Автореферат и диссертация по медицине (14.00.17) на тему:Взаимосвязь секреторной функции желудка с нейрогуморальными сдвигами в организме животных

11 0^30

ШШСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ УКРАИНСКОЙ ССР

ЛЬБОЗСШ ОРДКНА ДРУгБЫ ¡1АРОДОВ

■• государственный медицинский ИНСТИТУТ

На правах рукописи

р у д а н к о

Анатолий Иванович

УДК 612.323.3/. 325.018.2-084

; взаимосвязь секркгорноя ¿лжции кклудка С нй^рошоралш».м сдвигаш в орган®?®

14.00.17 - норгальгая физиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

ЛЬВОВ -

19 9 0

Работа выполнена в Днепропетровском научно-исследовательском институте гастроэнтерологии

НАУЧНЫЕ РУКОВОДИТЕЛИ:

Заслуженный деятель науки УССР, доктор медицинских наук, профессор КРЫШЕНЬ П.Ф.

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

Заслуженный работник Высшей школы УССР, доктор медицинских

наук, профессор Карпенко Л,Н.

Доктор медицинских наук, профессор Наливайко Д.Г.

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ:

Научио-исслецовательский институт физиологии Киевского ордена Ленина и ордена Октябрьской революции

государственного университета им. Т.Г. Шевченко

Защите диссертации состоится О^Э _ 1990 г.

в_ часов на заседании специализированного совета К.088.21.02

при Львовском ордена Дружбы народов государственном медицински.', институте (290010, г.Львов, ул. Пекарская, 69). С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Львовского ордена Дружбы народов государственного медицинского института (290010, г.Львов, ул.17 Вересня, 6).

Автореферат разослан " * ^^ 1990 г.

' Ученый секретарь специализированного совета

доктор медицинских наук Луцот А.Д.

■л\

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

J - Актуальность проблемы. В современной гастроэнтерологии достигнутые успехи в решении теоретических и практических аспектов механизмов нейрогуморальной регуляции секреторной функции желудка в основном связаны с изучение?* роли вегетативной нервной системы и особенно регуляторных пептидов и их синтетических аналогов (П.К. Климов, I976-1987; A.M. Уголев, 1978, 1965; E.H. Па-насвк к еоавт., I979-I98Ô; В.М. Успенский, I960; Г.М. Барашкова, I978-I9Ö7; И.А. Соловьева, 1962-1987; Г.Ф. Коротько, 1984-1986; A.A. Курыгин и соавг., IS66; Е.М. Матросова и соавт., I970-I9S7; А.«. Носенко, A.A. Коршак, I966{ Grossnan- u.f 1967-1979; Konturek S. ) 1963, ISGö; Furaess J., Costa M. , 1974-1967; vfajsh J.H. » 1975, 1966; Uatsuo G., Seki A, 1978; Sachs G. et al. ' 1987 и цр.).

Исследования последних лет свидетельстбуют, что существующая тесная взаимосвязь мекцу функционально-морфологическим состоянием секреторных клеток желудка и деятельностью регулирующих их механизмов обеспечивает высокую степень надежности и устойчивости деятельности всех органов желудочно-кишечного тракта.

В?;есте с тем при исследовании секреторной функции желудка исследователи больше внимания уделяют состоянию кислотообразующей функции желудка и значительно меньпе изучают деятельность другие секреторных клеток, а также механизмы, регулирующие их деятельность, Нерешенными остаются многие вопросы взаимодействия различит; регуляторных звеньев и взаимосвязи изменения их деятельности с функционально-морфологическим состоянием секреторных желез желудка при кратковременной и длительной стимуляции.

Недостаточно изученными остаются вопросы последовательности вовлечения в секреторный процесс холинергических и симпато-адре-нергических механизмов при экзогенной стимуляции секреторных клеток лелудка гистамином, пентагастрином или инсулином.

Практически отсутствуют работы, анализирующие перестройку всей регуляторной системы в условиях длительных воздействий, меняющих, секреторную функцию желудка.

Цель исследования. Изучить с помощью комплексных методов исследования деятельность секреторных клеток желудка и нейро-гуморальные механизм их регуляции в условиях кратковременной и продолжительной стимуляции и имтации кислотообразующей функции желудка.

- г

Задачи исследования;

1. Выявить'характер и особенности к~йрогуморальных сдвигов в организме животных при однократной стимуляции секреторного аппарата желудка пентагастрином, гчстамином, инсулином.

2. Изучить секреторную деятельность желудка при однократной стимуляции пентагастрином, гистамином, инсулином у интактньгх животных в условиях измененной функциональной активности вегетативной нервной системы.

3. Изучить направленность функционально-морфологических изменений в слизистой оболочке желудка и особенности перестройки. деятельности симпатического и парасимпатического отделов вегетативной-нервной системы при продолжительной активации секреторного аппарата желудка.

4. Изучить резистентность слизистой оболочки к повреждающим воздействиям при устойчивом изменении активности нейрогумораль-ных механизмов регуляции желудочной секреции.

Научная новизна. В результате применения комплексных жетонов исследования впервые установлена взаимосвязь ме-цу желудочной секрецией, стимулированной пентагастрином, гистамином, инсулином и состоянием регулирующих её нейрогуморальных механизмов. Получены новые данные о перестройках в деятельности регудяторккх механизмов, ответственных .за секреторную функцию желудка, и последовательности функционально-морфологических изменений секреторного аппарата желудка в процессе стимулирования кислой секреции с помощью .длительного введения пентагастрина или имитации гиперацид-ного состояния" желудка путем введения в него раствора соляной кислоты. Установлен характер взаимосвязи между состоянием регуляции желудочной секреции и устойчивостью слизистой оболочки гастродуо-денальной зоны к повреждающим факторам. Разработан и апробирован новый подход моделирования гастроцуоцензльной патологии (авторское свидетельство № 1310883 " Способ моделирования язвы' желудка"). Предложена фармакологическая функциональная проба .для оценки состояния нервной регуляции желудочной секреции (авторское свидетельство. № 1475599) "Способ определения состояния нервной регуляции

желудочной секреции">.

