Автореферат и диссертация по медицине (14.00.15) на тему:Патоморфология яичников и клинические особенности нарушения репродуктивной функции у женщин с нейрообменно-эндокринным синдромом

07-6

2806

На правах рукописи

Галкина Юлия Викторовна

ПАТОМОРФОЛОГИЯ ЯИЧНИКОВ И КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ

НАРУШЕНИЯ РЕПРОДУКТИВНОЙ ФУНКЦИИ У ЖЕНЩИН С НЕЙРООБМЕННО-ЭНДОКРИННЫМ СИНДРОМОМ

14.00.15 — патологическая анатомия 14.00.01 - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Новосибирск — 2007

Работа выполнена в ГОУ ВПО Новосибирском государственном медицинском университете Росздрава и Государственном учреждении Научно-исследовательский институт региональной патологии и патоморфологии Сибирского отделения Российской академии медицинских наук (Новосибирск)

Научные руководители:

доктор медицинских наук,

профессор Маринкин Игорь Олегович

доктор биологических наук,

профессор Айдагулова Светлана Владимировна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук

доктор медицинских наук, профессор

Волков Александр Михайлович Пекарев Олег Григорьевич

Ведущая организация:

Государственное учреждение Научно-исследовательский институт клинической и экспериментальной лимфологии Сибирского отделения РАМН

Защита диссертации состоится "_"_2007 г. в_

часов на заседании диссертационного совета Д 001.037.01 в ГУ НИИ региональной патологии и патоморфологии СО РАМН (630117, Новосибирск, ул. Академика Тимакова, 2).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ НИИ региональной патологии и патоморфологии СО РАМН (630117, Новосибирск, ул. Академика Тимакова, 2).

Автореферат диссертации разослан "_"_2007 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 001.037.01 доктор биологических наук,

профессор Лушникова Елена Леонидовна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Нейрообменно-эндокринный синдром занимает ведущее место среди проблем гинекологической эндокринологии (Манухин И.Б. и др., 2004; Серов В.Н. и др,, 2004; Саи-дов P.A., Макацария А.Д., 2005). Нейрообменно-эндокринный синдром развивается у женщин репродуктивного возраста, характеризуется нарушением гормональной функции надпочечников и яичников, сопровождающимся прогрессирующей диэнцефальной симптоматикой и гирсутизмом, сопровождается дисбалансом липидного и минерального обмена, нарушением овариально-менструального цикла по типу олиго- и вторичной аменореи, дисфункциональными маточными кровотечениями, а также нарушением репродуктивной функции (бесплодие, невынашивание беременности) (Стрижаков А.Н. и др., 2000; Болдырева С.Н., 2001; Серов В.Н. и др., 2004).

По данным ряда исследований, этот синдром сопровождается нарушением овариально-менструального цикла (46-77% случаев), эндокринным бесплодием (60-74%) и невынашиванием беременности (21-32%) (Раисова А.Т. и др., 2000; Агаджанова A.A., 2003; Сидельникова В.М., 2005). Ранее обязательным признаком нейро-обменно-эндокринного синдрома было ожирение, которое в настоящее время отмечается лишь у 35-60% пациенток репродуктивного возраста (Коколина В.Ф., 2003; Геворкян М.А. и др., 2006; Уварова Е.В., 2006). Повышение уровня лютеинизирующего гормона длительное время рассматривалось как один из основных критериев диагностики нейрообменно-эндокринного синдрома, однако имеют место и клинические наблюдения с нормальным уровнем лютеинизирующего гормона (Манухин И.Б. и др., 2003; Серов В.Н. и др., 2004). Кроме того, избыточная масса тела, нередко сопровождающая нейрообменно-эндокринным синдромом, увеличивает риск развития гиперпластических процессов и рака эндометрия (Манухин И.Б. и др., 2003; Геворкян М.А. и др., 2006).

Гиперпластические процессы эндометрия при нейрообменно-эндокринном синдроме характеризуются рецидивирующим течением и резистентностью к гормонотерапии (Артымук Н.В., 2003). Сочетание гиперплазии эндометрия с хроническими воспалительными процессами гениталий в репродуктивном периоде отмечается у 60 - 65% больных (Пестрикова Т.Ю. и др., 1996; Самородино-ва Л.А. и др., 1996; Болдырева С.Н., 2001). По данным Ю.Ю. Та-

бакман и соавт. (1987) и Г.Е. Чернуха (1999), хронический эндометрит способствует развитию вторичной гипофункции яичников, формированию ановуляции по типу относительной или абсолютной ги-перэстрогении и, следовательно, гиперпластическим изменениям эндометрия.

В целом, в патогенезе нейрообменно-эндокринного синдрома участвуют различные механизмы, не разработана эффективная терапия, приводящая к стойкому восстановлению репродуктивного здоровья пациенток. Следовательно, нарушения менструальной и репродуктивной функций, характерные для нейрообменно-эндокринного синдрома, должны рассматриваться в более широком клини-ко-социальном аспекте.

Большая часть современных исследований дисфункции яичников сфокусирована на мутациях генов, участвующих в нормальном развитии яичников и/или фолликулов. В экспериментальных моделях показано, что эти мутации вызывают широкий спектр феноти-пической перестройки фолликулов - от дисгенеза яичников до гона-дотропной резистентности (Allen L.A. et al., 2003; Massin N. et al., 2004). В связи с этим диагностическая стратегия в настоящее время направлена на поиск генетических причин овариальной дисфункции (Rankin T.L. et al., 2001; Burns K.H., Matzuk M.M., 2002; Schmidt D. et al., 2004; Koyama К. et al., 2005), иллюстрируемой в том числе с помощью электронной микроскопии (Devine P.J. et al., 2000; de Bruin J.P. et al., 2004).

Кроме генетических факторов, значительную роль в развитии патологии яичников в современных условиях играют и эпигеном-ные воздействия, характеризующиеся выраженной овариотоксич-ностью (Боровская Т.Г. и др., 2007; Crosignani P.G. et al., 2003). Количество дистрофически-атрофических процессов в настоящее время прогрессивно увеличивается, что связано с действием на организм комплекса неблагоприятных факторов, в том числе токсических. Атрофическая трансформация и обусловленная ею дисфункция органов выявлена в органах дыхательной, пищеварительной и выделительной систем, коже (Непомнящих Г.И., 1996). В этом аспекте может рассматриваться и атрофия фолликулярных клеток с последующим уменьшением их численности.

Таким образом, не описаны четкие структурные критерии дисфункции яичников при нейрообменно-эндокринном синдроме, отсутствует анализ ультраструктурных реакций паренхиматозных и стро-

мальных клеток, которые играют важную роль в развитии и прогнозе патологии яичников. Все это не позволяет сделать полноценное концептуальное обобщение клинических и структурно-функциональных данных по проблеме морфо- и патогенеза патологии яичников при нейрообменно-эндокринном синдроме, что необходимо для разработки подходов к коррекции. Это обусловило проведение настоящего исследования, включающего комплексный клинический и па-томорфологический анализ патологии яичников при нейрообменно-эндокринном синдроме, и применение методов коррекции эндокрин-но-репродукгивной функции.

Цель исследования - провести комплексный патоморфологи-ческий и клинический анализ овариальной дисфункции при нейрообменно-эндокринном синдроме.

Задачи исследования:

1. Изучить характер нарушений менструальной и репродуктивной функций у женщин с нейрообменно-эндокринным синдромом.

2. Изучить особенности гормонального и липидного профиля у женщин репродуктивного возраста при нейрообменно-эндокринном синдроме.

3. Провести патоморфологическое исследование яичников у женщин репродуктивного возраста при нейрообменно-эндокринном синдроме.

4. Провести ультраструктурный и радиоавтографический анализ биоптатов яичников при нейрообменно-эндокринном синдроме.

5. Провести сравнительный клинический анализ овариальной дисфункции при нейрообменно-эндокринном синдроме в условиях терапевтической коррекции.

Научная новизна. На основании комплексного патоморфоло-гического и клинического исследования пациенток репродуктивного возраста с нейрообменно-эндокринным синдромом изучен пато-морфогенез овариальной дисфункции. Впервые при электронно-микроскопическом исследовании фолликулярных клеток яичников при нейрообменно-эндокринном синдроме обнаружены редукция бело-ксинтезирующего и митохондриального компартментов, деструкция цитоплазматическихорганелл с формированием резидуальных структур, что обусловливало невыраженность блестящей оболочки и недостаточность нутриментации ооцитов, ультраструктура которых свидетельствовала об отсутствии стадии большого роста, что лежит в основе несостоятельности репродуктивной функции.

