Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Патологические состояния у новорожденных, родившихся в результате использования вспомогательных репродуктивных технологий

На правах рукописи

Никитина Ирина Владимировна

ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ СОСТОЯНИЯ У НОВОРОЖДЕННЫХ, РОДИВШИХСЯ В РЕЗУЛЬТАТЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ РЕПРОДУКТИВНЫХ ТЕХНОЛОГИЙ (ЭКО И ПЭ, ЭКО И ИКСИ)

14.00.09 - педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2005

Работа выполнена в отделении реанимации и интенсивной терапии новорожденных и выхаживания маловесных детей ГУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН.

Научный руководитель:

Заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор Барашнев Ю.И.

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Дегтярев Д.Н.

Доктор медицинских наук, профессор Пономарева Л.П.

Ведущая организация - ГУ Московский научно-исследовательский институт педиатрии и детской хирургии

Защита состоится «_»_2005г. в_часов на

заседании диссертационного совета К001.053.01 при ГУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН (117997, г. Москва, ул. Академика Опарина, д.4)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН.

Автореферат разослан «_»_2005г.

Учёный секретарь диссертационного Совета,

доктор медицинских наук Калинина Е.А.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АВ-канал - атриовентрикулярный канал АГС - адреногенитальный синдром

ВНИЦ по ОЗМ и Р - Всероссийский научно-исследовательский центр по

охране здоровья матери и ребенка

ВПР - врожденные пороки развития

ВПС - врожденный порок сердца

ВРТ - вспомогательные репродуктивные технологии

ВЧОВЛ - высокочастотная осцилляторная вентиляция легких

ДКБ - детская клиническая больница

ДМЖП - дефект межжелудочковой перегородки

ЗВУР - задержка внутриутробного развития плода

ИВЛ - искусственная вентиляция легких

ИКСИ - интрацитоплазматическая инъекция сперматозоида в ооцит КГМУ - Курский Государственный медицинский университет МТР - масса тела ребенка при рождении ОАП - открытый артериальный проток

ОРИТН - отделение реанимации и интенсивной терапии новорожденных

ПГД - преимплантационная генетическая диагностика

СДР - синдром дыхательных расстройств

ЦНС - центральная нервная система

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭКО и ПЭ - экстракорпоральное оплодотворение и перенос эмбриона AZF - azoospermia factor locus (локус фактора азооспермии) DFFDY, RBM, DAZ - группа генов в Y-хромосоме, считающихся фактором азооспермии

FISH - Fluorescent In Situ Hybridization (флуоресцентная гибридизация in situ)

IVF&ET - in vitro fertilization and embryo transfer (экстракорпоральное оплодотворение и перенос эмбриона)

SatO2 - насыщение гемоглобина артериальной крови кислородом

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Бесплодие относится к тем проблемам, которые не теряют своей актуальности с течением времени. В последние десятилетия, характеризующиеся бурным развитием научно-технического прогресса, все большее место в лечении бесплодия отводится вспомогательным репродуктивным технологиям (ВРТ). Наибольшее распространение в нашей стране, как и во всем мире, получил метод экстракорпорального оплодотворения преовуляторных ооцитов и переноса дробящихся эмбрионов в полость матки (ЭКО и ПЭ) (Кулаков В.И., Леонов Б.В., 2000). Метод ЭКО и ПЭ применяется при лечении абсолютного женского бесплодия, обусловленного отсутствием или непроходимостью маточных труб. Количество детей, родившихся в результате ЭКО и ПЭ, год от года продолжает неуклонно расти. В настоящее время в мире родилось уже более 1 миллиона зачатых таким образом детей.

Внедрение в практику метода ИКСИ позволило резко повысить эффективность лечения мужского бесплодия, а также дало возможность многим супружеским парам иметь собственных генетически родных детей.

Первые работы в нашей стране, посвященные проблеме экстракорпорального оплодотворения, были опубликованы Б.В. Леоновым и его учениками. Первый ребенок программы ЭКО в России родился в НЦАГ и П РАМН (ВНИЦ по ОЗМ и Р) в 1986 году. С этого момента и по настоящее время в Центре продолжается комплекс исследований, направленных на оценку состояния здоровья детей, рожденных в результате применения вспомогательных репродуктивных технологий (В.О. Бахтиарова, 1993, М.К. Сеникова, 2001).

При обсуждении целесообразности и безопасности новых репродуктивных технологий в центре внимания всегда находилась проблема, связанная с качеством здоровья рождающихся детей (Кулаков

В.И., Барашнев Ю.И., Бахтиарова В.О., 2000). Большая часть сообщений, имеющихся в литературе, посвящена технике выполнения процедуры экстракорпорального оплодотворения, особенностям сохранения и ведения беременностей, полученных в ходе применения ВРТ, а также частоте встречаемости различных ВПР. Значительно меньше информации имеется о состоянии здоровья новорожденных детей. Большинство авторов (М. Bonduelle, 1998, U.B. Wennerholm, 1998, Winsanto А., 1996) стремятся показать благополучный исход беременностей и, таким образом, аргументировать целесообразность и безопасность методов. Значительно реже (Савельева HA., 1997, Stromberg В., 2002, Makhseed M., 1998) внимание обращается на частоту, причины возникновения и особенности течения патологических состояний у новорожденных, родившихся в результате использования ВРТ. Наше исследование было направлено на восполнение этого пробела, выяснение степени риска для детей и разработку соответствующих мер профилактики.

