Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Периоперационная иммунокоррекция у больных раком желудка и пищевода

На правах рукописи

Сытов Александр Викторович

Периоперационная иммунокоррекция у больных раком желудка и пищевода.

/14.00.14. - онкология/ /14.00.37. - анестезиология-реаниматология/

автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА 2007 г.

Работа выполнена в ГУ Российский Онкологический Научный Центр им Н.Н Блохина РАМН

Научные руководители-

доктор медицинских наук, профессор _ С. П. Свиридова доктор медицинских наук, профессор 3. Г. Кадагидзе

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Свиридов С.В доктор медицинских наук Лактионов К.К.

Ведущее учреждение.

ФГУ Московский научно-исследовательский онкологический институт им П.А.Герцена Росмедтехнологий

на заседании диссертационного совета К.001 017.01

ГУ Российский Онкологический Научный Центр им.Н Н.Блохина РАМН

( 115478, Москва, Каширское шоссе, 24)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ РОНЦ им Н.Н.Блохина РАМН.

Защита диссертации состоится

Автореферат разослан « »

2007г.

Ученый секретарь совета д м.н, профессор

Барсуков Ю А

Актуальность проблемы.

Состояние иммунной системы онкологических больных характеризуется вторичным иммунодефицитом различной степени выраженности со снижением всех звеньев противоинфекционного иммунитета и выявляется у подавляющего числа больных Нарушения иммунитета, затрагивают, практически все звенья иммунной системы Абсолютное число Т-клеток, как правило, снижается, количество Т-супрессоров увеличивается, а их активность значительно повышается, снижается количество Т-хелперов и их функциональная активность Угнетается пролиферация стволовых клеток, замедляются процессы дифференцировки стволовых клеток в Т- и В-клетки Отмечается снижение показателей естественного и приобретенного гуморального иммунитета, фагоцитарной активности нейтрофилов (Klein,1975, Барышников А Ю 2003)

Наличие злокачественной опухоли у больных само по себе является независимым фактором риска развития инфекции На основании многофакторного анализа ( ELohde и соавт 1993) убедительно показано, что инфекционные осложнения у онкологических больных возникают в 3 раза чаще и протекают тяжелее, чем у больных с другой патологией Расширенные и длительные хирургические вмешательства с обширной лимфодиссекцией, спленэктомией сопровождаются массивной кровопотерей, цитолизом и приводят к углублению иммунологических нарушений (Johanna W Van Sandik at al 2003) Сниженный противоинфекционнный иммунитет, наличие инфицирования в зоне опухоли (L Jager, 1988), пожилой возраст и тяжелая сопутствующая патология (хронические инфекции, сахарный диабет, химио- и лучевое лечение) существенно осложняют течение и лечение инфекционного процесса в раннем послеоперационном периоде Ранние осложнения при дистальном раке желудка встречаются у 6-12% оперированных больных При раке верхней трети желудка частота послеоперационных осложнений в специализированных клиниках составляет не менее 30%, при раке пищевода не менее 60% Гнойно-септические

осложнения развиваются у почти 50% больных после операций по поводу рака пищевода, после операций по поводу рака желудка - у 20% Пневмония осложняет течение послеоперационного периода у 40% больных раком пищевода, медиастинит, плеврит, абсцессы брюшной полости и панкреонекроз - у 15% больных, несостоятельность швов анастомоза — у 2% Сепсис развивается у 5-7% пациентов (Зазасо М 1990,2000,(303,304) И С Стилиди 2002г, А Б Германов, 1998, И В Нехаев 2000г)

Проведенными ранее в нашей клинике исследованиями установлено, что у больных раком желудка и пищевода с исходно низкими показателями фагоцитарной активности, наряду со сниженной адгезивной функцией и слабой активностью миелопероксидазы в нейтрофилах, чаще, чем у больных с нормальными показателями, отмечаются гнойно-септические осложнения (И В Нехаев, 2000, В Н Блиндарь, 2002 г )

Проблема иммунокоррекции в периоперационном периоде остается одной из наиболее актуальной и совершенно неизученой в современной онкореаниматологии Лишь в последнее время появились единичные сообщения об использовании отдельных иммунокорректоров в послеоперационном периоде в онкологической хирургической практике (Л И Коробкова с соавт , 2004) Основой для назначения иммуномодуляторов являются результаты исследования иммунофенотипического состава лейкоцитов периферической крови и их функциональной активности (3 Г Кадагадзе с соавт, 2005) Появилась возможность использования иммунокорректоров, направленных на конкретные нарушенные звенья иммунной системы (компоненты Т-, В-клеточного иммунитета, фагоцитоза), действие которых не вызывает стимуляцию опухолевого роста

Учитывая многофакторное повреждающее воздействие на иммунную систему в периоперационном периоде у онкологических больных на основании тщательного анализа современных данных литературы, представляется обоснованным применение препаратов, обладающих

иммунокоррегирующими, противовоспалительными и антиоксидантными свойствами - «Галавит», «Церулоплазмин», «Дипептивен»

Для иммунотерапии были выбраны следующие препараты

1) «Церулоплазмин» - оказывает мощное противовоспалительное действие в очагах воспаления, где фагоцитирующие клетки выделяют массу активных форм кислорода, является стимулятором кроветворения, ингибирует избыточную активность ПОЛ, стабилизирует клеточную мембрану, усиливает иммунитет

2) «Галавит» - противовоспалительный и иммуномодулирующий препарат, который воздействует на иммунную систему опосредованно через макрофаги, восстанавливая их функционально-метаболическую активность Препарат обратимо ингибирует избыточный синтез макрофагами фактора некроза опухолей, интерлейкина-1, активных форм кислорода и других провоспалительных цитокинов, определяющих степень и цикличность воспалительных реакций, а также выраженность интоксикации Кроме этого, стимулирует микробицидную функцию нейтрофильных гранулоцитов, усиливая фагоцитоз и повышая неспецифическую резистентность организма к инфекционным заболеваниям

3) Глутамин, входящий в состав «дипептивена», является незаменимым субстратом для нормального функционирования гуморального и клеточного иммунитета, ускоряет нормализацию функций нейтрофилов (Hong R W at al )

Цель исследования. Снижение числа и тяжести гнойно-септических осложнений у больных, оперированных по поводу рака желудка и пищевода

Задачи исследования.

