Переносимость лечения у больных с депрессивными расстройствами (комплексный анализ)

Бородин, Владимир Иванович

Диссертации по медицине → Психиатрия

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.18) на тему:Переносимость лечения у больных с депрессивными расстройствами (комплексный анализ)

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Бородин, Владимир Иванович Москва 2009 г.

Ученая степень: доктора медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.18

Автореферат диссертации по медицине на тему Переносимость лечения у больных с депрессивными расстройствами (комплексный анализ)

На правах рукописи

ии34666Э8

БОРОДИН Владимир Иванович

ПЕРЕНОСИМОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ У БОЛЬНЫХ С ДЕПРЕССИВНЫМИ РАССТРОЙСТВАМИ (комплексный анализ)

14.00.18 - Психиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

: /.:? г :з

Москва-2009

003466698

Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении

«Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный консультант:

Академик РАМН

Дмитриева Татьяна Борисовна

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Доктор медицинских наук, профессор Доктор медицинских наук

Незнамов Григорий Георгиевич Малин Дмитрий Иванович Березанцев Андрей Юрьевич

Ведущая организация - Государственное учреждение «Научный центр психического здоровья РАМН»

Защита диссертации состоится «26» мая 2009 г. в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д.208.024.01 при Федеральном государственном учреждении «Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», адрес: 119991, Москва, Кропоткинский пер., 23.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «ГНЦССП Росздрава» Автореферат разослан « »_2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат медицинских наук И.Н. Винникова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

В последние годы мнение о том, что нежелательные явления (НЯ) есть облигатная составляющая любого терапевтического процесса, стало практически общепринятым. Исходя из него, оказалось возможным говорить не только о побочных эффектах лекарственной терапии, но и об отрицательных сторонах других методов лечебного воздействия, включая психотерапию, что весьма актуально для обоснования комплексного лечения психических расстройств с позиций доказательной медицины. Благодаря понятию «нежелательное явление» становится доступным системный анализ генеза различных НЯ [Александровский Ю.А., 1997], выделяющий внешний (терапевтический) и внутренний (индивидуальной чувствительности) факторы. Анализ внутреннего фактора и его основных уровней - биологического, индивидуально-психологического и социального [согласно биопсихосоциальной модели, по Engel G.L., 1980] - дает новое, более развернутое содержание понятию переносимость, в структуре которой уже можно выделять объективную и субъективную составляющие, а также говорить о различных предикторах переносимости лечения, позволяющих прогнозировать ее в дальнейшем.

Среди предикторов переносимости особое место занимает вероятность возникновения отрицательных реакций на плацебо, или ноцебо-реактивностъ [Лапин И.П., 2001; Чахава В.О., Черных О.В., 2005]. Повышение ее у конкретного пациента и, соответственно, более высокий риск возникновения тех или иных НЯ во многом изначально обусловлены устойчивым негативным отношением к психиатрии и психиатрической службе в целом со стороны общественного мнения [Чуркин A.A., 1993, 1998; Положий B.C., 1994; Тихоненко В.А., 1996]. На уровень ноцебо-реактивности также влияют личностные особенности больных, степень их информированности о собственной болезни и рекомендуемой врачом терапии, опыт предыдущего лечения и т.д. Все перечисленные факторы непосредственно участвуют в формировании как позитивных, так и негативных терапевтических ожиданий у пациентов, которые естественным образом снижают толерантность больных к любым НЯ, возникающим в процессе терапии, и таким образом обусловливают ухудшение переносимости лечения в целом.

В свою очередь, ухудшение переносимости терапии с позиции субъективной оценки неизбежно приводит к несогласию больного с лечением (нонкомплаенсу), крайним выражением которого являются отказы от лечения [Аведисова A.C., Бородин В.И., 2005; Пучков И.И., 2005]. Данный термин наиболее адекватен при проведении соответствующих коррекционных мероприятий в рамках так называемой мотивационной терапии, или комплаенс-терапии [Beck S.A., 2003].

В клинике легких и умеренно выраженных расстройств депрессивного спектра проблема переносимости лечения звучит особенно актуально из-за достаточно высоких требований к качеству жизни у данной группы пациентов [Roberis Н., 1985]. При лечении депрессий невротического уровня выраженные ПЭ антидепрессивной терапии могут приводить не только к усилению социальной дезадаптации, но и к утяжелению симптоматики самой депрессии [Мосолов С.Н., 1995; Костюкова Е.Г., 2002]. Также отмечается высокая чувствительность больных дистимией и соматизированными депрессиями к развитию холинолитических ПЭ [Lindsay P.G., Wyckoff М., 1981; Смулевич А.Б. с соавт., 1985; Авруцкий Г.Я. с соавт., 1987; Gerard А., Susini J.R., 1991]. Все сказанное способствует возникновению разнообразных НЯ и при проведении психотерапии. По нашим данным [Бородин В.И., Миронова Н.В., 2005], трансперсональная психотерапия депрессий часто сопровождается кратковременными обострениями тревоги, нарушениями сна, преходящими головокружениями, вторичными невротическими реакциями. Процент отказов от психотерапии при этом может доходить до 25%, лишь немногим уступая соответствующему показателю при терапии антидепрессантами [McLean P.D., Hakstian A.R., 1979].

Цель исследования

Целыо настоящего исследования является разработка общих принципов прогноза и оптимизации переносимости различных (фармако- и психотерапевтических) видов терапии депрессивных расстройств на основе построения системной модели переносимости лечения у пациентов с легкими и умеренно выраженными депрессиями.

Задачи исследования

1. Разработка типологии нежелательных явлений и отказов от лечения, возникающих в процессе тимоаналептической терапии и клинической трансперсоналыюй психотерапии у больных с различными клиническими вариантами легких и умеренно выраженных депрессивных расстройств.

2. Комплексная (объективная и субъективная) сравнительная оценка переносимости терапии антидепрессантами различного механизма действия (трициклические антидепрессанты, селективные ингибиторы и стимуляторы обратного захвата серотонина), а также тимоаналептической терапии в целом и клинической трансперсональной психотерапии у больных с легкими и умеренно выраженными депрессивными расстройствами.

3. Выявление и оценка клинической значимости социально-демографических, клинико-психопатологических, личностно-психологических, соматических и терапевтических предикторов переносимости тимоаналептической терапии и клинической трансперсональной психотерапии, а также отказов от лечения у больных с легкими и умеренно выраженными депрессивными расстройствами.

4. Построение открытой системной модели переносимости различных видов лечения легких и умеренно выраженных депрессий, включающей взаимодействующие между собой объективные (внешние), субъективные (внутренние) и поведенческие (отказы от лечения) факторы.

5. Разработка принципов дифференцированного прогноза переносимости тимоаналептической терапии и клинической трансперсональной психотерапии у больных с депрессивными расстройствами с учетом выявленных предикторов переносимости.

6. Анализ мотивировок различных вариантов отказов от лечения у больных с легкими и умеренно выраженными депрессивными расстройствами и выработка основных принципов их профилактики и коррекции в рамках новой методики мотивационной терапии.

Научная новизна исследования

субъективно гипергнозируемые - субъективно нормогнозируемые -субъективно агнозируемые. Выделение благоприятных и неблагоприятных предикторов переносимости фармако- и психотерапии вышеназванных расстройств обеспечивает прогностические возможности разработанной в результате исследования общей модели переносимости лечения. Отказ больного от лечения, рассматриваемый в данной модели как исходный показатель непереносимости любой терапии (векторная результирующая взаимодействия внешнего и внутреннего контуров), одновременно выступает и как крайнее проявление несогласия с ним, тем самым увязывая в единое целое два континуума: переносимости-непереносимости и комплаентности-нонкомплаентности. Кроме того, отказ от лечения сам по себе является наиболее адекватным фокусом для мотивационной терапии как специфической психотерапевтической методики, направленной на повышение уровня согласия больного с рекомендуемым лечением и, соответственно, - на улучшение переносимости последнего. Открытый характер представленной системной модели переносимости терапии депрессивных расстройств, с одной стороны, подразумевает возможность рассмотрения в ее рамках вновь выявляемых как объективных, так и субъективных факторов специфической антидепрессивной терапии, включая их либо во внешний, либо во внутренний контуры данной модели, а с другой, - позволяет анализировать, сравнивать и прогнозировать переносимость принципиально иных видов лечения.

Практическая значимость исследования

Основные направления практического внедрения результатов исследования связаны с обоснованием принципов прогностической оценки переносимости фармако- и психотерапии у больных с легкими и умеренно выраженными депрессивными расстройствами на основе первостепенного учета фактора субъективности (с точки зрения субъекта лечения). Дифференцированная, качественная и количественная оценка переносимости антидепрессивной лекарственной терапии и специфической психотерапии, с учетом предикторов переносимости, уровня ноцебо-реактивности, исходного отношения к возможности возникновения тех или иных НЯ, повышает общую эффективность лечебных мероприятий у больных с легкими и умеренно выраженными депрессивными расстройствами в условиях, прежде всего, амбулаторной психиатрической практики. Использование мотивационной терапии для профилактики и коррекции отказов больных от лечения обеспечивает необходимый уровень

стандартизации отношений в рамках контакта «врач-пациент» и позволяет более эффективно и длительно поддерживать оптимальный уровень согласия пациента с рекомендуемым лечением.

Положения, выносимые на защиту

■S Нежелательные явления и отказы от лечения весьма распространены как при фармако-, так и при психотерапии депрессивных расстройств.

■S Взаимосвязи между конкретными нежелательными явлениями (и ноцебо-эффектами) и отдельными антидепрессантами либо методами психотерапевтического воздействия имеют в большинстве случаев вероятностный характер, то есть неспецифичны.

•S Оценка переносимости лечения, осуществляемая в системе взаимодействия врач - пациент, должна иметь не только объективную, но и субъективную составляющие, а сама по себе переносимость лечения рассматриваться с позиции системного подхода.

Ноцебо-реактивность и исходное отношение больного к лечению следует рассматривать как облигатные предикторы переносимости планируемой или проводимой терапии.

S Понятие отказа от лечения является оптимальным при условии проведения с больными специальных мотивирующих мероприятий (мотивационная терапия).

S Дифференцированная мотивационная терапия, направленная на повышение уровня согласия (комплаенса) больного с планируемым или проводимым лечением, должна включаться в терапевтический процессе как облигатная составляющая.

Внедрение результатов исследования

Основные положения работы изложены в Главе III монографии «Новые проблемы психофармакотерапии» (совместно с A.C. Аведисовой и Р.В. Ахапкиным), а также включены в циклы лекций постдипломного усовершенствования врачей «Особенности клиники и терапии пограничных психических расстройств», проводимые на кафедре социальной и судебной психиатрии ФППО MMÄ им. И.М. Сеченова и на выездных

циклах для врачей и психологов в различных городах и регионах РФ (Чебоксары, Самара, Оренбург, Барнаул, Красноярск, Улан-Удэ, Тюмень, Вятка, Краснодар, Владикавказ и другие).

Опубликование результатов исследования

Результаты исследования отражены в 34 научных публикациях, в том числе 13 - в рецензируемых журналах.

Апробация диссертации

Основные положения работы были представлены и обсуждены на заседании Проблемного совета по социальной и клинической психиатрии ГНЦССП им. В.П. Сербского, а также на научно-практических конференциях, посвященных проблемам терапии психических расстройств.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 282 страницах машинописного текста, иллюстрирована 68 таблицами и 48 рисунками и диаграммами и содержит 4 клинических наблюдения. Состоит из введения 5 глав, заключения, выводов, списка литературы и приложения. Библиографический указатель содержит 339 источников, из них 114 отечественных и 225 зарубежных.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование проводилось в Отделе пограничной психиатрии Государственного научного центра судебной и социальной психиатрии им. В.П. Сербского на базе психиатрической больницы № 12 г. Москвы в период с 1999 по 2007 гг. и включило в себя несколько тематически относительно независимых последовательных исследований, объединенных на основе общей методологии, дизайна, критериев включения/исключения больных, методов статистической обработки полученных данных.

Всего в исследование было включено 486 пациентов: 103 мужчины (21,2%) и 383 женщины (78,8%). Средний возраст больных составлял 40,31±10,23 лет. При этом 61,1% из них имели высшее образование, а 37,9% - среднее и среднее специальное. Профессионально заняты были 70,8% пациентов и 67,9% имели семью. Таким образом, значительное большинство обследованных относились к трудоспособному возрасту и характеризовались в целом достаточно высоким уровнем образования, профессиональной и социальной адаптации. У 58,0% больных диагностировался (по

МКБ-10) первичный депрессивный эпизод легкой или умеренной степени выраженности, у 29,4% легкая или умеренно выраженная депрессия возникала в рамках рекуррентного депрессивного расстройства и у 12,6% определялась как дистимия. Выделенные клинические варианты депрессии распределялись следующим образом: астеническая (29,0%), тревожная (23,5%), истерическая (21,0%), тоскливая (15,8%) и ипохондрическая (10,7%). Дизайн исследования в целом подразумевал (после wash-out в течение 7 дней) комплексную, еженедельную оценку состояния всех включенных пациентов на протяжении 4-6 недель терапии (42 дня).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование переносимости антндепрессивной фармакотерапии у больных с легкими и умеренно выраженными депрессиями, прежде всего, демонстрируют высокую распространенность Ш1 - по данным объективной оценки - даже при использовании наиболее легко переносимых антидепрессантов (не менее, чем у 80% больных). При субъективной оценке показатель распространенности НЯ заметно ниже (диссоциация), колеблется в довольно широких пределах - от 26,7% до 70,0% - и парадоксальным образом гораздо лучше дифференцирует различные препараты (амитриптилин, венлафаксин, флуоксетин и тианептин) именно по субъективным параметрам их общей переносимости. Это говорит о весьма существенном вкладе факторов индивидуальной чувствительности (внутренний фактор) в общую переносимость антидепрессивной фармакотерапии больными с непсихотическими формами депрессивных расстройств и необходимости учета при ее всестороннем анализе, в первую очередь, показателей субъективной оценки. Помимо этого, адекватно дифференцируют относящиеся к различным фармакологическим классам антидепрессивные препараты и такие показатели, как общее количество впервые регистрируемых НЯ и количество НЯ на одного больного.

Из конкретных НЯ при приеме амитриптилина наиболее часто возникали такие симптомы, как сонливость, нарушение концентрации внимания, астения, гипокинезия, головокружение, сухость во рту, запоры и нарушения оргазма. В группах больных, принимавших флуоксетин и венлафаксин, наиболее распространенными НЯ были увеличение сновидений, беспокойство, инсомния, тошнота, диспептические расстройства, включая диарею, снижение аппетита и веса, а также задержка эякуляции у мужчин. При этом явления психической гиперстимуляции (увеличение сновидений,

беспокойство, инсомния) были особенно характерны для пациентов, принимавших венлафаксин. Помимо этого, при его приеме, по сравнению со всеми остальными тимоаналептиками, несколько чаще отмечалась тахикардия. При терапии тианептином несколько чаще, чем при приеме других препаратов, отмечалась головная боль.

Таким образом, с приемом амитриптилина статистически значимо было связано возникновение следующих НЯ: сонливость (р<0,001), гипокинезия (р<0,001), сухость во рту (р<0,001) и запоры (р=0,025). Снижение аппетита (р<0,001) и веса (р=0,046), а также задержка эякуляции у мужчин (р=0,005) значительно чаще возникали при приеме флуоксетина и венлафаксина. Каких-либо НЯ, статистически значимо связанных с назначением тианептина, выявлено не было. Результаты оценки распространенности отдельных НЯ при терапии различными антидепрессантами продемонстрировали уменьшение количества больных с НЯ в следующей последовательности-, амитриптилин > венлафаксин > флуоксетин > тианептин.

Наиболее выраженными из всех НЯ, возникавших в процессе антидепрессивной терапии, оказались сонливость и сухость во рту. При этом средняя степень выраженности их убывала несколько в иной последовательности: амитриптилин > флуоксетин > венлафаксин > тианептин. Однако общая оценка выраженности всех возникавших в процессе антидепрессивной фармакотерапии НЯ расположила исследуемые препараты в прежнем ряду: амитриптилин > венлафаксин > флуоксетин > тианептин.

Сравнение профилей НЯ, возникающих при использовании различных препаратов показало, что терапия амитриптилином характеризуется относительной узостью спектра возникающих НЯ при явном преобладании симптомов поведенческой токсичности (сонливость, психомоторная заторможенность или гипокинезия) и антихолинергических проявлений (сухость слизистых, тахикардия, запоры). Для профиля НЯ флуоксетина и венлафаксина (самый широкий спектр НЯ) наиболее характерны симптомы психической гиперстимуляции (беспокойство, увеличение сновидений, инсомния), а также желудочно-кишечные (тошнота, диспепсия, диарея) и сексуальные расстройства (задержка эякуляции), а в профиле НЯ тианептина нет преобладания той или иной симптоматики при умеренном ее общем количестве и относительно небольшой степени тяжести.

Таким образом, несмотря на относительно узкий спектр НЯ, возникавших при приеме амитриптилина, в сравнении с остальными антидепрессаптами, по совокупности показателей распространенности, степени выраженности и клинико-социальной значимости НЯ переносимость лечения изучаемыми препаратами возрастает в ряду: амитриптилин < венлафаксин < флуоксетин < тианептин.

По результатам исследования, регредиентная в г^елом динамика возникновения НЯ в процессе антидепрессивной фармакотерапии с максимальным их количеством на 1-й неделе и последующей редукцией, наиболее выраженной на 2-й и 3-й неделях, имеет ряд особенностей, характерных для каждого антидепрессанта. Динамика развития НЯ у больных, принимавших амитриптилин, характеризовалась множественным их проявлением на 1-й неделе терапии с последующей довольно быстрой редукцией на протяжении исследования, значительно преобладавшей над количеством вновь возникающих симптомов. Для флуоксетина и венлафаксина была свойственна гораздо более постепенная динамика развития НЯ, проявлявшаяся достаточно большим числом вновь возникавших НЯ на 2-й и 3-й неделях терапии, сопоставимым с количеством редуцировавшихся симптомов. Применение тианептина характеризовалось наименьшим числом НЯ на 1-й неделе исследования и пиком их редукции на 3-й неделе, после чего возникновение новых НЯ отмечалось лишь в единичных случаях параллельно с некоторым торможением редукции уже имеющихся, что говорит в целом о меньшей стойкости НЯ при терапии тианептином, по сравнению с остальными антидепрессантами.

Поскольку раннее возникновение большого числа НЯ, а также их устойчивость рассматриваются как прогностически неблагоприятные факторы в плане успешной терапии, увеличивающие риск отказов больных от лечения еще до появления основного антидепрессивного эффекта, проведенный анализ позволяет расположить исследуемые препараты следующим образом в ряду возрастания их переносимости: амитриптилин < флуоксетин = венлафаксин < тианептин.

В процессе данного исследования были выделены три варианта динамики распространенности НЯ. Первый вариант - регредаентный - характеризовался возникновением НЯ в начале лечения и последующей постепенной их редукцией вплоть до момента окончания исследования (69,1% от общего числа всех НЯ). При втором варианте динамики - волнообразном - распространенность ряда симптомов (диарея,

нарушение оргазма, задержка эякуляции) постепенно нарастала к 3-й неделе терапии, а затем опять уменьшалась к моменту ее окончания. При третьем варианте динамики -прогредиентном - распространенность НЯ характеризовалась постепенным нарастанием на всем протяжении исследования вплоть до его окончания, что было свойственно таким симптомам, как снижение аппетита, уменьшение или увеличение веса тела. Из приведенных данных следует, что указанные варианты динамики развития НЯ тимоаналептической терапии для подавляющего большинства симптомов непосредственно не связаны с механизмом действия какого-либо из исследуемых антидепрессантов, а определяются некими общими патогенетическими механизмами развития НЯ у конкретного индивида, лишь запускаемыми воздействием того или иного препарата.