Цель исследования:

Определить частоту, причины возникновения и особенности течения патологических состояний у новорожденных, родившихся в результате применения вспомогательных репродуктивных технологий, и на этой основе предложить меры по их профилактике.

Задачи исследования:

1. Определить частоту возникновения патологических состояний у 200 новорожденных, родившихся в результате использования ВРТ.

2. Оценить структуру, особенности течения патологических состояний и их исход у новорожденных в группах ЭКО и ПЭ, ЭКО и ИКСИ с раздельным анализом одноплодных и многоплодных беременностей.

3. Определить роль генетических факторов, характер и частоту врожденных пороков развития у детей в группах ЭКО и ПЭ, ЭКО и ИКСИ.

4. Выявить основные причины возникновения патологических состояний у новорожденных программы ВРТ и предложить меры по их профилактике.

Научная новизна

Впервые был проведен сравнительный анализ состояния здоровья детей, родившихся в результате использования двух методов программы вспомогательных репродуктивных технологий: ЭКО и ПЭ (женское бесплодие), ЭКО и ИКСИ (мужское бесплодие).

Проведенные научные исследования впервые продемонстрировали различный вклад преимплантационных факторов риска в состояние здоровья детей, родившихся в результате применения ЭКО и ПЭ, ЭКО и ИКСИ, а именно: возраст матерей ко времени зачатия был значительно старше в группе ЭКО и ИКСИ (32,1 и 36,9 лет соответственно), в группе ЭКО и ИКСИ предпринималось в 2 раза больше попыток для достижения беременности, состояние здоровья отцов из этой группы было в 13,3 раза чаще осложнено соматической и андрологической патологией.

У матерей исследуемых групп практически с одинаковой частотой встречались отягощенный акушерско-гинекологический анамнез (85,298,4%), осложненное течение беременности (94,4-96,4%), многоплодная беременность (28-29%), вследствие чего отмечалась высокая частота преждевременного рождения детей (34,4-43,2%). Среди новорожденных обеих групп 65% нуждались в проведении интенсивной терапии или реанимации, а 30% детей из обследованной популяции было необходимо проведение восстановительного лечения и последующей реабилитации на втором этапе выхаживания.

Пороки развития, требующие хирургической коррекции, а также хромосомные заболевания у детей в группе ЭКО и ИКСИ

регистрировались в 2 раза чаще (8,1%), чем в группе ЭКО и ПЭ, где они не превышали среднепопуляционный уровень (3,7%), что указывает на необходимость усиления генетического контроля на всех этапах проведения программы ВРТ.

На основании новых, научно обоснованных данных, в рамках программы профилактики патологических состояний у детей, родившихся в результате использования вспомогательных репродуктивных технологий необходимо стремиться к использованию методов ВРТ в наиболее раннем, оптимальном для женщин, репродуктивном возрасте, снижению числа многоплодных беременностей, усилению генетического контроля при применении методик ЭКО и ПЭ и, особенно, ИКСИ.

Практическая значимость:

Доказано, что дети, рожденные в результате ЭКО и ПЭ, ЭКО и ИКСИ, относятся к категории новорожденных высокого риска, так как 65% из них с первых минут жизни нуждаются в проведении интенсивной терапии или реанимации.

Группу повышенного риска составляют новорожденные от многоплодных беременностей, которые в 93,4% случаев после рождения нуждаются в проведении интенсивной терапии и реанимации.

К факторам перинатального риска относятся: поздний репродуктивный возраст, длительный бесплодный период, отягощенный соматический и акушерско-гинекологический анамнез у матерей, осложненное течение беременностей и высокий уровень многоплодия.

Используемые методы ВРТ обладают высокой эффективностью в преодолении бесплодия супружеских пар. Однако их следует использовать как можно раньше, в наиболее оптимальном для женщин репродуктивном возрасте. При этом необходимо стремиться к снижению числа многоплодных беременностей. Для более активной профилактики ВПР необходимо усиление генетического контроля как в периоде

преимплантации, так и на различных этапах внутриутробного развития плода.

Предложенные рекомендации позволят существенно уменьшить частоту возникновения патологических состояний у новорожденных, а также сократить финансовые затраты на лечение и реабилитацию детей.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Женщины, страдавшие бесплодием и воспользовавшиеся для достижения беременности методами ВРТ, относятся к категории высокого риска нарушений развития плода и возникновения патологических состояний у новорожденных.

