотиваций, выявленных в экспериментах при формировании у животных патологической алкогольной мотивации (К.В.Судаков с-сотр., 1988, К.В.Судаков, 1990). Так, подведение к перифорникалыюй области латерального гипоталамуса крыс "алкоголиков" ангиотензииа II обуславливало возникновение только ориентировочно-исследовательских, половых и пищевых реакций, тогда как у интактных животных подведение ангиотензшш II сопровождалось исключительно'питьевыми.реакциями. Модно предполагать, что и пснтагастрин, оказывающий модулирующее . влияние на оффектн норадреналлна и-дофамина на импульсную активность нейронов латерального гипоталамуса (Е.Борисова, М.Филипп, 1989), способен и на более глубокие перестройки данного мотивационного центра. •

В недавних исследованиях была выявлена, способность некоторых эндогенных пептидов влиять на геном нервных клеток, оказывая эффект на экспрессию ранних генов, таких как с i'os» Pos 13, 1IGPI-A, (KE0X24]c-3ur JüllB JTOJC в спинальных и супраспинальных нейронах крыс и кошек ( Zieg-

Xgansberger ТоЫэе, e-t <хС. f 1991). Установлена, в част косТи, способность вещества.Р допускать факторы, обеспечивающие транскрипцию ранних генов. Авторы пришли к заключению; что олигопептиды, • включая Р, .влияют на быструю индукции ранних генов, что, в свои'очередь, позволяет нейрону преобразовать крат

ковременную синаптическую стимуляцию в долговременные изменения синаптической чувствительности.

Перечисленные вше сведения послужили базисом для предположения, высказанного в ряде публикаций (А.Патышакулиев, 1985, В.Г.Зилов с сотр., 1992), о том, что, например, инверсия веществом Р лицевого поведения, вызванного электростимуляцией лате рального гипоталамуса, в реакцию избегания может быть объяснена обратимой перестройкой данным пептидом врожденных, генетически детерминированных свойств гипоталамического мотивацион-ного центра.

Однако, появившиеся в последние 5-7 лет экспериментальные . исследования, авторы которых при изучении мотивациокных поведенческих реакций использовали не только вещества пептидной природы, но и разнообразные блакаторы синтеза белка, указывают на более сложный механизм включения пептидов в центральную архитектонику биологических мотиваций, чем воздействие на геном нейронов-пейцмекеров.

Наряду с указаниями, что блокада синтеза белка в ЦНС на-руиала реакции самораздражения у кроликов (Р.Бурчулндзе, 1987, Р.Салиева, I9Q7, Ю.Н.Самко, 1987), имеются данные, что блокада синтеза белка не влияла наоборонительные реакции кроликов, выэ . ванные стимуляцией вентромедиального гипоталамуса (С.К.Судаков 1981). Более того, подведение блокатора синтеза белка цикло-гексимида к отдельным нейронам сенсомоторной коры сопровождалось ослаблением или полным угнетением фоновых реакций на стимуляцию вентромедиального гипоталамуса лишь у двух из 26 нейронов (С.К.Судаков с сотр., 19-34)-. При этом изменение реакций небольшого количества нейронов совершенно не сказывалось на формировании оборонительной реакции.

Широкое использование в экспериментах веществ пептидной природы и различных блокаторов синтеза белка при изучении мо-тивационных поведенческих реакций кроликов позволило С.К.Суда-кову сформулировать гипотезу о молекулярных механизмах доминирования пищевой мотивации (С.К.Судаков, 1989).

Подчеркивая, что для понимания участия олигопептидов в ме ханизмах доминирующей биологической мотивации следует учитывать исходный уровень потребности, предшествующий опыт удов-

летворения этой потребности, фактор подкрепления, автор приводит доказательства того, что ряд гипоталамических нейрогормо-нов, например, вазопрессин и окситоцин, не влияя в обычных условиях ни на лицевую, ни на оборонительную мотивации, тем не менее, могут участвовать в механизмах 1!х доминирования в ЦНС (С.К.Судаков, 1909).

