Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Перекисное окисление липидов, антиоксидантная защита и их коррекция при хроническом панкреатите

Р Г Б ОД

ВЕРЕВКИНА ТАТЬЯНА ИВАНОВНА

О 5 ФЕВ 2004

ПЕРЕКИСНОЕ ОКИСЛЕНИЕ ЛИПИДОВ, АИТИОКСИДАНТНАЯ ЗАЩИТА И ИХ КОРРЕКЦИЯ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ПАНКРЕАТИТЕ

14.00.05 - внутренние болезни 03.00.04 - биохимия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Уфа-2003

Работа выполнена в Башкирском государственном медицинском университет«

Научные руководители:

доктор медицинских наук Назифуллин Вил Лутфиевич

доктор медицинских наук, профессор Камилов Феликс Хусаинович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Павлова Галина Адхамовна доктор медицинских наук, профессор Шараев Петр Низамиевич

Ведущая организация - Самарский государственный медицинский университ<

Защита состоится *> января 2004 г. в_часов на заседании Д1

сертационного совета Д 208.006.03. при Башкирском государственном мед цинском университете, по адресу: г. Уфа, ул. Ленина, 3.

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке Башкирского государстве ного медицинского университета, г. Уфа, ул. Ленина, 3.

Автореферат разослан « декабря 2003 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор

Г. X. Мирсаа

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. Хронический панкреатит составляет 8-9% в структуре заболеваний органов пищеварения (Комаров Ф. И., 1996), и неизбежно приводит к прогрессирующей функциональной недостаточности поджелудочной железы, а также к осложнениям, с которыми связана инвалидизация больных ^апЫзсЬ Р. в., 1993, Ивашкин В. Т., 2003). В последние годы нередко регистрируются летательные исходы при хроническом панкреатите. Все четче проступает связь между ним и раком поджелудочной железы (Ивашкин В. Т., 1990, ХазановА. И., 1997). Несмотря на большое внимание к проблеме воспалительных заболеваний поджелудочной железы особенно затруднена диагностика легких и скрытых форм хронического панкреатита, при которых метаболические и патоморфологические нарушения в ткани железы компенсированы, а клинические синдромы заболевания стерты или практически не проявляются. Исследования, проведенные Г, В. Рубиным (1999), Ю. С. Винником с соавт. (2001), С. Те)ек ^ а1. (2001), свидетельствуют о существенной роли в пата 4 езе острого панкреатита активации свободно-радикальных реакций, следствием которой является интенсификация процессов пе-рекисного окисления липидов (ПОЛ) клеточных мембран. Роль процессов липопе-роксидадаи в развитии хронического панкреатита оценивается не столь однозначно. По мнению М. Braganza (1985, 2001), М. N. БсНоепЬе^ (1995), С. СапезЬ Рш (1999), Е.Н.Жуковой (2000), Н.А.Жукова с соавт. (2003) интенсификация пере-кисного окисления липидов и относительная недостаточность антиоксидантной системы защиты организма являются одним из ключевых звеньев развития хронического панкреатита, что является обоснованием для применения антиоксидантов. Другие исследователи, в частности П. Я. Григорьев и А. В. Яковенко (2001), не разделяют этого мнения и рекомендуют прием жирорастворимых вигаминов-антиоксидантов только при выраженной мальабсорбции жира. Ряд авторов (Н. Б. Губергриц, 2000, Д. И. Трухан, 1999, Ь. РгиПош, 1998) отводят патогенетически значимую роль состоянию иммунной системы при хроническом панкреатите. Однако литературные данные о состоянии иммунного статуса больных остаются достаточно противоречивыми, хотя она оказывает существенное влияние на тече-

ние и исход патологического процесса, интенсивность репаративных процессов, сроки наступления и длительность ремиссии. Исследования Д. БсЬоЬпепсЬ (1997), В. X Атшоп й а1. (1998), А. О. Буеверова (1999), О.А.Сыновца (2000), А. Р. Газизовой (2001), Г. М. Галиной (2002) продемонстрировали нарушения цито-киновой регуляции у больных панкреатитом, коррелирующие с активностью воспалительного процесса. В тоже время взаимосвязь между продукцией цитокинов и процессами липопероксидации у больных хроническим панкреатитом в настоящее время изучена недостаточно.

Цель работы. Оценить интенсивность процессов перекисного окисления липидов, состояние системы антиоксидантной защиты и иммунологического статуса у больных хроническим панкреатитом алкогольной и билиарно-зависимой этиологии и оптимизировать лечение заболевания.

Задачи исследования:

1. Изучить интенсивность ПОЛ у больных хроническим панкреатитом в фазе обострения и перехода в ремиссию по содержанию в плазме больных продуктов липопероксидации: диеновых коньюгатов (ДК), кетодиенов (КД) и сопряженных триенов (СТ), ТБК-активных веществ.

2. Установить характер изменений системы антиоксидантной защиты у больных хроническим панкреатитом по уровню активности антиоксидантных ферментов супероксиддисмутазы (СОД) и каталазы (КТ).

3. Оценить интенсивность изменений про-антиоксидантной системы у больных хроническим панкреатитом в зависимости от этиологии, длительности заболевания, частоты обострений, возраста и пола пациентов.

4. Оценить состояние неспецифического, клеточного и гуморального иммунитета, индуцированную продукцию провоспалительных и противовоспалительных цитокинов у больных хроническим панкреатитом в фазе обострения и изучить функциональные взаимосвязи между иммунологическим статусом и процессами липопероксидации.

5. Провести сравнительную клинико-биохимическую оценку эффективности базовой и комплексной терапии больных хроническим панкреатитом с использованием триовита и циклоферона.

Научная новизна. Получены новые сведения о патогенетической роли усиления процессов перекисного окисления липидов в обострении процесса у больных хроническим панкреататом алкогольной и бшшарно-зависимой этиологии. Установлен характер взаимосвязи интенсивности ПОЛ и иммунного статуса с измене-1шем способности клеток крови к продукции про- и противовоспалительных цито-кинов. Обоснована целесообразность применения в комплексном лечении хронического панкреатита препаратов обладающих агоиоксидангаым действием и имму-номодулятора. Показано, что примените триовита и циклоферона способствует снижению активности воспалительного процесса в поджелудочной железе и корригирует процессы липопероксидации.

Практическая значимость работы. Результаты рюследования показывают, что определение в крови первичных и вторичных продуктов перекисного окисления липидов, а также активности ферментов ангиоксидантной защиты можно использовать как дополнительный тест для характеристики течения хронического панкреатита. Применение витаминного комплекса триовита и иммуномодулятора циклоферона у больных хроническим панкреатитом позволяет оптимизировать лечение данного заболевания. Подготовлено и издано информационно-методическое пособие для врачей-терапевтов, студентов старших курсов медуниверсигета и курсантов НПО: «Современное лечение хронического панкреатита» (Уфа, 2002).

