Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Первичный склерозирующий холангит - клинические проявления, течение и исходы

Р Г 5 ОД

на правах рукописи

* щ лег?

| ^ -¿-¡.и ^^

клн

Владимир Константинович

ПЕРВИЧНЫМ СКЛЕРОЗИРУЮЩИЙ ХОЛЛНГИТ -КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ, ТЕЧЕНИЕ И ИСХОДЫ.

14.00.05 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА 1996 г.

Работа выполнена в Московской медицинской академии имени И.М.Сеченста

Научный рукоиод|1тсл1>:

члсн-корреепондспт РАМН,

доктор "медицинских наук, профессор Н.А.Мухии

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Г.А.Григорьева

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор СД.Подымова доктор медицинских наук, профессор А.И.Хазанов

Ведущее учреждение:

Учебно-научный центр Прашггсльствешгого медицинского центра Российской Федерации.

Защша состоится "_"_1996 года и "_" чае.

на заседании диссертационного совета Д 074.05.01

при Московской медицинской академии имени И.М.Сеченова

(Москва, Б.Пироговская ул., д.2/6).

С диссертацией можно ознакомиться п библиотеке Московской медицинской академии имени И.М.Сечепова (Зубовская площадь, д.1). Автореферат разослан "_"_1996 года.

Ученый секретарь диссертационного сонета доктор медицинских наук

В.И.Подзолкоп

Введение.

Актуальность темы.

В последние luau неуклонно ixvipacracr интерес к проблеме первичного склерознруюшсго холанпгга (ПСХ). Несмотря на то, что заболевание впервые оинсапо cinc в 1924 г.. всестороннее изучение ПСХ началось только с ссреднны 70-х годов после введения в клиническую практику эндоскопической ретроградной холалгиопалкреатографни и выхода в свет публикаций I9R0 г. из клиники Mayo (Wiesner R. и др.) и Royal Free Hospital (Chapman R. и др.). В настоящее время заболевание не считается, как ранее, казуистически редким: распространенность его составляет 2-7 случаев на 100 тыс. населения. Однако распознавание болезни по-нрежнему представляет значительные трудности, обусловленные лстеро1сшюстью клинических проявлений, возможностью длительного латентного течения вплоть до развития билиарного цирроза печени, портальной пшертензии, иечепочно-клеточной недостаточности. Фахторы, определяющие вариабельность течения, а также темпы прогресснровання болезни, остаются неуточненными. Ввиду неразработанности эффективных методов лечения, а также угрозы развития холанпюкаршшомы (6-18%) больные ПСХ (ередн которых преобладают липа молодого возраста) рассматриваются как потенциальные канд(шаты для трансплантации печени. В отечественной литературе сообщения, посвященные проблеме ПСХ. немногочисленны и касаются отдельных наблюдений (Дедсрер Ю.М. с соавт., 1981, Пономарев A.A.. Кузоилсв Н.Ф.. 1990) или небольших групп больных (максимальное число больных - 9 -описано Северовым М.В. с соаят.. 1988). Между тем, изучение вариантов клинического течения ПСХ, выявление факторов, влияющих на пропюз, может способствовать решению практических задач ранней, насколько это представляется возможным,, диагностики заболевания и своевременного обследования больных по программе трансплантаиин печени.

Цель работы: установление особенностей клинического течения ПСХ для улучшения диагностики н опенки пропила заболевания.

Задачи работы:

1) Дать клиническую характеристику ПСХ - изучить печеночные и внепеченочные проявления заболевания, осложнения, исходы.

2) Установить прогностическое чначепие отдельных клинических и лабораторных признаков при анализе выживаемости больных.

3) Изучить ^ффсктшшость различных пидов лечения, в том числе препаратами урсодсчоксихолсвой кислоты.

Научная новизна:

Впервые « отечественной литературе па достаточно большом материале изучены частота и клинические проявления ПСХ. Представлена летальная характеристика печеночных проявлении ПСХ. покачана возможность малосимитомного течения чаболевания при наличии только лабораторных изменений и гаитомегалин. В случаях сочетания ПСХ с хроническими носпалтелышмн заболеваниями кишечника покачано, что симптомы чаболевания нечепи Moiyr наблюдаться чалшго до пояипепия кишечных симптомов. Выделены системные проявления ПСХ - суставной, кожпын синдромы, поражение почек, эндокринные нарушения. Покаиша высокая частота осложнений ПСХ. жпможность осложненною течения заболевания уже п дебюте.