2. Высокая частота возникновения патологических состояний у новорожденных программы ВРТ обусловлена длительным действием комплекса неблагоприятных факторов на протяжении всего периода внутриутробного развития. Наиболее значимыми среди них следует считать многоплодие и недоношенность, являющиеся основной причиной преждевременных родов и осложнений у новорожденных.

3. К основным мерам профилактики возникновения патологических состояний у новорожденных следует отнести снижение числа многоплодных беременностей, усиление генетического контроля на всех этапах программы экстракорпорального оплодотворения и использование этих методов в более раннем возрасте при бесплодном браке.

Внедрение результатов исследования в практику:

Результаты выполненной работы, а также основные принципы ведения пациентов программы ВРТ и их новорожденных внедрены в практику лечебной деятельности лаборатории клинической эмбриологии, акушерских и неонатальных подразделений ГУ НЦ АГ и П РАМН.

Апробация диссертационного материала:

Материалы диссертации доложены на 5-м Всероссийском научном форуме «Охрана здоровья матери и ребенка» (Москва, 2003), на V и VI

российских форумах «Мать и дитя» (Москва, 2003,2004), на 69-й итоговой научной сессии КГМУ и отделения медико-биологических наук Центрально-Черноземного научного центра РАМН (Курск, 2004), на Всероссийской научно-практической конференции «Новые технологии комплексной реабилитации» (Москва, 2004), на межотделенческой конференции и апробационной комиссии ГУ НЦ АГ и П РАМН 24.12.2004 г.

Публикации результатов исследования:

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ.

Структура и объем диссертации:

Диссертация написана традиционно и состоит из введения, 4-х глав, в которых содержатся: обзор литературы, материал и методы исследования, результаты собственных исследований, обсуждение полученных результатов, выводы, практические рекомендации, список литературы. Работа изложена на 125 страницах компьютерного текста, содержит 52 таблицы и 10 рисунков. Библиография включает 144 литературных источника, в том числе 72 работы отечественных и 72 зарубежных авторов.

Содержание работы

Материал и методы исследования

В исследование были включены 152 супружеские пары, проходившие лечение по поводу бесплодия методами ВРТ. Были получены 152 беременности, завершившиеся родами в ГУ НЦ АГ и П РАМН в период с 2001 по 2003 год.

Среди них: 125 беременностей наступили в результате применения ЭКО и ПЭ, 27 беременностей - в результате использования ЭКО и ИКСИ. Частота многоплодных беременностей в исследуемых группах не отличалась и составила 28% и 29% соответственно.

Объектом нашего исследования были 200 новорожденных, родившиеся в ГУ НЦ АГ и П РАМН в период с 2001 по 2003 год в результате применения различных ВРТ. Среди них: 163 новорожденных

были зачаты в результате применения процедуры ЭКО и ПЭ, 37 - после использования ЭКО и ИКСИ.

В настоящей работе использовались следующие методы исследования:

1. Анализ анамнестических сведений;

2. Клинические методы:

- Кардиореспираторный мониторинг с регистрацией ЧСС, SatO2, среднего, систолического и диастолического артериального давления осуществлялся с помощью полифункционального прибора «Athena» (Дания);

- Газовый состав крови и кислотно-основное состояние определялись на приборе «AVL-995» (Австрия);

- Респираторная поддержка осуществлялась традиционным методом ИВЛ аппаратами «Newport Breez» и «VIP Bird» (США), ВЧОВЛ проводилась аппаратом «SensorMedics 3100A»;

3. Лабораторные методы (клинический анализ крови, биохимический анализ крови, исследование гемостазиограммы и тромбоэластограммы, вирусологические исследования, гормональные исследования, микробиологический мониторинг);

4. Функциональные методы:

- Ультразвуковое исследование головного мозга и внутренних органов с целью выявления структурной патологии проводилось сотрудниками отделения функциональной диагностики ГУ НЦ АГ и П РАМН СМ. Воеводиным и O.E. Озеровой (рук. отд. - проф. В.Н. Демидов) на ультразвуковых приборах Siemens «Sonoline Omnia» и Siemens «Elegra» с использованием электронного секторального датчика частотой 5 МГц;

- Цветная, импульсная допплеровская, одно- и двухмерная эхокардиография выполнялась сотрудником отделения функциональной диагностики ГУ НЦ АГ и П РАМН проф. Е.П. Затикян;

- Допплерографическое исследование центральной гемодинамики и церебрального кровотока выполнялось сотрудниками отделения реанимации и интенсивной терапии новорожденна на ультразвуковом приборе Siemens "Sonoline Omnia" с использованием электронного секторального датчика частотой 5 МГц;

- Рентгенографические исследования органов грудной и брюшной полостей производились на рентгеновской установке Siemens "Sireskop СХ", рентгеноскопия - с использованием прибора Siemens "Fluorospot H" по стандартным методикам (рук. отд. - проф. А.И. Волобуев).