Внедрение результатов исследований в практику. Комплексная терапия больных хроническим панкреатитом с использованием циклоферона и триовита внедрена в гастроэнтерологических отделениях Отделенческой больницы станции Уфа и Республиканской клинической больницы им. Г. Г. Куватова. Основные результаты диссертационной работы включены в программу подготовки врачей общей практики и терапевтов на кафедре терапии с курсом врача общей практики ИПО при БГМУ, и в студентов старших курсов факультета высшего сестринского образования БГМУ.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Хронический панкреатит алкогольной и билиарно-зависимой этиологии, сопровождается выраженной активацией процессов перекисного окисления ли-пидов на фоне изменений активности ферментов антиоксидантной защиты.

2. Определение уровня диеновых конъюгатов и активности супероксиддисмута-зы в плазме крови являются дополнительными критериями для оценки степени тяжести заболевания и маркерами эффективности лечения хронического панкреатита.

3. Нарушения физиологического взаимодействия в системе перекисное окисление лшшдов - антиоксидантная защита организма и характера иммунологических сдвигов при хроническом панкреатите определяют целесообразность включения в программу лечения препаратов антиоксидантного действия и иммуномодуляторов из группы индукторов интерферона.

4. Применение циклоферона и триовита в комплексной терапии хронического панкреатита повышает эффективность лечения больных.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на Республиканской научно-пракпиеской конференции молодых ученых (Уфа, 2002), на 4-м Российском научном форуме с международным участием «Санкт-Пстсрбург-Гастро-2002», на 10-м Российском национальном конгрессе « Человек и лекарство» (Москва, 2003), на 68-й на}<чно-пракгической конференции студентов и молодых ученых Республики Башкортостан (Уфа, 2003), на 8-м Международном семинаре по проблемам пожилых «Самарские лекции» (Самара, 2003), на Девятой Российской Гастроэнтерологической Неделе (Москва, 2003), на заседании кафедры сестринского дела с уходом за больными (2003), заседании проблемной комиссии по терапевтическим дисциплинам БГМУ с участием сотрудников кафедры биологической и биоорганической химии (2003).

Публикации. По материалам исследований опубликовано 12 работ.

Объем н структура диссертационной работы. Диссертация изложена на 145 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 27 таблицами и 22 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы, раздела собственных исследова-

нлй (3 глав), обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который содержит 230 источников (150 отечественных и 80 иностранных).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. Под нашим наблюдением в гастроэнтерологических отделениях Отделенческой больницы станции Уфа КЖД и Республиканской клинической больницы им. Г. Г. Куватова (г. Уфа) находилось 94 больных хроническим панкреатитом в фазе обострения.

Диагноз ставился на основании комплекса клинических, лабораторных и инструментальных исследований, включающего анамнез, объективные данные, общий анализ крови, мочи, копрологию, биохимический анализ крови, активность амилазы сыворотки крови и мочи, электрокардиографию, ультразвуковое исследование органов брюшной полости, фиброгастродуоденоскопию, а также при необходимости, компьютерную томографию. Основным клиническим проявлением хронического панкреатита явился болевой синдром, боли в животе отмечались у 94 (100%) обследованных. Наиболее часто предъявлялись жалобы на боли приступообразного характера - у 50 (53,5%) больных и постоянные в сочетании с приступообразными - у 44 (46,8%) человек. Дишептические расстройства (анорексия, тошнота, рвота, вздутие живота) наблюдались также у всех больных. У 68 (73%) больных было нарушение стула, наблюдались поносы, запоры, их чередования, большой панкреатический стул. Жалобы на похудание предъявили 32 (34%) человека. Нами выявлено повышение активности амилазы в сыворотке крови и моче у 42 (44,7%) пациентов. Активность трансаминаз была повышена у 10 (10,6%) больных. Активность щелочной фосфатазы у больных ХП в среднем составила 143±2,4 ME, повышение более 250 ME отмечено у 3 пациентов, страдающих желчекаменной болезнью. Тест на нейтральный жир в кале был положителен у 28 (29,8%) пациентов.

Проводилось изучение иммунологических показателей периферической крови, а также определение способности лимфоцитов к продукции ряда цито-кинов: ИЛ-ip, ИЛ-4, ФНО-а. Для оценки иммунологического статуса осуществлялись количественное определение: Т-лимфощггов (Е-РОК); Т-активных лим-

лимфоцитов (ЕА - РОК); В-лимфоцитов (ЕМ - РОК); фагоцитарной активности лейкоцитов и их функции в НСТ-тесте; иммуноглобулинов классов G, А. М; комплементарная активность; ЦИК, (ГудинаР. В., 1988); фагоцитоза частиц латекса с микроскопическим подсчетом, фагоцитарного индекса и фагоцитарного числа (Шишкин В. Л. и соавт., 1987); субпопуляций лимфоцитов по кластерам дифференцировки с использованием моноклональных антител НГЩ «МедБи-оСпектр» (Тотолян А. А. и соавт. 1999).

Для оценки интенсивности ПОЛ и состояния системы антиоксидаитной защиты у больных ХП были использованы определение ТБК - активных продуктов в плазме крови-(Каршпценко А. И. с соавт.,1999); ДК, КД и СТ, в геп-тан-изопропанольных экстрактах плазме крови (Волчегорский И. А. с соавт., 1989); активности в плазме крови КТ (КоролюкМ. А. с соавт., 1988); и СОД (Чевари С. с соавт., 1985).

Для определения способности клеток к продукции цитокинов in vitro в качестве индуктора синтеза цитокинов применяли фитогемагглютинин (Sigma, США). Измерение содержания: цитокинов в супернатактах клеточных культур проводили, применяя, твердофазный иммуноферменгный анализ с использованием тест-систем производства ООО «Цитокин», Санкт-Петербург.

Изучение содержания продуктов ПОЛ и компонентов системы антиоксидаитной защиты проводилось у всех больных ХП до начала лечения и у 84 пациентов после лечения (в среднем через 14 дней) при переходе в фазу ремиссии, когда наблюдалась положительная динамика клинических показателей. Статистическая обработка полученных данных выполнялась с помощью биометрических методов анализа (Харисова И. М., Шарафутдинова Н. X., 1999; РеброваО. Ю., 2002). Вычислялись среднее значение (М), среднее квадратичное отклонение, средняя ошибка среднего значения(ш). Оценка достоверности различия проводилась по методу двухвыборочного t-теста с различными дисперсиями. Достоверными считались различия при р<0,05. Для сопоставления групп использовались непараметрические критерии Манна-У итни(Ц) и Вилкоксона.