1 Изучить динамику содержания в крови лимфоцитов, иммуноглобулинов, цитокинов, а также функциональную активность нейтрофилов в периоперационном периоде у больных, оперированных по поводу рака желудка и пищевода

2 Изучить динамику показателей иммунного статуса при применении в периоперационном периоде «галавита», «церулоплазмина», «дипептивена»

3 Оценить частоту и тяжесть послеоперационных осложнений при добавлении в схему интенсивной терапии «галавита», «церулоплазмина», «дипептивена», а также степень органной дисфункции по Вопе Я

Научная новизна. Сформировано представление об уровне лимфоцитов, иммуноглобулинов в периоперационном периоде в зависимости от вида оперативного вмешательства и их коррекции посредством различных групп препаратов, функциональной активности нейтрофилов, особенностях процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантного статуса у больных, оперированных по поводу рака желудка и пищевода, цитокинового профиля онкологических больных в п\о периоде

Практическая значимость. Оценена взаимосвязь иммунного статуса с развитием гнойно-септических осложнений у оперированных онкологических больных

Использование «галавита», «церулоплазмина», «дипептивена» в комплексе интенсивной терапии позволило уменьшить степень и длительность угнетения иммунной системы в раннем послеоперационном периоде

Выработана схема рациональной терапии до операции и в раннем послеоперационном периоде с применением исследуемых препаратов у больных раком желудка и пищевода, позволившая существенно снизить частоту и тяжесть гнойно-септических осложнений, сократить сроки лечения больных в отделении реанимации

Внедрение в практику. Результаты работы внедрены в практику лечения больных раком пищевода и желудка в ОРИТ клиники ГУ РОНЦ им Н Н Блохина РАМН

Апробация диссертации. Состоялась 20 июня 2007 года на совместной научной конференции отдела анестезиологии и реаниматологии, отделения реанимации и интенсивной

терапии №5, торако-абдоминального отдела, лаборатории клинической иммунологии опухолей, клинико-диагностической лаборатории НИИ клинической онкологии отделения анестезиологии и реанимации НИИ детской онкологии и гематологии ГУ РОНЦ им Н Н Блохина РАМН

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 19 научных работ

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 123 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материала и методов исследований, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы, содержащего 95 отечественных и 135 зарубежных источников Диссертация иллюстрирована 44 таблицами и 11 рисунками

Материал и методы исследования.

Исследование проведено простым слепым методом у 163 больных, находившихся на лечении после оперативных вмешательств по поводу рака пищевода и желудка в отделении реанимации и интенсивной терапии №1 клиники РОНЦ им Н Н Блохина РАМН

Первую группу составили 93 больных раком пищевода и кардиального отдела желудка, оперированных торакоабдоминальным доступом, из них контрольную подгруппу составили 35 больных В исследуемую подгруппу вошли 58 больных, получавших иммунокорригирующие препараты - ЦП (21 больной), галавит (15), дипептивен (22)

Вторую группу составили 70 больных раком желудка, оперированных лапаротомным доступом, из них 36 больных составили контрольную группу, а 34 - исследуемую, получавшие в периоперационном периоде церулоплазмин (21 больной) или галавит (13)

Интенсивная терапия в этих группах больных включала проведение ИВЛ, инфузионной терапии с целью поддержания ОЦК, парентерального и энтерального питания, переливания компонентов крови, применение схем комбинированной антибактериальной терапии, послеоперационной аналгезии, катехоламинов и целого ряда других препаратов, входящих в состав стандартной интенсивной терапии больных в послеоперационном периоде

Следует подчеркнуть, что для лечения больных в контрольных и исследуемых группах применяли одинаковые комбинации антибиотиков

По структуре интенсивной терапии, особенностям инфузионной тактики контрольные и исследуемые группы не различались

Обследованы больные в возрасте от 16 до 80 лет Более 60% пациентов - мужчины пожилого возраста Больные с 3 и 4 стадией заболевания составили примерно 80% среди больных раком пищевода и 50% раком желудка Данные приведены в табл 1

Общая характеристика больных, табл 1

Группа/показатель Рак пищевода Рак желудка

контроль исслед контроль исслед

Сред возраст, лет 61,2 61,6 59 61,8

Мужчины, % 63 62,8 60 59

Женщины, % 37 37,2 40 41

1 стадия 5,7 3,6 10,8 22,2

2 стадия 11,4 19,4 37,8 17,5

3 стадия 51,4 47,0 29,7 47,1

4 стадия 31,5 30,0 21,7 13,2

всего больных, чел 35 58 36 34

Более 90% больных во всех группах имели сочетанную сопутствующую патологию Около 60% пациентов страдали ХНЗЛ и ишемической болезнью сердца, около 25% - гипертонической болезнью, хроническим пиелонефритом, дыхательной недостаточностью Более чем 90% больных произведены радикальные по объему оперативные вмешательства Данные приведены в табл 2

