Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Антигипертензивные средства и препараты магния в коррекции нарушений гемореологии у больных эссенциальной артериальной гипертензией

На правах рукописи

р Г Б ОД 2 9 ЯНВ 200/,

ЧУБАРОВ Михаил Викторович

АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ СРЕДСТВА И ПРЕПАРАТЫ МАГНИЯ В КОРРЕКЦИИ НАРУШЕНИЙ ГЕМОРЕОЛОГИИ У БОЛЬНЫХ ЭССЕНЦИАЛЬНОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ

14.00.06 - кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва - 2003

Работа выполнена в Московской медицинской академии им. И.М. Сечен*

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор

Шилов

Александр Михаиле

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

Гурсвич

Михаил Александре Недоступ

Александр Внкторо! Фитилёв

Сергей Борисович

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Ведущая организация: Российский государственный медицин университет.

ного совета Д 215.009.02 при Государственном институте усовершенствоЕ врачей Министерства обороны Российской Федерации (107392, г.Москва Малая Черкизовская, д.7).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственно: института усовершенствования врачей МО РФ.

Автореферат разослан ^-¿?С-2003 г. Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Белков

Защита состоится г. в 14.00 на заседании диссерта!

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Артериальная гипертония (АГ) является одним из самых распространен-шх заболеваний сердечно - сосудистой системы во всех странах мира. АГ ¡стречается в популяции в 20-30% случаев. С возрастом заболеваемость АГ /величивается, превышая 50% у лиц старше 60 лет. При этом 90 - 92% случаев \Г составляет эссенциальная артериальная гипертензия (ЭАГ) (Арабидзе Г. Г. 1 др., 1999; Константинов В. В. и др., 2001; Оганов Р.Г., 2000; Cockroft J.R. et al., 1995).

ЭАГ занимает ведущее место среди причин заболеваемости, инвалидиза-дии и смертности среди людей трудоспособного возраста и является фактором эиска по отношению к атеросклерозу, ишемической болезни сердца (ИБС) и ;ердечнон недостаточности (СН) (Волков B.C. и др., 2001; Калинина A.M. и др., 1998; Кушаковский М.С., 1995; Ernst Е. et al., 1993; Verdecchia Р. et al., 1998).

ЭАГ характеризуется генетической, патофизиологической и клинической ^однородностью и детерминирована множеством сложно взаимодействующих ^емодинамических, нейрогуморальных, метаболических факторов (Аронов Д. VI., 2000; Зимин Ю. В. и др., 1999; Кобалава Ж. Д., 2001; Кушаковский М. С., 1995; Lip J. Y. et al., 1997; Schiffrin E. L., 2001). К метаболическим факторам эиска ЭАГ относятся нарушения состояния системы транспорта липидов, угле-зодного обмена, свертывания крови и фибринолиза (Алмазов В.А. и др., 1999; Сорокин Е.В. и соавт., 1996; Чазова И.Е. и др., 2002; Calles - Escandon J. et al., 1999).

Несмотря на давность изучения и большое количество исследований причины развития заболевания окончательно не раскрыты. Одним из малоизученных вопросов является вклад нарушений параметров реологии крови в станов-пение и развитие ЭАГ.

Эпидемиологическими исследованиями установлено, что дефицит магния

в питьевой воде ассоциируется с высоким риском сердечно - сосудистых за( леваний: атеросклерозом, ИБС и ЭАГ. При недостаточном количестве магни рационах питания ИБС зарегистрирована в 2,5 раза чаще, гиперхолестери: мия - в 1,9 раза, а АГ - в 1,2 раза чаще, чем в общей популяции (Барышник Г.А., 1994; Давыденко Н.В. и др., 1991, Мудрый И.В., 1999; Стуке И.Ю., 19 Yamori Y. et al., 2000; Yang C.Y. et al., 1999).

В эксперименте у животных при дефиците магния развивается атерог ная дислипидемия и гиперхолестеринемия с развитием атеросклеротичесь изменений сосудов. Добавление магния в пищу животных вызывало норма зацию липидного обмена (Evans D.A. et al., 2001; Khayyal M.T. et al., 1998; L rant P. et al., 2000; Luoma H. et al., 1998).

Результаты исследований последнего десятилетия указывают на св дефицита Mg2+ и формирования АГ. Магний опосредованно взаимосвяза: многими известными в настоящее время патогенетическими звеньями ар риальной гипертонии, что обусловлено его важной ролью как универса ного регулятора многих биохимических и физиологических процеа (Верткин АЛ. и др., 1997; Мартынов А.И. и др., 1999; Fischer P.W. et al., 19 Haga H., 1992; Jee S.H. et al., 2002; Sasaki S. et al., 2000).

Магний является природным и физиологическим антагонистом калы (Орлов Л.Л. и др., 1987; Чекман И.С. и др., 1992; Hiraga Н. et al., 1998). По д ным экспериментальных исследований дефицит магния вызывает геморело ческие нарушения с повышением риска тромбообразования (Mussoni L. et 2001; Shechter М. et al., 1999, 2000). Магний действует как мягкий антикоа лянт, ингибируя плазменные факторы свертывания, снижает спонтанную и дуцированную агрегацию тромбоцитов (Ravn Н.В. et al., Toft G. et al., 2000).

В литературе недостаточно освещен вопрос о влиянии антигипертенз ных препаратов на реологические параметры крови у больных ЭАГ.

В целях рациональной терапии ЭАГ важно учитывать влияние анти пертензивных препаратов на разные аспекты патогенеза ЭАГ и другие факте

риска: нарушение липидного спектра, гиперкоагуляция, функциональное состояние форменных элементов крови (Гогин Е.Е., 1999; Нестеров Ю.И. и др., 1999; Преображенский Д. В. и др., 1999; ЭюкегБоп .1.Е.С. й а1., 1996; ТпЯ1еШ А. е1 а1., 1997). Поэтому изучение у больных ЭАГ нарушений реологических параметров крови, связи этих нарушений с дефицитом магния и влияния на эти нарушения гипотензивной терапии определило целесообразность проведения исследования с постановкой нижеозначенной цели.

Цель работы:

Выявить степень выраженности нарушений реологических параметров крови и их взаимосвязь с дефицитом магния у больных ЭАГ II степени средней и высокой групп риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Оценить влияние гипотензивных средств различных групп и препаратов магния на гемо-реологические показатели у больных ЭАГ II степени средней и высокой групп риска развития сердечно - сосудистых осложнений.

Задачи исследования:

1. Изучить основные показатели липопротеидного спектра плазмы, функционального состояния форменных элементов крови (агрегация тромбоцитов, электрофоретическая подвижность эритроцитов), свертывающей системы крови, структурно - функциональные изменения магистральных сосудов и их взаимосвязь с параметрами СМАД у больных ЭАГ II степени 2-3-й групп риска.

2. Определить частоту встречаемости дефицита магния у больных ЭАГ II степени, 2-3-й групп риска по данным концентрации магния в эритроцитах.

3. Выявить взаимосвязь нарушений реологических показателей крови (ЭФПЭ, АДФ - индуцированной агрегацией тромбоцитов, показателей системы коагуляции, липопротеидного спектра) с дефицитом магния у больных ЭАГ II степени, 2-3-й групп риска.

4. Оценить и сравнить эффективность комплексной терапии бета - адреноб-локаторами и препаратами магния (сульфат магния и магнерот) у больных ЭАГ

II степени, 2-3-й групп риска с дефицитом магния.

5. Оценить и сравнить эффективность комбинированной терапии лозар ном и препаратами магния (сульфат магния и магнерот) у больных ЭАГ 2 с пени, 2 - 3-й групп риска с дефицитом магния.

6. Оценить и сравнить эффективность комплексной терапии капозидо! препаратами магния (сульфат магния и магнерот) у больных ЭАГ II степени 3-й групп риска с дефицитом магния.

7. Сравнить влияние различных групп гипотензивных препаратов на ai гацию тромбоцитов и ЭФПЭ у больных ЭАГ II степени 2-3-й групп риска j вития сердечно - сосудистых осложнений.

8. Оценить и сравнить влияние различных групп гипотензивных препг тов на показатели свертывающей системы крови у больных ЭАГ II степени 3-й групп риска развития сердечно - сосудистых осложнений.

9. Оценить и сравнить влияние монотерапии различными группами ги тензивных средств на липидный спектр у больных ЭАГ II степени 2-3-й гр; риска развития сердечно - сосудистых осложнений.

Научная новизна.

Проведено комплексное динамическое изучение структур! функциональных изменений сердечно-сосудистой системы и реологичеа параметров крови до и после лечения различными группами гипотензивь препаратов в сочетании с препаратам» магния в зависимости от наличия де< цита магния у больных ЭАГ II степени, 2-3-й групп риска.

Выявлена тесная обратная корреляционная зависимость между уровнем и реологическими показателями, параметрами свертывающей системы крс концентрацией атерогенных липопротеидов плазмы и общего холестерина, менениями магистральных сосудов у больных ЭАГ II степени 2-3-й групп р ка.

Впервые установлена тесная отрицательная корреляционная зависимо между концентрацией внутриклеточного магния и уровнем АД, функциона

ным состоянием форменных элементов, липопротеидным спектром плазмы, параметрами свертывающей системы крови.

Впервые проведена сравнительная оценка показателей СМАД, центральной гемодинамики, величины комплекса интима-медиа и модуля Юнга, функционального состояния форменных элементов крови, коагулограммы, липопроте-идного спектра плазмы у больных ЭАГ II степени 2-3-й групп риска с дефицитом и без дефицита внутриклеточного магния.

Впервые проведена сравнительная оценка комплексной терапии БАБ и препаратами магния у больных ЭАГ II степени 2-3-й групп риска с дефицитом и без дефицита магния.

Впервые проведена сравнительная оценка терапии блокаторами АТ II (лозарган) и препаратами магния у больных ЭАГ II степени 2-3-й групп риска с дефицитом и без дефицита магния.

Впервые проведена сравнительная оценка терапии капозидом (иАПФ и тиа-зидный диуретик) и препаратами магния у больных ЭАГ II степени 2-3-й групп риска с дефицитом и без дефицита магния.

Практическая значимость работы.

Показана взаимосвязь уровня АД с функциональным состоянием форменных элементов, параметрами свертывающей системы крови и атерогенной дислипи-демией у больных ЭАГ II степени 2-3-й группы риска.

Констатировано наличие дефицита магния у 38,4 % больных ЭАГ 2 степени, 2-3-й групп риска.

Выявлено наличие структурно - функциональных изменений магистральных сосудов и показана практическая значимость исследования магистральных сосудов для оценки эффективности гипотензивной терапии у больных ЭАГ II степени 2-3-й групп риска.

Оценены эффекты гипотензивных средств на свертывающую систему, липо-протеидный спектр, состояние форменных элементов крови, показатели СМАД у больных ЭАГ II степени 2-3-й групп риска.

Доказана связь между дефицитом внутриклеточного магния и ухудшена реологических показателей крови, атерогенной дислипидемией и параметра! свертывающей системы крови, что сочетается с более высоким уровнем АД показателям СМАД.

Рекомендовано включение препаратов магния для лечения больных ЭАГ степени 2-3-й групп риска с дефицитом магния для усиления эффекта гш тензивной терапии.

Предложена методика комплексной терапии препаратами магния и анти] пертензивными средствами у больных ЭАГ 11 степени 2-3-й групп риска с , фицитом магния.

Работа выполнена в кардиологическом и терапевтических отделен! ГКБ № 33 им. проф. A.A. Остроумова, которая является клинической ба: кафедры «Неотложные состояния в клинике внутренних болезней» ФП) ММА им. И.М. Сеченова.