На основании выявленных различий между показателями объективной и субъективной оценок были выделены несколько вариантов переносимости больными антидепрессивной терапии. Для первого варианта было характерно практически полное отсутствие у пациентов НЯ по результатам объективной и субъективной оценок, в связи с чем он был обозначен как ассоциировано-толерантный. При втором варианте -диссоциированном - НЯ отмечались только объективно, а субъективно имела место их агнозия или гипогнозия. При третьем - ассоцтровано-интолерантном - НЯ отмечались у больных как объективно, так и субъективно. При этом у одной части пациентов с данным вариантом переносимости лечения субъективная оценка была в целом адекватна объективной, то есть не превышала ее (нормогнозия; нормогнозический подтип), а у другой - была неадекватно завышена, по сравнению с последней (гипергнозия; гипергнозический подтип), что в итоге нередко приводило больных к попыткам так или иначе изменить собственное лечение вплоть до полного отказа от него. В ряду ухудшения переносимости тимоаналептической терапии выделенные варианты и подтипы располагаются следующим образом: ассоциировано-толерантный вариант > диссоциированный вариант > нормогнозический подтип ассоциировано-интолерантного варианта > гипергнозический подтип ассоциировано-интолерантного варианта.

Общий процент больных с наиболее высоким уровнем переносимости тимоаналептической терапии (ассоциировано-толерантный вариант) - составил всего 12,5%. Диссоциированный вариант переносимости терапии встречался у 38,3%, а ассоциировано-интолерантный вариант - у 49,2% пациентов. При этом у 4,2%

участников исследования выявлялся наиболее неблагоприятный вариант переносимости лечения - гипергнозический подтип ассоциировано-интолерантного варианта, обусловливающий наиболее высокий риск нонкомплаенса со стороны пациента вплоть до отказа от лечения.

Характер распределения выделенных нами вариантов и подтипов переносимости лечения в основных терапевтических группах больных позволил наиболее четко дифференцировать применявшиеся в процессе исследования антидепрессивные препараты и расположить их в следующем порядке по мере увеличения переносимости: амитриптилин < венлафаксин < флуоксетин < тианептин.

В дальнейшем у пациентов с диссоциированным и ассоциировано-интолерантиым вариантами переносимости антидепрессивной терапии были выделены следующие типы НЯ: субъективно агнозируемые (нарушение концентрации внимания, инсомния, апатия, увеличение сновидений, снижение аппетита, сухость во рту, потливость, запоры, головные боли, нарушения оргазма); субъективно переносимые (беспокойство, головокружение, парестезии, тремор, тахикардия, диспепсия, снижение или повышение веса, задержка эякуляции); субъективно непереносимые (сонливость, гипокинезия, астения, тошнота, рвота, диарея).

При анализе характера взаимосвязи эффективности и переносимости терапии различными антидепрессантами выяснилось, что высокая эффективность антидепрессивной терапии коррелирует с наиболее высоким уровнем ее переносимости, и наоборот - отсутствие или незначительность терапевтического эффекта сочетаются с низкой переносимостью лечения (прямой тип корреляции). Рассчитанный нами условный коэффициент эффективности/переносимости позволил расставить изучавшиеся препараты в следующем ряду по мере увеличения его значения, отражающего улучшение баланса вышеуказанных параметров: амитриптилин (0,83) < венлафаксин (0,92) < флуоксетин (0,96) < тиаиептин, (1,0).

Таким образом, сравнительное изучение переносимости амитриптилина, флуоксетина, венлафаксина и тианептина выявило целый ряд значимых различий между указанными антидепрессантами по показателям распространенности, степени выраженности, динамики развития НЯ, а также по соотношению показателей эффективности и переносимости терапии. Комплексная оценка выявленных различий позволяет определить общую тенденцию улучшения переносимости тимоаналептической

терапии в ряду: амитриптилин < венлафаксин < флуокеетин < тианептин. Следует отметить, что выделенные на основе интеграции объективной и субъективной оценок варианты переносимости терапии - ассоциировано-толерантный, диссоциированный, ассоциировано-интолерантный, - а также условный коэффициент соотношения эффективности/переносимости позволяют наиболее четко и полноценно дифференцировать исследуемые антидепрессивные препараты по общему уровню их переносимости в процессе лечения.

Многофакторный анализ взаимосвязей различных вариантов переносимости тимоаналептической терапии - ассоциировано-толерантного, диссоциированного и ассоциировано-интолерантного - и основных социально-демографических, клинико-психопатологических и индивидуально-психологических характеристик изучаемых пациентов позволил выделить целый ряд предикторов переносимости антидспрсссаитов. К неблагоприятным предикторам, взаимосвязанным с ассоциироваио-интолерантным вариантом переносимости лечения, были отнесены: возраст более 45 лет, первый эпизод депрессии, особенно легкой степени выраженности, тревожный или истерический варианты депрессивного расстройства, высокий уровень тревоги и соматизации, по данным стандартизированной клинической оценки, истероидный и сенситивный (астено-невротический) типы личностной акцентуации, а также дефицит веса тела более 15% (от индивидуальной нормы, по Отту). К благоприятным предикторам, имевшим корреляцию с ассоциировано-толерантным и диссоциированным вариантами переносимости тимоаналептической терапии, относились: возраст моложе 45 лет, повторный депрессивный эпизод, умеренная степень выраженности депрессивного эпизода, астеническая и тоскливая формы депрессии, психастенический и шизоидный типы личности, а также нормальный вес тела. Проведенный статистический анализ подтвердил высокую степень значимости взаимосвязи (р<0,001) между преобладающими сочетаниями благоприятных либо неблагоприятных предикторов у конкретных пациентов, с одной стороны, и соответствующими вариантами переносимости антидепрессивной фармакотерапии, выделенными в процессе проведения исследования, с другой.

Кроме того, для таких признаков, как повышенная тревожность, наклонность к соматизации, истероидный тип акцентуации личности и дефицит веса тела, выявилась тенденция к усилению их значимости как предикторов переносимости антидепрессивной

терапии в ряду. амитриптилин < венлафаксин < флуоксетин < тианептин. Данное обстоятельство свидетельствует о том, что с уменьшением количества соматотропных и нейротропных побочных эффектов, объективно характерных для того или иного антидепрессанта, в его переносимости возрастает значение факторов, обусловленных конституционально-биологическими и клинико-психологическими особенностями самих пациентов с депрессивными расстройствами. Иными словами, чем объективно выше переносимость препарата, тем больше значимость ее субъективной оценки, и тем более велика роль предикторов индивидуальной переносимости терапии.

При изучении роли ноцебо-реактнвностн в структуре общей переносимости психофармакологического лечения обнаружилось следующее. Оказывается, что общее число НЯ, регистрируемых на первом этапе терапии, достаточно велико не только при приеме активных антидепрессантов, но и плацебо (ноцебо-эффекты). Более того, по количеству других НЯ (на первом этапе терапии) и сексуальных НЯ у женщин плацебо даже превосходит оба антидепрессанта. И только общее количество вегетативных НЯ при приеме плацебо существенно меньше, чем при приеме и циталопрама, и особенно венлафаксина на всех этапах исследования, что указывает на их большую взаимосвязь с механизмом действия антидепрессантов, нежели с ноцебо-реактивностью. Исследование также продемонстрировало регредиентный характер динамики общего числа НЯ, возникавших при приеме антидепрессантов и плацебо, который проявился не только внутри отдельных этапов терапии, но и на всем протяжении исследования, что свидетельствует о повышении переносимости лечения в процессе его проведения вне зависимости от конкретного лекарственного препарата. При сопоставлении этих данных с динамикой эффективности терапии и постепенной нивелировкой различий в этом плане между антидепрессантами и плацебо можно предположить, что в процессе любого лечения отмечается повышение индивидуальной толерантности как к нежелательным, так и желательным его эффектам, при участии общих адаптационных механизмов.

Посимптомный анализ регистрировавшихся в процессе исследования НЯ позволил более детально сравнить спектры переносимости антидепрессантов и плацебо на разных этапах терапии и выделить те НЯ, которые в большей или меньшей степени связаны с ноцебо-эффектами (НЭ). Во-первых, профиль НЯ при приеме плацебо, особенно на первом этапе исследования, отличался большим разнообразием возникавших симптомов, по сравнению с венлафаксином и циталопрамом. Во-вторых, с учетом данных

субъективной оценки, превышавшей в ряде случаев объективную на 1-2 балла, имеющими наибольшее отношение к НЭ оказались такие НЯ, как нарушение ощущений, дрожь в конечностях, усиление тревоги и беспокойства, эмоциональное безразличие, нарушение концентрации внимания, дневная сонливость. Помимо этого, сравнение спектров переносимости антидепрессантов и плацебо позволяет говорить об особой близости к НЭ и таких симптомов, как кожный зуд и усиление либидо. В третьих, при статистическом попарном сравнении (по методу Манна-Уитни) общего числа одноименных НЯ, возникавших в процессе приема антидепрессантов и плацебо (венлафаксин уб плацебо; циталопрам уэ плацебо), выяснилось, что наиболее достоверно связанными с приемом активных препаратов являются 9 симптомов (из них только 2-е приемом циталопрама): тошнота, напряжение и беспокойство, сонливость, эмоциональное безразличие, увеличение продолжительности сна, нарушение концентрации внимания, головные боли, сухость во рту и повышенная потливость. Остальные НЯ практически не имеют каких-либо специфических взаимосвязей с применяемым лекарственным веществом и, таким образом, в равной степени могут рассматриваться с позиции ноцебо-реактивности.

При приеме плацебо отказы больных от лечения отмечались в три раза реже, чем при приеме антидепрессантов. При этом отказы, отмечавшиеся на 1-й неделе терапии, возникали сразу после первых приемов плацебо и при этом мотивировались НЯ (то есть НЭ) либо психическими (усиление беспокойства, тревоги, нарушение концентрации внимания, дневная сонливость, эмоциональное безразличие), либо неврологическими (дрожь в конечностях, нарушение ощущений), предъявляемыми больными с особой драматизацией. Все отказы от приема плацебо, отмечавшиеся ближе к концу исследования (5-я неделя), мотивировались выраженным улучшением самочувствия, субъективно расцениваемым как выздоровление.

Таким образом, посимптомное сравнение спектров переносимости венлафаксина, циталопрама и плацебо также позволяет говорить лишь о более или менее вероятностном характере взаимосвязей между конкретными НЯ и тем или иным антидепрессантом или плацебо. При приеме плацебо профиль НЯ (НЭ) наиболее широк и включает в себя практически все симптомы, возникающие при приеме как венлафаксина, так и циталопрама. В связи с этим можно предположить, что в структуре любого НЯ, отмечаемого в процессе антидепрессивной терапии, присутствует та или иная доля НЭ.

По результатам проведенного исследования, к симптомам, в которых

доля ноцебо наиболее велика, с учетом данных их субъективной оценки, относятся, прежде всего, явления общей и психической гиперактивации - нарушение ощущений, дрожь в конечностях, усиление тревоги и беспокойства, кожный зуд, усиление либидо, -а также явления гипоактивации - эмоциональное безразличие, нарушение концентрации внимания, дневная сонливость. Подтверждают это и данные по отказам больных от лечения при приеме плацебо, мотивируемые теми же НЯ.

В настоящем исследовании также была проведена оценка динамики переносимости лечения в зависимости от исходного уровня ноцебо-реактивности на примере пациентов, получавших плацебо на первом этапе терапии. Выделены следующие категории больных: ноцебо-реакторы, ноцебо-гиперреакторы и ноцебо-нонреакторы. Общее число НЯ на одного больного у ноцебо-гиперреакторов хотя и прогрессивно уменьшалось, тем не менее оставалось на самом высоком уровне, по сравнению с другими категориями пациентов, на всех этапах терапии. Наоборот, у ноцебо-нонреакторов НЯ отмечались только на втором этапе терапии при приеме венлафаксина, а общее число НЯ на одного больного было при этом наименьшим.

Таким образом, уровень индивидуальной ноцебо-реактивности имеет обратную корреляцию с уровнем переносимости последующей антидепрессивной терапии. При этом исходно высокая ноцебо-реактивность способствует не только качественному полиморфизму НЯ при приеме активных препаратов, но и заметно большей стойкости многих из них на протяжении всего лечения.

Индивидуальный подход к назначению психотропных препаратов, предусматривающий комплексный анализ не только объективного, но и субъективного аспекта общей переносимости лечения, предполагает также тщательную оценку отношения пациента к самой возможности возникновения у него в процессе предстоящей терапии тех или иных НЯ (априорная переносимость). Указанное отношение, как известно, может изначально определять стиль поведения больного в рамках лечебного процесса, уровень его согласия с рекомендуемой терапией (комплаентность), а также вероятность отказа от лечения [Реггу С., 1985; Mercier С., 1989]. Проведенная нами в рамках настоящего исследования оценка отношения больных с различными формами пограничной психической патологии к возможности возникновения тех или иных побочных эффектов (НЯ) психофармакологического

лечения показывает высокую степень субъективной значимости подавляющего большинства из них. При этом наименьшую толерантность больные проявляют по отношению к различным соматическим НЯ терапии (экстенсивный тип) [Аведисова A.C., 1999], в особенности, неврологическим, а наибольшую - к психическим (интенсивный тип) [Аведисова A.C., 1999], несмотря на то, что и эти симптомы более половины опрошенных (как мужчин, так и женщин) оценивают как тяжело переносимые или даже непереносимые.

Основные тендерные различия в априорной переносимости психофармакотерапии, в первую очередь, связаны с гораздо более высоким риском отказов от лечения (иногда в несколько раз!) среди мужчин, по сравнению с женщинами, по всем основным группам оцениваемых НЯ.

Среди отдельных психических НЯ психофармакотерапии наиболее тяжело переносимыми большинство пациентов считают аффективные нарушения, связанные с ухудшением основной симптоматики (снижение настроения, эмоциональное безразличие, напряженность и беспокойство), а также когнитивные расстройства (снижение памяти) и проявления «поведенческой токсичности» (усталость и утомляемость). В то же время мужчины несколько более терпимо относятся к нарушению концентрации внимания, а женщины - к эмоциональному безразличию. Практически все НЯ терапии неврологического характера расцениваются больными как тяжело переносимые нарушения. Однако, если мужчины более толерантны к повышению мышечного тонуса, то женщины легче переносят его снижение, а также неусидчивость, повышенную подвижность и неприятные телесные ощущения. В большинстве случаев тяжело переносимыми оцениваются соматовегетативные проявления и, в особенности, желудочно-кишечные расстройства (тошнота и рвота, диарея). При этом мужчины значительно тяжелее, чем женщины, переносят любые вегетативные НЯ, за исключением только повышенной потливости. К тяжело переносимым нарушениям относятся и большинство так называемых «других», в основном, опять же соматических НЯ (психическая и физическая зависимость, повышение веса, усиление пигментации, зуд и сыпь). Среди последних мужчины более чувствительны к симптомам психической и физической зависимости от психотропных препаратов, как наиболее социально значимым, а также повышенной чувствительности к свету, а женщины - к усилению пигментации и увеличению веса тела, как имеющим непосредственное отношение к

изменению внешнего вида и сексуальной привлекательности. Среди НЯ психофармакотерапии в сексуальной сфере фактически непереносимыми для мужчин являются изменения со стороны вторичных половых признаков, актуализирующие проблему половой идентичности (увеличение молочных желёз, выделения из молочных желёз), а для женщин - симптомы, косвенно свидетельствующие о наличии серьезного гинекологического заболевания.

Следует отметить и то, что недостаточно дифференцированное представление о том или ином НЯ терапии или отсутствие какого-либо терапевтического опыта у пациента, как правило, оказывают отрицательное влияние на его отношение к самой возможности возникновения соответствующего побочного проявления.

Таким образом, тщательная оценка так называемой априорной переносимости психофармакотерапии помогает не только определить индивидуальную психологическую чувствительность больных к конкретным НЯ и, соответственно, прогнозировать реальную переносимость терапии, но и указывает пути оптимального мотивирования каждого пациента в плане максимально полного соблюдения режима рекомендуемого лечения.

По результатам сравнительного исследования переносимости фармакотерапии СИОЗС и КТП, прежде всего, не выявилось статистически достоверных различий между двумя основными группами больных (фармакотерапевгической и психотерапевтической) по показателю общей распространенности НЯ (80,0% уэ 78,3%). Количество НЯ на одного больного в указанных группах также было весьма близким: 1,86 в группе СИОЗС и 1,77 в группе КТП. Не было различий и по показателю средней степени выраженности симптомов: 1,23 балла при терапии СИОЗС и 1,21 балла при КТП.

При фармакотерапии СИОЗС такие НЯ, как тошнота/рвота, сонливость и снижение аппетита встречались достоверно чаще, чем при КТП. В качестве преобладающего НЯ при психотерапии выступало увеличение тревоги/беспокойства. Помимо него, при КТП достоверно чаще, по сравнению с терапией СИОЗС, встречались увеличение сновидений и ком в горле, которые в большинстве случаев имели отчетливый конверсионный характер. Ряд НЯ, регистрируемых при КТП - психическая гиперактивация, боли в мышцах, чувство озноба, - вообще не были отмечены в процессе приема СИОЗС. С другой стороны, при КТП не отмечались следующие НЯ, возникавшие у больных,

получавших СИОЗС: сексуальные нарушения (нарушение оргазма, задержка эякуляции у мужчин), антихолинергические побочные эффекты (сухость во рту, тахикардия), желудочно-кишечные расстройства (диарея, запоры), потливость, набухание молочных желез, ортостатическая гипотензия, гипокинезия и ряд других, которые в рамках применения СИОЗС, как правило, объясняются прямым механизмом действия данных психотропных средств и обычно расцениваются в качестве их характерных ПЭ.

В целом при терапии СИОЗС основное место занимали НЯ соматоневрологического характера (67,7%), а при КТП - психические НЯ (55,7%). Можно также говорить о фактически векторных (противоположно направленных) различиях качественно-количественных характеристик спектра психических НЯ: в сторону гиперседации при терапии СИОЗС и гиперактивации - при КТП.

Спектр вегетативных НЯ при терапии СИОЗС, по сравнению с КТП, характеризовался значительно большим клиническим разнообразием. То же самое касалось и НЯ неврологического характера, из которых при КТП отмечался только тремор и только у 8,3% пациентов.

Среди так называемых других НЯ при терапии СИОЗС наибольшая доля приходилась на снижение аппетита и сексуальные расстройства. При КТП явно выделялись НЯ конверсионного характера в виде кома в горле, ощущения нехватки воздуха, головных болей напряжения. Следует отметить, что нарушения аппетита в группе СИОЗС были фактически однонаправленными, в основном, в сторону снижения, а в группе КТП снижение и повышение аппетита встречались почти одинаково часто.

Динамика общей распространенности НЯ в процессе лечения имела в целом регредиентный характер в обеих терапевтических группах. При этом более чем у половины больных (68,9% больных при терапии СИОЗС и 55,0% больных при КТП) большинство НЯ возникали уже на первой неделе терапии. В дальнейшем динамика редукции и возникновения новых НЯ при терапии СИОЗС имела несколько более плавный характер, по сравнению с КТП, для которой было свойственно, с одной стороны, торможение редукции НЯ на третьей неделе (при терапии СИОЗС редукция НЯ была максимальной на данный период), а с другой, - незначительное увеличение числа вновь возникавших НЯ на 4-й неделе исследования. Помимо этого, у больных, проходивших КТП, 79,3% первоначально возникших НЯ редуцировались уже на второй

неделе терапии, в то время как аналогичный показатель при терапии СИОЗС составил только 37,3%. Приведенные данные свидетельствует в целом о значительно меньшей устойчивости и меньшей средней продолжительности НЯ при КТП, по сравнению с терапией СИОЗС.

В процессе исследования выяснилось, что у некоторых НЯ динамика распространенности существенным образом различалась в зависимости от вида терапии: СИОЗС или КТП. Так, если распространенность тревоги/беспокойства в группе больных, принимавших СИОЗС, характеризовалась тенденцией постепенного снижения по ходу терапии, то в группе КТП общее количество больных с данным симптомом сначала резко возрастало между первой и второй неделями терапии и лишь затем постепенно снижалось. Распространенность увеличения сновидений в группе СИОЗС практически так же, как и тревоги/беспокойства, была максимальной на 1-2 неделях терапии и в дальнейшем постепенно снижалась, а в группе КТП, напротив, неуклонно возрастала до 5 недели лечения включительно.

Таким образом, динамика распространенности психических НЯ общей тревожно-активирующей направленности при КТП, в отличие от терапии СИОЗС, имеет диссоциированный, а фактически противоположный характер: регредиентный - для тревоги/беспокойства и прогредиентный - для увеличения сновидений. Описанный феномен, с учетом общих закономерностей личностной психодинамики в психотерапевтическом процессе, может косвенным образом свидетельствовать об активизации механизмов психической переработки болезненных переживаний.

