Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Патогенез системных метаболических расстройств при различных видах гиперплазии эндометрия, их диагностическая и прогностическая значимость

На правах рукописи

Курникова Виктория Владимировна

ПАТОГЕНЕЗ СИСТЕМНЫХ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ВИДАХ ГИПЕРПЛАЗИИ ЭНДОМЕТРИЯ, ИХ ДИАГНОСТИЧЕСКАЯ И ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

14.00.16. - Патологическая физиология 14.00.01. - Акушерство и гинекология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Саратов - 2005

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Саратовский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научные руководители:

докпор медицинских наук, профессор Чеснокова Нина Павловна; доктор медицинских наук, профессор Салов Игорь Аркадьевич.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Белов Лев Георгиевич; доктор медицинских наук, профессор Михайлов Александр Викторович.

Ведущая организация: Казанский государственный медицинский университет.

Защита состоится «14» декабря 2005 г. в_часов на заседании диссертационного

совета Д 208.094.03 при ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава» (410012, г. Саратов, Большая Казачья, 112).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава».

Автореферат разослан 12 ноября 2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук, доцент

Бабиченко Н.Е

2006-4

333

3

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Гиперплазия эндометрия - одна из самых частых причин маточных кровотечений (Безошенко Г.Б., 2001; Романовский О.Ю., 2004; Кондриков Н.И., 2005; Marsden D.E., Hacker N.F., 2001).

В связи с возможностью развития рецидива и высоким риском мапигнизации некоторых форы этой патологии в пери- и постменопаузе проблемы этиологии и патогенеза гиперплазии эндометрия в значительной мере остаются актуальными до настоящего времени (Бохман Я.В., 1989; Демидов В.Н., Зыкин Б.И., 1999; Кондриков H.H., 1999;'Полякова В.А., 2001 ; Панкратов В.В., Бахтияров K.P., Юшндухов И.А., 2004).

Дальнейшей систематизации требуют также данные о характере нарушений центрогенных гормональных влияний на гормонпродуцирующую функцию яичников, о роли изменений цитокииового статуса в механизмах нарушения межклеточного взаимодействия при различных видах гиперплазии эндометрия.

Остаются малоизученными характер и механизмы развития системных метаболических расстройств, сопутствующих гиперпластическим процессам в эндометрии или предшествующих им и создающих благоприятный фон для развития гиперплазии эндометрия и онкогенной трансформации клеток эндометрия.

В последние годы большое внимание уделяется иитопатогенному воздействию свободных радикалов, обладающих способностью обеспечивать неконтролируемые процессы разрушения структурных и ферментных белков клеток, поли ненасыщенных жирных кислот, нуклеиновых кислот, обладающих мутагенным эффектом.

Не установлено значение нарушений липидного спектра крови, активации процессов липопероксидации, недостаточности антиоксидантной системы крови в индукции гиперпластических процессов в эндометрии; не определены возможности использования ряда интегрвтивных показателей системных метаболических расстройств в качестве объективных критериев диагностики и опенки эффективности проводимой терапии при данной патологии. Вышеуказанное определило цель и задачи настоящего исследования.

Изучить характер и механизмы развития системных метаболических и функциональных расстройств при различных видах гиперплазии эндометрия, их патогенетическую взаимосвязь с нарушениями гормонального и цитокииового статусен Разработать новые патогенетически обоснованные принципы прогнозирования рецидивов

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

РОС. НАЦИОНАЛЬНА/ ,

I

указанной патологии и оценки эффективности комплексной терапии по интегративным показателям системных метаболических сдвигов.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Проанализировать эпидемиологическую ситуацию по заболеваемости гиперплазией эндометрия в I Саратове и оценить частоту встречаемости различных видов гиперплазии эндометрия среди контингента женщин,'находящихся на стационарном лечений по поводу дисфункциональных маточных кровотечений в период с 1997 по 2004 годы. Выявить факторы риска развития различных видов гиперплазии эндометрия, характер сопутствующей генитальной и экстрагсннтальной патологии у женщин в репродуктивном, перименопаузальнОм периодах, в постменопаузе.

2. Изучить характер системных метаболических расстройств, в частности, интетративные показатели состояния липидного спектра крови при железистой, железисто - кистозной гиперплазии эндометрия и полипах эндометрия.

3. Изучить состояние процессов липопероксидации, активность ферментного и неферментного звеньев антиоксидантной системы крови, а также степень выраженности аутоинтоксикации в группах больных с железистой, железисто - кистозной, атипической гиперплазией и полипами эндометрия для установления патогенетической значимости нарушений метаболического статуса в развитии гиперплазии эндометрия.

4 Изучить характер и механизмы нарушений клеточного состава и реологических свойств периферической крови, коагуляционного гемостаза при различных видах гиперплазии эндометрия, установить их взаимосвязь с состоянием процессов липопероксидации, активностью антиоксидантной системы крови, степенью выраженности аутоинтоксикации.

5 Изучить характер нарушений гормонального баланса, в частности, изменений центрогенных влияний на гормонпродуцирующую функцию яичника по показателям содержания в крови ФСГ, ЛГ, эстрадиола, а также содержания эстрадиола в ткани эндометрия при различных видах гиперплазии эндометрия. Установить патогенетическую взаимосвязь изменения уровня эстрадиола с интенсификацией процессов липопероксидации в ткани эндометрия.

6. Изучить особенности изменений цитокинового статуса при железистой, железисто -кистозной гиперплазии эндометрия и полипах эндометрия, их роль в механизмах нарушения межклеточного взаимодействия и развития гиперплазии эндометрия. 7 Выявить новые объективные критерии определения неблагоприятных метаболических сдвигов, которые могут бьггь использованы для оценки и Прогнозирования возможности развития рецидива патологии, эффективности комплексной терапии гиперплазии

эндометрия.

,, _ м ...

* >

8. Патогенетически обосновать дополнительные принципы комплексной терапии больных с различными вилами гиперплазии эндометрия с использованием ангпоксидантов анти! ипоксантов, мембранонротекторов, донаторов метильных групп, липофогшмх факторов и гепатопротекторов.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Использование комплекса клинике лабораторных, биохимических, патоморфологических и функциональных методов исследования позволило обнаружить патогенетическую значимость интенсификации процессов липопероксидации, недостаточности антиоксидантной системы крови, степени развития аутоинтоксикации при различных видах гиперплазии эндометрия Железистая, железисто - кистозная, атипическая гиперплазия и полипы эндометрия формируются на фоне закономерного повышения уровня малонового диальдегида и диеновых конъюгатов в крови, снижения перекисной резистентности эритроцитов, а также недостаточности ферментного и неферментного звеньев антиоксидантной системы крови Максимально выраженные сдвиги процессов липопероксидации и недостаточности антиоксидантной системы крови отмечены при атипической форме гиперплазии эндометрия

К общим закономерностям нарушения метаболического статуса при полипах эндометрия, железистой и железисто - кистозной гиперплазии эндометрия относятся гиперхолестеринемия и увеличение уровня ЛПНП в крови Особенностями сдвигов типидного спектра крови при полипах эндометрия являются снижение уровня ЛПВП, возрастание триглицеридов и ЛПОНГ1 в крови.

Развитие системных че1аболических расстройств в виде дислшшдемии, активации процессов липопероксидации, недостаточности антиоксидан гной системы кропи сопровождается нарушениями коагуляционного потенциала крови, её реологических свойств и клеточного состава крови, наиболее выраженными у больных с полипами и атипической гиперплазией эндометрия.

Гиперлласгичсские процессы я эндометрии формируются на фоне неоднозначных изменений гормонального статуса У 71,43% ботьных с различными видами гиперплазии эндометрия имеет место усиление центрогенных влияний со стороны гипогаламо гипофизарной системы на половые железы, о чем свидетельствует повышение содержания в крови ФСГ, ЛГ, эстрогенов крови и эстрогенов в эндометрии. У 28,57% больных не выявлено гормональной зависимости развития гиперпластических процессов в эндометрии

Установлена неоднозначная роль ИЛ-1 в механизмах нарушения межклеточиою взаимодействия при различных видах гиперплазии эндометрия' при желе ¡истой и железисто-кистозной гиперплазии эндометрия имело место значительное снижение уровня ИЛ-1 в кровн. а при потичах эндометрия отмечено возрастание уровня ука!анною цитокина в крови В ю

же время не выявлено изменения уровня TNF CV при жечешетой и жетезисго-киетозной гиперплазии »ндомстрия и полипах эндометрия.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Углубление существующих представлений о характере и механизмах развития системных метаболических расстройств при различных вилах гиперплазии эндометрия позволяет рекомендовать для внедрения в практическую медицину новые высокочувствительные объект ивные кршерии оценки прогностически неблагоприятных метаболических сдвигов, предшествующих или сопутствующих рецидиву гиперплазии эндометрия, а также эффективности комплексной терапии Последние включают в себя мониторинг содержания в крови показателей промежуточных продуктов липопероксидации (МДА, ДК), активности СОД, а также уровня SH - групп, холестерина, тршлицеридов, ЛПНП, ЛПОНП и ЛПВП. В качестве иигегративцото показателя аутоинтоксикации можег бьпь использовано определение содержания в крови МСМ.