Впервые с помощью радиоавтографии in vitro исследован характер биосинтетических процессов в клеточных популяциях яичников при иейрообменно-эндокринном синдроме. Выявлены значительные дегенеративно-дистрофические изменения фолликулярного эпителия, наиболее выраженные при формировании синдрома поликистозных яичников. Впервые продемонстрирован высокий уровень пластических процессов в стромальных клетках, соответствующий активности склерогенеза.

Показано, что комплексная терапевтическая коррекция, включающая антиандрогенные препараты, способствовала снижению массы тела, нормализации концентрации половых гормонов и соотношения концентрации лютеинизирующего и фолликулостимулиру-ющего гормонов в сыворотке крови, коррекции дислипидемии, восстановлению овариально-менструального цикла и репродуктивной функции.

Впервые сформулировано представление о системных дегенеративно-дистрофических изменениях фолликулярного аппарата при нейрообменно-эндокринном синдроме как овариопатия нейрообмен-но-эндокринного генеза; патоморфогенез овариопатии соответствует первично дистрофическому процессу с исходом в атрофию паренхиматозной компоненты и реактивный склероз стромы.

Практическая значимость. Предложены доступные для практического здравоохранения методы лечения женщин репродуктивного возраста при нейрообменно-эндокринном синдроме. Обоснована необходимость обязательного исследования гормонального профиля у женщин с нарушением менструальной и репродуктивной функции при нейрообменно-эндокринном синдроме. Предложен и апробирован алгоритм коррекции гиперандрогенш у пациенток, страдающих бесплодием, и у пациенток, не планирующих беременность. Результаты проведенного клинико-морфологического исследования яичников у женщин фертильного возраста с нарушением репродуктивной функции при нейрообменно-эндокринном синдроме позволит использовать в клинической практике морфологические критерии оценки функционального состояния яичников для прогнозирования возможности восстановления менструальной и репродуктивной функций.

Внедрение результатов работы. Результаты данного исследования внедрены в преподавательской и научно-исследовательской работе на кафедрах акушерства и гинекологии педиатрическо-

го факультета, поликлинической гинекологии и акушерства стоматологического факультета, общей патологии, патологической анатомии с курсом клинической патанатомии ГОУ ВПО Новосибирского государственного медицинского университета Росздрава; в практической работе Муниципального центра планирования семьи и репродукции; в практической работе Государственного Новосибирского областного клинического диагностического центра.

Апробация работы. Основные результаты диссертационного исследования доложены на межрегиональной научно-практической конференции «Анестезиология и реаниматология Тюменской области: вчера, сегодня, завтра» (Тюмень, 2004), десятой Российской научно-практической конференции врачей «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии» (Ленинск-Кузнецкий, 2006), VIII Российском форуме «Мать и дитя» (М., 2006), первом региональном научном форуме «Мать и дитя» (Казань, 2007), Российской научно-практической конференции «Патология шейки матки и генитальные инфекции - от теории к практике» (М., 2007), III межвузовской научно-практической конференции молодых ученых «Современные вопросы акушерства и гинекологии» (М., 2007), XI научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии» (Кемерово, 2007), Первой городской научно-практической конференции врачей «Актуальные проблемы профилактической медицины» (Новосибирск, 2007), на Ученом совете ГУ НИИ региональной патологии и патоморфологии СО РАМН (Новосибирск, 2007).

Публикации. По теме кандидатской диссертации опубликовано 9 научных работ, из них 2 - в рецензируемых изданиях по списку ВАК.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, 6 глав (в том числе обзор литературы, характеристика клинических наблюдений и методов исследования, результатов собственных исследований и обсуждения), выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы. Работа изложена на 131 странице компьютерного текста, содержит 7 таблиц, 29 рисунков. Библиографический указатель включает 262 наименования, в том числе 179 отечественных и 83 иностранных.

ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКИХ НАБЛЮДЕНИЙ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Проведено патоморфологическое и клиническое исследование женщин репродуктивного возраста с нейрообменно-эндокринным синдромом, а также клиническое исследование в условиях применения лекарственных препаратов с антиандрогенным эффектом.

Группа пациенток с нейрообменно-эндокринным синдромом и нарушением репродуктивной функции составила 70 человек в возрасте от 18 до 39 лет (25,00±0,41 лет). Контрольную группу составили 30 здоровых фертильных женщин от 18 до 34 лет (25,6±0,49 лет), обратившихся в клинику по вопросам контрацепции.

Пациенткам с нейрообменно-эндокринным синдромом, не планирующим беременность, назначали комбинированную оральную контрацепцию с антиандрогенным эффектом в течение 12 мес по 1 табл. в контрацептивном режиме, а также андрокур по 25 мг/сут с 1 по 15 день менструального цикла в течение 6 циклов. Пациенткам с высоким уровнем пролактина предварительно проводили терапию достинексом по 250 мкг 2 раза в нед до нормализации уровня пролактина. Женщинам с избыточной массой тела рекомендовали снижение массы тела с помощью диетотерапии и физических нагрузок.

Общеклинические методы исследования включали сбор анамнеза, общий (тип телосложения и характер развития вторичных половых признаков) и гинекологический осмотр, консультацию окулиста, невропатолога, эндокринолога. Степень выраженности ожирения определяли по индексу массы тела, вычисляемого как отношение массы тела в килограммах к длине тела в метрах, возведенной в квадрат (Bray G., 1991). Характер распределения жировой ткани определяли по соотношению окружностей талии и бедер (Манухин И.Б. и др., 2003). Степень выраженности гирсутизма оценивали по шкале Baron (Геворкян М.А. и др., 2006; Кулаков В.И. и др., 2006).

Методы биохимического исследования. Биохимическое исследование крови проводили в биохимической лаборатории Государственного Новосибирского областного клинического диагностического центра. Содержание общих липидов определяли суль-фо-ванилиновым методом, содержание триглицеридов - с использованием наборов «Био-Ла-Тест» фирмы «Лахема» (Чехия); коли-

чество холестерина и его фракций выявляли калориметрическим методом, основанным на реакции Калиани-Златкис-Зака. Наряду с определением липопротеидного состава и суммарного холестерина липопротеидов вычисляли коэффициент атерогенности.

При уровне глюкозы крови натощак более 5,5 ммоль/л проводили стандартный тест толерантности к углеводам с пероральным введением 75 г глюкозы, с последующей (через 2 ч) оценкой уровня сахара крови.

Специальные методы исследования. Для оценки состояния гипоталамо-гипофизарной системы проводили определение гормонального профиля, электроэнцефалографию, реоэнцефалографию, рентгенографию черепа и турецкого седла. Во всех клинических наблюдениях основной и контрольной группы исследовали глазное дно и сетчатку. Всем пациенткам основной группы определяли ка-риотип.

Гормональный скрининг состоял в определении в сыворотке крови радиоиммунологическим методом уровней фолликулостиму-лирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ), про-лактина, эстрадиола, тестостерона, кортизола, 17-ОН-прогестеро-на, дегидроэпиандростерона сульфата, тиреотропного гормона и свободного тироксина на 5-7 день, а также уровня прогестерона на 22-24 день менструального цикла.

Ультразвуковое исследование матки и яичников проводили на аппарате «Digital color МТ» (Южная Корея) с набором датчиков -трансабдоминального конвексного частотой 3-7 МГц и трансвагинального частотой 4-9 МГц. УЗИ матки проводили в раннюю фолликулярную фазу или на фоне аменореи, УЗИ яичников - на 22-24 день менструального цикла. В качестве возрастных нормативов размеров матки и яичников приняты критерии А.Н. Стрижакова и А.И. Давыдова (1997). Ультразвуковое исследование молочных желез проводили при помощи стандартных линейных датчиков 5-9 МГц в период с 8 по 15 день менструального цикла.

Гистероскопия с раздельным лечебно-диагностическим выскабливанием стенок полости матки и цервикального канала с последующим гистологическим исследованием соскоба эндометрия по поводу дисфункционального маточного кровотечения проведена у 7 (10%) пациенток с нейрообменно-эндокринным синдромом. Гистологическое исследование эндометрия проводили только при наличии его гиперпластических изменений. В контрольной группе пока-

зания к гистероскопии отсутствовали.

34 пациенткам с нейрообменно-эндокринным синдромом проведена лапароскопия с биопсией или резекцией яичников, в каждом случае получено 1 - 2 фрагментов ткани обоих яичников. Эндоскопические биопсия и резекция яичников проводились первично, с диагностической и лечебной целью.