Сопоставление показателей объективной и субъективной оценок переносимости лечения показало, что вне зависимости от вида терапевтического воздействия (фармако-или психотерапия) общее число НЯ, тестируемых при объективной оценке, примерно в два раза превосходит соответствующее их количество по данным субъективной оценки (2,1:1 при терапии СИОЗС и 2,0:1 при КТП), отражая, таким образом, некие общие закономерности самооценки больными своего состояния в терапевтическом процессе.

По данным субъективной оценки, наибольшие различия между двумя терапевтическими группами переносимости лечения касались так называемых субъективно непереносимых НЯ. В группе больных, получавших СИОЗС, таковыми являлись диарея, рвота, дневная сонливость (симптоматика экстенсивного типа, по Аведисовой A.C., 1999). В группе КТП диарея и рвота практически не встречались,

сонливость регистрировалась лишь в единичных случаях и была субъективн вполне переносимой, а фактически непереносимым НЯ оказалась тревога/беспокойство.

В то же время результаты проведенного исследования показали, что жестко подразделение НЯ на: субъективно агнозируемые, субъективно переносимые субъективно непереносимые - имеет относительный характер, поскольку отражает лиш суммарную оценку их большинством пациентов. В сугубо индивидуальном плане точне говорить о различной доле объективной и субъективной составляющих общей оценки дл каждого симптома внутри непрерывного спектра их соотношений, С этой позицш объективная составляющая общей оценки явно преобладает в структуре переносимост таких НЯ, как апатия и увеличение сновидений, а субъективная - в структур переносимости головокружения, тремора, беспокойства и сонливости, причем вн зависимости от вида терапии. Этому не противоречит тот факт, что инсомния, головны боли и снижение веса при терапии СИОЗС оцениваются в качестве НЯ преимущественн объективно, а при КТП - субъективно. В конечном счете, высокий уровень субъективно значимости тех или иных НЯ фармако- или психотерапии может обусловливать в случа их возникновения повышенный риск отказов больных от проводимого лечения.

Суммируя все сказанное, необходимо заметить, что субъективная значимость те или иных НЯ очевидно в большей степени зависит от клинических особенности симптомов как таковых, а также психологического контекста проводимой терапии, но н непосредственно от механизма действия последней.

Выделенные ранее варианты переносимости лечения - ассоциировано толерантный, диссоциированный и ассоциировано-интолерантный - сходным образо распределялись в обеих терапевтических группах (СИОЗС и КТП), что свидетельствует принципиальной сопоставимости основанной на комплексной оценке, с учета объективной и субъективной составляющих, общей переносимости фармакотерапш СИОЗС и КТП. Таким образом, с точки зрения переносимости лечения в цело современные антидепрессивные лекарственные препараты практически мало уступаю' даже психотерапии.

Анализ данных по предикторам переносимости лечения показал, чт неблагоприятными предикторами переносимости терапии СИОЗС являются первы депрессивный эпизод, легкая степень выраженности депрессии, ее истерический вариан а также истероидный тип личности, а благоприятными - повторный депрессивны'

эпизод, умеренно выраженная депрессия, ее астенический и тоскливый варианты, а также шизоидный тип личности. К неблагоприятным предикторам переносимости КТП статистически достоверно можно отнести лишь истерический вариант депрессии и истероидные черты характера, а к благоприятным - шизоидный тип личности.

Результаты исследования отказов от лечения у больных с депрессивными расстройствами в практике пограничной психиатрии, прежде всего, демонстрируют, по данным проведенного опроса (первый этап исследования), достаточно высокую их распространенность (у 63,0% опрошенных; 0,8 отказа от лечения на одного больного). Комплексный анализ данных позволил нам предложить оригинальную типологию отказов от лечения, дихотомически дифференцирующую различные варианты их по нескольким относительно независимым осям: полные и частичные; первичные и вторичные; единичные и рецидивирующие; ранние и поздние; явные и скрытые; компетентные и некомпетентные.

Изучение характера распределения выделенных вариантов отказов от лечения среди опрошенных пациентов показало, что примерно в Уз всех случаев отказы от лечения являются полными, первичными и единичными на протяжении одного курса терапии, а в Уз случаев - частичными, вторичными и рецидивирующими («правило трети»).

При анализе клинико-демографических характеристик выяснилось, что пациенты с полными отказами от антидепрессивной психофармакотерапии, при отсутствии определенных тендерных предпочтений, в среднем старше 40 лет и имеют преимущественно среднее образование. У них также чаще диагностируются единичный депрессивный эпизод, нежели рекуррентное депрессивное расстройство, тревожные и ипохондрические варианты депрессий. Среди пациентов с частичными отказами от терапии значительно чаще встречаются лица женского пола. Для этих пациентов характерен сравнительно более молодой возраст и более высокий образовательный статус. При этом у них чаще диагностируются рекуррентное депрессивное расстройство, истерические и астенические варианты депрессий.

Наибольшее количество полных отказов от лечения отмечалось при первом и после 3-го обращения за психиатрической помощью, в то время как общее количество частичных отказов постепенно редуцировалось по мере увеличения числа обращений. Частота полных отказов от лечения неуклонно нарастала при увеличении длительности

терапии, а частичные отказы, в основном, возникали в пределах средне продолжительности лечения. Кроме того, содержание 60,7% частичных отказов о терапии было связано с рекомендуемой врачом дозировкой лекарственного препарата наклонностью больного ее уменьшить, обычно мотивируемой недостаточно хорошей, п их мнению, переносимостью терапии. Значительно реже больные требовали замен! применяемого психотропного препарата на другой или высказывали несогласие режимом проводимой терапии.

Различия между пациентами с первичными и вторичными отказами от лечени касались только клинических характеристик. У 62,8% пациентов с первичными отказам диагностировался первичный депрессивный эпизод, причем в основном легкой степен выраженности, с преимущественно ипохондрическими и истерическими вариантам депрессий. Рекуррентное депрессивное расстройство с депрессивным эпизодом легко или умеренной степени выраженности, а также тревожные и астенические вариант депрессий чаще отмечались у пациентов с вторичными отказами от терапии.

Среди больных с рецидивирующими отказами от лечения доля лиц мужского пол была относительно больше, чем среди пациентов с единичными отказами, и они был старше по возрасту, хотя отмеченные различия не достигали степени статистическо значимости. В качестве преобладающего диагноза у пациентов с единичными отказам от лечения выступал первичный депрессивный эпизод, а у пациентов рецидивирующими отказами - рекуррентное депрессивное расстройство, что вполн понятно, поскольку сама вероятность повторного отказа больного от рекомендуемо терапии должна расти естественным образом по мере длительности заболевания необходимости коррекции схемы лечения в связи с каждым последующим рецидиво Этим же объясняется преобладание единичных отказов от лечения при перво обращении больных за психиатрической помощью, а рецидивирующих - после 2-3-г обращений. Достаточно существенны различия по клиническим формам депрессивног расстройства: у пациентов с единичными отказами от терапии значительно чащ отмечались астенические и ипохондрические депрессии, а у пациентов рецидивирующими отказами - истерические и тревожные.

Таким образом, наибольшее число различий по клииико-демографическиг характеристикам у опрошенных пациентов отмечалось внутри дихотомии «полные частичные» отказы от лечения.

Результаты комплексного клинико- психологического анализа 60 больных с депрессивными расстройствами и различными вариантами отказов от антидепрессивной психофармакотерапии (второй этап исследования) в целом были сопоставимы с данными ранее проведенного опроса. Оказалось, что при наличии черт повышенной личностной тревожности пациенты с истерическими и паранойяльными особенностями, страдающие истерическими депрессиями в рамках первичного депрессивного эпизода, в наибольшей степени склонны к полным отказам от терапии, тогда как для больных с характерологическими особенностями астенического типа и астеническими депрессиями в структуре рекуррентного депрессивного расстройства более характерны частичные отказы.

Более половины пациентов с полными отказами от лечения мотивировали их когнитивно недифференцированным беспокойством по поводу возможного вреда для здоровья (в первую очередь, для соматического здоровья) вследствие приема психотропных препаратов. Почти половина пациентов в качестве значимого, хотя и обычно дополнительного аргумента в пользу отказа от лечения использовали фактор ограниченных финансовых возможностей, особенно, если речь шла о применении наиболее современных антидепрессивных препаратов. Для 37,0% больных этой группы была характерна гипонозогнозия собственного расстройства с недооценкой его болезненности, степени тяжести, излишней психологизацией состояния и еще треть пациентов также мотивировали отказ от лечения вероятностью снижения социальной активности и/или качества жизни в случае приема психотропных препаратов. При этом пациенты с опытом предшествующей психофармакотерапии заметно чаще мотивировали отказ от лечения риском возникновения тех или иных побочных эффектов, а также личными финансовыми затруднениями. Среди пациентов без опыта предшествующего психофармакологического лечения ведущими мотивировками отказов от терапии были общее беспокойство по поводу предполагаемого вреда для здоровья вследствие приема психотропных препаратов без выделения конкретных побочных эффектов, а также предполагаемое снижение при этом социальной активности и/или качества жизни. Личные финансовые затруднения в качестве аргумента отказа от лечения использовались этими пациентами фактически в два раза реже. Кроме того, для них более характерна гипонозогнозия собственного заболевания.

Мотивировки частичных отказов от лечения, в основном, определяются таким параметрами, как эффективность и переносимость терапии (с точки зрения субъективно оценки). При этом более чем в гА случаев с данным вариантом отказа от терапии имее место гипергнозия возникающих НЯ со стороны пациентов, а к симптомам, субъективн непереносимым, относятся большинство головных болей, дневная сонливость и тошнот Преждевременное прерывание больными назначенного лечения, мотивируемо улучшением самочувствия, ошибочно оцениваемым как выздоровление, нередк обусловливалось скрытой гипонозогнозией собственного расстройства, проявлявшейс на фоне изначально отрицательного отношения к лекарственной терапии.

Несмотря на факты отказов больных от лечения индекс их комплаентности п отношению к проводимому лечению, оцениваемый при помощи шкалы ОАМО, д момента отказа в большинстве случаев сохранялся на достаточно высоком уровне, связи с этим введение противоречивого, на первый взгляд, понятия скрытого отказа лечения является, на наш взгляд, весьма продуктивным в аспекте их профилактики и та называемой мотивационной терапии.

Сравнительный анализ отказов больных от фармако- и психотерапии показал, чт как первичные, так и вторичные отказы от лечения при КТП возникают в 2-3 раза чащ чем при терапии СИОЗС. При этом пациенты даже с частичными отказами от КТП та же, как и больные с полными отказами, нередко полностью выпадают из достаточн жестких рамок психотерапевтического процесса.

Среди мотивировок первичных отказов больных от психофармакологическог лечения преобладали связанные с общим изначально негативным отношением к данном виду лечения. Первичные отказы от психотерапии, в основном, обусловливались та называемыми «организационными проблемами», обусловленными, по сравнению лекарственной терапией, гораздо более структурированными и жесткими условиям (сеттинг) ее проведения (групповая методика, фиксированное место и время проведени сеансов и т.д.).

Мотивировки вторичных отказов больных от приема СИОЗС, в основном, был связаны с НЯ проводимой терапии. Возникавшие в процессе КТП вторичные отказы о лечения у большинства пациентов обусловливались опять же вышеуказанным «организационными проблемами» (трудности регулярного посещени психотерапевтических сеансов, другие режимные моменты), а мотивировки, связанные

НЯ психотерапии, встречались значительно реже.

Сравнение клинико-демографических характеристик двух групп больных - с необратимыми отказами от терапии (то есть выбывших из исследования до момента его завершения) и условно комплаентных больных (то есть завершивших исследование, несмотря на возможные манифестации обратимых отказов от терапии) позволило выявить ряд предикторов отказов от того и другого вида лечения. Общими для терапии СИОЗС и КТП предикторами отказов оказались, во-первых, возникавшие в процессе лечения НЯ, а во-вторых, тревожные и истерические варианты депрессии. Среди факторов относительного риска отказов от лечения при терапии СИОЗС можно назвать диагноз рекуррентного депрессивного расстройства с депрессивным эпизодом преимущественно легкой степени выраженности, а также истероидные и тревожные черты характера, а при КТП - первичный депрессивный эпизод и профессиональную занятость больных.

В процессе проведения мотивационной терапии с целью коррекции и профилактики отказов от лечения у больных с депрессивными расстройствами (третий этап исследования) были выделены следующие основные ее принципы: ограниченная цель (отказ от решения других психологических проблем); рационально-терапевтическая стратегия терапии; дифференцированная тактика проведения терапии; этапность терапии; поддерживающая манера терапии; предельное информирование пациента; контроль ятрогений.

Эффективность подобного мотивирования пациентов при полных отказах от лечения, возникающих в процессе терапии (вторичные отказы), оказалась заметно выше, нежели при полных отказах, манифестирующих до начала лечения (первичные отказы). В целом проведение мотивационной терапии в этой группе пациентов можно оценить как достаточно успешное, поскольку общий процент больных хотя бы частично изменивших свою негативную по отношению к рекомендуемому лечению позицию составил 51,9 %. Что касается частичных отказов от антидепрессивной психофармакотерапии, то эффективность мотивационной терапии при первичных и вторичных их вариантах оказалась вполне сопоставимой. Однако, несмотря даже на регулярный характер проведения мотивирующих мероприятий, эффективность их в целом была чуть ниже (41,2% респондеров), чем при полных отказах больных от психофармакотерапии, что указывает на необходимость в подобных ситуациях наиболее

гибкого и дифференцированного применения различных техни мотивационной терапии с акцентом на недирективном (партнерском) взаимодействи врача с пациентом. В среднем общая эффективность мотивационной терапии по обей группам пациентов оказалась достаточно существенной - 50,0%.

Следует также отметить, что при КТП обратимые отказы от лечения пос проведения дополнительных мотивирующих мероприятий в целом встречают значительно реже (р<0,01), чем при терапии СИОЗС, свидетельствуя в первом случае гораздо меньшей общей эффективности предложенной нами мотивационной терапии.

Интеграция основных результатов приведенных выше исследований приводит н к построению двухуровневой системной модели переносимости различных вид лечения у больных с депрессивными расстройствами. На первом (базовом) уровне данно модели переносимость лечения определяется взаимодействием двух основных контуро которые условно можно обозначить как внешний и внутренний. Основной факто опосредующий их взаимодействие, - это НЯ терапии. В пределах внешнего конту располагается все, что непосредственно связано с терапевтическим воздействием к-таковым: фармако- или психотерапевтический методы лечения с соответствующими и режимом фармакотерапии (дозировка препарата, характер его приема в течение суто длительность терапии) или психотерапевтическим сеттингом (единообразное время место проведения сеансов, индивидуальный/групповой варианты лечения, объем кур психотерапии и др.). Внутренний контур включает, прежде всего, индивидуальнь предикторы переносимости лечения (биологические, индивидуально-психологические социальные), ноцебо-реактивность, а также априорное отношение пациента возможности возникновения определенных НЯ при планировании лечения (априорн переносимость). Совокупность именно этих подсистем позволяет прогнозирова переносимость рекомендуемого больному лечения. Диадные взаимоотношения меж врачом и пациентом в структуре любых лечебно-диагностических мероприяти определяют необходимость не только объективной, но и субъективной оценк переносимости лечения, что в итоге является достаточным обоснование интерсубъективного подхода к данной проблеме в целом. За счет этого на второ. уровне рассматриваемой модели проблема переносимости лечения интегрируется проблемой комплаенса и преломляется в ней. Основными опосредующими факторам любых взаимодействий на данном уровне являются личностные ресурсы обои

участников терапевтического альянса - врача и пациента. В этих рамках реализуются, со стороны пациента, либо согласие (комплаенс), либо отказ от лечения (нонкомплаенс), а со стороны врача, - все усилия по мотивированию больного с целью продолжения его участия в терапевтическом процессе {мотивационная терапия).

Оправданность предложенной нами системной модели переносимости лечения в некотором смысле подтверждается логически вытекающей из нее необходимостью применения понятия комплаенса к обоим участникам терапевтического процесса -пациенту и врачу.

ВЫВОДЫ

1. НЯ антидепрессивной лекарственной терапии и психотерапии объективно регистрируются не менее чем у 80,0% больных с депрессивными расстройствами. Подавляющее большинство возникающих НЯ имеют легкую или среднюю степень выраженности, незначительно затрудняющую повседневную жизнь пациентов. При субъективной оценке общая распространенность НЯ заметно ниже, колеблется в довольно широких пределах - от 26,7% до 70,0% - и гораздо лучше дифференцирует различные антидепрессивные препараты в плане их реальной переносимости. При этом по многим показателям переносимость современной антидепрессивной фармакотерапии (СИОЗС) практически не уступает переносимости психотерапевтического лечения (КТП).

2. Взаимосвязи конкретных НЯ с тем или иным антидепрессантом имеют исключительно вероятностный характер и статистически достоверны лишь для некоторых из них. Количество достоверных взаимосвязей с конкретными НЯ прогрессивно уменьшается по мере увеличения реальной переносимости того или иного антидепрессанта либо психотерапии. Так, с приемом амитриптилина статистически значимо связано возникновение сонливости, гипокинезии, сухости во рту и запоров. Снижение аппетита и задержка эякуляции у мужчин значительно чаще возникают при приеме флуоксетина и венлафаксина. НЯ, достоверно связанные с приемом тианептина, не выявляются.

и прогредиентный (снижение аппетита, уменьшение или увеличение веса тела Указанные варианты динамики развития НЯ в процессе лечения для подавляюще большинства симптомов непосредственно не связаны с механизмом действ конкретного антидепрессанта или психотерапии, а определяются общим патогенетическими механизмами их развития, лишь запускаемыми воздействием то или иного терапевтического агента.

4. На основании различных соотношений между показателями объективной субъективной оценок выделены следующие варианты переносимости больны антидепрессивной терапии: ассоциировано-толерантный (отсутствие у пациентов НЯ результатам объективной и субъективной оценок), диссоциированный (НЯ отмечаются пациентов только объективно, а субъективно имеет место их агнозия или гипогнозия ассоциировано-интолерантный (НЯ отмечаются у пациентов как объективно, так субъективно). Последний вариант подразделяется на два подтипа: нормогнозическг (адекватное соотношение объективной и субъективной оценок) и гипергнозическ (неадекватное завышение субъективной оценки, по сравнению с объективной). В ря ухудшения переносимости антидепрессивной терапии выделенные варианты и подтип располагаются следующим образом: ассоциировано-толерантный вариант диссоциированный вариант > нормогнозический подтип ассоциировано-интолерантно варианта > гипергнозический подтип ассоциировано-интолерантного варианта. Характ распределения выделенных вариантов и подтипов переносимости в основнь терапевтических группах больных позволяет четко определить место каждо изучавшегося антидепрессивного препарата в ряду улучшения переносимости лечени амитриптилин < венлафаксин < флуоксетин < тианептин.

5. В зависимости от характера субъективной оценки у пациентов диссоциированным и ассоциировано-интолерантным вариантами переносимое антидепрессивной терапии выделены следующие типы НЯ: субъективно агнозируемь (нарушение концентрации внимания, инсомния, апатия, увеличение сновиденш снижение аппетита, сухость во рту, потливость, запоры, головные боли, нарушен оргазма); субъективно переносимые (беспокойство, головокружение, парестезии, тремо тахикардия, диспепсия, снижение или повышение веса, задержка эякуляции субъективно непереносимые (сонливость, гипокинезия, астения, тошнота, рвота, диарея

6. Соотнесение различных вариантов переносимости тимоаналептической терапии, социально-демографических, клинико-психопатологических, индивидуально-психологических характеристик пациентов позволило выделить благоприятные (возраст моложе 45 лет, повторный депрессивный эпизод, умеренная степень выраженности депрессивного эпизода, астеническая и тоскливая формы депрессии, психастенический и шизоидный типы личности, нормальный вес тела) и неблагоприятные (возраст более 45 лет, первый эпизод депрессии, особенно легкой степени выраженности, тревожный или истерический варианты депрессивного расстройства, высокий уровень тревоги и соматизации, истероидный и сенситивный/астено-невротический типы личностной акцентуации, дефицит веса тела более 15% от индивидуальной нормы) предикторы переносимости лечения. Для таких симптомов, как повышенная тревожность, наклонность к соматизации, истероидный тип личностной акцентуации и дефицит веса тела, выявляется тенденция к усилению их значимости как предикторов переносимости антидепрессивной терапии в ряду: амитриптилин < венлафаксин < флуоксетин < тианептин. Следовательно, с уменьшением количества соматотропных и нейротропных побочных эффектов, характерных для того или иного антидепрессанта, в его переносимости возрастает значение факторов, обусловленных конституционально-биологическими и клинико-психологическими особенностями самих пациентов. Таким образом, чем объективно выше переносимость препарата, тем больше значимость ее субъективной оценки, и тем более велика роль предикторов индивидуальной переносимости терапии.