Теоретическая и практическая ценность работы. Настоящая работа расширяет представления о характере взаимосвязи между функционально-морфологическим состоянием слизистой оболочки и активностью нейрогуморальных механизмов регуляции при кратковременной и продолжительной активации или ими^'ации секреторного процесса. Полученные здание о влиянии фармакологически измененной нейрогу-моральной регуляции на желудочную секрецию, стимулированную гистаминок, пентагастриног, инсулином позволили отоорать наиболее информативные функциональные прооы для оценки состояния как секре^ торных клеток желудка, так и регулирующие, их деятельность нейрогуморальных механизмов. Показана ведущая роль вегетативной нервной системы в функционально-морфологических изменениях слизистой 01/олочки желудка при длительной стимуляции секреторного аппарата. Выявлены состояния нейрогуморальной регуляции секреторных клеток • желудка, сопровождающиеся снижение?/ резистентности слизистой оболочки желудка к повреждающим факторам. Установленные закономерности смогут быть использованы для уточнения современных представлений о предъязвенных состояниях. В процессе выполнения диссертации разработаны и внедрены в клиническую практику и экспериментальные лаборатории:

1. Методика определения пепсина и гликопротеиасв в желудочном соке.

2. Функциональная орниц-инсулиновая проба для оценки нервной регуляции секреторной функции желудка.

На зашит.у выносятся еле/¡угоди е положения:

1. Желудочная секреция, стимулированная пектагастрином, "опро-вокцается некоторым усилением активности парасимпатического отцепа вегетативной нервной систем-;. Инсулин вызывает двухфазные изменения: вначале усиление активности симпато-апреналовой, а затем -парасимпатической системы. Введение гисташна не сопровождается статистически достоверными изменениями указанных систем.

2. Блокирование передачи импульсов в адренергических синапсах I помощью орнида вкзквает усиление деятельности секреторных желез нелудка, стимулированных пентагастркног, гистамином или мн су ли кои. Заключение обе:::: отделов вегетативной нервной системы при одно-зреь-'сннсь- введении орннда и атропина резко снижает- стимулирован-гув гкетамином или лектагастриноы деятельность париетальных и

главных клеток» но усиливает слизеотделение,

3. Длительная экзогенная стимуляция секреторных клеток желудка пентагастрином сопровождается морфофункциональными изменениями протекающими 6 три стадии:

а) активация симпато-адреналовой систеш регуляции и снижение парасимпатической} уменьшение секреторного ответа на пентагастрин и гистамин, трофическое влияние пентагастрина на париетальные клетки;

б) усиление активности парасимпатической нервной системы и снижение симпато-адреналовой; увеличение секреторного ответа на гистамин и инсулин;

• в) ослабление активности обоих отделов вегетативной нервной систеш; появление кислой секреции натощак и ослабление секреторного ответа на экзогенную стимуляцию; гиперплазия .клеток поверхностного эпителия слизистой оболочки желудка.

• 4. Длительная имитадая гиперсекреции желудка (введение раствора соляной кислоты) вызывает ослабление активности симпато-адреналовой систеш и усиление - парасимпатической; повышение слиэевыцеления клетками поверхностного эпителия и заброс дуоденального содержимого в желудок.

.5. Нарушение состояния регуляции желудочной секреции сопровождается снижением устойчивости слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки к повреждающим факторам.

Апробация работы. Основные положения работы доложены на:

1. XI Всесоюзной конференции по физиологии и патологии кор-тико-висцеральных взаимоотношений (Ленинград, 1931).

2. XI съезде Украинского физиологического общества (Днепропетровск, 1982).

3. I съезне гастроэнтерологов УССР (Днепропетровск, 1983).

4. Х1У Всесоюзном съезде физиологов (Баку, 1933).

5. Всесоюзной конференции "Центральная регуляция вегетативных функций" (Тбилиси, 1984).

'б. Всесоюзном симпозиуме "Физиология и патология сфинктер-ных аппаратов пищеварительной систеш" (Томск, 19Ъ4).

XII съезде Украинского физиологического общества (Льнов,

1966).

8. Х1У Всесоюзной конференции "фундаментальные проблемы гастроэнтерологии" (Тернополь, 1966).

- 5 -

Публикации. По теме диссертации опубликовано 23 работы, получено 2 авторских свидетельства I3IC883 и !? 1475599, б удостоверений из рационализаторские предложения, издано 2 информационных письма.

Внедрение- результатов иссл"потуж!д. Основные научные результаты внедрен: в клинике и •эксперимепталыък лабораториях Диспролетроьсг-ого 1 ПИ 1 гастро-шгеродог:«'. Î.i3 УССР, в лечебных учреждениях Днепропетровской, Львовской, Терпопольской, Полтавской областей.

Структура и объем.', диссертации. Работа состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственник исследований, заключения, синодов, сноска испо.т^оуе.;.-.;.:.:. источников. ССцнЯ объем диссертации составляет 1о8 стр. магзшопяси. Фактические данные сведены в '22 таблицы и иллпстрироЕаны 22 рисунками. Список литературы содершт ХО библиографические источников; (-165 отечественных и 195 иностранных).

