Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Первичная легочная гипертензия: вопросы патогенеза и дифференцированныхпутей лечения

1 ? ДОГ №3 РГв ОД

, л Л С*

1 2 ^г I-.:« '

НАУЧНО — ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ КАРДИОЛОГИИ ИМ.А.Л.МЯСНИКОВА РОССИЙСКОГО КАРДИОЛОГИЧЕСКОГО НАУЧНО— ПРОИЗВОДСТВЕННОГО КОМПЛЕКСА МИНЗДРАВМЕДПРОМА РОССИИ

На правах рукописи

ЧАЗОВА ИРИНА ЕВГЕНЬЕВНА

ПЕРВИЧНАЯ ЛЕГОЧНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ: ВОПРОСЫ ПАТОГЕНЕЗА И ДИФФЕРЕНЦИРОВАННЫХ • ПУТЕЙ ЛЕЧЕНИЯ

14.00.06 — кардиология

14.00.15 — патологическая анатомия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

МОСКВА 1996

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте кардиологии им-А-Л-Мясникова Российского кардиологического научно-производственного комплекса Минздравмедпрома России

НАУЧНЫЕ КОНСУЛЬТАНТЫ:

член—корреспондент Российской академии медицинских наук, доктор медицинских наук, профессор БЕЛЕНКОВ ЮРИЙ НИКИТИЧ

доктор медицинских наук, профессор ЖДАНОВ ВАЛЕНТИН СЕРГЕЕВИЧ

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

академик Российской академии медицинских наук, доктор медицинских наук, профессор МАРТЫНОВ АНАТОЛИЙ ИВАНОВИЧ

доктор медицинских наук, профессор АРОНОВ ДАВИД МЕЕРОВИЧ

член—корреспондент Российской академии медицинских наук, доктор медицинских наук, профессор ПОСТНОВ ЮВЕНАЛИЙ ВАСИЛЬЕВИЧ

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ: Институт сердечно — сосудистой хирургии^сй^Н-А-Вакулева

Защита состоится " " г. в 13.30 часов на заседании

диссертационного совета Д 001.221)1 при Российском кардиологическом науч! производственном комплексе Минздравмедпрома России по присуждению ученой степени доктора наук ( 121552, г. Москва, 3-я Черепковская ул, д.15а

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке РКНПК МЗиМП РФ. Автореферат разослан " "_1996 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат медицинских наук Т.Ю.ПОЛЕВАЯ

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Первичная легочная гипертензия (Г1ЛГ) ¡или легочная лшертензия неизвестном этиологии относится к числу редких, малоизученных болезней. В имеющейся литературе, как правило, приводится описание единичных случаев заболевания. Обобщающие исследования немногочисленны и по большей части оценивают прогноз у пациентов в зависимости от тех или иных проявлений данной патологии (Н.М.Мухарлямов,1971; И.С.Кун, 1983;' Н.Р.Палеев, 1987; В.Шчуагск, 1957; З.ШсЬ, 1988; Ь.В.иЬт,1993 ).

В то же время ПЛГ является тяжелым, быстропрогрессирующим заболеванием, поражающим, как правило, лиц молодого возраста ( 5.Шс11,1987; У.Виа,Т.Н{§епЬоИатД994 ). Средняя продолжительность жизни пациентов с ПЛГ не- превышает, обычно, 3-5 лет от начала первых симптомов болезни (Н.М.Мухарлямов, 1974; А.Когко\'ес,198б).

Механизм развития данной патологии представляется неясным. Работ, посвященных изучению роли нарушений системы гемостаза, гормонального статуса пациентов в лрогресснровании болезни крайне мало и прахзически нет исследований, на современном уровне рассматривающих основные пути патогенеза ГШГ.

Согласно классификации ВОЗ ( 1973 г.) выделяют три морфологических типа ПЛГ : гшексогенную легочную артериопаттпо, легочную веио-огштозионную болезнь, рецидивирующую легочную тромбоэмболию ( З.Нгйапо, Т.81газзег, 1975; \V.Edwards, 1977 ). Морфологическая ' картина всех типов патология ПЛГ описана 4 достаточно подробно. Вместе с тем остаются недостаточно изученными морфофункциональные особенности сосудов легких при различных типах ПЛГ. Для решения этих вопросов необходимы комплексные патоморфологические исследования с использованием морфометрических, электронномикроскопичесгагх к гистохимичес-.

I '

ких методов; таких исследований в доступной нам литературе не встречается:

При оценке центральной гемодинамики пациентов с ПЛГ основное внимание уделяется уровню давления в легочной артерии и по-

лостях сердца ( К. 8с1геГоег, 1572; З.ШсЬ, Р.Ьеуу, 1984; Б.УатаЫ, 1986; В.Ма§пат, О.ОаЦе,1996 ), в то же время характер наполнения желудочков, их диастолическая функция при данной патологии практически неизучена.

Лечение ПЛГ представляет большие трудности, некоторые пациенты остаются рефрактерными к проводимой терапии по непонятным причинам. Наиболее распространенными4, лекарственными средствами в лечении данного заболевания являются антагонисты кальция, антикоагулянты и препараты из группы простагландинов. Обычно они назначаются без учета нарушений в системе гемостаза, не принимается -во внимание состояние центральной гемодинамики и характер наполнения желудочков сердца. Подходы к дифференцированному лечению пациентов с ПЛГ не разработаны.

Поэтому изучение основных морфологических, газодинамических и биохимических проявлений ПЛГ и определение лекарственных средств, наиболее эффективно воздействующих на те или иные проявления заболевания является актуальной проблемой. ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Определить основные гемодннамические, биохимические и морфологические проявления ПЛГ и оценить возможные пути га медикаментозной коррекции. ' ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Оценить состояние центральной гемодинамики, характер наполнения правого и левого желудочков сердца у пациентов с ПЛГ и установить факторы, их определяющие.

2. Изучить состояние основных показателей свертывающей и про тивосвертываюшей систем у больных с ПЛГ ( протромбина, фибриногена, антитромбина III, протеина С, р-тромбоглобулииа,. Д-димера), проанализировать состояние гемостаза у пациентов с различной

тяжестью течения болезни.

3. Определить нарушения в уровне вазоактивных медиаторов - ан-гиотензина II, эндотелина, тромбоксана Аг и простациклина у больных ПЛГ. - ■ . ■

4. Провести морфометрическое, гистохимическое и иммуноморфоло гическое исследования сосудов легких у лиц с ПЛГ использу; материал биопсий и аутопсий.

5. Оценить эффективность терапии антагонистом кальция иеради

)

пином у дольнш с ПЛГ, выявить возможные причины "рефрактер-ности" к данному лекарственному средству.

6. Определить показания и клиническую эффективность терапии больных ПЛГ антихоагулянтами ( низкомолекулярным гепарином ).

7. Изучить влияние курсового . применения простагландинов (лростагландина Е)) на клиническое состояние пациентов с ПЛГ. НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

В настоящей работе впервые проведено тщательное изучение основных морфофункциональных, биохимических и гемодинами-ческих проявлений первичной легочной гипертензии.

Установлено, • что ремоделирование сосудов легких при данной патологаи затрагивает ¡зсе сосудистые оболочки - медию, интиму и адвентишпо, наиболее выраженные изменения определяются в самых мелких сосудах, диаметром 51-100 мкм. Определенные изменения со стороны легочных сосудов обнаружены при гистохимических, иммзздоморфологических и элехтронномикросхопических исследованиях, не применявшихся ранее при этой патологии.'

При изучении состояния плазменного и тромбоцитарного звеньев гемостаза у больных ПЛГ выявлены значительные изменения, заключающиеся в повышении агрегации тромбоцитов, активации свертываюшей системы и значительно?.! угнетении лротивосвер-тывакяцей системы. По мере прогрессирования болезни эти нарушения усугубляются.

Выявлено, что уровень ряда вазоактивных медиаторов изменяется при данном "заболевании, например, возрастают - тромбоксан н А2 и ангиотензив II и снижается - лростациклин. '

На основании изучения характера наполнения правого и левого желудочков сердца, а также анализа особенностей движения МЖП установлено, что при ПЛГ имеются значительные нарушения диастолической функции правого желудочка (ПЖ). Характер наполнения левого желудочка (ЛЖ) также нарушается, очевидно, вторично из-за сдавленна гипертрофированным и дишгтированным правым, а также вследствие смещения межжелуаочковой перего-

ч

родки (МЖП) в сторону ЛЖ, когда она движется "парадоксально".

Впервые для лечения ПЛГ были применены антагонист кальция исрадипин и низкомолекулярный гепарин фраксипарин. Показано,

что "неответ" на терапию антагонистами кальция встречается у пациентов с нарушениями в системе гемостаза, в частности при снижении уровня протеина С и антитромбина III. Эффективность фраксипарина, напротив, выше у больных с нарушениями плазменного звена гемостаза - повышении Д-димера и фрагмента 1+2. Также впервые для терапии ПЛГ была использована комбинация ва-зодшхятирующих препаратов - иерадипина и просгагландина Е| , которая оказалась эффективной и хорошо переносилась пациентами. ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

Ка основании проведенных исследований была выработана схема развития первичной легочной п;пертегоии, отражающая современные представления об этой патогсопш.

Результаты работы указывают на необходимость коиллгкеного' обследования больных ПЛГ, когда помимо тага« общепринятых для диагностики данного заболевания методов исследования как зхо-кардиография, рентгенография грудной клетки , изотопная ошш-тиграфия легких и катетеризация правых отделов сердца используются методики, позволяющие наиболее полно оценить состояние плазменного и тромбоцитарного звеньев гемостаза, активность ряда вазоакпшшх.медиаторов ( простациклина, тромбоксана А2 ), характер наполнения, желудочков сердца а, в ряде случаев, и особенности поражения легочных сосудов для более точного определения тяжести заболевания и подбора патогенетически обоснованной терапии. Так, у пациентов с наличием нарушений в системе гемостаза к терапии антагонистами кальция целесообразно до-банлять прямые антикоагулянты; антагонисты кальция могут применяться . и в сочетании с простагландином Е ,, если ионотерапия им недостаточно эффективна.

ПРАКТИЧЕСКОЕ ВНЕДРЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ.

Результаты исследования внедрены в практику лечебной к научной деятельности Отдела заболеваний миокарда и сердечной недостаточности .Института кардиологии им. АЛ.Мяснккова КНЦ РАМН.

Апробация диссертации состоялась 23 апреля 1996 года на заседании Ученого совета Института кардиологии им. АЛ.Мясни-кова КНЦ РАМН. Диссертация рекомендована к защите.-

ПУБЛИКАЦИИ .

По теме диссертации опубликована 31 печатная работа.

Основные положения работы были доложены на Московском городском обществе кардиологов (Москва, 1994), IV и V Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (Москва, 1994, 1995 ), II и III Российских национальных конгрессах "Человек и лекарство" ( Москва, 1995, 1996 ), I съезде кардиологов Центральной Азии ( Бишкек, Киргизия, 1993), Российско-американских симпозиумах " Легочная биология и медицина " ( Ялта, 2 993, Даллас, США, 1994, Самара, 1996 ), II Международном симпозиуме Легочные артериальные гипертонии" (Бишкек, Киргизия, 1992), 58th АССР Annual Scientific Assembly (Chicago, USA, 1992 ), 59th ■ АССР Annual Intrnational Scientific Assembly ( Orlando, USA, 1993 ) , Annual Meeting of Professional Scientific Research Scientists ( Anaheim, USA, 1994 ) , III Meeting of British - Swedish Angiology Societies (Lung, Sweden, 1994 ), 29th Annual Meeting of the European Society for Clinical Investigation and the Medical Research Society of Great Britain ( Cambridge, U.K., 1995 ), XVII European Congress of Cardiology ( Amsterdam, The Netherlands, 1995 ) , XXII International Congress on Electrocardiology ( Nijmegen, The Nethrlands, 1995 ) , VI International Symposium on Heart Failure ( Jerusalem, Israel, 1996 ). ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ.

Диссертация состоит из введения, материалов и методов, .... глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего......источников.