Впервые выделены особенности клинического течения Г1СХ а зависимости от иочраета начала заболевания. У больных е началом заболевания до 15 лет включительно установлена высокая частота развития цирроза псчеии, портальной пшергенчин. нечепочно-клеточиой нежк-тагочиостн и определена почможпость быстроирогрсссируюшего течения ПСХ с развитием нечепочно-клеточион недостаточности »течение п>да от первых проявлений чаСиук'ваиия.

Внсрныс ичучена выживаемость больных ПСХ (моментным методом Kaplan-Meier), установлена иропюстическая роль отдельных клиннко-лабораторных параметров. Покачано пеблатприятнос прогностическое чначепие сочетания пшербшшрубинемни и тромбони гонении, тпсрбшшрубннемии и анемии.

Проведена опенка результатов отдельных видов лечения, подтверждена эффективность применения препаратов уреодечоксихолевой кислоты при ПСХ.

Практическая значимость:

Рсчультаты проведенного исследования имеют чначепие для улучшения диагностики, лечения ПСХ. опенки нропюча заболевания.

Обоснована необходимость целенаправленного обследования больных с гепатомегалией и повышенным уровнем сывороточных марк'еров холестаза, а также больных циррозом печени псугочиеппой этиологии с целью выявления ПСХ, особенно при сочетании с нсснсцифическим я звеипым колитом и болезнью Крона. Определена возможность прогнозирования риска развития печеночно-клеточной недостаточности.

Положительные результаты лечения урсодезоксихолетой кислотой позволяют рекомендовать его применение у больных ПСХ.

Внедрение результатов работы:

Практические рекомендации диссертации используются в практике работы клинических отделений клиники терапии и профболезпей им.Е.М.Таресла ММА им.И.М.Ссчепова.

Апробация работы: •

Апробация работы проведена 5 октября 1*)95г. па совместном заседании кафедры терапии и профессиональных заболеваний медико-профилактического факультета, академической группы акад. В.В.Серова, кафедр!,[ нефрологии факультета послевузовского профессионального образования, проблемной лаборатории нефрологии ММА им.И.М.Ссчепова. Материалы работы доложены на I Российской гастроэнтерологической неделе, Санкт-Петербург, 27 ноября - 2 декабря 1У95г. По теме диссертации опубликовано 5 работ.

Структура и обьем работы: ,

Диссертация изложена па 98 страницах машинописно!« текста, включает 11 таблиц, 12 рисунков, состоит из введения, обзора литературы, 3 глав, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя (включающего 9 отечественных и 147 зарубежных источников).

Материалы и методы исследования.

В основу работ!,I положена клиническая характеристика 38 больных ПСХ, наблюдавшихся в клинике с 1974 но 1995ц.

Диагноз ПСХ установлен при эндоскопической ретроградной холанпюпанкреатотрафин у 27, интраоперашгонной холангиографии у 3 больных. В 8 наблюдениях ПСХ диагностирован па основании клшшко-лабораторных, ультразвуковых и гистологических признаков после исключения других причин хронического холестаза. Морфологическое исследование печени

проведено у 37 больных. Ткань печени получена при пункционной биопсии (у 35), прицельной биопсии по время лапароскопии или лапаротомии (соответственно у 13 и б), а также при аутопсии (у 2). Эндоскопическое исследование толстой и терминального отдела ЧОД1ШОМ1ПОП кишки с морфологическим исследованием слизистой кишечника проведено 35 больным.

У всех больных исследован HBsAg сыворотки крови методом реакции пассивной гемаплюгипацин или встречного иммуноэлектрофореза, у 14 - более полный спектр сывороточных маркеров вируса гепатита В (HBV): HBsAg, HBeAg, НВеАЬ, HBcAb еуммарпьн HBcAblgM, HBsAb (радиоиммуипым методом).

Анализ выживаемости больных проведен моменгпым методом Kaplan -Meier. Точками отсчета являлись: 1) условное начало заболевания (момент первых проявлений) и 2) момент установления диагноза ПСХ. Рассчитывались 2 вида выживаемости: 1) "печеночная", когда исходом являлось развитие исчепочно-клеточной недостаточности и 2) "общая", когда исходо: были смерть или переюш больного на трансплантацию печени. Факторы, обладающие прогностическим значением, выявляли с помощью моио- и многофакторного вариантов регрессионной модели Сох'а (1972). Для расчетов выживаемости применена компьютерная программа "SurvCak" (1985).