Основные положения настоящего исследования с решением поставл ных задач явились основой для выявления больных ЭАГ с нарушением рео гических параметров крови, дефицитом магния и дифференцированного п хода к лечению этих пациентов, проводимому в кардиологическом и тераг тических отделениях ГКБ № 33 им. проф. А. А. Остроумова, что являе практическим выходом работы.

Апробацпя диссертации.

Апробация диссертации состоялась 16.06.2003 г. на совместном засе нии кафедры «Неотложные состояния в клинике внутренних болезней» ФП ММА им. И.М. Сеченова, кафедры терапии ФППО ММА им. И.М. Сечеш кафедры геронтологии и гериатрии МГМСУ, кафедры госпитальной тера: № 1 МГМСУ, кардиологического отделения и терапевтических отделений Г №33.

Результаты работы доложены на:

- клинической конференции молодых ученых ФППО ММА им. И

Сеченова, Москва, 25 дек. 1996 г., 18 дек. 1997 г., 23 дек. 2002 г.;

- научно-практической конференции, посвященной 50 - летию сотрудничества ММА им. И.М. Сеченова и Здравоохранения Тульской области, Москва - Тула, сент., 1997 г.;

- международном конгрессе «Человек и лекарство», Москва 8-12 апр. 1997 г.;

- 1 Всероссийской национальной ассоциации кардиологов, Москва, 8- 10 апр 1998 г.;

- VI Всероссийском съезде кардиологов, Москва, 13-15 окт. 1999 г.;

- научно-практической конференции, посвященной 55-летию сотрудничества ММА им. И.М. Сеченова и Здравоохранения Тульской области, Москва-Тула, окт., 2002 г.

Публикации. Все разделы диссертации отражены в 21 опубликованной работе.

Объем и структура диссертации.

Работа изложена на 212 страницах компьютерного текста и включает: введение, 7 глав собственных исследований, выводы, практические рекомендации и список использованной литературы, насчитывающий 302 литературных источника (130 - отечественных и 172 зарубежных авторов). Диссертация иллюстрирована 41 таблицей, 27 диаграммами, 10 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

Было обследовано 328 пациентов (196 женщин и 132 мужчины) с ассен-циальной артериальной гипертензией II степени 2-3-й групп риска в возрасте от 50 до 60 лет (средний возраст 56,5±2,7 лет). Контрольная группа была представлена 55 здоровыми (30 женщин и 25 мужчин). Средний возраст контрольной группы составил 52,4 ± 3,7 года.

Диагноз ЭАГ II степени 2-3-й групп риска ставился в соответствии с рекомендациями по лечению гипертонии (1999) Всемирной организации здра-

воохранения и международного общества гипертонии (ВОЗ - МОГ). Из исс. дования исключались больные с симптоматическими АГ, моложе 35 и стар 60 лет, с поражением «органов-мишеней» (ЦНС, сердце, почки), наличи сердечно-сосудистых, эндокринных заболеваний, онкологической патологи хроническими обструктивными заболеваниями легких, злоупотребляющие коголем.

У всех больных, после сбора анамнеза заболевания, выполняли обш анализ крови, биохимическое исследование крови с определением мочевш креатинина, электролитов, показателей липидного спектра, сахара крови, а лиза мочи (общего и по Нечипоренко), регистрировали ЭКГ в 12 отведени ЭхоКГ и ультразвуковое исследование магистральных сосудов (общих сонн и бедренных артерий), ультразвуковое исследование почек, осуществляли следование глазного дна.

Больным, удовлетворяющим критериям включения, проводились низ описанные обследования.

Исследование АД проводилось с использованием амбулаторной сис мы суточного мониторирования АД и пульса ТМ2421 (A&D Company, Я\ ния). Анализировали средние показатели систолического и диастолическ» АД, показатели нагрузки давлением (индекс времени гипертензии), показатс суточного ритма (суточный индекс) и вариабельность АД.

Количественное определение магния проводилось фотометрическ методом по цветной реакции с ксилидиновым синим. Исследования выпол лось на анализаторе Master Screen с использованием реактивов «Human». I личество магния в эритроцитах определяли по методу Воппеу. Референта значения концентрации Mg++ в сыворотке 0,74-1,0 ммоль/л, в эритроцита 1,65-2,65 ммоль/л.

Электрофоретическую подвижность эритроцитов (ЭФПЭ) определ? на цитофотометре фирмы «Opton» при следующем режиме: I -5 MA, V = В, t = 25 град.

Методы исследования коагуляционного гемостаза включали в себя определение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), тромбинового времени (ТВ), протромбинового индекса (ПИ), концентрацию фибриногена. АЧТВ определяли по методу M.J. Larrien, G. Weiland (1957) в бедной тромбоцитами плазме на аппарате «Behnk Elektronik» (Германия) с использованием реактивов фирмы «Reanal» (Германия). ТВ определяли по методу Sirmai (Э. Сирмаи, 1957) на аппарате CL-4 (Германия). ПИ определяется по отношению протромбинового времени здорового человека к протромбиновому времени обследуемого, выраженному в процентах. Фибриноген определяли в бедной тромбоцитами плазме по методу А. Gauss (1957) на коагулометре «Behnk Elektronik» с использованием набора «Reanal» (Германия). На приборе регистрировали образование сгустка в секундах, после чего по таблице определяли соответствующую концентрацию фибриногена.

Исследование агрегации тромбоцитов (AT) проводилось по методике Born, основанной на фотометрической регистрации процесса агрегации, на аг-регометре AR 2110 (Беларусь). В качестве индуктора агрегации использовали АДФ в конечной концентрации 0,1 мкМ (фирмы «Serva», Франция).

Липидный спектр крови определяли энзиматическим методом на автоанализаторе FM-901 (Labsystems - Финляндия) с использованием реактивов фирмы «Randox» Франция). Концентрацию холестерина липопротеидов низкой и очень низкой плотности (ХС ЛПНП и ХС ЛПОНП) определяли по формуле W.I. Friedewald (1972): ХС ЛПОНП = ТГ/2,2; ХС ЛПНП = ОХС - (ХС ЛПОНП + ХС ЛПВП). Индекс атерогенности (ИА) рассчитывали по формуле А.Н. Климова: ИА = (ОХС - ХС ЛПВП) / ХС ЛПВП.

Эхокардиографическое исследование (ЭхоКГ) проводилось в режиме В-и М-сканирования, а так же В+М сканирования на аппарате «Эхокардиоскоп ЭКСУ-2М» фирмы «Rimeda» (Литва). Визуализация структур сердца проводилось в 4 стандартных позициях датчика. Регистрировался КСР и КДР левого желудочка. КСО, КДО, УО, ФВ и МО рассчитывались специализированными

программами эхокардиоскопа.

Ультразвуковое исследование комплекса интима-медиа дистально участка общей сонной артерии (ОСА) и общей бедренной артерии (ОБА) bi поднялось с помощью ультразвукового аппарата ACUSON 128/ХР ЮМ и EL GRA фирмы «Siemens» линейным датчиком с частотой излучения 5-10 МГц общепринятой методике (Pignolli Р. et al., 1986). В исследование ВКИМ и М было включено 80 больных ЭАГ, получавших БАБ, и 20 человек контроль^ группы. Нормативные величины КИМ в ОСА и ОБА составили соответстве но 0,74±0,1 и 0,83+0,09 мм.

МЮ рассчитывается по формуле: МЮ=Я-ПД/ВКИМ-ИДА (н/м), где R радиус артерии; ПД - пульсовое давление; ВКИМ - величина КИМ; ИДА изменение диаметра артерии за один сердечный цикл (Riley W.A. et al., 1992) Все лабораторные и инструментальные показатели контролировали трехкратно: при поступлении (начальная точка), непосредственно перед в пиской больных из стационара (промежуточная точка) и в среднем через 9 n сяцев лечения (конечная точка). Контроль клинического АД и пульса, осмо больных осуществлялись не реже 1 раза в месяц. В промежутках между ви: тами больные проводили самоконтроль, самостоятельное измерение АД с i дением дневника АД и пульса.

Методика лечения Лечение проводилось антигипертензивными препаратами различи! фармакологических групп в течении 8,4 + 0,5 мес. За 3^1 дня до начала те| пии отменялись все гипотензивные препараты («отмывочный период»). Дот кался прием короткодействующих антигипертензивных средств при повыи нии АД. Монотерапия препаратами разных фармакологических групп назна* лась методом случайной выборки.

42 пациента получали монотерапию высокоселективным бета адреноблокатором бисопрололом («Конкор», фирма «Nicomed»), Лечение i чиналось с дозы 5 мг однократно, натощак, которая при необходимости уве/

чивалась до 10 мг 1 раз в сутки.

38 пациентов получали высокоселективный бета 1-адреноблокатор цели-пролол (фирма «Leciva») из расчета 200 мг однократно, натощак. Доза препарата могла быть увеличена при необходимости до 400 мг 1 раз в сутки.

160 пациентов получали комбинированный препарат капозид («Bristol -Myers Squibb») 1 таблетку утром (каптоприл - 50 мг, гидрохлортиазид - 25 мг). В случае неудовлетворительного эффекта терапии доза каптоприла увеличивалась до 100 мг/сут.

88 пациентов получали терапию антагонистом АТ1-ангиотензиновых рецепторов лозартаном («Козаар», фирма «MSD») 50 мг 1 раз в сутки. При необходимости доза препарата увеличивалась до 100 мг/сут однократно.

Больным, у которых был обнаружен дефицит магния в эритроцитах, к базисной терапии добавляли инфузию растворара MgS04 25% - 20,0 в 100 мл 0,9 % раствора хлорида натрия два раза в сутки, в течение недели с последующим переходом на пероральный прием препарата «Магнерот» (фирма «Worwag Pharma GmbH&Co. KG», Германия) из расчета 0,5 г 2 раза в сутки.

Статистическая обработка полученных данных проводилась на компьютере IBM/PC - Pentium II - 300 с использованием пакета прикладных программ EXCEL версии 6,0 с использованием библиотеки статистических функций и программ для статистического анализа данных для Windows STATISTICA 5,0 (USA,1999).

Результаты собственных исследований и их обсуждение

Анализ результатов обследования показал, что у больных ЭАГ по сравнению с контрольной группой отмечается нарушение реологических показателей крови: повышение AT на 45,4%, снижение ЭФПЭ на 22,6%, укорочение АЧТВ на 28,5%, снижение ТВ на 42,3% и увеличение ПИ в среднем на 20,5% (р<0,01). Достоверных различий в концентрации фибриногена в исследуемых группах не выявлено. При исследовании липидного профиля выявлено увеличение атерогенного потенциала плазмы: ОХС увеличен на 31,8%, ТГ - на

89,2%, ХСЛПОНП - на 64,2%, ХСЛПНП - на 43,3%, ХСЛПВП снижен i 23,6%, что привело к увеличению ИА в среднем на 112% (р < 0,001).

При сравнении средних показателей СМАД в контрольной и исследу мой группе у больных ЭАГ отмечается повышение СрСАДд на 25,2%, ( ДАДд на 42,3%, СрСАДн - на 22,7 %, СрДАДн - на 36,3% (р < 0,01- 0,001 Статистически достоверных различий по вариабельности АД не выявлено, х тя отмечается тенденция к увеличению ее в дневные и ночные часы у больнь ЭАГ. Показатели ИВ для САД и ДАД у больных ЭАГ значительно повышен причем отмечается преобладание диастолической нагрузки над систолическ как за дневной, так и за ночной промежутки времени.

Степень ночного снижения ДАД уменьшена в сравнении с данным г казателем в контрольной группе (на 46,9%; р<0,001). 189 (57,6%) больш ЭАГ имели «Dipper» - вариант суточного колебания АД (снижение АД в не ные часы от 10 до 20% дневного). Вариант «Non-dipper» (менее 10 %) - у (25,3%) больных . Вариант «Over-dipper» (более 20 %) - у 51 (15,6%) больн и «Night - peaker» - у 5 (1,5%) больных.