Установление патогенетической значимости активации процессов липопероксидации в механизмах дестабилизации биологических мембран, нарушениях межклеточного взаимодействия в эндометрии при различных видах гиперплазии эндометрия определяет целесообразность использования в комплексной терапии указанной патологии ашиоксндагпов, аитш ипоксантов, донаторов сульфтичрилытых групп, мембрапо - и ícnaToiiporcmopoB, липотропных факторов.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

I Оценка эпидемиологической ситуации по гиперплазии эндометрия за период 1997-2004гг., по данным ММУ «Первая городская клиническая больница» г. Саратова, свидетельствует о том, что частота встречаемости гиперпластичсских процессов в эндометрии среди женщин с произведённым раздельным диагностическим выскабливанием матки по поводу дисфункционального маточного кровотечения составляет около 61%, причем железистая и железисто - кистозная гиперплазия эндометрия отмечены у 57%, полипы эндометрия - у 40%, атипическая iиперплазия (аденоматоз) выявлена у 3% больных Факторами риска развития т иперп iaзим эндометрия являются те же виды генитальной и экстра!енитальной пагилогий, как и н дру| их peí ионах России

2. Данные комплексного обследования больных, включающею в себя изучение наюморфоло! ии соскобоп >мдометрия, гормонального стагуса и клинической каршны заболевания, свидетельствую: о преобладании гормон зависимой формы гиперплазии лмометрия (71,43%) ) ормотшезанисичая (автономная) форма типертитазии шлочегрия отмечена в 28,57 % наблюдений

3 Гиперплазия тндоче-фия сопровождается неоднозначными нарушениями пиюкпмоноп статуса- при железистой и железието-кистозиой гиперплазии эндометрия имеет moi m щачигелыгае снижение уровня ИЛ-1 в крови; возрастание уровня указанного цигокипл " крови отмечено при полипах эндометрия. Не выявлено изменений уровня TNb-a при железистой и железисто-кистозной гиперплазии эндометрия и полипах эндометрия 4. Развитие гиперпластических процессов в эндометрии неизменно сочетается с системными метаболическими сдвигами К общим закономерностям расстройств метаболическою с г;п > с i при железистой, желсзис го-кис го той гиперплазии эндометрия, полипах зндомсфия и атипической гиперплазии эндометрия относятся активация процессов липоперокендацпп недостагочность антнокси тантной системы крови, возрастание уровня МСМ, коррелируют!! с видом гиперплазии эндометрия. Максимально выраженное увеличение активности МДА, Д|, в крови, сочетающееся с недостаточностью активности СОД, катала¡ы эритроциюг снижением уровня общих SH- групп, витамина С в сыворотке крови, отмечено у больных атипической гиперплазией эндометрия.

Активация процессов липолероксидации у больных с железистой, железисто - ки"'тозно i гиперплазией эндометрия и полипами эндометрия закономерно сочетается с рашигиеч дислипидемии, гиперхолестеринемии и увеличением уровня ЛПНП. Особенное! я vi 1 нарушения метаболического статуса при полипах эндометрия являются снижение уровни ЛПВП. возрастание ipm лицеридов и ЛПОНП в крови.

5 Выраженная активация процессов лшюпероксидации на фоне менометроррагим у 6о h,iiu\ с Полинами эндометрия и атипической тинернлами эндометрия сочетайся с нарушение 1 кошуляционною потенциала, клеточного состава крови.

6 Изучение xapaKiepa и механизмов развития системных метаболических сцшнп нр ■ различных видах гиперплазии эндометрия, установление их патогенетической значимости процессе развития патологии позволяют рекочендова1ь использование попы ■ диагностических критериев оценки эффективности терапии и прогнозирования развит и-рецидивов патологии на фоне неблатогтриятиых нарушений метаболическою еытм Вышеизложенное онредслию целесообразность мониюриша содержания в крот промежуточных продуктов липолероксидации - МДА, ДК, состояния активности < < Vi, каталазы эритроцитов, уровня содержания общих SH-rpynn, витамина Ь, пока зато ici коагуляционного гемостаза и реологических свойств крови.

7. В комплексной терапии больных с гиперплазией эндометрия целесообразно использован! i аитиокендлнтов, антигипоксантов, донаторов сульфптдртшытых групп, мембрлпопрок'кторо < липогропных факторов, гепатопротекторов. а также препаратов, ре|улнр\ю|цн\ коагуляционный гемостаз и реологические свойства крови, 1 ормональный статус

М1РОКАЦИЯ РАБОТЫ И ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ ЕЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

М.чериалы работы доложены и/ияи представлены па Международном конгрессе <11|):]цикую|ций врач» (Дагомыс, 2002); V Кошрессе с международным участием ■ lla'i катимая медицина и реабилитация в здравоохранении» (Египет, апрель 2002); научно-ирлк1иче(.кой конференции с международным участием, посвященной 90-летию основания кн|>е ipi.i общей i игиены и экологии СГМУ (Саратов, 2002); конференции «Молодые ученые -' ф.шоохрапению peí иона» (Саратов, 2003); межгородской конференции молодых ученых Акглальныс проблемы патофизиологии» (Санкт-Петербург, 2002; 2003; 2005); конференции «Молекулярные механизмы типовых патологических процессов, посвященной 150-летию со щи рождения П М Альбицкой (Санкт-Петербург, 2003), конференции, посвященной 90-1СГНЮ кафедры акушерства и гинекологии лечебною факультета СГМУ (Саратов, 2003), VI Российском форуме «Мать и дитя» (Москва, 2004), X Повотжской научно - практической конференции «Современные пути решения актуальных проблем акушерства и гинекологии» (Саратов, 2005)

Работа доложена и обсуждена на совместном заседании кафедр патологической физиологии и акушерства и гинекологии Саратовского государственного медицинского университета в 2002 и 2005 гт

Методы патогенетической терапии гиперпластических процессов в эндометрии с нк мочением аннюксидантов, антигипоксантов, мембранопро 1екторов апробированы в ММУ - Первая i оролская клиническая больница» г. Саратова и ООО «Танмед» г Саратова.

Ре (улы аты исследований используются в процессе обучения cry чет ов на кафедре акушере г ва и гинекологии лечебного факу (ьтега Саратовского государственного мелш imicKor о университета.

ПУБЛИКАЦИИ

Опювиые резу гьгаты исследования изложены в 20 публикациях; представтены на Международном кошрессе «Практикующий врач» (Дагомыс), V Кошрессе с международным v час тем «Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении»; VI Российском форуме «Man. и дитя» (Москва): мсжгородской конференции мотолмх ученых «Актуальные проблемы патофизиологии» (Санкт-Петербург); паучно-практической конференции с меж tviKipoiiibiM участием, посвященной 90-летию основания кафедры обшей гигиены и копоти СГМУ (Саратов); конференции «Молекулярные механизмы типовых паю юшческих процессов, посвященной 150-летию со дня рождения П М Ачьбицкой (Санкт-Паербург), X Поволжской научно - практической конференции «Современные пути решения ,iKiyaii.ni.i\ проблем акушерства и гинекологии» (Саратов), в «Саратовском научно-чс'пщииском вестнике» (Саратов)

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Работа изложена на 225 страницах и состоит из введения, 8 глав, заключения, выводов Практических рекомендаций, библиографического указателя, состоящего из 240 отечественных и 123 иностранных источника Диссертация иллюстрирована 27 таблицами и 13 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Характеристика обследованного контингента больных и используемых методов исследований

Для решения поставленных в работе цели и задач осуществлены ретроспективный анали! 2512 историй болезни, а также комплексное клинико-лабораторное обследование и лечение 308 женщин в возрасте от 30 до 65 лет, находившихся на стационарном лечении в ММУ «Первая городская клиническая больница», с дисфункциональными маточными кровотечениями, с диагнозом - гиперплазия эндометрия В Период 2001 - 2004 гг Сформированы три основных группы наблюдения больных с гиперплазией эндометрия, рандомизированных по характеру гиперпластических процессов в эндометрии, сопутствующей генитальиой и экстрагснитальной патологии, а также по возрастному показателю

Первую группу составили 140 пациенток с железистой и железисто - кистозной гиперплазией эндометрия Вторая группа включал в себя 112 больных с полипами эндометрия. Третья группа состояла из 56 больных с атипической гиперплазией эндометрия. В указанных группах пациенток были проведены комплексные обследования с использованием традиционных методов- бимануального осмотра, ультразвукового исследования, анализа мазков влагалищного содержимого на инфекцию, передаваемую половым путем, общего анализа крови. В то же время были изучены интегративные показатели оценки метаболического, гормонального, цитокиновою статусов, состояние коагуляционного гемостаза и реологических свойств крови.

В результате проведенных исследований установлено, что частота встречаемости гиперпластических процессов в эндометрии в городе Саратове среди женщин с произведённым раздельным диагностическим выскабливанием матки по поводу дисфункционального маточного кровотечения составляет около 61%, причем железистая и железисто - кистозная гиперплазия эндометрия отмечены у 57%, полипы эндометрия - у 40%р атипическая гиперплазия (аденоматоз) выявлена у 3% больных Полученные нами результаты соответствуют эпидемиологическим данным по гиперплазии эндометрия в других промышленно развитых регионах страны (Савельева Г.М., Серов В Н . 1980; Вихляева ЕМ Железное Б И, Запорожан БИ, 1997, Чернуха Г.Е., 1999; Новикова Е Г, Чулкова О В., Пронин С М, 2004)

Проблемы патогенеза гиперплазии эндометрия, также как и неопластических процессов и эндометрии, остаются в значительной мере не разрешенными до настоящего времени Клк

in

известно, данные литературы свидетельствуют о важной роли прямых нейроэндокринных и цитокинопосредованных воздействий на функциональную и метаболическую активность клеток - мишеней различной локализации, и в частности, на эндометрий, покоящийся, пролиферируюший, подвергшийся онкогенноб трансформации.

Вышеизложенное определило целесообразность изучения в данном диссертационном исследовании патогенетической взаимосвязи сдвигов гормонального баланса и цитокинового статуса, в частности, содержания в крови ФСГ, ЛГ, эстрадиола и соответственно цитокинов ИЛ - I и TNF-Я/. Проведено сопоставление содержания в крови ФСГ, ЛГ с уровнем эстрогенов в эндометрии при различных видах гиперплазии эндометрия

Как оказалось, при обследовании 35 пациенток с различными видами гиперплазии эндометрия (железистой, железисто-кистозной гиперплазией эндометрия и полипами эндометрия) изменение гормонального фона выявлено у 71,43% пациентов (1 группа), о чём свидетельствовал и увеличение содержания в сыворотке крови ФСГ (р<0,001) и ЛГ (р<0,001), а также гиперэстрадиолемия (р<0,001). Аналогичные результаты представлены в работах Я.В. Бохмзна (1992), М.М. Дементьевой (1999), T.R. Baker (1995). Одновременно с вышеуказанными гормональными сдвигами возрастал и уровень эстрадиола в экстракте ткани эндометрия (р<0,001).