Автор выражает признательность профессору Григорьевой Г.А., зав. эндоскопическим отделением ФТК ММА Заводпову В.Я., ассистенту кафедры терапии и профболезней Североп М.В., допепту кафедры патологической анатомии ММА Поповой И.В. за помощь в проведении инструментальных и морфологических исследований, приносит благодарность научному руководителю профессору Мухину H.A., научному консультанту профессору Григорьевой Г.А., профессору Козловской Л.В., профессору Шилову Е.М., коллективу кафедры и клиники терапии и профболезней ММА за помощь в работе.

Результаты исследования и их обсуждение.

1. Общая характеристика больных.

И! 1624 больных, госпитализированных в геиатолошчеекос отделение клиники терапии и профболезней им.Е.М.Таресва ММА им.И.М.Сеченова с 1974 по 1995 п., ПСХ диагностирован у 38, ч то составило 0,02"/<.

Среди больных преобладали мужчины в соотношении 1,4:1 (22 мужчины и 16 женщин). К моменту установления диагноза возраст больных составил п среднем 28,5 лет (от 14 до 59 лет), большинство из них- 32 (84'/с) - были моложе 40 лег (рис.1).

к:

женщины мужчины

20 нслст 21-30 лет 31-40 лет 41-50 лет 51-60 лет

Рис.1. Распределение больных ПСХ но полу и возрасту к моменту установления диагноза (п=38).

Первые проявления ПСХ отмечены в возрасте от 2 до 59 лет, в среднем - 22,6 лет. У 15 (39%) больных начальные признаки заболевания возникли в возрасте 15 лет и менее, эта группа больных в дальнейшем условно называется "ювешшыгой".

Не обнаружено связи заболевания с НВУ инфекцией, воздействием профессиональных факторов. У 2 больших устаношген семейный характер ПСХ (пациентки являлись родными сестрами).

У большей части больных (84%) наблюдалось сочетание ПСХ с нсспсцифичсским язвенным колитом (63%) и болезнью Крона (21%), симптомы которых у 27 из 32 больных опережали появление симптомов ПСХ (на 6 месяцев - 18 лет) или наблюдались одновременно с ними. У 5 больных первыми были признаки поражения печени, кишечные симптомы присоединились спустя 6 месяцев - 20 лет. Клиническими особенностями заболеваний кишечника при сочетании с ПСХ яплялись распространенный характер поражения толстой кишки, редкость тяжелых форм (по критериям Тгие1оуе-№1Ц8, 1975) и серьезных осложнений. Высокая частота

сочетания иозволяег рассматривать больных псспецифическим язвенным колитом и болезш Крона как группу риска развития ПСХ.

При хол ангиографии. проведенной 32 больным, изменения, характерные для ПСХ, обнаружены у 30 (94%), в том числе при эндоскопической ретроградной холашшжапкреатофафин - у 27, иптраоиерацноппой холанпюграфии - у 3. Наиболее чаете выявлялись сегментарный стеноз вис- и нпутрипечепочпых протоков, "четкообразнме" изменения ппутрипечепочных протоков, а также обеднение рисунка мелких впутрипечепочп протоков вплоть до отсутствия их контрастирования (преимущественно при ПСХ на стадии цирроза печени). Чаще наблюдалось сочстаппое поражение вне- и внутринеченочных прото - у 58'/i больных, реже изолированное поражение внутри- или виепеченочных протоков (22' и Зг/< соответственно).

При морфологическом исследовании ткани печени изменения носили в основном псепецифичсский характер (лимфогиегиоиитарпая инфильтрация и фиброз портальных трактов в 84'/?: случаев). Изменения желчных протоков (в том числе лимфогистиоцитарпая инфильтрация и склероз стенок протоков) обнаружены более чем у половины больных (51 '7< сдаплепие просвета протоков соединительной ткапыо - у 5%. У 1 больного результаты морфологнчеекого исследования позволили диагностировать особую, "small duct" форму ПС. с преимущественным поражением мельчайших желчных протоков, которое не удается выяви при холаигиографии. Достаточно часто (38*^) обнаруживались изменения долек, » том числс некрозы leiiaTOHHTOii (16%). Морфологические признаки холестаза (19'/f) выявлялись реже, чем клинические и лабораторные.

2. Печеночные проявления ПСХ.