- Магнитно-резонансная томография головного мозга выполнялась на томографе "Magnetom Harmony - 1,0 Т" фирмы Siemens;

5. Генетические методы:

-Цитогенетические исследования производились на препаратах метафазных хромосом, которые получали из лимфоцитов периферической крови, культивируемых в условиях in vitro, в соответствии со стандартной методикой (Hungerford, 1965) в лаборатории клинической генетики ГУ НЦ АГ и П РАМН (рук. отд. - проф. В.А. Бахарев).

- Молекулярно-цитогенетические исследования;

- Микроделеционный анализ локусов AZF;

- ДНК-анализ на наличие мутаций в гене СУР 21 ОНВ;

- Преимплантационная генетическая диагностика;

- Редукция числа эмбрионов при многоплодной беременности осуществлялась в клинике ГУ НЦ АГ и П РАМН сотрудниками лабораторий клинической генетики и функциональной диагностики H.A. Каретниковой и A.M. Стыгаром;

- Инвазивная пренатальная диагностика (амниоцентез, кордоцентез) проводилась в лаборатории клинической генетики ГУ НЦ АГ и П РАМН;

Молекулярно-цитогенетические исследования лимфоцитов периферической крови, ядер сперматозоидов, а также преимплантационная генетическая диагностика осуществлялись с использованием метода флуоресцентной гибридизации in situ (FISH - Fluorescent In Situ Hybridization).

6. Статистические методы:

Статистическая обработка и математический анализ полученных данных включал в себя использование методик вычисления средних показателей, их ошибок, расчета среднего квадратического отклонения, определение достоверности средних и относительных величин, применение метода сравнения средних и относительных величин, параметрической и непараметрической корреляции, достоверности (репрезентативности) выборки. Достоверными различия считали при значениях с вероятностью р < 0,05. В процессе обработки и математического анализа информации были использованы прикладные программы «Word», «Microsoft Exel».

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Нами были проанализированы отягчающие факторы анамнеза родителей в группах ЭКО и ПЭ, ЭКО и ИКСИ, которые могли способствовать возникновению патологических состояний у новорожденных указанных групп. Риск для большинства супружеских пар складывался из целого комплекса одновременно действовавших неблагоприятных факторов.

При анализе возраста матерей программы ВРТ обращал на себя внимание тот факт, что более половины женщин, включенных в исследование, к моменту рождения ребенка были старше 30 лет (50,7%),

7,9% - старше 40 лет, а 0,6% - старше 50 лет, то есть находились в старшем или позднем репродуктивном возрасте. Сравнительная характеристика возраста матерей в группах ЭКО и ПЭ, ЭКО и ИКСИ представлена в таб. 1. Средний возраст пациенток в группе ЭКО и ПЭ составил 32,1±0,4 года, в группе ЭКО и ИКСИ был несколько выше - 36,9±0,3 года.

Таблица 1

Сравнительная характеристика возраста матерей в группах ЭКО и ПЭ, ЭКО и ИКСИ

Возраст матерей Метод ВРТ

ЭКОиПЭ(п=125) ЭКО и ИКСИ (п=27)

Абс. % Абс. %

20-30 лет 49 39,2 13 48,2

31-40 лет 67 53,6 10 37,0

41-50 лет 9 7,2 3 11,1

Свыше 50 лет 0 0 1 ' 3,7

Нами была выявлена прямая средней силы достоверная

корреляционная взаимосвязь между возрастом матери и тяжестью состояния детей при рождении ^=^^^±0,12^0,05). С увеличением возраста матери возрастала вероятность более тяжелого состояния ребенка после рождения.

Средний возраст мужчин из группы ЭКО и ПЭ составил 35,7±2,4 года, в группе ЭКО и ИКСИ - 37,4±2,7 лет. Тем не менее достоверных различий в возрасте отцов из исследуемых групп выявлено не было (р>0,05).

Одним из факторов, также способствовавших развитию критических состояний у новорожденных, явилось бесплодие в браке более 5 лет (таб. 2).

Таблица 2

Длительность бесплодного периода у матерей в группах ЭКО и ПЭ, ЭКО и ИКСИ

Длительность бесплодия ЭКО и ПЭ (п=125) ЭКО и ИКСИ (п=27)

Абс. % Абс. %

1-5 лет 66 52,8 13 48,2

6-10 лет 42 33,6 7 25,9

Свыше 10 лет 17 13,6 7 25,9

Около половины пациенток обеих групп (48,2-52,8%) страдали бесплодием свыше 5 лет, причем 13,6-25,9% из них безуспешно лечились более 10 лет. Проведенный детальный анализ показал достоверное различие в 2 раза по длительности бесплодия свыше 10 лет с преобладанием его среди пациенток группы ЭКО и ИКСИ.