Патоморфологические методы исследования биопсийно-го материала. Образцы яичников изучали с помощью светоопти-ческого, электронно-микроскопического и радиоавтографического in vitro анализа. Для светооптического исследования большую часть биоптата яичника фиксировали в 10 % растворе нейтрального формалина, обрабатывали по стандартной методике и заключали в парафин. Парафиновые срезы окрашивали гематоксилином и эозином в сочетании с реакцией Перлса, по ван Гизону с докраской эластических волокон резорцин-фуксином Вейгерта, ставили ШИК-реакцию (Саркисов Д.С., Перов Ю.Л., 1996). Для выявления лютеини-зации клеток фолликулов и желтых тел использовали метод постфиксации биоптатов в 2% растворе четырехокиси осмия с дальнейшей окраской гематоксилином и эозином.

Для электронно-микроскопического исследования меньшую часть каждого образца фиксировали в 4%-м растворе парафор-мальдегида, приготовленного на фосфатном буфере Миллонига (рН 7,2 - 7,4), постфиксировали в 1% растворе четырехокиси осмия. После проводки по спиртам возрастающих концентраций и ацетоне ткань заливали в смесь эпона и аралдита. Полутонкие срезы окрашивали реактивом Шиффа и 1%-м раствором азура II (Уикли Б., 1975). Ультратонкие срезы контрастировали уранилацетатом и цитратом свинца по Рейнольдсу, изучали в электронном микроскопе JEM 100SC при ускоряющем напряжении 80 кВ.

Для оценки уровня биосинтетических реакций клеточных популяций биоптатов яичников проводили радиоавтографическое исследование in vitro методом инкубации образцов с радиоактивными предшественниками синтеза РНК и ДНК по методике, описанной Д.С. Саркисовым и соавт. (1980). Фрагменты биоптатов яичников размером 1 мм3 помещали во флаконы с питательной средой 199 и одним из меченных тритием предшественников синтеза ДНК и РНК, инкубировали в течение 1,5 ч в термостате при 37°С. Интенсивность синтеза РНК исследовали, используя 3Н-уридин в концентрации 200 мкКи/мл (удельная радиоактивность 26,6 Ки/мМ). Синтез

ДНК оценивали по включению 3Н-тимидина (концентрация - 100 мкКи/мл, удельная радиоактивность - 48 Ки/мМ). После инкубации образцы отмывали в фосфатном буфере Миллонига (pH 7,2 -7,4), фиксировали в 4 % растворе параформальдегида, постфикси-ровали в 1% растворе четырехокиси осмия и обрабатывали по стандартной методике для электронно-микроскопического исследования. Полутонкие срезы покрывали фотоэмульсией типа «М», экспонировали в течение 7 и 13 сут при температуре 4°С, затем проводили фотографическую обработку стекол и окрашивание срезов 1%-м раствором азура И.

Светооптическое исследование биоптатов, подсчет плотности и индекса метки в клеточных элементах проводили с помощью универсального микроскопа Leica DM 4000В (Германия). Микрофотографии получали с использованием цифровой фотокамеры Leica DFC 320 (Германия) и компьютерной программы Leica QWin. При статистической обработке данных применяли критерий Стьюдента; различия считали значимыми, если вероятность ошибки Р была меньше 0,05 (Лакин Г.Ф., 1980).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты клинического исследования. У 8 пациенток (11%) с нейрообменно-эндокринным синдромом выявлена избыточная масса тела - от 80 до 110 кг, индекс массы тела (ИМТ) - от 27 до 37 (94,0б± 1,76 кг, ИМТ 31,75± 0,58); в контрольной группе избыточная масса тела выявлена только у 1 пациентки, ИМТ 26. У всех женщин выявлен нормальный кариотип-46, XX.

У больных с нейрообменно-эндокринным синдромом выявлены нарушения менструальной функции: у 51 пациентки (72,8%) -опсоменорея, у 5 (7%) - вторичная аменорея, у 21 (30%) - дисмено-рея, у 7 (10%) - дисфункциональное маточное кровотечение.

Нарушение становления менструальной функции отмечалось у 23(32,9%) пациенток, причем менструальный цикл не был установлен в момент обследования; у 10 (14,3%) больных с нейрообменно-эндокринным синдромом менструальный цикл установился в течение 6 мес, у 7 (10%) - в течение 1 года, у 31 (44,3%) - менструальный цикл установился сразу. Длительность нарушения менструальной функции у больных основной группы составила 4,00±0,08 лет. В

Таблица 1. Сравнительный анализ гормонального профиля при нейрообменно-эндок-ринном синдроме в динамике лечения

Показатели, ед. измерения Контрольная группа N=30 Р1 Нейрообменно-эндокринный синдром (до лечения) N=70 Р2 Нейрообменно-эндокринный синдром (после лечения) N=70

Лютеинизирующий гормон, т1и/ш1 3,56± 0,22 <0,05 5,4± 0,31 <0,05 3,56+0,13

Фолликулостимулирующий гормон, т11)/т1 6,77± 0,21 >0,05 6,4+ 0.88 >0,05 7,15± 0,20

ЛГ/ФСГ 0,49+ 0,02 <0,05 1,0+0,09 <0,05 0,47± 0,02

Прогестерон, пшо!/Ь 43,43+ 1.95 <0,05 17,0± 1,07 <0,05 36,0+ 0,61

Пролактин, шШ/Ь 350,92± 17,81 <0,05 420,61± 26,01 <0,05 321,02±7,83

Эстрадиол. ршо1/Ь 200,61+ 15,14 >0,05 165,49± 11,94 <0,05 216,29±5.84

Тестостерон, пто1/Ь 2,08+ 0,08 <0,05 3,67± 0,16 <0,05 1,85+0,06

Кортизол, пто1/Ь 384.84± 10,67 <0,05 630,93+ 18.80 <0,05 515.05+15,6!

170Н-прогестерон, п§/ш! 0,54± 0,01 <0,05 1,42+ 0,12 <0,05 0,52±0,01

Дегидроэпиандростерона сульфат, игао1/Ь 4,75± 0,19 <0,05 5,94+ 0,20 <0,05 3,80±0,10

Тиреотропный гормон, иШ/гп1 1,64+ 0,09 >0,05 1,72± 0,12 >0,05 1,61 ±0,05

Свободный тироксин, ршо1/Ь 13.37± 0,17 <0.05 16,94± 1,58 >0,05 13.83± 0,15

Примечание. р1 — показатель достоверности различий между нейрообменно-эндокринным синдромом до лечения и контрольной группой, р2 - показатель достоверности различий между показателями нейрообменно-эндокринного синдрома в динамике лечения.

контрольной группе у 8 (27%) женщин менструальный цикл установился в течение 6 мес, у 22 (73%) - установился сразу, т.е. нарушений становления менструальной функции не выявлено ни у одной пациентки. В основной группе имелись нарушения репродуктивной функции: невынашивание беременности - у 8 (11,4%) пациенток, бесплодие - у 9 (13%), из них вторичное бесплодие - у 6 (8,5%). В контрольной группе нарушения репродуктивной функции не выявлены.

Анализ результатов гистологического исследования соскоба эндометрия выявил железистую гиперплазию эндометрия у 3 (4,3%) женщин, железисто-кистозную гиперплазию - у 2 (2,9%), железистый полип эндометрия - у 1 (1,4%), железистый полип цервикаль-ного канала шейки матки - также у 1 пациентки. Атипичная гиперплазия эндометрия не выявлена.

Медицинские аборты в анамнезе отмечены у 21 (30%) пациентки с нейрообменно-эндокринным синдромом и у 4 (13%) женщин контрольной группы. Осложнения медицинских абортов имели место у 4 (5,7%о) пациенток основной группы и у 4 (13,3%) женщин контрольной группы.

Гормональный профиль. Отношение ЛГ/ФСГ более 1,5 до лечения обнаружено у 18 пациенток с нейрообменно-эндокринным синдромом (25,7%), в контрольной группе ни у одной пациентки этот параметр не был изменен (табл. 1).

У пациенток с нейрообменно-эндокринным синдромом до лечения в 61 случае (87,1%)) выявлено повышение 170Н-прогестеро-на в 1,1- 8 раз (от 0,88 до 6,4 п^ш1); у 36 (51,4%) пациенток - повышение уровня кортизола в 1,0-1,8 раза (от 63 0 до 1128 пшо1/Ь); в29 (41,4%) наблюдениях - повышение тестостерона в 1,1- 2,2 раза (от 4,15 до 9,1 пгао1/Ь); в 18 (25,7%) случаях - повышение концентрации пролактина в плазме крови в 1,1-2,5 раза (от 566 до 1316 шШ/Ь).