7. Профиль НЯ при приеме плацебо (НЭ) включает в себя практически все симптомы, возникающие при приеме активных антидепрессантов. В связи с этим можно утверждать, что в структуре любого регистрируемого НЯ присутствует та или иная доля НЭ. К симптомам, в структуре которых доля ноцебо наиболее велика относятся как проявления общей и психической гиперактивации (нарушение ощущений, дрожь в конечностях, усиление тревоги и беспокойства, кожный зуд, усиление либидо), так и гипоактивации (эмоциональное безразличие, нарушение концентрации внимания, дневная сонливость). При этом уровень индивидуальной ноцебо-реактивности имеет обратную корреляцию с уровнем переносимости последующей антидепрессивной терапии, а исходно высокая ноцебо-реактивность способствует не только качественному

полиморфизму НЯ при приеме активных препаратов, но и заметно больш стойкости многих из них на протяжении всего лечения.

В. Индивидуальное отношение к возможности возникновения тех или инь НЯ предстоящей терапии, или априорная переносимость, является важным предикторо последующей переносимости реального лечения, а также указывает пути оптимально мотивирования пациентов с целью поддержания необходимого уровня комплаентност Априорно тяжело переносимыми большинство пациентов считают аффективнь нарушения, связанные с ухудшением основной симптоматики, когнитивнь расстройства, проявления «поведенческой токсичности» (усталость и утомляемост большинство соматовегетативных симптомов и практически все НЯ неврологическо характера. Среди НЯ сексуального характера фактически непереносимыми для мужч являются изменения со стороны вторичных половых признаков, актуализируюпд проблему половой идентичности, а для женщин - симптомы, косвен! свидетельствующие о наличии серьезного гинекологического заболевани Недифференцированное представление о том или ином НЯ терапии или отсутств терапевтического опыта у пациента оказывают, как правило, отрицательное влияние г переносимость лечения.

9. В процессе фармакотерапии (СИОЗС) основное место занимают Н соматоневрологического характера, а при психотерапии (КТП) - психические Н Различия качественно-количественных характеристик спектра психических НЯ п фармако- и психотерапии противоположно направлены: в сторону гиперседаг/ии п терапии СИОЗС и гиперактивации - при КТП. Динамика распространенности отдельнь НЯ тревожно-активирующей направленности при КТП, в отличие от терапии СИОЗ имеет диссоциированный характер: регредиентный - для тревоги/беспокойства прогредиентный - для увеличения сновидений. При КТП достоверно чаще, сравнению с терапией СИОЗС, встречаются такие НЯ преимущественно конверсионног характера, как увеличение сновидений, боли в мышцах, чувство озноба и ком в горл При терапии СИОЗС спектр вегетативных и неврологических НЯ отличает значительно большим разнообразием, чем при КТП, для которой в целом характер сравнительно большая лабильность возникающих НЯ.

10. По результатам изучения отказов от лечения у больных с депрессивным расстройствами предложена оригинальная их типология, дихотомическ

дифференцирующая различные варианты отказов по нескольким относительно независимым осям: полные и частичные, первичные и вторичные, единичные и рецидивирующие, ранние и поздние, явные и скрытые, компетентные и некомпетентные. На протяжении курса терапии примерно 'А всех случаев отказов от лечения являются полными, первичными и единичными, а 2/э - частичными, вторичными и рецидивирующими («правило трети»). Отказы больных от лечения при психотерапии отмечаются в 2-3 раза чаще, чем при фармакотерапии, что обусловливается значительно более структурированными требованиями к режиму психотерапевтического лечения (сеттинг), по сравнению с лекарственной терапией.

11. Исследование показало высокую актуальность коррекционных мероприятий в отношении отказов от лечения у больных с депрессивными расстройствами в виде мотивационной терапии (комплаенс-терапия). Выработаны следующие основные принципы мотивационной терапии: повышение уровня согласия больного с терапией с отказом от решения других психологических проблем; рационально-терапевтическая или когнитивная стратегия терапии; дифференцированная тактика проведения терапии; этапность терапии; поддерживающая манера терапии; предельное информирование пациента; контроль ятрогений. Общая эффективность мотивационной терапии составляет 50%. При психотерапии эффективность дополнительного мотивирования пациентов несколько ниже, чем при терапии антидепрессантами, что указывает на необходимость дальнейшей модификации основной методики мотивационной терапии.

12. Интеграция полученных данных обусловливает построение двухуровневой системной модели переносимости различных видов лечения у больных с депрессивными расстройствами. На первом (базовом) уровне данной модели переносимость лечения определяется взаимодействием внешнего и внутреннего контуров и опосредующего звена - НЯ терапии. Внешний контур включает те или иные виды лечения, проводимые в соответствующих режимах. Внутренний контур включает индивидуальные предикторы переносимости лечения, ноцебо-реактивность, априорную переносимость планируемого лечения. На втором уровне модели переносимость лечения интегрируется с проблемой комплаенса. Основными опосредующими факторами любых взаимодействий на данном уровне являются личностные ресурсы врача и пациента (диадные отношения -интерсубъективность). В указанных рамках реализуются, со стороны пациента, либо согласие (комплаенс), либо отказ от лечения (нонкомплаенс), а со стороны врача, -

усилия по мотивированию больного к участию в терапевтическом процес (мотивациониая терапия).

Список публикаций по теме диссертации

1. Бородин В.И. Побочные эффекты транквилизаторов и их роль в пограничной психиатрии Психиатрия и психофармакотерапия. - 2000, № 3. - С. 72-74.

2. Аведисова А.С., Чахава В.О., Бородин В.И. Психические расстройства с точки зрения больных здоровых // Российский психиатрический журн. - 2000. - № 6. - С. 8-11.

3. Бородин В.И. Побочные эффекты транквилизаторов в пограничной психиатрии // Пограничи психиатрия/Сборник научных трудов/ под ред. проф. Ю.А. Александровского. - М.: ГНЦС им. В.П. Сербского, 2001. - С. 197-204.

4. Бородин В.И., Ахапкин Р.В. Сравнительная переносимость представителей различных класс антидепрессантов // Материалы II Международной конференции «Клинические исследован лекарственных средств» (20-22 ноября 2002). - М., 2002. - С. 36-37.

5. Бородин В.И. Некоторые проблемы диагноза в пограничной психиатрии // Российск психиатрический журнал. - 2002. - № 6. - С. 4-7.

6. Бородин В.И., Ахапкин Р.В. Сравнительная переносимость антидепрессантов // Современн аспекты терапии и профилактики нервно-психических расстройств // Сборник материал международной научно-практической конференции, посвященной памяти проф. Л.П. Яцкова. Владивосток, 19-20 сентября 2002 г. - Владивосток. - Изд. «Дальнука». - 2003. - С. 36-37.

7. Аведисова А.С., Бородин В.И. Нежелательные явления при фармакотерапии пограничн психических расстройств // Психиатрия и психофармакотерапия. - 2003, № 3. - С. 96-100.

8. Бородин В.И., Пучков И.И. Причины отказов от психофармакотерапии у больных депрессивными расстройствами // XI Российский национальный конгресс «Человек и лекарств

- Москва, 19-23 апреля 2004 г. - С. 504.

9. Аведисова А.С., Бородин В.И. К проблеме нежелательных явлений при фармакотераш пограничных психических расстройств // Российский психиатрический журнал. - 2004. - № 2. С. 24-29.

10. Бородин В.И., Миронова Н.В., Новиков Д.Д. Нежелательные явления в процессе психотерапии Российский психиатрический журнал. - 2004. - № 4. - С. 67-72.

11. Аведисова А.С., Бородин В.И., Ахапкин Р.В. Анализ предикторов переносимое тимоаналептической терапии // Российский психиатрический журнал. - 2004. - № 5. - С. 24-29.

12. Бородин В.И. Нежелательные явления при психофармакотерапии // Мат-лы научной nporpaMV XI Международной специализированной выставки «Аптека - 2004», 26-30 октября. - Москва. 2004. - С. 75.

13. Аведисова А.С., Бородин В.И. К проблеме нежелательных явлений при психотерапии Обозрение психиатрии и медицинской психологии имени В.М. Бехтерева. - 2004. - Т. 01, № 3. С. 16-19.

14. Бородин В.И., Миронова Н.В., Новиков Д.Д. Нежелательные явления в процессе психотераш (обзор литературы) // Обозрение психиатрии и медицинской психологии имени В.М. Бехтере

- 2004. - Т. 01, № 3. - С. 22-25.

15. Бородин В.И., Пучков И.И. Факторы, обусловливающие отказы от психофармакотераш больных депрессивными расстройствами (обзор литературы) //Психиатрия психофармакотерапия. - 2004, Т. 6, № 5. - С. 216-220.

16. Бородин В.И., Пучков И.И. Clinical and psychological predictors of pharmacotherapy refusals patients with non-psychotic depressions // European Neuropsychopharmacology. - V. 15, Suppl. 2. Apr., 2005. - C. 115-116.

17. Аведисова A.C., Бородин В.И. Сравнительная переносимость антидепрессантов при терат непсихотических депрессий //Материалы симпозиума «Терапия депрессии и тревожн расстройств в современной психиатрии» / Конгресс «Человек и лекарство». - 18 апреля 20 Москва. - С. 6-7.

18. Бородин В.И., Пучков И.И. Мотивировки вторичных отказов от психофармакотерапии пациентов с депрессивными расстройствами // XII Российский национальный конгресс «Челов и лекарство» / Материалы докладов. - 18-22 апреля 2005 г. - Москва. - С. 328.

19. Бородин В.И., Канаева Л.С., Миронова Н.В., Захарова К.В. Комплексная оценка эффективности и переносимости препарата Ципралекс при терапии депрессивных состояний // XII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» // Материалы докладов. - 18-22 апреля 2005 г. - Москва. - С. 644.

20. Бородин В.И. Актуальные вопросы переносимости тимоаналептической терапии // XIV съезд психиатров России, 15-18 ноября 2005 г. (материалы съезда). - С. 262.

21. Бородин В.И., Миронова Н.В. Эффективность и переносимость трансперсональной психотерапии у больных с непсихотнческими депрессивными расстройствами // XIV съезд психиатров России, 15-18 ноября 2005 г. (материалы съезда). - С. 389.

22. Бородин В.И., Канаева Л.С., Миронова Н.В., Захарова К.В. Клиническая эффективность и переносимость препарата «Ципралекс» (эсциталопрам) при терапии легких и умеренно выраженных депрессий // Психиатрия и психофармакотерапия. - 2005, Т. 7, № 5. - С. 287-291.

23. Аведисова A.C., Бородин В.И. От нонкомплаенса к отказу от психофармакотерапии // Психиатрия и психофармакотерапия. - 2005, Т. 7, № 6. - С. 316-318.

24. Бородин В.И., Пучков И.И. Отказы от психофармакотерапии при депрессивных расстройствах и их причины // Российский психиатрический журнал. - 2005. - № 2. - С. 61-67.

25. Бородин В.И., Пучков И.И. Отказы от психофармакотерапии у больных с депрессивными расстройствами // Российский психиатрический журнал. - 2005. - № 6. - С. 44-50.

26. Бородин В.И., Ахапкин Р.В., Миронова Н.В. Современные аспекты переносимости терапии депрессий // Материалы докладов. 4-й Международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам» (13-16 марта 2006, «Подмосковье»). - Москва, 2006. - С. 17.

27. Бородин В.И., Кошелев В.В., Миронова Н.В. Переносимость клинической трансперсональной психотерапии у больных с непсихотическими депрессивными расстройствами // Материалы Российской конференции. «Современные принципы терапии и реабилитации психически больных». - Москва, 11-13 октября 2006. - С. 328.

28. Бородин В.И., Кошелев В.В., Миронова Н.В. Нежелательные явления при фармако- и психотерапии больных с непсихотическими депрессивными расстройствами // Социальные преобразования и психическое здоровье. Второй национальный конгресс по социальной психиатрии. Научные материалы. Москва, 29-30 ноября 2006 г. - М.: ГЕОС, 2006. - С. 168.

29. Аведисова A.C., Бородин В.И. Нонкомплаенс или отказ от психофармакотерапии? // Российский психиатрический журнал. -2006.-№ 1.-С. 61-65.

30. Аведисова A.C., Бородин В.И., Алдушин A.A. Сравнение эффективности и переносимости антидепрессантов разных групп при легкой и умеренно выраженной депрессии // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2006, Ks 11. - С. 15-19.

31. Аведисова A.C., Бородин В.И., Захарова К.В., Алдушин A.A. Влияние милнаципрана на суицидальную активность больных с легкими и умеренно выраженными депрессивными расстройствами // Обозрение психиатрии и медицинской психологии имени В.М. Бехтерева. -2007.-№3,-С. 33-37.

32. Бородин В.И. Место препарата Колме в комплексной терапии больных с пограничными психическими расстройствами и алкоголизмом // Российский психиатрический журнал. - 2007. -№6.-С. 41-45.

33. Аведисова A.C., Бородин В.И., Алдушин A.A. Отношение пациентов с пограничными психическими расстройствами к возможности возникновения различных нежелательных явлений при проведении психофармакологического лечения // Психиатрия и психофармакотерапия. -2007, Т. 9, № 6. - С.4-10.

34. Бородин В.И., Алдушин A.A. Переносимость венлафаксина, циталопрама и плацебо на различных этапах антидепрессивной терапии // Фарматека. Специальный выпуск. - 2008. - С. 4551.

Заказ № 1/04/09 Подписано в печать 01.04.2009 Тираж 100 экз. Усл. п.л. 2,25

ООО "Цифровичок", тел. (495) 797-75-76; (495) 649-83-30 www.cfr.ru; е-таИ:info@cfr.ru

Оглавление диссертации Бородин, Владимир Иванович :: 2009 :: Москва

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ПРОБЛЕМА ПЕРЕНОСИМОСТИ ЛЕЧЕНИЯ У БОЛЬНЫХ С ДЕПРЕССИВНЫМИ РАССТРОЙСТВАМИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА 3. ПЕРЕНОСИМОСТЬ ТИМОАНАЛЕПТИЧЕСКОЙ ФАРМАКОТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ С ДЕПРЕССИВНЫМИ РАССТРОЙСТВАМИ.

ГЛАВА 4. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ПЕРЕНОСИМОСТЬ ФАРМАКОТЕРАПИИ СИОЗС И КЛИНИЧЕСКОЙ ТРАНСПЕРСОНАЛЬНОЙ ПСИХОТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ С ДЕПРЕССИВНЫМИ РАССТРОЙСТВАМИ.

ГЛАВА 5. ОТКАЗЫ ОТ ЛЕЧЕНИЯ У БОЛЬНЫХ С ДЕПРЕССИВНЫМИ РАССТРОЙСТВАМИ.

Введение диссертации по теме "Психиатрия", Бородин, Владимир Иванович, автореферат

Актуальность исследования

В последние годы мнение о том, что те или иные негативные или нежелательные явления (НЯ) есть облигатная составляющая любого терапевтического процесса, стало практически общепринятым. Исходя из него, оказалось возможным говорить не только о лекарственной терапии и побочных эффектах фармакологических препаратов, но и об отрицательных сторонах других методов биологического лечебного воздействия и даже психотерапии, что особенно актуально для обоснования комплексного лечения психических расстройств, в первую очередь, с позиций доказательной медицины. Таким образом, проблема НЯ перестала ограничиваться только рамками фармакологического лечения, что привело к необходимости пересмотра соответствующих понятий и терминов.

На протяжении длительного периода развития клинической фармакологии и психофармакологии для обозначения негативных (нежелательных) эффектов лекарственных препаратов использовался термин - «побочный эффект» (side effect, adverse effect, побочное действие, побочная реакция и т.д.). Под ним понимали разнообразные нежелательные симптомы, обусловленные прямым фармакологическим действием препарата в терапевтических дозах. При этом практически все авторы подчеркивали различие между побочными эффектами (ПЭ) и осложнениями фармакотерапии, характеризующимися включением новых патогенетических механизмов развития патологического процесса (Федотов Д.Д., 1967; Малин Д.И., 2000). Дальнейшие исследования и в особенности рандомизированные клинические испытания (РКИ) новых лекарственных препаратов показали упрощенность и механистичность понятия ПЭ, а недоказуемость в большинстве случаев связи их возникновения с механизмом действия лекарственного вещества привела к необходимости применения вероятностного подхода при характеристике причинно-следственных взаимосвязей ПЭ и лекарственных средств и выделения следующих их типов: определенная, вероятная, возможная, условная, сомнительная (Karch F.E., Lasagna L., 1975). В связи с этим при проведении клинико-фармакологических исследований поначалу было рекомендовано заменить термин «побочный эффект» на другой - «нежелательная лекарственная реакция» (adverse drug reaction), которая определяется как патологическая и непреднамеренная реакция, возникающая при приеме обычной дозы препарата, используемого для профилактики, диагностики и лечения заболевания или коррекции физиологической функции (ICH-GCP, 1996). Данный термин («нежелательная лекарственная реакция»), по сравнению с предыдущим («побочный эффект»), заметно шире, поскольку включает в себя реакции, связанные не только с прямым фармакологическим действием препарата. Тем не менее, анализ опыта РКИ, проводящихся по всему миру, стимулировал дальнейшую трансформацию вышеуказанных терминов, в' результате чего появилось понятие «нежелательное явление» (adverse event). Им стали обозначать любое неблагоприятное явление (с медицинской точки зрения) в жизни пациента или субъекта исследования независимо от того, связано оно или нет с приемом данного исследуемого препарата. Таким образом, из определения элиминируется даже связь с препаратом. Интересно; что фактически аналогичная ситуация имеет место и в последнем пересмотре Международной классификации болезней (МКБ-10, 1994), где вместо понятия психического заболевания используется термин «расстройство», отражающий лишь ту или иную клинико-феноменологическую совокупность безотносительно к ее этиологии и патогенезу.

Отсутствие необходимости в установлении прямой взаимосвязи между тем или иным НЯ и конкретным лекарственным препаратом позволяет не только тестировать буквально все возможные негативные проявления (включая и ухудшение основной симптоматики), возникающие в процессе лечения, но и применять концепцию нежелательного явления по отношению к другим, нефармакологическим терапевтическим подходам: как биологическим, так и психологическим (психотерапевтическим). При этом благодаря весьма широким рамкам понятия «нежелательное явление» становится доступным по-настоящему комплексный (системный) анализ генеза различных НЯ, выделяющий, наряду с внешним (терапевтическим) фактором, также фактор внутренний (индивидуальной чувствительности). В свою очередь, анализ так называемого внутреннего фактора и его основных уровней - биологического, индивидуально-психологического и социального (согласно биопсихосоциальной модели, по Engel G.L., 1980) - дает новое, гораздо более развернутое содержание такому важнейшему понятию, как переносимость, в структуре которой уже можно выделять объективную и, что особенно важно, субъективную составляющие, а также говорить о различных предикторах переносимости и на основании их дальнейшей комплексной оценки осуществлять прогноз переносимости лечения.

Среди предикторов переносимости особое место занимает вероятность возникновения отрицательных реакций на плацебо, или уровень ноцебо-реактивности (Лапин И.П., 2001; Чахава В.О., Черных О.В., 2005). Его повышение у каждого конкретного пациента и, соответственно, более высокий риск возникновения тех или иных НЯ во многом изначально обусловлены устойчивым негативным отношением к психиатрии и психиатрической службе в целом со стороны общественного мнения (Чуркин А.А., 1993, 1998; Положий Б.С., 1994; Тихоненко В.А., 1996). На уровень ноцебо-реактивности также значимо влияют личностные особенности больных (например, повышенная тревожность), степень их информированности о собственной болезни и рекомендуемой врачом терапии, опыт предыдущего лечения и т.д. Все перечисленные факторы непосредственно участвуют в формировании как позитивных, так и негативных терапевтических ожиданий (негативных экспектаций) пациентов в отношении психиатрического лечения. Негативные терапевтические ожидания, наряду с повышенной ноцебо-реактивностью, естественным образом снижают толерантность больных к любым НЯ, возникающим в процессе терапии, и таким образом обусловливают ухудшение переносимости лечения в целом.