Таблица 3

Число попыток экстракорпорального оплодотворения, потребовавшихся для достижения беременности

Количество попыток ЭКО и ПЭ (п=125) ЭКО и ИКСИ (п=27)

Абс. % Абс. %

1-5 117 93,6 21 77,8

6-10 6 4,8 3 11,1

11-20 1 0,8 2 7,4

Свыше 20 1 0,8 1 3,7

При сравнительном анализе у женщин в группе ЭКО и ИКСИ отмечалось значительно большее количество попыток экстракорпорального оплодотворения, предпринятых ими для достижения беременности (1-31 попытка). В то время как в группе ЭКО и ПЭ у большинства женщин (93,6%) беременность была получена после 1-5 попыток (таб. 3). Действительно, пациенткам из группы ЭКО и ИКСИ до наступления беременности было проведено в 2 раза больше лечебных циклов, чем женщинам из группы ЭКО и ПЭ (р<0,001). Среднее количество попыток экстракорпорального оплодотворения среди пациенток группы ЭКО и ПЭ составило 2,4±0,2, в группе ЭКО и ИКСИ - 4,8±1,0.

Абсолютное большинство матерей в обеих группах имели отягощенный как соматический (92,6-93,6%), так и акушерско-гинекологический (85,2-98,4%) анамнез. В спектре соматических заболеваний преобладали: вирусоносительство (51,2-66,7%), эндокринная патология (44,5-52,0%), нарушения зрения (16,0-22,2%), патология мочевыводящих путей (11,1-17,6%) и хронические воспалительные заболевания (хр.бронхит 3,2-18,5%, хр.гастродуоденит 8,0-18,5%,

хр.тонзиллит 5,6-18,5%). Среди гинекологических заболеваний доминировали оперативные вмешательства на органах малого таза (40,760,0%), спаечный процесс (29,6-39,2%), а также воспалительные заболевания органов репродуктивной сферы (33,3-40%). Отклонения в состоянии здоровья отцов отмечались в 7,2% случаев в группе ЭКО и ПЭ (соматический статус) и в 96,3% случаев в группе ЭКО и ИКСИ (нарушения сперматогенеза). С высокой степенью достоверности (р<0,001) было установлено, что мужчины из группы ЭКО и ИКСИ в 13,3 раза чаще страдали различными заболеваниями по сравнению с мужчинами из группы ЭКО и ПЭ.

Беременности, возникшие после экстракорпорального оплодотворения, в подавляющем большинстве случаев протекали с осложнениями. Патология на различных ее сроках была выявлена у 94,4% женщин в группе ЭКО и ПЭ и 96,4% в группе ЭКО и ИКСИ.

Среди других отягчающих факторов нами была отмечена массивная медикаментозная терапия, проводившаяся в рамках программы экстракорпорального оплодотворения женщинам как до беременности с целью стимуляции овуляции, так и во время беременности с целью ее сохранения.

Одним из факторов риска являлся также высокий уровень многоплодия (28,0-29,0%), более чем в 20 раз превышающий таковой в естественной популяции, и сопровождающая его высокая частота преждевременного рождения детей (34,4-43,2%) (рис. 1). Полученные нами данные по частоте многоплодных беременностей при применении ВРТ совпадают с результатами зарубежных исследователей (Dhont M., 1997, Fisch В, 1997, Makhseed M., 1998).

ЭКОиПЭ

■ одпоплодпые

■ двойни □ тройни

ЭКО и икси

■ одноплодныс

■ двойни □ тройни

Рис. 1 Частотамногоплодныхбеременностей в группахЭКО и ПЭ, ЭКО и ИКСИ.

102 женщины в группе ЭКО и ПЭ (81,6%) и 25 (92,6%) в группе ЭКО и ИКСИ являлись первородящими. При анализе способа родоразрешения беременных программы ВРТ было выявлено преобладание оперативного родоразрешения. Так, 91,2% пациенток в группе ЭКО и ПЭ и 96,3% пациенток в группе ЭКО и ИКСИ были родоразрешены путем операции кесарева сечения, причем доля экстренных операций составила около половины в каждой из групп.

Нами были проанализированы средние показатели при рождении у детей групп ЭКО и ПЭ, ЭКО и ИКСИ в зависимости от числа плодов при беременности (таб. 4).

Таблица 4

Распределение средних показателей при рождении у детей из исследуемых групп в зависимости от числа плодов во время беременности

Средние показатели при рождении Число плодов при беременности

Одноплодные Двойни Тройни

ЭКО ИКСИ ЭКО ИКСИ ЭКО ИКСИ

Гестационный возраст (нед) 37,9 37,2 35,2 37,0 34,3 35,5

Масса (г) 3074,2 2952,0 2307,2 2737,2 1948,6 2155,5

Длина (см) 49,4 48,3 45,2 47,5 42,7 45,3

Оценка по шкале Апгар на 1-ой минуте 7,6 7,2 6,5 7,7 5,6 7,0

Оценка по шкале Апгар на 5-ой минуте 8,6 8,5 7,8 8,6 7,8 8,3

Проведенные исследования показали, что состояние 65%

новорожденных из 200 (130 детей) было таково, что с первых минут после рождения для сохранения им жизни приходилось использовать интенсивную терапию или реанимацию.