СОДЕРлЛНИЕ РАБОТЫ

Материалы и г/етоцы. Дчя реализации поставленных перед нами задач 'Jkv.i njorc.ic;iti.ï .<рск;:чеокие одатн- на 38 ссбсках-еагцах, весок 12,5-15,6 кг в возрасте от 3 до 5 лет.

В процессе pi\6o~u яшютяяигл сг.ечуоые оперативные вмешательства : 1) иэто'ссзкг .¿нету/л на ^ундалытй отдел желудка по в.а. Басову; 2) пило^отоуия (д.а. шалимов, В.О. Саенко, 1972).

Исследование ссхроторноЗ (¡$и<пдеи этелуцаа проводили утром н&тдок через 16-18 часез после последнего кормления при наличии нейтрально;* реакции слкзистоЯ оболочки хоЛуцка.

Ьелудочнул секрецию стимулировали в/м введением mcaai/ина-лкгнцрочлорпда в позе 25 икг/кг или лентагастрина - 6 ккг/кг.

1елудсн!--!,'й сок coC'q пли фгачциоьно ка^зце 15 кинут на про-тл'г.оппп 3-Ь часов после введения соотьо-.-ствусяого раздражителя.

Функциональиуэ способность секреторных желез желудка оценивали по сдецуыдчм показателям: латентному периоду появления кислого 'сока, epçwm наступления квксмального выделения сока,, продолжительности секреторного процесса, обтеку слизи и кислого сока (;.\л/15 ;;л/час) и об^ем объеме за 2 часа. О кислотообразующей функции колуяка судили по рН, к определяемому

электрометрическим методом и fio дебиту секреции Н* ионов (ымоль/15 мин и ммоль/час) - по номограмме К.А. Гаршина (19/3), а также по изменению трансмукозной разнобой потенциала (Ti.íPíl) слизистой оболочки желудка (А.И. Венчиков, 1954; И.А. Алешин и соавт., 1963).

Содержание пепсина в желудочном соке определяли по разработанной нами методике (И.И» Шелекетина и соавт., 1981), а глико-протеины - iio методике bed vina lí. (1959) в нашей модификации сн.п. Кожухарь и соавт.4 1987).

Для выяснения степени участия симпатического и парасимпатического отдела вегетативной нервной системы в регуляции секреторной функции желудка использовали фармакологические вещества, избирательно действующие ha определенные структуры вегетативной нервной системы.

. Блокирование симпатического отдела вегетативной нервной системы- осуществляли с помощью введения орнида (20 кг/кг)» блокирующего реакции обычно возникающие при раздражении пре- й пост-ганглионарных симпатических нервов (И.В. Коыисаренко, 1976)t а блокирование парасимпатического отдела - атропин-сульфатом в дозе 0,01 мг/кг (И.П. Западнюк й соавт., 1982).

Оценку состояния активности парасимпатического и симпатического отделов вегетативной нервной систе;/ы при моделировании гнпер-секреЦии желудка проводили с помощью следующих тестов:, инсулино-вого (Hollander Р„ 1946); атропинового (Г.А. Орликов, В.Я. Би-тинь, Í980) й орнид-пентагастринового или орнид-инсулинового. Последние тесты разработаны в нашей'лаборатории. Кроме того; в . сыворотке крови определяли содержание ацетилхолина - по Р.Й. Му-хамедшин (1970}j холинэстераэную активность - по В.Г. Колб, B.C. Камышников (Í982); норадреналин, адреналин и дофамин - по A.D. Пад (1979) и В.М. Коган, Н.В. Нечаев (1979); на флюорп:,;етре Hitachi ЬЙ&4.

Моделирование поваленной активности секреторного аппарата желудка проводили d помощью .длительного введения пентагастрнна в дозе 6 ккг/кг.

Ммитяцйя НтераЦидного состояния - с помощью введения в полость желудка раствора соляной кислоты (150-200 мл с рН 1,55).

Забор крови у животных проводили из подкот.ной вены голени в исходном состоянии и через 30,60,120,180 минут после введения соответствующего стимулятора желуцочной секреции или ее имитации.

В динамике длительного введения пентагастрина забор крови производился через 10,20 дней и 1,2,3,4,6 месяцев.

Контроль за состоянием слизистой желудка осуществлялся визуально с помощью гастроскопа "011триз " типа

Биопсию слизистой оболочки желудка осуществляли биопсионны-ми щипцами гастроскопа. Биопсионные кусочки ткани слизистой оболочки желудка брали на задней стенке фундального отдела, ближе к области большой кривизны, в зоне против фистульного отверстия, последнее служило точным ориентиром для биопсий.

•Общую структуру слизистой оболочки желудка изучали на гистологических препаратах, окрашенных гематоксилином-эозином: состояние слизеобразования определяли с помощью Шик-реакции и окрашивания препаратов альциановым синим.

, Морфологическое изучение состояния слизистой оболочки желудка Проводили по следующим параметрам: толщина слизистой оболочки,. толщина слоя желез, глубина желудочных ямок, ширина желудочных валиков, высота клеток поверхностного эпителия, толщина слоя Шик-положительной слизи, среднее число париетальных клеток» размеры париетальных клеток (В.А. Самсонов, 1971).

Описание гистологических препаратов консультировал старший научный сотрудник лаборатории патоморфологии Днепропетровского научно-исследовательского института гастроэнтерологии кандидат медицинских наук Е.В, Косько.

Обработка полученных результатов производилась вариационно-статистическим методом (П.5. Рокицкий, 1978; В.К. Кузнецов,1978)

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

* Влияние гистамина, пентагастринат инсулина на секреторную функцию яелудка и сопердание нейромедиаторов вегетативной 'нервной системы в крови животных

В результате исследования влияния гистамина, пентагастрина, инсулина на секреторную функцию желудка выявлено, что характер кривой сокоотделения, количественный и качественный состав желудочного сока был не одинаков.