Работа изложена на ..... страницах машинописного текста, иллюстрирована .....таблицами и......рисунками.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ В исследование включено 67 больных ПЛГ: • 44 женщины и 23

мужчины, средним возрастом 32.4+1.1 лет ( от 16 до 53 лет ),

ч.

средней длительностью заболевания 4.0 + 0.3 лет (от 1 до 11 лег), находившихся на стационарном лечении в Отделе заболеваний миокарда и сердечной недостаточности КНЦ РАМН с 1986 по 1995 гт.

Диагноз ПЛГ ставился согласно критериям ВОЗ ( 1973 г. ) на основании комплексного клинико -инструментального исследования, включавшего общеклиническое обследование, рентгенографию органов грудной клетки , ЭКГ, ФКГ, ЭХО-КГ исследования, изотопную сцинтиграфию легких с флебографией нижних конечностей, МР-томографию сердца, катетеризацию правых отделов сердца, при необходимости проводились ангиопульмонография и биопсия легкого.

В таблице 1 представлено распределение больных согласно функциональным классам по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца (ИУНА).

Таблица 1. Распределение больных по функциональным классам.

ФК II III IV

всего 9 23 35

женщин 7 10 27

мужчин 2 13 8

возраст, лет 29.2 ± 3.3 34.9 + 1.8 31.6 ± 1.5

длительность заболевания, лет 3.8 ±1.0 3.7 ±0.4 4.2 ±0.5

При катетеризации правых отделов сердца отмечалось значительное повышение давления в стволе легочной артерии (J1A) : систолическое давление в легочной артерии (СДЛА) составило 95.3 ± 4.5 мм рт ст ( ог 60 до 204 мм рг ст), диастолическое давление в легочной артерии (ДДЛА) 41.0 ± 3.0 им рт ст ( от 10 до 120 мм рт ст ). При зтом давление заклинивания в JÍA (ДЗЛА) оставалось в пределах нормальных значений - 12.4 ± 3.2 мм рт ст ( от 7 до 15 мм рт ст ).

За время наблюдения умерло 32 больных : 20 женщин и 12 мужчин в возрасте от 16 до 53' лет и длительностью заболевания от 1 до 10 лет. При этом у 9 пациентов (28.1% ) смерть наступила на фоне прогрессирующей недостаточности кровообращения, а у 23 ( 71.9% ) смерть наступила внезапно.

У ряда пациентов проводилось изучение клинической эффективности некоторых лекарственных средств.

Тах, у 14 больных : 9 женщин и 5 мужчин в возрасте 35.7 ± 2.8 -

б

лет и длительностью заболевания 3.3 ± 2.6 лет оценивалась эффективность длительного - до 1 года - назначения исрадипина ( Ло-мира, "Сандоз").

У 10 больных : 8 женщин и 2 мужчин в возрасте 55-26 лет и длительностью заболевания 1-11 лет определялось влияние длительного - до б месяцев - назначения ннзкомолекулярного гепарина ( Фраксипарина, "Санофи") на состояние гемостаза и основные клинические проявления ПЛГ.

Возможность курсовою - до 21 дня - применения простаглан-дина Е( (Вазапросгана , " Шварц-фарма ") при ПЛГ оценивалась у 8 больных : б женщин и' 2 мужчин в возрасте* от 28 до 53 лет и длительностью заболевания от 2 до 12 лет.

В работе мспользоавлся ряд инструментальных методов обследования.

Эхокардиографическое исследование проводилось на приборе "икгашагк-8" фирмы "АТХ," (США) датчиком 3.0 мГц.

Регистрация изображения велась в М-, В- и имлульсноволновом допплеровском режимах на видеокассету со скростью 100 см/сек с синхронной записью ЭКГ. По стандартной методике (Н.М.Мухар-лямов, ,1981) определялись диаметр аорта, конечный диастоличес-кий размер (КДР) и конечный систолический размер (КСР) левого желудочка, толщина задней стенки левого желудочка (ЗСЛЖ) в систолу и диастолу, толщина передней стенки ПЖ (ПСПЖ) в систол}' и диастолу, диаметр ЛА. Также определяясь толщина МЖП в систолу и диастолу и передне-задний размер ПЖ

Анализ записей двухмерных изображений соответствующих сечений сердца проводили в режиме "оИ-1те" на полуавтоматическом анализаторе "СагсНо-200" фирмы "КоШхоп" (Швейцария).

Съемка спектра трансьопрального и транстрнкуспидаяьного ди-астолического потоков проводилась из 4-х камерной позиции с расположением контрольного объема в устье соответственно митрального и трикусшщального клапана для' получения 'наибольших скоростей потока. Расчет показателей диастолической функции выполнялся с видеокассеты на кардиоанализаторе по программам обсчета трансмитрального потока.

Для проведения нагрузочного теста использовали спироэргомет-

рический комплекс "Oxycon Beta" (фирма "Mijnh^dt",Нидерланды), состоящий из велоэргометра "Ergo-Metrics-900" (фирма "Elema", Германия), газоанализатора, системы контроля и обработки данных, реализованной на персональном компьютере "Sirex" (Нидерланды ).

Спировелэргометрическую пробу проводили по специальному "облегченному" протоколу. После двухминутного отдыха на велоэрго-метре нагрузку начинали с '20 вт, непрерывно-ступенчато увеличивали ее каждые 2 мин на 10 вт. Критерии прекращения пробы соответствовали общепринятым. Исследование проводили при постоянном коишорировании ЭКГ в 12-ти стандатных отведениях на . электрокардиографе " Mingograf -82 " ( фирма " Siemens-EJema ", Германия). Каждые 2 мин измеряли АД по методу Короткова.

Во время проведения пробы с помощью газоанализатора и компьютера каждые 30 с определял}! потребление кислорода (V02), продукцию углекислого газа (VC02 ) и ряд других параметров. За анаэробный порог ( АП ) принимали фиксированный уровень потребления кислорода ( V02 ) при дыхательном коэффициенте VC02/V02, равном 1.0 . За пиковое V02 ( V02 ;шк ) принимали

значение V02, .полученное за последние- 30 с нагрузки......

Для оценки состояния центральной гемодинамики использовался метод непосредственной регистрации кривых давления в ЛА ПЖ при помощи плавающих баллонированных поливинилхло-ридкых катетеров--типа Swan-Ganz. фирм Edwards или Elecath (США). Среднее давление в ЛА (ДЛАср ) рассчитывалось по формуле: ДЛАср = (СДЛА+ 2ДЩЗА)/3 мм рт ст, где СДЛА - систолическое давление в ЛА, ДДЛА - диастолическое давление в ЛА. Минутный объем сердца ( МОС ) рассчитывался при проведении биплановой вентрикудографии с дополнительной правой косой проекцией под углом 30 градусов по методике, описанной ранее ( А.О.Савченко, 1987 ). Общее легочное сосудистое сопротивление ( ОЛСС ) рассчитывалось по формуле:

ОЛСС = ДЛАср/МОС X 80 дин.сек.см-5.

Определение уровня биологически активных веществ в плазме крови проводили • радноиммунолошческим и имму нсферментньгм методами. Для определения эндотелина использовали наборы

" Endothelin - 1,2 1251 assay system " ( " Amersham ", Англия), ангиотензина II - " Angiotensin - 2 " ( " Buhlmann " , Швейцария), 6 - кето - простагландина F2 „ набор производства Венгрии, тромбоксана В2 "Thromboxane В2 assay system" ( Amersham, Англия ).

Содержание Д - димера и ß-тромбоглобулина измерялось иммуноферментным методом с помощью наборов "Asserachrom" (Diagnosca stago), уровень антител к ингибитору тканевого активатора плазминогена первого типа и тканевому активатору плазминогена также измерялся иммуноферментным методом с помошью наборов " Coaliza PAI " и " Coaliza t-PA " ("Kabi",Швеция) . Содержание- фибриногена определялось кинетическим фотометрическим методом, а: - антиплазмина, плазминогена -с помощью стандартных наборов фирмы "Boehring Werke".

Протромбиновый комплекс определялся на приборе "Chromo Time System" с использованиием наборов "Chromoquick" фирмы "Boehring Werke".

Содержание протеина С и антитромбина III определялось функциональным методом с хромогенным субстратом.

Аггрегацию тромбоцитов регистрировали турбидокгетрическгим методом на отечественном анализаторе БИОЛА 230LA.

Патоморфологическое исследование проводили на основании изучения ткани .лепсих, полученной при прведении биопсии и во время аутопсии.

Для световой микроскопии участки ткани фиксировали в 10% нейтральном формалине с последующей заливкой парафином. В последующем из парафиновых блоков на михротоме делали срезы толщиной 2-4 мкм| которые окрашивали гематоксилином и эозином и на эластические волокна по методу Verhoeff - Van Cieson.

В окрашенных срезах проводилось микроскопическое исследование сосудов легких диаметром от 25 до 1000 мкм и более.

Морфометрическое исследование легочных сосудов проводилось с помощью планиметрической линейки. При этом оценивались лишь сосуды, тлеющие циркулярное или близкое к нему сечение.

Для легочных артерий определялся даметр сосуда как расстояние от наружной до противоположной наружной эластической мембраны, толщина внутренней оболочки определялась как расстояние

от внутреннего края внутренней эластической мембраны до наиболее удаленной от мембраны поверхности интимы, толщина наружной оболчки измерялась от наружного края наружной эластической мембраны до края коллаген-содержащей оболочки, толщина средней оболочки . определялась от внутреннего края внутренней эластической мембраны до наружнего края наружней эластической мембраны . Толщина каждой сосудистой оболочки соотносилась с размером наружнего диаметра сосуда по следующей формуле:

2 х толщина наружной (внутренней, средней) оболочки х 100 наружний диаметр .

Для каждого случая оценивалось как минимум 40 артерий. Кроме морфометрической оценки для каждой артерии отмечалось наличие таких сосудистых поражений как концентрический или эксцентрический фиброз интимы, облитерация сосуда, его рекана-лизация, дшштационные и плексиформные поражения.

Затем для каждого случая все артерии распределялись на группы в зависимости от величины наружнего диаметра: 25-50, 51-100, 101-200, 201-.500, 501-1000, более .1000 мкм-и процент-артерий, имеющих тот или иной тип поражения расчитывался для каждой группы .Толщина средней, внутренней и наружней оболочки также анализировалась для каждого пациента раздельно по вышеперечисленным группам.

Для легочных Бен наружний диаметр измерялся от одного наружнего края эластической мембраны до другого противоположного наружнего края эластической мембраны. Толщина внутренней оболочки измерялась от внутреннего края эластической мембраны до наиболее удаленной от мембраны поверхности интимы, а толщина наружней оболочки - от наружнего края эластической мембраны, включая коллагеновуго периваскулярную оболочку. Как и для артерий, по формуле определялся процент толщины внутренней и наружней оболочек.'

Статистическую обработку полученных данных проводили на компьютере PC 486 DH BYTEX (США), используя статистическую графическую систему SAS (STATISTIC ANALISIS SYSTEM).

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ I. Основные гнсгопптологичсские проявления первичной легочной гипертензии Морфометрическое исследование легочных сосудов диаметром от 25 до 1000 и более мкм проведено у 25 больных с ПЛГ : 17 женщин и 8 мужчин в возрасте от 16 до 52 лет и длительностью заболевания 1-10 лет. Контрольную группу составили 7 человек - 4 ¡женщины и 3 мужчины в возрасте 16-42 лет , умершие внезапно и не имевшие признаков сердечно-сосудистых или легочных заболеваний.

Как видно на рисунках 1 и 2 , процент толщины внутренней и средней оболочки был значительно выше у больных с ПЛГ по сравнению с контролем. Наиболее выражены эти изменения в артериях диаметром 51 - 100 мкм, для которых в среднем процент толщины интимы был почти в 20 раз ( 37.4% к 2.1% ), а процент толщины медии в 5 раз (22.3% к 4.2% ) выше , чем в контрольной группе. Также определялось наличие мышечной оболочки легочных артериол.

Толщина интимы легочных артерий различного диаметра в процентах к наружнему диаметру сосуда у больных с ПАТ

Рисунок 1.