В свою очередь, ухудшение переносимости терапии, прежде всего, с позиции субъективной оценки неизбежно приводит к несогласию больного с лечением (нонкомплаенсу), крайним выражением которого являются различные типы отказов от лечения (Аведисова А.С., Бородин В.И., 2005; Бородин В.И., Пучков И.И., 2005). Следует заметить, что в качестве понятия отказ от лечения, по сравнению с нонкомплаенсом, представляется гораздо более очерченным и воспроизводимым в основном контексте, поскольку выражает открытое (и осознанное) несогласие пациента с рекомендуемым в данном случае психофармакологическим лечением, сопровождающееся соответствующей (или конгруэнтной) поведенческой реакцией. Благодаря этому отказ от лечения значительно легче поддается как первичной диагностике, так и всестороннему измерению (по сравнению с оценкой комплаентности в целом). Когда же речь заходит о скрытых формах нарушения режима терапии, которые могут трактоваться с точки зрения предлагаемой модели как скрытые отказы от лечения, то уже применительно к последним можно с большим основанием говорить о тех или иных коррекционных подходах в рамках так называемой мотивационной терапии, или комплаенс-терапии (Beck S.A., 2003), неотъемлемым принципом которой является перевод скрытого отказа от лечения в его явную форму.

Таким образом, появившиеся в последние годы и рассмотренные выше понятия и термины, с одной стороны, открывают новые возможности для изучения проблемы переносимости терапии психических расстройств как таковой, а с другой, — позволяют также сопоставлять полученные данные с различными параметрами эффективности психиатрического лечения в рамках единого континуума эффективности-переносимости.

В клинике пограничных психических расстройств, в. особенности депрессивного спектра, проблема переносимости лечения звучит особенно актуально из-за достаточно высоких требований к качеству жизни у данной группы пациентов (Roberis Н., 1985). От соблюдения этих требований часто напрямую зависит и продуктивность контакта с врачом, и комплаентность больного. По мнению ряда авторов, при лечении депрессий невротического уровня выраженные ПЭ антидепрессивной терапии могут приводить не только к усилению социальной дезадаптации, но и к утяжелению симптоматики самой депрессии (Мосолов С.Н., 1995; Костюкова Е.Г., 2002). При этом больные дистимией особенно чувствительны к развитию соматовегетативных ПЭ, которые могут аггравировать соматоформную и тревожную симптоматику, в том числе паническую. Также отмечается высокая чувствительность больных дистимией и соматизированными депрессиями к развитию холинолитических ПЭ (Lindsay P.G., Wyckoff М., 1981; Смулевич А.Б. с соавт., 1985; Авруцкий Г.Я., Недува А.А., 1988; Gerard

A., Susini J.R., 1991).

Не менее высокая эмоциональная чувствительность пациентов с легкими и умеренно выраженными депрессивными состояниями (Бек А. с соавт., 2003) способствует возникновению разнообразных НЯ и при проведении психотерапии. По нашим предварительным данным (Бородин

B.И., Миронова Н.В., 2005), трансперсональная психотерапия депрессий, например, часто сопровождается кратковременными обострениями тревоги, нарушениями сна, преходящими головокружениями. При этом наибольшие трудности представляют вторичные тревожно-депрессивные невротические реакции, характеризующиеся большой эмоциональной насыщенностью и лабильностью, и требующие, как правило, дополнительной психотерапевтической коррекции. Помимо всего прочего, процент отказов от психотерапии среди депрессивных больных может доходить до 25%, лишь немногим уступая соответствующему показателю при терапии антидепрессантами (McLean P.D., Hakstian A.R., 1979).

Научная новизна исследования

В итоге данного исследования предлагается открытая системная модель переносимости фармако- и психотерапии легких и умеренно выраженных депрессивных расстройств, подразумевающая выделение двух основных контуров (внешнего и внутреннего) или двух уровней переносимости лечения в целом — объективной и субъективной, — с акцентом на последней, и таким образом, ориентированная на субъекта лечебного процесса. С этих позиций также пересмотрена классификация возникающих в процессе лечения нежелательных явлений, с подразделением их по признаку, прежде всего, субъективной переносимости в рамках следующего континуума: субъективно гипергнозируемые — субъективно нормогнозируемые — субъективно агнозируемые. Выделение благоприятных и неблагоприятных предикторов переносимости фармако- и психотерапии вышеназванных расстройств обеспечивает прогностические возможности разработанной в результате исследования общей модели переносимости лечения. Отказ больного от лечения, рассматриваемый в данной модели как исходный показатель непереносимости любой терапии (векторная результирующая взаимодействия внешнего и внутреннего контуров), одновременно выступает и как крайнее проявление несогласия с ним, тем самым увязывая в единое целое два континуума: переносимости-непереносимости и комплаентности-нонкомплаентности. Кроме того, отказ от лечения сам по себе является наиболее адекватным фокусом для мотивационной терапии как специфической психотерапевтической методики, направленной на повышение уровня согласия больного с рекомендуемым лечением и, соответственно, - на улучшение переносимости последнего. Открытый характер представленной системной модели переносимости терапии депрессивных расстройств, с одной стороны, подразумевает возможность рассмотрения в ее рамках вновь выявляемых как объективных, так и субъективных факторов специфической антидепрессивной терапии, включая их либо во внешний, либо во внутренний контуры данной модели, а с другой, - позволяет анализировать, сравнивать и прогнозировать переносимость принципиально иных видов лечения.

Практическая значимость исследования

Основные направления практического внедрения результатов исследования связаны с обоснованием принципов прогностической оценки переносимости фармако- и психотерапии у больных с легкими и умеренно выраженными депрессивными расстройствами на основе первостепенного учета фактора субъективности (с точки зрения субъекта лечения). Дифференцированная, качественная и количественная оценка переносимости антидепрессивной лекарственной терапии и специфической психотерапии, с учетом предикторов переносимости, уровня ноцебо-реактивности, исходного отношения к возможности возникновения тех или иных НЯ, повышает общую эффективность лечебных мероприятий у больных с легкими и умеренно выраженными депрессивными расстройствами в условиях,; прежде всего, амбулаторной психиатрической практики. Использование мотивационной терапии для профилактики и коррекции отказов больных от лечения обеспечивает необходимый уровень стандартизации отношений в рамках контакта «врач-пациент» и позволяет более эффективно и длительно поддерживать оптимальный уровень согласия пациента с рекомендуемым лечением.

Внедрение результатов исследования

Основные положения работы изложены в Главе III монографии «Новые проблемы психофармакотерапии» (совместно с А.С. Аведисовой и Р.В. Ахапкиным), а также включены в циклы лекций постдипломного усовершенствования врачей «Особенности клиники и терапии пограничных психических расстройств», проводимые на кафедре социальной и судебной психиатрии ФППО ММА им. И.М. Сеченова и на выездных циклах для врачей и психологов в различных городах и регионах РФ (Чебоксары,

Самара, Оренбург, Барнаул, Красноярск, Улан-Удэ, Тюмень, Вятка, Краснодар, Владикавказ и другие).

Цель исследования

Целью настоящего исследования является разработка общих принципов прогноза и оптимизации переносимости различных (фармако- и психотерапевтических) видов терапии депрессивных расстройств на основе построения системной модели переносимости лечения у пациентов с легкими и умеренно выраженными депрессиями.

Задачи исследования

1. Разработка типологии нежелательных явлений и отказов от лечения, возникающих в процессе тимоаналептической терапии и клинической трансперсональной психотерапии у больных с различными клиническими вариантами легких и умеренно выраженных депрессивных расстройств.

Положения, выносимые на защиту Нежелательные явления и отказы от лечения весьма распространены как при фармако-, так и при психотерапии депрессивных расстройств.

S Взаимосвязи между конкретными нежелательными явлениями (и ноцебо-эффектами) и отдельными антидепрессантами либо методами психотерапевтического воздействия имеют в большинстве случаев вероятностный характер, то есть неспецифичны.

S Спектр нежелательных явлений в каждом конкретном случае зависит не столько от механизма терапевтического воздействия, сколько от особенностей индивидуальной реактивности пациентов, обусловливаемой разнообразными предикторами переносимости лечения. Оценка переносимости лечения, осуществляемая в системе взаимодействия врач - пациент, должна иметь не только объективную, но и субъективную составляющие, а сама по себе переносимость лечения рассматриваться с позиции системного подхода.

S Ноцебо-реактивность и исходное отношение больного к лечению следует рассматривать как облигатные предикторы переносимости планируемой или проводимой терапии.

•S Дифференцированная мотивационная терапия, направленная на повышение уровня согласия (комплаенса) больного с планируемым или проводимым лечением, должна включаться в терапевтический процессе как облигатная составляющая.

Заключение диссертационного исследования на тему "Переносимость лечения у больных с депрессивными расстройствами (комплексный анализ)"

ВЫВОДЫ

1. НЯ антидепрессивной лекарственной терапии и психотерапии объективно регистрируются не менее чем у 80,0% больных с депрессивными расстройствами. Подавляющее большинство возникающих НЯ имеют легкую или среднюю степень выраженности, незначительно затрудняющую повседневную жизнь пациентов. При субъективной оценке общая распространенность НЯ заметно ниже, колеблется в довольно широких пределах - от 26,1% до 70,0% - и гораздо лучше дифференцирует различные антидепрессивные препараты в плане их реальной переносимости. При этом по многим показателям переносимость современной антидепрессивной фармакотерапии (СИОЗС) практически не уступает переносимости психотерапевтического лечения (КТП).

3. Динамика общего развития НЯ в процессе антидепрессивной фармакотерапии, плацебо-терапии и психотерапии имеет отчетливый регредиентный характер на протяжении первых 3-х недель терапии. Для отдельных НЯ возможны и другие типы динамики: волнообразный (диарея, нарушение оргазма, задержка эякуляции) и прогредиентный (снижение аппетита, уменьшение или увеличение веса тела). Указанные варианты динамики развития НЯ в процессе лечения для подавляющего большинства симптомов непосредственно не связаны с механизмом действия конкретного антидепрессанта или психотерапии, а определяются общими патогенетическими механизмами их развития, лишь запускаемыми воздействием того или иного терапевтического агента.

4. На основании различных соотношений между показателями объективной и субъективной оценок выделены следующие варианты переносимости больными антидепрессивной терапии: ассоциировано-толерантный (отсутствие у пациентов НЯ по результатам объективной и субъективной оценок), диссоциированный (НЯ отмечаются у пациентов только объективно, а субъективно имеет место их агнозия или гипогнозия), ассогщировано-интолерантный (НЯ отмечаются- у пациентов- как объективно,, так и субъективно). Последний вариант подразделяется на два подтипа: нормогнозический (адекватное соотношение объективной и субъективной оценок) и гипергнозический (неадекватное завышение:, субъективной оценки, по сравнению с объективной). В ряду ухудшения-переносимости антидепрессивной терапии выделенные варианты и подтипы, располагаются следующим образом: ассоциировано-толерантный вариант > диссоциированный вариант > нормогнозический подтип ассоциировано-интолерантного варианта > гипергнозический подтип ассоциировано-интолерантного варианта. Характер распределения выделенных вариантов и подтипов переносимости в основных терапевтических группах больных позволяет четко определить место каждого изучавшегося антидепрессивного препарата в ряду улучшения переносимости лечения: амитриптилин < венлафаксин < флуоксетин < тианептин.

5. В зависимости от характера субъективной оценки у пациентов с диссоциированным и ассоциировано-интолерантным вариантами переносимости антидепрессивной терапии выделены следующие типы НЯ: субъективно агнозируемые (нарушение концентрации внимания; инсомния, апатия, увеличение сновидений, снижение аппетита, сухость во рту, потливость, запоры, головные боли, нарушения оргазма);, субъективно переносимые (беспокойство, головокружение, парестезии, тремор, тахикардия, диспепсия, снижение или повышение веса, задержка эякуляции); субъективно непереносимые (сонливость, гипокинезия, астения, тошнота, рвота, диарея);.

6. Соотнесение различных вариантов переносимости тимоаналептической терапии, социально-демографических, клинико-психопатологических, индивидуально-психологических характеристик пациентов позволило выделить благоприятные (возраст моложе 45 лет, повторный депрессивный эпизод, умеренная степень, выраженности депрессивного^ эпизода; астеническая, и тоскливая формы депрессии; психастенический и шизоидный типы личности,, нормальный; вес тела) и неблагоприятные (возраст более 45 лет, первый> эпизод депрессии, особенно ' легкой- степени выраженности, тревожный или истерический варианты-депрессивного5 расстройства, высокий уровень тревоги; и соматизации;, истероидный и сенситивный/астено-невротический типы личностной акцентуации, дефицит веса тела более 15% от индивидуальной; нормы)1. предикторы переносимости лечения. Для таких симптомов; как повышенная1 тревожность, наклонность к соматизации, истероидный тип личностной; акцентуации и дефицит веса тела, выявляется тенденция к усилению их значимости как предикторов переносимости антидепрессивной терапии в ряду: амитриптилин < венлафаксин < флуоксетин < тианептин. Следовательно, с уменьшением количества соматотропных и нейротропных побочных эффектов, характерных для того или иного антидепрессанта, в его переносимости возрастает значение факторов, обусловленных конституционально-биологическими и клинико-психологическими особенностями самих пациентов. Таким образом, чем: объективно выше переносимость препарата, тем больше значимость ее субъективной; оценки, и тем более велика роль предикторов^индивидуальнойшереносимости терапии.

7. Профиль- НЯ при приеме плацебо- (НЭ) включает в себя практически все симптомы, возникающие при приеме активных антидепрессантов. В связи с этим можно утверждать, что в структуре любого регистрируемого НЯ присутствует та или иная доля НЭ. К симптомам, в структуре которых доля ноцебо наиболее велика относятся как проявления общей и психической гиперактивации (нарушение ощущений, дрожь в конечностях, усиление тревоги и беспокойства, кожный зуд, усиление либидо), так и гипоактивации (эмоциональное безразличие, нарушение концентрации внимания, дневная сонливость). При этом уровень индивидуальной ноцебо-реактивности имеет обратную корреляцию с уровнем переносимости последующей антидепрессивной терапии, а исходно высокая ноцебо-реактивность способствует не только качественному полиморфизму НЯ при приеме активных препаратов, но и заметно большей стойкости многих из них на протяжении всего лечения.

8. Индивидуальное отношение к возможности возникновения тех или иных НЯ- предстоящей терапии, или априорная'переносимость; является-' важным предиктором последующей переносимости реального' лечения, а также указывает пути оптимального мотивирования пациентов. с целью', поддержания необходимого уровня комплаентности. Априорно тяжело переносимыми большинство пациентов считают аффективные нарушения, связанные с ухудшением основной симптоматики, когнитивные расстройства, проявления «поведенческой токсичности» (усталость и утомляемость), большинство соматовегетативных симптомов и практически все НЯ неврологического характера. Среди НЯ сексуального характера фактически непереносимыми для мужчин являются изменения со стороны вторичных половых признаков, актуализирующие проблему половой идентичности, а для женщин - симптомы, косвенно свидетельствующие о наличии серьезного гинекологического заболевания. Недифференцированное представление о том или ином НЯ терапии или отсутствие терапевтического опыта у пациента' оказывают, как правило, отрицательное влияние на переносимость лечения.

9. В процессе фармакотерапии (СИОЗС) основное место занимают НЯ соматоневрологического характера, а при психотерапии (КТП) — психические НЯ. Различия качественно-количественных характеристик спектра психических НЯ при фармако- и психотерапии противоположно направлены: в сторону гиперседации при терапии СИОЗС и гиперактивации - при КТП. Динамика распространенности отдельных НЯ тревожно-активирующей направленности при КТП, в отличие от терапии СИОЗС, имеет диссоциированный характер: регредиентный - для тревоги/беспокойства и прогредиентный — для увеличения сновидений. При КТП достоверно чаще, по сравнению с терапией СИОЗС, встречаются такие НЯ преимущественно конверсионного характера, как увеличение сновидений, боли в мышцах, чувство озноба и ком в горле. При терапии СИОЗС спектр вегетативных и неврологических НЯ отличается значительно большим разнообразием, чем при КТП, для которой в целом характерна сравнительно большая лабильность возникающих НЯ.

10. По результатам изучения отказов от лечения у больных с депрессивными расстройствами предложена оригинальная их типология, дихотомически дифференцирующая различные варианты отказов по нескольким относительно независимым осям: полные и частичные, первичные и вторичные, единичные и рецидивирующие, ранние и поздние, явные и скрытые, компетентные и некомпетентные. На протяжении курса терапии примерно Уз всех случаев отказов от лечения являются полными, первичными и единичными, а Уз — частичными, вторичными и рецидивирующими («правило трети»). Отказы больных от лечения при психотерапии отмечаются в 2-3 раза чаще, чем при фармакотерапии, что обусловливается значительно более структурированными требованиями к режиму психотерапевтического лечения (сеттинг), по сравнению с лекарственной терапией.

11. Исследование показало высокую актуальность коррекционных мероприятий в отношении отказов от лечения у больных с депрессивными расстройствами в виде мотивационной терапии (комплаенс-терапия). Выработаны следующие основные принципы мотивационной терапии: 1) повышение уровня согласия больного с терапией с отказом от решения других психологических проблем; 2) рационально-терапевтическая или когнитивная стратегия терапии; 3) дифференцированная тактика проведения терапии; 4) этапность терапии; 5) поддерживающая манера терапии; 6) предельное информирование пациента; 7) контроль ятрогений. Общая эффективность мотивационной* терапии составляет 50%. При психотерапии эффективность дополнительного мотивирования пациентов несколько ниже, чем при- терапии антидепрессантами, что указывает на необходимость дальнейшей модификации основной методики мотивационной терапии.

12. Интеграция полученных данных обусловливает построение двухуровневой системной модели переносимости различных видов лечения у больных с депрессивными расстройствами. На первом (базовом) уровне' данной модели переносимость лечения определяется- взаимодействием внешнего и внутреннего контуров и опосредующего звена - НЯ< терапии:. Внешний контур включает те или иные виды лечения, проводимые в соответствующих режимах. Внутренний контур включает индивидуальные предикторы переносимости лечения, ноцебо-реактивность, априорную переносимость планируемого лечения. На втором уровне модели переносимость лечения интегрируется с проблемой комплаенса. Основными опосредующими факторами любых взаимодействий на данном уровне являются личностные ресурсы врача и пациента (диадные отношения — интерсубъективность). В указанных рамках реализуются, со стороны пациента, либо согласие (комплаенс), либо отказ от лечения (нонкомплаенс), а со стороны врача, - усилия по мотивированию больного к участию в терапевтическом процессе (мотивационная терапия).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В последние годы мнение о том, что те или иные негативные или нежелательные явления (НЯ) есть облигатная составляющая любого терапевтического npoifecca, стало практически общепринятым. Исходя из него, оказалось возможным говорить не только о лекарственной терапии и побочных эффектах фармакологических препаратов, но и об отрицательных сторонах других методов лечения, в том числе и психотерапии, что особенно актуально для обоснования комплексного лечения психических расстройств, в первую очередь, с позиций доказательной медицины. Таким образом, проблема НЯ перестала ограничиваться только рамками фармакологического лечения, что привело* к необходимости пересмотра- соответствующих понятий и терминов (побочный' эффект, переносимость лечения, и др.) и далее не просто комплексного, но системного подхода к изучению переносимости лечения с учетом как внешнего* (терапевтического), так и внутреннего (индивидуальная чувствительность) факторов, как объективной (с позиции врача), так и субъективной (с позиции пациента) составляющих данной проблемы.

Проведенное на основе вышеуказанной системной методологии исследование охватывает достаточно широкий круг проблем: во-первых, переносимость антидепрессивной фармакотерапии у больных с легкими и умеренно выраженными депрессивными расстройствами, с учетом таких ее составляющих, как индивидуальные предикторы переносимости лечения; ноцебо-реактивность и исходное отношение больных к самой возможности возникновения конкретных НЯ; во-вторых, сравнительная'* оценка' переносимости терапии СИОЗС, как наиболее безопасными в этом плане из современных антидепрессивных препаратов, и КТП, как одного* из самых перспективных направлений современной психотерапии психических расстройств и, в том числе, легких и умеренно выраженных депрессий; в-третьих, отказы от психофармакологического и психотерапевтического лечения у больных с одноименными видами психических нарушений, а также пути их коррекции и профилактики.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Бородин, Владимир Иванович

1. Аведисова А.С. Особенности психофармакотерапии больных с пограничными психическими расстройствами (клинико-фармакологическое изучение действия антидепрессантов, ноотропов и гипнотиков) // Дис. . .д-ра медицинских наук. М., 1999.-313 с.