Для определения наличия взаимосвязи между двумя признаками применя-ш коэффициент корреляции г. Корреляционную зависимость оценивали с помощью парной и множественной корреляции и регрессии.

Результаты исследования и их обсуждение

Перекисное окисление липидов и состояние системы антиоксидантной ;ащиты у больных хроническим панкреатитом. Оценка исходного уровня ттенсивности процессов липопероксидации проводилась до начата лечения, ! зависимости от этиологического фактора хронического панкреатита (табл.1).

Таблица 1

СОДЕРЖАНИЕ ПРОДУКТОВ ПЕГЕКИСНОГО ОКИСЛЕНИЯ ЛИПИДОВ В ПЛАЗМЕ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ПАНКРЕАТИТОМ РАЗНОЙ ЭТИОЛОГИИ (М±т)

Показатели Этиологические факторы

Больные XII билиарно-зависготой этнологии (п=55) Больные ХГ1 алкогольной этиатопш (п=39) Здоровые (п=18)

ДК, ед/мл 5,40i0,19* 5,55±0,13* 3,08±0,07

КД и CT, ед/мл 3,бб±0,12* 3,68±0,14* 1,68±0Д1

П)К-рп, мкмоль/л 4,6±0,17* 4.5±0.18* 1,8810,14

Примечание: * - достоверность различий между больными ХП и здоровыми ишами р<0,01

Как вцдно, у больных хроническим панкреатитом содержание продуктов яи-юпероксидации в плазме крови достоверно значимо превышаю их уровень у здо-ювых лиц (р<0,01), что свидетельствует о высокой шггенсивности процессов пере-;иснош окисления липидов у больных с поражением поджелудочной железы и со-ласуется с литературными данными (Христич Т. Н., Мельничук 3. А., 2000; Жуко-аЕ. Н., 2001). В группе больных бшшарно-зависимым ХП активность СОД сосга-■ила 2,27±0,12 ед/мл, а КТ - 22,5±1,16 мкат/л, а у иашгентов с аткоголыго-ависимым ХГ1 соответственно СОД- 2,17±0,16 ед/мл, КТ - 22,7±0,69 мкат/л, раз-ица между уровнем активности ферментов у больных ХП в обеих группах с ана-югичными показателями здоровых лиц (СОД - 3,24±0,21 ед/мл), (КТ -8,0±2,24 мкат/л) достоверна У 17 пациентов (18% обследованных) показатели ак-

тивности каталазы, а у 6 - супфоксиддисмутазы, в плазме крови находились в пределах нормы, что соответствует литературным данным Саразова МП. (1998), J. J. Cullen et al. (2003). Достоверного влияния этиологическою фактора ХП на показатели ПОЛ и активность KT и СОД не выявлено. Содержание общего белка в плазме крови больных ХП варьировало от 62 до 89 г/л, в среднем составив 73,5*0,61 г/л. В 11,7% случаев (11 человек) уровень общего бежа был ниже 65 г/л

Изучение влияния шловой принадлежности пациента на интенсивность процессов лшотроксидации показало, что у мужчин выявлено более высокое содержание в плазме продуктов липопероксидации, чем у женщин того же возраста (табл. 2).

Таблица 2

СОДЕРЖАНИЕ ПРОДУКТОВ ПЕРЕКИСНОГО ОКИСЛЕНИЯ ЛИПИДОВ В ПЛАЗМЕ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ПАНКРЕАТИТОМ РАЗЛИЧНОГО ПОЛА (М±т)

Показатели Возраст пациентов

от 21 до 45 лет от 46 до 59 лет от 60 лет и старше

женщины (л=16) мужчины (п=15>) женщины ("=23) мужчины (п=14) женщины (it=19) мужчины (п=5)

ДК, рд/мл 5,37*0,18* 5,74*0,19 5,5*0,15 5,3*0,12 5,43*0,1 5,61*0,15

КД и CT, ед/мл 3,51*0,21 3,71*0,15 3,57*0,16 3,61*0,11* 3,61*0,1 3,73*0,11

ТБК-рп. мкмоль/л 4,69*0,11 4,82*0,14 4,4*0,12* 5,5*0,11* 4,37*0,1* 5,49*0 Д2

Примечание: * - достоверность различий между мужчинами и женщинами одной возрастной группы р<0,05.

Результаты сравнительного анализа содержания продуктов ПОЛ в плазме пациентов с различными сроками заболевания представлены в таблице 3. Как видно, содержание ДК, КД и СТ в сыворотке больных ХП несколько увеличивалось по мере длительности заболевания, и у пациентов, страдающих ХП более 10 лет, достоверно выше, чем аналогичные показатели у больных с длительностью заболевания до 1 года. В тоже время статистически значимых различий в активности ферментов ангиоксидантной защиты в зависимости от длительности заболевания установлено не было.

Таблица 3

СОДЕРЖАНИЕ ПРОДУКТОВ ЛИПОПЕРОКСИДАЦИИ В ПЛАЗМЕ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ПАНКРЕАТИТОМ С РАЗЛИЧНОЙ ДЛИТЕЛЬНОСТЬЮ ЗАБОЛЕВАНИЯ (М±т)

Показатели Длительность заболевания, год здоровые (п=18)

до 1 года Oi-Я) от 1 до 5 лет (п=35) от 5 до Юлет (п=40) более 10 ле г (п=11)

1 2 3 4 5 6

ДК. ед/мл 4,82^0,18** 5,33±0,15s 5,59±0,12~ 5,б2±0,25** 3,08±0,07

КД и СТ, ед/мл 3,39±CU9~ 3,53±0,1Г 3,60+0,10" 3,9±0,17""* 1,68а{),11

ТБК-рп, Мкмоль/л 4.5i0.17s 4,76±0,18" 4,65+0,14" 4,3 ±02 Г l,88i0,14

Примечание: * р<0,05 - достоверность различии между г р>т гпами больных ХП п. 2 и п. 5 р<0,05; # р<0,001 - достоверность различий между больными ХП и здоровыми лицами р<0.001.