При проведении корреляционного анализа отмечается положительг корреляционная зависимость между САД, ДАД и AT: гСАД - AT = + 0. (р<0,01) и гДАД - AT = +0,72 (р<0,01). Также выявлена высокая отрицате. ная корреляционная связь между ДАД и ЭФПЭ (гДАД - ЭФПЭ = -0,' р<0,001). Увеличение атерогенности плазмы повышает АД, что подтверж. ется положительной корреляционной зависимостью между уровнями С/ ДАД и показателями липопротеидного спектра: гСАД - ИА = + 0 (р<0,05); гДАД - ИА = + 0,58 (р<0,05).

В группе больных ЭАГ ВКИМ в ОСА составил 1,15+0,04 мм, что на 3 % больше, чем в контрольной группе (0,84+0,1 мм; р<0,001). ВКИМ в ОБ/ больных ЭАГ был на 31,2% больше, чем в контрольной группе (1,22+0,03 mi 0,93+0,09 мм при р<0,001), что связано со структурными изменениями со диетой стенки у больных ЭАГ. Нормальные показатели ВКИМ в магистра

ных артериях среди пациентов с ЭАГ были зафиксированы у 10% (8) больных с коротким анамнезом заболевания (от 1 года до 2 лет). Корреляционный анализ выявил положительную зависимость между длительностью заболевания и ВКИМ: гВКИМ - ГОДЫ = + 0,67 (р<0,01).

МЮ значительно увеличен у больных ЭАГ в сравнении с пациентами контрольной группы, что указывает на снижение эластичности сосудистой стенки у больных ЭАГ. В ОСА МЮ составил 659±25,6 Н/м2, что на 24,8% больше, чем в контрольной группе (528±24,3 Н/м2; р<0,001). В ОБА МЮ -781 ±24,5 Н/м2, что на 12,7% больше, чем в группе контроля (693±21,3 Н/м2; р < 0,001).

Корреляционный анализ между МЮ и реологическими показателями выявил следующие зависимости: : гМЮ - АТ = + 0,79; гМЮ - ЭФПЭ = - 0,72; гМЮ - Mg3p = -0,68 (р<0,001).

У пациентов ЭАГ отмечается увеличение ММЛЖ в среднем на 80,4 %, а ИММЛЖ - на 60,4% (р < 0,001), что соответствует критериям гипертрофии миокарда ЛЖ. По остальным показателям ЭхоКГ достоверных различий в исследуемых группах не выявлено.

При исследовании концентраций Mg++ в сыворотке пациентов контрольной группы и больных ЭАГ не получено статистически достоверной разницы: в контрольной группе - 0,86±0,06 ммоль/л; в группе пациентов с ЭАГ -0,81±0,09 ммоль/л, р>0,05. При сравнении показателей концентрации Mg++ в эритроцитах в исследуемых группах были получены статистически достоверные различия: в контрольной группе - 1,96±0,07 ммоль/л, в группе пациентов с ЭАГ - 1,41 ±0,12 ммоль/л, т.е. отмечается снижение концентрации магния в эритроцитах больных ЭАГ в среднем на 28,1% (р<0,01).

В зависимости от концентрации Mg++ в эритроцитах больные ЭАГ были разделены на 2 подгруппы: подгруппа А (126 пациентов с клеточным дефицитом магния - 38,4% всей исследуемой группы) и подгруппа Б (202 пациента -без дефицита магния). Концентрация эритроцитарного магния в подгруппе А

составила в среднем 1,38±0,09 ммоль/л; в подгруппе Б - 1,82 ± 0,08 ммол1 (табл. 1).

Таблица

Распределение реологических и биохимических показателей крови ; больных ЭАГ II степени 2-3-й групп риска в зависимости от уровня концентрации в эритроцитах

Показатель Подгруппа А (с дефицитом магния) п= 126 Подгруппа Б (без дефицита магния) п = 202

М§++ - эритроциты, ммоль/л 1,38±0,09 1,82±0,08 ***

М§++ - плазма, ммоль/л 0,79±0,06 0,83±0,08

САД. мм рт. ст. 155,4±5,2 153,7±6,1

ДАД, мм рт. ст. 106,8±2,1 101,2±2,8 **

ММ Л Ж. г 317,6±17.84 316, 1 ±21,22

АТ, % 67,4±3,8 54,5±3,3 **

ЭФПЭ, мкм/см/с'/ В"' 0,844±0,003 0,891±0,004 * *

охс, ммоль/л 5,81±0,22 5,64±0,25

ТГ, ммоль/л 2,42±0.12 2,11±0,07 **

хслпонп, ммоль/л 1,05±0,1 0,95±0,09

хслпнп, ммоль/л 4,37±0,17 4,03±0,11 **

хслпвп, ммоль/л 1,11±0.06 1,135±0,07

ИА 4,25±0.21 3,97 ± 0,23 **

Глюкоза, ммоль/л 4.58±0.52 4,62±0,04

АЧТВ. с 32.03±3.46 32.73±3.62

ТВ. с 9.24±1.39 9.56±1.4

ПИ. % 104.9Ш.47 101.2±3.39

Фибриноген, г/л 3.7± 0.6 3.53±0.5

т. % 44.8±0.3 45.9±0.3

П р и м е ч а II и е: **** - р <0.001; *** - р < 0.01; ** - р < 0,05.

При сопоставлении исследуемых показателей в подгруппах А и Б отмечается различие по уровню ДАД: в подгруппе А - ДАД = 106,8 ±2,1 мм рт. ст., в подгруппе Б - ДАД = 101,2 ± 2,8 мм рт. ст. (р < 0,05). В подгруппе А по отношению к подгруппе Б выявлено увеличение агрегационной активности тромбоцитов на 23,7 % (р<0,05) и снижение ЭФПЭ на 5,3 % (р<0,05), увеличение атерогенности плазмы преимущественно за счет повышения концентрации ТГ и ХС ЛПНП на 14,7 и 8,4% соответственно, что суммарно приводит к увеличению И А на 7,1% (р< 0,05).

Проведенный корреляционный анализ выявил высокую положительную связь между концентрацией магния в эритроцитах и их электрофоретической подвижностью: гМ§Эр - ЭФПЭ =+0,78 (р<0,01) и отрицательную корреляционную связь между концентрацией эритроцитарного магния и агрегационной активностью тромбоцитов: гМ§Эр - АТ = - 0,83 (р < 0,001).

Получена тесная отрицательная корреляционная связь между дефицитом магния в эритроцитах и атерогенностью плазмы: гМ§Эр - ИА = - 0,79 (р < 0,01); гМ§эр - ТГ = - 0,61 (р < 0,05); гМ§эр - ЛПНП = - 0,58 (р < 0,05).

При сравнении показателей СМАД у больных подгрупп А и Б отмечается преимущественное увеличение показателей ДАД: СрДАДн больше на 10% (р < 00,5), ИВДАДд—на 56,8% (р < 0,01), ИВДАДн - на 37 % (р < 0,01) в подгруппе А. Показатели САД, вариабельности АД статистически достоверно не различались (р > 0,05). Также не отмечено статистически достоверных различий в степени ночного снижения АД: в подгруппе А СНСАД = 8,3±1,7 %, СНДАД = 8,8 ± 1,5 %; в подфуппе Б - СНСАД = 9,9 ± 2,7 %, СНДАД = 6,7± 1,9 % (р > 0,05).

При проведении корреляционного анализа отмечается тесная линейная отрицательная корреляционная зависимость между САД, ДАД и концентрацией магния в эритроцитах (гСАД- М§Эр = - 0,54, р<0,05; г ДАД- М§Эр = - 0,87; р < 0,001), что может свидетельствовать о роли дефицита магния в формировании повышения преимущественно ДАД и увеличении времени нагрузки давлением на органы мишени.

При исследовании взаимосвязи с уровнем холестерина в плазме крови концентрацией Mg++ в эритроцитах с ВКИМ не выявлено статистически до товерной корреляционной связи: гВКИМ - ОХ = 0,19 и гВКИМ - Mg3p - 0,21 (р>0,05).

Динамика изучаемых показателей на фоне монотерапии БАБ и koi бинированнои терапии БАБ и препаратами магния.

В группе пациентов - монотерапия бисопрололом - к концу периода к блюдения отмечалось снижение СрСАДд - на 6,9% (р < 0,01), СрДАДд -12,7% (р<0,01), СрСАДн - на 6,7% (р < 0,01), СрДАДн - на 9,0% (р < 0,0 ИВСАДд уменьшился на 16,3% (р < 0,01), ИВДАДд - на 28% (р < 0,01); I-САДн - на 31,2% (р < 0,01); ИВДАДн - на 19% (р < 0,05). Зарегистрирова снижение ЧСС на 15,3 % (р < 0,01) по сравнению с исходными показателям!

В группе пациентов, принимавших целипролол, СрСАДд снизилось 10,4% (р<0,01), СрДАДд - на 14,3% (р<0,01), СрСАДн - на 7,5% (р<0,0 СрДАДн - на 13,9% (р<0,05), ИВСАДд - на 33,3% (р < 0,01), ИВДАДд -30,4% (р<0,01); ИВСАДн - на 24,7% (р<0,05); ИВДАДн - на 21,8% (р<0,0 ЧСС уменьшилась на 10,8% (р<0,01). Другие показатели СМАД статистичес достоверно не изменились (р>0,05).

При анализе суточного профиля АД на фоне лечения БАБ у больных ( дефицита магния отмечено увеличение количества пациентов с сохранен« двухфазного ритма АД с преобладание «Dipper» - варианта суточной крив АД на 10,4%. Регистрируется уменьшение количества больных с варианта «Non - dipper» на 4,2%, «Over - dipper» - на 4,1% и «Night - peaker» - на 2,1°/

При сравнении бета-адреноблокаторов третьего поколения (бисопрох и целипролол) отмечается более выраженное гипотензивное действие це. пролола к моменту выписки пациентов по ряду показателей СМАД, что, г видимому, связано с наличием у целипролола дополнительного вазодила рующего эффекта. Через 9 месяцев наблюдения достоверных различий в гш тензивном эффекте между исследуемыми группами не выявлено.

При анализе данных СМАД у пациентов с дефицитом магния, принимавших бисопролол в сочетании с магнеротом, отмечено статистически достоверное снижение изучаемых показателей к моменту выписки. Так, СрСАДд уменьшилось в среднем на 7,7% (р<0,01), СрДАДд - на 11,2% (р<0,01), СрСАДн - на 8,9% (р<0,01), СрДАДн - на 11,6 % (р <0,01) (диаграмма 1), ИВ-САДд - на 23% (р < 0,01), ИВДАДд - на 38,8% (р<0,001), ИВСАДн - на 27,8% (р < 0,001), ИВДАДн - на 27% (р<0,001). К концу периода наблюдения выявлено дальнейшее снижение показателей СрДАДн на 18,2% (р<0,01); ИВДАДд -на 52,9 % (р < 0,001), ИВДАДн - на 42,2% (р<0,001) в сравнении с исходными данными.

Полученные результаты свидетельствуют о более выраженном гипотензивном эффекте бисопролола при сочетании с препаратами магния у пациентов с исходным дефицитом магния.

Диаграмма 1

мм.рт.ст. 17 о

160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60

**

**

□ до лечения

□ при выписке

□ через 9 мес

- р < 0,01

Динамика показателей СМАД у больных ЭАГ с дефицитом магния на фоне комбинированной терапии бисопрололом и препаратами магния

При комбинированной терапии целипрололом и препаратами магни; моменту выписки выявляется уменьшение исследуемых показателей СМ/ (диаграмма 2): СрСАДд снижается в среднем на 12,9% (р<0,01), СрДАДд -21,1% (р < 0,01), СрСАДн - на 12,5% (р<0,01), СрДАДн - на 16,3% (р<0,0 ИВСАДд - на 39,9% (р<0,01), ИВДАДд - на 42,2% (р<0,001), ИВСАДн -34,1% (р<0,001), ИВДАДн - на 25,4% (р<0,001). К концу периода наблюден отмечается дальнейшее уменьшение СрДАДн - на 23,1% (р<0,001), И ДАДд - на 54,2% (р<0,001), ИВДАДн - на 42,1% (р<0,001) в сравнении с I ходными показателями.