Виды оперативных вмешательств, табл 2

Группа/ % операций Рак пищевода Рак желудка

контроль Исследов контроль Исследов

Т Льюиса 80 75 - -

Т Гэрлока 5 10 - -

Чресплевральная гастрэктомия 15 15

Гастрэктомия 90 95

Субтотальная резекция желудка 10 5

Длительность операции, час 4ч30мин 4ч50мин 2ч40мин Зч

Кровопотеря, мл 2010±123 1875±102 1375±97 1135±89

Исходно, а также ежедневно в послеоперационном периоде проводили клиническую оценку состояния больных наличие органной дисфункции (по R Bone), тяжести состояния по шкале SOFA, диагностику ССВР и сепсиса (по ACCP\SCCM), диагностику пневмонии (по CPIS), мочевой инфекции, перитонита и др осложнений Для этого ежедневно выполняли клинический и биохимический анализ крови, клинический анализ мочи, анализ коагулограммы По мере необходимости проводили бактериологические посевы биологических сред организма, R-графию, компьютерную томографию, УЗИ Диагностика сепсиса и других инфекционных осложнений проводилась при наличии очага инфекции и выделении из него возбудителя

Всем больным проведен мониторинг уровней лимфоцитов, у которых был также исследован фенотип, содержание иммуноглобулинов М, G, А, основных медиаторов воспаления (TNF, IL-1, 2, 4, 6), малонового диальдегида в плазме крови, изучена функциональная активность нейтрофилов

Вышеперечисленные показатели определяли в сыворотке крови до операции, в 1, 3, 5, сутки после операций

Статистическую обработку результатов проводили с помощью программ Excel (Microsoft, США), Statistica 6,0 (Statsoft, Znc, США) Данные

представлены в виде М±а (М - выборочное среднее, о - стандартное отклонение выборочной средней) Анализ бинарных признаков проведен с применением 2-х стороннего точного критерия Фишера Различия считали статистически значимыми при р < 0,05

Результаты собственных исследований. Проведенный анализ средних значений абсолютного и относительного числа лимфоцитов показал, что во всех группах больных в дооперационном периоде не наблюдается отклонений от нормальных величин Однако при анализе индивидуальных показателей иммунограмм до лечения выявлено сниженное относительное содержание CD3+ лимфоцитов у 40% больных, CD4+, CD16+- у 36%, CD8+ у56%, HLA-DR у 40%, CD38- у 26% процентов пациентов В послеоперационном периоде отмечалась сходная динамика этого показателя во всех группах - уменьшение числа лимфоцитов на 1-е сутки п\о как в абсолютных, так и в относительных величинах Минимальное число лимфоцитов было отмечено у больных, оперированных по поводу рака пищевода и составило в среднем 0,52±0,08xl09/L (от 0,31 до 0,68xl09/L)

Разработанная схема применения «цп», «галавита» и «дипептивена» позволяет обеспечить более раннее восстановление нормальных показателей лимфоцитов в и/о периоде На 5-е сутки после оперативных вмешательств в исследуемых группах, оперированных по поводу рака пищевода на фоне применения «цп», «галавита», «дипептивена» уровень лимфоцитов составлял соответственно 1,0±0,13*109/L 1,13±0,2*109/L 0,92±0,1*109/L В контрольной группе на 5-е сутки уровень лимфоцитов составлял 0,7±0,05*109/L Статистически достоверными были различия в группах больных раком пищевода, получавших в периоперационном периоде «церулоплазмин» и «галавит» (р=0,05 для обеих групп)

В группах больных, оперированных по поводу рака желудка, достоверной разности между контрольными и исследуемыми группами не было, средний показатель количества лимфоцитов в этих группах составлял

1,26±0,16*109/Ь,что может быть связано с меньшей тканевой травмой, меньшими кровопотерей и лимфодиссекцией

Уровень иммуноглобулинов у всех больных раком желудка и пищевода был или сниженным, или находился на нижней границе нормы Учитывая то, что все больные находятся в состоянии гиповолемии, при восполнении дефицита ОЦК показатели были бы иные В первые сутки после оперативного лечения во всех группах отмечалось дальнейшее снижение уровня всех видов иммуноглобулинов Через 5 дней удалось достичь нормальных величин иммуноглобулинов А и в у больных, получавших в п/о периоде «дипептивен», и ^А у больных раком пишевода при применении «галавита» В исследуемых группах через 5 дней после операции отмечено повышение концентрации иммуноглобулинов по сравнению с первыми послеоперационными сутками, за исключением уровня ^М у больных раком желудка при применении «церулоплазмина», где его концентрация снизилась на 5-е сутки на 0,3г/д в исследуемой

На 5-е сутки после операции в исследуемых группах статистически достоверно выше, по сравнению с контрольными группами, были концентрации следующих иммуноглобулинов

1)1ёО у больных раком пищевода при применении «церулоплазмина (Р=0,001),

2)IgA у больных раком пищевода при применении «галавита» (р=0,002),

3)^М у больных раком пищевода при применении «галавита» (р=0,001)

4)^М у больных раком пищевода при применении «дипептивена» (р=0,002),

у больных раком желудка при применении «церулоплазмина»

(Р=0,001),

6)1%А у больных раком желудка при применении «галавита» (р=0,05), При этом в контрольных группах в послеоперационном периоде на всем протяжении наблюдения отмечалось или дальнейшее снижение уровня

иммуноглобулинов, или их концентрация сохранялась на уровне 1-х послеоперационных суток

В настоящее время не подвергается сомнению значимость системы нейтрофильных гранулоцитов (НФ) в стройной системе функционирующего иммунитета Основная функция НФ - фагоцитоз НФ обладают способностью передвигаться по направлению к очагу инфекции, поглощать и переваривать бактериальные микроорганизмы О снижении поглотительной и

переваривающей функции НФ у больных с опухолями различной локализации свидетельствуют данные многочисленных исследований