Показатели эстрадиола у всех пациенток 1-й группы ниже по сравнению с контрольной группой, что, по-видимому, обусловлено снижением его продукции в клетках гранулезы атретичных фолликулов. Повышение уровня тиреотропного гормона выявлено у 1 (1,4%>) пациентки (в 1,7 раза - 6,94 иШ/т1), и в одном случае был повышен уровень свободного тироксина (в 3,6 раза - 90,5 рто1/Ь). В контрольной группе уровень тиреотропного гормона и свободного тироксина был в пределах нормальных значений.

В результате проведенного лечения у пациенток с нейрообмен-

но-эндокринным синдромом отмечается снижение уровня лготеи-низирующего гормона в 1,5 раза (с 5,4±0,31 до 3,56±0,13 тШ/т1; р<0,05); некоторое повышение уровня фолликулостимулирующего гормона - в 1,1 раза (с 6,4±0,88 до 7,15±0,20 тШ/т1; р>0,05); достоверное снижение соотношения ЛГ/ФСГ - в 2,1 раза (с 1,0± 0,09 до 0,47±0,02; р<0,05); достоверное увеличение уровня прогестерона в середине II фазы менструального цикла - в 2,1 раза (с 17,0±1,07 до Зб,0±0,61 пто1/Ь; р<0,05). Ни у одной пациентки не отмечено повышения уровня пролактина на фоне приема комбинированной оральной контрацепции.

Кроме того, у пациенток с нейрообменно-эндокринным синдромом после проведенной терапии (по сравнению с показателями до лечения) отмечается статистически значимое снижение показателей: тестостерона в 2 раза (с 3,67±0,16 до 1,85±0,06 пшо1/Ь, р<0,05); 170Н~прогестерона в 2,7 раза(с 1,42±0,12до0,52±0,01 р<0,05); дегидроэпиандростерона сульфата в 1,5 раза (с 5,94±0,20 до 3,80±0,10 шпо1/Ь, р<0,05); кортизола в 1,2 раза (с 630,93±18,80 до 515,05±15,61 шпо1/Ь, р<0,05). Повышение уровня кортизола в результате лечения выявлено у 7 (10%) пациенток - в 1,0 - 1,65 раза (от 630 до 1044 пто1/Ь).

Гормональная терапия не оказывала влияния на уровни тиреот-ропного гормона и свободного тироксина, которые оставались в пределах нормы.

У пациенток с нейрообменно-эндокринным синдромом до и после лечения уровень глюкозы крови натощак был в пределах нормы -4,64±0,08 ммоль/л, в контрольной группе - 4,37± 0,05 ммоль/л. Гипергликемия имела место у 9 (12,8%) женщин с нейрообменно-эн-докринным синдромом, после лечения не выявлена ни в одном случае; в контрольной группе повышения уровня глюкозы крови натощак более 5,5 ммоль/л не отмечалось. В целом, нарушения толерантности к глюкозе у пациенток с нейрообменно-эндокринным синдромом до и после лечения с нормальной и избыточной массой тела не выявлены.

Липидный профиль. Для пациенток с нейрообменно-эндок-ринным синдромом, в отличие от женщин контрольной группы, характерно изменение липидного спектра крови в сторону повышения факторов атерогенности (табл. 2).

У пациенток с нейрообменно-эндокринным синдромом после проведенной терапии (по сравнению с показателями до лечения)

Таблица 2. Липидный спектр крови при нейрообменио-эндокринном синдроме в динамике лечения

Параметры, ед. измерения Контрольная группа N=30 Р1 Нейрообменно- ЭНДОКрИННЫЙ синдром (до лечения) N=70 р2 Нейрообменно-эндокринный синдром (после лечения) N=70

Общий холестерин, ммоль/л 4,14± 0,08 <0.05 4,66± 0,08 <0,05 4,29+0,07

Триглицериды, ммоль/л 0,90± 0,03 >0,05 1,01+ 0,07 <0,05 1,49±0,03

Липопротеины низкой плотности, ед. 30,77+ 1,84 >0,05 32,80+0,81 >0,05 30,88+0,77

Липопротеины высокой плотности, ммоль/л 1,32+0,03 >0,05 1,03± 0,03 <0,05 1,52±0,04

Коэффициент атерогенности 2,10+ 1,66 >0,05 3,50± 0,33 <0,05 1,82±0,75

Примечание, р! - показатель достоверности различий между нейрообменно-эндокринным синдромом до лечения и контрольной группой, р2 — показатель достоверности различий между показателями нейрообменно-эндокринного синдрома в динамике лечения.

Таблица 3. Сравнительная характеристика массы тела у пациенток с ненрообменио-эндокринпым синдромом

Показатели Контрольная группа N=30 Р1 Нейрообменно-эндокриниый синдром (до лечения) N=70 р2 Нейрообменно-эндокринный синдром (после лечения) N=70

Средняя масса тела, кг 57,86 ± 0,76 <0,05 62,10±1,37 <0,05 58,91±0,79

Индекс массы тела 20,65+ 0,28 >0,05 22,0510,41 >0,05 21,0+0,24

Примечание. р1 - показатель достоверности различий между ней-рообменно-эндокринным синдромом до лечения и контрольной группой, р2 - показатель достоверности различий между показателями нейрообменно-эндокринного синдрома в динамике лечения.

снизились показатели общего холестерина - в 1,1 раза (с 4,66±0,08 до 4,29±0,07 ммоль/л; р<0,05) и коэффициента атерогенности - в 1,9 раза(с3,5±0,33 до 1,82±0,75; р<0,05). Снижение липопротеинов низкой плотности в 1-й группе статистически недостоверно. После проведенной терапии увеличились показатели липопротеинов высокой плотности, обладающие антиатерогенным потенциалом, - в 1,5 раза (с 1,03±0,03 до 1,52±0,04 ммоль/л; р<0,05).

Изменение массы тела. В результате лечения у пациенток с нейрообменно-эндокринным синдромом отмечается достоверное снижение массы тела, а также индекса массы тела (табл. 3). У 36 женщин (51%) масса тела снизилась на 6,38±0,65 кг и составила 63,1± 1,02 кг, ИМТ - 22,18±0,33. У 30 пациенток (43%) масса тела увеличилась на 2,12±0,18 кг и составила 54,17±0,54 кг, ИМТ -19,73±0,15. У 4 больных (6%) после проведенного лечения масса тела не изменилась (56,75±0,33 кг, ИМТ -19,95±0,07).

У 8 женщин (11%) с исходно избыточной массой тела (до лечения 94,06±1,76 кг, ИМТ - 31,75±0,58 (от 80 до 110 кг, ИМТ от 27 до 37) после проведенной терапии масса тела статистически достоверно (р<0,05) снизилась - 76,87±1,53 кг, ИМТ - 26,81± 0,28 (от 60 до

86 кг, ИМТ от 24,6 до 28). Снижение массы тела после лечения в среднем составило 14,25± 1,11 кг, а ИМТ снизился на 4,93± 0,43.

После проведенного лечения ни у одной пациентки с нейрооб-менно-эндокринным синдромом рецидивирующего дисфункционального маточного кровотечения отмечено не было. Из 9 больных с нейрообменно-эндокринным синдромом, страдающих бесплодием, беременность наступила у 6 пациенток, у остальных выявлено наличие мужского фактора бесплодия.

Эхографические исследования органов малого таза и молочных желез в динамике лечения. После проведенной терапии произошли позитивные изменения яичников. У 58 (82,8%) женщин с нейрообменно-эндокринным синдромом до лечения выявлена мастопатия, в том числе у 30 (42,8%) - диффузная фиброзно-кистозная мастопатия с преобладанием кистозного компонента, у 28 (40%) - фиброзно-кистозная мастопатия с преобладанием фиброза (утолщение прослоек междольковой соединительной ткани и уменьшение количества железистой ткани). После проведенной терапии у 15 из 58 пациенток изменений молочных желез по данным ультразвукового исследования не обнаружено, у 18 - выявлено значительное улучшение, у 25 женщин мастопатия не имела отрицательной динамики.

Ангиопатия сетчатки выявлена у 53 {15,1%) пациенток с нейрообменно-эндокринным синдромом, у 7 из них отмечалась избыточная масса тела. После лечения при исследовании глазного дна и осмотре сетчатки из 53 (75,7%) пациенток с нейрообменно-эндокринным синдромом с выявленной ангиопатией у 36 (51,4%) больных патология со стороны глазного дна сохранялась, но отмечалось улучшение; у остальных 17 (24,2%) человек патологических изменений глазного дна не обнаружено.

Поданным электроэнцефалографии, нарушение электропроводности головного мозга обнаружено у 68 (97,1%) пациенток с нейрообменно-эндокринным синдромом; по данным реоэнцефалографии, изменение кровенаполнения головного мозга обнаружено в 62 (88,5%) случаях, причем у 8 из них имелась избыточная масса тела. После лечения нарушение электропроводности головного мозга по данным электроэнцефалографии сохранилось у 43 пациенток, изменения кровенаполнения головного мозга по данным реоэнцефалографии - в 41 случае (в том числе все с исходно избыточной массой тела).