мм рт ст.

170 п

Диаграмма :

160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60

□ до лечения

□ при выписке

□ через 9 мес

1

'-р<0,01

САД ДАД СрСАДд СрДАДд СрСАДн СрДАДн

Динамика показателей СМАД у больных ЭАГ с дефицитом магния на фоне комбинированной терапии целипролом и препаратами магния

До лечения «Dipper» вариант встречается у 20 (62,5 %) больных, «Nor dipper» - у 7 (21,9 %), «Over - dipper» - у 5 (15,6 %), «Night - peaker» - вариа отсутствует. После проведенной терапии к концу периода наблюден «Dipper» - вариант увеличился на 12,5% (24 пациента - 75,0%). Регистрируй

ся уменьшение количества больных с вариантами «Non - dipper» на 6,3% (5 пациентов - 15,6%), «Over - dipper» на 6,2% (3 пациентов - 9,4%).

В табл. 2 представлена динамика реологических параметров крови на фоне лечения БАБ и препаратами магния у пациентов с дефицитом магния (подгруппа А).

Таблица 2

Динамика реологических параметров крови у больных ЭАГ II степени 2-3-й групп риска у пациентов с дефицитом магния на фоне терапии БАБ и препаратами магния (подгруппа А)

Показатель Подгруппа А «дефицит Mg++», (п = 32)

до лечения при выписке через 9 мес

М§++ - эритроциты (ммоль/л) 1,3 8± 0,09 1,89±0,1 / *** 1,92±0,08 / ***

- плазма (ммоль/л) 0,79± 0,06 0,93±0,05 j *** 0,92±0,04 ! ***

САД мм рт ст 155,4± 5,2 134,2±4,1 j *** 132,1±4,5 j ***

ДАД мм рт ст 106.8± 4,2 88,2±2,9 j *** 84,1±3,5 ! ***

АТ % 72,1 ±5,2 54,2±5.1 j **** 49,2±4,7 / ****

ЭФПЭ мкм/см/сек"'/ В"1 0,844±0,01 0,991 ±0,01 j *** 1,01±0,007 ! ***

ОХС ммоль/л 5,41± 0,35 4,45±0,45 1 ** 4,2±0,38 /**

ТГ ммоль/л 1,86± 0,07 1,63±0,05 ! ** 1,58±0,035 / **

ХС ЛПОНП ммоль/л 0,85±0,07 0,71 ±0,06 / #* 0,72±0,04 j **

ХС ЛПНП ммоль/л 3,45± 0,08 2,26±0,03 ! *** 2,04±0,025 * * ! * * *

ХСЛПВП ммоль/л 1,11±0,06 1,44±0,05 j **# 1,45±0,045 / ***

ИА 3.89±0,45 2,2±0,2 ! *** 1.91±0,15 / ***

Глюкоза, ммоль/л 4.5 8± 0.52 3.78±0.45 4,05±0.3

АЧТВ, сек 31.84 ± 3,41 38,62 ±3,27 j *** 39,1 ±3,54 /***

ТВ, сек 9,36 ± 1,35 13,1 ± 1,42 j *** 13,19 ± 1.34 ! ***

ПИ. % 105.8 ±3,33 94.52 ± 3.46 j *** 94,46 ± 3,4 j ***

Фибриноген, г/л 3.61 ±0.6 3,1±0.25 3,15±0.3

Н1, % 44.8± 0.3 39,5±0,4 ! ** 40,5±0.3 j **

Примечание: **** - р < 0.001; ***-р<0,01;**-р< 0.05; справа от косой линии -по сравнению с исходным показателем; слева си косой линии - по сравнению с показателем 2 1 при выписке

Отмечается снижение АТ в среднем на 24,8% (р < 0,01), что, вероят! обусловлено суммарным прямым воздействием магния на механизмы агрег ции тромбоцитов и, с другой стороны, бета-адреноблокирующим действие адреноблокаторов на адренорецепторы тромбоцитов. ЭФПЭ увеличилась моменту выписки на 17,4% (р < 0,01). Показано изменение параметров коа! лограммы: увеличение АЧТВ в среднем на 21,4% (р<0,01), ТВ - на 40,1 (р<0,01) и уменьшение ПИ на 8,9% (р<0,01).

У пациентов подгруппы Б выявлена менее выраженная динамика сним ния АТ в сравнении с таковой у пациентов подгруппы А - в среднем на 15,£ (р<0,05) к моменту выписки с сохранением показателя к концу периода I блюдения. ЭФПЭ увеличилась в этой подгруппе в среднем на 10,9% (р<0,05 Статистически достоверной разницы в динамике липидного спект крови и показателей гемокоагуляции в зависимости от используемого в пр грамме лечения ЭАГ высокоселективного бета-адреноблокатора (бисопролс целипролол) не получено.

На диаграмме 3 представлены результаты изменения показателей х пидного спектра плазмы пациентов подгруппы А на фоне лечения БАБ и п{ паратами магния.

Диаграмма 3

ММОЛЬ/П 5

¿Я

□ до лечения

□ при выписке

□ через 9 мес

■-р<0.01 - р < 0,05

охс тг хслпонп хслпнп хслпвп

Динамика липидного спектра у пациентов с дефицитом магния на фоне комбинированной терапии бета - адреноблокаторами и препаратами магния

отмечается незначительное увеличение КДО - на 5,9% (р<0,05), КСО - на 12,8% (р<0,05) и УО - в среднем на 6,1% (р<0,05). К конечной точке наблюдения отмечается регресс-гипертрофии миокарда: уменьшение ММЛЖ на 16,1% (р<0,01) и индекса ММЛЖ - на 16,3% (р<0,01). При лечении целипрололом у больных данной подгруппы к моменту выписки отмечается лишь увеличение КСО в среднем на 8,3% (р<0,01). По другим показателям статистически достоверных различий не выявлено. К концу периода наблюдения также отмечено снижение ММЛЖ на 16,6% (р<0,01); индекса ММЛЖ- на 18,1% (р<0,01).

Таким образом, комбинированная терапия селективными бета-адреноблокаторами и препаратами магния приводит к достижению целевого уровня основных показателей СМАД, улучшению гемореологических параметров крови за счет снижения агрегационной активности тромбоцитов, улучшению подвижности эритроцитов и нормализации липопротеидного спектра крови, значительному улучшению функционального состояния магистральных артерий вследствие увеличения дилатационного резерва, что подтверждается уменьшением МЮ.

Динамика изучаемых показателей на фоне монотерапии лозартаном п комбинированной терапии лозартаном и препаратами магния.

У пациентов подгруппы А при комбинированной терапии лозартаном и препаратами магния к моменту выписки отмечается снижение средних цифр систолического и диастолического АД в дневные и ночные часы: СрСАДд снизилось в среднем на 5,3% (р<0,05), СрДАДд - на 13,8% (р<0,01), СрСАДн - на 7,1% (р<0,05), СрДАДн - на 15,2% (р<0,01) (диаграмма 4). Выявляется также снижение ИВСАДд - на 22,4% (р<0,05), ИВДАДд - на 34,6% (р<0,01), ИВ-САДн - на 26,3% (р<0,05). ИВДАДн - на 19,8% (р<0,01). Выявляется снижение ЧСС на 6,8% (р<0,05). К концу периода наблюдения вышеперечисленные показатели статистически достоверно не изменились (р>0,05).

мм.рт,

160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60

.ст.

Диаграмма А

□ до лечения

□ при ыписке

□ через 9 мес

*"-р<0,01

САД ДАД СрСАДд СрДАДд СрСАДн СрДАДн " - р < 0,05

Динамика показателей СМАД у больных ЭАГ с дефицитом магния на фоне лечения лозартаном и препаратами магния

После проведенной терапии лозартаном в сочетании с препаратами мг ния отмечено увеличение количества больных с «Dipper» - вариантом суто ной кривой АД. Так, до лечения вариант «Dipper» регистрировался у '. (62,9%) больных; «Non - dipper» - у 8 (22,9 %); «Over - dipper» - у 4 (11,4 °/ «Night - peaker» - у 1 (2,8 %). К концу периода наблюдения количество пац ентов с «Dipper» - вариантом суточного профиля АД увеличилось на 11,4 (26 пациентов - 74,3%) и уменьшение количества больных с варианта» «Non - dipper» на 5,8% (6 пациентов - 17,1%), «Over - dipper» на 2,8% (3 паи ентов - 8,6%), «Night - peaker» на 2,8% (отсутствие больных с данным вариа том к концу периода наблюдения).

На фоне проводимой терапии лозартаном у пациентов подгруппы Б моменту выписки отмечается статистически достоверное снижение СрСА/ на 5,1% (р<0,01), СрДАДд - на 11,2% (р<0,05), СрСАДн - на 5,4% (р <0,0! СрДАДн - на 6,3% (р<0,05). Определяется также снижение ИВ САД и ДА, ИВСАДд уменьшился на 26,3% (р<0,05), а ИВСАДн - на 16,5% (р<0,05), И

ДАДд - на 26,9% (р<0,05) и ИВДАДн - на 25,3% (р<0,05). Все вышеперечисленные показатели статистически достоверно не изменились к концу периода наблюдения, за исключением ИВДАДд - на 52,8% (р<0,01) и ИВДАДн - на 46,0%) (р<0,01) (в сравнении с этими показателями до лечения). Снижение ИВАДд,н может свидетельствовать о снижении времени нагрузки давлением при терапии лозартаном. Улучшился суточный профиль АД: увеличение количества больных с «Dipper» вариантом на 5,7%, уменьшение больных с вариантами «Non - dipper» на 2,0%, «Over - dipper» на 1,8% и «Night - peaker» - на 1,9%.

Результаты изучаемых параметров крови у пациентов с дефицитом магния (подгруппа А) на фоне комбинированной терапии лозартаном и препаратами магния представлены в табл. 5.

Таблица 5

Динамика реологических параметров крови у больных ЭАГ II степени 2-3-п групп риска на фоне лечения лозартаном и препаратами магния у пациентов в подгруппе А

Показатель Подгруппа А «дефицит Мг++» . (п = 35)

до лечения при выписке через 9 мее

Mg++ - эритроциты, ММОЛЕ>/.1 1,35 ±0,08 1,87 ±0,09 j #** 1,94 ±0,09 1 ***

Mg++ - плазма, м моль/л 0,77 ± 0,07 0.95 ± 0.06 у *** 0,92 ± 0,08 / ***

AT, % 72,1 ± 5.2 45,4 ±5,3 j * ** * 45,7 ±4,9 ! ****

ЭФПЭ мкм/см/сек"'/ В"1 0,844 ±0.01 1,008 ±0,009 j *** 1,029 ±0,01 *** j **#*

ЛЧТВ, сек 32.03 ±3,46 39,65 ± 3.36 j *** 40,15 ±3,49 / ***

ТВ, сек 9,24 ± 1.39 13,15 ± 1,57 j * * * 13.21 ± 1,41 j ***

ПИ, % 106.98 ±3.47 94,46 ± 3,5 / *** 95.07 ±3,51 j ***

Глюкоза ммоль/л 4.55 ± 0,54 4.92 ±0,49 4,25 ± 0.5

Фибриноген, г/л 3.68 ±0.4 3.2 ± 0,3 3.16 ± 0.3

Ht, % 44.8 ± 0.3 37.5 ± 0,5 /** 36.8 ± 0.5 /**

Примечание: **** - р < 0.001; *** - р < 0.01; ** - р < 0.05; справа от косой липни - по сравнению с исходным показателем: слева от косой линии - по сравнению с показателем при выписке

Отмечается увеличение концентрации магния в эритроцитах (в средн! на 38,5%; р<0,01) и в плазме (в среднем на 23,4%; р<0,01). При оценке агрег ционной активности тромбоцитов выявлено снижение исследуемого показа1 ля в среднем на 37,1% (р<0,001). Это обусловлено, вероятно, блокадой А ангиотензиновых рецепторов тромбоцитов и стабилизацией тромбоцитарш мембран препаратами магния. Исследование ЭФПЭ показало увеличение г раметра к моменту выписки на 19,4% (р<0,01) и на 21,9% (р<0,01) к концу г риода наблюдения (в сравнении с исходными данными). Регистрирует улучшение показателей системы коагуляции: увеличение АЧТВ в среднем 23,8%, ТВ - на 42,4% (р<0,01), снижение величины ПИ на 11,7% (р<0,01). концу периода наблюдения данные показатели статистически достоверно изменились (р>0,05).