Проведенный корреляционный аналю выявил достоверную прямую корреляционную зависимость между концентрацией ДК и длительностью заболевания, хроническим панкреатитом(г=46) (р<0,05). М. П. Саразовым (1998) также было отмечено прямое влияние длительности заболевашш ХП на интенсивность ПОЛ. Изучешк зависимости процессов ПОЛ и активности ферментов-ангиоксидантов от частоты обострений показало, что содержание диеновых коньюгатов, кетодие-нов и сопряженных триенов у больных ХП с частыми обострениями (более 3 раз в год) было достоверно(р0,05) выше, чем у больных с 1-2 ежегодными обостре-гогами, однако достоверных различий активности ферметпш-атшвжсидантов у больных с различной частотой обострений мы не обнаружили.

Анализ корреляционных взаимосвязей выявил прямую зависимость между содержанием ДК и КД, СТ (г=0,25), между содержанием ДК и активностью СОД (г=0,47), между котщентрацией КД и СТ и уровнем ТБК^эеагирующих продуктов (г=0,58), концентрацией ДК и содержанием билирубина в крови (г=0,21), уровнем ТБК-рп и активностью амилазы (г=0,42), во всех случаях (р<0,05).

Иммунологический статус больных хроническим панкреатитом. Анализ иммунного статуса больных хроническим панкреатитом в фазе обострения

выявил изменили показателей как неспецифического, клеточного, так и гуморального его звеньев (табл. 4). У больных хроническим панкреатитом статистически значимо повышено содержание иммуноглобулинов G, А. М и фагоцитарного числа, в тоже время имеет место снижение содержания естественных киллеров (СД-16) и фагоцитарного индекса в сочетании с отсутствием выраженного ответа со стороны комплемента.

Таблица 4

СОСТОЯНИЕ ОСНОВНЫХ ЗВЕНЬЕВ ИММУНИТЕТА И СОДЕРЖАНИЕ ЦИТОКИНОВ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ПАНКРЕАТИТОМ В СТАДИИ ОБОСТРЕНИЯ (Mira)

Показатели Здоровые (п=20) Больные ХП (п=32)

1£>Ст, г/л 9.0010,52 13,2410,73*

1§А, г/л 220±0,17 3,90±0,16*

IgM, г/л 1,68±0,16 3,79А0,33*

ЦИК, ед. опт.- пл. 42,35±3.83 42,36±3,43

Т-(Е-РОК), % 64,95±1,19 57,43*1,98

Т-акт.лим.(Еа-РОК), % 23,15±0,56 23,14±1,57

В-лим.(Ет-РОК), % 5,7±0Д4 7,60±0.41*

СД 3, % 57,0±1,80 61,6 ±3,2

СД 4, % 30,0±1,02 30,4±1,8

СД 8, % 19,5±0,6 19,5±1,6

СД 16, % 8,3±0,70 7,3±0,9

Ш.А-[Ж % 28,4± 1,30 30,9±1,5

Комплементарная акт. що 60,10±4,40 62,53±4,43

Фагоцитарный индекс, % 55,40±2,81 49,79±1,48

Фагоцитарное число 5,38±0,32 7,86±0,45*

ИЛ-1 р, пг/мл 417,55±25,75 795,06±34,13**

ФНО-а, пг/мл 290,01± 16,67 559.46±30,51**

ИЛ-4, пг/мл 186,9± 14,07 63,06±4,64**

Примечание: * - достоверность различия по отношению к здоровым лицам, р<0,05; * * - достоверность различия по отношению к здоровым лицам, р<0,01.

Полученные нами результаты мы расцениваем, как свидетельство активации гуморального звена иммунитета в ответ на воспаление поджелудочной железы

I угнетения первой фазы иммунного ответа, стадии презентации ангкгена и фаго-иггоза у больных ХП. В отличие от литературных данных Галиной Г. М. (2002), ювышения уровня ЦИК нами не выявлено. При проведении корреляционного шализа нами была выявлена прямая средней силы (г=0,65) (р<0,05) корреляцион-ш связь между концентрацией в сыворотке крови больных хроническим пан-феатитом иммуноглобулина О и содержанием ДК, между концентрацией имму-юглобулина А и содержанием ДК (г=0,27), между концентрацией иммуноглобу-пша М и содержанием ДК корреляционная связь не выявлена (г=0,03).

Для оценки возможной связи между повышением концентрации провоспали-х'льных цитокинов с процессами липоггероксидащш нами проведен корреляцион-гый анализ получе1Шых данных. По нашему мнению, цитокины играют важную юль в обеспечении динамического равновесия системы ПОЛ- АОС, регулируя ¡ыработку адекватного количество оксидантов и факторов антиоксидантной за-цигы, что подтверждается выявленной сильной прямой связью (г=0,72; р<0,001), лежду концентрацией в супернатанте культур лимфоцитов ИЛ-1 (3 и содфжанием 4,1ч в плазме больньк XII средней силы прямой зависимостью (г=0,38: р<0,05) .«жду содержанием ИЛ-4 и активностью СОД, а также достоверной корреляци->нной зависимостью (г=0,35; р0,05) между содержанием в супернатанге культур шмфощп ов лровошалигельных цитокинов ИЛ-1 р и ФНО-а.

Влияние лечения на клинические проявления, показатели перекисиого исислсния липпдов и состояние системы антиоксидантной защиты у больных хроническим панкреатитом. Для сравнительной оценки динамики основ-штх клинических симптомов, показателей интенсивности ПОЛ и состояния сис-•емы антиоксидантной защиты под влиянием различных методов медикаментоз-гой терапии пациенты были распределены на три группы, в зависимости от про-юдимого лечения. Больные первой группы (20 чел.) получали базовую терапию I соответствии со стандартами диагностики и лечения болезней органов хшщева-«ния (1998), второй группы (32 чел.)- лечение, в дополнение к базовой терапии, жлючающее триовит по 1 капсуле 3 раза в день, в лечении пациентов третьей рушты (32 чел.), кроме базовой терапии применялся циклофероп в виде 12,5%

стерильного водного раствора по 2 мл 1 раз в сутки в/м по схеме, разработанной научно-технической фармацевтической фирмой «Полисан» (г. Санкт-Петербург) -в 1, 2, 4, 6 и 8-й дни лечения. Состав групп был сопоставим по полу, возрасту, клиническим проявлениям и базовой терапии.

У всех обследованных, выявлена положительная динамика клинических синдромов на фоне проводимого лечения (табл. 5).