Клинические признаки синдрома холестаза: желтуха и кожный зуд - к моменту установления диагноза (непосредственно или в анамнезе) выявлены не более чем у 2/3 больп (табл.1), при атом лишь у 5 больных данные признаки были ведущими в клинической карти У 1/3 больных наблюдалось малоеимитомное течение при наличии только гепатомегалии и/или изменений лабораторных показателей.

У 18 больных диагноз установлен иа стадии цирроза печени с развитием сплепомсгалин, варикозного расширения венозных коллатералей (ВРВК) (10), асцита (7). Кровотечение из

расширенных пен (геморроидальных, пшнсиода), печеночная энцефалопатия наблюдались у 3 и 1 больного соответственно.

У 8 пациентов признаки портальной пшертстии (спленомегалия, расширение воротной вены при УЗИ) выявлены в отсутствие морфологической картины цирроза печени, что позволяет предполагать у них иресинусоидальный механизм портальной пшертензии (вследствие склероза портальных трактов).

Первыми проявлениями ПСХ примерно в половине наблюдений били гепатомегалия и/или желтуха, остальные признаки (кожный зуд, боли в правом подреберье, спленомегалия) в дебюте заболевания выявлялись реже (у 1/5 больных).

Табл.1. Частота печеночных проявлений у больных ПСХ (п=38).

признак число . больших %

желтуха 25 66

кожный зуд 24 63

боли в правом подреберье 14 37

гепатомегалия 34 89

"малые печеночные знаки" 15 39

гиперпигмептапия кожи 11 29

ксантелазмы 2 5

спленомегалия 23 61

асцит 7 18

ВРВК, в т.ч. 10 26

ВРВП 7 1$

ВРГВ 2 5

ВРВП+ВРГВ 1 3

кровотечение из ВРВК 3 8

в т.ч. из ВРВП 1 3

из ВРГВ 2 5

печеночная энцефалопатия 1 3

морфологическая картина ЦП 18 47

Лабораторные признаки холестаза были выражены у подавляющего большинства (92%) больных и включали: повышение в сыворотке крови уровня щелочной фосфатазы (ЩФ)

(684+175,6 Ед/л, норма 10-85), гамма-глугамилтранспептидазы (ГГТ) (369,6+47,8 ME, норма 28). Уровень общего билирубина (за счет прямой фракции) к моменту установления диагноз был повышен у половины больных (2,6±0,7 мг/дл, норма 0,1-1,0), в том числе у 5 больных -значительно (более 5 мг/дл, максимально до 21 мг/дл). Синдром цитолиза и гипергаммаглобулинемия (выраженные умеренно) наблюдались у 3/4 больных (ACT 59,б±7,8 ME, АЛТ 60,()±8.0 ME, норма 5-20; гамма-глобулины 21,0+1,0 г/л, норма 8-18). У 3 больных показатели ЩФ, ГГТ, билирубина, ACT, АЛТ к моменту установления диагноза не превыша нормальных значений, несмотря па наличие кожного зуда, гепатомегалии, а у 1 пациентки -желтухи в анамнезе.

Из других лабораторных признаков частыми являлись тромбоцитоиеиия (у 18 больных, в основном со епленомегалией) и железодефипитная анемия (у 23 больных, преимущественно при сочетании ПСХ с заболеваниями кишечника).

Внепеченочные и внекншечиые проявления.

В ряде случаев на первый план в клинической картине выходили признаки поражения других органов и тканей, среди которых наиболее частыми (помимо симптомов поражения кишечника) были лихорадка, суставной синдром, кожный синдром, поражение почек, эндокринные нарушения (табл.2).

Лихорадка наблюдалась у половины больных, преимущественно в виде постоянного (иног, па протяжении многих лет) субфебрилитета с эпизодическими повышениями температуры тс до фебрнльпых цифр в отсутствие признаков инфекции.

Проявления суставною синдрома (артралгии, артриты с вовлечением крупных и мелких суставов) наблюдались у 16 больных, отличались летучестью и нестойкостью изменений, предшествовали возникновению болезни печени за несколько месяцев - лет. В 1 наблюдении поражение суставов протекало но тину ревматоидного артрита с развитием стойкой деформации и частичного анкилоза крупных суставов.

У 6 больных выявлено поражение кожи по типу геморрагического васкулита, при этом наряду с кожными высыпаниями имелись артралгии и лихорадка, у 1 больного - синдром Шсгрспа (ксеростомия, ксерофгальмия, паротит).