При рентгенологическом исследовании черепа у 56 (80%) пациенток с нейрообменно-эндокринным синдромом (из них у 7 женщин избыточная масса тела), выявлены признаки внутричерепной ги-пертензии (пальцевые вдавления), элементы эндокраниоза (внутренний лобный эндокраниоз), нарушения внутричерепной гемодинамики (глубокие венечные синусы), порозность спинки турецкого седла. После лечения у 48 (68,5%) больных вышеперечисленные изменения сохранялись.

В контрольной группе такие патологические изменения, как мастопатия, ангиопатия сетчатки, нарушения электропроводности, изменения кровенаполнения головного мозга и внутричерепная ги-пертензия, встречались крайне редко.

Результаты светооптического исследования биоптатов яичников при нейрообменно-эндокринном синдроме. Макроскопически биоптаты яичников представляли собой фрагменты конусовидной формы длиной 5-17 мм, толщиной 2-6 мм, беловато-сероватого цвета, плотной или плотно-эластической консистенции. В большинстве случаев в толще полученной ткани выявлялись кисты диаметром 1 - 4 мм, в некоторых случаях макроскопически можно было дифференцировать гладкую белочную оболочку и более рыхлый корковый слой.

На основании морфологического исследования биоптатов пациенток с нейрообменно-эндокринным синдромом выделены две формы структурных изменений яичников: с сохранением фолликулов и с редукцией фолликулярного компартмента. При первой форме структурных изменений яичников сохранялось общее число при-мордиальных и созревающих фолликулов при отсутствии зрелых форм, имелась кистозная атрезия созревающих фолликулов в сочетании с дистрофическими изменениями клеток гранулезного слоя и выраженным расширением внутренней теки. В наружных отделах коркового слоя отмечались выраженные разрастания пучков кол-лагеновых волокон, нарушения васкуляризации этой зоны и значительный периваскулярный фиброз. При второй форме структурных изменений в биоптатах обоих яичников дегенерация и гибель фолликулярного аппарата сопровождалась интенсивным развитием соединительной ткани в корковом слое.

Атрофия созревающих фолликулов проходила путем формирования кистозно-атрезирующихся фолликулов, в эпителии которых имелись выраженные дегенеративные изменения - деформация

клеток, альтерация ядер и конденсация цитоплазмы. Ооцит в полости фолликулов, как правило, не визуализировался. Слой theca interna представлял собой широкую зону, клетки которой имели округлую форму с обильной эозинофильной или светлой вакуолизированной цитоплазмой, содержащей различное количество липидных включений, гипохромные округлой формы ядра.

Фибропластические изменения в корковом слое яичников носили диффузный характер. Степень выраженности овариального склероза в большинстве биоптатов была значительной, преобладали разнонаправленные толстые пучки коллагеновых волокон, плотно расположенных, как бы «спрессованных»; клетки стромы немногочисленны, имеют вытянутую форму, узкий слой цитоплазмы и мелкие ядра, что соответствует структуре фиброцитов.

Таким образом, в большинстве биоптатов пораженных, а также интактных яичников при нейрообменно-эндокринном синдроме отмечалась постепенная редукция фолликулярного аппарата с уменьшением числа и размеров примордиальных и созревающих фолликулов, в единичных случаях - их полным отсутствием; достаточно редко выявлялись желтые тела в стадии расцвета или обратного развития. Обращал на себя внимание выраженный фиброз коркового слоя, ассоциированный с фиброзом стенки сосудов. Редукция фолликулярного аппарата происходила за счет прогрессирующих дегенеративно-дистрофических изменений эпителия примордиальных и созревающих фолликулов, а также кистозной атрезии созревающих форм.

Электронно-микроскопическое изучение биоптатов яичников. У пациенток с нейрообменно-эндокринным синдромом обнаружены стереотипные ультраструктурные изменения фолликулярного эпителия. Эпителиоциты примордиальных фолликулов резко уплощены, с высокой электронной плотностью перинуклеарного ободка цитоплазмы, большую часть которой занимало вытянутое ядро с неровными контурами и диффузными глыбками гетерохро-матина, ядрышки встречались крайне редко. Цитоплазма эпители-оцитов примордиальных фолликулов имела нечеткую структурированность, единичные свободные рибосомы, мелкие митохондрии, скопления горизонтально ориентированных микрофиламентов, иногда довольно многочисленных. Во многих эпителиоцитах отмечены осмиофильные фибриллярные образования и резидуальные тельца.

Блестящая оболочка первичных фолликулов практически не

выражена ввиду малого количества микроворсинок как со стороны апикального полюса фолликулярных клеток, так и со стороны ооци-та. Эпителиоциты первичных фолликулов оставались в значительной мере уплощенными, очень редко приобретая кубическую форму. Их ядра отличались полиморфизмом: овальные, вытянутые, а также неправильной формы, с инвагинациями; в большинстве случаев в ядрах отсутствовали ядрышки. Значительно варьировала электронная плотность цитоплазмы эпителиоцитов и ее насыщенность цитоплазматическими органеллами. Большинство фолликулярных клеток сохраняли высокую электронную плотность и нечеткую структурированность цитоплазмы.

В других эпителиоцитах первичных фолликулов на фоне большого количества филаментов в цитоплазме видны немногочисленные свободные рибосомы, короткие профили цитоплазматической сети с невысокой плотностью полисом, довольно многочисленные мелкие митохондрии с плотным матриксом и расширенными крис-тами, везикулы аппарата Гольджи и крупные липидные включения. Изменения блестящей оболочки не имели существенной динамики по сравнению с примордиальными фолликулами.

Ультраструктурные особенности эпителиоцитов вторичных фолликулов заключались в большей выраженности элементов, формирующих блестящую оболочку. В большинстве фолликулярных клеток в ядрах отсутствовали ядрышки; гетерохроматин имел преимущественно маргинальную локализацию. Многие ядра имели причудливую форму, с глубокими инвагинациями. Форма фолликулярных клеток варьировала от уплощенной до кубической. В электронно-прозрачной цитоплазме обнаруживали умеренное количество свободных рибосом, короткие узкие профили цитоплазматической сети, мелкие митохондрии с очень плотным матриксом, а также гетерогенные полиморфные резидуальные тельца.

Ооциты фолликулов первых этапов созревания имели небольшое ядро с деспирализованным хроматином, умеренное количество перинуклеарно локализованных митохондрий с невысокой плотностью крист, комплекс Гольджи, представленный группой полиморфных везикул, и отдельные расширенные цистерны цитоплазматической сети.

Перифолликулярная строма содержала многочисленные толстые пучки коллагеновых фибрилл с характерной исчерченностью. Клетки внутренней теки имели вытянутую форму, гиперхромные

ядра, не содержащие ядрышек. В узком ободке нечетко структурированной цитоплазмы визуализировались мелкие везикулы с содержимым умеренной электронной плотности. Клетки наружной теки отличались полиморфизмом, имели длинные цитоплазматические выросты и умеренно выраженные признаки коллагеногенеза; многие митохондрии были вакуолизированы. Эндотелиальная выстилка микрососудов содержала единичные пиноцитозные везикулы.

Таким образом, при электронно-микроскопическом исследовании в фолликулярных клетках во всех изученных образцах яичников при нейрообменно-эндокринном синдроме обнаружены стереотипные изменения: редукция белоксинтезирующего и митохондри-ального компартментов, обилие филаментозных структур, отсутствие трансосом и формирование резидуальных структур; обращала на себя внимание слабая выраженность блестящей оболочки с редукцией микроворсинок, что отражало сокращение площади контакта фолликулярного эпителия с ооцитом. Это обусловливало несостоятельность нутриментации ооцитов, в цитоплазме которых отсутствовали признаки стадии большого роста гамет: невыраженность ядра Бальбиани, редукция комплексов Гольджи и отсутствие кортикальных гранул.

Радиоавтографическое исследование биоптатов яичников. Оценка уровня биосинтетической активности клеток коркового слоя яичников при нейрообменно-эндокринном синдроме проводилась в популяциях фолликулярных клеток, эндотелиоцитах и фиб-робластах. При кистозных изменениях яичников радиоавтографы с 3Н-уридином выявлялись в 95 -100% фолликулярных клеток, в 78% эндотелиоцитов перифолликулярных сосудов и в 52% фиброблас-тов. При синдроме поликистозных яичников в фолликулярных клетках метка с 3Н-уридином не обнаружена; в эндотелиоцитах индекс метки составил 40 - 52%, в фибробластах - более 80%. Выраженность фиброза стромы и биосинтетическая активность матрикс-продуцирующих клеток при синдроме поликистозных яичников была выше, чем при одиночных кистах.