Таким образом, результаты проведенных нами исследований, свидетельствующие об одномоментном возрастании уровня ФСГ и эстрогенов в крови и ткани зндометрня, позволяют высказать предположение о том, что важными патогенетическими факторами развития гиперпластических процессов в эндометрии, являются, с одной стороны, усиление центрйгенного влияния тропных гормонов на гормонпродуцирующую функцию яичника, а с другой, нарушение принципа обратного тормозного эффекта эстрадиола на продукцию ФСГ, т е. ослабление так называемого «плюс - минус» взаимодействия между гормонами периферических половых желез и гонадотропными гормонами аденогипофиза

До настоящего времени практически отсутствуют сведения о взаимосвязи нарушений гормонального статуса и изменения содержания в крови TNF-«/ и ИЛ - 1 и их роли в нато[енезе гиперплазии эндометрия. Результаты проведенных нами исследований позволили выявить неоднозначность изменений уровня ИЛ-1 в крови пациенток с различными видами гиперпласгических процессов в эндометрии. Так, при железистой и железисто-кистозной гиперплазии эндометрия имело место значительное снижение уровня указанного цитокина. в то время как при полипах эндометрия отмечено возрастание уровня ИЛ-1 в крови (рис. 1). В то же время нами не выявлено изменений содержания TNF-О/ в сыворотке крови при железистой, железисто-кистозной гиперплазии эндометрия и полипах эндометрия (рис 1). Возможно, что развитию гиперпласгических процессов в эндометрии способствует отсутствие сдерживающих тормозных эффектов на пролиферацию клеток эндометрия TNF-eu

пг/мл

- а ■ ИЛ -1

Рис. 1 Уровень содержания цитокинов в крови больных с гиперплазией эндометрия:

1 - показатели контрольной группы,

2 - показатели группы пациенток с железистой и железисто-кистошой

гиперплазией эндометрия,

3 - показатели группы пациенток с полипами эндометрия.

Примечание- приведенные в рисунке данные достоверны, степень достоверности р<0,001

Таким образом, развитие железистой и железисто - кистозной гиперплазии эндометрия, наряду с гормональным дисбалансом, обусловлено недостаточностью полимодальной активности монопуклеарно-фагоцитирующей системы клеток, обеспечивающей не только продукцию цитокинов, но и элиминацию за счет фагоцитоза стареющих клет очных элементов. Последнее способствует, по-видимому, пролонгации сроков жизни стареющих клеток, подвергающихся в условиях нормы десквамации.

Обнаруженное нами увеличение уровня ИЛ-1 в крови пациенток с полипами эндометрия

свидетельствует о выраженной активации чакрофагальной реакции и усилении индукции иммунного ответ против различных антигенов инфекционной и неинфекциоштой природы, п том числе и аутоантигенов стареющих и мутировавших клеток.

Как известно, важная роль в механизмах развития патологии различного генеза отводится активации пронсссов евободнорадикального окисления, в частности, липоггероксидации в биологических мембранах, приводящей к нарушению контактного взаимодействия клеток, развитию мутаций (Барсуков В.Ю., Темников РА., Чеснокова Н.Н.,1998; Абу Шарах Имад, 2002).

Как оказалось, в группе паписток с впервые выявленной железистой и железисто кистозной гиперплазией эндометрия перед диагностическим выскабливанием шдоцервикса и эндометрия не бы то обнаружено изменений содержания в штате крови промежуточных продуктов перекиси«о окисления лиггидов - диеновых конъюгагов и малонового чияльдегита (табл 1) В ю же время отмечено увеличение уровня диеновых копыотятоп и чаноновото

диал!.дс1 ида в зритроцшах и эндометрии (ra6.il) Обнаружена положи тельная корреляционная взаимосвязь нарастания указанных продукюв лиионероксилации в эритроцигах и эндометрии (сош встспзеино г=0,76, р<0,05; г = 0,80, р<0,05)

Укачанный факт позволяет сделать важный вывод о гом, что активация процессов лиионероксилации при I инерплазии эндометрия не носит локализованного характера, а развивается на фоне сипемных метаболических сдвигов.

Касаясь состояния АОС крови и эндометрия, следует отметить, что в группе пациенток с впервые выявленной железистой и железисто - кистозной гиперплазией эндометрия при поступлении в стационар отмечено снижение активности каталазы (табл.1) и сунсроксиддисмутазы в эритроцитах (табл.*) и в эндометрии (для обоих показателей р<0,001). При этом обнаружена положительная корреляционная взаимосвязь между активностью СОД эндометрия и эритроцитов (г = 0,76, р<0,05), а также аю явностью каталазы эндометрия и каталазы в эритроцитах (г = 0,72, р<0,05). В группе пациенток с рецидивирующей железистой и железисто - кистозной гиперплазией эндометрия обнаружено более выраженное снижение активности каталазы и супероксиддисмутазы в эритроцитах (табл.1) по сравнению с таковыми показателями пациенток с впервые выявленной шперптазией эндометрия. В обеих 1 руинах наблюдения имели место снижение содержания ЯН - групп (табл.1) и витамина Е в крови и ткани эндометрия, выраженное в большей степени при рецидивирующей гиперплазии эндометрия (габл.1), а также возрастание в крови уровня МСМ (соответственно р<0,001; |Х0,001)

Таким образом, рецидив патологии возникает на фоне более выраженной активации процессов липопероксидации и недостаточности антиоксидантной системы крови, чем при выпиленной впервые железистой и железисто - кистозной 1 иперпдазии эндометрия.

Принимая во внимание тот факт, что активация процессов липопероксидации приводит к модификации линидных компонентов мембран клеток и плазмы гоови, представлялось целесообразным изучиIь литшлпый спектр крови у пациенток с железистой, железисто -кис го нюй гиперплазией эндометрия и Полинами эндометрия В иих целях исследовано содержание в крови пациенток отдельных компонентов липидпого спектра крови: общею холестерина (ХС), три!лицеридов, уровня холестерина липонротеицов высокой плотности (ХС ЛНВ11), линонротеидов низкой плотности (ЛГШГ1) и липопротеидов очень низкой плотности (Л110Н11) Как оказалось, в группе пациенток с железистой и железисто -кистозной гиперплазией эндометрия нарастание уровня общего ХС крови (р<0,001) соче1алось с увеличением уровня ЛП1И1 (р<0,001) В то же время содержание триглицеридов (р>0,1),} 111В11 (р>0,5) и Л1ЮНП (р>0,2) не изменялось.

Последующие клннико-лабора горные исследования были проведены в целях установления патогенетической взаимосвязи активации процессов липопероксидации, дестабилизации

ж *

Таблица 1

Показатели содержания продуктов липопероксидации в крови и активности антиоксидантной системы крови при железистой и железисто-кистозной гиперплазии эндометрия до раздельного диагностического выскабливания матки

Группы обследуемых Показатели Контрольная группа Группа пациенток с впервые выявленной железистой и железисто-кисгозной гиперплазией эндометрия Группа пациенток с рецидивирующей железистой и железисто-кисгозной гиперплазией эндометрия

п-15 N=15 п= 17

М±т М+т Р М+т Р

ДК (плазма крови), ед/мл 2,5+0,09 2,7+0,15 >0,2 3,2+0,05 <0,001

ДК (эритроциты), ед/мл 4,4+0,16 5,1+0,05 <0,001 5,9+0,15 <0,001

МДА (плазма крови), мкмоль/мл 5,89+0,32 6,4+0,17 >0,1 7,0+0,15 <0,001

МДА (эритроциты), мкмоль/мл 6,3+0,14 7,87±0,2 <0,001 9,2+0,33 <0,001

ПРЭ, % гемолиза эритроцитов I >54+0,048 2,18+0,017 <0,001 2,3+0,015 <0,001

СОД в эритроцитах, ед/мл 381,3±6,7 339,84+2,6 <0,001 317,2+7,3 <0,001

Каталаза в эритроцитах, мкат/л 5,17+0,15 4,36+0,08 <0,001 3,9+0,12 <0,001

БН-группы крови, ммоль/л 2,39±0,03 2,04+0,05 <0,001 1,3-0,02 <0,001

Витамин Е в сыворотке крови, ед.опт.пл. 12,05+0,15 9,55+0,3 <0,001 7,9+0,31 <0,001

Примечание: Р - рассчитано по отношению х показателям контрольной группы сравнения

Таблица 2

Показатели содержания продуктов липопероксидации в крови, активности антиоксидантной системы крови при полипах эндометрия и атипической гиперплазии эндометрия до раздельного диагностического выскабливания матки

Группы 1 \ I | ^^обследуемых Контрольная группа Группа пациенток с полипами эндометрия Группа пациенток с атипической гиперплазией эндометрия

Показатели п-15 п = 15 п-14

М+т М+т Р М+т Р

ДК (плазма крови),ед/мл 2,5+0,09 3,16+0,05 <0,001 4,89+0,04 <0,002

ДК (эритроциты), ед/мл 4,4+0,16 5,83+0,15 <0,001 6,9+0,25 <0,001

МДА (плазма крови), мкмоль/мл 5,89+0,32 6,87+0,15 <0,001 8,2±0,1б <0,001

МДА (эритроциты), мкмоль/мл 6,1+0,14 8,64+0,33 <0,001 10,64+0,21 <0,001

ПРЭ, % гемолиза эритроцитов 1,54+0,048 2,21 ±0,017 <0,001 2,75+0,06 <0,001

СОД в эритроцитах, ед/мл 381,3+6,7 339,84+2,6 <0,001 317,2+7,3 <0,001

Каталаза в эритроцитах, мкат/л 5,17+0,15 4,36+0,08 <0,001 3,9±0,12 <0,001

БН-грушш крови, ммоль/л 2,39+0,03 2,04+0,05 <0,001 1,3+0,02 <0,001

Витамин В в сыворотке крови, ед.опт.пл. 12,05+0,15 9,55+0,3 <0,001 7,9+0,31 <0,001

Примечание: Р - рассчитано по отношению к показателям контрольной группы сравнения

и

биологических мембран с состоянием коагулиционного гемостаза и реологических свойств крови при различных видах гиперплазии эндометрия.