и вконтроле

% толщины интимы

50

40

о'

Кбольные ЦЗксттроль

25-50 51-100 101-200 201-500 501-1000 • > 1000-дкаметр сосуда (мкм)

*

р< 0.05 в сравнении с контролем

Толщина медии легочных артерий различного диаметра в процентах к.наружнему диаметру сосуда у больных с ПЛГ и в контроле.

30 25 20 15 10 5

о

25-50

ибольные Оконтроль

51-100 101-200 201-500 501-1000 > 1000 диаметр сосуда ( мкм)

* р < 0.05 в сравнении с контролем

Следует отметить, что утолщение средней оболочки легочных артерий -происходило как за счет -глад ко мышечных клеток, так и ' вследствие развития соединительной ткани.

Утолщение интимы возникало вследствие ее эксцентрического или концентрического фиброза, окклюзии просвета сосуда, в ряде случаев с последующей реканализацией.

При этом концентрическое утолщение интимы, состоящее из циркулярных клеточных слоев с отлжением как эластина, так и коллагена было наиболее частым поражением и отмечено у 23 из 25 пациентов, определяясь в 18.1% всех артерий, проанализированных в исследовании. Этот тип поражения наиболее часто отмечался в легочных артериях диаметром менее 200 мкм.

Облитерация легочных артерий наблюдалась в 20 случаях и поражала 18.5% от всех исследованных артерий. Также как и концентрическое утолщение интимы, облитерация артерий отмечалась наиболее часто в артериях с наружним диаметром менее 200 мкм.

Эксцентрическое утолщение интимы, представляющее собой разрастание гладкомышечных клеток с небольшим количеством волокон

эластина, обнаружено у 19 больных, при этом процент пораженных артерий составил 8.1 % . Оно определялось чаше всего в артериях диаметром 201 - 500 мкм.

Реканализированные легочные артерии обнаружены лишь у 14 пациентов, поражая 8.25 % исследованных артерий. Наиболее часто этот вид патологии отмечался в артериях диаметром 101 -200 мкм.

Плексиформные поражения обнаружены только у 7 пациентов и затрагивали , в среднем , 5.5 % анализировавшихся у них артерий. Они встречались главным образом в стенке преацинарных артерий с наружним диаметром от 201 до. 1000 мкм.

Дилятционные поражения обнаружены только в 9 случаях. В 2 случаях обнаружены артерии с явлениями некрогизирующего артериита.

Рисунок 3.

Толщина адвентиции легочных артерий различного диаметра в процентах к наружи ему диаметру сосуда у больных с ПАТ и в контроле.

> толщины адвентиции

25-50 51-100 101-200 201-500 501-1000 > 1000 диаметр сосуда (мкм)

* р < 0.05 в сравнении с контролем

а больные □контроль

При исследовании толщины наружней оболочки также было обнаружено ее значительное утолщение ( Рисунок 3 ). При этом наиболее выражено оно , так же как и утолщение медли и адвентиции , в легочных артериях диаметром от 51 до 100 мкм, превышая контрольные значения примерно в 3 раза ( 38.4 % к 12.7 % ).

При морфометрическом исследовании легочных вен установлено, что из 25 пациентов у 14 толщина внутренней оболочки была значительно выше контрольных значений ( 7.7 ± 3.7 % ), составляя 19.0 ± 2.1 %. Увеличение толщины интимы происходило преимущественно за счет бесклеточных структур.

Средний процент толщины адвентиции легочных вен у больных с ПЛГ тоже был значительно больше контрольных значений (28.3 ± 2.1 % к 15.7 ± 2.3%). Также как и у легочных артерий, утолщение адвентиции происходило преимущественно за счет разрастания коллагеновых волокон.

Таким образом, при ПЛГ имеются значительные структурные изменения легочных артерий и вен. Сосудистое ремоделирование при этой патолгии включает изменения всех трех сосудистых оболочек легочных артерий: медии, интимы и адвентиции. Причем наиболее выражено оно в самых мелких сосудах - диаметром от 51 до 100 мкм. Неясно, являются эти . нарушения причиной или следствием легочной гипер-тензии, но очевидно, что они играют значительную роль в патогенезе этого заболевания.

2. Система гемостаза при ПЛГ.

Состояние агрегации тромбоцитов и показателей плазменного звена гемостаза изучено у 24 пациентов с ПЛГ ( 9 мужчин и 15 женщин в возрасте 37.4 ± 2.5 лет и длительностью заболевания 5.35 ± 3.1 лет). Контрольную группу составили 13 практически здоровых лиц ( 7 мужчин и 6 женщин в возрасте 30.4 ± 1.4 года ).

Для оценки состояния гемостаза у больных ПЛГ в зависимости от тяжести заболевания все пациенты были разделены на группы в зависимости от функционального класса по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиолгов ( NYHA ). Больных с I функциональным классом (ФК) в исследовании не было. Ко II ФК относилось 4 пациентов , к III - 10 и к IV ФК также 10 обследованных.

В результате проведенных исследований было установлено, что спонтанная агрегация тромбоцитов в среднем при ПЛГ была выше контольных значений, составив 1.5 ± 0.9 o.e. (к 1.16 ± 0.07

o.e. в группе контроля ). При этом максимальный ее уровень определялся у пациентов с IV ФК - 1.62 ±0.1 o.e. , достоверно превышая значения этого показателя у пациентов со II ФК ( 11.21 ± 0.06 o.e. ) , и недостоверно - у пациентов с III ФК ( 1.54 ± 0.17 o.e. ) (рисунок 4 ).

Рисунок 4.

Уровень спонтанной агрегации тромбоцитов у больных ПЛГ с различным ФК и в контроле.

спонтанная агрегация,o.e. ....

1.5

0.5

* р < 0.05 в сравнении с контролем,

# р < 0.05 в сравнении III со II ФК @ р< 0.05 в сравнеии IV со II ФК

Максимальная агрегация тромбоцитов, индуцированная АЦФ 0.5 мкМ у пациентов с ПЛГ также недостоверно превышала этот показатель в контрольной группе ( 4.2 ±0.55 o.e. к 3.8+ 2.1 o.e. ). При этом она имела более высокий уровень во II ФК -5.3 ± 1.8 o.e. , в III ФК она составила 4.8 ± 1.1 o.e., а в IV ФК 3.4 ± 0.5 o.e. Достоверной разницы между труппами не выявлено .

Агрегация тромбоцитов, индуцированная АДФ 0.5 мкМ рассматриваемая на 2 минуте от момента введения индуктора в группе пациентов с ПЛГ недостоверно превышала уровень этого показателя

в контрольной группе ( 3.3 + 0.36 o.e. к 2.67 ± 0.5 o.e.). При этом она практически не отличалась у пациентов с различными функциональными классами, составляя во II ФК 3.5 ± 1.06 o.e., в III ФК 3.5 ± 0.7 o.e. и в IV ФК 3.4 ± 0.5 o.e.

При использовании в качестве индуктора ПАФ -10"7 ,максимальные значения агрегации при ПЛГ недостоверно превышали таковые в контрольной группе { 18.89 ± 1.06 o.e. тс 13.08 ± 1.68 o.e.). Наибольшие значения агрегации тромбоцитов отмечены в IV ФК - 19.3 ± 2.5 o.e., несколько ниже при III ФК - 15.8 ± 2.3 o.e., наименьшие - во II ФК - 11.3 ± 1.8 o.e.

Агрегация тромбоцитов, индуцированная ПАФ 10"', рассматриваемая на 2 минуте от момента введения индуктора при ПЛГ уже достоверно превышала контрольные значения ( 9.49 ± 0.92 o.e. к 2.4 + 1.19 o.e.). Следует отметить , что во II ФК она была недостоверно ниже контроля - 1.3 ± 0.82 o.e.,а в III и IV ФК достоверно выше ( соответственно 8.3+1.4 o.e. и 9.5±1.7 o.e.).

К сожалению, определение агрегации тромбоцитов in vitro не всегда адекватно отражает процессы, происходящие in vivo. Поэтому у 13 пациентов ( 3 мужчин и-10 ж:енщнн в возрасте 28-53 лет и длительностью заболевания 1-10 лет ) был определен уровень ß-тромбоглобулина, являющегося специфическим маркером высвобождения a-гранул тромбоцитов и характеризующего состояние активации этих клеток крови. У 9 из 13 больных (69.2%) отмечалось повышение уровня ß-тромбоглобулина, вари-ировавшее от 45 до 340 ЕД/мл (в норме 10-40 ЕД/мл), чтс указывало на значительные нарушения со стороны тромбоиитарного звена гемостаза, проявляющиеся в выраженной активации тромбо цитов.

Помимо тромбоцитарного звена гемостаза были изучены основ ные показатели свертывающей и противосвертывающей систем, также системы фибринолиза у того же контингента больных.

Уровень фибриногена у больных ПЛГ с различным ФК и в контроле.

г/л

На основании проведенных исследований установлено, что в среднем при ПЛГ уровень • фибриногена недостоверно превышал контрольные значения ( -3.82 + 0.29 г/л к 3.33 ± 0.14 г/л ). При . .этом.у пациентов с 1У ФК он был достоверно выше контроля (4.15 ± 0.43 г/л ), а также уровня этого показателя у больных со II и III ФК, составившего соответственно 3.25 ± 0.3 г/л и 3.58 ±0.6 г/л (рисунок 5 ).

Протромбиновое отношение у пациентов с ПЛГ достоверно превышало контрольные значения ( 1.14 +0.04 к 0.98 ± 0.02 ). Наибольшим оно было опять же у больных с IV ФК , достоверно превышая уровень этого показателя в контрольной группе ( 1.16 ± 0.06'), и недостоверно превышая значения протромбинового отношения у больных со II и III ФК (соответственно составляющие 1.1 ±0.04 и 1.14 + 0.09 ) .

Тромбиновое время в целом при ПЛГ практически не отличалось от показателей в контрольной группе ( 15.23 + 0.4 сек к 16.41 + 0.42 сек ).' -При этом у больных с IV ФК оно было недостоверно ниже контроля ( 14.8 ±0.67 сек), а также его уровня во II и III ФК (соответственно 16.45 ± 0.98 сек и 15.3±0.96сек).

Уровень антитромбина III и протеина С у больных ПАГ с различным ФК и в контроле.

wo/

/о /о

* р < 0.05 в сравнении с контролем

Более заметные изменения отмечались в противосвертывающей системе. Так, уровень антитромбина III в среднем в группе больных ГШГ был достоверно ниже, чем в группе контроля ( 89.3 ±4.6 % к 108.5 ± 1.8 % ). Наименьшие значения его отмечались у пациентов с III и IV ФК ( соответственно 87.8 ± 12.9 % и 87.0 ± 4.7 % ), в группе со II ФК уровень антитромбина III был недостоверно ниже контрольного ( 99.15 ± 7.9 % ) ( рисунок 6 ).

Уровень другого физиологического антикоагулянта - протеина С также был достоверно снижен при ГШГ по сравнению с контролем ( 96.6 ± 6.1 % к 120.68 ±5.11 %). В группе со II ФК отмечалось недостоверное по отношению к показателю в группе контроля его снижение - 103.4 ± 11.7 %, в то время как в 1П и IV ФК оно было достоверным ( соответственно 94.5 ± 13.0 % и 95.7 ± 8.7 % ) ( рисунох 6 ).

В наименьшей степени при ПЛГ изменялись анализируемые показатели фибринолиза. Уровень плазмнногена достоверно не отличался от такового в контрольной группе ( 92.1 ± 2.9% к

97.9 ± 3.9 % ). Наименьшие его значения были опять же в группе с ТУ ФК - 90.04 ± 4.7 9о, несколько более высоким уровень плазминогена определялся в группе с II и IV ФК (соответственно 94.8 ± 4.6 % и 93.9 1- 4.5 % ).

Уровень а2-ангиплазмина при ПЛГ также недостоверно снижался по сравнению с контрольными значениями (102.1 + 4.1 % к 110.2 ± 2.9 % ). Причем значения его практически не различались в зависимости от функционального класса, составляя в группе со II ФК 100.4 ± 9.8 % , III ФК - 105.8 + 8.5 % и с IV ФК 100.6 + 5.6 % .