В целом, характер биосинтетических процессов отражал степень дегенеративно-дистрофических изменений фолликулярного эпителия, а также выраженность фиброза органа. Высокий уровень пластических процессов в стромальных клетках отражает выраженность склерогенеза в яичниках, наиболее интенсивного при по-ликистозном изменении гонад у пациенток с нейрообменно-эндок-

ринным синдромом.

Таким образом, среди ведущих структурных изменений яичников при нейрообменно-эндокринном синдроме на первый план выступала редукция фолликулярного компартмента, обусловленная прогрессирующими дистрофией и атрофией фолликулярных эпителио-цитов, редукцией белоксинтезирующих органелл и снижением уровня биосинтетических реакций. Синхронно развивались склеротические изменения стромы коркового и мозгового слоев и значительная склеротическая деформация сосудистой системы. Важно отметить системный характер патологического процесса - дегенеративно-дистрофические изменения фолликулярного аппарата обнаружены в пораженном и «непораженном» яичнике, что, вероятно, позволяет рассматривать этот феномен как овариопатию нейрообменно-эн-докринного генеза. Патоморфогенез овариопатии при нейрообменно-эндокринном синдроме соответствует первично дистрофическому процессу с исходом в атрофию паренхиматозной компоненты и реактивный склероз стромы.

В результате терапевтической коррекции овариальной дисфункции получены позитивные клинический эффект и структурная динамика яичников (по ультразвуковому исследованию). Выявлены нормализация гормонального и липидного профилей, коррекция метаболических нарушений и массы тела, что привело к восстановлению в большинстве случаев менструальной и генеративной функций.

ВЫВОДЫ

1. На основании комплексного патоморфологического и клинического исследования пациенток репродуктивного возраста с ней-рообменно-эндокринным синдромом изучен патоморфогенез овариальной дисфункции, в котором ведущую роль играет дистрофи-чески-атрофическая перестройка фолликулярного компартмента, ассоциированная с развитием фиброза органа.

2. В биоптатах пораженных и интактных яичников при нейрообменно-эндокринном синдроме отмечались редукция фолликулярного аппарата с уменьшением числа и размеров примордиальных и созревающих фолликулов, выраженный фиброз коркового слоя, ассоциированный с фиброзом стенок сосудов. Редукция фолликулярного аппарата происходила за счет прогрессирующих дегенеративно-

го

дистрофических изменений эпителия примордиальных и созревающих фолликулов, а также кистозной атрезии созревающих форм.

3. При электронно-микроскопическом исследовании фолликулярных клеток яичников при нейрообменно-эндокринном синдроме обнаружены редукция белоксинтезирующего и митохондриального компартментов, деструкция цитоплазматических органелл с формированием резидуальных структур, что обусловливало невыраженность блестящей оболочки и недостаточность нутриментации ооци-тов, в цитоплазме которых отсутствовали признаки стадии большого роста.

4. При нейрообменно-эндокринном синдроме характер биосинтетических процессов по данным радиоавтографии in vitro отражал значительные дегенеративно-дистрофические изменения фолликулярного эпителия - при синдроме поликистозных яичников в фолликулярных клетках метка с 3Н-уридином не обнаружена. Высокий уровень пластических процессов в стромальных клетках соответствовал выраженности склерогенеза - индекс метки с 3Н-уриди-ном в фибробластах более 80%, в эндотелиоцитах - 40 - 52%.

5. У пациенток с нейрообменно-эндокринным синдромом доминировали нарушения овариально-менструального цикла (олигоме-норея - 73%, дисменорея - 30%), дисфункциональные маточные кровотечения (10%) и нарушения репродуктивной функции (бесплодие - 13% и невынашивание беременности - 11,4%). Кроме того, обнаружены фиброзно-кистозная мастопатия (83%), поликистозные изменения яичников (49%), нарушения электропроводности (97%) и кровенаполнения (89%) головного мозга, а также ангиопатия сетчатки (76%). Выявлено значимое повышение концентраций 170Н-прогестерона (87% пациенток), кортизола (51%), тестостерона (41%), пролактина (26%), увеличение соотношения ЛГ/ФСГ более 1,5 за счет преобладания лютеинизирующего гормона на фоне нормального уровня фолликулостимулирующего гормона и метаболические нарушения, характеризующиеся развивающейся дислипи-демией.

6. Комплексная терапевтическая коррекция, включающая ан~ тиандрогенные препараты, способствовала статистически достоверному (р<0,05) снижению массы тела (на 14,25±1,11 кг) и индекса массы тела (на 4,93±0,43), нормализации концентрации половых гормонов и соотношения ЛГ/ФСГ в сыворотке крови, коррекции дислипидемии, восстановлению овариально-менструального цикла

и репродуктивной функции.

7. Системный характер дегенеративно-дистрофических изменений фолликулярного аппарата позволяет рассматривать этот феномен как овариопатию нейрообменно-эндокринного генеза. Пато-морфогенез овариопатии соответствует первично дистрофическому процессу с исходом в атрофию паренхиматозной компоненты и реактивный склероз стромы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациенткам с нейрообменно-эндокринным синдромом и нарушением репродуктивной функции рекомендуется начать лечение с санации хронических очагов инфекции, обследования и лечения инфекций, передаваемых половым путем.

2. Назначение пациенткам, не планирующим беременность, как можно раньше, комбинированной оральной контрацепции с антиан-дрогенным эффектом в течение не менее 1 года с целью предотвращения формирования синдрома поликистозных яичников. Пациентам с гиперпролактинемией рекомендуется нормализация уровня пролактина с последующим назначением комбинированных оральных контрацептивов и контролем уровня пролактина на фоне комбинированных оральных контрацептивов на 5-7 день менструального цикла через 1,3,6 мес от начала терапии.

3. При бесплодии коррекцию гиперандрогении необходимо начинать с проведения малой дексаметазоновой пробы с 5 дня менструального цикла, с последующим снижением дозы дексаметазо-на до 0,125 мг/сут и контролем уровня андрогенов через 1,3 мес от начала терапии.

4. Целесообразно включение в комплексную терапию больных с нейрообменно-эндокринным синдромом препаратов, улучшающих трофические процессы центральной нервной системы, а также курсы витаминотерапии.

5. Пациенткам с нейрообменно-эндокринным синдромом целесообразно проводить диагностическую лапароскопию с биопсией яичников для определения дальнейшей тактики терапии и прогноза, так как при выраженных дегенеративно-склеротических изменениях яичников консервативная терапия малоэффективна.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Галкина Ю.В., Пивень Л.А., Маринкин И.О. Особенности гормонального гомеостаза у женщин репродуктивного возраста с гиперандрогенией // Тюменский мед. журн. - Материалы межрегиональной науч.-практ. конф. «Анестезиология и реаниматология Тюменской области: вчера, сегодня, завтра». - 2004. - № 3-4. - С. 73 - 74.

2. Галкина Ю.В., Маринкин И.О., Пивень Л.А. Характеристика больных репродуктивного возраста с нейрообменно-эндокринным синдромом // Медицина в Кузбассе. - Материалы десятой Российской науч.-практ. конф. «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии». - 2006. - № 2. - С. 121 -123.

3. Галкина Ю.В., Маринкин И.О., Пивень Л.А. Особенности гормонального и липидного профиля у больных с нейрообменно-эндокринным синдромом и нарушением репродуктивной функции // Материалы УШ Российского форума «Мать и дитя». - М., 2006. -С. 352-353.

4. Галкина Ю.В., Маринкин И.О., Пивень Л.А. Характеристика больных репродуктивного возраста с нейрообменно-эндокринным синдромом // Материалы первого регионального научного форума «Мать и дитя». - Казань, 2007. - С. 218.

5. Галкина Ю.В., Маринкин И.О., Пивень Л.А. Влияние воспалительных процессов внутренних половых органов на репродуктивную функцию у больных с НОЭС // Тезисы Российской науч.-практ. конф. «Патология шейки матки и генитальные инфекции - от теории к практике». - М., 2007. - С. 14 -15.

6. Галкина Ю.В. Влияние воспалительных процессов внутренних половых органов на репродуктивную функцию у больных с нейрообменно-эндокринным синдромом // Вестник Российского государственного медицинского университета. 2007. - № 2. - С. 341 -342.

7. Галкина Ю.В., Маринкин И.О., Пивень Л.А. Конституциональные особенности больных с НОЭС и нарушением репродуктивной функции // Материалы XI науч.-практ. конф. с междунар. участием «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии». - Кемерово, 2007. -С. 142- 144.