Таблица 5

ЧАСТОТА ОСНОВНЫХ КЛИНИЧЕСКИХ СИНДРОМОВ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ПАНКРЕАТИТОМ В ПРОЦЕССЕ БАЗОВОГО И КОМПЛЕКСНОГО ЛЕ.ЧЕНИЯ

После лечения

Симптомы До лечения базового с включением с включением

(п-20) триовита (п=32) циклоферона (п=32)

Боли в животе 84(100%) 8 (40%) 12(37,5%) 9 (28%)

Болезненность 80 (94%) 10 (50%) 15(47%) 13 (40,5%)

при пальпации живота

Диспепсия 82(96%) 9(45%) 7 (21,8%) 11(34%)

Нарушите функции 65 (76%) 5 (25%) 8 (22%) 9 (28%)

кишечника

Снижение аппетита 35 (42%) 4(20%) 4(12,5%) 6 (19%)

У пациентов, получивших базовое лечение отмечалось прекращение болей в среднем на 9-й день наблюдения, болезненности при пальпации верхних отделов живота- на 10-12-й дни, диспептический синдром купировался на 7-8-й день, улучшение аппетита на 9-й день. У пациентов 2-й группы, дополнительно к базовой терапии получавших триовит прекращение болей отмечено на 8-й день наблюдения, пальпаторно боли в животе не выявлялись на 10-12 день, минимальная выраженность диспептического синдрома - в среднем, 5 дней. В 3-й группе, получившей комплексную терапию, включающую циклоферон полное купирование болевого синдрома отмечалось раньше, в среднем на 5-6-й день лечения, диспеягические явления уменьшились на 7-й день. Рвота у большинства пациентов купировалась в первые 4 дня лечения. Нормализация стула во всех трех 1руплах обследованных наблюдалась на 6-й день лечения, причем значи-

тельных различий в зависимости от медикаментозного лечения не выявилилось. Таким образом, под влиянием комплексного лечения, включающего циклоферон, наблюдалось более быстрое и длительное купирование болевого синдрома у больных хроническим панкреатитом, чем при базовой и комплексной терапии, с включением триовита (р<0,05). Комплексное лечение больных хроническим панкреатитом, включающее триовит способствовало нормализации аппетита и более быстрому купированию диспептического синдрома, чем базовая и комплексная терапия с включением цшелоферона (р<0,05). У всех обследованных на фоне проводимого лечения наблюдалось снижение содержания продуктов липо-пероксидации в плазме крови (табл. 6). Максимальное снижение диеновых конъюгатов (на 40% от исходного уровня) нами выявлено у пациентов, получивших комплексное лечешге, включающее циклоферон.

Таблица б

ДИНАМИКА СОДЕРЖАНИЯ ПРОДУКТОВ ПЕРЕКИСНОГО ОКИСЛЕНИЯ

ЛИГШДОВ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ПАНКРЕАТИТОМ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ПРИМЕНЯЕМОЙ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ ТЕРАПИИ

БачьнмеХП, получившие Больные Х1Г, baii.m.it4 получившие

комплексное лечение, получившие комплексное лечение,

.V» Показатели вкиочающее трио run базопое лечение Б1спо'<аю11(ее

(п=32) (if20) цпктоферон (п=32)

М±ш Mini М±ш

1 ДК, ед./мд 5,64±0,15 fHXOOl 5,15±021 р=0,089 5,47±0,15 рЮ,001

3,67±0,09 р*<0,05 3,бЫО,14 р*<0,05 334±0Д0 p*;fl,05

2 кд и СТ, 3,63*0,10 р=0,001 3,73±0Д7 р=0,089 3,4&Ю,13 рр=0,001

сд./мл 2,14±0.05 р*<0,05 2,18±0,07 р*<0,05 2,0ftt0,06 р*<0,05

3 ТБК-рп. 4,5&±0,16 р=0,001 4,69±0Д1 р=0,089 4,84±0,19 р=0,001

мкммоль/л 235±0,07 р*<0,05 2,42±0,Ю р*<0,05 2,74±0Д1 р*<0,05

Примечание: в числителе приведены данные, полученные до начала лечения, в знаменателе - после проведенного курса лечения; р - достоверность различий показателей до и после лечения в одной группе, р* - достоверность различий показателей здоровых лиц и больных ХП после лечения.

Как видно из табл. 7 у всех обследованных нами обнаружено снижение активности каталазы в плазме крови. Уровень активности каталазы снизился

у больных, получавших базовое лечение на 15%, а у пациентов, получивших комплексное лечение на 17% от исходного уровня. Во всех трех группах обследованных нами выявлен значительный рост активности СОД в плазме крови, причем максимальный рост активности СОД (на 56% от исходного уровня) обнаружен в группе больных, получивших комплексное лечение с включением циклоферона. Из приведенных данных следует, что в процессе лечения хронического панкреатита активность ферментативного звена анти-оксидалтной системы существенно изменяется.

Таблица 7

ИЗМЕНЕНИЕ АКТИВНОСТИ ФЕРМЕНТОВ АНТИОКСИДАНТНОЙ ЗАЩИТЫ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ПАНКРЕАТИТОМ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ПРИМЕНЯЕМОЙ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ ТЕРАПИИ

№ Показэтели Бальные ХП, полечившие комплексное лечение, включающее трновиг (п=32) Больные XII, полечившие базовое лечеиие (п=20) Больные ХП, получившие комплектное лечение, включающее цнклоферон (11=31)

М±ш М±т М±т

1 Супероксидцис-мугата, ед/мл 2,4610,05 р=0,001 р*>0,05 237*0,07 р=0,089 р*>0,05 2,14*0,06 рЧХ001 р*>0,05

3,47*0,06 3,44Я),06 334*0,05

2 Катал аза, мкат/л 22,79*038 р 0.001 р*>0,05 22,13*027 рЮ,089 р*Ю,05 22.51*0,26 р=0,001 р*Ч),05

18,82*022 1851*026 18,74*021

Примечание: в числителе приведены данные, полученные до начала лечения, в знаменателе- после проведенного курса лечения; р - достоверность различий показателей до и после лечения в одной группе, р* - достоверность различий показателей здоровых лиц и больных ХП после лечения.

Таким образом, применение в комплексной терапии хронического панкреатита циклоферона и триовита значительно улучшает результаты лечения.

На рис. 1 представлена обобщающая схема патогенеза билиарно-зависимого и алкогольного панкреатита.

Рис. 1. Схема патогенеза хронического панкреатита

По нашим данным, активация нерекисного окисления липидов играет важную роль в развитии билиарно-зависимого и алкогольного хронического панкреатита и является одним го механизмов нарушения гемостаза и микроциркуляции, развития некроза и аутолиза железистой ткани, хронизации воспаления поджелудочной железы. Заболевания гепато-билиарной зоны сопровождаются синтезом патогенной желчи, содержащей избыточное количество свободных радикалов, алкоголь также стимулирует оксидантный стресс в поджелудочной железе, таки-V образом запускаются свободно- радикальные механизмы непосредственной альтерации ткани поджелудочной железы, приводящие к изменению струкгурь: и частичному гидролизу базальных мембран панкреоцишв. Нарушение про-антиокевдангаого гомеостаза усугубляет цигокиновый дисбаланс, способствуй тканевой деструкции и замедляя процессы репарации поджелудочной железы.