Как оказалось, в группе пациенток с впервые выявленной железистой и железисто-кисточной гиперплазией эндометрия нами не обнаружено выраженных изменений клеточного состава, коагуляционнсно потенциала крови, а также вязкости цельной крови, плазмы и сыворотки крови. В то же время имело место снижение индекса деформируемости эритроцитов (рис. 2).

В дальнейших исследованиях в целях установления патогенетической значимости метаболических сдвигов в развитии различных видов гиперплазии эндометрия проведена сравни гельная оценка активности процессов липопероксидации, состояния АОС крови, липидного спеира крови, ноказагелей коагуляционного гемостаза и реологических свойств крови в группе пациенток с полипами эндометрия. Как оказалось, выявлены увеличение в крови уровня диеновых конъюгатов (табл.2), МСМ (р<0,001), а также снижение активности каталазы и суггероксиддисму газы эритроцитов, уменьшение количества ЯН - групп, снижение уровня витамина Е в крови по сравнению с показателями контрольной группы сравнения, а также группы пациенток с железистой и железисто кистозной гиперплазией эндометрия (табл.2). Таким образом, при полипах эндометрия имела место более выраженная интенсификация процессов липопероксидации, чем в группах пациенток с железистой и железисто - кистозной гиперплазией эндомегрия.

Исследование липидного спектра крови у шшиенток с полипами эндометрия позволило обнаружив наряду с гиперхолестеринемией увеличение уровня ЛПНП (соответственно р<0,001). Особенностью нарушения липидного спектра крови у пациенток с полипами энчометрия явилось возрастание грип1ицеридов(р<0,001) и ЛПОНГ1 (р<0,02); в го же время имело место снижение уровня ЛПВ11 (р<0,001).

Таким образом, формирование полипов эндомегрия происходиI на фоне более глубоких метаболических сдвигов липидного спектра крови, обусловленных в значительной мерс гииерхолесгеринемией, а также цедостаточностью функциональной активности печени, н частности, сё способности к синтезу антиатсретенных фракций линидов - ЛПШ1. При этом огмечено наличие положительной корреляционной взаимосвязи между МДА эритроцитов и ЛПОПП, а также ДК эритроцитов и ЛНОНП при полипах эндометрия (соответственно г -0,79, р <0,05; г = 0,74, р <0,05).

Как известно, интенсификация процессов липопероксидации приводит к модификации структур липидного бислоя клеточных мембран, в частности, клеток периферической крови, эндотелия сосудов и соответственно к активации внешнею и внутреннего механизмов формирования протромбиназной активности, тромбоцитарного звена системы гемостаза и альтернативных механизмов (Понукалина Е.В., Афанасьева Г.А., 1999).

При исследовании периферической крови в труппе больных с полипами эндометрия отмечались снижение количества эритроцитов (р<0,0!) и гемоглобина (р<0,001), а также среднею оГп>ёма зртроцитов(МС\/)(р<0,001), развитие апизощтяа и громбоцитонепии(р<0,001).

Более выраженная интенсификация процессов липопероксидации в группе пациенток с полипами эндометрия сочеталась с активацией прокоагулянтных механишоп системы свертывания крови, на что указывает укорочение ВРП (р<0,001) и АЧТВ (р<0,05) При этом обнаружена положительная корреляционная взаимосвязь средней силы между показателями МДА эритроцитов и АЧТВ (г = 0,53, р <0,051. Содержание фибриногена (р<0,01) увеличивалось по сравнению с показателями группы контроля, а количество тенарина (р<0,001) снижалось, что также характеризовало состояние гиперкоагуляции. Продуктов паракоагуляции не обнаружено.

При изучении рсолотичсских свойств крови в группе пациенток с полипами эндометрия отмечалось повышение вязкости цельной и плазмы крови (р<0,001) при изучаемых скоростях сдвига. Индекс деформируемости эритроцитов был снижен (рис ?).

Рис 2. Показатели геморсологии у больных с различными видами гиперплазии эндометрия:

1 показатели контрольной группы

2 • показатели т руппы пациенток с железистой и железисто-кистозной

гиперплазией эндометрия

3 - показатели группы пациенток с полипами эндометрия

Примечание приведенные в рисунке данные достоверны, степень достоверности р<0,001 - индекс агрегации эритроцитов Щ - индекс деформируемости эритроцитов

Таким образом, выявленные нами изменения реологических свойств крови при полипах зпдометрия развиваю гея параллельно с гиперкоагуляцией, более выраженной активацией процессов липопероксидации и недостаточностью антиоксидаптной системы крови, чем в группе пациенток с железистой и с жслезисто-кисголюй гиперплазией эндометрия.

Целыо последующих наблюдений была сравнительная оценка состояния липопероксидации при атипической гиперплазии эндометрия обнаружение общих

закономерностей системных метаболических сдвигоп или особенное гей, свойственных атипической форме гиперплазии эндометрия Целесообразность сравнительною изучения процессов липопероксидации при атипической гиперплазии эндометрия подтверждена данными литературы, согласно которым воздействие свободных радикалов на ДИК служат промотором соматических мутаций, канцерогенеза (Маеда, И, Лкаике Т, 1998; l'erwe/ Hussain Curtis S., Harris С, 1998). В группе больных с атипической гиперплазией до диагностического выскабливания эндоцервикса и эндометрия также отмечены чрезмерная активация процессов липопероксидации и недостаточность ферментного и нсфсрмсипшго звеньев АОС крови, дестабилизация эритроцитарных мембран, более выраженная по сравнению с соответствующими показателями группы больных с железистой и железисто -кистозной гиперплазией, а 1акже с полипами эндометрия. Содержание МСМ при азинической гиперплазии эндометрия (р<0,001) максимально возрастало по сравнению с таковыми показателями пациенток с железистой, железисто - кистозной гиперплазией эндометрия и полипами эндометрия Последнее свидетельствовало о высоком уровне аутоинтоксикации при атипической гиперплазии эндометрия. При изучении состояния системы гемостаза в группе пациенток с атипической гиперплазией эндометрия отмечено повышение нротромбинового индекса (р<0,05), толерантности плазмы к гепарину (р<0,01), укорочение активированного частичного тромбопластинового времени (р<0,001) и времени рекальцификации плазмы (р<0,001), увеличение содержания фибрииоюна в крови (р<0,001). Наряду с вышеуказанными показателями количество гепарина было сниженным (р<0,001) Одновременно выявлены снижение количества эритроцитов (р<0,001) и гемоглобина (р<0,02) в периферической крови, анизоцитоз эритроцитов (р<0,01), тромбоцитопения (р<0,01) и появление мегалотромбоцитов (р<0,002).

Таким образом, результаты проведенных исследований позволили выявить общую закономерность развития системных метаболических сдвигов при различных нидах гиперплазии эндометрия в виде активации процессов липопероксидации, недостаточности АОС крови, выраженной в наибольшей (пенсии при рецидивах гиперплазии зндомстрия, а также атипической гиперплазии эндометрия. Чрезмерная интенсификация процессов липопероксидации при полипах эндометрия и связанная с ней дестабилизация биологических мембран являются инициирующим патогенетическим фактором расстройств коазуляционною гемостаза и реолоз ических свойств крови.

В последующих наблюдениях представлялось целесообразным изучить в динамике заболевания состояние процессов липопероксидации, активности аптиоксиданзной системы крови и степени выраженности аутоинтоксиказши у пациенток с железистой и железисто -кистозной гиперплазией эндометрия, а также полипами эндометрия Основной целью указанных наблюдений явилось патоз енетическос обоснование возможности

медикаментозной коррекции системных метаболических сдвигов, а также выявление обьскгивиых иитегративных критериев опенки эффективности терапии

Как окаталось, спустя 1-е, 3-й, 10-е сутки после раздельного диагностическою выскабливания матки по повочу меномегроррагии у пациенток с железистой и железисто -кистозной I иперплазией >идометрия имело место стабильное увеличение уровня МДА эритроцитов (р<0,001), ДК плазмы крови (р<0,001) и эритроцитов (р<0,001) по сравнению с показателями кош рольной группы сравнения При этом ост аСтся сниженной ПРЭ (р<0,001) по сравнению с показателями нормы.

В те же сроки наблюдения отмечено снижение активносги ферментного и нефермештюго звеньев АОС крови Наиболее ранними показателями реактивации ферментного звена АОС крови является повышение активности СОД эритроцитов, выявленное уже на десятые сутки после операции, а также витамина Е в сыворотке крови при железистой и жслезисто-кистозной гиперплаши эндометрия Однако изучаемые показатели активности ферментного звена АОС крови не достигали соответствующих параметров контрольной группы сравнения.

Сравнительная оценка метаболических показателей у пациентов с полипами эндометрия в 1, 3,10 - е сутки после раздельного диагностического выскабливания матки также не выявила нормализации уровня продуктов липопероксидации в крови и активации ферментного и неферментног о звеньев АОС крови. В течение всего периода наблюдения оставались увеличенными МДА и ДК плазмы крови и эритроцитов (соответственно р<0,001)

Степень выраженности аутоинтоксикации оставалась стабильно высокой спустя 1, 3, 10 суток после диагностического выскабливания матки, о чём свидетельствовало повышенное содержание МСМ в крови как при железисто-кистозной гиперплазии эндометрия, так и при полипах эндометрия по сравнению с гаковыми показателями котрольной группы (соответственно р<0,001)

Выявление новых закономерностей системных метаболических расстройств при различных видах 1-ипсрллазий эндометрия позволило дополнить существующие принципы комплексной терапии изучаемой патологии. Как известно, патогенетическая терапия гинерпластическич процессов в шдометрии должна быть направлена на удаление патологически изменённою эндометрия, пормалй¡анию расстройств эндокринного, иммунного статусов, предотвращение рецидивов заболевания и предупреждение развития рака эндометрия Основным критерием выбора метода лечения следует считать форму патологии эндометрия, определенную гистологически (Бохмап Я В.,1989; Серов В П.. 1995; Савельева Г М . 1996. Вихляева Е.М., 1997; Чернуха Г.П, 2000).