8. Галкина Ю.В., Маринкин И.О. Клинические особенности ней-

рообменно-эндокринного синдрома у женщин репродуктивного возраста // Сборник материалов Первой городской науч.-практ. конф. врачей «Актуальные проблемы профилактической медицины». -Новосибирск, 2007. - С. 145 - 147.

Айдагулова C.B., Непомнящих Г.И., Галкина Ю.В., Маринкин И.О., Кулешов В.М. Роль патологии фолликулярной ткани яичников в развитии овариальной дисфункции // Б юл. экспер. биол. - 2007. - Т. 144, № 10. - С. 452 - 457.

Отпечатано с оригинал-макета, подготовленного в редакционно-издательском отделе ГУ НИИ региональной патологии и патоморфологии СО РАМН 630117, Новосибирск, ул. Академика Тимакова, 2

Соискатель

Ю.В.Галкина

Подписано в печать 20.07.2007. Формат 60x84/16. Гарнитура Тайме. Бумага Zoom plus. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 10.

Актуальность темы. Нейрообменно-эндокринный синдром занимает ведущее место среди проблем гинекологической эндокринологии (Манухин И.Б. и др., 2004; Серов В.Н. и др., 2004; Саидова P.A., Макацария А.Д., 2005). Нейрообменно-эндокринный синдром развивается у женщин репродуктивного возраста, характеризуется нарушением.гормональной функции надпочечников и яичников; сопровождается прогрессирующей диэнцефальной симптоматикой и гирсутизмом, дисбалансом липидного и минерального обмена, нарушением овариально-менструального цикла по типу олиго- и вторичной аменореи, дисфункциональными маточными кровотечениями, а также нарушением репродуктивной функции (бесплодие, невынашивание беременности) (Стрижаков А.Н. и др., 2000; Болдырева С.Н., 2001; Серов В.Н. и др., 2004).

По данным ряда исследований, этот синдром сопровождается нарушением овариально-менструального цикла (46-77% случаев), эндокринным бесплодием (60-74%) и невынашиванием беременности (21-32%) (Раисова А.Т. и др., 2000; Агаджанова A.A., 2003; Сидельникова В.М., 2005). Ранее обязательным признаком нейрообменно-эндокринного синдрома было ожирение, которое в настоящее время отмечается лишь у 35-60% пациенток репродуктивного возраста (Коколина В.Ф., 2003; Геворкян M'A. и др., 2006; Уварова Е.В., 2006). Повышение уровня-лютеинизирующего гормона длительное время рассматривалось как один из основных критериев диагностики нейрообменно-эндокринного синдрома, однако имеют место и клинические наблюдения с нормальным уровнем лютеинизирующего гормона (Манухин И.Б. и др., 2003; Серов В.Н. и др., 2004). Кроме того, избыточная масса тела, нередко сопровождающая нейрообменно-эндокринный синдром, увеличивает риск развития гиперпластических процессов и рака эндометрия (Манухин И.Б. и др., 2003; Геворкян М.А. и др., 2006).

Гиперпластические процессы эндометрия при нейрообменно-эндокринном синдроме характеризуются рецидивирующим течением и резистентностью к гормонотерапии (Артымук Н.В., 2003). Сочетание гиперплазии эндометрия с хроническими воспалительными процессами гениталий в репродуктивном периоде отмечается у 60 - 65% больных (Пестрикова Т.Ю., Ковалева Т.Д., 1996; Самородинова JI.A. и др.,-1996; Болдырева С.Н., 2001). По данным Ю.Ю. Табакман и И.В. Васильевой (1987) и Г.Е. Чернуха (1999), хронический эндометрит способствует развитию вторичной гипофункции яичников, формированию ановуляции по типу относительной или абсолютной гиперэстрогении и, следовательно, гиперпластическим изменениям эндометрия.

В целом, в патогенезе нейрообменно-эндокринного синдрома участвуют различные механизмы, кроме того, не разработана эффективная терапия, приводящая к стойкому восстановлению репродуктивного здоровья пациенток. Следовательно, нарушения менструальной и репродуктивной функций, характерные для нейрообменно-эндокринного синдрома, должны рассматриваться в более широком клинико-социальном аспекте.

Большая часть современных исследований дисфункций яичников сфокусирована на мутациях генов, участвующих в нормальном развитии яичников и/или фолликулов. В экспериментальных моделях показано, что эти мутации вызывают широкий спектр фенотипической перестройки фолликулов,- от дисгенеза яичников до гонадотропной резистентности (Allen L.A. et al., 2003; Massin N. et al., 2004). В связи с этим диагностическая стратегия в настоящее время направлена на поиск генетических причин овариальной дисфункции (Rankin T.L. et al., 2001; Burns K.H., Matzuk M.M., 2002; Schmidt D. et al., 2004; Koyama K. et al., 2005), иллюстрируемых, в том числе, с помощью электронной микроскопии (Devine Р J. et al., 2000; de Bruin J.P. et al., 2004).

Кроме генетических факторов, значительную роль в развитии патологии яичников в современных условиях играют и эпигеномные воздействия, хаг растеризующиеся выраженной овариотоксичностыо (Боровская Т.Г. и др.,

2007; СгоБ1§пап1 Р.О. е1 а1., 2003). Количество дистрофически-атрофических процессов в настоящее время прогрессивно увеличивается, что связано с действием на организм комплекса неблагоприятных факторов, в том числе токсических. Атрофическая трансформация и обусловленная ею дисфункция органов выявлена в дыхательной, пищеварительной и выделительной системах, коже (Непомнящих Г.И., 1996). В этом аспекте может рассматриваться и атрофия фолликулярных клеток с последующим уменьшением их численности.

Таким образом, не описаны четкие структурные критерии дисфункции яичников при нейрообменно-эндокринном синдроме, отсутствует анализ ультраструктурных реакций паренхиматозных и стромальных клеток, которые играют важную роль в развитии и прогнозе патологии яичников. .Все это не позволяет сделать полноценное концептуальное обобщение клинических и структурно-функциональных данных по проблеме морфо- и патогенеза патологии яичников при нейрообменно-эндокринном синдроме, что необходимо для разработки подходов к коррекции. Это обусловило проведение настоящего исследования, включающего комплексный клинический и патоморфо-логический анализ патологии яичников при нейрообменно-эндокринном синдроме, и применение методов коррекции эндокринно-репродуктивной функции.

Цель, исследования — провести комплексный, патоморфологический и,, клинический анализ овариальной дисфункции , при нейрообменно-эндокринном синдроме.

Задачи исследования:

1. Изучить характер нарушений менструальной и репродуктивной функций у женщин с нейрообменно-эндокринным синдромом.

2. Изучить особенности гормонального и липидного профиля у женщин репродуктивного возраста при нейрообменно-эндокринном синдроме.

3. Провести патоморфологическое исследование яичников у женщин репродуктивного возраста при нейрообменно-эндокринном синдроме.

4. Провести ультраструктурный и радиоавтографический анализ био-птатов яичников при нейрообменно-эндокринном синдроме.

5. Провести сравнительный клинический анализ овариальной дисфункции при нейрообменно-эндокринном синдроме в условиях терапевтической коррекции.

Научная новизна. На основании комплексного патоморфологического и клинического исследования пациенток репродуктивного возраста с нейро-обменно-эндокринным синдромом изучен патоморфогенез овариальной дисфункции. Впервые при электронно-микроскопическом исследовании фолликулярных клеток яичников при нейрообменно-эндокринном синдроме обнаружены редукция белоксинтезирующего и митохондриального компартмен-тов, деструкция цитоплазматических органелл с формированием резидуаль-ных структур, что обусловливало невыраженность блестящей оболочки и недостаточность нутриментации ооцитов, ультраструктура которых свидетельствовала об отсутствии стадии большого роста, что лежит в основе несостоятельности репродуктивной функции.

Впервые с помощью радиоавтографии in vitro исследован характер биосинтетических процессов в клеточных популяциях яичников при нейрообменно-эндокринном синдроме. Выявлены значительные дегенеративно-дистрофические изменения фолликулярного эпителия, наиболее выраженные при формировании синдрома поликистозных яичников. Впервые продемонстрирован высокий уровень пластических процессов в стромальных клетках, соответствующий активности склерогенеза.

Показано, что комплексная терапевтическая коррекция, включающая антиандрогенные препараты, способствовала снижению массы тела, нормализации концентрации половых гормонов и соотношения концентрации лю-теинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов в сыворотке крови, коррекции дислипидемии, восстановлению овариально-менструального цикла и репродуктивной функции.