Слотшость механизма включения олигопептидов в центральную архитектонику биологических мотиваций заставила нас обратиться к изучению конкретной структуры мозга, составляющую оту архитектонику. Был сделан выбор в пользу дорсального гиппокампа, роль которого в лицевой и оборонительной мотивациях об'цеизвест на.

Результаты этой серии экспериментов заставили нас пересмотреть и признать ошибочность наших прежних предположений, что изменение характера мотивационной поведенческой реакции при действии олигопептидов связано с глубокими "перестройками" свойств собственно гипоталамического пейцмекера.

У животных с билатеральным разрушением дорсального гиппо-' кампа на фоне олигопептидов пороговая стимуляция мотивационных центров гипоталамуса вызывала мотивационные поведенческие реакции такого же биологического качества, как и у интактных животных.

Это, в свой очередь, означает, что'отмеченные нами изменения мотивационных поведенческих реакций при действии вещества Р и пентагастрина связаны прежде всего с влиянием олигопептидов на зкстрагипоталомические образования, и не являются результатом перестройки (временной, избирательной) врожденных свойств гипоталамичейких пейцмексров.

Какие факты свидетельствуют, что именно дорсальный гиппо-камп, а, возможно, и не только он, может быть тем окстрагипота ламическим образованием, которое активно вовлекается в механизм перестройки веществом Р и пентагастрином пищевой и оборонительной мотивации?

Нам представляется, что одной из особенностей данного образования мозга является ключевая позиция в различных нейрохимических системах мозга. .Через дорсальный гиппокамп проходят различные холинергические катехоламинозые, ШК-ергнческие и

др.химические пути, то есть тлеется широкий спектр классических медиаторов, вовлекающихся в осуществлении регуляторных влияний как вещества Р, так и пентагастрина.

На сильные влияния пентагастрина на деятельность гиппокам пальных нейронов указывает, в частности, микроэлектродные исследования С.К.Судакова (1989). В экспериментах на кроликах установлено, что подведение к нейронам поля САЗ гиппокампа пен тагастрина вызывало у последних активность, характерную для лицевого поведения даже тогда, когда вместо лицевого кролик демонстрировал оборонительное поведение.

Не являются ли противоречием "пейцмекерной теории мотивации" результаты наших экспериментов, когда раздражение мотива-циогенного центра гипоталамуса, сохранившего в рождение;; функциональные свойства, вызывает на фоне действия пептида качественно другое мотивационное поведение.

Нам представляется полное отсутствие противоречий, если результаты экспериментов рассматривать с учетом пластических свойств мозга при формировании жизненно важных для организма биологических мотиваций.

"Пейцмекерная теория мотивации", что чрезвычайно важно, рассматривает любую биологическую мотивацию как результат ми-тегративной деятельности мозга, в которой, помимо мотивацион-ных центров гипоталамуса, выполняющих пейцмекерные функции, ак тивное участие принимают структуры лимбической системы, образования среднего мозга и области новой коры. В этом кардинальное отличие "пейцмекерцой теории мотивации" от "гипоталамоцен-трической теории" Е.Стеллара и его сторонников.

Вовлеченные в центральную архитектонику биологических мотиваций, экстрагипоталамические структуру выполняют на только передаточную роль, обеспечивая проведение возбуждений от моти-вациогениых центров гипоталамуса к коре мозга и реализуя нисхо дящие кортикофугальные влияния, в конечном итоге позволяющие организму удовлетворять доминирующую биологическую потребность

Результаты наших экспериментов по изучению механизмов трансформации качества биологических мотиваций веществами пептидной природы свидетельствуют, что экстрагипоталамические структуры играют большую роль в генезе биологических мотиваций

чем считалось ранее. Таким образом, полученные данные следует рассматривать как уточнение имеющихся представлений о механизмах интегративной деятельности мозга формировании доминирующей биологической мотивации.

Нам представляется, что открытая нами способность веществ пептидной природы изменять характер доминирующей мотивации без кардинального вмешательства в генетически детерминированные свойства гипоталамических мотивациогенных пейцмекеров может в будущем иметь и прикладное значение, когда речь идет о необходимости помочь организму избавиться от патологических влечений: алкоголизма, наркоманий и т.д.