Латентный.период появления кислого желудочного сока на введение инсулина значительно больше, чем на введение гистамина и пентагастрина.

Бремя наступления максимального ответа и продолжительность желудочной секреции возрастала от гистамина, пентагастрина к инсулину, тогда как объем кислого желудочного сока, выделявшегося на введение пентагастрина, был в 3 раза больше, чем на инсулин (р/0,001) и в 5 раз больше, чем на гистамин (р/0,001). Соответственно и дебит Н+ ионов при введении пентагастрина оказался в 4 раза больше, чем при введении гистамина (р/0,001) и в 3 раза больше, чем - инсулина (р^0,05). Содержание пепсина и гликопротеинов в желудочном соке на введение инсулина было в 20 раз больше (р^0.,001), чем на гистамин и в 8 раз больше, чем на пентагастрин (р/0,001). .

Так как используемые стимуляторы желудочной секреции имеют различный спектр биологической активности и механизм их действия на секреторные клетки желудка неодинаков, то следовало ожидать различия в реакции не только секреторного аппарата желудка, но и механизмов регуляции, ответственных за его секреторную функцию. Результаты исследований показали, что желудочная секреция» вызванная введением гистамина, пентагастрина и инсулина сопровождалась неодинаковыми сдвигами уровня катехоламинов в крови. Так, после введения пентагастрина происходило повышение содержания норадреналина на 30-й минуте в 1,3 раза (от 2,8+0,5 нмоль/л до 4,08+0,2 нмоль/л, р/0,05). Только через 3 часа его концентрация возвращалась,к исходному уровню. Введение инсулина или гистамина не вызывало статистически достоверных изменений.

Несколько иначе изменялся уровень адреналина в крови. Так, после введения инсулина на 30-й минуте его уровень возрастал, а на 120 минуте снижался в 1,4 раза (до 1,85+0,08 кмоль/л, р/0,05) ниже исходного-уровня. После введения пентагастрина и гистамина уровень адреналина колебался в пределах фоновых величин. Содержание дофамина после введения указанных раздражителей также изменялось незначительно. Следовательно, введение как инсулина, так и пентагастрина сопровождалось повышением активности симпато-адренергических механизмов, о чем свидетельствовало увеличение в кроВи содержания норадреналина и адреналина, тогда как введение гистамина не вызывало их статистически достоверных изменений.

Вот время секреторной деятельности желу.цка наряду со сдвигами содержания катехоламинов в крови изменялся уровень ацетилхолина и

холинэстеразной активности. Максимальное увеличение содержания ацетилхолина по сравнению с исходным фоном происходило на 60-й минуте после введения инсулина и пентагастрика соответственно в Is6 раз (р/0,05) и в 1,5 раза (р/0,05). Однако, необходимо отметить, что если после введения пентагастрина концентраций ацетилхолина через 3 часа возвращал?сь к исходному уровню, то после введения инсулина к этому времени уровень его превышал фоновый в 1,2 раза. После введения инсулина и пентагастрина активность холинергических механизмов повышалась, а при введении гистамина - практически не изменялась.

Сопоставление результатов определения содержания в крови нейромедиаторов вегетативной нервной системы с данными трансму-козной разности потенциала (ТМРД) слизистой оболочки желудка , • порле инсулиновой стимуляции позволило установить, что первая фаза" увеличения ТМРП связана с повышением уровня катехоламинов. Поэтому при использовании инсулинового теста, по-видимому» следует обращать внимание не только на вторую фразу, связанную с усилением вагусных влияний, но и на первую - отражающую период активного торможения деятельности париетальных клеток. Относительно природы повышения активности холинергических механизмов можно сделать несколько предположений:'пентагастрин действует на центры блуждающего нерва непосредственно, либо опосредованно -через подключение инсулярного механизма, либо - в связи с усилением импульсации в афферентных волокнах блуждающего нерва в результате'раздражения кислотных рецепторов. Последнее предположение было проверено в серии опытов с введением в полость желудка раствора HCI (рН 1,5, объем 150 мл), показавших отсутствие^, .-изменений содержания в крови ацетилхолина и холинэстеразной активности при статистически недостоверном повышении (на 3-м часе) содержания катехоламинов, В целом эти исследования, позволили установить, что непродолжительная t1,5-2 часа) имитация гиперсекреции желудка вызывает усиление слизеотделения, а изменения деятельности регулирующих ее нейрогуморальных механизмов не выходило за пределы обычного гомеостатирования системы». Из этого следовало, что наблюдаемые изменения деятельности регуляторных . механизмов после введения гистамина, пентагастрина, инсулина были связаны со специфичностью используемых стимуляторов. Сопоставление этих данных с иггюшикися в литературе (Л. С. Бассалык, 1978;

.- ю -

A.M. Уголев, .1978; М.М. Богер, 1983; А.Л. Геллер, 1985; Stadil Р. » 1974; Talenzuela J. et al» 1976; Watsuki S. et al. 1977) делает более вероятной связь отмененного выше усиления активности холинергических механизмов после введения пента-гастрина с вовлечением в реакцию инсулярного аппарата.

Зависимость стимулированной секреторной деятельности желудка от активности симпатического и парасимпатического отдела вегетативной нервной системы

Важные данные в плане рассматриваемой проблемы получены в экспериментах с использованием предварительного фармакологического изменения состояния нейрогуморальной регуляции желудочной секреции.