2. Аведисова А.С. Польза и риск при терапии амизолом // Соц. и клинич. психиатрия.- 1996. 6. № 3. С. 97-101.

3. Аведисова А.С. Сравнительная оценка эффективности и переносимости антидепрессантов при терапии больных с депрессиями невротического уровня: (Сообщение I. Оценка эффективности терапии) // Рос. психиатр, журнал. 1998. №5.-С. 9-12.

4. Аведисова А.С., Обзор современных концепций, приоритетных при психофармакотерапии больных с пограничными психическими расстройствами. (Часть 2. Концепции риск/польза, согласие, качество жизни) // Рос. психиатр, журн. -2000. №4.-С. 75-79.

5. Аведисова А.С., Бородин В.И. От нонкомплаенса к отказу от психофармакотерапии // Психиатрия и психофармакотерапия. 2005, Т. 7, № 6. - С. 316-318.

6. Авруцкий Г.Я., Вовин Р.Я., Личко А.Е., Смулевич А.Б. Биологическая терапия психических заболеваний. — Л.: Медицина, 1975. 312.с.

7. Авруцкий Г.Я., Недува А.А. Лечение психически больных: Руководство для врачей. М.: Медицина, 1988. - 528.с.

8. Александров А.А. Современная психотерапия. Курс лекций СПб.: "Академический проект". - 1997. - 335 с.

9. Александровский Ю.А. Пограничные психические расстройства. (Руководство для врачей). Ростов-на-Дону: Феникс, 1997. - 576 с.

10. Александровский Ю.А. Пограничные психические расстройства: Учебное пособие.- М.: Медицина, 2000. 496 с.

11. Алексеев А.В. Себя преодолеть. М.: Физкультура и спорт, 1978. — 144 с.

12. Астахова А.В., Лепахин В.К., Брайцева Е.Б. Методы выявления неблагоприятных побочных реакций (НПР) лекарств // Безопасность лекарств. Экспресс-информация. -2000,№2.-С. 5-15.

13. Ахапкин Р.В. предикторы переносимости терапии антидепрессантами у больных с депрессивными расстройствами. / Автореф. дисс. на соиск. ученой степени канд. мед. наук. Москва, 2004. - 28 с.

14. Ахмедов Т.Н., Жидко М.Е. Психотерапия в особых состояниях сознания (история, теория, практика). М.: ООО «Издательство ACT», 2000. - 768 с.

15. Бек А., Шо Б., Эмери Г. Когнитивная терапия депрессии: пер. с англ. СПб.: Питер, 2003. - 304 с.

16. Белоусов Ю.Б., Леонова М.В. Введение в клиническую фармакологию. М.: Медицинское информационное агентство, 2002. - 128 с.

17. Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. М.: Универсум паблишинг, 1997. Вып. 2 - 530 с.

18. Бенькович Б.И. Психофармакологические препараты и нервная система (руководство для врачей). Ростов-на-Дону: Феникс, 1999. - 512 с.

19. Беркалиев Т.Н., Гриненко Н.И., Крупицкий Е.М., Лапин И.П. с соавт. Плацебо-реактивность больных алкоголизмом : феноменология и связь с характеристиками личности. // Обозрение психиатрии и медицинской психологии имени

20. B.М.Бехтерева. 1994. - №4. - С. 83-88.

21. Бирюкова Е.В. Опыт применения биологической обратной связи (БОС) в терапии синдрома тревоги. // В кн.: Новые достижения в терапии психических заболеваний. / Под ред. профессора С.Н. Мосолова. М.: ЗАО «Издательство БИНОМ». - 2002. -С. 605-614.

22. Бишоф X.JI. Право на лечение и отказ от лечения пациентов специальных психиатрических больниц (медицинские аспекты проблемы). // Социальная и клиническая психиатрия. — 1993. № 1. — С. 34-39.

23. Бородин В.И. Побочные эффекты транквилизаторов в пограничной психиатрии. // Пограничная психиатрия/Сборник научных трудов/ под ред. проф. Ю.А. Александровского. М.: ГНЦ СиСП им. В.П. Сербского, 2001. - С. 197-204.

24. Бородин В.И., Ахапкин Р.В. Сравнительная переносимость представителей различных классов антидепрессантов. // Материалы II Международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств» (20-22 ноября 2002). М., 2002. - С. 36-37.

25. Бородин В.И., Миронова Н.В. Эффективность и переносимость трансперсональной психотерапии у больных с непсихотическими депрессивными расстройствами // XIV съезд психиатров России, 15-18 ноября 2005 г. (материалы съезда). С. 389.

26. Бородин В.И., Пучков И.И. Отказы от психофармакотерапии у больных с депрессивными расстройствами // Российский психиатрический журн. 2005. - № 6. - С. 44-50.

27. Брусиловский JI.C. Музыкотерапия. / В кн.: Руководство по психотерапии / Под ред. В.Е. Рожнова. 3-е изд., доп. и перераб. - Т.: Медицина, 1985. - С. 273-304.

28. Буль П.И. Основы психотерапии. М.: Медицина. - 1974.

29. Бурно М.Е. Справочник по клинической психотерапии (Некоторые старые и новые способы лечения средствами души). М.: POMJI, 1995.

30. Бурно М.Е. Терапия творческим самовыражением. М.: Медицина. - 1989. - 304 с.

31. Вейн A.M., Вознесенская Т.Г., Голубев B.JL, Дюкова Г.М. Депрессия в неврологической практике (клиника, диагностика, лечение). М.: Медицинское информационное агентство, 2002. — 160 с.

32. Вельвовский И.З., Липгарт Н.К., Багалей Е.М., Сухоруков В.И. Психотерапия в клинической практике. К.: Здоровья. - 1984. - 160 с.

33. Вид В.Д., Бовин Р.Я., Мазо Г.Э. Интеграция психофармакотерапии и психотерапии в лечении депрессивных состояний. // Обозрение психиатрии и медицинской психологии им. В.М. Бехтерева. 1995. -№ 3-4. - С. 5-12.

34. Вольперт И.Е. Психотерапия. Л.,1972.

35. Вотчал Б.Е. Очерки клинической фармакологии. М.: Медгиз, 1963. - 415 с.

36. Выготский Л.С. Собр. Соч.: В 6 т. М., 1982.

37. Горобец Л.Н. Нейроэндокринные дисфункции и нейролептическая терапия. М.: ИД «МЕДПРАКТИКА-М», 2007. - 312 с.

38. Гримм Г. Основы конституциональной биологии и антропометрии. Пер. с нем. — М., 1967.

39. Громова В.В. Побочные эффекты и осложнения при применении антидепрессантов // Побочные действия лекарственных средств, под ред. Лопатина А. С. М., 1976.1. C. 69-73.

40. Гроф С. Путешествие в поисках себя. М.: Институт трансперсональной психологии. Издательство Института Психотерапии, 2001. 336 с.

41. Групповая психотерапия / Под ред. Б.Д. Карвасарского, С. Ледера. М.: Медицина. -1990.-384 с.

42. Гурович И.Я., Шмуклер А.Б. Амбулаторное лечение коаксилом (динамика антидепрессивного эффекта, социального функционирования и качества жизни больных) // Социальная и клиническая психиатрия 1996 (6). - № 3. - С. 98-96.

43. Гурович И.Я., Шмуклер А.Б. Амизол: социальное функционирование и качество жизни в процессе лечения // Социальная и клиническая психиатрия. 1996. - Т.6. -№ 2. - С.92-98.

44. Дробижев М.Ю. Нозогении (психогенные реакции) при соматических заболеваниях // Дисс. на соискание уч. степени доктора медицинских наук. М., 2000.-335 с.

45. Дробижев М.Ю., Лебедева О.П., Добровольский А.В. Опыт применения тианептина в лечении тревожных депрессий у больных ишемической болезнью сердца // В кн.: Тревога и обсессии. М., 1998. - С. 269-278.

46. Зачепицкий Р.А. О патогенетической психотерапии при неврозах. // Труды Ленинградского научно-исследовательского психоневрологического института. — 1973.-Т. 66.-С. 27-39.

47. Змушко Е.И., Белозеров Е.С. Медикаментозные осложнения. СПб: Питер, 2001. — 448 с.

48. Канаева Л.С. Клиническая трансперсональная психотерапия. / Пособие для врачей. / Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского. Москва — 1996. - 20 с.

49. Карвасарский Б.Д. Психотерапия. М.: Медицина. — 1985. - 304 с.

50. Карпов A.M., Классен Н.А., Жиляев А.Г., Сайфулина А.К., Макарчиков Н.С., Семенихин Д.Г. Психопатологический анализ осложнений «массовой психотерапии» и их неотложная коррекция. // Казанский медицинский журнал. -1997. Т. 78, №5. - С. 321-331.

51. Консторум С.И. Опыт практической психотерапии. М.: Минздрав РСФСР, 2-ое изд.-1962.

52. Краснов В.Н. Современные направления развития пограничной психиатрии // В кн.: Актуальные проблемы пограничной психиатрии. СПб., 1998. - С. 7-9.

53. Кратохвил С. Психотерапия семейно-сексуальных дисгармоний: Пер. с чешек.-М.: Медицина. 1991. - 336 с.

54. Кудрин А.Н. Фармакологические аспекты побочного действия лекарств // Тез. пленума Правления Всероссийского научного медицинского общества терапевтов. -М., 1968.-С. 8-11.

55. Лапин И.П. Личность и лекарство. Введение в психологию фармакотерапии. -СПб.: Деан, 2001.-416 с.

56. Лапин И.П. Психологические факторы фармакотерапии.// Клин, медицина.- 1990.-Т.68.- №8.- С. 17-23.

57. Лапин И.П., Рубитель А.В. Диагностика отрицательных плацебо-реакторов и абсолютных плацебо-нереакторов по стабильности выбора цвета // В кн.: Конференция «Поиск новых лекарств». Тез. докл. Тарту, 1987. - С. 20-22.

58. Лаутербах В. Эффективность психотерапии: критерии и результаты оценки. // Психотерапия: от теории к практике / Материалы 1 съезда Российской психиатрической ассоциации. СПб., 1995; с. 28-41.

59. Лебединский М.С. Очерки психотерапии. М.: Медицина. - 1971.

60. Либлинг М.М. Холдинг-терапия как форма психологической помощи семье, имеющей аутичного ребенка. // Дефектология. 1996, №3. — С. 56-66.

61. Линец Ю.П., Косинский В.П. Проблема комплаенса. // Ученые записки СпбГУ им. Ак. И.П. Павлова. № 1. - 2005. - С. 74-75.

62. Личко А.Е., Иванов Н.Я. // Журнал невропатологии и психиатрии. 1980. - № 8. — С. 34-52

63. Лобзин B.C., Решетников М.М. Аутогенная тренировка: (Справочное пособие для врачей). JI.: МедицинаД 986. - 280 с. ил.

64. Лоуренс Д.Р., Бенитг П.Н. Побочные эффекты лекарственных веществ // Клиническая фармакология: В 2 т. / Пер с англ. М.: Медицина, 1991 - Т. 1.

65. Лурия А.Р. Лекции по общей психологии. М., 2004.

66. МакМаллин Р. Практикум по когнитивной психотерапии: Пер. с англ. СПб.: Речь, 2001.-560 с.

67. Малин Д.И. Побочное действие психотропных средств. М.: Вузовская книга, 2000.-208 с.

68. Матвеев В.Ф. Морфологические изменения в головном мозге при экспериментальной лизергиновой интоксикации. М.: «Медицина». - 1976.

69. Машковский М.Д., Рощина Л.Ф. Влияние антидепрессантов разных групп на холинореактивные системы головного мозга. // Журн. невропатол. и психиатр. — 1981. №7.-С. 1047-1051.

70. Менделевич В.Д. Посев. М.,1992.

71. Менделевич В.Д. Психиатрическая пропедевтика. М.,1997.

72. Мировский К.И., Шогам А.Н. О некоторых клинико-физиологических показателях психотонической (аутогенной) тренировки при неврозах. // Труды 4 Всесоюзного съезда невропатологов и психиатров (Москва, 1-7 июля 1963). М., 1965. - Т.5. -С. 395.

73. Мосолов С.Н. Клиническое применение современных антидепрессантов. СПб., 1995.-565 с.

74. Мосолов С.Н. Основы психофармакотерапии. М., 1996.- 348 с.

75. Мосолов С.Н., Костюкова Е.Г. Актуальные вопросы фармакотерапии депрессий. // Новые достижения в терапии психических заболеваний. / Под ред. профессора С.Н. Мосолова. М.: ЗАО «Издательство БИНОМ», 2002. - С. 211231.

76. Мягков И.Ф. Психотерапия (руководство для студентов медицинских институтов и врачей).-М., 1967.

77. Николаева В.В. Влияние хронической болезни на психику. М.,1987.

78. Общая психотерапия: Рук. для врачей / В.Т. Кондратенко, Д.И. Донской, С.А. Игумнов. — 4-е изд., перераб. и доп. Мн.: выш. шк., 1999. — 524 с.

79. Платонов К.И. Слово, как физиологический и лечебный фактор. М. - 1962.

80. Полежаева А.И., Машковский М.Д. Сравнительное мидриатическое действие антидепрессантов разных групп // Фармакол. и токсикол. 1981. №1. - С. 15-17.

81. Положий Б.С. // Социокультурные проблемы современной психиатрии. М. -1994.-С. 88-90.

82. Психотерапевтическая энциклопедия / Под ред. Б.Д. Карвасарского. СПб: Издательство "Питер", 2000. - 1024 с.

83. Пучков И.И. Отказы от психофармакотерапии у больных с депрессивными расстройствами. / Дисс. на соиск. ученой степени канд. мед. наук. Москва, 2005. -115 с.

84. Райкрофт Ч. Критический словарь психоанализа / Пер. с англ. Л.В. Топоровой, С.В. Воронина и И.Н. Гвоздева под редакцией канд. философ, наук С.М. Черкасова. — СПб.: Восточно-Европейский Институт Психоанализа, 1995. 288 с.

85. Райский В.А. Психотропные средства в клинике внутренних болезней. М., 1988. -288 с.

86. Райский В.А., Спивак Л.И., Виленский Б.С. Осложнения психофармакологической терапии. Л.: Медицина, 1988. 144 с.

87. Рахманов В.М. Психосоциальная реабилитация больных с функциональными и органическими расстройствами слуха. Дисс. докт. мед наук. - СПб., 1993. - 455 с.

88. Рубинштейн С .Я. Экспериментальные методики патопсихологии. М.: Медицина, 1970.-198 с.

89. Руководство по психотерапии / Под ред. В.Е. Рожнова. — 3-е изд., доп. и перераб. — Т.: Медицина, 1985. 719 с.

90. Свядощ A.M. Неврозы. 3-е изд., перераб и доп. - М.: Медицина, 1982. - 366 с.

91. Слуцкий А.С., Цапкин В.Н. Групповая эмоционально-стрессовая психотерапия. / В кн.: Руководство по психотерапии / Под ред. В.Е. Рожнова. — 3-е изд., доп. и перераб.-Т.: Медицина, 1985.-С. 188-212.

92. Смулевич А.Б. Депрессии в общей медицине: Руководство для врачей. М.: Медицинское информационное агентство, 2001. - 256 с.

93. Смулевич А.Б., Гиндикин В.Я., Аведисова А.С. и др. Применение психотропных средств в общесоматической сети // Журн. невропатол. и психиатр. 1985. - Вып. 4. - С. 594-599.

94. Смулевич А.Б., Козырев В.Н., Сыркин A.JI. Депрессии у соматически больных. -М., 1997.-108 с.

95. Смулевич А.Б., Наджаров Р.А. Лечение больных разными формами шизофрении. // В кн.: Руководство по психиатрии / Под ред. А.В. Снежневского. Т. 1, М.: Медицина, 1983. - С. 405.

96. Собчик JI.H. Индивидуально-типолгическая основа клинических проявлений при пограничных состояниях // В сб.: Социальная и судебная психиатрия: история и современность. — М., 1996. С. 163-167.

97. Собчик JI.H. Стандартизированный многофакторный метод исследования личности: Метод, руководство. М.: Моск. кадровый центр при Гл. упр. по труду и соц. вопр. Мосгорисполкома. Консультац. фирма, 1990. — 75 с.

98. Соколова Е.Т. Самосознание и самооценка при аномалиях личности. М., 1988.-478с.

99. Спивак Л.И., Райский В. А., Виленский Б.С. Осложнения психофармакотерапии. Л.: Медицина, 1988. — 168 с.

100. Ташлыков В.А. Психология лечебного процесса. Л.: Медицина, 1984. - 192 с.

101. Тихоненко В.А. Этика практической психиатрии // Руководство для врачей. -М.: 1996.-214 с.

102. Тихоненко В.А., Иванюшкин А.Я., Евтушенко В.Я., Кондратьев Ф.В. Этика и психиатрия. Биомедицинская этика. М.: Медицина, 1997. - С. 59-97.

103. Федоров А.П. Когнитивно-поведенческая психотерапия. СПб, 2002. — 352с.

104. Федотов Д. Д. Проблема осложнений при лечении психотропными средствами. // Вопросы психофармакологии под ред. Рохлина Л.Л. и Авруцкого Г.Я.: Труды Московского научно-исследовательского института психиатрии. М. — 1967.-Том 49.-С. 25-31.

105. Харкевич Д.А. Фармакология. М.: Медицина, 1980. - 416 с.

106. Чахава В.О., Черных О.В. Плацебо-эффект и проблема терапии генерализованного тревожного расстройства (обзор литературы) // Психиатрия и психофармакотерапия. — 2005. — Т. 7, № 2. — С. 69-71.

107. Чепмен А., Чепмен-Сантана М. Проблемно-ориентированная психотерапия: пер с англ. СПб: Питер, 2001. - 240с.

108. Чуркин A.A. // Актуальные проблемы общей и судебной психиатрии. М., 1993.-С. 292-299.

109. Чуркин А.А. // Очерки социальной психиатрии: под редакцией чл.-корр. РАМН Т.Б. Дмитриевой М.: 1998.-С. 106-131.

110. Энтин Г.М. Летальные исходы при нарушении режима трезвости после опосредованной стресс психотерапии больных алкоголизмом. // Социальная и судебная психиатрия. 2001. - Т. 11, Вып. 4. - С. 88-89.

111. Ялов A.M. Ошибки проведения групповых занятий начинающими психотерапевтами в процессе их обучения // Обозрение психиатрии и медицинской психологии им. В.М. Бехтерева. 1995. - № 3-4. - С. 75-78.

112. Aguglia Е., Casacchia М., Cassano G.B. Double-blind study of the efficacy and safety of sertraline versus fluoxetine in major depression // Intern. Clin Psychopharmacol. -1993.-Vol. 8.-P. 197-202.

113. Aizenberg D., Zemishlany Z., Weizman A. Cyproheptadine treatment of sexual dysfunction induced by serotonin reuptake inhibitors // Clin. Neuropharmacol. 1995. -Vol. 18.-P. 320-324.

114. Anderson I.M. Meta-analytical studies on new antidepressants // Br. Med. Bull. -2001. Vol. 57.-P. 161-178.

115. Anderson I.M. Selective Serotonin Reuptake Inhibitors Versus Tricyclic Antidepressants: A Meta Analysis of Efficacy and Tolerability // Journal of Affective Disorders. -2000. Vol. 58. P. 19-36.

116. Anderson I.M., Tomenson B.M. Treatment Discontinuation with Selective Serotonin Reuptake Inhibitors Compared with Tricyclic Antidepressants: A Meta-Analysis // British Medical Journal. 1995. - Vol. 310. - P. 1433-1438.

117. Andrews J.M., Nemeroff С. B. Contemporary management of depression // Am. J. Med. 1994. - Vol. 97(6A). - P. 24-32.

118. Ang A.W.K. The Views of Mental Health Professionals Towards Psychotherapy -A Singapore Survey // Ann. Acad. Med. Singapore. 2001. - Vol. 30. - P. 38-43.