Как показывает анализ данных титературы и собственных исследований, несмотря на наличие общепринятых методов комплексной терапии гиперпластичсских процессов в эндометрии, включающих в себя хирургическое лечегтче. гормональную и витаминотерапию, иммунокоррекпию, предложенных ведущими акушерами-гинекологами (Бохман Я В,

Савельева Г М, Серов В Н , Вихляева Е.М.), до настоящего момента остаются актуальными проблемы совершенствования существующих методов лечения Об этом свидетельствует тот факт, ч+о гиперплазия эндометрия остается рецидивирующей формой патологии, являющейся в ряде случаев фактором риска развития рака эндометрия.

Изучение характера и механизмов системных метаболических сдвигов, сопутствующих и/или предшествующих гиперплазии эндометрия, прогностически неблагоприятных, свидетельствующих о возможности рецидива патологии, позволило нам рекомендовать для включения в общепринятые схемы комплексной терапии больных с гиперплазией эндометрия дополнительные патогенетически обоснованные принципы медикаментозной коррекции метаболического статуса. Последние заключались в следующем:

1 Прежде всего, очевидна необходимость применения в комплексной терапии больных гиперплазией эндометрия антиоксидантов, антигипоксантов, мембранопротекторов, поскольку развитие гиперплазии эндометрия, особенно рецидива патологии, сопровождается повышением содержания в крови промежуточных продуктов липопероксидации, недостаточностью антиоксидантной системы крови, избыточным накоплением МСМ. 2. Одним из принципов комплексной терапии больных с гиперплазией эндометрия является нормализация липидного спектра крови в связи с выявленным нами избыточным накоплением в крови холестерина и ЛПНП у пациенток с железистой, железисто - кистозной гиперплазией эндометрия и с полипами эндометрия, а также повышением содержания уровня атерогенных фракций липопротеидов (ЛПОНП), триглицерндов и снижением уровня антиатерогенных фракций липопротеидов (ЛПВП) в крови у пациенток с полипами эндометрия.

3 Изменения коагуляционного гемостаза и реологических свойств крови у больных с полипами и атипической гиперплазией эндометрия указывают на необходимость нормализации коагуляниоиного потенциала крови при условии мониторинга за основными показателями гемостаза и вязкостных свойств крови

4 Выявленные нами закономерности изменения со стороны периферической крови в виде анемии при полипах эндометрия и атипической гиперплазии эндометрия диктуют необходимость применения антианемических препаратов.

Апробация вышеуказанного комплекса общепринятых и разработанных нами принципов терапии проведена в группе больных из 30 человек с наиболее часто встречаемой формой -железистой и железисто-кистозной гиперплазией эндометрия

В связи с вышеуказанным в комплексную терапию больных с гиперплазией эндометрия в качестве дополнительных препаратов со свойствами антиоксидантов, антигипоксантов, мембранопротекторов, донаторов метальных групп использованы соответственно Essentiale N, Seimevit, aeetim в общепринятых дозах в течение 4 недель после раздельного диагностического выскабливания матки.

В дальнейших наблюдениях изучено влияние рекомендуемого нами дополнительного комплекса препаратов со свойствами антиоксидантов, антигипоксантов, мембранопротекторов на состояние процессов липопероксидации спустя 10 и 28 суток после диагностического выскабливания эндоцервикса и эндометрия при железистой и железисто-кистозной гиперплазии эндометрия. Обнаружено, что использование в комплексной терапии больных препаратов со свойствами антиоксидантов, антигипоксантов и мембранопротекторов способствовало более ранней нормализации процессов липоперксидации, повышению стабильности биологических мембран на фоне реактивации ферментного и неферментного звеньев антиоксидантной системы крови по сравнению с таковыми показателями группы пациентов, где использовались традиционные методы лечения Полученные данные свидетельствуют о принципиальной возможности медикаментозной коррекции системных метаболических сдвигов, свойственных железистой и железисто-кистозной гиперплазии эндометрия.

Таким образом, комплексный подход к решению проблем патогенеза различных видов гиперплазии эндометрия позволил не только дополнить существующие представления о механизмах нарушения межклеточного взаимодействия при указанной патологии на системном, органном и клеточном уровнях, но и патогенетически обосновать новые дополнительные принципы комплексной терапии больных с гиперплазией эндометрия, выявить объективные критерии возможности рецидива патологии или оценки эффективности терапии.

выводы

I Частота встречаемости гиперпластических процессов в эндометрии, по данным анализа 2512 историй болезни пациенток с дисфункциональными маточными кровотечениями, составляет около 61% При этом железистая и железисто - кистозная гиперплазия эндометрия отмечены у 57% пациентов; полипы эндометрия - у 40% пациентов, атипическая гиперплазия выявлена у 3% больных. Характер сопутствующей гиперплазии эндометрия геннтальной и экстрагешгтальной патологии в г Саратове соответствует данным, приводимым по другим регионам России

2. Развитие железистой, железисто - кистозной гиперплазии эндометрия и полипов эндометрия формируется на фоне выраженных нарушений липидного обмена, в частности, диетипидемии, гиперхолестеринемии, увеличения уровня ЛПНП в крови Особенностями нарушения липидного спектра крови у пациенток с полипами эндометрия являются снижение содержания в крови ЛПВП, возрастание уровня ЛПОНП и триглицеридов в крови.

3 Характерной особенностью системных метаболических сдвигов при различных видах гиперплазии энцометрия является активация процессов липопероксидации на фоне

недостаточности ферментного и неферментното звеньев ангиокеиданпюй системы, коррелирующая с видом гиперплазии эндометрия. Максимальная интенсификация процессов своботнораднкалытого окисления отмечена при аншической гиперплазии эндометрия.

4 Установлена патогенетическая взаимосвязь активации процессов липопероксидации со степенью развития аутоинтоксикации, характером изменении коалиционного потенциала, реологических свойств крови и к ieточною состава периферической крови при различных видах гиперплазии эндометрия. Максимально выраженная активация процессов липопероксидации и недостаточность ангиоксидангной системы кровз1, чрезмерное у величение МСМ в крови у больных с атипической гиперплазией эндометрия сочетались с развитием гиперкоа1"уляиии, снижением индекса деформируемости эритроцитов, а также анемией, тромбоцитопенией и появлением мегалотромбоцитов в периферической крови.

5 Однззм из патогенетических факторов развития системных метаболических сдвигов, а также локальных структурных изменений в эндометрии при различных видах гиперплазии эндометрия является усиление центрогашых гормональных влияний со стороны гипоталамо-гипофизарной системы на фолликулярную ткань яичников, о чем свидетельствуют повышение содержания в крови ФСГ, ЛГ, эстрадиола у 71,43 %, а также повышение содержания эстрадиола в ткани эндометрия пациентов с пзпсргиазиеГз эндометрия.

6. Обнаружена разнонаправленность измез1ений уровня ИЛ-1 в кровзт больных с различными видами гиперплазии эндометрия: при железистой и железисто - кистозной гиперплазии эндометрия отмечалось снижение уровня ИЛ-1 в крови, а при полипах эндометрия уровень ИЛ-1 в крови возрастал Последнее свидетельствует об отсутствии идентичности молекулярно-клеточных механизмов развита гипермластических процессов в эндометрии при различных формах патологии В ю же время нами не выявлено изменений уровня TNF- а/в крови при изучаемых формах патологии

7. Наряду с общепринятыми методами диагностики гиперплазии эндометрия и оценки эффективности комплексной терапии может быть использован мониторинг следующих метаболических пока заi ejiefi' содержание в крови МДА, ДК, Г1РЭ, МСМ, уровня ЛПНП, ЛПВП, ХС, ИЛ -1 Прогностически неблагоприятными метаболическими слешами, на фоне которых развивается рецидив патолотии, л также признаками отсутствия эффективности терапии являются возрастание в крови уровня МДА, ДК, МСМ. возникновение снижение акч ивности СОД, каталазы эритроцитов

8 Установление натотенстнчеекой значимости активации процессов лппонсрокси.здции. недостаточности ангиоксидангной системы крови, протрессируюшсто након тения МСМ,

нарушений литшдгот о спектра крови ири различных видах гиперплазии эндометрия определяв! целесообразное!ь использования в комплексной терапии указанной патологии антиокси шшов, аптит ииоксаитов, донаторов сульф!идрильных групп, мембранопро текторов, лшгагропных факторов и гепатопротекторов

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

I. В соответствии с результатами комплексного клинико-лабораторного обследования Сольных с гиперпластическими процессами в эндометрии было установлено, что в группе пациенток с железистой и железисто - кистозной гиперплазией эндометрия перед диа! ностическич выскабливанием эндоцервикса и эндометрия на фоне снижения активности каталазы и СОД, отмечено увеличение уровня диеновых коньюгатов и малонового диальдегида в эритроцитах и эндометрии, МСМ, а также имело место снижение содержания ЯН - групп и витамина Е В связи с этим в качестве дополнительных объективных критериев прогрессировать гиперпластических процессов в эндометрии может быть использован мониторинг показал елей содержания в крови продуктов липопероксидации (уровня МДА, ДК), МСМ, ЯН-групп крови, витамина Е, активности СОД, каталазы эритроцитов, состояния коагуляционного гемостаза и реологических свойств крови.

2 В целях коррекции нарушений метаболического статуса, профилактики развития рецидива птерпластических процессов в эндометрии целесообразно использование в комплексной терапии указанной патологии антиоксидантов, антигипоксангов, донаторов сульфгидрильных групп, мембранопротекторов, липотропных факторов и гепатопротекторов В соответствии с полеченными нами результатами отмечена эффективность применения в течение 4 недель после раздельного диагностического выскабливания магки асвита, с суточной доюй витамина Е 400 ттщ в сутки и витамина А 400 ООО МЕ в сутки, эссенциале по 2 капсулы 2 раза в лент, и селметппа I таб. 2 раза в день в сочетании с общепринятыми методами терапии При этом, начиная с 10 суток то начала терапии, возникают реактивация ЛОС крови и последующая нормализация процессов липопероксидации спустя 4 недели после начала лечения.