ВЫВОДЫ

1. Хронический панкреатит алкогольной и билиарногзависимой этиологит сопровождается увеличением содержания в плазме больных диеновых коньюга тов, кетодиенов и сопряженных триенов, продуктов, реагирующих с тиобарбиту ровой кислотой и снижением активности супероксиддисмутазы и каталазы, чт< свидетельствует о возрастании интенсивности процессов перекисного окисленю лшшдов с угнетением ферментативного звена ангаоксидантной защшы.

2. Степень нарушений системы липопероксидация - антиокевданггаая за щита нарастает с увеличением длительности заболевания и частоты обострепш хронического панкреатита.

3.У больных хроническим панкреатитом формируется депрессия неспе цифического и Т-клеточного звена с активацией гуморального звена иммуниге та. Эти нарушения иммунного статуса прямо коррелируют с показателями ин тенсивности процессов лигопероксидации.

4. Интенсификация перекисного окисления липидов у больных хрониче ским панкреатитом сопровождается повъппением способности лимфоцита

продукции провоспалительных цитокинов (ИЛ-1 (), ФПО-а) и снижением спо-)бности к выработке противовоспалительного щтгокина ИЛ-4.

5. Высокая активность процессов липопероксндации и депрессия фермен-1ТИВНОГО звена системы антиоксидантной защиты в сочетании с недостаточно-гыо неспецифического звена иммунитета обосновывает целесообразность опочения в комплексную терапию хронического панкреатита ангиоксидангов иммуномодуляторов.

6. Включение в комплексную терапию хронического панкреатита триови-I. содержащего природные антиоксиданты, и циклоферона, иммуномодулято-л с противовоспалительным эффектом, значительно улучшает результаты ле-Л1ия. способствует снижению интенсивности процессов липопероксндации, :коряет наступление ремиссии и сокращает частоту обострений.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных хроническим панкреатитом для оценки активности воспали-злыюго процесса и эффективности проводимого печения целесообразно опре-:лять уровень продуктов липопероксидации, в частности, диеновых конъюга-:>в, н плазме крови.

2. У больных хроническим панкреатитом для оценки состоятельности ан-токсидантной защиты рекомендуется определение активности сунероксид-исмутазы и каталазы в плазме крови.

3. Активация ¡троцессов липопероксидации и недостаточность ферментно-) звена антиоксидантной защиты являются показанием для проведения анти-ксцдантной и противовоспалительной терапии. Для коррекции нарушений тстемы ПОЛ - АОС у больных хроническим панкреатитом рекомендуется доводить комплексную терапию с применением отечественного иммуномоду-ггора с противовоспалителып>ш действием - щжлоферона, внутримышечно э 2,0 мл 12,5% раствора 1 раз в сутки по схеме (1, 2, 4, б и 8-й дни), а также репарата триовит, содержащего оптимальное сочетание витаминов -ттиоксидантов, по 1 капсуле 2 раза в день в течении 30 дней.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Веревкина Т. И. Некоторые показатели интенсивности перекисного окисления липидов при хроническом панкреатите / Т. И. Веревкипа // Мат. Республиканской научно-практической конф. молодых ученых. - Уфа: УТИС, 2002.-С. 130-132.

2. Современное лечение хронического панкреатита Информационно-методические рекомендации / В. И. Никуличева, JI. П. Фаизова, Т. И. Веревкина и др. - Уфа.: Изд. ООО «Штайм» 2002. - 20 с.

3. Галина Г. М. Уровепь про воспалите л и шгс цитокинов у больных хроническим панкреатитом в фазе обострения 1 Г. М. Галина, Т. И. Веревкина // Мат. Республиканской конф. молодых ученых Республики Башкортостан «Медицинская наука - 2002». - Уфа: Изд-во БГМУ. - 2002. -- С. 29-30.

4. Веревкина Т. И. Содержание продуктов перекисного окисления липидов и активность супероксиддисмутазы в крови больных хроническим панкреатитом / Т. И. Веревкина // Здравоохранение Башкортостана. - 2002. - Спец. вып. №3.-С. 130-131.

5. Веревкина Т. И. Содержание природных антиоксидантов в рационе больных хроническим панкреатитом / Т. И. Веревкина, А. X. Газимов, Ю. М. Тимофеев // Здравоохранение Башкортостана. - 2002. - Спец. вып. № 3. - С. 131-132.

6. Уровень провоспалительных цитокинов при различных клинических формах хронического панкреатита / Л. П. Фаизова, Г. М. Галина, Т. И. Веревкина и др. // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга: Мат. 4-пз Российского научного форума с международным участием. - 2002. - № 2-3. - С. 135.

7. Влияние лечения на состояние системы «ПОЛ - антиоксиданты» при хроническом панкреатите / Л. П. Фаизова, Т. И. Веревкина, Ф. X. Камилов, В. Л. Назифуллин // 10-й Российский Национальный Конгресс «Человек и лекарство»: Тез. докл. -М., 2003. - С. 386-387.

8. Веревкина Т. И. Влияние лечения триовитом на состояние системы «ПОЛ - акгаоксидангы» при хроническом панкреатите / Т. И. Веревкина //

Иат. 68-й Республиканской итоговой научно-практической конф. студентов ) молодых ученых Республики Башкортостан с международным участием «Во-фосы теоретической и практической медицины», посвященной Году Спорта и дарового образа жизни. - Уфа: Изд-во БГМУ, 2003. - С. 106.

9. Погодина А. Б. Содержание оксида азота и перекисное окисление липидов ' больных хроническим панкреатитом пожилого возраста / А. Б. Погодина, Г. И. Веревкина, А. X. Газимов // Старшее поколение № 1: Мат. 7-го Международ-юго семинара по проблемам пожилых «Самарские лекции». - 2003. - С. 100-101.

10. Биохимические аспекты диагностики хронического панкреатита у лиц )азличных возрастных групп / Т. И. Веревкина, А. X. Газимов, Ф. X. Камилов, I. Л. Назифуллин // Сборник научных трудов конференции ученых Республики Башкортостан «Научный прорыв - 2003», посвященный Году спорта и здорово-о образа жизни, Дню Республики. - Уфа: Изд-во БГМУ, 2003. - С. 16-19.