119. Angst J. Side effects of antidepressive agents // Ther. Umsch. 1968. - Vol. 25(1).-P. 37-40.

120. Arean P. A., Cook B.L. Psychotherapy and Combined Psychotherapy/Pharmacotherapy for Late Life Depression // Biol. Psychiatry. 2002: -Vol. 52. - P. 293-303.

121. Aursnes I., Gjertsen M.K. Common adverse events associated with an SSRI: meta-analysis of early paroxetine data. // Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2008 Jul;17(7):707-13.

122. Barker D.J., Martyn C.N., Osmond C., Hales C.N., Fall C.H. Growth in utero and serum cholesterol concentrations in adult life. // BMJ. 1994 Feb 19;308(6927):532.

123. Baruk H. The responsibility of psychiatric hospital physicians or nursing home physicians in suicide. Article in French. // Ann. Med. Leg. Criminol Police Sci. Toxicol. 1965 Jan-Feb;45:76-8.

124. Bask K. Beyond Word: The stady of sensitivity training and encounter movement. New York, 1972.

125. Beck S.A. Cognitive therapy approach to medication compliance. // Integrated treatment of psychiatry disorders. 2003. - P. 113-117.

126. Bender D.S. Young adults' ideas of cure prior to psychoanalytic psychotherapy // J. Clin. Psychol. 2007 Mar;63(3):213-32.

127. Bennett J.A., Moioffer M., Stanton S.P., Dwight M., Keck P.E. // Drug Saf. -1998, Jun. 18 (6). - P. 419-430.

128. Bhat P.V., Labrecque J., Boutin J.M., Lacroix A., Yoshida A. Cloning of a cDNA encoding rat aldehyde dehydrogenase with high activity for retinal oxidation. // Gene. 1995 Dec 12;166(2):303-6.

129. Blackwell В. Antidepressant drugs: side effects and compliance. // J. Clin. Psychiatry. 1982 Nov;43(l 1 Pt2):14-21.

130. Blanc S., Leuenberger P., Berger J.P., Brooke E.M., Schelling J.L. Judgments of trained observers on adverse drug reactions // Clin. Pharmacol. Ther. 1979. - Vol. 25(5 Pt 1).-P. 493-498.

131. Bloch R.G., Dooneief A.S., Buchberg A.S., Spellman S. Clinical effects of isoniazid and iproniazid in treatment of pulmonary tuberculosis // Ann. Int. Med. 1954. -Vol. 40.-P. 881-900.

132. Bouwer C.D., Harvey B.H. Phasic craving for carbohydrate observed with citalopram // Int. Clin. Psychopharmacol. 1996. - Vol. 11(4). - P. 273-278.

133. Bugental J. The Art of the Psychotherapist. W.W. Norton & Company, New York, London. - 1987.

134. Bugental J. The Search for Authenticity / New York: Holt, Rjnehart & Winston: -1965.-p. 167.

135. Busse E. Therapy of Mental Illness in Late Life. In: American Handbook of Psychiatry. - 1981. - Vol. 7. - №5. - P. 505-536.

136. Cade J.F.J. Lithium salts in the treatment of psychotic excitement // Med. J. Aust. 1949. - Vol. 36. - P. 349-352.

137. Candrian M., Schwartz F., Farabaugh A., Perlis R.H., Ehlert U., Fava. M. Personality disorders and perceived stress in major depressive disorder. // Psychiatry. Res. 2008 Aug 15; 160(2): 184-91.

138. Casey D.E. Striking a balance between safety and efficacy: experience with the SSRI sertraline // Int. Clin. Psychopharmacol. 1994. - Vol. 9(3). - P. 5-12.

139. Cassano G. Arterial hypertension and depression // Ann. Ital. Med: Int. 1996. -Vol. 11 (suppl. 2). - P. 65-66.

140. Cassano G.B., Sovino M., Musetti L. et al. Serotonin-related psychiatric syndromes// Clinical and therapeutic links. London. - 1991. - P. 73-82. ,

141. CassemN. Cardiovascular effects of antidepressants // J. Clin. Psychiatry. 1982. -Vol. 43(11 Pt 2).-P. 22-29.

142. Chen Y., Guo J.J., Li H., Wulsin L., Patel N.C. Risk of cerebrovascular events associated with antidepressant use in patients with depression: a population-based, nested case-control study. // Ann. Pharmacother. 2008 Feb;42(2): 177-84.

143. Chiesa M., Drahorad C., Longo S. Interviews of female patients with borderline personality disorder who dropped out of group psychotherapy // Int. J. Group Psychother. 2007 Jan;57(l):67-91.

144. Clary J. Brit J. Psychiat.- 1988// Vol 153 (suppl. 3). - P. 26-39.

145. Cochran S.D. Gitlin M.J. Attitudinal correlates of lithium compliance in bipolar affective disorders // J. Nerv. Ment. Dis. 1988. - Vol. 176(8). - P. 457-464.

146. Cohen L.J. Rational drug use in the treatment of depression // Pharmacotherapy. -1997. Vol. 17(1).-P. 45-61.

147. Cole J. The evaluation of the effectiveness of treatment in psychiatry. In: Psychopharmacology. Problems of evaluation (eds. Cole J.C., Gerard R.W.) L. 1959.-Washington. Nat. Acad, of Sci. - p. 92-107.

148. Conolly S.J. Mitchell L.B., Swerdlow C.D., Mason J.W., Winkle R.A. Clinical efficacy and electrophysiology of imipramine for ventricular tachicardia H Am. J. Cardiol. 1984. - Vol. 53(4). - P. 516-521.

149. Cowdery G.E., Iwata В.A., Pace G.M. Effects and side effects of DRO as treatment for self-injurious behavior. // J. Appl. Behav. Anal. 1990. - Vol. 23 (4). - P. 497-506.

150. Cramer J.A., Rosenheck R. Compliance with medication regimens for mental and physical disorders. //Psychiatric Services. 1998. - № 49. - P. 196-201.

151. De Wilde J., Spiers R., Mertens C., Bartholome F., Schotte G., Leyman S.A. double-blind, comparative, multicentre study comparing paroxetine with fluoxetine in depressed patients // Acta. Psychiatr. Scand. 1993. - Vol. 87(2). - P. 141-145.

152. Deaumont G.J. Quality of life in primary care // J. Hum. Psychopharmacol. — 1994.-Vol. 9.-P. 25-29.

153. Delay J. // Cah. Anesth. 1967. - Vol. 15(15). - P. 541-567.

154. Demyttenaere K. Compliance during treatment with antidepressants. // J. of Affective Disorders. 1997. - № 43. - P. 143-152.

155. Derogatis L.R. SCL-90-R: administration, scoring and procedures: manual 1. -Baltimore: Clinical Psychometric Research, 1977.

157. Diesing K. Die pragmatischen Psychotherapieverfahren Suggestion, Hypnose und autogenes Training - in der Kinderpsychotherapie. In: Biermann G. (Hrsg.): Handbuch der Kinderpsychotherapie. - Reinhardt, Munchen. - 1969. - Bd. I. — S. 525.

158. Diffley D., Tran V.T., Snyder S.H. Histamine Hl-receptors labeled in vivo: antidepressants and antihistamine interactions // Europ. J. Pharmacol. 1980. - Vol. 64, №2/3.-P. 177-181.

159. Eccles R. The power of the placebo. // Curr Allergy Asthma Rep. 2007 May;7(2): 100-4.

160. Engel G.L. The clinical application of the biopsychosocial model // Am J Psychiatry. 1980 May;137(5):535-44.

161. Fawcett J. Compliance: definitions and key issues. //J. Clin. Psychiatry. 1995. №56suppl lj.-P.4-10.

162. Ferenczi S. The clinical diary of Sandor Ferenczi. In: Dupont J. (ed) Sandor Ferenczi. - Harvard University Press, Cambridge. - 1988.

163. Ferguson J.M. SSRI Antidepressant Medications: Adverse Effects and Tolerability, Primary Care Companion // J. Clin. Psychiatry. 2001. - Vol. 3. - P. 22-27.

164. Ferguson J.M., Feighner J.P. Fluoxetin-induced weight loss in overweight non-depressed humans // Int. J. Obes. 1987. Vol. 11, (suppl 3). - P. 163-170.

165. Frank E. Enhancing patient outcomes: treatment adherence. //J. Clin. Psychiatry. -1997. № 58suppl 1.-P.11-14.

166. Freemantle N., Anderson I.M., Young P. Predictive value of pharmacological activity for the relative efficacy of antidepressant drugs. Meta-regression analysis // Br. J. Psychiatry. 2000. - Vol. 177. - P. 292-302.

167. Freud S. (1918b). From the history of an infantile neurosis. SE. - Vol. XVII. -p. 69.

168. Freud S. (1923b). The ego and the id. SE. - Vol. XIX. - pp. 1-66.

169. Gartlehner G., Thieda P., Hansen R.A., Gaynes B.N., Deveaugh-Geiss A., Krebs E.E., Lohr K.N. Comparative risk for harms of second-generation antidepressants : a systematic review and meta-analysis. // Drug Saf. 2008;31(10):851-65.

170. Gelenberg A.J., Laukes C., McGahuey C., et al. Mirtazapine substitution in SSRI-induced sexual dysfunction // J. Clin. Psychiatry. 2000. - Vol. 61. - P. 356-360.

171. Geller J.L. State hospital patients and their medication—do they know what they take? //Am. J. Psychiatry. 1982. - № 5. p. 378-394.

172. Gerard A., Susini J.R. Antidepressive treatments. Predictive factors of tolerability // Encephale. 1991. - Vol. 17., Spec. № 3. p. 411-414.

173. Glassman A.H. The newer antidepressant drugs and their cardiovascular effects // Psychopharmacol. Bull. 1984. - Vol. 20(2). - P. 272-279.

174. Glassman A.H., Bigger J.T., Giardina E.K., et al. Clinical characteristics of imipramine-induced orthostatic hypotension // Lancet. 1979. - №1. - P. 468-472.

175. Glassman A.H., Roose S.P. Cardiovascular effects of tricyclic antidepressants // Psychiatr. Ann. 1987. Vol. 17. - P. 340-347.

176. Grawe K., Donati R., Bernauer F. Psychotherapie im Wandel. Von der Konfession zur Profession. Gottingen: Hogrefe, Verlag fur Psychologie. - 1994.

177. Greenwald J.A. The art of emotional nourishment: Nourishing and toxic encounter groups. // In C. Hatcher and P. Himelstein (Eds.), The handbook of Gestalt therapy. — New York: Jason Aronson. — 1976.

178. Grinspoon L., Bakalar J. Psychodelic drugs reconsidered. N.Y.,1977. - 343 p.

179. Grunert U. Die negative therapeutische Reaktion als Ausdruck einer Storung im Loslosungs- und Individuationsprozep. // Psyche. 1979. - Vol. 33. - P. 1-28.,

180. Guelfi J.D., Dulcire C., Le Moine P., Tafani A. Clinical safety and: efficacy of tianeptine in 1,858 depressed patients treated in general practice // Neuropsychobiology. -1992. Vol. 25(3). P. 140-148.

181. Hackstein F.G., Uber den klinischen Effekt bei der Phenotiazinbehandlung schizophrener Endzustande // Fortschr. Neurol. Psychiat. 1960. - Vol. 28(3). - P. 145161.

182. Hadley S.W., Strupp H.H. Contemporary views of negative effects in psychotherapy: an integrated account. // Archives of General Psychiatry. 1976. - Vol. 33.-P. 1291-1302.

183. Hahn R.A. The nocebo phenomenon: concept, evidence, and implications for public health. Prev Med. 1997 Sep-Oct;26(5 Pt 1):607-11.

184. Haley J. Learning and .Teaching Therapy. The Guilford Press, New York, London. - 1996.

185. Hall R.A., Jackson R.B., Swain J.M. Neurotoxic reactions resulting from chlorpromazine administration // JAMA. 1956. - Vol. 161. - P. 214-218.

186. Hamilton M. Development of a rating scale for primary depressive illness // Br. J. Soc. Clin. Psychol. 1967. - Vol. 6(4). - P. 278-296.

187. Hansen R., Gaynes В., Thieda P., Gartlehner G., Deveaugh-Geiss A., Krebs E., Lohr K. Meta-analysis of major depressive disorder relapse and recurrence with second-generation antidepressants. // Psychiatr. Serv. 2008 0ct;59(10):l 121-30.

188. Harms D. Somatische Begleiterscheinungen der Psychopharmakotherapie im Kindesalter. // Klinische Pediatric. May, 1973. - Vol. 185 (3). - P. 172-180.

189. Heigl-Evers A., Heigl F., Ott J., Riiger U. Lehrbuch der Psychotherapie. Gustav Fischer Verlag, 1997.

190. Henry J.A. Debits and credits in the management of depression // Br. J.

191. Psychiatry. 1993. - Suppl., №20. - P. 33-39.

192. Hogan T.P., Awad A.G., Eastwood R. A self-report scale predictive of drug compliance in schizophrenics: reliability and discriminative validity. // Psychol. Med. 1983 Feb;13(l):177-83.

193. Hollister L.E. Complicatioms from psychotherapeutic drugs // New Engl. J. Med. 1961. - Vol. 264(6). - P. 291 -293.

194. Hollon S.D., Fawcett J. Combined medication and psychotherapy. In Gabbard G, ed. Treatment of Psychiatric Disorders. //Washington, DC: American Psychiatric Press. -1995. P.1221-1236.

195. ICH guideline for Good Clinical Practice, recommended for adoption at Step 4 of the ICH Process on 1 May 1996 by the ICH Steering Committee.

196. Janicak P.G., Davis J.M., Preskorn S.H., Ayd F.J. Principles and practice of psychopharmacotherapy. Lippincott, Williams and Wilkins, 1993. - 720 p.

197. Jarrett R.B., Basco M.R. Risser R., Ramanan J., Marwill M., Kraft D., Rush A.J. Is there a role for continuation phase cognitive therapy for depressed outpatients? // J. Consult. Clin. Psychol. 1998 Dec;66(6): 1036-40.

198. Jeste D.V., Lohr J.B., Eastham J.H., Rockwell E., Caligiuri M.P. Adverse neurobiological effects of long-term use of neuroleptics: human and animal studies // J. Psychiatr. Res. 1998. - Vol. 32(3-4). - P. 201-214.

199. Jimenez J.P. A fundamental dilemma of psychoanalytic technique: reflections on the analysis of a perverse paranoid patient. // Int. J. Psychoanal. 1993, Jun. - Vol. 74 (3).-P. 487-504.

200. Kaada B. Nocebo the antipode to placebo // Nord Med. 1989; 104(6-7): 192-8.

201. Kamaldeep Bhui, Shuina Hag and Geraldine Strathdee. Improving- treatment adherence among patients with chronic psychoses. // Psychiatric Bulletin. 1998. - № 22. -P. 77-81.

202. Kanof P.D., Greengard P. Brain histamine receptors as targets for antidepressant drugs //Nature. 1978. - Vol. 272, № 5651. - P. 329-333.

203. Kaplan H.I., Sadock B.J., Grebb J.A. Kaplan and Sadock's Synopsis of Psychiatry. 7th ed. 1994. - 1257 p.

204. Karch F.E., Lasagna L. Adverse drug reactions: a critical review // JAMA. 1975 -Vol. 234.-P. 1236-1241.

205. Karch F.E., Smith C.L., Karzner В., et al. Adverse drug reactions: a matter of opinion // Clin. Pharmacol. Ther. 1976. - Vol. 19 (5 Pt 1). - P. 489-492.

206. Katon W. The epidemiology of depression in medical care. // Int. J. Psychiatry Med. 1987;17(1):93-112.

207. Katon W. et al. A multifaceted intervention to improve treatment of depression in primary care.// Arch. Gen. Psychiatry 1996.- № 53. - P.924-932.

208. Katon W., Von Korff M., Lin E. Simon G., Walker E., Bush T, Ludman E. Collaborative management to achieve depression treatment guidelines. // J. Clin. Psychiatry. 1997;58 Suppl 1:20-3.

209. Katzung B.G. Ed. Basic and Clinical Pharmacology. 7th ed. Appleton and Lange, Stamford, CT, 1998. - 1151 p.

210. Keller M.B., Klerman G.L., Lavori P.W., Coryell W., Endicott J., Taylor J. Long-term outcome of episodes of major depression. Clinical and public health significance. // JAMA. 1984 Aug 10;252(6):788-92.

211. Kennedy W.P., The nocebo reaction // Int. J. Exp. Med. 1961 Sep; 95:203-5.

212. Khosla P.P., Bajaj V.K., Sharma G., Mishra K.C. Background noise in healthy volunteers a consideration in adverse drug reaction studies // Indian J. Physiol. Pharmacol. - 1992. - Vol. 36(4). - P. 259-262.

213. Kline N.S. Clinical experience with iproniazid (Marsilid) // J. Clin. Exp. Psychopath. 1958. - Vol. 19 (suppl. 1). - P. 72-78.

214. Kline N.S. Greater than recommended drug dosages some effects // Amer. J. Psychiat.- 1970.-Vol. 126.-P. 1799.

215. Klumbies G. Psychotherapie in der Inneren und Allgemeinmedizin. Leipzig, 1983.

216. Koch-Weser J., Sellers E.M., Zacest R. The ambiguity of adverse drug reactions // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1977. - Vol. 11. - P. 75-78.

217. Kornstein S.G., Schatzberg A.F., Thase M.E. et al. Gender differences in treatment response to sertraline versus imipramine in chronic depression U Am. J. Psychiatry.-2000.-Vol. 157(9).-P. 1445-1452.

218. Kramer M.S., Leventhal J.M., Hutchinson T.A., Feinstein A.R. An algorithm for the operational assessment of drug reactions. I. Background, description and instructions for use // JAMA. 1979. - Vol. 242. - P. 623-632.

219. Krupnick J.L. et al. The role of therapeutic alliance in psychotherapy and pharmacotherapy outcome: findings in the NIMH Treatment of Depression Collaborative Research Program.// J. Consult. Clin. Psychol. 1996. - № 64. - P.532-539.

220. Kuhn R. The treatment of depressive states with G-22355 (imipramine hydrochloride) // Am. J. Psychiatry. 1958. - Vol. 115. - P. 459-464.

221. Kuhn R. Uber die Behandlung depressiver Zustande mit einein Iminodibenzylderivat (G 22355) // Schwiez. Med. Wocheschrift. 1957. - Vol. 87. - S. 1135-1140.

222. Lader M.H. Tolerability and safety: essentials in antidepressant pharmacotherapy // J. Clin. Psychiatry. 1996. - Vol. 57, Suppl 2. - P. 39-44.

223. Laplanche J., Pontalis J.-B. Vocabulaire de la Psychanalyse. — Sous la direction de D. Lagache. Presses Universitaires de France. - 1967.

224. Laughren T.P., Levine J., Thompson W.L. Premarketing safety evaluation of psychotropic drugs // In: Prien RF, Robinson DS, eds. Clinical Evaluation of Psychotropic Agents: Principles and Guidelines. New York: Raven Press, 1994. - P. 185-216.

225. Laurence D.R., Bennett P.N. Clinical Pharmacology. Churchill Livingstone, 1987.-211 p.

226. Lecompte D. Drug compliance and cognitive-behavioral therapy in schizophrenia. // J. Acta Psychiatr Belg. 1995 Mar-Apr. № 95(2). - P. 91-100.

227. Levine J., Schooler N. Strategies for analysing side effects data from SAFTEE // Psychopharmacol. Bull. 1986. - Vol. 22. - P. 343-381.

228. Levine M.E., Stern R.M., Koch K.L. The effects of manipulating expectations through placebo and nocebo administration on gastric tachyarrhythmia and motion-induced nausea. // Psychosom. Med. 2006 Jul-Aug;68(4):641.

229. Lin K. Psychiatric Clinics of North America II Ethnicity and psychofarmacology. 1995. - № 18.-P. 635-647.

230. Lindsay P.G., Wyckoff M. The depression-pain syndrome and its response to antidepressants. И Psychosomatics. 1981. Jul;22(7):571-3, 576-7.

231. Lingjarde O., Ahlfors U. G., Bech P. The UKU side effect rating scale. A new comprehensive rating // Acta. Psychiatr. Scand. (Suppl). 1987. Vol. 334. - P. 1-100.

232. Loftus E.F. The reality of repressed memories. // American Psychologist. 1993. -Vol. 48.-P. 518-537.

233. Mackle М., Kocsis J. Effects on body weight of the SSRI citalopram // Presented at the 37th annual meting of the American College of Neuropsychopharmacology. Las Croabas, Puerto Rico. - 1988.