Наше исследование подтвердило сниженный уровень функциональной активности нейтрофилов во всех группах больных в дооперационном периоде Фагоцитарный индекс и фагоцитарное число были снижены у всех обследованных больных в 2-3 раза по сравнению с нормальными величинами У больных раком желудка эти показатели были следующими ФИ-8,9%±3,5 (М-17,3%±2,2), ФЧ-1,01 %±0,3 8(М-3,3%±0,1), у больных раком пищевода и кардиального отдела желудка ФИ составлял 5,5%±1,8, ФЧ-1,9±0,28 Применение исследуемых препаратов позволило увеличить активность нейтрофилов, способствуя тем самым повышению резистентности организма На 5-е сутки после оперативных вмешательств у больных раком пищевода, где в схему интенсивной терапии был включен «церулоплазмин» ФИ возрос до 14,0%±2,2, ФЧ увеличилось до 3,4±0,5, при применении «галавита» ФИ составил 10,6%±2,3, ФЧ-2,4±0,3, и при использовании «дипептивена» ФИвозрос до 10,3%±1,8, ФЧ- до 3,4±0,5 В контрольной группе ФИ5 составил 7,5%±1,0, а ФЧ-2,3±0,3 Статистически достоверными различия фагоцитарного индекса нейтрофилов были в группе больных, где в схему интенсивной терапии был включен «церулоплазмин» (р=0,01) В остальных группах различия были статистически недостоверны У больных раком желудка при использовании «церулоплазмина» ФИ составил 10,1%±2,9, ФЧ-2,3±0,3, при использовании «галавита» - ФИ-6,9%±2,3, ФЧ-4,6±0,7 В контрольной группе ФИ-7,6±0,4%, ФЧ-3,5±0,7 Статистической достоверности в показателях ФИ5 и

ФЧ в группах больных, оперированных по поводу рака желудка, не было В исследуемых группах отмечено и повышение активности МРХ1

Нашими исследованиями подтверждено, что у онкологических больных наблюдается выраженные нарушения в системе ПОЛ/АОЗ Из данных литературы известен дефицит антиоксидантов, усугубляющийся после обширных оперативных вмешательств Уровень МДА в дооперационном периоде у всех больных был повышенным, составляя в среднем 4,7±0,1 мкмоль/л (от 4,6мкмоль/л до 5,0 мкмоль/л при норме 3,0±0,6мкмоль/л) Применение «цп», «галавита», позволяет ликвидировать этот дефицит, уменьшает концентрацию в крови уровня токсических продуктов ПОЛ В послеоперационном периоде у больных раком пищевода, получавших «церулоплазмин» отмечено статистически достоверное снижение МДА с 4,6±0,5 до 2,1±0,2мкмоль/л, у больных раком желудка с 5,0±1,2 до 2,2±0,1 мкмоль/л (р=0,05) В контрольных группах этот показатель через 5 дней после операции составил 4,2±0,91 мкмоль/л (до операции-4,6±0,2 мкмоль/л) Аналогичная тенденция была и в группе больных, получавших «галавит» Несмотря на то, что в этих группах уровень МДА был выше (3,2±0,3мкмоль/л для больных раком пищевода и 3,6±1,2мкмоль/л для больных раком желудка) чем в группах с «церулоплазмином», он не выходил за пределы нормальных значений Таким образом, данные препараты способствуют нейтрализации в избытке появляющихся активных форм кислорода в ответ на травму, инфекцию, нормализуют антиоксидантный статус, обеспечивают стабильность клеточных мембран и, как следствие, нормальное функционирование иммунокомпетентных клеток, возможность их пролиферации Наши данные не подтвердили сообщения о том, что при воспалительных процессах возрастает концентрация церулоплазмина в сыворотке крови В контрольных группах больных, где отмечено наибольшее число осложнений, концентрация в крови ЦП оставалась на дооперационном уровне, составляя в среднем 35,3±1,6ммоль/л Только при внутривенном введении

«церулоплазмина» в дозе 1000мг ежедневно в течение 5 дней после операции

удалось повысить концентрацию ЦП до 52-55ммоль/л, при этом отмечено достоверное снижение уровня МДА

Анализ уровня свободно циркулирующих цитокинов в сыворотке крови в периоперационном периоде показал, что их средние значения находились в пределах нормальных значений Однако при анализе индивидуальных показателей, концентрация TNF, IL-1, 4, 6 у значительного количества больных (от 40% до 80%) не определялась Исключение составил ИЛ-2, концентрация которого находилась в пределах нормальных значений и он определялся на протяжении всего периода наблюдения у 80-95% больных Таким образом, судить о динамике цитокинов при применении изучаемых препаратов в данном исследовании не представляется возможным

У больных, получавших в периоперационном периоде «дипептивен», отмечено повышение уровня общего белка и альбуминов по сравнению с контрольной группой На 5-е сутки содержание общего белка и альбумина составили 43,2±1,2г/л и 23,5±1,3г/л соответственно против 35,1±1,3г/л и 17,1±1,0г/л в контрольной группе Различия статистически достоверны (р=0,01) Повышение содержания белков в крови свидетельствовало о восстановлении белково-синтетической функции печени и процессов анаболизма

Сравнение тяжести состояния больных (оценка органной дисфункции по RBone в баллах) показало отсутствие различий во всех группах больных до операции

Послеоперационный период у больных, оперированных в объеме чрезбрюшинных гастрэктомий, как в исследуемых, так и в контрольных группах протекает без существенной динамики органной дисфункции по RBone У этих больных степень органной дисфункции оценена в 0,4±0,1 баллов в 1-е сутки и 0,5±0,1 баллов на 5-е сутки в контрольной группе и 0,4±0,1 и 0,5±0,1 в исследуемой Преобладали нарушения функции печени (увеличение печеночных ферментов) и системы гемостаза

(гиперфибриногенемия) Разницы между контрольной и исследуемой группами не было

У больных, оперированных в объеме операций типа Льюиса и типа Герлока, в контрольной группе, послеоперационный период протекает с увеличением тяжести состояния по шкале R Bone с 0,45±0,78 до операции, до 2,6±0,9 в 1-е сутки после операции Тяжесть состояния по RBone достигает максимума к 3-м суткам послеоперационного периода, составляя 2,9±0,8 балла, снижается к 5-м суткам и составляет 2,6±0,4 В исследуемых группах при применении изучаемых препаратов течение послеоперационного периода более стабильное, отмечается меньшее количество органных нарушений и их тяжести по R Bone, средний балл в этих группах от 1,2±0,2 до 1,8±0,6 (различия достоверны для больных, в комплекс интенсивной терапии которых входили «церулоплазмин» и «галавит) Данные представлены рисунках 1 и 2

рисунки 1 и 2

Оценка органной дисфунции rxo R.Bone у больных раком желудка.