У 12 (32%) больных обнаружены клинические признаки поражения почек (по тину хронического гломерулонефрита, тубулоиптерстициалыюю нефрита), включавшие умеренный . мочевой синдром (протсипурия до 1 г/сут., изолированная или в сочетании с микрогематурией, лейкопитуриен), рецидивирующий пефротичсский синдром - у 1 больной (протеинурия до 66 г/л, анасарка), капальисвые нарушения - у 3 больных (ппюстсиурия, нарупгение ацидификапии мочи). Артериальная пшергепзия, почечная недостаточность не выявлены ни в одном случае. Признаки поражения почек в 1 наблюдении (у больной с нсфротическим синдромом) предшествовали появлению симптомов ПСХ, у остальных больных развились па фоне заболевания печени.

Табл. 2. Частота вненеченочпых и впекшпечиых проявлений у больных ПСХ (п=38)

признак число 7о

больных

лихорадка (пеинфекниопиая) 19 50

суставной синдром 16 42

кожный синдром 11 29

в т.ч. геморрагическая сыпь 6

витилиго 3

уигаватая эритема 1

крапивница 1

поражение почек 12 32

в т.ч. мочевой синдром 11

исфро гическ и й с и I шром 1

канальневые дисфункции 3

эндокринные нарушелня 9 24

в т.ч. дисфункция яичников 8

задержка физического

и полового развития 3

поражение поджелудочной железы 6 16

в т.ч хронический панкреатит 5

нарушение толерантности

к углеводам 2

сахарный диабет I тина 1

поражение нервной системм-

полинсиропатия 3 8

синдром Ше^сна 1 3

аутоиммунная гемолитическая анемия 1 3

Эндокринные нарушения выявлены у 9 больных (преимущественно женщин), У всех на фоне признаков поражения печени. Отмечалась высокая частота дисфункции яичников (у половины из всех пациенток) с развитием аменореи, дисменореи, в 2 случаях - с отставаш полового и физического развития. Задержка развития отмечена также среди больных муже пола (у 17-лсп1его юноши с началом заболевания в возрасте 4 лет).

У 6 больных выявлено поражение поджелудочной железы с нарушением внешне- и/или внутрисекреторной функции железы. При этом ни в одном случае не обнаружено измепеш панкреатических протоков при ЭРХПГ.

Системные проявления имели место в основном при сочсташш ПСХ с хроническими воспалительными заболеваниями кишечника, однако отмечены н при изолированной форм-ПСХ, и том числе чувствительная форма полипейропатии - у 1 больной, дисфункция яичш - у 2, суставной синдром по тииу ревматоидного артрита - у 1.

4. Осложнения ПСХ.

У 1/3 больных развились осложнения ПСХ, в том числе у 4 больных - специфичные для ПСХ осложнения (выраженные стриктуры желчных протоков у 3, холаншокарципома у 1), 10 больных - осложнения, связанные с длительным холестазом (бактериальный холангит у холслигиаз у 5, гиповитаминоз А с нарушением сумеречного зрения у 1, выраженный остсонороч у 2, с компрессией тел позвонков у 1). Присоединение осложнений сопровождалось нарастанием клинико-лабораторных признаков холестаза, в 2 случаях -прогрессированием портальной гипертензии и появлением признаков печепочпо-клеточной недостаточности (отечно-асцигический синдром, снижение альбумина в сыворотке кроки). больных присоединение бактериального холапгита отмечено после наложения билиодигестивнмх анастомозов по поводу выраженных стриктур общего желчного протока.

Камни в желчной системе обнаружены у 2 больных через несколько лет после поивлеш«. первых клинических и лабораторных признаков ПСХ. У 3 больных холецистолитиаз и желчные колики отмечены уже в дебюте заболевания, при этом, несмотря на проведенную холецпстэктомию, и дальнейшем наблюдалось прогрессирование клинических и лабораторш признаков холестаза, у 2 больных развился цирроз печени. При холаншографии характерны для ПСХ изменения локализовались преимущественно во виутрипеченочпых протоках по

сравнению с внемечепочиыми, что позволило исключить первоначальный диапюз желчнокаменной болезни и расцепить холелитиаз как осложнение ПСХ.

Развитие холашпокарциномы сопровождалось нарастанием холесгаза, печеночной недостаточности и смертельным исходом спустя 4 года после первых клинических проявлений заболевания.

5. Течение и исходы ПСХ.