Дроведьлные серии опытов показали, что деятельность секреторных клеток желудка, стимулированная гистамином, ча фоне выключения симпатического отдела вегетативной нервной системы заметно усиливалась. На 2-ом часе выделение кислого желудочного сока увеличивалось в 4 раза (р/0,001) по сравнению с контрольной серией опытов, а темп секреции Н+ ионов, пепсина и гликолротеинов в 2,8 (р/0,05), в 3 (р/0,05) и в 6,3 раза ÎPj/0,001) соответственно.

Сходная закономерность в этих условиях отмечалась и при стимуляции желудочной секреции инсулином или пентагастрином.

Реакция секреторных желез желудка на используемые раздражители- в условиях выключения М-холинореактивных структур атропином характеризовалась полным торможением секреторного ответа на инсулин, резким ослаблением ответа на пентагастрин и в меньшей степени - на гастамин, что коррелировало с данными Г.Ф. Коротько (1970), Ф.Д., Коршак (1986), Konturek S.,0leks I. (1969), . Charbon G.A.CI97^), Chan C.B. et al. (1988) и др.

В условиях фармакологического выключения обоих отделов вегетативной нервной системы резко снижалась стимулированная деятельность париетальных и главных клеток, тогда как активность клеток поверхностного эпителия усиливалась.

В-целом» результаты описанных выше экспериментов свидетельствуют о зависимости вызванной активности секреторных клеток от исходного состояния обоих отделов вегетативной нервной системы:

снятие подтормаживаю:!« влияний симпатического отдела вызывало усиление их деятельности, стимулированной гистамином, псктагаст-ринон, инсулином; фармакологическая блокада Ы - холкнореактив-ных структур атропином, наоборот, тормозила активность секреторных клеток, стимулкрсваниу;:! пентагастрином и, особенно, инсули- . пом; одновременное выключение обоих отделов резко снижало стимулированную деятельность париетальных и главных клеток, тогда как активность клеток поверхностного эпителия усиливалась.

Следует также ответить, что зккляченпс симпатического отдела вегетативной нервной системы орнкдоц виаивсло усиление-слизеот-деления натощак, сопровоздавиееся снижением TiíPH и увеличением внутрижелуцочного рН.

Таким образом, результаты исследований с однократны:/ введением гистамииа, пентагастрина, инсулина на фоке измененного состояния вегетативной нервной системы позволили сравнить информативность используемых функциональных проб в* плане оценки состояния как зффекторкых структур желудка, так и регулирующих их нейрогуморальних механизмов. На наш взгляд наиболее перспективными являлись орнид-инсулиновзя и орнид-пентагастринопая, а в ряде случаев - и орннд-гистямино^ая пробы.

^у;::с;':ю!1а;1ЬНо-:-ог,.,;олг.'г;:чес.<>;е изменения секреторного аппарата \ ел;. у особенности гррос-;рой.-:и деятельности его henporyt оуа::.>н'м; мс :ú::h:ívc4 регуляции ¡ши моделирован.!!: рчпсрсску.ции .'.•с- '¡упу^

Анализируя изложенные еи'-'с дпш.т.е с позиции теорий функциональных систем П.К. Анохина (15?5) ю~но прояполот.ить, что при экзогенной стимуляции секреторных клеток желудка (отличающееся от ччаогенкой, с.рор:.'ироваг":е1"ся -эзолюционно, отсутствием целого ряда поо-пдоБательнь-х центральных и периферически* рефлексов) достижение конечного приспособительного результата сопровождается функциональным напряжением тормозных механизмов¿ так как выделившийся кислый сок нецелесообразен для организма при отсутствии тми. На основании этого предположения и данных ó том, что' ьоу.апизг: тормозного контроля менее устойчивы, чем механизм воз-" бужцения (Г.Н, КрнжановскиЙ, 1974), нами была выдвинута гипотеза, что длительная экзогенная стимуляция секреторных клеток желудка

может привести к стойкому нарушении их регуляторкых механизмов.

На основании этой гипотезы в последующих экспериментах стимуляция деятельности париетальных клеток осуществлялась с помощью ежедневного введения пентагастрина, вызывающего не только наиболее сильный секреторный ответ, но и выраженную реакцию со стороны холинергической и симлато—эдреналовой систем.

При сопоставлении изменений морфо-функционального состояния слизистой оболочки желудка с изменениями в его регуляторных механизмах на различных этапах .длительного введения пентагастрина обнаруживается следующее. В первые 1,5-2 недели появление кислого базального секрета с большим количеством,слизи и ослабление • вызванной-секреторной реакции хорошо коррелируют с выраженной к этому временн гиперплазией париетальных клеток, что согласуется с данными о трофическом, эффекте гастрина на пареталькые клетки (В.М. Успенский и соавт., 1977, 1980; Johnson L.R. , 1974; Баг-гоитап J.A. , 1975; Enoch-Ы.й., Johnson 1.П., 1977), увеличением содержания в крови катехоламинов и ослабления влияния парасимпатического отдела вегетативной нервной системы (отрицательная атропиновая и орнид-пентагастриновая пробы). Изменение кислой базальной секреции в конце 1-го месяца ка близкую к нейтральной с максимальным (в пределах эксперимента) содержанием слизи при той же морфологической картине связано, по-видимому, с активацией симпатического отдела (положительная орнид-пентагастриновая проба) при нормализации содержания в крови ацетилхолина и холим-пстеразной активности. Однако не вполне ясно происхождение усиления стимулированной секреции.