На фоне проводимой монотерапии лозартаном у больных подгруппы отмечается улучшение показателей клеточного звена системы гемостаза. / регационная активность тромбоцитов уменьшилась в среднем на 24,1 (р< ,05), а ЭФПЭ увеличилась на 9,3% (р<0,01) без статистически достоверг го различия к окончанию периода исследования. Показатели коагуляционно гемостаза на фоне проводимой терапии не изменились (р>0,05).

У больных подгруппы А при комбинированной терапии лозартаном препаратами магния к моменту выписки отмечается уменьшение уровня 0> в среднем на 12,3% (р<0,05), ТГ - на 7,9% (р<0,05), ХС ЛПОНП - на 13,* (р<0,05) с дальнейшей тенденцией к снижению к концу периода наблюден! Выявляется уменьшение концентрации ХС ЛПНП к моменту выписки 17,9% (р<0,01), а к 9-му месяцу исследования - на 37,6% (р<0,01), увеличен ХС ЛПВП соответственно на 12,5% (р<0,01) и 27,6% (р<0,01). Эти модифиь ционные изменения липопротеидного спектра плазмы отражаются снижент ИА на 27,1% (р<0,01) к выписке и на 45,2% (р<0,01) к концу периода набл! дения (диаграмма 5).

ммоль/л

** - р < 0,05

Динамика липидного спектра крови у больных подгруппы А на фоне лечения лозартаном и препаратами магния

На фоне проводимой терапии лозартаном у пациентов подгруппы Б к моменту выписки отмечается статистически достоверное уменьшение концентрации ТГ в среднем на 8,5% (р<0,05), ХС ЛПНП - на 8,3% (р<0,05), увеличение концентрации ХС ЛПВП на 13,2% (р<0,01). ИА уменьшился в среднем на 24,9% (р<0,01). К концу периода наблюдения данные изменения сохраняются (табл.6).

В подгруппе А у пациентов, получавших лозартан и препараты магния, к моменту выписки отмечается статистически достоверное снижение КСР - на 5,9% (р<0,05), КСО - на 10,2% (р<0,05), КДР - на 2,1% (р<0,05) и КДО - на 4,2% (р<0,05). Показатели УО и ФВ достоверно не изменились. К окончанию периода наблюдения достоверных различий с показателями при выписке не отмечено (р>0,05). К 9-му месяцу исследования выявляется регресс гипертрофии ЛЖ: ММЛЖ-на 11,3% (р<0,01); индекса ММЛЖ - на 11,2% (р<0,01).

Таблица

Динамика показателей липидного спектра крови у больных подгруппы 1 на фоне терапии лозартаном

Показатель Подфуппа Б «без дефицита Мг++ », (п = 53)

до лечения при выписке через 9 мес

ОХС, ммоль/л 5,37 ± 0,4 4,91 ±0,34 4,88 ± 0,37

ТГ ммоль/л ХС ЛПОНП ммоль/л 1,9 ±0,08 0,85 ± 0,04 1,74 ±0,06 / ** 0,78 ± 0,05 1,72 ±0,07 ! ** 0,76 ± 0,05

ХС ЛПНП ммоль/л 3,4 ± 0,08 3,12 ±0,08 / ** 3,1 ± 0,09 ! **

ХС лпвп ммоль/л 1,14 ±0,06 1,29 ±0.05 ! ** 1,31 ±0,06 /**

ИА 3,74 ± 0,2 2,8 ± 0,24 /** 2,78 ± 0,26 1 **

Примечание. ** - р < 0,05; справа от косой линии - по сравнению с исходным показатс

На фоне монотерапии лозартаном к концу периода наблюдения выявляс ся регресс гипертрофированного миокарда: уменьшение ММЛЖ - на 8,9 % < 0,01) и ИММЛЖ - на 8,8 % (р < 0,01). По другим показателям статистичес достоверных различий не получено.

Положительный эффект комбинированной терапии лозартаном и прег ратами магния у больных ЭАГ основан, по-видимому, на комплексном ме> низме, который включает блокаду рецепторов к АТ II, периферическую ва; дилатацию, снижение агрегационной активности тромбоцитов и улучшен ЭФПЭ, уменьшение атерогенного потенциала плазмы крови.

Динамика изучаемых показателей на фоне монотерапии капозидоу комбинированной терапии капозидом и препаратами магния.

При анализе параметров СМАД у больных подгруппы А при комбини; ванной терапии капозидом и препаратами магния к концу периода наблю; ния выявляется снижение средних значений АД: СрСАДд - на 5,7% (р<0,0 СрДАДд - на 12,3% (р<0,01), СрСАДн - на 6,7% (р<0,05); СрДАДн - на 8,( (р<0,01) (диаграмма 6). Обращает на себя внимание статистически достов! ное снижение ИВ: ИВСАДд - на 22,3% (р<0,05); ИВДАДд - на 27,;

(р<0,01); ИВСАДн - на 27,8% (р<0,05); ИВДАДн - на 29,9% (р<0,01). ЧСС уменьшилась на 5,8% (р<0,01).

Регистрируется увеличение количества больных с «Dipper» - вариантом суточной кривой АД: до лечения вариант «Dipper» регистрировался у 36 (61,0 %) больных, «Non - dipper» - у 15 (25,4 %), «Over - dipper» - у 7 (11,9 %), «Night - peaker» - у 1 (1,7 %). К концу периода наблюдения количество пациентов с «Dipper»BapnaHTOM суточного профиля АД увеличилось на 5,1% (39 пациентов - 66,1%) и уменьшение количества больных с вариантами «Non - dipper» на 1,7% (14 пациентов - 23,7%); «Over - dipper» на 1,7% (6 пациентов -10,2%); «Night - peaker» на 1,7% (отсутствие больных с данным вариантом к концу периода наблюдения).

мм.рт.ст 160

150 -140 13 0 120 110 100 490 — 80 70 60

Диаграмма 6

*** ***

гт

□ до лечения

□ при ыписке

□ через 9 мес

САД ДДД СрСАДд СрДАДд СрСАДн СрДАДн *"_р<о,01

Динамика показателей СМАД у пациентов подгруппы А - Р < 05 при комбинированной терапии капозидом и прпаратами

магния

На фоне проводимой монотерапии капозидом у пациентов подгруппы I окончанию периода наблюдения отмечается статистически достоверное ci жение СрСАДд на 4,4% (р<0,01), СрДАДд - на 8,4% (р<0,05), СрСАДн -5,9% (р<0,05), СрДАДн - на 5,4 % (р<0,05). ИВСАДд уменьшился на 14,7% <0,05), а ИВСАДн - на 17,1% (р<0,05); ИВДАДд - на 23,1% (р<0,05) и И ДАДн - на 15,6% (р<0,05).

Улучшение суточного профиля АД выражается в увеличении количесп больных с «Dippero-вариантом после проведенной терапии на 2,0%, уменьи ние больных с вариантами «Non - dipper» на 1,0%, «Over - dipper» - на 1,0 Вариант «Night - peaker» у 1 больного сохранился после проведенной те] пии.

В табл. 7 представлены результаты изучаемых параметров крови у nai ентов с дефицитом магния (подгруппа А) на фоне комбинированной терап капозидом и препаратами магния.

Таблица

Динамика реологических параметров крови у больных ЭАГ II степеш 2-3-й групп риска на фоне лечения капозидом и препаратами магния у пациентов в подгруппе А

Показатель Подгруппа А «дефицит Mg++», (п = 59)

До лечения При выписке Через 9 мес

Mg++ - эритроциты, ммоль/л 1,32± 0,07 1,77 ±0,09 j *** 1,84 ±0.09 / ***

Mg++ - плазма, ммоль/л 0,81 ±0,08 0,97 ± 0,07 j *** 0,99 ± 0,08 j ***

AT, % 72,5 ± 5,0 60,1 ±4,6 ! **** 57,0 ±4,7 ! ****

ЭФПЭ мкм/см/с"1/ В'1 0,853 ± 0,009 0,974 ± 0,008 / **# 0,981 ±0,00< ! ***

АЧТВ. с 30,7 ±3,16 37,81 ±3,12 / *** 37,6 ± 3,1 ! **#

ТВ, сек 9,23 ± 1,3 11,57 ± 1,42 / **# 11,9 ± 1,38 ! ***

ПИ, % 106.9 ±3.21 97,28 ±3,32 / *** 96,8 ±3,37 j ***

Глюкоза, ммоль/л 4,52 ± 0,48 4,7 ±0,52 4,86 ±0.61

Фибриноген, г/л 3,62 ±0.4 3,52 ±0,3 3,48 ± 0.4

Ht. % 43,9 ±0.3 45.2 ± 0,4 46,7 ± 0.4

Г1 р и м е ч а н и с: **** - р < 0,001; *** - р < 0,01; ** - р < 0,05; справа от косой .пиши - гю сравнению с исходным показателем, слева от косой линии - по сравнению с показателем пр|

Отмечается увеличение концентрации магния в эритроцитах (в среднем на 38,5%; р<0,01) и в плазме (в среднем на 23,4%; р<0,01). Концентрации магния в эритроцитах повысилась в среднем на 34,0%; р<0,01) и в плазме - в среднем на 19,7%; р<0,01) к концу периода наблюдения. Выявляется уменьшение агрегационной активности тромбоцитов в среднем на 17,1% (р<0,001) и увеличение ЭФПЭ в среднем на 14,2% (р<0,01). Изменения коагулограммы выражаются в удлиннении АЧТВ в среднем на 19,4% (р<0,01), ТВ - на 42,4% (р<0,01), в снижении ПИ на 9,0% (р<0,01).

Концентрация магния в эритроцитах и плазме у пациентов подгруппы Б статистически достоверно не изменилась (до лечения—1,76±0,08 ммоль/л, после курса терапии - 1,85±0,07 ммоль/л; р > 0,05). Отмечается тенденция к увеличению АЧТВ (до лечения—32,64 ± 3,41 с, после терапии - 35,32 ± 3,52 с) и ПИ (до лечения 108,4 ± 2,27 %, после терапии - 111,2 ± 3,6 %>).

Динамика липопротеидного спектра плазмы пациентов подгруппы А на фоне проводимой комбинированной терапии представлена в табл. 8.