У 13 пациентов ( 3 мужчин и 10 женщин в возрасте 28-53 лет и длительностью заболевания 1-10 лет ) дополнительно был определен уровень некоторых маркеров активации свертывающей системы, которые, по современнным представлениям, являются наиболее чувствительными и специфичными. К ним относятся фрагмент 1+2, образующийся при превращении протромбина в тромбин, Д-димер, характеризующий интенсивность прцесса отложения нитей фибрина, а также комплекс тромбин-антитромбин ( Е.П.Банченко, 1996; P.Eisenberg et al,1990; J.Ginsberg et al,1993 ). Также был определен уровень маркеров активности фибринолитичесхой системы: антител к тканевому активатору плазминогена и ингибитору тканевого активатора плазминогена I типа .

Уровень фрагмента 1+2 был выше верхней границы нормы ( 0.4-1.1 нмоль/мл ) у 7 пациентов ( 53.8 %) , вариируя от 1.4 до 11.1 нмоль/мл. Уровень Д-димера был также повышен у 4 обследованных (30.8 % ), у которых его уровень составил от 420 до 2860 нгр/мл при норме менее 400 нгр/мл. Уровень комплекса тромбин-антитромбин превышал нормальные значения ( 1.0-4.1 нгр/мл ) у 8 больных (61.8 %), вариируя от 5 до 200 нгр/мл.

При этом уровень антител к ингибитору тканевого активатора плазминогена I типа был повышен у 8 пациентов (61.8%), составляя от 71 до 150 нгр/мл ( норма 40 ± 29 нгр/мл ), в то же время уровень антител к тканевому активатору плазминогена также определялся вттовышенных.концентрациях у большинства обследованных - 7 (53.8 %) , вариируя от 14 до 21.5 нгр/мл ( при

норме 1-12 нгр/мл).

Таким образом, при ПЛГ имеются значительные нарушения со стороны плазменного звена гемостаза, заключающиеся в активации свертывающей и резком угнетении противосвертывающей и фибрино-литичесхой систем. По мере прогрессирования заболевания эти нарушения заметно усугубляются, при этом наиболее значительно страдает антикоагулянтзюе звено гемостаза.

3. Вазоакгявные медиаторы при ПЛГ.

Определение вазоактивных медиаторов прведеш у 20 пациентов с ПЛГ : 14 женщин и 6 мужчин в возрасте 17-53 лет и длительностью заболевания 2-12 лет. Контрольную группу составили 10 практически здоровых добровольцев : 7 мужчин и 3 женщин ' в возрасте 27 - 45 лет.

Рисунок 7.

Уровень эндотелина у больных с ПЛГ и в контрольной группе.

фентамоль/мл

120 |

100 80 60 40 20 0

ПЛГ ! п=20) контроль ¡п= 10)

Как видно на рисунке 7 , уровень эндотелина у всех пациентов ПЛГ превышал его значения в контрольной группе: при ПЛГ уровень эндотелина колебался от 38.3 фентамоль/ мл до 97.5 фентамоль/мл, в то время как в контроле он не превышал 3.5 фентамолъ/мл. Очевидно, повышение уровня эндотелина при ПЛГ обусловлено значительным нарушением функции эндотелия, его

повреждением в мелких легочных сосудах.

Помимо эндотелина определялось изменение уровня также и других вазоактивных медиаторов. Уровень стабильного аналога трмбоксана А2 - тромбоксана В2 - был значительно выше такового в контрольной труппе ( 85 ± 13 нгр/мл ) у 14 ( 70% ) пациентов, составляя от 122 нгр/мд до 502.5 нгр/мл ( рисунок 8).

В то же время отмечалось, снижение уровня стабильного аналога простациклина - 6-кето-простаглавдина Тга по сравнению с его уровнем у здоровых добровольцев (60 + 15 нгр/мл) у 7 ( 35 % ) пациентов с ПЛГ, когда значения его колебались от 30.5 нгр/мл до 44 нгр/мл ( рисунок 9).

Рисунок 8.

Уровень тромбоксана В2 у больных с ПЛГ и в контрольной

группе.

пгр/мл

ПЛГ ( п=20) контроль (п= 10)

Уровень 6—кето—простагландина ¥2— альфа у больных с ПЛГ и в контрольной группе.

пгр/мл 80 г-------

60

40

20

ПЛГ(п=20) контроль (п= 10)

Помимо системы простациклин -тромбоксан А2 в регуляции сосудистого тонуса важную роль играет ренин-ангиотензин-аль-достероновая система, поэтому определенный интерес представляло определение урвня ангаотензина II, являющегося мощным сосудосуживающим агентом. У 10 (50% ) больных с ПЛГ его уровень превышал контрольные значения ( 14.6 ± 1.9 нгр/мл), составляя от 17.8 нгр/мл до 24.9 нгр/мл.

Таким образом, яри ПЛГ в большинстве случаев имеются изменения в уровне вазоакгивных медиаторов. Отмечается значительное повышение эндотелина, тромбоксана Аг, ангаотензина II и снижение простащдапша. Дисбаланс вазодилятируюших и вазо-констрикторных биологически-активные веществ приводит, по всей видимости, к повышению сосудистого тонуса и возрастанию легочного сосудистого сопротивления.

4. Состояние центральной гемодинамики пои ПЛГ.

Состояние центральной гемодинамики, а также характер наполнения желудочков сердца были изучены у 21 больного с ПЛГ ( 8 мужчин и 13 женщин в возрасте 35.4 + 10.0 лет и длительностью заболевания 5.7 ± 3.5 лет ). Семь мужчин и три женщины в воз-

расте 28.0 + 2.4 лет, признанные практически здоровыми, служили группой контроля.

По данным А.М/еутап в результате перегрузки объемом и/или давлением правых отделов сердца изменяется характер движения межжелудочковой перегородки . Поэтому было решено разделить всех пациентов на три группы в зависимости от характера движения МЖП : "нормальное" , "запаздывающее" и "парадоксальное". ПоЬ "нормальным" понимали систолическое движение МЖП в сторону задней стенки левого желудочка, начинающееся синхронно с последней: При "парадоксальном" наблюдалась обратная картина -МЖП в систолу двигалась в сторону правого желудочка. Для "запаздывания" было характерно асинхронное начало движения МЖП в сторону задней стенки левого желудочка.

В первую группу входило 5 больных ПЛГ с "нормальным" движением МЖП ,во вторую группу - 9 больных ПЛГ с "запаздыванием" движения МЖП и в третью группу - 7 больных ПЛГ с "парадоксальным" движением МЖП ( таблица 2 ).

Таблица 2. Эхокардиотрафические показатели у больных ПЛГ с

различным характером движения МЖП.

показатель контроль ( л = 10) "норма" (п = 5) "запазды вание" ( п = 9 ) "парадок сальное" ( п = 7 ) .

возраст, лет 28.0 ± 2.4 28.4 ±7.8 37.4 ± 8.1*# 40.3 ± 8.6*#

длительность заболевания, лет 4.6 ± 3.0 5.2 ± 2.8 7.6 ±4.0

ТПСПЖд.см 0.4+0.1 0.6 ±0.1* 0.7 ± 0.1*# 0.7 + 0.1*#

ТПСПЖс,см 0.5+0.1 0.8 ±0.1* 0.9 ± 0.2* 0.9 ± 0.1*

ПЗР пж, см 2.0 ± 0.4 3.4 ±0.4* 4.1 ± 0.8*# 5.7 ± 0.7*#&

ТЗСЛЖд, см . 0.7 ±0.1 • 0.8. ±0.1 0.8 ± 0.1 .0.9 + 0.2

ТЗСЛЖс, см 1.4 ± 0.1 1.3 ±0.2 1.3 ±0.2 1.4 ± 0.3

ТМЖПд, см 0.8 ± 0.2 0.9 ±0.1 , 1.0 ± 0.2* 1.1 ±0.1*

ТМЖПс, см 1.2 ± 0.2 1.2 ±0.2 1.3 ± 0.3 1.3 + 0.1

амплитуда движения МЖП, см 0.7 ± 0.2 0.7 +0.2 0.9 ± 0.2*# 1.0 + 0.2*#

диаметр аорты,см 29 ± 0.5 2.7 ±0.3 2.7 ± 0.3 2.9 ± 0.4

диаметр ЛА, см 2.0 ± 0.2 2.9 +0.5* ' 3.3 ± 0.5 * 3.8 ± 0.3*#

* р< 0.05 в сравнении с контрольной группой; # р< 0.05 в сравнении с "нормой"; & р< 0.05 в сравнении с "запаздыванием"

Как видно, с изменением характера движения МЖП от "нормального" через., "запаздывание" к "парадоксальному" происходят значительные изменения со стороны правого желудочка, характеризующиеся прогрессированием его гипертрофии и дилятации. МЖП также гипертрофируется, увеличивается ее амплитуда движения, что указывает на возрастающую ее перегрузку. При этом левый желудочек, вдавливаясь огромным правым, все больше уменьшаетсяв размере. Все эта изменения происходят на фоне возрастающего . давления в легочной артерии, приводящего к выраженному, в некоторых случаях аневризматическому, расширению легочной артерии.

В работе также была изучена диасголическая функция правого

и левого желудочков сердца. Хотя."эталонным" методом для ее определения является вентрикулграфия, выполняемая с использованием инвазивных методов ( W.Gaasch,1975 ; W.Grossman,1986 ), у такого тяжелого контингента больных как пациенты с ПЛГ, по нашему мнению, наиболее приемлимым методом для выполнения данной цели является • эхокардиография в сочетании с допплеровским исследованием транстрикуспидального и трансмитрального диастслических потоков. Данный метод относительно прост, неинвазивен и позволяет проводить повторные измерения так часто, как это необходимо, что и предопределило его широкое распространение для определения характера наполнения желудочков сердца (R.Rokey et ai, 1985; B.Friedman et al,1986 ).

По мнению рада исследователей ( P.Spirito et al,1986; A.Pearson et al, 1988 ) по динамике дохшлеровского параметра Ve/Va можно достаточно • точно судить о состоянии диастолической функции желудочка. Поэтому было решено разделить всех пациентов с ПЛГ на группы в зависимости от величины соотношения Ve/Va транстрикуспидального диастолического потока, характеризующего характер наполнения ПЖ, используя классификацию, принятую для • характеристики трансмитрального-потока у пацинтов с нарушенным характером наполнения ЛЖ ( J.Thomas,A.Weyman, 1991 ).

В первую группу С Ve/VA < 1 ) входило 6 больных ПЛГ ( средний возраст 40.0 ± 7.8 лет, средняя длительность заболевания ,6.0 ± 3.1 лет ) ; во вторую группу (К Ve/Va <2) - 9 больных ПЛГ ( средний возраст 30.1 ± 10.2 лет, средняя длительность заболевания - 4.7 ± 3.5 лет ) и в третью ípynny ( Ve/Va > 2) -6 больных ПЛГ ( средний возраст 38.7 ± 9.2 лет, средняя длительность заболевания 6.8 ± 4.2 лет) (таблица 3).

Таблица 3. Эхокардиографические показатели у больных ПЛГ с различным характером нарушения диастолической функции правого желудочка.

показатель контроль ( п = 10 ) Ve/Vа<1 (п = б) l<Ve/Vа<2 ( п = 9 ) Ve/Va>2 (п = 6)

ТПСПЖс, см 0.5+0.1 0.9 + 0.1* 0.8 ±0.1* 1.0 ± 0.2*&

ТПСПЖд, см 0.4 + 0.1 0.7 ± 0.1* 0.7 ± 0.2* 0.7 ± 0.1*

ТЗСЛЖс, см 1.4 + 0.1 1.3 ± 0.2 1.2 ±0.3 1.5 ± 0.2&

ТЗСЛЖд, см 0.7 ± 0.1 0.8 ±0.1 0.8 ± 0.1 1.0 ±0.2*#&

ТМЖПс, см 1.2 ± 0.2 1.3 ±0.2 - 1.2 ± 0.2 1.4 ±0,2*

ТМЖПд, см 0.8 ± 0.2 1.0 + 0.1* 0.9 ± 0.2 1.1+0.1*

амплитуда движения МЖП, см 0.7 + 0.1 0.8 ±0.2 0.8 ± 0.2 0.9 ±0.2*

ПЗР пж, см 2.0 ± 0.4 3.6 ± 0.5* 4.3 ± 1.1* 5.5±1.0*#&

S пж(с), см2 Ш± 1.2 29.0 ±5.2* 27.4+7.9* 33.3±8.8*

S пж(д), см2 19.7±2.0 37.1 ±6.3* 37.6+8.9* 42.4±7.1*

S лж(с), см2 23.3±2.3 18.5 ±4.3 21.7+7.3 14.2±2.5*

S лж(д), см2 32.1+ 4.2 26.2 ±6.0* ,21.3±5.2 20.2±5.1#

* р < 0.05 в срвнении с контрольной группой; # р < 0.05. в

- сравнении с 1-ой группой; & р < 0.05-в сранении се 2-ой группой.