В дальнейшем на 2-ок - 3-ем месяцах эксперимента наблюдалось различие между морфологическим состоянием и функциональной активностью секреторного аппарата: несмотря на нормализацию содержания нейромедиаторов в крови,- сохронязощуася'' атрофии поверхностного эпителия и гиперплазию париетальных клеток, pli базальной секреции не отличается от контрольного, а объем по-прежнему превосходит исходный. Тем не менее эффект стимуляции секреции инсулином резко усиливается, тогда как пробное введение пентагастрина вызывает относительно более слабую реакцию, что в сочетании с извращением орнид-пентагастриноЕОй пробы монет быть объяснено нарушением характера с им па т о-пара симпатич е ск и х взаимо-возцействий, реализующихся через эффекторные структуры желудка

(й.Т. Круглнков, 1033). В более поздние сроки вновь появляется кислый базадьныЗ секрет с субмаксимплызл.*. содержанием слизи (при нормализовавшейся морфологии париетальных клеток). На отсутствие параллелизма ; сх:\у гкясруукчу.:*? >: гг.перплаз/.ой муципссбрл-зуюпщхся структур указывает 3..'!. Усг.'.псьнй (T9G5). Что же ка- . сается такого несоотвегстьия уо;:цу 'упкцией и структурой секре- 1 торных клеток келудка, то, учяткздя нермалкаациэ иейромедиатор-ного фена и урог!!!п стимулированного секреторного ответа, а также усугубля.О'цееся нзврлчогле ох-.чкд-поктагастриновой пробы, объяснить его s рамках сгал1ато-П2рас;-лпс7-!:«ес:с:!с взаимодействий не представляется возгонным. Вероятно, здесь проявляется вовлечение б реакции ¡¡а длительнее агпдегее пентагострина других механизмов, принимающих участке в регуляции желудочной секреции.

, Вьп.е отмечалось, что влияние различных стимуляторов кислой желудочной секреции на состояние неРгрогукоральной регуляции било неодинаковым, тогда как выэызаеуке и; и секреторные ответы отличались лишь количественно. В связи с этим была проведена проверка участия кислотного фактора в формировании эффектов, наблюдавшихся при .длительно!.; введении пентагастринз. Опыты с длитель-иь у е'.тсдно:<;:!Л- оро.-'т-у,-:-:> олллкетой оболочки хедудка раствором соляной г.'садтн показа-:/, ч,по ? гул условия--: па всем протяжении окопе]-/! енто тСювр&гоя rowofonies трообледоиле плраал'пати-ческого ог;^лз ъегстлтг."--'^"! нер'-пой систем!, сопрооо^цт-ощегся резким усилением спхаог-дел.'лта" з перг.ые 2-е недели, а 2 дальнейшем - усго?':'!:"-ой хпСуЧ.'л со-р'.'Ц'.'сГ: и дуоценально-гаст-ральи:': юС;. осем. Ячрплзс'лыгэ с yc.iwmaw <ол'-'нсргкчсских вл;ч-ний fo хс:;у.ю.< ,уи:лй'-.!?ас1ся {лкг.-цаи ¡'а сг.-.;г ултцп.э сскрсции,г. особенности г;.;ста:Кор ¿-олегин*сал картина слизистой оболочг желудка в течение первого месяца характеризуется умеренно скра-'.ен-.-.oii роф::<и .•.-г ¡-с» : ?.-.оп:;го<-'.:!ого япйгсп-.гя, размеры гарие-:сльг:!_. :\:г. гок c-".r. ::сс yrcri 4'W<W:,':P от -п.л'.згзтея от г.сход-ных на всем протяжении ^эксперимента. Кроме того, к концу первого месяца наблюдается появление молкоточечных эрозий в области угла яелудка.

Тс.4:-.- обраго", длительная м. ;п-з>,-.: • кислой яглудочной секре-. цу.и, гзк '•'■ ее с? «с-у ляг,ия, выьивае? j).v>v.;eHKS состояния иейрогу-мо-альпо,: рсгу.1и;г.у. гелулда, структурн и функции его слизистой, •согя к- х'-ч-'-м/п-., s:vi'!C"-:-sr.m3 и кол::чесгвенике параметры существенно разнятся, по-видимому, в связи со специфическим

действием пентагастрина на секреторную функцию желудка.

Уточнение роли дуоденально-гастрального заброса (который, как известно, приводит к развитию гиперплазии клеток слизистой оболочки желудка, Д.Р. Саркисов, 1987), показало, что облегчение рефлюкса у пилоротомированных животных вызывает при .длительном введении пентагастрина лишь более позднее (к концу 1-го месяца) появление кислой базальной секреции. Эти данные согласуются с тем представлением, что дуоденально-гастральный рефлюкс выполняет адаптационную роль, нейтрализуя чрезмерное выделение кислого сока (А.Г. Саакян и соавт., 1973; Dragatedt 1.3,1976 и др.), хотя .длительное его проявление вызывает антральный гаст- ■ рит (Л.И.-Геллер. и соавт., 1971; Я.Д. Витебский, 1974 и др.).

Оценка биологической 'значимости наблюдавшихся изменений морфологии и функции слизистой оболочки желудка, а также состояния ее нейрогуморальной регуляции с помощью тестирования устойчивости слизистой к повреждению подпороговыми и пороговыми дозами цинховена, позволила установить, что относительное ослабление симпатического или выраженное преобладание парасимпатического отдела-вегетативной'нервной системы является фактором, способствующим снижению резистентности слизистой, и, как следствие, созданию условий .для возникновения повреждений слизистой оболочки желудка.

В.целом, результаты работы показали, что длительная экзогенная стимуляция секреторной деятельности желудка вызывает фазные изменения состояния нейрогуморальных регуляторнкх механизмов, сопровождающиеся структурными и функциональными сдвигами в секреторном аппарате. Причем как указанные сдвиги, так и резистентность слизистой- оболочки желудка к ульцерогену первично связаны с характером изменения регуляции.