- контроль

- цорулоплазн

- галавит

ДО опор

Оценка органной дисфункции no R. Bone у больных раком пищевода

Интересным представился тот факт, что при использовании у больных раком желудка галавита и церулоплазмина отмечена более низкая частота послеоперационных панкреатитов (15% против 31 % контрольной группы)

В отличие от групп больных раком желудка, послеоперационный период у больных раком пищевода и кардиального отдела желудка протекает с большим числом осложнений

У больных, оперированных по поводу рака пищевода наиболее частыми были пневмонии, которые регистрировались у каждого третьего больного контрольной группы и значительно реже - у 17% больных исследуемой группы Статистически различия не значимы (р=0,2) Панкреатиты наблюдались одинаково часто - 10-12% Пневмонии и панкреатиты осложняли течение послеоперационного периода развитием ОРДС у 29% больных контрольной группы и достоверно реже - у 7% больных исследуемой группы (р=0,007) Сепсис выявлен у 3 из 35 больных контрольной группы (8,5%), у больных исследуемой группы (58 пациентов) сепсиса не было

Недостаточность функции почек, системы гемостаза наблюдалась в 3 раза реже у больных исследуемой группы Нарушения функции ЦНС, проявлявшиеся энцефалопатией, наблюдали у больных при развитии сепсиса Группы больных также статистически значимо различались по частоте дисфункции печени, которую регистрировали у 25,7% больных контрольной группы и у 3,4% больных исследуемой группы (р=0,002)

ССВР, как универсальный ответ организма на травму, наблюдался примерно у одинакового количества больных (43% в исследуемой группе и 40% в контрольной)

Без осложнений послеоперационный период протекал у 60% больных раком пищевода исследуемой группы и у 40% больных — контрольной группы (р =0,002) Данные представлены на рисунках 3 и 4

рисунок V

П/о осложнения у бОйьных раком желудка исследуемые контроль

рнсунок 4.

П/о осложнения у бальных раком пищевода контроль Исследуемые

«ссер

орде

Вицин

Окия Ф.паккр езтмт

■ селсн с

■ без

осл

Обсуждение полученных результатов.

Снижение количества осложнений в послеоперационном периоде отражалось и на продолжительности лечения больных в ОРИТ. Для больных, оперированных в объёме чрезбрю шинных гастрэктомий, п/о период у которых отличался относительно стабильным течением, практически не было разницы в длительности нахождения в ОРИТ между контрольной и исследуемыми

группами Сроки пребывания этих больных в отделении реанимации составили 3,1±0,4 дня и 2,8±0,1день соответственно Для больных, оперированных в объеме операций т Льюиса и тГерлока длительность нахождения в ОРИТ составила для контрольной группы 7,2±0,6 дня, для исследуемых- 5,2±0,3 Различия статистически значимы (р=0,0Г) Данные представлены на рисунке 5

рисунок 5

Сроки лечения в ОРИТ

□ желудок-контроль

■ желудок-

исследуемые И пищевод-контроль

6) пищееод-исспедуемые

В группах больных раком желудка и в исследуемой группе больных раком пищевода летальных исходов не было В группе пищевод-контроль умерло 3 больных 2 от сепсиса и развившейся на его фоне полиорганной недостаточности и 1 от тотальной пневмонии

Можно утверждать, что в случае большой тканевой травмы снижение уровня лимфоцитов и иммуноглобулинов, фагоцитарной активности нейтрофилов приводит к возникновению гнойно-септических осложнений Применение «церулоплазмина», «галавита», «дипептивена» показало, что данные препараты оказывают иммуностимулирующее влияние на различные звенья иммунитета Несмотря на то, что по большинству параметров не были достигнуты нормальные значения, была выявлена отчетливая, а по многим показателям статистически достоверная, по сравнению с контрольными группами, тенденция к нормализации изученных критериев иммунной системы

Мониторинг уровня лимфоцитов, иммуноглобулинов, функциональной активности нейтрофилов, проводимый с учетом определенных для них

I

И Р

Л 1

Ш Щ - -1

оптимальных величин, позволяет своевременно выявить степень и стадию иммунодефицита, рассчитать дозу и сроки проведения иммунокоррекции, решить вопрос о назначении и смене антибиотиков

Полученные нами результаты с достоверностью убеждают о необходимости использования таких препаратов как церулоплазмин, галавит и дипептивен в периоперационном периоде у больных раком желудка и пищевода с целью снижения частоты и тяжести гнойно-воспалительных осложнений

Учитывая эффективность разрабатываемого направления, следует продолжить проведение дальнейших исследований препаратов, обладающих иммуностимулирующими свойствами, у онкологических больных в периоперационном периоде

Выводы.