Впервые сформулировано представление о системных дегенеративно-дистрофических изменениях фолликулярного аппарата при нейрообменно-эндокринном синдроме как овариопатия нейрообменно-эндокринного генеза; патоморфогенез овариопатии соответствует первично дистрофическому процессу с исходом в атрофию паренхиматозной компоненты и реактивный1 склероз стромы.

Практическая значимость. Предложены доступные для практического здравоохранения методы лечения женщин репродуктивного возраста при нейрообменно-эндокринном синдроме. Обоснована необходимость обязательного исследования гормонального профиля у женщин с нарушением, менструальной и репродуктивной функции при нейрообменно-эндокринном синдроме. Предложен и апробирован алгоритм коррекции гиперандрогении у пациенток, страдающих бесплодием, и у пациенток, не планирующих беременность. Результаты проведенного клинико-морфологического исследования яичников у женщин фертильного возраста с нарушением репродуктивной функции при нейрообменно-эндокринном синдроме позволит использовать в клинической практике морфологические критерии оценки функционального состояния яичников для прогнозирования возможности восстановления менструальной и репродуктивной функций. г I

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ВЫВОДЫ

1. На основании комплексного патоморфологического и клинического исследования пациенток репродуктивного возраста с нейрообменно-эндокринным синдромом изучен патоморфогенез овариальной дисфункции, в котором ведущую роль играет дистрофически-атрофическая перестройка фолликулярного компартмента, ассоциированная с развитием фиброза органа.

2. В биоптатах пораженных и интактных яичников при нейрообменно-эндокринном синдроме отмечались редукция фолликулярного аппарата с уменьшением числа и размеров примордиальных и созревающих фолликулов, выраженный фиброз коркового слоя, ассоциированный с фиброзом стенок сосудов. Редукция фолликулярного аппарата происходила за счет прогрессирующих дегенеративно-дистрофических изменений эпителия примордиальных и созревающих фолликулов, а также кистозной атрезии созревающих форм.

3. При- электронно-микроскопическом исследовании фолликулярных клеток яичников при нейрообменно-эндокринном синдроме обнаружены редукция белоксинтезирующего и митохондриального компартментов, деструкция цитоплазматических органелл с формированием резидуальных структур, что обусловливало невыраженность блестящей оболочки и недостаточность нутриментации' ооцитов, в цитоплазме которых-,отсутствовали признаки стадии большого роста.

4. При нейрообменно-эндокринном синдроме характер биосинтетических процессов по данным радиоавтографии in vitro отражал значительные дегенеративно-дистрофические изменения фолликулярного эпителия - при-синдроме поликистозных яичников в фолликулярных клетках метка с Н-уридином не обнаружена. Высокий уровень пластических процессов в стро-мальных клетках соответствовал выраженности склерогенеза - индекс метки с 3Н-уридином в фибробластах более 80%, в эндотелиоцитах - 40 - 52%.

5. У пациенток с нейрообменно-эндокринным синдромом доминировали нарушения овариально-менструального цикла (олигоменорея - 73%, дис-менорея - 30%), дисфункциональные маточные кровотечения (10%) и нарушения репродуктивной функции (бесплодие - 13% и невынашивание беременности - 11,4%). Кроме того, обнаружены фиброзно-кистозная мастопатия (83%), поликистозные изменения яичников (49%), нарушения электропроводности (97%) и кровенаполнения (89%) головного мозга, а также ангиопа-тия сетчатки (76%). Выявлено значимое повышение концентраций 170Н-прогестерона (87% пациенток), кортизола (51%), тестостерона (41%), пролак-тина (26%), увеличение соотношения ЛГ/ФСГ более 1,5 за счет преобладания лютеинизирующего гормона на фоне нормального уровня фолликулостиму-лирующего гормона и метаболические нарушения, характеризующиеся развивающейся дислипидемией.

6. Комплексная терапевтическая коррекция, включающая антиандро-генные препараты, способствовала статистически достоверному (р<0,05) снижению массы тела (на 14,25±1,11 кг) и индекса массы тела (на 4,93±0,43), нормализации концентрации половых гормонов и соотношения ЛГ/ФСГ в сыворотке крови, коррекции дислипидемии, восстановлению овариально-менструального цикла и репродуктивной функции.

7. Системный характер дегенеративно-дистрофических изменений фолликулярного аппарата позволяет рассматривать этот феномен как овариопа-тию нейрообменно-эндокринного генеза. Патоморфогенез овариопатии соответствует первично дистрофическому процессу с исходом в атрофию паренхиматозной компоненты и реактивный склероз стромы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациенткам с нейрообменно-эндокринным синдромом и нарушением репродуктивной функции рекомендуется начать лечение с санации хронических очагов инфекции, обследования и лечения инфекций, передаваемых половым путем.

2. Назначение пациенткам, не планирующим беременность, как можно раньше, комбинированной оральной контрацепции с антиандрогенным эффектом в течение не менее 1 года с целью предотвращения формирования синдрома поликистозных яичников. Пациенткам с гиперпролактинемией рекомендуется нормализация уровня пролактина с последующим назначением комбинированных оральных контрацептивов и контролем уровня пролактина на фоне комбинированных оральных контрацептивов на 5-7 день менструального цикла через 1, 3, 6 мес от начала терапии.

3. При бесплодии коррекцию гиперандрогении необходимо начинать с проведения малой дексаметазоновой пробы с 5 дня менструального цикла, с последующим снижением дозы дексаметазона до 0,125 мг/сут и контролем уровня андрогенов через 1, 3 мес от начала терапии.

4. Целесообразно включение в комплексную терапию больных с нейрообменно-эндокринным синдромом препаратов, улучшающих трофические процессы центральной нервной системы, а также курсы витаминотерапии.

5. Пациенткам.с нейрообменно-эндокринным синдромом целесообразно проводить" диагностическую лапароскопию с биопсией яичников дляюпреде-ления дальнейшей тактики терапии и прогноза, так как при выраженных дегенеративно-склеротических изменениях яичников консервативная терапия малоэффективна.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Галкина Ю.В., Пивень Л.А., Маринкин И.О. Особенности гормонального гомеостаза у женщин репродуктивного возраста с гиперандрогенией // Тюменский мед. журн. - Материалы межрегиональной науч.-практ. конф. «Анестезиология и реаниматология Тюменской области: вчера, сегодня, завтра». - 2004. - № 3-4. - С. 73 - 74.

2. Галкина Ю.В., Маринкин И.О., Пивень Л.А. Характеристика больных репродуктивного возраста с нейрообменно-эндокринным синдромом // Медицина в Кузбассе. - Материалы десятой Российской науч.-практ. конф. «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии». - 2006. - № 2. - С. 121 - 123.

3. Галкина Ю.В., Маринкин И.О., Пивень Л.А. Особенности гормонального и липидного профиля у больных с нейрообменно-эндокринным синдромом и нарушением репродуктивной функции // Материалы VIII Российского форума «Мать и дитя». - М., 2006. - С. 352 - 353.

4. Галкина Ю.В., Маринкин И.О., Пивень Л.А. Характеристика больных репродуктивного возраста с нейрообменно-эндокринным синдромом // Материалы первого регионального научного форума «Мать и дитя». - Казань, 2007.-С. 218.

5. Галкина Ю.В., Маринкин И.О., Пивень Л.А. Влияние воспалительных процессов внутренних половых органов на репродуктивную функцию у больных с нейрообменно-эндокринный синдром // Тезисы Российской науч.-практ. конф! «Патология шейки матки и генитальные инфекции - от теории к практике». - М., 2007. - С. 14 - 15.

6. Галкина Ю.В. Влияние воспалительных процессов внутренних половых органов на репродуктивную функцию у больных с нейрообменно-эндокринным синдромом // Вестник Российского государственного медицинского университета. - 2007. - № 2. - С. 341 - 342.

7. Галкина Ю.В., Маринкин И.О., Пивень Л.А. Конституциональные особенности больных с нейрообменно-эндокринный синдром и нарушением репродуктивной функции // Материалы XI науч.-практ. конф. с междунар. участием «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии». - Кемерово, 2007.-С. 142- 144.

8. Галкина Ю.В., Маринкин И.О. Клинические особенности нейрооб-менно-эндокринного синдрома у женщин репродуктивного возраста // Сборник материалов Первой городской науч.-практ. конф. врачей «Актуальные проблемы профилактической медицины». - Новосибирск, 2007. - С. 145 -147.

9. Айдагулова C.B., Непомнящих Г.И., Галкина Ю.В., Маринкин И.О., Кулешов В.М. Роль патологии фолликулярной ткани яичников в развитии овариальной дисфункции // Бюл. экспер. биол. - 2007. - Т. 144, № 9. - С.