■вывода

1. Биологические мотивации являются результатом интегративной деятельности целого мозга, следствием специфической интеграции образований мозга, в котрой, помимо гипоталамических мотиппционных пейцмекероя, определявших у интактных животных качество поведенческой реакции, важная роль принадлежит и ок-страгипоталамическим образованиям. Установлено, что качество . мотивационпых поведенческих реакций 'можот быть изменено при сохранении врожденных свойств гипоталамического мотивационного пейцмсксра. . ' '

2. Вещестйо Р и пентагастрин обладают способностью обрати но избирательно изменять характер поведенческих реакций вызванных из соотг.етствувцих мотивационпых центров гипоталамуса. Кагдый из пептидов характеризуется споим паттерном переходного периода и длительности трансформации мотивациоиной поведенческой реакции. ' ' ; . -

3. Ванную роль б-механизмах трансформации веществом Р пищевой реакции, вызываемой из латерального гипоталамуса, в реакцию' избегания играют кптехолпмннерглческие, -М-холинергичес-кие и серотонинсргическис образования.мозга.

4. Установлено участие серотонииергических образований мозга и аспартсмовой аминокислоты в механизмах трансформации пйнгагастринсм реакции избегания, вызываемой из вентромедналь-ного гипоталамуса в иище.вул реакцию. .

Б. Эксперименту с использованием веществ пептидной приро-

ды установившие включение в механизмы трансформации качества биологических мотиваций гетерохимических образований, свидетельствуют о новых сторонах пластичности мозга при формировании биологических мотиваций.

6. Эксперименты с двусторонними разрушениями области дорсального гиппокампа позволяет сделать заключение о том, что эндогенные вещества пептидной природы способны изменять качество ыотивэционных поведенческих реакций, не затрагивая генетически детерминированных физиологических свойств гипоталами-ческнх мотивационных пейцмекеров.

7. Определены паттерны мощностей основных ритмов ЭЭГ при введении вещества Р, индерала и калипсола, а такте при формировании у животных пищевого поведения и реакции избегания, вызванных электростимуляцией латерального гипоталамуса.

8. Установлена корреляция между характером вызываемого из гипоталамуса мотивационной поведенческой реакции и паттернами мощностей основных ритмов ЭЭГ, отражающими соответствующее мо-тивационное возбуждение. Восстановление пищевого поведения при стимуляции латерального гипоталамуса ранее измененного инъекцией вещества Р, сопровождается в областях норы мозга паттернами мощностей основных ритмов ЭЭГ близкими к таковым у ин-тактных животных.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕШ ДИССЕРТАЦИИ

1. Вещество Р и электрическая характеристика корково-подкорко-вых отношений пищевой реакции гипоталамического происхождения. Проблемы физиологии гипоталамуса, 1986, вкл.20, с.22-28 (в соавтор. с В.Г.Зиловым, С.К.Рогачевой).

2. Вещество Р и ответа нейронов лобной области коры на восходящие возбуждения некоторых лимбико-мезенцефалических образований. Журнал ВИД, 1986, т.36, J? 4, с.730-735 (в соавт. с А.Н.Кравцовым).

3. Субстанция П и лимбико-мезснцефалические образования в регу ляции важнейших вегетативных функций и формировании поведенческих реакций различного биологического качества (в.,соавтор, с В.Г.Зиловым, С.К.Рогачевой, JI.И.Ивановой). Сборник 12 Все-соизн.конф. по физиологии и патологии кортико-висцеральных взаимоотношений, посвящ. 100-летию со дня рождения академика К.М.Быкова, Л.: "Наука", 1986, с.144-154.

4. Вещество Р и центральные механизмы голода, вызванного стимуляцией "лицевого центра" (в соавтор, с В.Г.Зиловым, С.К.Рогачевой). - в сб.: "Физиологические механизмы голода и насыщения". Тбилиси, 1987, 112 с.

5. Избирательное участие вещества Р в.центральных механизмах биологических мотиваций гипоталамического происхождения (в соавтор. с В.Г.Зиловым, С.К.Рогачевой). Проблемы физиологии гипоталамуса, 1987, вып.21, с.9-14.

6. Вещество Р в центральных механизмах пищевой реакции и реакции избегания кроликов (в соавтор, с В.Г.Зиловым, Р.В.Меркурье сой и др.). Журнал ВИД, 1986, т.36, № 6, с.1045-1053.