1 Операции по поводу рака пищевода и желудка приводят к формированию выраженного вторичного комбинированного иммунодефицита, проявляющегося в снижении общего количества лимфоцитов с 1800±200><109/Ь до 520,3±85,2х109/Ь (с 23,6% до 6,1%), а также их субпопуляций СБЗ+, СБ4+, СБ16+-СБ8+ ,НЬА-Б1^, уменьшении концентраций иммуноглобулинов А до 1,05г/л, М до 0,6г/л, в до 5,3г/л

2 При применении «церулоплазмина» у больных раком пищевода нормализовалось фагоцитарное число, статистически достоверно по сравнению с контрольной группой увеличилось количество лимфоцитов и содержание

У больных раком желудка увеличился фагоцитарный индекс «Галавит» способствовал восстановлению нормального количества лимфоцитов, повышению концентрации субпопуляций лимфоцитов СБЗ+, СО!+, СБ8+, СВ20+, СБ38+, ША-БШ-, С050+, повышению уровня ^А, увеличению фагоцитарного индекса и активности миелопероксидазы

нейтрофилов у больных раком пищевода У больных раком желудка при применении «галавита» фагоцитарное число возросло в 4 раза При применении «дипептивена» у больных раком пищевода статистически достоверно возросло содержание IgM, нормализовалась концентрация IgA, имелась отчетливая тенденция к восстановлению функциональной активности нейтрофилов и повышению уровня лимфоцитов

3 Добавление «церулоплазмина», «галавита», «дипептивена» к традиционной схеме лечения больных, оперированных по поводу рака пищевода способствует снижению длительности пребывания в ОРИТ на 2 суток, снижения тяжести состояния (оценка органной дисфункции по RBone в баллах) и органных нарушений - на 1,4 балла, числа гнойно-септических осложнений - в 2,5 раза по сравнению с контрольной группой Послеоперационный период у больных, оперированных по поводу рака желудка, как в исследуемых, так и в контрольных группах протекает без существенных органных нарушений (по RBone)

4 У 85% больных послеоперационные осложнения возникали на фоне следующих показателей абсолютное число лимфоцитов менее 900,0xl09/L, (или не более 10%), фагоцитарный индекс менее 10%, фагоцитарное число меньше 2,3, содержание иммуноглобулинов А, М, G в сыворотке крови ниже 1,5 г/л, 0,6г/л, 7,2г/л соответственно

Практические рекомендации.

1 Интенсивная терапия у онкологических больных с большим объемом хирургической травмы (рак пищевода и желудка) должна включать в себя иммунокоррекцию

2 Иммунокорригирующую терапию следует проводить уже в дооперационном периоде

3 Мониторинг уровня иммуноглобулинов, функциональной активности нейтрофилов должен быть включен в схему клинического обследования тяжелых больных, находящихся на лечении в ОРИТ

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации.

1)Тяжелый сепсис и мультиорганная недостаточность у хирургических онкологических больных // Анестезиология и реаниматология, 1997,N6, 30-33 // Горобец Е С, Лобанова Е Д, Мазурина О Г Свиридова С П

2) Цитокины в патогенезе послеоперационных гнойно-септических осложнений у онкологических больных //В кн "Проблемы современной онкологии" Мат юбил науч конф Томск, 1999, 226-227// Нехаев ИВ, Киселевский М В Свиридова С П

3) Принципиальные аспекты антибактериальной терапии послеоперационной терапии единственного легкого //VIII Всероссийский съезд анестезиологов и реаниматологов, Омск, 11 09 - 15 09, 2002 г Тезисы докладов, с 201-202// Нехаев И В, Свиридова С П, Мазурина О Г, Ломидзе С В

4) Экстракорпоральная детоксикация в лечении септического шока у онкологических больных// 1 ОбъединКонгресс «Акт проблемы экстракорп Очищения крови М, 29-31 мая 2002, с 102// Нехаев ИВ, Курмуков, Свиридова С.П

5) Сепсис у онкологических больных в раннем послеоперационном периоде взгляд клинициста // III съезд онкологов и радиологов СНГ Мат Съезда Часть I Минск 25-28 мая 2004г с 182-183 // Нехаев И В Мазурина О Г, Казанова Г В Свиридова С П

6)Основные принципы предоперационной подготовки и интенсивной терапии послеоперационного периода у больных раком пищевода// Практическая онкология Рак пищевода, 2003, т 4, N 2, Стр 120-126 // Мазурина О Г , Нехаев И В , Сотников А В Свиридова С П

7) Сепсис у онкологических больных в раннем послеоперационном периоде взгляд клинициста //Инфекция и антимикробная терапия 2003, том 5 , N 1, с 18-21 // Нехаев И В,Мазурина О Г, Ломидзе С В, Свиридова С П

8) Иммунокорригирующая терапия сепсиса // Сепсис в начале XXI века Практическое руководство Москва, 2004, с 89-95 // Нехаев И В , Мазурина О Г , Казанова Г В , Свиридова С П

9)Плазменная концентрация прокальцитонина в послеоперационном периоде при хирургических вмешательствах различного вида и объема в онкологии // Вестник онкол об-ва2004 N513, стр 66-67// Махлай АВ, Свиридова СП, Мазурина О Г, Нехаев И В , Боровкова Н Б , Сотников А В

10) «Ортофен» в комплексе интенсивной терапии раннего послеоперационного периода больных раком желудка//Вестник онкол об-ва 2004 N513,стр 66// Нехаев И В , Казанова Г В , Свиридова С П.