При анализе течения ПСХ более чем у половины больных выявлено профессирование заболевания с формированием цирроза печени (ЦП), портальной гипертепзии, у 1/3 больных -печепочно-клеточной недостаточности (рис.2).

Портальная 1

гипертензия 71% Цирроз печени 53%

Печеночно- 8

клеточная 1

недостаточность |

34% 1-

Рис.2. Частота некоторых исходов у больных ПСХ (п=38).

Сроки установления диагноза ПСХ достигали 22 лет, составляя в среднем 6 лет. В 47% случаев диапюз ПСХ установлен при наличии морфологической картины ЦП. Объективными причинами такой поздней диагностики, по-видимому, являлись:

1) малосимптомное течение болезни у 1/3 больных с появлением первых признаков только на стадии ЦП у 1/5 больных;

2) доминирование у ряда больных в клинической картине симптомов хронических воспалительных заболеваний кишечника, а также вненеченочных и внекишечных проявлений, маскирующих симптомы ПСХ;

3) псспецифнчшкть выявляемых изменений при морфологическом исследовании ткани нечепи;

4) возможность отсутствия у больных ПСХ изменений лабораторных "печеночных" показателей.

Развитие иеченочно-клеточной недостаточности происходило в среднем через 7,6 лет от начала заболевания и 1,8 лет от момента установления диашоза ПСХ. 5-летпяя "печеночпа: выживаемость от первых признаков заболевания составила 87%, от момента установления диашоза - 49%.

При мопофакторном анализе (табл.3) значительное ухудшение "печеночной" пмживаемш выявлено при наличии в момент установления диагноза морфологической картины ЦП, I иисрбилирубинсмии, тромбоцитопении.

Табл. 3. Влияние отдельных факторов на "печеночную" и "общую" выживасмость(от момента установления диашоза) больных ПСХ (п=38).

фактор монофакторпое влияние на выживаемость

"печеночную" р "общую" р

вочраег 0 0

сроки диагноза 1 <0,05 0

наличие ХВЗК. 0 0

сплсиомсгалия 0 0

наличие ЦП <0,01 i <0,05

билирубин 4 <0,05 0

ЩФ 0 0

ACT 0 1 <0,05

гамма-глобулииы 0 0

гемоглобин 0 i <0,01

тромбоциты 1 <0,01 0

О - отсутствие влияния на прогноз 4-- ухудшение прогноза

Риск распития ncici jo1 шо-клсточной недостаточности был сутсстпсшю выше при уровне билирубина более 5 мг/дл, количестве тромбоцитов менее 180 х 109 /л (рис.3 и 4).

%

0 1 2 3 4 5 6 7

голы

Рис.3. "Печеночная" выживаемость в зависимости от уровня билирубина.

%

0 1 2 3 4 5 6 7

годы

Рис.4. "Печеночная" выживаемость в зависимости от количества тромбоцитов.

При многофакгорном анализе выживаемости пшербшшрубипемия и тромбогштонешм составил» прогностическую модель (№1), наиболее точно предсказывавшую вероятность развития печепочпо-клеточпой недостаточности (табл.4).

Табл. 4. Статистические модели, предсказывающие вероятность неблагоприятного исхода у обследованных больных (п=38).

Прогностические факторы Х2

билирубин тромбоциты гемоглобин (Р)

Модель №1 11,948

Ь(р) 0,146 (<0,02) -0,013 (<0,01) (<0.01)

Модель №2 10,054

Ь (Р) 0,16 (<0,05) -0,055 (<0,01) (<0,01)

За гремя наблюдения умерло 7 больных. У 3-х смерть была обусловлена прогрессирую! печеночной недостаточностью. При аутопсии, проведенной в 2 случаях, кроме признаков и ЦП выявлены злокачественные новообразования: холашиокаршшома (1) и лимфосарко] мстастазировапием (1). У остальных больных причинами смерти явились кишечное кровотечение (у 2), сердечная недостаточность (у 1), гемолиз, развившийся в первые дни ] трансплантации печени (у 1).

Сроки развития летального исхода существенно не отличались от сроков развития печеночной недостаточности (7,7 лет от начала заболевания и 1,9 лег от момента установления диагноза). 5-летняя "общая" выживаемость от начала заболевания составила 907г, от момента установления диагноза - 76%. Значительное ухудшение "обшей" выживаемости выявлено при наличии в момент установления диагноза морфологической картины ЦП, повышенного уровня ACT, анемии (табл.3). "Общая" выживаемость была наиболее низкой у больных с уровнем гемоглобина менее 110 г/л (рис.5). При мпогофакторпом анализе выживаемости гипербилирубинемня и анемия вошли в прогностическую модель (№2), наиболее точно предсказывавшую вероятность летального исхода (табл.4). Повышенный уровень ACT, а также наличие морфологической картины I не обладали достоверным и независимым влияние на выживаемость.