Таблица 8

Динамика показателей липидного спектра крови у больных подгруппы А на фоне терапии капозидом и препаратами магния

Показатель Подгруппа А «дефицит М_е++» (п = 59)

до лечения при выписке через 9 мес

ОХС. ммоль/л 5.74± 0.2 5.32 ±0.15 ! ** 5.3 ± 0.2 ! **

ГГ. ммоль/л 2.38 ±0.09 2.19 ±0.06 / ** 2.17 ±0.09 ! **

ХСЛПОНП. ммоль/л 1.08 ±0.04 0.98 ± 0.04 /** 0.97 ± 0.05 / **

ХСЛПНП. ммоль/л 3.62 ± 0.05 3.21 ±0.06 / *** 3,18 ±0.07 ! * * *

ХСЛПВП. ммоль/л 1.08 ±0.07 1.13 ± 0.06 1.14 ± 0.07

ИД 4.32 ± 0.27 3.75 ±0.22 _____!*_**_ ____ 3.67 ± 0.29 _____/***__

Приме ч а и и с: *** - р < 0.01; ** - р < 0.05: справа от косой линии - по сравнению с исходным показателем:

На фоне проводимой терапии отмечается уменьшение уровня ОХС среднем на 7,4% (р<0,05), ТГ - на 8,0% (р<0,05), ХС ЛПОНП - на 9,: (р<0,05), ХСЛПНП на 11,3% (р<0,01) с дальнейшей тенденцией к снижении концу периода наблюдения. Отмечается тенденция к увеличению концент] ции ХСЛПВП. Выявляется снижение ИА на 13,2% (р<0,01).

У больных подгруппы Б к концу периода наблюдения отмечается т< денция к повышению концентрации ОХС (до лечения - 5,52±0,4 ммоль/л, I еле терапии - 5,79±0,38 ммоль/л) и ТГ (до лечения - 2,36±0,13 ммоль/л, пос лечения - 2,54±0,09; р>0,05). Выявляется достоверное увеличение концент] ции ХСЛПНП в среднем на 6,01% в сравнении с исходным показателем. 1 имеет тенденцию к увеличению (3,83±0,34 и 4,19±0,22 соответствен! р>0,05).

В подгруппе А у пациентов, получавших капозид и препараты мап выявляется статистически достоверное снижение КДР в среднем на 2,8 (р<0,05), КСР - на 5,4% (р<0,05), КДО - на 9,5% (р<0,05), КСО - на 13,. (р<0,05). Не отмечено достоверного изменения УО и ФВ в течение всего риода наблюдения. К 9-му месяцу наблюдения выявляется регресс гиперт| фииЛЖ: ММЛЖна 11,7% (р<0,01); индекса ММЛЖ - на 11,5% (р<0,01).

На фоне проводимой терапии капозидом у больных подгруппы Б отг чается достоверное уменьшение КДР в среднем на 2,0 % (р < 0,05) и КДО -5,7 % (р < 0,05), регресс ММЛЖ - на 10,5 % (р < 0,01) и снижение ИММЛ)] на 10,9 % (р < 0,01). По другим показателям статистически достоверных р личий не выявлено.

Таким образом, на фоне комбинированной терапии капозидом и пре ратами магния отмечается достижение целевого уровня показателей СМ/ регресс гипертрофированного миокарда ЛЖ, улучшение показателей гемор логии и липидного спектра плазмы.

Сравнительная оценка влияния комбинированной терапии гипотензивными средствами и препаратами магния у больных ЭАГ.

При сопоставлении гипотензивного действия препаратов у больных ЭАГ с дефицитом магния целевой уровень АД был получен практически у всех паци-гнтов не только на промежуточном этапе (выписка из стационара), но и в конечной точке исследования (в среднем через 9 месяцев от начала терапии). Наиболее выраженный гипотензивный эффект отмечается при использовании БАБ в сочетании с препаратами магния. Одновременно выявлено достоверное снижение «нагрузки давлением»: ИВСАД и ИВДАД снизился при применении всех 3 групп гипотензивных средств в сочетании с препаратами магния с наиболее выраженным эффектом у БАБ - целипролола (диаграмма 7).

Диаграмма 7

% ЧС СрСА СрДАД СрСАД СрДАД

ПБисопролол

□ Целипролол

□ Лозартан

□ Капозид

"*-р<0,01 ' - р < 0,05

Динамика показателей ЧСС и средних значений АД у больных ЭАГ с дефицитом магния на фоне лечения гипотензивными средствами и препаратами магния

Лозартан в комбинации с препаратами магния эффективно снижает АТ (на 37,1%, р<0,001) по сравнению с БАБ (24,8%; р<0,001) и капозидом (17,1%; р<0,001) у пациентов ЭАГ подгруппы А (диаграмма 8).

% 30 Л

Диаграмма 8

20 10 0 -10 -20 -30 -40

БАБ

Лоз;

ртан

Кап >зид

□ АТ

□ ЭФПЭ

**** - р<0,001 *** - р<0 01

Динамика показателей АТ и ЭФПЭ у больных ЭАГ с дефицита магния на фоне лечения гипотензивными средствами и препаратами магния

При анализе влияния комбинированной терапии у больных ЭАГ п группы А на свертывающую систему крови наиболее выраженный эффект лучен у больных, получавших терапию лозартаном и препаратами маг (диаграмма 9).

%

50 40 30 20 10 0 -10 -20

-

Диаграмма 9

ЦТ

□ БАБ

□ Лозартан

□ Капозид

***-р<0,01

в*

Динамика показателей свертывающей системы крови у больных ЭАГ с дефицитом магния на фоне гипотензивной терапии в сочетании с препаратами магния

[Г

На диаграмме 10 показано, что наиболее выраженное улучшение липо-протеидного спектра плазмы отмечено при комбинации препаратов магния с БАБ, без статистически достоверных различий между группами пациентов, получавших бисопролол и целипролол.

Диаграмма 10

%40 л 30 20 10 0

-10 -| -20 -30 -40

-50

С1

□ БАБ

□ Лозартан

□ Капозид

- р<0,001 * - р<0,01 ' - р<0,05

сг

4

/

/

Динамика липидного спектра плазмы у больных ЭАГ с дефицитом магния на фоне гипотензивной терапии в сочетании с препаратами магния

Таким образом, результаты изученных реологических параметров плазмы и состояния форменных элементов у больных ЭАГ II степени 2-3-й групп риска свидетельствует о непосредственном влиянии этих нарушений на повышение АД. В 38,4% случаев эти нарушения более выражены у пациентов ЭАГ с «дефицитом магния», что, вероятно, носит суммарный характер: помимо увеличения сосудистого тонуса имеет место повышение вязкостных свойств крови, которые приводят к увеличению ОПСС через увеличение агрегационной

активности тромбоцитов, к снижению ЭФПЭ и увеличению атерогенных л попротеидов плазмы. Препараты магния в комплексной терапии целипрол лом, бисопрололом, лозартаном и капозидом усиливают их гиполипидемич ское действие, улучшают функциональное состояние форменных элемент крови, повышают дилатационный резерв и предупреждают ремоделирован сосудов, что суммарно приводит к более эффективному снижению АД.

ВЫВОДЫ

1. У больных ЭАГ II степени 2-3-й групп риска имеет место нарушен реологических параметров крови: атерогенная дислипидемия, увеличение г регации тромбоцитов на 45,4%, снижение ЭФПЭ на 22,6%, укорочение АЧ1 на 28,5%), снижение ТВ на 42,3%, повышение ПИ на 20,5%. Выявлена тесн корреляционная зависимость между этими показателями и величиной АД.

2. У больных ЭАГ II степени 2-3-й групп риска в 38,4% случаев выявляв ся клеточный дефицит магния, который тесно отрицательно коррелирует уровнем среднего систолического и диастолического АД по данным СМАД.

3. Отмечается тесная корреляционная связь между нарушениями реолог ческих показателей крови у больных ЭАГ II степени 2-3-й групп риска и ; фицитом магния.

4. Комбинированная терапия бета-адреноблокаторами (бисопролол, це;; пролол) и препаратами магния у больных ЭАГ II степени 2-3-й групп риск; дефицитом магния улучшает показатели гемореологии (снижение АТ 24,8%, повышение ЭФПЭ на 17,4%, увеличение АЧТВ на 21,3%, ТВ - на 4( %, снижение ПИ на 8,9 %, снижение концентрации ОХС на 17,7%, ТГ -12,4%, ХС ЛПОНП - на 16,5%, ХС ЛПНП - на 34,5%, повышение ХС ЛП1 на 29,7%).

5. Комбинированная терапия бета-адреноблокаторами (бисопролол, це1 пролол) и препаратами магния у больных ЭАГ II степени 2-3-й групп риск:

дефицитом магния улучшает функциональное состояние магистральных артерий (снижение модуля Юнга в общей сонной артерии на 15,1%, в общей бедренной артерии - на 9,0%) и предупреждает структурные изменения магистральных сосудов (отсутствие изменений ВКИМ).

6. Комбинированная терапия лозартаном и препаратами магния у больных ЭАГ II степени 2-3-й групп риска с дефицитом магния приводит к коррекции реологических параметров крови: снижению АТ на 37,1%, повышению ЭФПЭ па 19,4 %, свертывающей системы (увеличение АЧТВ на 23,8%, ТВ - на 42,4%, снижение ПИ на 11,7%), плазмы (снижение ОХС на 12,3%, ТГ - на 7,9%, ХС ЛПОНП - на 13,8%, ХС ЛПНП - на 17,9%, увеличение концентрации ХС ЛПВП на 27,6%).

7. Комбинированная терапия капозидом и препаратами магния у больных ЭАГ II степени 2-3-й групп риска с дефицитом магния снижает атерогенность плазмы: ОХС - на 7,4%, ХС ЛПОНП - на 9,3%, ХС ЛПНП - на 11,3%, ТГ - на 8,0%, уменьшает АТ на 17,1%, повышает ЭФПЭ на 14,2%, нормализует параметры свертывающей системы крови (увеличение АЧТВ на 19,4%, ТВ - на 42,4%, снижение ПИ - на 9,0%).

8. Капозид не оказывает влияния на функциональное состояние форменных элементов крови. Бета-адреноблокаторы и лозартан снижают АТ (на 15,8 и 44,1%, соответственно) и повышают ЭФПЭ (на 10,9 и 9,3%, соответственно).

9. Бисопролол, целипролол, лозартан и капозид не оказывают влияния на показатели свертывающей системы крови (АЧТВ, ТВ, ПИ и концентрацию фибриногена) у больных ЭАГ II степени 2-3-й групп риска.

10. У больных ЭАГ II степени 2-3-й групп риска на фоне гипотензивной терапии отмечается: отсутствие статистически достоверного изменения липопро-теидного спектра плазмы при лечении бисопрололом и целипрололом; снижение концентрации ТГ на 8.5%, ХС ЛПНП - на 8,3%, увеличение концентрации ХС ЛПВП на 13,2% при монотерапии лозартаном; повышение концентрации ХС ЛПНП на 6,01% при терапии капозидом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным ЭАГ рекомендуется исследование реологических парамет (электрофоретическая подвижность эритроцитов, агрегационная активнс тромбоцитов), свертывающей системы крови, состояния липопротеидг спектра для более дифференцированного подбора гипотензивной терапии.

2. Рекомендуется ультразвуковое исследование общей бедренной и 061 сонной артерии с определением величины комплекса интима-медиа и мох Юнга, позволяющих оценить структурно-функциональное состояние мап ральных сосудов у больных ЭАГ.

3. В связи с высокой частотой встречаемости дефицита магния у болы ЭАГ целесообразно определение концентрации внутриклеточного магния.

4. У больных ЭАГ с дефицитом магния целесообразно включать в сх комбинированной терапии препараты магния, которые усиливают гипотен: ный эффект базисных средств и обладают дополнительным положителы действием на показатели гемореологии, липидный спектр, свертывающую с тему крови.

5. Для коррекции дефицита магния у больных ЭАГ рекомендуется инф) онная терапия: 20,0 мл 25% сульфата магния в 200,0 мл 0,9% раствора хлор натрия 2 раза в сутки в течение недели с последующим переходом на пс ральный прием препарата «Магнерот» из расчета 1000 мг в сутки.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Роль магния в липидном обмене у больных ИБС // Актуальные вопро-слинической медицины: Матер, клин. конф. мол. уч. фак. - М., 1996,- С. 49.