11) Возможности коррекции системной воспалительной реакции после обширной тканевой травмы в онкологии // Вестник онкол об-ва 2004 N513, стр 63-64 // Свиридова С П, Нехаев И В , Казанова Г В , Мазурина О Г

12) Интенсивная терапия тяжелого сепсиса и септического шока// Вестник онкол об-ва, 2004 N513,стр 65-66// Нехаев ИВ, Свиридова СП, Казанова Г В , Мазурина О Г , Сотников А В

13) Церулоплазмин в комплексе интенсивной терапии раннего послеоперационного периода у больных раком желудка и пищевода // «Сибирский консилиум» Медико-фармацевтический журнал №1(48), 2006г, с 77 //Свиридова С П, Нехаев И В , Казанова Г В , Блиндарь В.Н

14) Применение иммуномодулятора «галавит» у онкологических больных в периоперационном периоде //Материалы Российской научно-практической конференции с международным участием «Современные методы лечения онкологических больных достижения и неудачи», 04 07 - 05 07, Барнаул, 2006г, с 96-97 //СП Свиридова, И В Нехаев, В В Баландин

15) Интенсивная терапия в раннем послеоперационном периоде у больных раком пищевода //ГУ съезд онкологов и радиологов СНГ. Мат Съезда 28сент.-01 октября 2006г. Баку 277с // Баландин В.В , Мазурина О Г., Свиридова С.П

16) Интенсивная терапия тяжелого сепсиса. //Материалы VI Съезда онкологов и радиологов СНГ, 28.09-01.10, Баку, 2006г,с.28 //Нехаев И.В КазановаГ.В

17) Церулоплазмин в раннем послеоперационном периоде у онкологических больных //Материалы VI Съезда онкологов и радиологов СНГ, 28.09-01 10, Баку, 2006г, с.283 // Свиридова С.П, Казанова Г В, Блиндарь В.Н

18) Целесообразность применения «Ортофена» в раннем послеоперационном периоде// ГУ съезд онкологов и радиологов СНГ. Мат. Съезда. 28сент.-01 октября 2006г. Баку, с. 282-283 // Казанова Г.В, Свиридова С.П.

19) Интенсивная терапия сепсиса у онкохирургических больных //Инфекции в хирургии, Том 5, № 1, РАСХИ, 2007г., с 43-46 // Нехаев И.В., Свиридова С П, Ломидзе С В

Подписано в печать 21 09.07 г Формат 60x84/16 Тираж 100 экз Заказ № 239

Отпечатано в службе множительной техники ГУ РОНЦ им. Н Н. Блохина РАМН 115478, Москва, Каширское ш., 24

Актуальность темы. Состояние иммунной системы онкологических больных характеризуется вторичным иммунодефицитом различной степени выраженности со снижением всех звеньев противоинфекционного иммунитета и выявляется у подавляющего числа больных. Нарушения иммунитета затрагивают практически все звенья иммунной системы. Абсолютное число Т-клеток, как правило, снижается, количество Т-супрессоров увеличивается, а их активность значительно повышается, снижается количество Т-хелперов и их функциональная активность. Угнетается пролиферация стволовых клеток, я замедляются процессы дифференцировки стволовых клеток в Т- и В-клетки. Отмечается снижение показателей естественного и приобретенного гуморального иммунитета, фагоцитарной активности нейтрофилов. (Klein,1975, Барышников А.Ю. 2003).

Наличие злокачественной опухоли у больных само по себе является независимым фактором риска развития инфекции. На основании многофакторного анализа ( E.Lohde и соавт. 1993) убедительно показано, что инфекционные осложнения у онкологических больных возникают в 3 раза чаще и протекают тяжелее, чем у больных с другой патологией.

Расширенные и длительные хирургические вмешательства с обширной лимфодиссекцией, спленэктомией сопровождаются массивной кровопотерей, цитолизом и приводят к углублению иммунологических нарушений (Johanna W. Van Sandik at al. 2003). Сниженный противоинфекционнный иммунитет, наличие инфицирования в зоне опухоли (LJager, 1988), пожилой возраст и тяжелая сопутствующая патология (хронические инфекции, сахарный диабет, химио- и лучевое лечение) существенно осложняют течение и лечение инфекционного процесса в раннем послеоперационном периоде.

Ранние осложнения при дистальном раке желудка встречаются у 612% оперированных больных. При раке верхней трети желудка частота послеоперационных осложнений в специализированных клиниках составляет не менее 30%, при раке пищевода не менее 60%. Гнойно-септические осложнения развиваются почти у 50% больных после операций по поводу рака пищевода, у 20% после операций по поводу рака желудка. Пневмония осложняет течение послеоперационного периода у 40% больных, медиастинит, плеврит, абсцессы брюшной полости и панкреонекроз - у 15% больных, несостоятельность швов анастомоза — у 2%. Сепсис развивается у 5-7% пациентов (Зазасо М., 1990, 2000, И.С.Стилиди, 2002г., И.В.Нехаев, 2000г.).

Проведенными ранее в нашей клинике исследованиями установлено, что у больных раком желудка и пищевода с исходно низкими показателями фагоцитарной активности, наряду со сниженной адгезивной функцией и слабой активностью миелопероксидазы в нейтрофилах, чаще, чем у больных с нормальными показателями, отмечаются гнойно-септические осложнения (И.В.Нехаев, 2000; В.Н.Блиндарь, 2002 г.).

Проблема иммунокоррекции в периоперационном периоде остается одной из наиболее актуальных в современной онкореаниматологии. Лишь в последнее время появились единичные сообщения об использовании отдельных иммунокорректоров в послеоперационном периоде в онкологической хирургической практике (Л.И.Коробкова с соавт., 2004). Основой для назначения иммуномодуляторов являются результаты исследования иммунофенотипического состава лейкоцитов периферической крови и их функциональной активности {З.Г.Кадагидзе с соавт., 2005). Появилась возможность использования иммунокорректоров, направленных на конкретные нарушенные звенья иммунной системы (компоненты Т-, В-клеточного иммунитета, фагоцитоза), действие которых не вызывает стимуляцию опухолевого роста

Галавит - противовоспалительный и иммуномодулирующий препарат, который воздействует на иммунную систему опосредованно через макрофаги, восстанавливая их функционально-метаболическую активность. Препарат обратимо ингибирует избыточный синтез макрофагами фактора некроза опухолей, интерлейкина-1, активных форм кислорода и других провоспалительных цитокинов, определяющих степень и цикличность воспалительных реакций, а также выраженность интоксикации. Кроме этого, стимулирует микробицидную функцию нейтрофильных гранул оцитов, усиливая фагоцитоз и повышая неспецифическую резистентность организма к инфекционным заболеваниям.