' Как видно, при ПЛГ имеется три различных характера наполнения правого желудочка: 1-ый, когда Ve/Va < 1, 2-ой - при 1< Ve/Va <2 и 3-ий - Ve/Va>2. Хотя уровень ДЛАср не различается между данными группами, составляя в среднем 57.5 мм рт ст в 1 группе, 69-5 мм рт ст во 2 группе и 58.2 мм рт cr в 3 труппе, гипертрофия и дилятация правых отделов более выражена у пациентов с "Ve/Va > 2. При этом левые отделы сердца в этой группе заметно меньше,чем в контроле и двух других группах.

Интересно отметить, «сто у больных с 3 группой ( Ve/Va >2) отмечалось достоверное по сравнению со всеми остальными группами утолщение ЗСЛЖ в диастолу, а также тенденция к утолщению ЗСЛЖ в систолу, носящая, по-вшшмому, вторичный, компенсаторный характер.Толщина и амплитуда движения МЖП практически не различалась в группах с различным характером наполнения правого желудочка.

Очевидно, при ПЛГ изменяется и характер наполнения ЛЖ, который, имея с ПЖ общую стенку - МЖП, также испытывает значительные гемодинамические перегрузки.

В зависимости от величины соотношения Ve/Va трансмитрального диастоличесого потока больные ПЛГ были распределены на две группы : Ve/Va < 1 и 1< Ve/Va < 2, ни у одного пациента Ve/Va не превышал 2.

■1 группа ( Ve/Va < 1 ) включала 12 больных ПЛГ ( средний-возраст 37.8 ± 8.3 лет, средняя длительность заболевания 4.9 ± 2.8 лет ), во 2 группе ( 1 < Ve/Va < 2 ) было 9 больных ПЛГ :( средний возраст 32.1 .±..11.6 лет, средняя длительность заболевания 6.6 ± 4.3 лет )(таблица 4).

Таблица 4. Эхокардиографические показатели у больных ПЛГ с различным характером нарушения диастолической функции левого желудочка.

показатель контроль (п= 10) Ve/Va < 1 ( п = 12 ) 1 < Ve/Va <2 (п = 9)

ТПСПЖс, см 0.5 ±0.1 1.0±0.1* 0.8 +0.1*#

ТПСПЖд, см 0.4 ±0.1 < 0.8 ±0.1* 0.7+0.1*

ПЗР пж, см 2.0±0.4 4.7+1.0* 3.7±1.3*#

ТЗСЛЖс, см 1.4+0.1 1.4±0.1 1.2±0.2

ТЗСЛЖд, см 0.7+0.1 0.9±0.2* 0.8+0.2

ТМЖПс, см 1.2+0.2 1.4+0.1* 1.1±0.2#

ТМЖПд, см 0.8±0.2 1.1±0.Г 0.9±0.2#

амплитуда 0.7+0.1 0.9±0.1* 0.8±0.3

движения МЖП, см

S пж(с), см2 13.1±1.2 33.4+5.9* 24.4±6.6*#

S пж(д), см2 19.7+2.0 43.1+5.8* 33.3±6.2*#

S лж(с), см2 23.3±2.3 17.2±3.8* 14.8+3.3*

S лж(д), см2 32.1+4.2 24.2±6.0* 20.8±4.3*

* р < 0.05 в сравнении с контрольной группой,

# р < 0.05 в сравнеии с 1-ой группой,

ДЛА ср достоверно не различалось у пациентов 1 и 2 групп, составляя соответственно 65.5 мм рт ст и 56.9 мм рт ст .В то же время для пациентов первой группы были характерны более выраженные изменения правых отделов сердца, заключающиеся в их значительной гипертрофии и дилятации, достоверно большие

в этой группе по сравнению с контрольной и второй группами. Левые отделы, наоборот, достоверно меньших размеров, но с некоторой гипертрофией ЗСЛЖ, носящей, по всей видимости, компенсаторный характер.

5. Подходы к медикаментозной терапии ПЛГ.

Как-было показано выше, наиболее характерным патомор-фологическими проявлениями ПЛГ являются значительная гипертрофия медии и интимы легочных артерий мышечного типа, а также наличие посттромботических поражений мелких легочных сосудов. При этом у большинства пациентов определяются изменения системы гемостаза, предрасполагающие к повышенному тромбо-образованию. Поэтому представлялось целесообразным изучить клиническую эффективность лекарственных средств, способных воздействовать на эти патологические проявления болезни, а именно антагонистов кальция ( исрадипина), антикоагулянтов ( низкомолекулярного гепарина) и простагландинов ( простагландина Е1 ).

5.1. Применение антагониста кальция исрадипина ( ломира ) у больных с ПЛГ.

В исследование было включено 12 пациентов с ПЛГ : 8 женщин и 4 мужчин в возрасте 37.6 ± 2.0 лет и длительностью заболевания 7.4+3.7 лет. Все больные находились леред-началом исследования -на постоянной терапии нифедипином в дозе 60-120 мг в сутки, который был отменен за 4-5 дней до назначения исрадипина.

Начальная доза исрадипина составляла 5 мг в сутки. Затем она постепенно увеличивалась на 1.25 мг в сутки каждые 3-4 дня и в течение 3 недель доводилась до 12.5±2.5 мг в сутки (варии-руя от 10 до 15 мг в сутки). Доза препарата подбиралась в зависимости от неходкого уровня давления в дегочзюй артерии (при СДЛА, превышающем 100„мм рт стдозу доводили до максимально разрешенной, составляющей 15 мг в сутки). Возникновение системной гипотонии, тахикардии, пояснение лица, ног, чувство "жара" в ряде случаев (3-3.2% от влюченных в исследований ) не позволяло' назначать дозы, превышающие 10-12.5 мг в сутки.

Иерадипин хорошо переносился пациентами-Вышеперечисленные побочные реакции были выражены умеренно, возникали, как правило, при применении доз препарата, превышающих 12.5 мг в сутки и

проходили самостоятельно либо при снижении дозы до 10-12.5 мг в сутки. Ни у одного больного исрадипин не был отменен из-за выраженных побочных эффектов.

Благоприятное клиническое действие исрадипина проявлялось уже после трех недель постоянной терапии. Все пациенты отметили уменьшение одышки, повышение толерантности к физической нагрузке. У 6 из 7 ( 85.7% ) пациентов исчезли или значительно уменьшились по своей интенсивности боли в грудной клетке.

Субъективнее улучшение на фоне применения препарата сопровождалось положительными изменениями ряда объективных параметров.

Прежде всего , на фоне непрерывкой в течение года терапии иерадипином отмечалось улучшение показателей центральной гемодинамики : СДЛА и ДДЛА снижалось в среднем по группе соответственно с 101.2 ± 18.5ммртст и 41.1 ± 12.5 мм рт ст до начала терапии до 99.2 + 24.8 мм рг ст и 38.3 ± 14.8 мм рт ст на фоне применения препарата. Определялось некоторое повышение МОС с 5.4 ± 0.9 мл/м2 до 5.7 ± 0.9 мл/м2, что также является проявлением благоприятного влияния терапии на центральную гемодинамику. ОЛСС уменьшалось с'945.8 ± 222.3 дин.сек.см'5 до ' 888.6 + 301.8 дин.секхм"5, что указывает на выраженное действие препарата на тонус сосудов малого крута кровообращения..

Положительное влияние исрадипина на центральную Гемодинамику приводило к уменьшению гипертрофии и дилятации правого желудочка (таблица 5). -

Таблица 5. Изменение основных эхо кардиографических показателей

у больных ПЛГ на фоне терапии иерадипином.

показатель исходно 6 месяцев 1 год

терапии терапии

ТПСПЖс, см 0.93 ± 0.1 0.79 ± 0.1* 0.73 ± 0.1*#

ТПСПЖд, см 0.7 + 0.1 0.6 + 0.1* 0.56 ± 0.Г

ГОР пж, см 4.43 ± 1.1 4.03 ± 0.9 3.89 ± 0.8*

ТЗСЛЖс, см ' 1.3 + 0.2 1.35 ± 0.2 1.28 ± 0.1

ТЗСЛЖд, см 0.81 ±0.1 0.81 ±0.1 0.84+0.1

ТМЖПс, см 1.29 ± 0.2 1.2 + 0.1 1.22 + 0.1

ТМЖПд, см 1.02 + 0.2 0.98 ± 0.1 0.95 + 0.1

ДЛА, см 3.3 ± 1.0 3.13 + 0.6 3.11 ±0.4

* р < 0.05 в сравнении с исходом,

# р < 0.05 в сравнении с 6 месяцами терапии.

Улучшение центральной гемодинамики, приводящее к уменьшению перегрузки правого желудочка сердца сочеталось с положительными изменениями показателей спировелоэргометрической пробы ( таблица 6).

Таблица 6. Изменение основных показателей спировелоэрго-

метрической пробы у пациентов с ПЛГ на фоне" терапии исрадипином.

показатель ИСХОДНО 3 недели 6 месяцев 1 год

терапии терапии терапии

Р max, вт 47.0 ± 23.2 64.0±24.6* 64.0±22.7* 71.4 ± 19.5*

ЧСС 109.5+17.4 128.7±17.3* 121.6±17.3 135.7±14.3*

max,

уд/мин

АДср. 111.3±15.7 106.6±12.6 103.4+10.5* 98.6+ 11.6*#

max,

мм рт ст

Т, сек 363.0+129.9 454.0+136.9* 462.0+115.9* 612.8+184.8*#&

АП, 3.6 + 5.1 5.8 ± 4.5 7.6 ± 3.8* 7.4±5.9

мл/мин.кг"1'

У02ПИК, 10.3+ 3.2 11.2 + 3.2 П.8±3.2* 14.5±3.7*

ми/мин.кг"'

Р max - максимальная мощность выполненной нагрузки; ЧСС max - максимальная частота сердечных сокращений; АДср max - среднее артериальное давление при максимальной нагрузке ; Т - время выполненой нагрузки; * р < 0.05 в сравнении с исходом, # р < 0.05 в сравнении с 3 неделями терапии, & р < 0.05 в сравнении с 6 месяцами терапии.

Было также изучено влияние терапии исрадипином на состояние агрегации тромбоцитов у больных с ПЛГ.

В результате проведенных исследований показано, что уже через 6 месяцев от начала лечения отмечалось снижение спонтанной агрегации с 1.55 o.e. до 1.36 o.e. Также несколько снижалась повышенная исходно максимальная агрегация тромбоцитов,

индуцированная ПАФ Ю-7 (с 18.9 о.е.до 11.16 о.е). Практически не менялась агрегация тромбоцитов, индуцированная АДФ 0.5 мкМ. В дальнейшем , к году непрерывной терапии, отмечалось уже достоверное , по сравнению с исходным уровнем , снижение спонтанной агрегации тромбоцитов ( до 1.27 o.e. ) , а также агрегации тромбоцитов, индуцированной АДФ 0.5 мкМ, как максимальной ( до 2.23 o.e. ), так и рассматриваемой на 2 минуте от начала введения индуктора (до 1.77 o.e. ). При этом максимальная агрегация тромбоцитов, индуцированная ПАФ Ю-7 снижалась достоверно до 14.3 o.e.; агрегация тромбоцитов с использованием этого же индуктора, но рассмотренная на 2 минуте от его введения тоже снижалась, но недостоверно ( до 6.6 o.e.).