2. Возможности коррекции атерогенных дислипидемий и гиперхолесте-1емии препаратами магния // Актуальные вопросы клинической медицины Матер. клин. конф. мол. уч. фак. - М., 1997.- С. 63. (Соавт.: Святов И.С.)

3. Профилактика синдрома удлинения QT интервала у больных в остром периоде инфаркта миокарда // Конгресс «Человек и лекарство», Москва, 8-12. зпр., 1997г.-С. 145 (соавторы: Шилов A.M., Святов И.С., Мельник М.В., Свиридов A.A.).

4. Фраксипарин - низкомолекулярный гепарин в лечении нестабильной нокардии: Тез. докл. науч.-практ. конф,- Тула, 1997,- С. 247 (соавт.: Шилов А. М., Святов И.С., Мельник М.В.).

5. Влияние внутривенного введения сернокислой магнезии на показатели центральной гемодинамики, динамику ЭКГ и свертывающую систему крови в остром периоде инфаркта миокарда: Тез. докл. науч.-практ. конф,- Тула, 1997.-С. 239 (соавт.: Шилов A.M., Святов И.С., Мельник М.В.).

6. Применение препаратов магния для лечения больных ИБС с гиперли-демией и атерогенной дислипидемией: Тез. докл. науч.-практ. конф.- Тула, 1997.- С. 240 (соавт.: Шилов A.M., Святов И.С., Мельник М.В.).

7. Магнийсодержащие препараты в терапии больных атеросклерозом и ИБС // 1-я Всероссийская национальная ассоциация кардиологов: Тез. докл., 810 апр., 1998г.-С.-47 (соавторы: Шилов A.M., Святов И.С.).

8. Профилактика синдрома реперфузии миокарда при проведении тром-литической терапии, внутривенным введением сернокислой магнезии // 1-я Всероссийская национальная ассоциация кардиологов: Тез. докл., 8-10 апр., 1998г.-С.-47 (соавторы: Шилов A.M., Святов И.С.).

9. Профилактика синдрома удлинения QT интервала у больных ост( инфарктом миокарда (ОИМ): Тез. докл. VI Всерос. съезда кардиол., Мое 13-15 окт. 1999 г. // Рос. кард. журн. 1999 № 4,- С. 179-180 (соавт.: Шило! М., Святов И.С., Мельник М.В., Космодемьянский JI.B.).

10. Стресс-эхокардиография при заболеваниях сердечно-сосудистой си< мы (обзор) // Рос. мед. вести,- 1997,- T. II, № 3.- С. 43-48 (соавт.: Марты АИ., Степура О.Б., Остроумова О.Д., Ильина C.B.).

11. Диуретики в лечении сердечно-сосудистой патологии // Рус. t журн,- 2002,- Т. 10, № 10.- С. 437^141 (соавт.: Шилов A.M., Мельник N Князева С.А.).

12. К вопросу об эффективности метаболической терапии в коррекции рушений липидного спектра и реологических свойств крови // Рус. мед. жу 2002,-Т. 10, № 10,- С. 466-467 (соавт.: Шилов A.M., Святов И.С.).

13. Применение магнерота у больных артериальной гипертонией в соч нии с атерогенной дислипидемией: Матер, практ. конф., посвящ. 55-летшс труд. ММА им. И.М.Сеченова и Здравоохр. Тульской обл.-—Москва-Т 2002,- С. 336-337. (соавт.: Шилов A.M., Князева С.А.).

14. Конкор в программе лечения артериальной гипертензии: Матер, н практ. конф., посвящ. 55-летию сотруд. ММА им И.М.Сеченова и Здравоо нения Тульской области.- Тула: Изд-во Тульский полиграфист, 2002.- С. : 349 (соавт.: Шилов A.M., Князева С.А., Ушакова М.В., Гаврина В.Н.).

15. Влияние бисопролола на реологические свойства крови при артери ной гипертензии // Рос. мед. вести. - 2002.- № 2.- С. 59-62. (соавт.: Шило М., Князева С.А., Ушакова М.В.).

16. Нарушения реологических свойств крови у больных артериальное пертензией // ТОП - Медицина,- 2002,- № 1-2.- С. 31-34. (соавт.: Шилов А Князева С.А.).

17. Нарушения реологических свойств крови у больных артериальное пертонией: Материалы клин. конф. мол. уч. фак. последипл. проф. обр. M

им. И.М. Сеченова.-М.,2002.-С.134-140. (соавт.: Князева СЛ., Ушакова М.В.).

18. Влияние Р-адреноблокаторов третьего поколения и магнерота на реологические свойства крови, липидный спектр и резистивные артерии у больных с артериальной гипертензией // Рос. мед. Вести. - 2003,- № 1.- С. 22-28. (Соавторы: Шилов A.M., Князева С.А.).

19. Влияние комплексной терапии бета-блокаторами III поколения и препаратами магния на резистивные артерии у больных артериальной гипертензией // Атмосфера (кардиология).-2003.-№1.-С.8-10 (соавт.: Шилов A.M., Князева С.А.).

20. Влияние антигипертензивных препаратов на повышение артериального давления в утренние часы // Рос. мед. Вести. -2003.-3.- С. 22-30 (соавт.: Шилов A.M., Мельник М.В., Рыбкина Т.Е.).

21. Артериальная гипертензия и метаболический синдром X // Рус. мед. жури,- 2003.-Т 11,№21.-С. 1145-1149 (соавт.: Шилов A.M., Мельник М.В., Рыбкина Т.Е.).

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертония

АД - артериальное давление

АТ - агрегация тромбоцитов

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время

БАБ - бета-адреноблокаторы

ВарДАДд — вариабельность АД за дневные часы

ВарДАДн - вариабельность АД за ночные часы

ВарСАДд - вариабельность АД за дневные часы

ВарСАДн - вариабельность АД за ночные часы

ВКИМ - величина комплекса интим-медиа

ДАД - диастол ическое АД

ДЛП - дислипидемия

ИА - индекс атерогенности

ИАПФ - ингибитор ангиотензинпревращающего фермента

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИВДАД - индекс времени для диастолического АД

ИВСАД - индекс времени для систолического АД

ИМ - инфаркт миокарда

ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка

КДО - конечно-диастолический объем

КДР -конечно-диастолический размер

КСО - конечно-систолический объем

КСР - конечно-систолический размер

ЛЖ - левый желудочек

ЛПВП - липопротсиды высокой плотности

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

ЛПОНП -липопротеиды очень низкой плотности

ММЛЖ - масса миокарда левого желудочка

МО - минутный объем

МЮ - модуль Юнга

ОБА - общая бедренная артерия

ОПСС - общее периферическое сосудистое сопротивление

ОСА - общая сонная артерия

ОХС - общий холестерин

ПИ - протромбиновый индекс

САД - систолическое АД

СД - сахарный диабет

СМАД - суточное мониторирование АД

СНДАД - степень ночного снижения диастолического АД

СНСАД - степень ночного снижения систолического АД

СрДАДд - среднее значение диастолического АД за дневные часы

СрДАДн - среднее значение диастолического АД за ночные часы

СрСАДд - среднее значение систолического АД за дневные часы

СрСАДн - среднее значение систолического АД за ночные часы

ТВ -тромбиновое время

ТГ -триглицериды

УО -ударный объем

ФВ - фракция выброса

ХС - холестерин

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭАГ - эссенциальная артериальная гипертензия

ЭФПЭ - электрофоретическая подвижность эритроцитов

ЭхоКГ - эхокардиографическое исследование

ЧУБАРОВ Михаил Викторович

АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ СРЕДСТВА И ПРЕПАРАТЫ МАГНИЯ В КОРРЕКЦИИ НАРУШЕНИЙ ГЕМОРЕОЛОГИИ У БОЛЬНЫХ ЭССЕНЦИАЛЬНОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Артериальная гипертония (АГ) является одним из самых распространенных заболеваний сердечно - сосудистой системы во всех странах мира. АГ встречается в популяции в 20 - 30 % случаев. С возрастом заболеваемость АГ увеличивается, превышая 50 % у лиц старше 60 лет. При этом 90 - 92 % случаев АГ составляет эссенциальная артериальная гипертензия (ЭАГ) [20, 26, 52, 82, 99, 161, 297].

ЭАГ занимает ведущее место среди причин заболеваемости, инвалидизации и смертности среди людей трудоспособного возраста и служит значимым фактором риска по отношению к атеросклерозу, ишемической болезни сердца (ИБС) и сердечной недостаточности (СН) [7, 33, 59, 78, 291].

По данным ВОЗ, Россия имеет самый высокий показатель смертности среди развитых стран Европы от инфаркта миокарда (ИМ) и инсульта, являющихся основными осложнениями АГ. Они составляют 40 % в структуре причин смерти среди взрослого населения и более 80 % всех случаев смерти от сердечно - сосудистых заболеваний [28,43,153,197].

ЭАГ характеризуется генетической, патофизиологической и клинической неоднородностью и детерминирована множеством сложно взаимодействующих гемодинамических, нейрогуморальных, метаболических факторов [37, 59, 128, 145, 262]. К метаболическим факторам риска ЭАГ относятся нарушения состояния системы транспорта липидов, углеводного обмена, свертывания крови и фибринолиза [4, 89,109,119, 122, 229, 180].

Несмотря на давность изучения и большое количество исследований причины развития заболевания окончательно не раскрыты. Одним из малоизученных вопросов является вклад нарушений параметров реологии крови в становлении и развитии ЭАГ.

Эпидемиологическими исследованиями установлено, что дефицит магния в питьевой воде ассоциируется с высоким риском сердечно сосудистых заболеваний: атеросклерозом, ИБС и ЭАГ. При недостаточном количестве магния в рационах питания ИБС зарегистрирована в 2,5 раза, гиперхолестеринемия - в 1,9 раза, а АГ - в 1,2 раза чаще, чем в общей популяции [13, 25, 76, 112, 200, 299, 300].

В эксперименте у животных при дефиците магния возникает атерогеная дислипидемия и гиперхолестеринемия с развитием атеросклеротических изменений сосудов. Добавление магния в пищу животных вызывало нормализацию липидного обмена [170, 196, 206, 214, 215,227].

Результаты исследований последнего десятилетия указывают на связь у I. дефицита Mg и формирования АГ. Магний опосредованно взаимосвязан с многими известными в настоящее время патогенетическими звеньями артериальной гипертонии, что обусловлено его важной ролью как универсального регулятора многих биохимических и физиологических процессов [17, 69,172].

Магний является природным и физиологическим антагонистом кальция [85, 121, 189]. По данным экспериментальных исследований дефицит магния вызывает геморелогические нарушения с повышением риска тромбообразования [239, 266, 267]. Магний действует как мягкий антикоагулянт, ингибируя плазменные факторы свертывания, снижает спонтанную и индуцированную агрегацию тромбоцитов [252, 253,282].

В литературе недостаточно освещен вопрос о влиянии антигипертензивных препаратов на реологические свойства крови у больных ЭАГ. Отсутствуют данные о связи дефицита магния, гемореологических нарушениях и ЭАГ.

Учитывая, что в подавляющем большинстве случаев рекомендуемая экспертами ВОЗ цель терапии ЭАГ (снижение АД ниже 130/85 мм. рт. ст.) не может быть достигнута с помощью монотерапии, для начальной терапии рекомендуется шире использовать комбинированные антигипертензивные препараты [97, 99, 120,301].

В целях рациональной терапии ЭАГ важно учитывать влияние антигипертензивных препаратов на разные аспекты патогенеза ЭАГ и другие факторы риска: нарушение липопротеидного спектра, гиперкоагуляцию, состояние форменных элементов крови [22, 80, 97, 164, 287]. Поэтому изучение у больных ЭАГ нарушений реологических параметров крови, связь этих нарушений с дефицитом магния и влияние на эти нарушения гипотензивной терапии представляется актуальным.