3 Сравнительный анализ липидиого спектра кровн у пациенток с гиперпластичсскими процессами в эндометрии свидетельствовал о том, что прогностически неблагоприятным признаком являлось развитие дислйпопротеидемии В группе пациенток с железистой и железисто кистозной гиперплазией эндометрия выявлено нарастание уровня общего ХС крови, сочетающееся с увеличением уровня ЛПНП. Особенностью нарушения липидного спектра крови у пациенток с полипами эндометрия явилось возрастание трпглпцередов и ЛПОНП. в то же время име то место снижение уровня ЛПВП Развитие гиперплазии эндометрия на фоне повышенно!о содержания ХС, ЛПНП, ЛПОНП и снижения ЛПВП свидетечьствует о

недостаточности функциональной активности печени, в частности ей способности элиминировать из кровотока и метаболизировать липиднме компоненты крови В спя <и > »тим, одним из принципов лечения гиперплазии эндометрия является испо п.зовлит липотропных факторов В то же время в целях прогнозирования развития 1 инерплааичсски* процессов в эндометрии и оценки эффективности комплексной 1ерамии необчолш мониторинг показателей липшшого спектра крови, в частности, уровня ЛПН11, ЛИОНП ЛПВП, холестерина и триглнцеридов в сочетании с общепринятыми методами кпиннко лабораторных исследований, данных УЗИ и патоморфологических исследований 4 Как показали проведенные исследования, изменение гормонального фона имело меси у 71,43% пациенток (1 группа), о чём свидетельствовали увеличение содержания в сыворош крови ФСГ и ЛГ, а также гиперэстрадиолемия. Одновременно с вышеуказанными гормональными сдвигами возрастал и уровень эстрадиола в экстракте ткани эндометрия } 28,57% пациенток гормональный статус по изучаемым показателям не изменялся. Учитывая наличие двух основных патогенетических вариантов гиперпластических процессов >. эндометрии, целесообразно определение содержания в крови ФСТ, ЛГ, эстрадно т -и I решения вопроса о дальнейшей тактике ведения больных с гиперплазией эндометрия.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1 Курникова В В Особенности нарушений коагуляпионного звена системы гемостаз.) ■ больных с гиперпластическичи процессами и раком эндометрия' В В Курникова, Лбу 111арах Има I ' Актуальные проблемы патофизиологии: Тез. докл межгородской конференции молоды ч учёных. - СПб., 2002. - С.61--62.

2 Курникова В.В Коагуляционный гемостаз при гиперпластических процессах и ран. эндометрия / Н П. Чеснокова, В В. Курникова, Абу Шарах Имад // Окружающая среда ! здоровье: Тез докл. науч. - пракг конф. с межлунар. участ. - Саратов: Изд - во СГМУ. 2002. - С 1 <5 IV

3 Курникова В В Состояние показателей периферической крови у больших гиперпластическими процессами и раком эндометрия / В.В Курникова, Абу Шарах Има I Саратовский научный медицинский вестник, № 1,2002 - С. 40

4 Курникова В.В О роли активации процессов липопсроксидации при птертыаеппеемг. процессах эндометрия / В В Курникова, Н П. Чеснокова. И А СалОв /' Практикующий вра-Тез. докл. междунар. контр. - Дагомыс, 2002. - С. 69.

5 Курникова В.В Оценка эпидемиологической ситуации по гиперпластическим процессам I эндометрии / МП. Чеснокова, И.А Салов, В.В Курникова // Паллиашвная метшим ■ реабилитация здравоохранения -2003. - №2 - С. 20

6 Курникова В В Характер изменения коа1уляционного потенциала и клеточном) 1-оеив. периферической крови при гиперпластическнх процессах в эндометрии / В В Курникова Молодые ученые - ирапоохраненикэ региона: Сб науч (р.- Саратов, 20(П -С 8-9

Купниыша 1JB О взаимосвязи расстройств коагуляционнот о темостаза и активации ¡'ponccoi линопероксидании при гиперплазии эндометрия / В.В Курникова // \м\'льные проблемы патофизиологии- Тез. докл. межгородской конференции молодых >'|сньк СПб , 2003. - С 44-45.

х Курникова В.В Частота встречаемости гиперпластических процессов эндометрия в ■ Саратове /И. А С'алов, В В Курникова//Современные вопросы акушерства и гинекологии: СГ> iiavi ip - Саратов, 2003 -№3.-С. 102-104

'> Курникова В В Факторы риска развития гиперпластических процессов и рака эндометрия ИИ Чеснокова, В В Курникова, Лбу Шарах Имад // Успехи современного естествознания -?003 №6 - С 93-95

10 Курникова В В Состояние процессов липонсроксидации и системные сдвиги лишщного спектра крови при железистой и железисто - кистозной гиперплазии эндометрия // В.В Курникова,

11 Г1 Чеснокова '/ Актуальные проблемы патофизиологии- Тез докл Мсжгородской конференции молодых ученых. -СПб., 2003. - С. 163-164.

! I Курникова В В Возможности использования динамики показателей периферической крови в комплексной диагностике гиперпластических процессов в эндометрии / В В Курникова, ИЛ Салов, НП Чеснокова // Успехи современного естествознания -2003 -№2 -С.88 !1 Зптотогическне факторы и факторы риска развития гиперпластических процессов в ниочетрии / В В Курникова.ТН Г пухова. ТН Краснова,ОА Гартлеб // Актуальные проблемы ме цппшы- Сб науч тр, посвященный 85-летию со дня рождения Г.Н Захаровой - Саратов, 2003 - С. 78-81.

П Курникова В В Современные представления об этиологических факторах и факторах риска развития i иперпластических процессов эндометрия Сообщение I Оценка jhii и-мжыогическ-ой ситуации Классификация пшерттластических процессов эндометрия II п1)морф()чо1 ичсская характеристика, взаимосвязь с онкогинеко-югическими забопеваниямн II Л ('алов, НИ Чеснокова, В В Курникова // Успехи современного естествознания -2004. №1 -С 37-42

14 Курникова В В Современные представления об этнологических факторах и факторах риска развития гиперп тастических процессов эндометрия. Сообщение 7 Факторы риска !>а)шчни тнперп тастнчсских процессов эндомсгрття ■ НА. Салов, НП Чеснокова, ВВ Курникова // N снехн современного естествознания -2004 -№3 -С 14-16

11 К'\ рникова В В Современные представления об этиологических факторах, факторах риска и гыкиенсзе т ипергпасгических процессов в эндометрии / Н П Чеснокова, И А Салов, HB К\ рникова// Саратовский научно-медицинский вестник. -2004 -№4 -С 68-79 Iii Характер изменения цитокинового статуса при разтичных видах гиперплазии >п юметрия / Н П Чеснокова, И.А. Салов, ВВ. Курникова, НБ. Захарова '/ Man, и дитя Материалы Pix; форума -VI ,2004 - С 531

17. Курникова В.В. Особенности нарушений реологических свойств крови при полипах эндометрия / ВВ. Курникова, Н.П. Чеснокова, Е.В. Понукалина // Актуальные проблемы патофизиологии: Тез. докл. межгородской конференции молодых ученых. - СПб., 2004. - С. 23.

18. Курникова В.В. О роли нарушения гормонального статуса при развитии гиперпластических процессов в эндометрии / В.В. Курникова, Н.П. Чеснокова // Актуальные проблемы патофизиологии: Тез. докл. межгородской конференции молодых ученых. - СПб., 2004. - С.26-27.

19. Курникова В.В. О частоте встречаемости гиперпластических процессов эндометрия в г. Саратове / В.В. Курникова // Современные вопросы акушерства и гинекологии: Сб. науч. тр., посвященный 90-летию каф. акуш. и гинекологии СГМУ. - Саратов, 2003. - С. 102 -104.

20. Курникова В.В. Патогенетическое обоснование новых принципов медикаментозной коррекции системных метаболических сдвигов при железистой и железисто-кистозной гиперплазии эндометрия / И.А. Салов, В.В. Курникова, Н.П. Чеснокова // Современные пути решения актуальных проблем акушерства и гинекологии: Тез. докл. X Поволжской науч. -практич. конференции. - Саратов, 2005. - С. 206 - 208.

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время СОД - супероксиддисмутаза ВПР - время рекальцификации плазмы ПРЭ - перекисная резистентность эритроцитов

Список использованных сокращений:

А ОС - антиоксидантная система

ПОЛ - перекисное окисление липидов

ДК - диеновые конъюгаты МДА - малоновый диальдегид МСМ - молекулы средней массы

ГГТИ - протромбиновый индекс ТПГ - толерантность плазмы к гепарину TNF - туморнекротизярующий фактор

Подписано к печати 10.11.2005г. ФорматбОхвО 1/16

Бумага офсетная. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100. Заказ 56.

Отпечатано в типографии ООО ИД «Полиграфия Поволжья» 410600, г. Саратов, уд. Сакко и Ванцетти, д. 4

л

»22 2 1 5

РНБ Русский фонд

2006-4 18333

До настоящего момента в значительной мере не систематизированы представления об этиологии и патогенезе развития гиперпластических процессов в эндометрии. В связи с этим, актуальность решения этих проблем не вызывает сомнения.

Как известно, патологические пролиферативные изменения слизистой оболочки тела матки, называемые гиперплазиями эндометрия, относятся к одному из самых распространенных гинекологических заболеваний (Бохмап Я.В., 1989; Чепик О.Ф., 2004; Романовский О.Ю, 2004; Кондриков Н.И., 2005; Marsden D.E., Hacker N.F., 2001). Возникновению и развитию гиперпластических процессов в эндометрии, а также предрака и рака эндометрия способствуют увеличение средней продолжительности жизни женщин за последнее время, а также возрастание частоты урогенитальных патологий, рост психологических нагрузок (Табакман Ю. Ю., Васильева И.А., 1987; Бохман Я.В., Вихляева Е.М., Вишневский А.С., 1992; Гуменюк Е.Г., Самородинова J1.A., Аксентьева Е.И., 1996; Сметник В.П., Тумилович Л.Г. 1997). В подавляющем большинстве случаев "болезни цивилизации", в частности онкологические заболевания, возникают и прогрессируют под влиянием социальных факторов, приводящих к хроническому стрессу (Терская JI.B., Полякова Ю.В., 2000; Русина Н.А., 2002; Новикова Е.Г., Чулкова О.В., Пронин С.М., 2004).