При анализе изменений плазменного звена гемостаза на фоне лечения исрадипином выявлено, что ни через 6 месяцев, ни после года постоянного его применения заметных изменений уровня фибриногена, протромбинового отношения, тромбинового времени, ллазминогена, a-2-антиплазмина и антитромбина III не происходило, в то же время к году лечения наблюдалось достоверное повышение уровня протеина С ( с 93.5 % до 111.2 % ).

, К сожалению, лишь в половине случаев удалось добиться значительного клинического улучшения пациентов на фоне применения исрадипина. Тем не мение мы рекомендуем препарат как средство выбора для лечения ПЛГ , так как даже стабилизация состояния, которую мы достигли в 33.4% случаев считается благоприятным результатом для такой тяжелой и бысторопрогрёссирующей патологии, какой является ПЛГ.

"Неответ" на вазодилятирующую терапию у пациентов с ПЛГ, по-видимому, может быть обусловлен рядом причин. Например, если ведущим патогенетическим звеном в развитии болезни является не вазоспазм, а патология в системе гемостаза. Действительно, у пациентов, "неответивших" на терапию исрадипином был значительно более низким уровень протеина С, составивший 83.9 + 13.0% ( к 113.4 ± 11.0 % у ответчиков) и антитромбина III ( 79.2 ± 4.4 % к 92.0 ± 6.7 % ) . Кроме того, уровень антител к кардиолипину класса IgM, повышение которых ассоциируется с тромбозами и тромбоэмболиями, был достоверно

выше у пациентов, неответивших на лечение исрадипином и составил, в среднем по группе, 16.4 ± 0.7 МРЬ ( к 3.7 ± 0.8 МРЬ в группе "ответчиков" ).

Таким образом, исрадипин является эффективным препаратом для лечения больных с ПЛГ и может быть отнесен к средствам первой линии для лечения этой патологии. В то же время при наличии отределенных нарушений в системе гемостаза .возможно, к основной терапии будет целесообразным добавление антикоагулянтов.

5.2. Применение низкомолекулярного гепарина (фраксипарина) при первичной легочной гипертензрт.

Исследование клинической эффективности фраксипарина проведено у 10 пациентов с ПЛГ ( 8 женщин и 2 мужчин в возрасте 39.0 ± 3.2 лет к длительностью заболевания 5.1 ± 0.9 лет ).

Все пациенты находились на постоянной терапии ломиром в фиксированной дозе, составлявшей 12.5 ± 2.5 мг/сут., на фоне которого назначался фраксипарин. В течение 30 дней назначалась лечебная доза препарата - 15 000 и АХа 1С ( 0.6 мл ) два раза в день, а в течение 5 последующих месяцев - профилактическая доза -. 7 500 и АХа 1С . (0.3.мл ) два раза в.день. После отмены . фраксипарина больные оставались лишь на базовой терапии ломиром, доза которого не менялась.

Фраксипарин хорошо переносился пациентами. Несмотря на чрезвычайно длительный период его назначения (в общей сложности до 6 месяцев ), ни у одного больного не было отмечено тромбоцгопении, аллергических проявлений и т.д. Единственная побочная реакция, возникавшая, как правило, через 2-3 месяца от начала его применения - "точечные" кровоизлияния в месте укола - была незначительно выражена и не требовала отмены препарата.

Клиническое улучшение на фоне лечения фраксипарином, заключавшееся в уменьшении одышки, болей в области сердца и повышении толерантности к физической нагрузке отметили 7 пациентов ( 70% ). Оно возникало, как правило, лишь через 3-4 месяца от , начала терапии и не носило "драматического" характера, как это наблюдалось, например, при назначении антагонистов кальция.

Улучшение клинического статуса больных ПЛГ на фоне 6-ти месячного курса терапии фраксипарином сопровождалось уменьшением размера правого желудочка у 5 ( 50% ) лечившихся, у 2 ( 20% ) его размеры практически не менялись и у 3 ( 30% ) отмечалось дальнейшее нарастание размера ПЖ Через 6 месяцев после отмены препарата у 3 (30% ) из 5 пациентов /ответивших" на терапию фраксипарином наблюдалось увеличение размера правого желудочка, у трех его размеры оставались прежними, у одного из трех "неответивших" на терапию после отмены фраксипарина размер ПЖ несколько уменьшился. У остальных пациентов размеры ПЖ после прекращения лечения фраксипарином не изменялись.

На фоне терапии фраксипарином отмечалось уменьшение толщины стенки правого желудочка у 2 больных ( 20% ), у 6 больных (60% ) ее толщина не менялась и у 2 ( 20% ) незначительно увеличивалась. Через 6 месяцев после отмены препарата у пациентов с уменьшением ТПСПЖ после назначения фраксипарина наблюдалось вновь ее нарастание, а у одного из 2 с увеличением ТПСПЖ на фоне лечения после отмены препарата наблюдалось ее уменьшение.В остальных случаях ТПСПЖ практически не менялась. ТМЖП как на фоне лечения фраксипарином,так и после его отмены, практически не менялась .

На фоне лечения фраксипарином происходило также изменение показатели спировелоэргометрической пробы. В то время как максимальная мощность выполненной нагрузки не менялась у 6 (60% ) и даже несколько уменьшалась у 4 ( 40% ), максимальное потребление кислорода, считающееся более точным показателем уровня физической активности уменьшалось лишь у одного (10%) обследованного, достоверно увеличивалось у 4 ( 40%) и не менялось у 5 ( 50% ). После отмены фраксипарина максимальная мощность выполненной нагрузки значительно не менялась, а максимальное потребление кислорода снижалось у 4 (40%) и практически не менялось у 6 ( 60% ).

Клиническое улучшение, сопровождающееся прекращением . прогрессировали», а в отдельных случаях й регрессией гипертрофии и диляташш ПЖ, а также заметным повышением максимального потребления кислорода у пациентов с ПЛГ на фоне длительной

терапии фраксипарином обусловлено.по-видимому,предотвращением тромбоза мелких легочных сосудов и, вследствие этого, улучшением перфузии легких и снижением сосудистого сопротивления легочных артерий.

В пользу этого предположения говорят результаты изучения некоторых' показателей гемостаза на фоне лечения препаратом.

Уровень фрагмента 1+2 заметно снижался у 6 ( 60% ) больных уже после 3 недель терапии фраксипарином, у 2 ( 20% ) он практически не менялся и у 2 ( 20% ) несколько повышался, не превышая, впрочем,' нормальных значений. На фоне назначения меньшей, поддерживающей дозы фраксипарина отмечался рост уровня фрагмента 1+2 у 6(60% ) пациентов, при этом у 5 ( 50% ) его значения начинали превышать исходные,а у одного оставались ниже исходных; у двух обследованных ( 20% ) уровень фрагмента 1+2 снижался и у 2 ( 20% ) практически не менялся на фоне назначения профилактической дозы препарата. Через 6 месяцев после отмены фраксипарина у 3 больных ( 30% ) происходил значительный рост уровня фрагмента 1+2, у остальных 7 ( 70% ) значения этого показателя практически не менялись .

Лечение фраксипарином приводило к снижению и другого показателя, характеризующего активацию процессов коагуляции -Д-димера. На фоне трех недель назначения лечебной дозы препарата у всех пациентов отмечалось его заметное снижение, при этом у 8 ( 80% ) - до нормальных значений. К сожалению, применение поддерживающих доз препарата не было столь эффективным и после 6 месяцев назначения фраксипарина в дозе 7 500 и АХа 1С 2 раза в день у 7 (70% ) пациентов уровень Д - димера значительно повышался, хотя и не превышал исходных значений, у 2 больных ( 20% ) его уровень практически не менялся и у одного (. 10% ) происходило дальнейшее его снижение. Через 6 месяцев после отмены препарата практически у всех пациентов уровень Д-димера резко повышался, при этом у 5 ( 50% ) - выше исходных значений.

Применение фраксипарина также уменьшало активацию тромбоцитарного звена гемостаза. Так, после 3 недель назначения фраксипарина уровень (5-тромбоглобулина значительно снизился

у 6 ( 60% ) пациентов, практически не изменялся, оставаясь в пределах нормальных значений у одного (10% ) и вырос, превысив нормальные показатели у 3 ( 30% ), после 6 месяцев лечения профилактическими дозами препарата уровень р-тромбогло-булина повысился у 5 ( 50% ), у 3 ( 30% ) превысив исходные значения, у 4 (40% ) происходило снижение его уровня и у одного. ( 10% ) он практически не менялся. Через 6 месяцев после отмены препарата у 7 ( 70% ) больных его уровень вновь повысился, превысив у 5 ( 50% ) исходные значения, у двух (20%) его уровень заметно не менялся, оставаясь в пределах нормаль: ных значений .

В то же время уровень естественных антикоагулянтов - протеина С и антитромбина III практически не менялся как на фоне лечения, так и после отмены фраксипарина . Положительные сдвиги в системе гемостаза на фоне лечения фраксипарином сопровождались^зменениями перфузии легких, опредляемых при проведении изотопной сцинтиграфии. У 9 (90%) пациентов отмечалось улучшение перфузии легких, заключавшееся в уменьшении дефектов перфузии, "сглаживании" неравномерности распределения радиофармпрепарата; у одного больного (10%) несмотря на проводимую терапию происходило ухудшение перфузии легких, заключающееся в увеличении дефектов перфузии.

Следует отметить, что наиболее эффективным фраксипарин оказался у пациентов с нарушениями в системе гемостаза, в частности, у больных со значительно повышенным уровнем Д-димера и р-тромбоглобулина. У этих пациентов на фоне терапии ' отмечалась заметная положительная динамика уровня данных показателей,сопровождавшаяся значительным улучшением клинического статуса. К сожалению, профилактические дозы препарата не позволяли также эффективно, как лечебные дозировки коррегировать нарушения в системе гемостаза, что сопровождалось и некоторым •ухудшением самочувствия при переходе на их назначение. Полная отмена препарата в большинстве случаев приводила к резхому ухудшению состояния гемостаза, заключающемуся в активации системы свертывания. Одна пациентка внезапно скончалась после отмены фраксипарина,у другой было отмечено значительное клини-

ческое ухудшение , заключающееся в усилении одышки, возникновении застойной сердечной недостаточности.

Таким образом, низкомолекулярный гепарин фраксипарин является высокоэффективным лекарственным средством для терапии ПЛГ у пациентов с нарушениями в системе гемостаза. Препарат хорошо переносится пациентами, не вызывая тяжелых побочных эффектов даже при длительном ( до 6 месяцев ) назначении. Наиболее действенным является применение лечебных доз препарата, в то время как профилактические дозировки не позволяют полностью коррегировать нарушения гемостаза, а отмена препарата приводит к значительной активации процессов коагуляции по типу синдрома "отмены". Поэтому целесообразно назначать фраксипарин в лечебных дозах, чередуя их с кратковременными периодами терапии поддерживающими дозировками . Полная отмена препарата нежелательна.

5.3. Применение просгагландина Е, у больных с первичной легочной гипертензией ■ Острая проба с вазапростаном проведена у 9 пациентов с ПЛГ: 6 женщин и 3 мужчин в возрасте 25-54 лет и длительностью заболевания 1-13 лет.

Начальная скорость введения препарата составила 0.2 мкг/мин, каждые 10 минут она удваивалась. Исследование проводилось при постоянном мониторировании давления в легочной артерии, определемого путем его прямого измерения с помощью катетера 8\уап-Оапг.

Рисунок 10.

Острая проба с вазапростаном у больных ПАГ.

ДЛА ср., мм. рт. ст.

'100 80

60

40

20

и нсхо\ 0.2 мкг/мии 0.4 мкг/мин 0.8 мкг/мин 1.6 мкг/мин

скорость введения

Результаты острой пробы представлены на рисунке 10. Как видно, лишь один из 9 пациентов не "ответил" на йнфузию вазап-ростана. У двух пациентов значительное снижение давления в легочной артерии отмечалось при скорости введения препарата 0.4 мкг/мин, у 5 больных при скорости 0.8 мкг/мин и у 2 при скорости 1.6 мкг/мин. Следует отметить, что "ответ" или "неответ" на терапию вазапростаном, а также чувствительность к препарату не зависили от уровня исходного давления в легочной артерии.