В таблице 5 представлено количество детей, госпитализированных в отделения реанимации и интенсивной терапии в группах ЭКО и ПЭ, ЭКО и ИКСИ при одноплодных и многоплодных беременностях.

Таблица 5

Количество детей из групп ЭКО и ПЭ, ЭКО и ИКСИ, переведенных после рождения в отделение реанимации и интенсивной терапии при одноплодных и многоплодных беременностях

Метод ВРТ Количество плодов при беременности

Одноплодные Двойни Тройни Суммарные показатели

Абс % Абс % Абс % Абс %

ЭКОиПЭ (п=163) 35 38,9 58 90,6 9 100,0 102 62,5

ЭКО и ИКСИ (п=37) 10 52,6 12 100,0 6 100,0 28 75,7

Как следует из таблицы, наиболее часто (в 93,4%) пациентами отделения реанимации и интенсивной терапии были новорожденные от многоплодных беременностей: близнецы из двоен госпитализировались в

ОРИТН и ОМН в 90,6%-100%, дети из троен в 100% случаев вне зависимости от примененного метода ВРТ.

Тяжесть состояния 65% детей при рождении определялась комплексом патологических состояний: церебральными нарушениями (30,1-32,4%), инфекционно-воспалительными заболеваниями (27-35,1%), манифестацией синдрома дыхательных расстройств (11,1-16,2%), задержкой внутриутробного развития (25,8-29,7%) на фоне перенесенной в родах асфиксии (44,2-59,5%) и недоношенности (34,4-43,2%).

Их спектр подробно представлен на рис 2. Все патологические состояния в большем проценте случаев встречались среди новорожденных группы ЭКО и ИКСИ.

Рис 2Спектрпатологическихсостоянийу новорожденныхгруппВРТ

Как правило, патология, выявленная среди детей групп ЭКО и ПЭ, ЭКО и ИКСИ, носила сочетанный характер. Частота возникновения и степень выраженности указанных патологических состояний (за исключением врожденных пороков развития) возрастали с увеличением количества плодов при беременности и достигали максимальных значений у новорожденных из троен вне зависимости от примененного метода ВРТ (рис. 3).

Рис 3 Спектр патологических состоянийу новорожденных от многоплодных беременностей

Всем детям проводилась комплексная терапия, адекватная тяжести их состояния. Длительность пребывания их в отделении реанимации и интенсивной терапии достигала 35 суток. Наиболее продолжительная терапия в условиях ОРИТН требовалась близнецам из троен.

Перинатальная смертность среди детей исследуемых групп составила 15%о Причинами смерти являлись очень низкая и экстремально низкая масса тела при рождении в сочетании с глубокой степенью недоношенности, а также врожденные пороки развития. Структура ВПР, приведших к смерти детей программы ВРТ, представлена в таб. 6.

Таблица 6

Структура ВПР, приведших к смерти детей программы ВРТ

Название ВПР Количество плодов при беременности Метод ВРТ Время смерти

Анэнцефалия 2 ЭКОи ПЭ Интранатально

Синдром Дауна ВПС Общий открытый АВ-канал ДМЖП ОАП Атрезия пищевода 1 ЭКОи ПЭ 17 сутки жизни в ДКБ № 13

Левосторонняя диафрагмальная грыжа Гипоплазия легких 1 ЭКОи ПЭ В сутки жизни в ДКБ №13

ВПС ДМЖП Стеноз легочной артерии Множественные стигмы дизэмбриогенеза 2 ЭКОи ПЭ 1 сутки жизни

Более трети детей, родившихся в результате применения ВРТ, после перенесенных в неонатальном периоде патологических состояний, нуждались в восстановительном лечении и последующей реабилитации на втором этапе выхаживания в течение от 1 до 7 недель. Наиболее длительная реабилитация была необходима недоношенным детям от многоплодных беременностей (таб. 7).

Таблица 7

Общая длительность пребывания (сут.) в стационаре детей групп

ВРТ с момента рождения

Метод ВРТ Количество плодов при беременности

Одноплодные Двойни Тройни

ЭКО и ПЭ (п=163) 5-38 6-59 21-60

ЭКО и ИКСИ (п=37) 6-31 9-21 21-45

В то же время большинство новорожденных (69 детей) от одноплодных беременностей в неонатальном периоде не имели нарушений в состоянии здоровья и в удовлетворительном состоянии своевременно выписывались домой.

Результаты проведенного нами исследования позволяют утверждать, что уровень врожденных пороков развития среди детей группы ЭКО и ПЭ не превышает популяционных значений (до 5%) и составляет 3,7%. В то же время частота врожденных пороков развития у детей, родившихся при использовании методики ЭКО и ИКСИ, значительно превосходит популяционную и составляет 8,1%. Их структура представлена в таб. 8.

Однако при анализе частоты встречаемости ВПР в зависимости от количества плодов при беременности нами не было обнаружено возрастания частоты встречаемости врожденных аномалий развития при многоплодных беременностях (таб. 9).