Гиперпластические процессы в эндометрии заслуживают большого внимания в связи с высоким риском малигнизации некоторых форм этой патологии в пери- и постменопаузе (Бохман Я.В., 1989; Демидов В.Н., Зыкин Б.И., 1999; Кондриков Н.И., 1999). В соответствии с данными исследований Б.И. Железнова, 1987, С.Я. Максимова, 1994, в 70% случаев гиперпластические (фоновые и предраковые) процессы эндометрия предшествуют раку тела матки. В 10-50 % случаев в течение одного - трёх лет атипическая гиперплазия эндометрия переходит в инвазивный рак (Полякова В.А., 2001; Панкратов В.В., Бахтияров К.Р., Клиндухов И.А., 2004).

В последнее время отмечено повсеместное повышение частоты возникновения рака эндометрия, который диагностируется в 1,5-2 раза чаще, чем рак шейки матки (Дементьева М.М., 1999; Ашрафян Л. А., Харченко Н.В., Огрызкова В.Л.,

2004; Берштейн Л.М., 2004; , Максимов СЛ., 2004; Richard R. Bararat, Rathtyn Greven, Hyman В. Muss, 1998). Несмотря на длительную историю изучения гиперпластических процессов и предраковых состояний эндометрия, ряд положений о предраке эндометрия, а также связи гиперпластических процессов и рака эндометрия продолжают оставаться дискуссионными (Вихляева Е.М., 1997).

В частности, до настоящего времени остаются малоизученными системные метаболические расстройства, сопутствующие гиперпластическим процессам в эндометрии или предшествующие им и создающие благоприятный фон для дестабилизации биологических мембран клеток, развития соматических мутаций, активации проонкогенов, развития гиперплазии и онкогенной трансформации клеток эндометрия.

В последние годы большое внимание уделяется цитопатогенному воздействию свободных радикалов, обладающих способностью обеспечивать неконтролируемые процессы разрушения структурных и ферментных белков клеток, полиненасыщенных жирных кислот, нуклеиновых кислот, обладающих мутагенным эффектом, что является инициирующим фактором грубой деструкции клеток, или её малигнизации.

В ряде работ получены данные, свидетельствующие о важной, а подчас определяющей роли свободнорадикальных реакций, в частности процессов перекисного окисления липидов в канцерогенезе (Маеда Н., Акаике Т., 1998; Абу Шарах Имад, Чеснокова Н.П., И.А.Салов, 2002).

Однако до настоящего момента не установлено значение нарушений липидного спектра крови, активации процессов липопероксидации, недостаточности антиоксидантной системы крови в индукции гиперпластических процессов в эндометрии; не определены возможности использования ряда интегративных показателей системных метаболических расстройств в качестве объективных критериев диагностики и оценки эффективности проводимой терапии при данной патологии. Вышеуказанное определило цель и задачи настоящего исследования.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Изучить характер и механизмы развития системных метаболических и функциональных расстройств при различных видах гиперплазии эндометрия, их патогенетическую взаимосвязь с нарушениями гормонального и цитокинового статусов. Разработать новые патогенетически обоснованные принципы прогнозирования рецидивов указанной патологии и оценки эффективности комплексной терапии по интегративным показателям системных метаболических сдвигов.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Проанализировать эпидемиологическую ситуацию по заболеваемости гиперплазией эндометрия в г. Саратове и оценить частоту встречаемости различных видов гиперплазии эндометрия среди контингента женщин, находящихся на стационарном лечении по поводу дисфункциональных маточных кровотечений в период с 1997 по 2004 годы. Выявить факторы риска развития различных видов гиперплазии эндометрия, характер сопутствующей генитальной и экстрагенитальной патологии у женщин в репродуктивном, перименопаузальном периодах, в постменопаузе.

2. Изучить характер системных метаболических расстройств, в частности интегративные показатели состояния липидного спектра крови при железистой, железисто - кистозной гиперплазии эндометрия и полипах эндометрия.

3. Изучить состояние процессов липопероксидации, активность ферментного и неферментного звеньев антиоксидантной системы крови, а также степень выраженности аутоинтоксикации в группах больных с железистой, железисто -кистозной, атипической гиперплазией и полипами эндометрия для установления патогенетической значимости нарушений метаболического статуса в развитии гиперплазии эндометрия.

4. Изучить характер и механизмы нарушений клеточного состава и реологических свойств периферической крови, коагуляционпого гемостаза при различных видах гиперплазии эндометрия, установить их взаимосвязь с состоянием процессов липопероксидации, активностью антиоксидантной системы крови, степенью выраженности аутоинтоксикации.

5. Изучить характер нарушений гормонального баланса, в частности, изменений центрогенных влияний на гормонпродуцирующую функцию яичника, по показателям содержания в крови ФСГ, ЛГ, эстрадиола, а также содержания эстрадиола в ткани эндометрия при различных видах гиперплазии эндометрия. Установить патогенетическую взаимосвязь изменения уровня эстрадиола с интенсификацией процессов липопероксидации в ткани эндометрия.

6. Изучить особенности изменений цитокинового статуса при железистой, железисто - кистозной гиперплазии эндометрия и полипах эндометрия, их роль в механизмах нарушения межклеточного взаимодействия и развития гиперплазии эндометрия.

7. Выявить новые объективные критерии определения неблагоприятных метаболических сдвигов, которые могут быть использованы в целях оценки и прогнозирования возможности развития рецидива патологии, эффективности комплексной терапии гиперплазии эндометрия.

8. Патогенетически обосновать дополнительные принципы комплексной терапии больных с различными видами гиперплазии эндометрия с использованием антиоксидантов, антигипоксантов, мембранопротектеров, донаторов метальных групп, липотропных факторов и гепатопротекторов.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Использование комплекса клинико-лабораторных, биохимических, патоморфологических и функциональных методов исследования позволило обнаружить патогенетическую значимость интенсификации процессов липопероксидации, недостаточности антиоксидантной системы крови, степени развития аутоинтоксикации при различных видах гиперплазии эндометрия. Железистая, железисто - кистозная, атипическая гиперплазия и полипы эндометрия формируются на фоне закономерного повышения уровня малонового диальдегида и диеновых конъюгатов в крови, снижения перекисной резистентности эритроцитов, а также недостаточности ферментного и неферментного звеньев антиоксидантной системы крови. Максимально выраженные сдвиги процессов липопероксидации и недостаточности антиоксидантной системы крови отмечены при атипической форме гиперплазии эндометрия.

К общим закономерностям нарушения метаболического статуса при полипах эндометрия, железистой и железисто - кистозной гиперплазии эндометрия относятся гиперхолестеринемия и увеличение уровня J JUL JLHLL1 в крови.

Особенностями сдвигов лииидного спектра крови при полипах эндометрия являются снижение уровня ЛПВП, возрастание триглицеридов и ЛПОНП в крови.

Развитие системных метаболических расстройств в виде дислипидемии, активации процессов липопероксидации, недостаточности антиоксидантной системы крови сопровождается нарушениями коагуляционного потенциала крови, её реологических свойств и клеточного состава крови, наиболее выраженными у больных с полипами и атипической гиперплазией эндометрия.

Гиперпластические процессы в эндометрии формируются на фоне неоднозначных изменений гормонального статуса. У 71,43% больных с различными видами гиперплазии эндометрия имеет место усиление центрогенных влияний со стороны гипоталамо-гипофизарной системы на половые железы, о чем свидетельствует повышение содержания в крови ФСГ, ЛГ, эстрогенов крови и эстрогенов в эндометрии. У 28,57% больных не выявлено гормональной зависимости развития гиперпластических процессов в эндометрии.

Установлена неоднозначная роль ИЛ-1 в механизмах нарушения межклеточного взаимодействия при различных видах гиперплазии эндометрия: при железистой и железисто-кистозной гиперплазии эндометрия имело место значительное снижение уровня ИЛ-1 в крови, а при полипах эндометрия отмечено возрастание уровня указанного цитокина в крови. В то же время не выявлено изменения уровня TNF - а/ при железистой и железисто-кистозной гиперплазии эндометрия и полипах эндометрия.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Углубление существующих представлений о характере и механизмах развития системных метаболических расстройств при различных видах гиперплазии эндометрия позволяет рекомендовать для внедрения в практическую медицину использование новых высокочувствительных объективных критериев оценки прогностически неблагоприятных метаболических сдвигов, предшествующих или сопутствующих рецидиву гиперплазии эндометрия, а также эффективности комплексной терапии. Последние включают мониторинг содержания в крови показателей промежуточных продуктов липопероксидации (МДА, ДК), активности СОД, а также уровня SH - групп, холестерина, триглицеридов, ЛПНП, ЛПОНП и

ЛПВП. В качестве интегративного показателя аутоинтоксикации может быть использовано определение содержания в крови МСМ.

Установление патогенетической значимости активации процессов л ипопер оксидации в механизмах дестабилизации биологических мембран, нарушениях межклеточного взаимодействия в эндометрии при различных видах гиперплазии эндометрия определяет целесообразность использования в комплексной терапии указанной патологии антиоксидантов, антигипоксантов, донаторов сульфгидрильных групп, мембрано - и гепатопротекторов, липотропных факторов.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Оценка эпидемиологической ситуации по гиперплазии эндометрия за период 1997-2004гг. по данным ММУ «Первая городская клиническая больница» г. Саратова свидетельствует о том, что частота встречаемости гиперпластических процессов в эндометрии среди женщин с произведённым раздельным диагностическим выскабливанием матки по поводу дисфункционального маточного кровотечения составляет около 61%. Причем железистая и железисто — кистозная гиперплазия эндометрия отмечены у 57%, полипы эндометрия у 40%, атипическая гиперплазия (аденоматоз) выявлена у 3% больных. Факторами риска развития гиперплазии эндометрия являются те же виды генитальной и экстрагенитальной патологии, как и в других регионах России.