%

годы

Рис.5. "Общая" выживаемость в зависимости от уровня гемоглобина.

При анализе выживаемости не показано прогностическое значение сплсномсгалии (с которой связывалось частое обнаружение тромбоцитоменнн) и ХВЗК (в рамках которых рассматривалась анемия).

Также не обнаружено влияния и а шжиадсмость возраста больных к моменту установления диагноза. Тем не менее отмечены особенности клинического течения ПСХ в зависимости от возраста поя1шении первых признаков заболевания.

У больных "ювешшыюй" группы ПСХ диагностировался достоверно чаще на стадии ЦП по сравнению с остальными больными (рис.6). При этом у 8 из 15 больных заболевание манифестировало на стадии ЦП. Уже в молодом возрасте (14-35 лет) у них чаще выявлялись признаки портальной гипертепзии (сплсиомсгалия, ВРВК) и печеночно-клеточной недостаточности. Сплсиомсгалия во всех случаях была выраженной (более 16 см в длиннике) и часто сопровождалась тромбоцитопсиисй. Сроки развития печеночной недостаточности у больных "ювенилыгой" группы существенно не отличались но сравнению с остальными больными. В то же время у 2 больных течение ПСХ имело быстропрофсссирующий характер с развитием печеночно-клеточной недостаточности в течение 1 п>да от первых проявлений заболевания.

возраст дебюта ПСХ > 15 лет (п=23) 15 и -слет (п=15)

Рис.6. Частота некоторых признаков в зависимости от возраста дебюта ПСХ.

6. Оценка результатов лечения.

При оценке результатов проводимого лечения, необходимо отметить малую эффективне глюкокортикостерондов. Из 11 больных только в 2 случаях в результате приема преднизеи (ПЗ) наблюдалась положительная динамика сывороточных маркеров холестаза. У 6 болып применение ПЗ (30-90 мг/сут.) не оказало влияние на холестаз. В двух случаях при прием достигнут уменьшение синдрома цитолиза, однако в дальнейшем, несмотря на длительно! поддерживающее лечение ПЗ, наблюдалось профессироваиие портальной гипертензии, печепочпо-клеточпой недостаточности. У 3 больных лечение ПЗ было отменено из-за ухудшения лабораторных показателей холестаза и цитолиза.

Реконструктивные операции на желчных протоках: холецистоеюностомии (1) и гепатнкоеюностомии (1) - не позволили добиться существенного уменьшения холестаза и осложнились присоединением рецидивирующего бактериального холангита.

Лечение препаратами урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) оказалось наиболее аффективным. В результате применения УДХК у 7 пациентов (в том числе у 4 больных и; стадии ЦП) отмечено снижение и в отдельных случаях нормализация уровня сывороточиы

шрксров холестаза и/или цитгапча. Доча препарата в 3 случаях была иижс так называемой итималыюй (10-15 мг/кг массы тела). Лечение УДХК переносилось удовлетворительно, обочное действие (развитие диареи) отмечено у 1 больной и не потребовало полнот! отмены реиарата. В 1 наблюдении при перерыве в лечении показатели холестача, снизившиеся иод ниянием УДХК, вновь повысились до исходного уровня: повторный прием препарата привел уменьшению фермситсмии.

За время наблюдения 3-м больным (все из "ювенильпой" группы) осуществлена ртотопическая трансплантация нечени, в 2 случаях успешная, 1 больная умерла вследствие ;молиза в первые дни после трансплантации. Выводы.

1. Клиническая картина ПСХ у 2/3 больных определяется наличием желтухи, кожного зуда сочетании с геиато- и снлсномсталисй, у 1/3 больных - только гспатомсгалией.

2. ПСХ у большей части больных (84%) сочетается с хроническими воспалительными 1болевапиями кишечника: иеспенифическим язвенным колитом (63%) и болезнью Крона >17г ), которые имеют относительно благоприятное течение, несмотря на распространенность оражепия. Симптомы ПСХ обычно развиваются вслед за симптомами заболевания ишечпика, по мо|уг опережать их появление. Высокая частота сочетания позволяет ассматривать больных язвенным коли том и болезнью Крона как группу риска развития ПСХ.