Таблица 8

Врожденные пороки развития у детей программы ВРТ

Аномалия развития Количество выявленных Метод ВРТ

случаев

Синдром Дауна 2 ЭКО и ПЭ, ЭКО и ИКСИ

Порок развития головного 1 ЭКОиПЭ

мозга - анэнцефалия

Врожденные пороки сердца

а) ДМЖП 1 ЭКОиПЭ

б)ДМЖП Стеноз легочной

артерии 1 ЭКОиПЭ

в) Тетрада Фалло 1 ЭКО и ПЭ

Врожденная дисфункция 1 ЭКО и ИКСИ

коры надпочечников (АГС)

Левосторонняя 1 ЭКО и ПЭ

диафрагмальная грыжа

Гипоплазия легких

Расщелина твердого и 1 ЭКО и ИКСИ

мягкого неба

Таблица 9

Количество новорожденных с выявленными ВПР в зависимости от числа плодов при беременности

Количество плодов при беременности Метод ВРТ

ЭКОиПЭ(п=163) ЭКО и ИКСИ (п=37)

Абс % Абс %

Одноплодные 4/90 4,4 2/19 10,5

Двойни 2/64 3,1 1/12 8,3

Тройни - - - -

Одной из причин увеличения частоты врожденных аномалий развития у новорожденна группы ЭКО и ИКСИ более чем в 2 раза по сравнению с группой ЭКО и ПЭ, на наш взгляд, являлось преобладание среди матерей группы ЭКО и ИКСИ в 2 раза женщин старше 40 лет с соматическими и гинекологическими заболеваниями, вышедших за рамки репродуктивного возраста. Аналогичного мнения придерживается и ряд зарубежных авторов (Stabile J., 1992, Brambati В. 1993, Cohen J., 1996).

Проведенные исследования продемонстировали также важную роль генетического контроля при реализации программы ВРТ с целью активной профилактики ВПР у детей. В ходе анализа генетического контроля,

осуществлявшегося на всех этапах программы ВРТ, нами были получены следующие данные.

молекулярно-цитогенетические исследования

■ преимплантационная генетическая диагностика

■ кариотипирование

■ не проводились

Рис 4Преимтантационныйэтапгенетического контроля программы ВРТ

На преимплантационном этапе (рис. 4) кариотипирование было выполнено лишь 10,5% супружеских пар, молекулярно-цитогенетические исследования - у 2% супружеских пар, преимплантационная диагностика хромосомной патологии перед переносом эмбрионов в полость матки проведена в 1,3% случаев, что диктует, с нашей точки зрения, необходимость расширения показаний к проведению преимплантационной генетической диагностики в группах ЭКО и ПЭ и, особенно, ИКСИ.

На пренатальном этапе инвазивная пренатальная диагностика с целью выявления больших аномалий развития и хромосомных заболеваний была проведена лишь у 6,6% всех беременных программы ВРТ, в то время как ультразвуковой мониторинг и исследование биохимических маркеров крови были выполнены в 100% случаев.

На постнатальном этапе генетического контроля кариотипирование новорожденных и консультации специалистов выполнялись по показаниям в 2,5% случаев. Однако проведенный на двух предыдущих этапах генетический скрининг мог бы предупредить рождение детей с синдромом Дауна и большими аномалиями развития.

Как свидетельствует проведенное нами исследование, применение редукции эмбрионов при многоплодных беременностях в группе ЭКО и ИКСИ отсутствовало, а в группе ЭКО и ПЭ составляло лишь 22,9%. В то же время, именно новорожденные от многоплодных беременностей имели самый высокий риск развития патологических состояний в раннем неонатальном периоде.

Это требовало значительных усилий от врачей неонатологов для реабилитации их здоровья с использованием современных высоких технологий и дополнительных немалых экономических затрат. Снижение числа многоплодных беременностей, по нашему мнению, является существенным резервом профилактики в сохранении здоровья детей программы ВРТ.

В целом, не вызывает сомнений, что методы ВРТ являются эффективным средством борьбы с женским и мужским бесплодием. В конечном итоге каждая супружеская пара в 85% случаев получает шанс родить живого и здорового ребенка. Однако ведение и родоразрешение беременностей, наступивших в результате ВРТ, необходимо осуществлять в условиях высококвалифицированных перинатальных центров, оснащенных необходимым оборудованием для оказания реанимационной и специализированной помощи новорожденным детям.

Выводы

1. Дети, рожденные с помощью ВРТ, относятся к категории высокого перинатального риска. Факторами риска являются: поздний репродуктивный возраст матерей >30-40 лет (51,8-60,8%), длительность бесплодного периода >5 лет (47,2-51,8%), отягощенный соматический (92,6-93,6%) и акушерско-гинекологический (85,2-98,4%) анамнез, осложненное течение беременностей (94,4-96,4%) и многоплодие (28,029,0%).