ЕйВОДЫ

I. Желудочная секреция, стимулированная пентагастрином, сопровождается увеличением содержания в крови нора аре налина на 30-ой минуте, а инсулином - повышением адреналина на 30-ой и 120-ой- минутах. После введения пентагастрина или инсулина ыаксималь ное увеличение содержания ацетилхолина наблюдается на 60-ой минуте. Введение гкетамина не сопровождается статистически

достоверными изменен','.яги содержания неРромедиаторов в крови.

2. №.:лтацчя гиперсекреции яелудка с помощью введения в желудок раствора соляной кислоты вызывает усиление слизеотделе-ния и не изменяет деятельность регуляторных механизмов, ответственных за желудочную секрецию.

3. Блокирование передачи импульсов в адреисргпческих синапсах с поморю ор.чида вызывает усиление деятельности секреторных желез желудка, стимулировании* пентагастрином, гистамином и инсулином. Выключение активности вегетативной нервной системы при одновременном введении орнкда и атропина резко снижает- стимулированную кислото-фер/еьтоБыделителькую функцта желудка, но усиливает слизеотделение.

4. Изменения деятельности секреторного аппарата желудка и регуляторных механизмов при длительном введении пентагастрина протекают в три стадии:

1) активация симпато-адреналовых механизмов регуляции и снижении' холинергических; уменьшение секреторного ответа ив пентагастрин и гкетакин, усиление трофического влияния экзогенного пептида на париетальные клетки;

2) усиление активности /.оликсршчсскик механизмов и сня>:ен;тс спупато-адренэловых; кор'ЭЛ.!зацкя тса^акозой секреции; увели->е;-п;з секреторного отпета :-.>злудка но г»:с?ам:'.н к инсулин; гиперплазия ппряе'/альнкх клеток сс сраняется;

3) снп.<ек:;з активности холкнергически : и си"пато-адре-наловых механизмов; появление ки.с/.ой секреции нато-дак и ослабление секреторного ответа па окзогевную су:п.'улкцкя; усиление гиперплазии клетсчпьк элементез слнакстой оболочки «алудха.

5. Длительная имитация гиперсекреции желудка (введение с -лпне? кислого) «кзызаот ослабл.".ни? актпыюоги симгато-адреизло-вой системы и усктение хогиперг/люскоЯ, погы .ение с/лэеобрээоеа-ния клеток поверхностного эпителия и усиление заброса дуоденального содержимого.

6. Заброс дуоденального содержимого в желудок при моделировании гкверацкдкого состояния егзыгзот пог-рсядсипе его слизистой оболошс;: -гедудча jjp;î у слое!»! нарушения р'огулирукшх ее нейрогу- • моральных механизмов.

7. Функционально-морфологические изменения в слизистой оболочке желудка, вызванные диерегуляторными взаимоотношениями между периферическими и центральными образованиями вегетативной

нервной системы создает благоприятные условия .для повреждения слизистой оболочки желудка, как при длительном введении пекта-гастрина, так при имитации гиперацидного состояния. •

СПИСОК РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ, ОПУБЛИКОВАННЫХ В ПЕЧАТИ

I. Влияние пентагастрина на желудочную секрецию собак // Механизмы адаптации и компенсации физиологических функций в экстремальных условиях. - Томск, 1977,- С. 96-97 (в соавторстве о A.A. Колпаковым, А.Ф.- Минко).

2. О зависимости стимулированной желудочной секреции от исходного функционального состояния слизистой оболочки // ХУЛ съезд Всесоюзного физиологического общества им. И.П. Павлова.-Алма-Ата 1979.- С.206-207 (в соавторстве с Крышень П.Ф., .В.Я, Ельчаниновой, И.Т. Кругликовым).

3. Эффекты и возможные механизмы центрального действия экзогенного пентагастрина // XI Всесоюзная конференция по физиологии и патологии кортико-висцералъных взаимоотношений: (тезисы доклада).- - Л., I98I.-"C. 81-82 (в соавторстве с П.5. Кркаень,

' Ii.А. Баграмовой, Н.П. Кожухарь, И.Т. Круглкковым, P.A. Тисовой).

. 4. Вгшив функционального стану вегетативко1 нервово1 системи на трансмукозний потенц1ал I б1оелектричну активн1сть шлунка И XI з'1зд укра1нського ф1з1олог1чного товариства. - К., 1952.-С. 175 (в сп1вавторств1 з М.П. Кожухар, О.Ф. 5Лнко, В.П. 1Лусл1-ним).

5. Некоторые дополнения к методике определения пепсина в желчном соке // Гастроэнтерология, респ. кеавод. сборник. -Вып. 15.- К.,- 1983.- С. 22-24 (в соавторстве с Н.П. Кожухарь, И.И. Шелекетиной, &.Ш. Минко).

6. Влияние .длительной стимуляции кислой желудочной секреции на морфофункциональное состояние слизистой оболочки желудка // 1-й съезд гастроэнтерологов УССР, 6-8 сентября, Днепропетровск, 1983.- С. 32-33 (в соавторстве с Н.П. Кожухарь, И.Т. Кругляков». В.IL. Иуслиным).

7. Количественный метод определения гастромукопротеинов: Информационное письыо.- К., 1983.- 20 с. (в соавторстве с И.И. Шелекетиной, Н.П. Кожухарь, A.S. Микко).

8. Методика определения пепсина в желудочком соке: Информационное писы.:о.- К., 1983,- 2 с. (в соавторстве с И.И. Шелекети-ной, Н.П. Кожухарь, А.5. йинко).