3. Высокоииформативпым методом диагностики ПСХ является холангиофафия шдоскопическая ретрофадпая или интраоперационная), позволяющая выявить характерные зменсния в 94% случаев. При морфологическом исследовании ткани печени изменения елчных протоков обнаруживаются в 51% биопсий, в том числе облитерирующий еридуктальный склероз - в 5%. При поражении мельчайших впутрннечеиочных протоков, эторое не удается выявить при холангиографии, морфологическое исследование нечени имеет лпаюшес значение в диагностике ПСХ.

4. Среди впенечеиочимх и внекишечных проявлений ПСХ наиболее частыми являются тхорадка, суставной синдром (артралгии, артриты), кожный синдром (геморрашческий 1скулит), поражение ночек (но тииу хронического гломерулопсфрита, /булоиптерстициалыюго нефрита), а также эндокринные нарушения.

5. ПСХ характеризуется медленпопрогрессирукшшм течением с развитием портальной пшсртеизии, цирроза нечспи, печеночно-клеточной недостаточности. Сроки развития печеночной недостаточности составляют в среднем 8 лет от начальных признаков заболев и 2 года ог момента установления диагноза. У 39% больных ПСХ проявляется в детском i подростковом возрасте, из них Гюлсс чем у ноломшы заболевание манифестируег на сташ ЦП, у )5'/( наблюдается быстропрогрессируюшсс течение с развитием печеночной недостаточности в течение года от первых признаков болезни. Осложнения ПСХ развивак у ЗТ/< больных и включают бактериальный холантит, холелитиаз, формирование выражен] стриктур протоков и, реже, холаш иокарциному (3%).

6. Среди клинических признаков повышенный уровень билирубина, тромбоцитонения и анемия имеют неблагоприятное прогностическое значение. Сочетание этих признаков повышает вероятность развития печепочпо-клеточпой недостаточиоеги и необходимость выполнения трансплантации печени.

7. Лечение ПСХ препаратами урсодезоксихолсшй кислоты сопровождается улучшением лабораторных показателей холсстаза, цитолиза, клинических симптомов.

Практические рекомендации.

1. У больных с гсиатомсгалисй и повышением уровня сывороточных маркеров холссга'и также у больных циррозом печени неуточнеппой этиологии необходимо предполагать возможность наличия ПСХ.

2. Больным псспецифичсским язвенным колитом и болезнью Крона при наличии принт поражения печени должно проводиться целенаправленное обследование для выявления ПС включающее эндоскопическую ретроградную холангиопанкреатографию и морфолошческо исследование ткани печени.

3. При распознавании ПСХ необходимо учитывать внепеченочные и внекишечные проявления, наблюдающиеся при этом заболевании: поражение суставов, кожи, почек, эндокринные нарушения.

4. Больным ПСХ показано лечение препаратами урсодсзоксихолевой кислоты, которое необходимо проводить длительно под контролем сывороточных маркеров холсстаза, цитош

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Crohn's disease associated with primary sclerosing cholangitis. II Abstr. IY Intern, symposium in inflammatory bowel diseases. - Strasbourg, 6-8 Sept. 1993. - (в соавт. с ДрочдовоП А.С., Геверовым M.В., Серовой А.Г.).

2. Первичный склсрочируюишй холапгит при псспсннфнческом ячвепном колите и болечпн Ipona. // Сб. Перспективные проблемы в гастроэнтерологии. M.- 1994. - 128-130 (в соавт. с ригорьевой Г.А., Кулажспковой И.С., Рудспко Д.А.).

3. Первичный склсрочируюишй холашит. II Российский журнал гаетроэптсролопш и сиатологии. - 1994,- III (№2). - 47-55.

4. Первичный склсрошруюпшй холашит и хронические воспалительные чаГхи1свапия пшенника. // Maicp. I Российской гастроэнтеролошчсской педели, 27 ноябри - 2 декабря 995г.. Санкт-Петербург. - А204. - 68 (в соант. с Гритрьсвон Г.А., Насоновым ЕЛ., !улажеим>вой И.С.. Тшцепко В.А., Рудспко Д.А.).

5. Системные проявления первичною склсрочируюшет холашига. // Матер. I Российской 1строэптсроло[нчсской педели. 27 ноября - 2 декабря 1995г., Санкт-Петербург. -А499. - 162 I соавт. с Мухиным 11.А., Сснсровым М.В.).