2. После рождения 65% новорожденных для сохранения им жизни и здоровья нуждаются в проведении интенсивной терапии или реанимации. Тяжесть состояния детей обусловлена комплексом причин: церебральными нарушениями (30,1-32,4%), инфекционно-воспалительными заболеваниями (27,0-35,1%), манифестацией синдрома дыхательных расстройств (11,1-16,2%), задержкой внутриутробного развития (25,8-29,7%) на фоне перенесенной в родах асфиксии (44,259,5%) и недоношенности (34,4-43,2%).

3. Частота врожденных пороков развития среди детей группы ЭКО и ПЭ не превышает среднепопуляционных значений (3,7%), в то время как в группе ЭКО и ИКСИ она в 2 раза выше (8,1%), что может свидетельствовать о значимости генетических факторов и необходимости усиления генетического контроля с применением преимплантационной и пренатальной диагностики в программе ВРТ.

4. Более 30% детей, родившихся в результате применения ВРТ, нуждаются в проведении восстановительного лечения и последующей реабилитации на втором этапе выхаживания.

5. Многоплодие, сопровождающееся недоношенностью, является главной причиной возникновения целого комплекса патологических состояний у новорожденных. 93,4% детей, родившихся от многоплодных беременностей, перенесли в неонатальном периоде критические состояния или нуждались в интенсивной терапии. В отличие от близнецов, дети от одноплодных беременностей не имели отклонений в состоянии здоровья в раннем неонатальном периоде и на последующих этапах развития.

6. Несмотря на трудности в лечении и выхаживании новорожденных с патологическими состояниями, постнатальное развитие 85% детей, родившихся с помощью ВРТ, соответствует возрастным нормам.

7. Ведение и родоразрешение беременностей, наступивших в результате использования ВРТ, необходимо осуществлять в условиях высококвалифицированных перинатальных центров, оснащенных современным диагностическим и лечебным оборудованием для оказания

реанимационно-интенсивной и специализированной помощи новорожденным.

8. К основным мерам профилактики возникновения патологических состояний у новорожденных следует отнести снижение числа многоплодных беременностей, усиление генетического контроля на всех этапах программы экстракорпорального оплодотворения и использование методов ВРТ в более раннем возрасте при бесплодном браке.

Практические рекомендации

1.С целью профилактики как акушерских, так и педиатрических осложнений рекомендуется применение ВРТ в более раннем возрасте при бесплодном браке.

2. Рекомендуется снижение числа многоплодных беременностей при использовании ВРТ.

3. Принимая во внимание повышенный риск формирования ВПР среди детей группы ЭКО и ИКСИ, следует включить в программу ВРТ 100% генетическое обследование супружеских пар этой группы в преимплантационном периоде.

4. Инвазивная пренатальная диагностика для исключения хромосомных заболеваний и пороков развития плода должна быть включена в программу ВРТ всем беременным в возрасте 35 лет и старше.

5. Ведение и родоразрешение беременностей, наступивших в результате различных методов ВРТ, необходимо осуществлять в условиях специализированных перинатальных центров, так как новорожденные дети, в особенности от многоплодных беременностей, составляют группу высокого перинатального риска.

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Никитина И.В. Патологические состояния у новорожденных, родившихся в результате использования вспомогательных репродуктивных технологий при бесплодном браке // Охрана здоровья матери и ребенка 2003: Материалы 5-го Всероссийского научного форума / -М, 2003, с. 185-186.

2. Барашнев Ю.И., Никитина И.В. Причины возникновения патологических состояний в неонатальном периоде у детей, рожденных с помощью применения ВРТ // Мать и дитя: Материалы V Российского форума/-М., 2003, с. 513.

3. Никитина И.В. Оценка состояния здоровья новорожденных, родившихся в результате использования вспомогательных репродуктивных технологий при бесплодном браке // Материалы 69 итоговой научной сессии КГМУ и отделения медико-биологических наук Центрально-Черноземного научного центра РАМН/ - Курск, 2004 , с. 357358.

4. Никитина И.В. Особенности течения неонатального периода у детей от многоплодных беременностей, полученных в результате экстракорпорального оплодотворения // Мать и дитя: Материалы VI Российского форума/ - М., 2004, с. 573-574.

5. Барашнев Ю.И., Никитина И.В. Частота и структура врожденных пороков развития у новорожденных, родившихся в результате использования вспомогательных репродуктивных технологий (ЭКО, ИКСИ) // Мать и дитя: Материалы VI Российского форума/ - М., 2004, с. 549-550.

6. Никитина И.В. Врожденные пороки развития у детей, родившихся в результате экстракорпорального оплодотворения // Новые технологии комплексной реабилитации: Материалы Всероссийской научно-практической конференции/ - М., 2004, с. 124-125.

Формат 60x90 '/i6. Тираж 150 экз. Заказ № 23 /бп Подписано в печать 15.02.2005 г.

L.

(i

"Ч

С s-i 4 i î > 3 S *

22 МАРИЮ U'-í