Глутамин, входящий в состав «дипептивена», является незаменимым субстратом для нормального функционирования гуморального и клеточного иммунитета, ускоряет нормализацию функций нейтрофилов (Hong R.W. at al.).

Церулоплазмин - оказывает мощное противовоспалительное "действие в очагах воспаления, где фагоцитирующие клетки выделяют массу активных форм кислорода, является стимулятором кроветворения, ингибирует избыточную активность ИОЛ, стабилизирует клеточную мембрану, усиливает иммунитет. В онкореаниматологии используется с целью профилактики послеоперационных гнойно-септических осложнений и полиорганной недостаточности (Н.В. Эделева с соавт. 1997).

Цель исследования:

Используя возможности иммунокорригирующей терапии, снизить частоту и тяжесть гнойно-септических осложнений у больных, оперированных по поводу рака желудка и пищевода.

Задачи исследования.

1) Изучить динамику содержания в крови лимфоцитов, иммуноглобулинов, цитокинов, а также функциональную активность нейтрофилов в периоперационном периоде у больных, оперированных по поводу рака желудка и пищевода.

2) Изучить динамику показателей иммунного статуса при применении в периоперационном периоде «галавита», «церулоплазмина», «дипептивена».

3) Оценить частоту и тяжесть послеоперационных осложнений при добавлении в схему интенсивной терапии «галавита», «церулоплазмина», «дипептивена», а также степень органной дисфункции по Bone R.

Научная новизна.

1) сформировано представление о состоянии иммунного статуса у больных раком желудка и пищевода до операции и в раннем послеоперационном периоде;

2) Впервые изучена динамика показателей иммунного статуса при использовании «галавита», «церулоплазмина», «дипептивена» в периоперационном периоде у больных раком желудка и пищевода.

3) Впервые показана эффективность иммунокорректоров в профилактике развития гнойно-воспалительных осложнений и снижении тяжести органных нарушений у больных, оперированных по поводу рака желудка и пищевода.

Практическая значимость.

Оценена взаимосвязь иммунного статуса с развитием гнойно-септических осложнений у оперированных онкологических больных.

Использование «галавита», «церулоплазмина», «дипептивена» в комплексе интенсивной терапии позволило уменьшить степень и длительность угнетения иммунной системы в раннем послеоперационном периоде.

Выработана схема рациональной терапии до операции и в раннем послеоперационном периоде с применением исследуемых препаратов у больных раком желудка и пищевода, позволившая существенно снизить частоту и тяжесть гнойно-септических осложнений, сократить сроки лечения больных в отделении реанимации.

Выводы.

1. Операции по поводу рака пищевода и желудка приводят к формированию выраженного вторичного комбинированного иммунодефицита, проявляющегося в снижении общего количества лимфоцитов с 1800±200х109/Ь до 520,3±85,2х109/Ь (с 23,6% до 6,1%), а также их субпопуляций: СБЗ+, СБ4+, СБ 16+, СБ8+, НЬЛ-БЫ, уменьшении концентраций иммуноглобулинов: А до 1,05г/л, М до 0,6г/л, в до 5,3г/л.

2. При применении «церулоплазмина» у больных раком пищевода нормализовалось фагоцитарное число, статистически достоверно по сравнению с контрольной группой увеличилось количество лимфоцитов и содержание ^О. У больных раком желудка увеличился фагоцитарный индекс.

Галавит» способствовал восстановлению нормального количества лимфоцитов, повышению концентрации субпопуляций лимфоцитов СБЗ+, СБ7+, СБ8+, СБ20+, СБ38+, НЬА-БК+, СБ50+, повышению уровня ^А, увеличению фагоцитарного индекса и активности миелопероксидазы нейтрофилов у больных раком пищевода. У больных раком желудка при применении «галавита» фагоцитарное число возросло в 4 раза.

При применении «дипептивена» у больных раком пищевода статистически достоверно возросло содержание ^М, нормализовалась концентрация 1§А, имелась отчётливая тенденция к восстановлению функциональной активности нейтрофилов и повышению уровня лимфоцитов.

3. Добавление «церулоплазмина», «галавита», «дипептивена» к традиционной схеме лечения больных, оперированных по поводу рака пищевода способствует снижению длительности пребывания в ОРИТ на 2 суток, снижения тяжести состояния (оценка органной дисфункции по К.Вопе в баллах) и органных нарушений - на 1,4 балла, числа гнойно-септических осложнений - в 2,5 раза по сравнению с контрольной группой. Послеоперационный период у больных, оперированных по поводу рака желудка, как в исследуемых, так и в контрольных группах протекает без существенных органных нарушений(по Я.Вопе).

4. У 85% больных послеоперационные осложнения возникали на фоне следующих показателей: абсолютное число лимфоцитов менее (или не более 10%); фагоцитарный индекс менее 10%, фагоцитарное число меньше 2,3; содержание иммуноглобулинов А, М, О в сыворотке крови ниже 1,5 г/л, 0,6г/л, 7,2г/л соответственно.

Практические рекомендации.

Интенсивная терапия у онкологических больных с большим объемом хирургической травмы (рак пищевода и желудка) должна включать в себя иммунокоррекцию.

Иммунокорригирующую терапию следует проводить уже в дооперационном периоде.

Мониторинг уровня иммуноглобулинов, функциональной активности нейтрофилов должен быть включен в схему клинического обследования тяжелых больных, находящихся на лечении в ОРИТ.