Цель исследования:

Выявить степень выраженности нарушений реологических параметров крови и их взаимосвязь с дефицитом магния у больных ЭАГ 2 степени, средней и высокой групп риска развития сердечно - сосудистых осложнений. Оценить влияние гипотензивных средств различных групп и препаратов магния на гемореологические показатели у больных ЭАГ 2 степени средней и высокой групп риска развития сердечно - сосудистых осложнений.

Задачи исследования:

1. Изучить основные показатели липопротеидного спектра плазмы, функционального состояния форменных элементов крови (агрегация тромбоцитов, электрофоретическая подвижность эритроцитов), свертывающей системы крови, структурно - функциональные изменения магистральных сосудов и их взаимосвязь с параметрами СМАД у больных ЭАГ 2 степени, 2-3 групп риска.

2. Определить частоту встречаемости дефицита магния у больных ЭАГ 2 степени, 2-3 группы риска по данным концентрации магния в эритроцитах.

3. Выявить взаимосвязь нарушений реологических показателей крови (ЭФПЭ, АДФ-индуцированной агрегацией тромбоцитов, показателей системы коагуляции, липопротеидного спектра) с дефицитом магния у больных ЭАГ 2 степени, 2-3 групп риска.

4. Оценить и сравнить эффективность комплексной терапии бета -адреноблокаторами и препаратами магния (сульфат магния и магнерот) у больных ЭАГ 2 степени, 2-3 групп риска с дефицитом магния.

5. Оценить и сравнить эффективность комбинированной терапии лозартаном и препаратами магния (сульфат магния и магнерот) у больных ЭАГ 2 степени, 2-3 групп риска с дефицитом магния.

6. Оценить и сравнить эффективность комплексной терапии капозидом и препаратами магния (сульфат магния и магнерот) у больных ЭАГ 2 степени, 2-3 групп риска с дефицитом магния.

7. Сравнить влияние различных групп гипотензивных препаратов на агрегацию тромбоцитов и ЭФПЭ у больных ЭАГ 2 степени 2-3 групп риска развития сердечно - сосудистых осложнений.

8. Оценить и сравнить влияние различных групп гипотензивных препаратов на показатели свертывающей системы крови у больных ЭАГ 2 степени 2-3 групп риска развития сердечно - сосудистых осложнений.

9. Оценить и сравнить влияние монотерапии различными группами гипотензивных средств на липидный спектр у больных ЭАГ 2 степени 2-3 групп риска развития сердечно - сосудистых осложнений.

Научная новизна:

Проведено комплексное динамическое изучение структурно -функциональных изменений сердечно - сосудистой системы и реологических параметров крови до и после лечения различными группами гипотензивных препаратов в сочетании с препаратами магния в зависимости от наличия дефицита магния у больных ЭАГ 2 степени, 2-3 групп риска.

Выявлена тесная обратная корреляционная зависимость между уровнем АД и реологическими показателями, параметрами свертывающей системы крови, концентрацией атерогенных липопротеидов плазмы и общего холестерина, изменениями магистральных сосудов у больных ЭАГ 2 степени, 2-3 групп риска.

Впервые установлена тесная отрицательная корреляционная зависимость между концентрацией внутриклеточного магния и уровнем АД, функциональным состоянием форменных элементов, липопротеидным спектром плазмы, параметрами свертывающей системы крови.

Впервые проведена сравнительная оценка показателей СМАД, центральной гемодинамики, величины комплекса интима - медиа и модуля Юнга, функционального состояния форменных элементов крови, коагулограммы, липопротеидного спектра плазмы у больных ЭАГ 2 степени, 2-3 групп риска с дефицитом и без дефицита внутриклеточного магния.

Впервые проведена сравнительная оценка комплексной терапии БАБ и препаратами магния у больных ЭАГ 2 степени, 2-3 групп риска с дефицитом и без дефицита магния.

Впервые проведена сравнительная оценка терапии блокаторами AT II (лозартан) и препаратами магния у больных ЭАГ 2 степени, 2-3 групп риска с дефицитом и без дефицита магния.

Впервые проведена сравнительная оценка терапии капозидом (ИАПФ и тиазидный диуретик) и препаратами магния у больных ЭАГ 2 степени, 2-3 групп риска с дефицитом и без дефицита магния.

Практическая значимость работы:

Показана взаимосвязь уровня АД с функциональным состоянием форменных элементов, параметрами свертывающей системы крови и атерогенной дислипидемией у больных ЭАГ 2 степени, 2-3 групп риска.

Констатировано наличие дефицита магния у 38,4 % больных ЭАГ 2 степени, 2-3 групп риска.

Выявлено наличие структурно - функциональных изменений магистральных сосудов и показана практическая значимость исследования магистральных сосудов для оценки эффективности гипотензивной терапии у больных ЭАГ 2 степени, 2-3 групп риска.

Оценены эффекты гипотензивных средств на свертывающую систему, липопротеидный спектр, состояние форменных элементов крови, показатели СМАД у больных ЭАГ 2 степени, 2-3 групп риска.

Доказана связь между дефицитом внутриклеточного магния и ухудшением реологических показателей крови, атерогенной дислипидемией и параметрами свертывающей системы крови, что сочетается с более высоким уровнем АД по показателям СМАД.

Рекомендовано включение препаратов магния для лечения больных ЭАГ 2 степени 2-3 групп риска с дефицитом магния с целью усиления эффекта гипотензивной терапии.

Предложена методика комплексной терапии препаратами магния и антигипертензивными средствами у больных ЭАГ 2 степени, 2-3 групп риска с дефицитом магния.

Результаты диссертационной работы явились основой для выявления больных ЭАГ с нарушениями реологических параметров крови, дефицитом магния и дифференцированному подходу к лечению этих пациентов, проводимому в кардиологичнском и терапевтических отделениях ГКБ № 33 им. проф. А. А. Остроумова, которая является клинической базой кафедры «Неотложные состояния в клинике внутренних болезней» Ф1ШО, ММА им. И. М. Сеченова.

Выполнение работы было бы невозможно без активного участия сотрудников больницы, поэтому я приношу благодарность: главному врачу ГКБ № 33 им. проф. А.А. Остроумова - Колобову С В., всем сотрудникам отделений кардиологии, терапии и функциональной диагностики, без активной помощи которых не представилось бы возможным исследование и лечение пациентов с ЭАГ; сотрудникам клинической лаборатории ГКБ № 33; сотрудникам кафедры и научному консультанту, доктору медицинских наук, профессору А. М. Шилову за методологическую помощь в проведении исследований.

выводы

1. У больных ЭАГ 2 степени 2-3 групп риска имеет место нарушение реологических параметров крови: атерогенная дислипидемия, увеличение агрегации тромбоцитов на 45,4 %, снижение ЭФПЭ на 22,6 %, укорочение АЧТВ на 28,5 %, снижение ТВ на 42,3 %, повышение ПИ на 20,5 %. Выявлена тесная корреляционная зависимость между этими показателями и величиной АД.

2. У больных ЭАГ 2 степени 2-3 групп риска в 38,4 % случаев выявляется клеточный дефицит магния, который тесно отрицательно коррелирует с уровнем среднего систолического и диастолического АД по данным СМАД.

3. Отмечается тесная корреляционная связь между нарушениями реологических показателей крови у больных ЭАГ 2 степени 2-3 групп риска и дефицитом магния.

4. Комбинированная терапия бета - адреноблокаторами (бисопролол, целипролол) и препаратами магния у больных ЭАГ 2 степени 2-3 групп риска с дефицитом магния улучшает показатели гемореологии (снижение AT на 24,8 %, повышение ЭФПЭ на 17,4 %, увеличение АЧТВ на 21,3 %, ТВ - на 40,1 %, снижение ПИ на 8,9 %, снижение концентрации ОХС на 17,7 %, ТГ -на 12,4 %, ХСЛПОНП - на 16,5 %, ХС ЛПНП - на 34,5 %, повышение ХС ЛПВП на 29,7 %).

5. Комбинированная терапия бета - адреноблокаторами (бисопролол, целипролол) и препаратами магния у больных ЭАГ 2 степени 2-3 групп риска с дефицитом магния улучшает функциональное состояние магистральных артерий (снижение модуля Юнга в общей сонной артерии на 15,1 %, в общей бедренной артерии - на 9,0 %) и предупреждает структурные изменения магистральных сосудов (отсутствие изменений ВКИМ).

6. Комбинированная терапия лозартаном и препаратами магния у больных ЭАГ 2 степени 2-3 групп риска с дефицитом магния приводит к коррекции реологических параметров крови: снижению AT на 37,1 %, повышению ЭФПЭ на 19,4 %, свертывающей системы (увеличение АЧТВ на 23,8 %, ТВ - на 42,4 %, снижение ПИ на 11,7 %), плазмы (снижение ОХС на 12,3 %, ТГ - на 7,9 %, ХС ЛПОНП - на 13,8 %, ХС ЛПНП - на 17,9 %, увеличение концентрации ХС ЛПВП на 27,6 %).

7. Комбинированная терапия капозидом и препаратами магния у больных ЭАГ 2 степени 2-3 групп риска с дефицитом магния снижает атерогенность плазмы: ОХС - на 7,4 %, ХС ЛПОНП - на 9,3 %, ХС ЛПНП -на 11,3 %, ТГ - на 8,0 %, уменьшает AT на 17,1 %, повышает ЭФПЭ на 14,2 %, нормализует параметры свертывающей системы крови (увеличение АЧТВ на 19,4 %, ТВ - на 42,4 %, снижение ПИ - на 9,0 %).

8. Капозид не оказывает влияния на функциональное состояние форменных элементов крови. Бета - адреноблокаторы и лозартан снижают AT (на 15,8 % и 44,1 %, соответственно) и повышают ЭФПЭ (на 10,9 % и 9,3 %, соответственно).

9. Бисопролол, целипролол, лозартан и капозид не оказывают влияния на показатели свертывающей системы крови (АЧТВ, ТВ, ПИ и концентрацию фибриногена) у больных ЭАГ 2 степени 2-3 групп риска.

10. У больных ЭАГ 2 степени 2-3 групп риска на фоне гипотензивной терапии отмечается: отсутствие статистически достоверного изменения липопротеидного спектра плазмы при лечении бисопрололом и целипрололом; снижение концентрации ТГ на 8,5 %, ХС ЛПНП - на 8,3 %, увеличение концентрации ХС ЛПВП на 13,2 % при монотерапии лозартаном; повышение концентрации ХС ЛПНП на 6,01 % при терапии капозидом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным ЭАГ рекомендуется исследование реологических параметров (электрофоретическая подвижность эритроцитов, агрегационная активность тромбоцитов), свертывающей системы крови, состояния липопротеидного спектра для более дифференцированного подбора гипотензивной терапии.

2. Рекомендуется ультразвуковое исследование общей бедренной и общей сонной артерии с определением величины комплекса интима - медиа и модуля Юнга, позволяющих оценить структурно - функциональное состояние магистральных сосудов у больных ЭАГ.

3. В связи с высокой частотой встречаемости дефицита магния у больных ЭАГ целесообразно определение концентрации внутриклеточного магния.

4. У больных ЭАГ с дефицитом магния целесообразно включать в схему комбинированной терапии препараты магния, которые усиливают гипотензивный эффект базисных средств и обладают дополнительным положительным действием на показатели гемореологии, липидный спектр, свертывающую систему крови.

5. Для коррекции дефицита магния у больных ЭАГ рекомендуется инфузионная терапия 20,0 мл 25 % сульфата магния в 200,0 мл 0,9 % раствора хлорида натрия 2 раза в сутки в течение недели с последующим переходом на пероральный прием препарата «Магнерот» из расчета 1000 мг в сутки.