11. Иммунологические сдвиги и их коррекция под влиянием циклоферона ' больных хроническим панкреатитом / Г. М. Галина, Л. П. Фаизова, Г. И. Веревкина и др. // Сборник научных трудов конференции ученых Республи-;и Башкортостан «Научный прорыв - 2003», посвященный Году спорта и здоро-:ого образа жизни, Дню Республики. - Уфа: Изд-во БГМУ, 2003. - С. 21-23.

12. Динамика уровней провоспалительных и ростовых цитокинов у боль-1ых хроническим панкреатитом под влиянием лечения / Л. П. Фаизова, \ М. Галина, Т. И. Веревкина и др. // Росс. журн. гастроэнерологии, гепатоло-ии и колопроктологии: Мат. 9-й Росс. Гастроэнтерологической Недели. -:003. - № 5, Приложение № 21. - С. 79.

В последние тридцать лет отмечен неуклонный рост частоты заболеваний поджелудочной железы, которые поражают ежегодно в среднем 1 человека из 10000 населения Земли (Хазанов А.И. 1997). В Российской Федерации распространённость заболеваний поджелудочной железы, диагностированных впервые в жизни, возросла с 56,1 на 100 000 населения в 2000 году до 62,3 на 100 000 - в 2001 году. Среди патологии поджелудочной железы одно из ведущих мест занимают панкреатиты (Chaloner С., Segal J. 1995). В России отмечен более интенсивный рост заболеваемости хроническим панкреатитом (ХП), его распространенность среди взрослого населения составляет 27, 4 — 50 случаев на 100 тысяч населения. Хронический панкреатит неизбежно приводит к прогрессирующей функциональной недостаточности поджелудочной железы, а также к осложнениям, с которыми связана инвалидизация больных (Jankisch P.G., 1993). Все четче проступает связь между панкреатитами и раком поджелудочной железы (Хазанов А.И. 1997; В.М. Садыков, 2003). Ранняя диагностика заболевания по прежнему затруднена, в особенности лёгких и скрытых форм хронического панкреатита, при которых метаболические и патоморфологические нарушения в ткани железы компенсированы и клинические синдромы заболевания стёрты или практически не проявляются, а результаты лечения не всегда эффективны (В.Т.Ивашкин 1993, Ю.Х. Мараховский 1996; Н.А. Жуков 2003).

Серьёзную дискуссию вызывает и патогенез хронического панкреатита. Определенное значение в развитии заболевания придают интенсификации процессов свободно-радикального окисления липидов. Так, изучение состава органического матрикса панкреатических камней показало, что в него входят модифицированный литостатин, альбумин, глобулины с высокой молекулярной массой. Модификация альбумина и других белков в панкреатическом и желудочном соке наблюдается при добавлении конечных продуктов переокисления липидов. Это свидетельствует, с высокой степенью вероятности, об индуцирующей роли ПОЛ в спонтанной модификации панкреатических белков, с образованием нерастворимых протеиново-кальциевых ассоциаторов (Мараховский Ю.Х, 1998), тем более, что воспалительный процесс сопровождается накоплением активных форм кислорода и индукцией свободнорадикального окисления липидов .

Перекисное окисление липидов и его продукты, выступая в роли «первичного медиатора» стресса (Барабой В.А.1991; Зозуля Ю.А. и соавт., 2000), являются одним из наиболее ранних регуляторных метаболитов играющих важную роль в повреждении мембран железистой структуры поджелудочной железы. Активация перекисного окисления липидов в условиях воспаления, ишемии, токсического действия алкоголя или медикаментов, дефицита природных антиоксидантов вызывает повреждение мембран панкреоцитов. Нарушение барьерной функции мембран для высокомолекулярных соединений и выход их за пределы субклеточных структур в цитозоль и далее за его пределы играют ведущую роль в развитии отёка, деструкции, цитолиза и феномена «уклонения ферментов в кровь» (Бацков С.С. и соавт., 1996; Жукова Е.Н. 2000).

Большинство исследователей, в том числе Н.Б. Губергриц (1994,2000), L. Frul-loni (1998), Д.И. Трухан (1999), отводят патогенетически значимую роль в развитии хронического панкреатита состоянию иммунной системы. Однако литературные данные изучения иммунного статуса больных остаются достаточно противоречивыми. Хотя от функционального состояния иммунной системы во многом зависят течение и исход заболевания, интенсивность репаративных процессов, сроки наступления и длительность ремиссии. Исследования, проведенные J. Scholmerich (1997), В.J. Ammori et al. (1998), O.A. Сыновцем (2000), A.P. Газизовой (2001), Г.М. Галиной (2002) продемонстрировали нарушения цитокиновой регуляции у больных панкреатитом, коррелирующие с активностью воспалительного процесса. Вместе с тем взаимосвязь между изменением цитокинового профиля и процессами липопероксидации у больных хроническим панкреатитом в настоящее время недостаточно изучена.

Многочисленные исследования, проведенные за последние 10 лет, отводят существенную роль в патогенезе острого панкреатита активации свободнорадикальных реакций, следствием которой является интенсификация процессов перекисного окисления липидов клеточных мембран. Роль процессов липоперок-сидации в развитии хронического панкреатита оценивается не столь однозначно. По мнению JM.Braganza (1991), M.N. Schoenberg (1995), Н.А.Жукова с соавт. (2003), интенсификация перекисного окисления липидов и относительная недостаточность антиоксидантной системы защиты организма являются одним из ключевых звеньев развития хронического панкреатита, что является обоснованием для применения антиоксидантов. Другие исследователи, в частности П.Я. Григорьев и А.В. Яковенко (2001) не разделяют этого мнения и рекомендуют больным хроническим панкреатитом прием жирорастворимых витаминов- антиоксидантов только при выраженной мальабсорбции жира.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ: оценить интенсивность процессов перекисного окисления липидов, состояние системы антиоксидантной защиты и иммунологического статуса у больных хроническим панкреатитом алкогольной и билиарно-зависимой этиологии в фазах обострения и перехода в ремиссию и оптимизировать лечение заболевания.

Задачи исследования:

1. Изучить интенсивность перекисного окисления липидов у больных хроническим панкреатитом в фазе обострения и перехода в ремиссию по содержанию в плазме больных продуктов липопероксидации: диеновых конъюга-тов, кетодиенов и сопряжённых триенов, ТБК-активных веществ.

2. Установить характер изменений системы антиоксидантной защиты у больных хроническим панкреатитом по уровню активности антиоксидантных ферментов в плазме.

3. Оценить интенсивность изменений про-антиоксидантной системы у больных хроническим панкреатитом в зависимости от этиологии, длительности заболевания, частоты обострений, возраста и пола пациентов.