9. Влияние дуоденальногастрального рсфлюкса на морфофункцио-нальное состояние зффектор;>ого аппарата желудка при длительной стимуляции его секреторной активное::: // Физиология и патология сфинктерных аппаратов пкщеварэтельней систем*: (тезисы докладов).-Тол'ск.- С. 130-132 (в соавторстве с П.Кризень, В.К. Арделяном, Н.П. 'Конухарь, S.B. Косько, И.Т. Кругликовыы, З.П. Крьгаень).

10. Изменение деятельности секреторных клеток желудка и их

регуляторных механизмов при длительном введении пентагастрина // ■

Материалы Л научной конференции Ц1ГЛЛ Тбилисси ГУУВ "Центральная

регуляция вегетативных функций" (Тбилиси 1-4 паля I9S4 г.). -

Тбилиси, 1984.- С. 229. /

Ы. Изменение реактивности секреторного аппарата желудка под влиянием .длительной "жзогенностиыулируегой'гиперсекреции // Нервные и гу: .оральные механизмы компенсации в условиях действия патогенных факторов: (тезисы докладов).- Запорожье, 1985.- С. 60 (в соавторстве с Н.П. Кояучарь, И.Т. Кругликовым, Е.В. Косько, В.П. Ыуслиным, М.А. Баграморой, P.A. Тисовой).

12. Роль си;.'пато-ацреналозой системы в деятельности секреторного аппарата челудка в условиях" его длительного стимулирования // Вторая уаучво-прпяткчеы&к конференция по региональной кочплексно-J,елевой tipovpa;vc "3;оро?ье". - Днелропс.-ровск, 1964.- С. 175-176 (б соавторстве с И.Л. Ко-:;у:;зрь, г,.3. Косько, А."5. Минко).

13. Секреторная деятельность желудка, ьы&паш:ея введением стимуляторов v. регулирую,цке ее ».сяж-л» u J] Гастроэнтерология:

,.?ссп. гсувод. сб., в«п. Ib.-К., 1986,- С. 22-24 (в соавторстве с Ё.В. Рябенко).

•- 14, Влияние выключения симпатического отдела вегетативной нервной систем* вз спг.'ул.'.романную гнеулиноы желудочную секрета/ // Х1У Всесоюзная конференций по физкояогак падеварения и всасывания: (тезисы докладов).- Терноиоль-Львов, 1986.- С. 152 (в соавторстве с Н.П. Кожухарь).

15. Взаемозв'язок секреторно! д1яльност1 шлунка з нейр01лед1а-торшли псрифорХчко! кров! при одноразово!/у I триввлому ввецен1 .пектагэетрину // ХП Укра1нського с'Гзцу ф1з1олог1в.~ Лье1в, iSSc.- С.* .

/

16. Влияние фармакологического выключения различных отделов вегетативной нервной системы на желудочную секреции // Материалы по физиологии вегетативной нервной систем: (тезисы докладов).-Ереван, 1966.- С. 270.

17. К методике определения гастрокукопротеинов в желудочном соке // Гастроэнтерология, республ. ыекв. сб. - Вып. 19.- К., 1987.- С. 23-25 (в соавторстве с Н.П. Кожухарь, И.И. Шелекетиной, А.Ф. Минко).

18. Состояние нейрогуморального гормонального и иммунного звеньев регуляции при .длительном раздражении кислотных рецепторов гастроцуопенальной зоны // ХУ съезд Всесоюзного физиологического общества км. .И.П. Павлова: (тезисы докл.).- Т.2.-. Кишинев, 1987,- С. 468-469 (в соавторстве с Н.П. Кожухарь,

U.A. Багргчозой, H.H.' Вчерааней, P.A. Тисовой, Т.П. Шашонковой,

A.З. Яровой).

• 19. A.C. I3I0883 МКИ д. 09 В 23/^ Способ моделирования язвы желудка (в соавторстве с В.П. Крышень, И.Т. Кругликовым, Н.П. Кожухарь). Опубл. Открытия изобретения, 1937.- $ 18.- С.217.

20. Изменение морфофункционального состояния слизистой оболочки желудка в динамике длительного раздражения хлористоводородной кислотой // Гастроэнтерология.- 1988.- Вып. 20,- С.32-38 (в соавторстве с Н.П. Кожухйрь, Е.В. Косько, А.Ф. Минко).

21. Оценка секреторной функции желудка и состояние регулирующих ее механизмов по инсулиновой и орниц-инсулиновой пробам 1} на Б-й Республиканский съезд гастроэнтерологов, 1939.174 с. (в соавторстве с Н.П. Ко.чгухарь, А.2>. Минко).

22. Особенности регуляции желудочной секреции при длительной стимуляции- и иммитации секреторного процесса // Нарушение механизмов регуляции и их. коррекция: тез. докл. 1У Всесоюзного съезда патофизиологов 3-6 октября 1989 г. - г. Кишинев.-Т.З.-С. Ц61 (в соавторстве с Н.П. Кожухарь, И.Т. Кругликовым, И.Г. Аксеновым).

23. A.C. 1475599, МКИ А 61 В 10/00. Способ определения состояния нервной регуляции желудочной секреции / В соавт. с

B.П. Крьгаень). Опубл. Открытия изобретения, 1989.- № 6.-

с. 26:

Подписано к печати 04.05.1990. БТ50334. 1

Формат 60x81/16. Бумаге тааэгр, № 2. Печать офсетная. Фиалл 1,0. Уч^лаал. 0,64. Уся.пл. 0,83. Тираж 100 ака. Заказ 543. Бесплатно.

Днепропетровский ызтоляургя ческа В институт, 820005, Дввпропвтрояси, пр. Гагарина, 4

■ ОЗ ДМ «И, 320005, Лопмаиское шоссе, 3-6.