234. Macleod M.S. и Sharp D.M. Precursors of compliance with lithium treatment in affective disorders// Psychiatric Bulletin. 2001. - № 25. - P. 183-186.

235. Manoach M., Netz H., Varon D., Ben-Ze'ev Z. The effect of tricyclic antidepressants on ventricular fibrillation and collateral blood supply following acute coronary occlusion // Heart Vessels. 1986. - Vol. 2(1). - P. 36-40.

236. Marder S.R., Swann E., Winslade W.J., Van Putten T. A study of medication refusal by involuntary psychiatric patients. //Hosp Community Psychiatry. 1984. - № 35(7).

237. Mazza M., Harnic D., Catalano V., Janiri L., Bria P. Duloxetine for premenstrual dysphoric disorder: a pilot study // Expert Opin. Pharmacother. 2008 Mar;9(4):517-21.

238. Mazzoni G.A.L., Lombardo P., Malvagia S., Loftus E.F. Dream Interpretation and False Beliefs // Professional Psychology: Research and Practice. V. 30 (1). - Feb.,1999.-P. 45-50.

239. McEvoy R. Cognitive perfomance enhancing effects of the reversible MAO-inhibitor moclobemide in animals. In: Alzheimer Disease, eduted by R.J. Wurtman et al.// Cambrige, MA. 1988.-P. 689-694.

240. McLean P.D., Hakstian A.R. Clinical depression: Comparative efficacy of outpatient treatments. // Journal of Consulting and Clinical Psychology. 1979. - Vol. 47.-P. 818-836.

241. Melmon K.L. Adverse effects of drug banning // J. Clin. Epidemiol. 1989. -Vol. 42(9).-P. 921-923.

242. Merccier C. The role of subjective factors in medication compliance. //Can J Psychiatry. 1989. - № 34.

243. Meyer F.P., Troger U., Rohl F.W. Adverse nondrug reactions: an update // Clin. Pharmacol. Ther. 1996. - Vol. 60(3). - P. 347-352.

244. Meyer F.P., Troger U., Rohl F.W. Reliability of symptom reports by healthy volunteers treated with placebo over several time periods // Arzneimittelforschung.2000. Vol. 50(8). - P. 768-771.

245. Mittmann N., Herrmann N., Einarson T.R. et al. The efficacy, safety and tolerability of antidepressants in late life depression: a meta-analysis // J. Affect. Disord. 1997. Vol. 46(3). - P. 191-217.

246. Mondaini N., Gontero P., Giubilei G., Lombardi G., Cai Т., Gavazzi A., Bartoletti R. Finasteride 5 mg and sexual side effects: how many of these are related to a nocebo phenomenon? // J Sex Med. 2007 Nov;4(6):1708-12.

247. Montgomery S.A. The benefits and risks of 5-HT uptake inhibitors in depression // Brit. J. Psychiatry. Suppl. 1988. - Vol. 153. - P. 7-10.

248. Montgomery S.A., Henry J., McDonald G. et al. Selective serotonin reuptake inhibitors: meta-analysis of discontinuation rates // Int. Clin. Psychopharmacol. 1994. — Vol. 9(1). P. 47-53.

249. Montgomery S.A., Kasper S. Comparison of Compliance between Serotonin Reuptake Inhibitors and Tricyclic Antidepressants: A Meta-Analysis // International

250. Clinical Psychopharmacology. 1995. - Vol 9 (supplement 4). - P. 33-40.

251. Montgomery S.A., Roberts A., Montgomery D.B. Depression: A long-term illness symposium in Washington, D.C. J. Mendlewicz, A. Classman (Eds.).// Lundbeck. -1994. - P. 57-63.

252. Mort J.R., Aparasu R. R. Prescribing of psychotropics in the elderly: why is it so often inappropriate // CNS Drugs. 2002. - Vol. 16(2). - P. 99-109.

253. Naranjo C.A., Busto U., Sellers E.M. et al. A method for estimating the probability of adverse drug reactions // Clin. Pharmacol. Ther. 1981. - Vol. 30(2). - P. 239-245.

254. Nelson J.C. Safety and tolerability of the new antidepressants // J. Clin. Psychiatry. 1997. - Vol. 58 (suppl 6). - P. 26-31.

255. Nierenberg A.A. Treatment-resistant depression: definition and treatment approaches. // J. Clin. Psychiatry. 1990. - № 6.

256. Olfson M., Mechanic D., Hansell S. Predicting medication noncompliance after hospital discharge among patients with schizophrenia. //Psychiatr. Serv. 2000. - № 2.

257. Owens R.G., Karram M.M. Comparative tolerability of drug therapies used to treat incontinence and enuresis // Drug Saf. 1998. - Vol. 19(2). - P. 123-139.

258. Paykel E.S. Depression in medical in-patients. // Brit. J. Psychiatry. 1995. - № 126.

259. Pelissolo A. Efficacy and tolerability of escitalopram in anxiety disorders: a review. [Article in French] // Encephale. 2008 Sep;34(4):400-8.

260. Perkins D.O. Adherence to antipsychotic medications // J. Clin. Psychiatry. -1999. Vol. 60, Suppl. 21. - P. 25-30.

261. Perrez M, Braun M. Characteristics and trends of German research' in clinical psychology Article in German. // Z. Klin. Psychol. Psychopathol. Psychother. 1988;36(4):357-60.

262. Perry C. A problem with refusing certain forms of psychiatric treatment. // Soc. Sci. Med.- 1985.-№20(6).

263. Pogge R.C. The toxic placebo I. Side and toxic effects reported during the administration of placebo medicine // Med. Times. 1963. - Vol. 91. - P. 773-778.

264. Poldinger W. Experiences with doxepin and trazodone in the therapy with outpatients suffering from depression // Psychopathology. 1984. Vol. 17, Suppl 2. - P. 30-36.

265. Prehn R.A. Medication refusal: suggestions for intervention. // Psychiatr. Hosp. -1990.-№21(1).

266. Preskorn S.H. Clinical Pharmacology of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors. -New York, 1998.

267. Preskorn S.H. Recent pharmacologic advances in antidepressant therapy for the elderly // Am. J. Med. 1993. - Vol. 24, 94(5A). - P. 2-12.

268. Preskorn S.H. The Adverse Effect Profiles of the Selective Serotonin Reuptake Inhibitors: Relationship to In Vitro Pharmacology // Journal of Practical Psychiatry and Behavioral Health. 2000. - P. 153-157.

269. Psychotherapie im Kindes- und Jugendalter. / Herausgegeben von H. Remschmidt. Georg Thieme Verlag Stuttgart. - New York. - 1997.

270. Rabkin J.G., Markowitz J.S., Ocepek-Welikson K., Wager S.S. General versus systematic inquiry about emergent clinical events with SAFTEE: Implications for clinical research // J. Clin. Psychiatry. 1992. - Vol. 12. - P. 3-10.

271. Ray W.A., Griffin M.R., Schaffner W„ Baugh D.K., Melton L.J. III. Psychotropic drug use and the risk of hip fracture // N. Engl. J. Med. 1987. - Vol. 316. - P. 363-369.

272. Remschmidt H. Developmental trends in child and adolescent psychiatry Article in German. // Prax. Kinderpsychol. Kinderpsychiatr. 1997 Jul-Aug;46(6):445-58.

273. Richelson E. Pharmacology of Antidepressants // Mayo Clin. Proc. 2001. - Vol. 76.-P. 511-527.

274. Roberis H. Neurotic patients who terminate their own treatment. // Br. J. Psychiatry. 1985. - Vol. 146, №4. - P. 443-445.

275. Robertson A.G., Berry R., Meltzer H.Y. Prolactin stimulating effects of amoxapine and loxapine in psychiatric patients // Psycho-pharmacology (Berl). 1982. Vol. 78. - P. 287-292.

276. Robinson D., Barker E. Tricyclic antidepressant cardiotoxicity // JAMA. 1976. Vol. 236(18). - P. 2089-2090.

277. Rosen R.C., Lane R.G., Menza M. Effects of SSRIs on sexual function: a critical review // J. Clin. Psychopharmacol. 1999. - Vol. 19. - P. 67-85.

278. Rosenzweig P., Brohier S., Zipfel A. The placebo effect in healthy volunteers: influence of experimental conditions on the adverse events profile during phase I studies // Clin. Pharmacol. Ther. 1993. - Vol. 54(5). P. 578-583.

279. Rossi A., Marinangeli M.G., Butti G., Scinto A., Di Cicco L., Kalyvoka A., Petruzzi C. Personality disorders in bipolar and depressive disorders. // J. Affect. Disord. 2001 Jun;65(l):3-8.

280. Rudestam K. Experiential groups: in Theory and Practice. 1982.

281. Rush A.J., Gullion C.M., Basco M.R., Jarrett R.B., Trivedi M.H. The Inventory of Depressive Symptomatology (IDS): psychometric properties. // J. Psychol Med. 1996 May; № 26(3) P.477-486.

282. Salzman C. Medication compliance in the elderly. //J. Clin. Psychiatry. 1995. -№56suppl 1.-P. 18-22.

283. Schultz I.H. Das autogene Training. 12 Aufl. - Stuttgart, 1966.

284. Schwartz P., Wolf S. QT interval prolongation as predictor of sudden death in patients with myocardial infarction // Circulation. 1978. - Vol. 57(6). - P. 1074-1077.

285. Schweiger A, Parducci A. Nocebo: the psychologic induction of pain. // Pavlov J Biol Sci. 1981 Jul-Sep; 16(3): 140-3.

286. Schweiger U., Sipos V., Rudolf S., Steinlechner S., Hohagen F. Psychotherapy in chronic depression. [Article in German] // Nervenarzt. 2007 Nov;78 Suppl 3:565-71.

287. Scott J. Psychotherapy for bipolar disorder. // Br J Psychiatry. 1995 Nov. № 167(5).-P. 581-588.

288. Seligman M. What you can change & what you can t: The ultimate guide to self-improvement. New York Knopf. 1994.

289. Settle E.C.Jr. Antidepressant drugs: disturbing and potentially dangerous adverse effects // J. Clin. Psychiatry. 1998. - Vol. 59, Suppl 16. - P. 25-30.

290. Shader R.I. Is there anything new on the use of psychotropic drugs during pregnancy? //J. Clin. Psychopharmacol. 1994 Dec;14(6):438.

291. Shapiro F. Eye movement desensitization and reprocessing: Basic Principles, Protocols and Procedures. // The Guiford Press, New York London. - 1995.

292. Shawcross C.R., Tyrer P. Influence of personality on response to monoamine oxidase inhibitors and tricyclic antidepressants // J. Psychiat. Res. 1985. - Vol. 19, №4. -P. 557-562.

293. Shou M., Juel-Neilson N., Stromgren E. et al. The treatmeny of manic psychosis by the administration of lithium salts // J. Neurol. Neuroserg. Psychiatry. 1954. - Vol. 17.-P. 250-260.

294. Sibille M., Deigat N., Olagnier V., Durand D.V., Levrat R. Adverse events in phase one studies: a study in 430 healthy volunteers // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1992. -Vol. 42(4).-P. 389-393.

295. Sifneos P.E. Short-term anxiety provoking psychotherapy: A treatment manual. -New York: Basic Books. 1992.

296. Sigwald J., Bouttier D., Courvoisier S. // Revue Neurologique. 1959. - Vol. 100, №6.-P. 553.

297. Simon G.E., Savarino J., Operskalski В., Wang P.S. Suicide Risk During Antidepressant Treatment // Am. J. Psychiatry. 2006 Jan; 163:41-47.

298. Skerritt U, Evans R, Montgomery SA. Selective serotonin reuptake inhibitors in older patients. A tolerability perspective. // Drugs Aging. 1997 Mar; 10(3):209-l 8.

299. Snyder S.H., Yamamura H. Antidepressants and the muscarinic acetylcholine receptor // Arch. Gen. Psychiatr. 1977. - Vol. 34, №2. - P. 236-239.

300. Souery D., Mendlewicz J. Compliance and therapeutical issues in resistant depression. //Am. J. Psychiatry. 1997. - № 7. - P. 616-622.

301. Sperry L. Psychopharmacology and Psychotherapy: Strategies for Maximizing Treatment Outcomes. //New York, Brunner/Mazel. 1995. - P.50-51.

302. SPSS: искусство обработки информации. Platinum Edition: Пер. с нем. / Ахим Бююль, Петер Цёфель СПб.: «ДиаСофтЮП», 2005 - 608 с.

303. Stahl S.M. Selecting an antidepressant by using mechanism of action1 to enhance efficacy and avoid side effects //J. Clin. Psychiatry. 1998. - Vol. 59, Suppl 18. - P. 2329.

304. Stampfl T.G. Implosive therapy: Staring down your nightmares // Psychology Today. February, 1975. - p. 66-73.

305. Steele Т.Е. Adverse reactions suggesting amoxapine-induced dopamine blockade //Am. J. Psychiatry.-1982.-Vol. 139.-P. 1500-1501.

306. Stokes P.E. Review of comparative clinical trials: moclobemide vs other antidepressants and vs placebo in depressive states. //Psychopharmacology. 1988. - № 96.-P.325.

307. Sussman N., Ginsberg D. Effects of psychotropic drugs on weight // Psychiatr. Ann. 1999. - Vol. 29. - P. 580-594.

308. Thonui H., Kiichele H. Psychoanalytic practice. Clinical Studies Vol. 2.

309. Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg, New York, Paris, London, Tokyo. 1988. - P. 197.

310. Thomii H., Kachele H. Psychoanalytic practice. Principles. Vol. 1. - Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg, New York, Paris, London, Tokyo. - 1985. - P. 182-186.

311. Uhlenhuth E.H., Alexander P.E., Dempsey G.M. et al. Medication side effects in anxious patients: negative placebo responses? // J. Affect. Disord. 1998. - Vol. 47(1-3). -P. 183-190.

312. J 325. Urrita G. Medication refusal—clinical picture and outcome after use ofadministrative review. // Bull. Am. Acad. Psychiatry Law. 1994. - № 22. - P. 595-603.i !

313. Walch T.J. Enhancing compliance in schizophrenic patients by weekly dosing with levothyroxine sodium. // J. Clin. Psychiatry. 1994 Dec;55(12):543.

314. Ward N. Psychosocial approaches to pharmacotherapy. In Beitman B, Klerman G, eds. Integrating pharmacotherapy and psychotherapy. //Washington, DC. American Psychiatric Press. 1991. - P.69-104.

315. Warner S.L. Freud's analysis of Horace Frink, M.D.: a previously unexplained therapeutic disaster. // J. Am. Acad. Psychoanal. 1994 Spring;22( 1): 137-52.

316. Watkins AD. The role of alternative therapies in the treatment of allergic disease. // Clin. Exp. Allergy. 1995 Jul;25(7):666-7.

317. Weiden P.J., Olfson M. Cost of relapse in schizophrenia. // Schizophr. Bull. 1995;21(3):419-29.

318. Weiss M., Gaston L., Propst A., et al. The role of the alliance in the pharmacologic treatment of depression. // J. Clin. Psychiatry. 1997. - № 58. - P. 186204.

319. Weihrauch T.R., Gauler T.C. Placebo—efficacy and adverse effects in controlled clinical trials. // Arzneimittelforschung. 1999 May;49(5):3 85-93.

320. Welch M. Retrieval from autism in mother-child holding therapy // Tinberden N. & Tinbergen E. Autistic children. New Hope for a Cure. — L., 1983.

321. Wirshing D.A., Wirshing W.C., Kysar L., et al. Novel anti-psychotics comparison of weight gain liabilities // J. Clin. Psychiatry. 1999. - Vol. 60. - P. 358-363.

322. Wittchen H.-U. // Biol Psychiat. 1997, 42. - IS, 134S.

323. Yalom I.D. Existential Psychotherapy / Basic Books: A Division of Harper Collins Publishers. 1980. - 576 p.

324. Young L.R., Wurtzbacher J.D., Blankenship C.S. Adverse drug reactions: a review for healthcare practitioners // Am. J. Manag. Care. 1997. - Vol. 3, №12. - P. 1884-1906.

325. Zimbroff, D.L. 'Placebo response in antidepressant trials'. British, Journal of Psychiatry, 2001. 178, 573-4.

326. Zito J.M., Routt W.W., Mitchell J.E., Roerig J.L. Clinical characteristics of hospitalized psychotic patients who refuse antipsychotic drug therapy. //Am. J. Psychiatry. 1985. - № 7. - P.82.о26/Г

327. Клинические иллюстрации к Главе 3.1. Случай 1

328. Больная К., 40 лет, находилась на лечении в ПКБ №12 с 15.11. по 18.12. 2001 года.

329. Больная В., 44 лет, находилась на лечениив ПКБ №12 с 4.05. по 9.06. 2001 года.

330. После окончания института 9 лет проработала в библиотеке учреждения Министерства Обороны. Работа нравилась, ходила на нее «как на праздник». Являлась членом райкома'комсомола, активно участвовала в общественной работе.

331. Психическое состояние. Внешне выглядит подавленно, мимика скорбная, поза сутулая, движения замедленные. Темп речи средний, голос.тихий; временами; дрожащий.

332. Клинические иллюстрации к Главе 4.1. Случай 3

333. Больная М., 48 лет, преподаватель музыки.

334. Наследственность психическими заболеваниями не отягощена.

335. Мать, 75 лет. Работала преподавателем музыки, в настоящий момент на пенсии; по характеру, живая, общительная, любила собирать дома большое количество гостей.

336. Отец военный, по характеру был властный, требовательный; умер в возрасте 71 года от инфаркта миокарда.

337. Соматический статус. Кожные покровы чистые. Тоны сердца приглушены, ритмичные. ЧСС 70 уд/мин. АД до 130/80 мм рт ст. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет. Живот мягкий, безболезненный.

338. Неврологический статус. ЧМН без особенностей. Сухожильные периостальные рефлексы D=S, средней живости. Расстройств чувствительности и парезов нет. Патологических и менингеальных знаков нет. В позе Ромберга устойчива. Координация и походка в норме.

339. Лабораторные показатели: общий анализ крови, мочи без отклонений от нормы.

340. ЭКГ: синусовый ритм 68 уд/мин. Отклонение ЭОС вправо. Умеренные изменения миокарда левого желудочка.

341. Терапевт: Хронический гастрит. Хронический панкреатит.

342. Невролог: Распространенный остеохондроз позвоночника, мышечно-тонический синдром.

343. Результат тестирования по шкале Гамильтона до начала терапии: 16 баллов.

344. Диагноз: Рекуррентное депрессивное расстройство, текущий эпизод легкой степени с соматическими симптомами.

345. UKU (головокружение, головные боли) нежелательные явления. Наиболее субъективно значимым и послужившим основной причиной отказа от лечения был симптом тошноты.

346. Больная С., 21 год, студентка 3 курса психологического факультета.

347. Мать 47 лет. Работает поваром в школе. По характеру общительная, эмоциональная, добрая, мнительная в отношении своего здоровья.

348. Старшая сестра, 26 лет. По специальности дизайнер; замужем, имеет маленького ребенка, в настоящей момент в отпуске по уходу за ребенком. По -характеру рассудительная, однако, склонна к колебаниям настроения.

349. Соматический статус. Кожные покровы чистые. В* легких дыхание везикулярное, хрипов нет. Тоны-сердца ритмичные, ЧСС 88 уд. в мин. АД 110/ 70. Живот мягкий, безболезненный.zso

350. Лабораторные показатели (общий анализ крови, мочи): без отклонений от нормы.

351. ЭКГ: тенденция к синусовой тахикардии 92 в мин. Нормальное положение ЭОС.

352. ЭХО-ЭС: Смещения М-ЭХО нет. M<3=:Ms=F=75mm. М-ЭХО существенно не расширено.

353. Терапевт: Вегетососудистая дистония. f

354. Невролог: Вегетососудистая дистония.

355. Диагноз: Депрессивный эпизод легкой степени с соматическими симптомами», F32.01.

356. В' дальнейшем до момента окончания курса КТП выраженных измененийj в психическом статусе не наблюдалось. HAM-D 6 неделя 9 баллов.

357. Таким образом, у пациентки наблюдался неблагоприятный ассоциировано-интолерантный вариант переносимости лечения. Характерным было развитие данного варианта переносимости КТП у больной с истероидными чертами личности.