7. Вещество "П" и поведенческие реакции с "положительным" и "отрицательным" подкреплением (в соавтор, с В.Г.Зиловым, С.К. Рогачсвой, JI.И.Ивановой)*. Материалы Л! Всесоюзн. семинара "Развитие общей теории функциональных систем /Системные механизмы подкрепления/", М., 1986, с.21. .■

О, Вещество Р и лимбико-мезенцефаличйские отношения при формировании пищевой и оборонительной мотивации. - в сб.: Мотивации и омециональный стресс. Нейрофизиологические механизмы мотивации. Ы., 1987,-<ч.1, с.27-32. ■

9. Сравнительная'характеристика ширавентрикулярного ■ и внутри-

венного введения вещества Р на некоторых поведенческих реакциях и вегетативные показатели (в соавтор, с В.Г.Зиловым, J1.И. Ивановой). Республ.сборник "Перспективы клинического применения препаратов пептидной природы". М., 1987, с.32-34.

10. Езта-адренер1гческие механизмы перестройки лицевого центра гипоталамуса под влиянием вещества Р (в соавтор, с В.Г.Зило-пич, С.К.Рогачевой, Л.И.Ивановой), Балл.эксп.биол. и медицины,

1992, № II, с.455-457.

11. Neurochemical analysia of aubstunce P alteration of the hypothalamic feeding centre in rnbbiia.l'roc int byiap. oll üub-ütimce Р and Rolotey Peptides, ahisuolio, Japan, 1992, ¿.188

(with Y.Zilov).

12. фармакологический анализ механизмов участия вещества Р в биологических мотивациях. Матер.Всероссийской научней конф. "Психофизиологические аспекты целенаправленной деятельности", Суздаль, IS92, с.96.

13. Анализ нейрохимических механизмов пластичности центральной архитектуры биологических мотиваций под влиянием вещества Р.

в сб.: Восстановительная неьрология-2", !.!., 1992, с.121-124.

14. Фармакологический анализ модулированного пентагастрином поведения вызванного стимуляцией вгнтромедиального гипоталамуса (в соавтор, с В.Г.Зилов!Л(). Бюлл.эксп.биол. и медицины,

1993, tf> 8, с.178-101.

15. Нейрохимический анализ вещества Р на пищевой центр гипоталамуса. Матер.симоз.макро-микроуровни организации мозга. М., 1992, с.122.

16. Нейтрохимический анализ перестройки вещества Р пищевого центра гипоталамуса (в соавтор, с В.Г.Зиловьм, С.К.Рогачевой, Л.И.Ивановой). .Журнал ВИД, 1993, 43,'вып12, с.251-358.

17. Пефрофизиологические механизмы перестройки пептидами качества мотивационных поведенческих реакций (в соавтор, с В.Г. Зиловым). - в сб.: "Методы нелекарственной терапии, диагностики и коррекции здоровья". М., 1993, с.37-39.

IB. Subset of neurotransmitters in implicated in transformation of Echovioral reoponse to lateral hypotholoaic Btmulction by oubatance P.- Neuroccienoea, 1994, 20, p.29-35 (with V.Zilov).

19. Фармакологический анализ модулированного вещества Р поведения, вызванного стимуляцией латерального гипоталамуса (в соавтор. с В.Г.Зиловым). Вестник РАМН, 1994, № I, с.42-45.

20. Структурно-меди.аторные влияния вещества Р и пентагастрина на качество биологических мотиваций (в соавтор, с В.Г.Зилопым) Успехи физиологических наук, 1994, т.25, № 3, с.18.

21. Neurotransmitters in realization of tranformatory effects of substance P in feeding elicitey from the lateral hypothalamus (with V.Zilov). - Proc. of Tachykinins' 95, Prois Bnsio Ocienoe to Clinical Applications Florence (Italy), 1995»

Заказ -V, ЦЦ

Тираж ¡CO

Индивидуальное пр:ллрилтие «ГДРЛДВЛЧ» riWlS г. ЛшггЛзт, у.т. Счгетсчпд пограиичннмж, 92а.