Б дальнейшем 8 пациентам : 6 женщинам и 2 мужчинам в возрасте 34.6 ± 3.4 лет и длительностью заболевания 5.3 ± 1.3 лет, "ответившим" на острое применение вазапростана проведен 21-дневный курс препарата. Ежедневная доза составила 60 мкг; она назначалась однократно и вводилась внутривенно капельно со скоростью, которая в острой пробе вызвала наиболее-заметное снижение давления в легочной артерии. Все пациенты находились на постоянной терпаии исрадипином в средней дозе 12.5±2.5 мг в сутки, которая не прекращалась на фоне применения вазапрстана.

Препарат, как правило, хорошо переносился пациентами. Наи-

более частым побочными реакциями при его назначении были покраснение лица и конечностей - у 6 больных (75%), тахикардия, головные боли - у 5 больных (62.5% ), у двух пациенток (25%) боли в животе и у одной ( 12.5% ) - боли в области сердца. Эти проявления не были выражены , не требовали прекращения ин-фузии и исчезали, как правило, после снижения скорости введения лекарства.

Субъективное улучшение, заключающееся в уменьшении одышки и повышении толерантности к физической нагрузке, возникавшее уже после первых введений препарата, отметили 5 ( 62.5% ) пациентов. При этом происходили изменения основных показателей спировелоэргометрической пробы : у 7 ( 87.5% ) пациентов через 21 день от начала терапии отмечалось повышение максимального потребления кислорода, причем у 4 (50%) это увеличение было достоверным. В одном случае (12.5%) максимальное потреб-. ление кислорода не менялось на фоне проводимого лечения. Анаэробный порог повышался у 3 ( 37.5% ), практически не менялся также у 3 ( 37.5% ) и незначительно снижался у 2 (25%) находившихся на терапии вазапростаном. Следует отметить, что заметное улучшение показателей газообмена 1 - максимального потребления кислорода й анаэробного порога, которые считаются наиболее чувствительными и точными показателями, характеризующими уровень физической активности - не сопровождалось динамикой такого "собственно велоэргометрического" показателя как максимальная мощность выполненой нагрузки.

Несмотря на улучшение показателей газообмена, заметных изменений ТПСПЖ, ТМЖП и ПЗРпж на фоне 21-дневного назначения вазапростана не происходило, хотя и имелась некоторая тенденция к уменьшению гипертрофии и дилятации ПЖ . Очевидно, столь короткий период назначения препарата не может вызвать еще регрессии гипертрофии и дилятации ПЖ и требуется более длительный курс назначения препарата, чтобы улучшение гемодинамики привело к достоверному уменьшению толщины стенки и размера правого желудочка.

Таким образом, вазапростан является эффективным и хорошо переносимым препаратом для лечения ПЛГ. В острой пробе он вы-

зывает достоверное снижение давления в ЛА в подавляющем большинстве случаев, а при курсовом назначении в сочетании с антагонистами кальция уже через 21 день приводит к заметному повышению толерантности к физической нагрузке у половины пациентов. В то же время достоверного уменьшения гипертрофии и диля-тации правого желудочка на фоне 21-дневного курса терапии вазап-ростаном. не происходит, по-видимому, из-за его кратковременности, так как для того, чтобы снижение давления в ЛА привело к заметному уменьшению, размеров ПЖ при ПЛГ требуется более длительное назначение данного лекарственного средства.

Заключение .

В результате проведенных исследований схема развития первичной легочной гипертензии представляется следующим образом (рисунок 11).

Рисунок 11. Патогенез первичной легочной гипертензии

¡патологические стимулы

I повреждение эндотелия \

прокоагуляциончые нарушения

I дисбаланс вазоактивных ! медиаторов

(тромбоз легочных I

спазм легочных артерий

ремсделмровенне легочных сосудов

легочного со уди сто го сопротивления

Еще несколько лет назад считалось, что патологические стимулы при ПЛГ действуют непосредственно на мышечную оболочку легочных артерий и вызывают ее спазм (Н.М.Мухарлямов.1974; СЛУа^птооП, 1977; З.ИсЬ, 1988 ), В настоящее время более аргументированной представляется теория , согласно которой

патологические стимулы действуют на эндотелий сосудов малого круга кровообращения, приводя к его дисфункции или повреждению ( L.Rubin,1993,1995; B.Magnani,1996 ).

При повреждении или дисфункции эндотелия легочных сосудов при ПЛГ "запускаются" два параллельных процесса, неразрывно связанные межцу собой : вазоконстрикция и прокоагуляция. Связь между этими явлениями обусловлена тем, что некоторые вазоак-тивные медиаторы, баланс которых нарушается при повреждении эндотелия обладают также и выраженной анти - или прокоагулянт-ной активностью. Важную роль в-развитии ПЛГ играет нарушение соотношения между уровнем вазоконстрикгора,обладающего к тому же мощным прокоагушштным действием - тромбоксана А2 и вазо-дилятатора со свойствами антиагреганта - просгациклина. Как было показано рядом авторов (B.Christman ,1992; T.Higenbottam,1994), . а также в нашем исследовании при ПЛГ происходит значительное повышение выработки первого и снижение продукции второго. Прокоагуляционными свойствами обладает также ингибитор тканевого акитватора плазминогена I типа, который образуется в повышйшых концентрациях при повреждении эндотелия. Его повышенный уровень определялся у 61.8 % обследованных. По-видимому, прокоагуляционные нарушения в системе гемостаза " происходят уже на первых этапах возникновения болезни, после повреждения энйотелия , но с развитием заболевания они прогрессируют. Это подтверждается полученными нами данными о том,что у пациентов с ПЛГ с IV функциональным классом по NYHA имеются достоверно более выраженная активация свертывающей системы и, особенно, угнетение протквосвертывающей систем, чем у больных со II и даже III функциональным классом по NYHA. Тромбопитарное звено гемостаза также страдает при ПЛГ.

Повреждение эндотелия, вазоконстрикция и прокоагуляция при ПЛГ , несомненно, приводят к значительному нарушению структуры мелких легочных сосудов, их "ремоделированию". Причем наиболее выраженные изменения при данной патологии определяются в самых мелких легочных артериях, диаметром 51-100 мкм. Следует отметить, что изменения касаются всех сосудистых оболочек - интимы, медии и адвентиции. Интима значительно утолщается, при

этом характер ее поражения весьма разнообразен. Наиболее частыми является ее концентрическое утолщение и полная облитерация просвета сосуда, реже всего , менее чем в четверти случаев определяются плексогенные поражения, давшие название основному типу патологии ПЛГ - плексогенной легочно артериопа-тии. Если - причиной утолщения внутренней сосудистой оболочки в большой степени явялется прокоагуляция с отложением фибрина, а также, по мнению ряда авторов (5.К1сЬ,1988; О.Р1е[ш е1 а1, 1989 ) миграция- тладкомьццечных клеток из медии, стимулируемая хемотактическщли агентами из поврежденных эвдотелиальных клеток, то основной причиной утолщения средней мышечной оболочки, по-видимому, является вазоспазм.

Причина утолщения адвенхшши остается невыясненной. По всей видимости, этот процесс происходит на более поздних этапах развития патолгии. Лишь несколько исследований посвящено этой проблема (В.Меулск, Ь.Пе1г1Д980), а впервые при ПЛГ гипертрофия наружней оболочка легочных сосудов описана в нашей работе. Возможно,утолщение адаентиции носит компенсаторгай характер, возникая в ответ на повышение интрамуралы-того давления, и препятствует переастяжению сосуда.

• "Ремоделированис" сосудов при ПЛГ носит глобальный характер, патологические изменения наблюдаются не только в легочных артериях ко, по-видимому, вторично, и в легочных венах. При этом происходит знчительное, в несколько раз превосходящее норму, утолщение их внутренней оболочки, а также гипертрофия адвентицни.

Патологические изменения мелких легочных сосудов приводят к значительному уменьшению суммарного поперечного сечения сосудов малого круга кровообращения, а, вследствие этого, и к многократному возрастанию общего легочного сосудистого сопротивления при данной патологии.

Безусловно, это приводит к тому, что сердце и, в первую очередь, правый желудочек работает в условиях значительных перегрузок чтобы компенсировать гемодинамические нарушения, возникающие вследствие "ремоделирования" сосудов малого круга кровообращения. Со временем ПЖ гипертрофируется, а несколько

позже возникает и его дилятация, развивается "легочное сердце". Утолщение стенки ПЖ, в сочетании с гипертрофией и нарушением движения МЖП, когда увеличивается ее амплитуда и возникает "запаздывание", приводит к нарушению характера наполнения ПЖ, заключающемуся в возникновении препятствия быстрому току крови из правого предсердия, что снижает скорость пика раннего наполнения желудочка Е и приводит к снижению индекса Ve/Va ("нарушению расслабления" ПЖ ) у пациентов с ПЛГ на ранних этапах развития болезни, которое мы наблюдали в иследовании. В дальнейшем, по мере прогрессирования дилягации ПЖ и развития дистрофических и фиброзных изменений его миокарда, обнаруживаемых, по данным некоторых авторов, у подавляющего большинства" больных с легочным сердцем ( G.Vlahakes et al, 1981) когда правый желудочек подобен "растянутому мешку" , исчезает препятствие к быстрому току крови из предсердия. Кроме того, прогрессирует недостаточность 3-х створчатого клапана, что приводит к возрастанию перегрузки ПЖ объемом и дальнейшему нарушению движения МЖП, а также к повышению давления в правом предсердии. Вследствие этого снижается скорость пика позднего наполнения А и увеличивается индекс Ve/Va ("ограничение наполнения" ПЖ), что отмечалось у пациентов с, ПЛГ в более поздних стадиях заболевания.

Очевидно, в таких условиях и ЛЖ вовлекается в патологический процесс. Он сдавливается огромным ПЖ, когда МЖП движется "парадоксально". Происходит нарушение его конфигурации, заключающееся в уменьшении размеров. Позже, очевидно, как компенсация значительных гемоднамических нарушений , возникает некоторая гипертрофия его свободной стенки. Это приводит к тому, что стенки ЛЖ становятся более ригидными и оказывают повышенное сопротивление току крови из предсердия. Скорость пика раннего наполнения левого желудочка снижается, что приводит к уменьшению индекса Ve/Va ("нарушению расслабления" ЛЖ), опре- • деляемого при ПЛГ у больных на поздних стадиях заболевания. Изменение характера наполнения ЛЖ приводит к снижениею минутного объема сердца, которое является одним из основных гемо-динамических параметров, наиболее точно характеризующих тяжесть

течения ПЛГ.

ВЫВОДЫ

1. Для ПЛГ . являются типичными изменения легочных артерий мышечного типа, выражающиеся в значительном утолщении за счет гипертрофии и гиперплазии всех слоев их стенки ( интимы, медии и адвентиции) в сочетании с плексогенной артериопатией и посттромботическими . поражениями. Наибольшие изменения наблюдаются в артериях диаметром 51-100 мкм.

2. При ПЛГ определяются различной степени выраженности изменения легочных венул и вен ( утолщение интимы, адвентиции, стенозирование просвета), являющиеся вторичными по отношению к изменениям мелких легочных артерий. Выраженные поражения мелких легочных вен, наблюдавшиеся в 52% случаев ПЛГ указывают на значительные нарушения циркуляции крови в легких при ПЛГ; их следует учитывать при исследовании биоптатов легких.

3. Тромбоцигарное звено гемостаза страдает при данном заболевании: достоверно повышается спонтанная агрегация тромбоцитов, а также агрегация тромбоцитов, вызванная введением некоторых индукторов, также повышается уровень ($-тромбоглобулина у большинства ( 69.2% ) обследованных пациентов. Эти нарушения заметно усиливаются по мере прогрессирования болезни .

4.При ПЛГ определяются значительные сдвиги в плазменном звене гемостаза: активируется свертывающая система, что проявляется в повышении уровня фибриногена, фрагмента 1+2, Д-димера и угнетается противосвертывающая (снижается урровень протеина С и антитромбина III). На поздних стадиях заболеванния отмечается дальнейшее усугубление этих нарушений, причем в большей степени страдает противосвертывающая система.