4.0пределить состояние неспецифического, клеточного и гуморального иммунитета, оценить индуцированную продукцию провоспалительных и противовоспалительных цитокинов у больных хроническим панкреатитом в фазе обострения и изучить функциональные взаимосвязи между иммунологическим статусом и процессами липопероксидации.

5. Провести сравнительную клинико-биохимическую оценку эффективности базовой и комплексной терапии больных хроническим панкреатитом с использованием триовита и циклоферона.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА: Получены новые сведения о патогенетической роли усиления процессов перекисного окисления липидов при обострении хронического панкреатита алкогольной и билиарно-зависимой этиологии; Установлен характер взаимосвязи интенсивности ПОЛ и иммунного статуса с изменением способности клеток крови к продукции про- и противовоспалительных ци-токинов. Обоснована целесообразность применения в комплексном лечении хронического панкреатита препаратов, обладающих антиоксидантным и иммуномодулирующим действием. Показано, что применение триовита и циклоферона способствует снижению активности воспалительного процесса в поджелудочной железе и корригирует процессы липопероксидации.

Практическая значимость работы. Результаты исследования показывают, что определение в крови первичных и вторичных продуктов перекисного окисления липидов, а также активности ферментов антиоксидантной защиты можно использовать как дополнительный тест для характеристики течения хронического панкреатита. Использование витаминного комплекса триовита и иммуномодулятора циклоферона у больных хроническим панкреатитом позволяет оптимизировать лечение данного заболевания. Подготовлено и издано информационно-методическое пособие для врачей-терапевтов, студентов старших курсов медуниверситета и курсантов ИПО: . «Современное лечение хронического панкреатита» (Уфа, 2002).

Внедрение в практику. Комплексная терапия больных хроническим панкреатитом с использованием циклоферона и триовита внедрена в гастроэнтерологических отделениях Отделенческой больницы станции Уфа и Республиканской клинической больницы им. Г. Г. Куватова. Основные результаты диссертационной работы используются в процессе подготовки врачей общей практики и терапевтов на кафедре терапии с курсом врача общей практики института последипломного обучения, и обучении студентов старших курсов факультета высшего сестринского образования Башкирского государственного медицинского университета.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Хронический панкреатит, алкогольной и билиарно-зависимой этиологии, сопровождается выраженной активацией процессов перекисного окисления липидов на фоне изменений активности ферментов антиоксидантной защиты.

2. Определение уровня диеновых конъюгатов и активности супероксид дисмутазы в плазме крови являются дополнительными критериями оценки степени тяжести заболевания и маркерами эффективности лечения хронического панкреатита.

3. Нарушения физиологического взаимодействия в системе пере-кисное окисление липидов - антиоксидантная защита организма и характера иммунологических сдвигов при хроническом панкреатите определяет целесообразность включения в программу комплексной терапии заболевания препаратов ан-тиоксидантного действия и иммуномодуляторов из группы индукторов интерферона.

4. Применение циклоферона и триовита в комплексном лечении повышает эффективность лечения больных.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на Республиканской научно-практической конференции молодых ученых (Уфа, 2002), 4-ом Российском научном форуме с международным участием (Санкт- Петербург,

2002), 10-ом Российском национальном конгрессе « Человек и лекарство» (Москва,

2003), научно-практической конференции студентов и молодых учёных Республики Башкортостан (Уфа, 2003), 8-ом Международном семинаре по проблемам пожилых «Самарские лекции» (Самара, 2003), Девятой Российской Гастроэнтерологической Неделе (Москва, 2003), заседании кафедры сестринского дела с уходом за больными, заседании проблемной комиссии БГМУ по терапевтическим дисциплинам БГМУ с участием сотрудников кафедры биологической и биоорганической химии( 2003).

Публикации. По материалам исследований опубликовано 12 работ из них 3 в центральной печати.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 145 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 27 таблицами, 22 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы (2 главы), раздела собственных исследований (3 главы), заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который содержит 230 источников (150 отечественных и 80 иностранных).

ВЫВОДЫ

1. Хронический панкреатит алкогольной и билиарно-зависимой этиологии сопровождается увеличением содержания в плазме больных диеновых конъюгатов, кетодиенов и сопряженных триенов, продуктов, реагирующих с тиобарбитуровой кислотой и изменением активности су-пероксиддисмутазы и каталазы, что свидетельствует о возрастании интенсивности процессов перекисного окисления липидов с угнетением ферментативного звена антиоксидантной защиты.

2. Степень нарушений системы липопероксидация - антиоксидантная защита нарастает с увеличением длительности заболевания и частоты обострений хронического панкреатита.

3. У больных хроническим панкреатитом формируется депрессия неспецифического и Т-клеточного звена иммунитета, гуморального звена иммунитета. Эти нарушения иммунного статуса прямо коррелируют с показателями интенсивности процессов липопероксидации.

4. Интенсификация перекисного окисления липидов у больных хроническим панкреатитом сопровождается повышением способности лимфоцитов к продукции провоспалительных цитокинов (ИЛ-1 р, ФНО-а), и снижением способности к продукции противовоспалительного цито-кина ИЛ-4.

5. Высокая активность процессов липопероксидации и депрессия ферментативного звена системы антиоксидантной защиты в сочетании с недостаточностью неспецифического звена иммунитета обосновывает целесообразность включения в комплексную терапию хронического панкреатита антиоксидантов и иммуномодуляторов.

6. Включение в комплексную терапию хронического панкреатита триови-та, содержащего природные антиоксиданты, и циклоферона, иммуно-модулятора с противовоспалительным эффектом, значительно улучшает результаты лечения, способствует снижению интенсивности процессов липопероксидации, ускоряет наступление ремиссии и сокращает частоту обострений.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных хроническим панкреатитом для оценки активности воспалительного процесса и эффективности проводимого лечения целесообразно определять уровень продуктов липопероксидации, в частности, диеновых конъюгатов, в плазме крови.

2.У больных хроническим панкреатитом для оценки состоятельности антиоксидантной защиты рекомендуется определение активности супероксиддисмутазы и каталазы в плазме крови.

3. Активация процессов липопероксидации и недостаточность ферментного звена антиоксидантной защиты являются показанием для проведения антиоксидантной и противовоспалительной терапии. Для коррекции нарушений системы ПОЛ - АОС у больных хроническим панкреатитом рекомендуется проводить комплексную терапию с применением отечественного иммуномодулятора с противовоспалительным действием -циклоферона, внутримышечно по 2,0 мл 12,5% раствора 1 раз в сутки по схеме (1,2,4,6 и 8-й дни), а также препарата триовит, содержащего оптимальное сочетание витаминов -антиоксидантов, по 1 капсуле 3 раза в день в течении 30 дней.