5. Баланс вазоакгиЕнъгх медиаторов заметно нарушен при ПЛГ; ва-зоспастические субстанции ( эндотелии, тромбоксан А2, ангио-тензин И ) определяются в повышенных концентрациях более чем у 50 % обследованных, а уровень вазодилатирующих (простациклин) снижается почти в трети случаев .

6. Для пациентов с ПЛГ характерны значительная гипертрофия и дилатация ПЖ, а таске утолшение и гиперкинезия МЖП, которая

вследствие перегрузки давлением, а в более поздних стадиях и объемом начинает двигаться "парадоксально". В этих условиях ЛЖ уменьшается в размерах, сдавливаясь увеличенным правым.

7. Нарушение гемодинамики при ПЛГ приводит не только к структурным, но и к функциональным нарушениям деятельности желудочков сердца. На ранних этапах заболевания отмечается нарушение характера наполнения ПЖ по типу "нарушения расслабления", позже, по мере прогрессировал™ гипертрофии и дилятции ПЖ нарушение характера его наполнения меняется, возникает "ограничение наполнения" ПЖ; в то же время начинает страдать характер наполнения , ЛЖ , определяется его "нарушение расслабления" .

8. Антагонист кальция исрадшпш является эффективным лекарственным средством более чем у половины пациентов с ПЛГ. Он приводит к заметному улучшению клинического статуса пациентов, снижает давление в 'ЛА и общее легочное сосудистое сопротивление,вызывает уменьшение гипертрофии и дилятации ПЖ не обладая, даже при применении больших доз, выраженными побочными эффектами.

9. Низкомолекулярный гепарин фраксипарин в лечебных дозах оказывает Положительное влияние на состояние системы гемостаза у больных с ПЛГ, приводя к субъективному улучшению более чем у половины пациентов, уменьшению перфузионных дефектов в легких, повышению толерантности к физической нагрузке. В профилактических дозах препарат не позволяет достаточно полно коррегаровать нарушения в системе гемостаза при этой патологии, а отмена его приводит к резкой активации системы свертывания и ухудшению клинического статуса пациентов.

10. Простагландин Е, ( вазапростая ) в острй пробе приводит к достоверному снижению давления в ЛА у подавляющего большинства ( 90% ) пациентов с ПЛГ. При курсовом назначении в сочетании с антагонистами кальция вызывает увеличение толерантности к физической нагрузке, в то же время достоверного уменьшения гипертрофии и дилатации ПЖ при столь коротком курсе его назначения ( 21 день ) не происходит.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При обследовании пациентов с ПЛГ помимо таких обязательных для этой нозологии методов исследования какими являются рентгенография грудной клетки,ЭХО-КГ, катетеризация правых отделов сердца целесообразно проводить углубленное изучение системы гемостаза с определением спонтанной агрегации тромбоцитов, уровня протеина С. аггтитромбина III, а также иммунологическое исследование с выявлением антител к хардиолипину.

2. Антагонист кальция исрадшшн является препаратом первой ди-шш для лечения ПЛГ. При наличии прокоагуляционных нарушений з системе гемостаза целесообразно сочетать его с антикоагулянтами, нврикер низхомолекуяярным гепарином фраксипарином.

3. Фраксипарин при ПЛГ следует назначать в лечебных дозах, чередуя их на непродолжительное время с профилактическими дозировками. Отмена препарата крайне нежелателка.

4. Простгландин Е1 может применяться при ПЛГ в сочетании с антагонистами кальция когда монотерапия последними недостаточно эффективна. - • •

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Клштико-морфологаческие аспекты первичной легочной гипертонии. Ц Тер.архив.- 1992,- N3. - С.112-116.' ( В.ОЖданов, С.П.Веселова, В.Ю.Мареев, Н.МЛобоза ).

2. Особенности течения хронической недостаточности кровообращения у больных первичной легочной пптергензии.// Кардиология.- 1992. - N5. - С.5-7. (В.Ю.Мареев, Н.МЛсбова).

3. Иммунологические нарушения у больных первичной легочной гипертонией.// Тер.архив. - 1992. -N9.- С.70-72 ( М.Ю.Самсо-

- нов, В.Ю.Ковалева, ЕЛ.Насонов, В.Ю.Мареев ).

4. Гемодкнамичесхие механизмы, определяющие аэробную способность пациентов с первичной легочной пшертензией.// Материалы II Международного симпозиума "Легочные артериальные гипертен-зии", Бишкек. - 1992. - С.29 ( В.Ю.Мареев, В.Г.Флоря, С.А.Шев-

лягин, Н.Е.Айдаргалиева, В.Е.Синицын, Ю.Н.Беленков ).

5. Иммунологические нарушения у больных с первичной легочной гипертензией.// Там же. - С.37 ( М.Ю.Самсонов, ЕЛ.Насонов, В.Ю.Мареев, Ю.Н.Беленков ).

6. Intraventicular septum movement in primary pulmonary hypertension.// Abstracts of the 58th ACCP Annual Scientific Assembly, Chicago, USA - 1992. - P.94S (соавт. RAgeev, V.Mareyev, Y.Belenkov ).

7. Hemodynamic factors - defining aerobic capacity in primary pulmonary hypertension.// Ibid. - P.117S (соавт. V.Florya, S.Shevlyagin, V.Mareyev, Y.Belenkov ).

8. Патология первичной легочной гипертензии.// Арх.патологаи. - 1993. - N3. - С.52-55 ( В.С.Жданов,С.П.Веселова,В.Ю.Мареев).

9. Anticardiolipin antibodies in primaiy pulmonary hypertension.// Abstacts of the 59th АССР Annual International Scientific Assembly, Orlando, USA. - 1993. - P.42S ( соавт. M.Samsonov, E.Alexandrova, E.Nassonov, V.Mareev, Y.Belenkov ).

10. The effects of oral isradipine on the exercise tolerance and aerobic capacity of patients with primary pulmonary hypertension. // Ibid. - P.43S (соавт. V.Mareev, S.Nakonechnikov, P.Ghani, Y.Belenkov).

11. Сравнительная ангиография еская оценка функции желудочков сердца при первичной легочной гипертензии.// Тезисы 4-го Национального конгресса по болезням органов дыхания, Москва. -1994. - С.435 ( соавт. А.Н.Самкоб А-Н.Савченко, В.КЛазуткина, Р.А.Григорянц, Ю.Н.Беленков ).

12. Первичня легочная гипертензия: вопросы, требующие ответа.// Тер.архив. - 1994. - N3. - С.77-80 (соавт. В.Ю.Мареев).

13. Результаты катетеризации и рентгеноангаографическая характеристика сократимости и объемов сердца при первичной легочной гипертензии. // Тер. архив. - 1994. - N5. - С.62-65 (соавт. А.Н.Самко, А.П. Савченко, В.КДазуткина,. В.Ю.МарееЕ, Ю.Н.Беленков ). L

14. Влияние ломира (исрадшпша) на толерантность к физической нагрузке и показатели газообмена у больных первичной легочной гипертензией. // Тер. архив. - 1994. - N9. - С.54-57 ( соавт.

Ю.Н.Беленков, В.Ю.Мареев, В.Г.Флоря, В.Е.Синицын, С.Н.Наконечников).

15. Применение спировелоэргометрической пробы у больных с первичной легочной гипертензией.// Кардиология. - 1994. - N9. -

С.37-40 ( соавт. Ю.Н.Беленков, В.Г.Флоря, В.Е.Синицын, В.Ю.Мареев ).

16. Антитела к фосфолипидам при первичной легочной гипертен-зии.' // Тер. архиз. - 1994. - N12. - С.20-23 ( соавт. М.Ю.Самсонов, ЕЛ.Насонов, Ю.Н.Беленков ).

17. Состояние правого и левого желудочков сердца у больных с первичной легочной гипертензией-с различным характером движения межжелудочковой перегородки (эхокардиографическое исследование).// Кардиология. - 1994. - N12. - С.48-51 ( соавт. Чжао Шуфан,Е.Н.Ризванова,Н.А.Бакланова,Ф.Т.Агеез, Ю.Н.Беленков).

18. Platelet aggregation dynamics during long-term isradipine therapy in primary pulmonary hypertension. // The Abstracts. Illed Meeting of British-Swedish Angiology Societies, May 15-19, 1994, Lund, Sweden ( соавт. S.Nakonechnikov, Z.Gabbasov, E.Popov, Y. Belenkov ).

19. New pathologic features of primary pulmonary hypertension (PPH) - a morphometry study. // Fbstracts of An Annual Meeting of Professional Scientific Research Scientists, Anaheim,USA, 1994, All9 (соавт. B.Meyrick, J.Loyd, V. Zhdanov, Y.Beienkov).

20. The effect of isradipine on diastolic function of right and left ventricles in patients with' primaiy pulmonary hypertension. // Chinese Circulation. - 1994. - N12 (соавт.' Chzao Shufan, E.Rezvanova, Y.Beienkov ).

21. Состояние диастолической функции правого и левого-желудочков сердца у больных с первичной легочной гипертензией.//Тер,-архив. - 1995. - N3. - С.47-50 ( соавт. Чжао Шуфан, Ф.Т.Агеев, Е.Н.Резванова, НАБакланова, Ю.Н.Беленков).

22. Применение антагониста кальция исрадипина у больных с первичной легочной гипертензией. // Кардиолгия. - 1995. - N7. -С.9-14( соавт. Ю.Н.Беленков, А.Н.Самко, Е.Н.Резванова, В.В.Герасимова).

23. Магнитная резонансная томография сердца и магистральных

сосудов у пациентов с легочной гипертонией.// Тер.архив. -1995. - N9. - С. 34-37. ( соавт. В.Е.Синицын, АН.Самко, С.К.Терновой, Ю.Н.Беленков ).

24. Состояние системы гемостаза и фибринолиза у больных с различными формами легочной гипертензии .//Кардиология. - 1995. -N12. - С.37-41. (соавт. С.Н.Наконечников, Е.П.Панченко, А.БДобровольский, Ю.Н.Беленков ).

25. Влияние длительной терапии антагонистом кальция иерадипи-ном на агрегацию тромбоцитов у больных с первичной легочной гипертонией.// Там же. - С.42-46. ( соавт. С.Н.Наконечкикоз, З.А.Габбасов, Е.Г.Попов, Ю.Н.Беленков ).

26. Агрегация тромбоцитов у больных с первичной легочной гипертонией.// В кн.Пульмонолошя. Тезисы докладов 5 национального конгресса по болезням органов дыхания.Москва. - 1995. -С.465 ( соавт. С.Н.Наконечняков, З.А.Габбасов, Е.Г.Попов, Ю.Н.Беленков ).

27. Spontaneous and low dose agonist indused platelet aggregation in patients with primary pulmonary hypertension. // Abstracts. 29th Annual Meeting of the European Society for Clinical Investigation and the Medical Research Society of Great Britain. ,Cambrige, UK, 2-5 April. - 1995. -PA34 ( соавт. S.Nakoneclmikov, E.Popov, Z.Gabbasov, Y.Belenkov ).

-28. Computerized vectorcardiography assessment of right cardiac chambers state in patients with , primary pulmonary hypertension. // Abstracts ofXXIInd Internationl Congress on • Electrocardiology, Nijmegen, The Netherlands - 1995. -P.240-241 ( • соавт. ~ T.Sakhnova, a.Sobolev, E.Kozhemyakina, Y.Belenkov).

29. Haemostasis disturbances as possible reason of non-responding to vasodilator therapy in patients with primary pulmonary hypertension. // Eur. Heart J. Abstr.Suppl. - 1995.-Vol.16. - P.268.

30. Pulmonary artery adventitial- changes and venous involvement in primary pulmonaiy hypertension.// AmJ.PathoL - 1995. - Vol.146. - P.389-397.

31. Left ventricular diastolic function altered in primary pulmonary hypertension. // The J of Heart Failure. - 1996. -Vol.3. - P.67. (coaBT. Y.Belenkov, S.Dzhao)