2. Данные комплексного обследования больных, включающего изучение патоморфологии соскобов эндометрия, гормонального статуса и клинической картины заболевания, свидетельствуют о преобладании гормонозависимой формы гиперплазии эндометрия (в 71,43%). Гормоннезависимая (автономная) форма гиперплазии эндометрия отмечена в 28,57 % наблюдений.

3. Гиперплазия эндометрия сопровождается неоднозначными нарушениями цитокинового статуса: при железистой и железисто-кистозной гиперплазии эндометрия имеет место значительное снижение уровня ИЛ-1 в крови; возрастание уровня указанного цитокина в крови отмечено при полипах эндометрия. Не выявлено изменений уровня TNF-a при железистой и железисто-кистозной гиперплазии эндометрия и полипах эндометрия.

4. Развитие гиперпластических процессов в эндометрии неизменно сочетается с системными метаболическими сдвигами. К общим закономерностям расстройств метаболического статуса при железистой, железисто-кистозной гиперплазии эндометрия, полипах эндометрия и атипической гиперплазии эндометрия относятся активация процессов липопероксидации, недостаточность антиоксидантной системы крови, возрастание уровня МСМ, коррелирующие с видом гиперплазии эндометрия. Максимально выраженное увеличение активности МДА, ДК в крови, сочетающееся с недостаточностью активности СОД, каталазы эритроцитов, снижением уровня общих SH- групп, витамина Е в сыворотке крови, отмечено у больных с атипической гиперплазией эндометрия.

Активация процессов липопероксидации у больных с железистой, железисто -кистозной гиперплазей эндометрия и полипами эндометрия закономерно сочетается с развитием дислипидемии, гиперхолестеринемии и увеличением уровня ЛПНП. Особенностями нарушения метаболического статуса при полипах эндометрия являются снижение уровня ЛПВП, возрастание триглицеридов и ЛПОНП в крови.

5. Выраженная активация процессов липопероксидации на фоне менометроррагии у больных с полипами эндометрия и атипической гиперплазии эндометрия сочетается с нарушением коагуляционного потенциала, клеточного состава крови.

6. Изучение характера и механизмов развития системных метаболических сдвигов при различных видах гиперплазии эндометрия, установление их патогенетической значимости в процессе развития патологии позволяет рекомендовать использование новых диагностических критериев оценки эффективности терапии и прогнозирования развития рецидивов патологии на фоне неблагоприятных нарушений метаболического статуса. Вышеизложенное определило целесообразность мониторинга содержания в крови промежуточных продуктов липопероксидации - МДА, ДК, состояния активности СОД, каталазы эритроцитов, уровня содержания общих SH-групп, витамина Е, показателей коагуляционного гемостаза и реологических свойств крови.

7. В комплексной терапии больных с гиперплазией эндометрия целесообразно использование антиоксидантов, антигипоксантов, донаторов сульфгидрильных групп, мембранопротекторов, липотропных факторов, гепатопротекторов, а также препаратов, регулирующих коагуляционый гемостаз и реологические свойства крови, гормональный статус.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ И ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ ЕЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Материалы работы доложены и/или представлены на Международном конгрессе «Практикующий врач» (Дагомыс, 2002); V Конгрессе с международным участием «Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении» (Египет, апрель 2002); научно-практической конференции с международным участием, посвященной 90-летию основания кафедры общей гигиены и экологии СГМУ (Саратов, 2002); конференции «Молодые ученые - здравоохранению региона» (Саратов, 2003); Межгородской конференции молодых ученых «Актуальные проблемы патофизиологии» (Санкт-Петербург, 2002; 2003; 2005); конференции «Молекулярные механизмы типовых патологических процессов, посвященной 150-летию со дня рождения П.М. Альбицкой (Санкт-Петербург, 2003); конференции, посвященной90-летию кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета СГМУ (Саратов, 2003); VI Российском форуме «Мать и дитя» (Москва, 2004); X Поволжской научно - практической конференции «Современные пути решения актуальных проблем акушерства и гинекологии» (Саратов, 2005).

Работа доложена и обсуждена на совместном заседании кафедры патологической физиологии и акушерства и гинекологии Саратовского государственного медицинского университета в 2002 и 2005 гг.

Принципы патогенетической терапии гиперпластических процессов в эндометрии с включением антиоксидантов, антигипоксантов, мембранопротекторов апробированы в ММУ «Первая городская клиническая больница» г. Саратова и ООО «Танмед» г. Саратова.

Результаты исследований используются в процессе обучения студентов на кафедре акушерства и гинекологии лечебного факультета Саратовского государственного медицинского университета.

ПУБЛИКАЦИИ

Основные результаты изложены в 20 публикациях, представлены на Международном конгрессе «Практикующий врач» (Дагомыс), V Конгрессе с международным участием «Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении», VI Российском форуме «Мать и дитя» (Москва), Межгородской конференции молодых ученых «Актуальные проблемы патофизиологии» (Санкт-Петербург), научно-практической конференции с международным участием, посвященной 90-летию основания кафедры общей гигиены и экологии СГМУ (Саратов), конференции «Молекулярные механизмы типовых патологических процессов, посвященной 150-летию со дня рождения П.М. Альбицкой (Санкт-Петербург), X Поволжской научно - практической конференции «Современные пути решения актуальных проблем акушерства и гинекологии» (Саратов), в «Саратовском научно-медицинском вестнике» (Саратов).

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Работа изложена на 226 страницах и состоит из введения, 8 глав, заключения, выводов. Практических рекомендаций, библиографического указателя, состоящего из 230 отечественных и 123 иностранных источников. Диссертация иллюстрирована 27 таблицами и 13 рисунками.

ВЫВОДЫ

1. Частота встречаемости гиперпластических процессов в эндометрии по данным анализа 2512 историй болезни пациенток с дисфункциональными маточными кровотечениями составляет около 61%. При этом железистая и железисто - кистозная гиперплазия эндометрия отмечены у 57% пациентов; полипы эндометрия - у 40% пациентов; атипическая гиперплазия выявлена у 3% больных. Характер сопутствующей гиперплазии эндометрия генитальной и экстрагенитальной патологии в г. Саратове соответствует данным, приводимым по другим регионам России.

2. Развитие железистой, железисто — кистозной гиперплазии эндометрия и полипов эндометрия формируется на фоне выраженных нарушений липидного обмена, в частности дислипидемии, гиперхолестеринемии, увеличения уровня ЛПНП в крови. Особенностью нарушения липидного спектра крови у пациенток с полипами эндометрия являются снижение содержания в крови ЛПВП, возрастание уровня ЛПОНП и триглицеридов в крови.

3. Характерными особенностями системных метаболических сдвигов при различных видах гиперплазии эндометрия являются активация процессов липопероксидации на фоне недостаточности ферментного и неферментного звеньев антиоксидантной системы, коррелирующая с видом гиперплазии эндометрия. Максимальная интенсификация процессов свободнорадикального окисления отмечена при атипической гиперплазии эндометрия.

4. Установлена патогенетическая взаимосвязь активации процессов липопероксидации со степенью развития аутоинтоксикации, характером изменений коагуляционного потенциала, реологических свойств крови и клеточного состава периферической крови при различных видах гиперплазии эндометрия. Максимально выраженная активация процессов липопероксидации и недостаточность антиоксидантной системы крови, чрезмерное увеличение МСМ в крови у больных с атипической гиперплазией эндометрия сочетались с развитием гиперкоагуляции, снижением индекса деформируемости эритроцитов, а также анемией, тромбоцитопенией и появлением мегалотромбоцитов в периферической крови.

5. Одним из патогенетических факторов развития системных метаболических сдвигов, а также локальных структурных изменений в эндометрии при различных видах гиперплазии эндометрия является усиление центрогенных гормональных влияний со стороны гипоталамо-гипофизарной системы на фолликулярную ткань яичников, о чем свидетельствует повышение содержания в крови ФСГ, ЛГ, эстрадиола у 71,43 %, а также повышение содержания эстрадиола в ткани эндометрия пациентов с гиперплазией эндометрия.

6. Обнаружена разнонаправленность изменений уровня ИЛ-1 в крови больных с различными видами гиперплазии эндометрия: при железистой и железисто — кистозной гиперплазии эндометрия отмечалось снижение уровня ИЛ-1 в крови, а при полипах эндометрия уровень ИЛ-1 в крови возрастал. Последнее свидетельствует об отсутствии идентичности молекулярно-клеточных механизмов развития гиперпластических процессов в эндометрии при различных формах патологии. В то же время нами не выявлено изменений уровня TNF- as в крови при изучаемых формах патологии.

7. Наряду с общепринятыми методами диагностики гиперплазии эндометрия и оценки эффективности комплексной терапии может быть использован мониторинг следующих метаболических показателей: содержание в крови МДА, ДК, ПРЭ, МСМ, уровня ЛПНП, ЛПВП, ХС, ИЛ -1. Прогностически неблагоприятными метаболическими сдвигами, на фоне которых развивается рецидив патологии, а также признаками отсутствия эффективности терапии являются возрастание в крови уровня МДА, ДК, МСМ, возникновение снижение активности СОД, каталазы эритроцитов.

8. Установление патогенетической значимости активации процессов липопероксидации, недостаточности антиоксидантной системы крови, прогрессирующего накопления МСМ, нарушений липидного спектра крови при различных видах гиперплазии эндометрия определяет целесообразность использования в комплексной терапии указанной патологии антиоксидантов, антигипоксантов, донаторов сульфгидрильных групп, мембранопротекторов, липотропных факторов и гепатопротекторов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В соответствии с результатами комплексного юшнико-лабораторного обследования больных с гиперпластическими процессами в эндометрии было установлено, что в группе пациенток с железистой и железисто - кистозной гиперплазией эндометрия перед диагностическим выскабливанием эндоцервикса и эндометрия на фоне снижения активности каталазы и СОД, отмечено увеличение уровня диеновых коньюгатов и малонового диальдегида в эритроцитах и эндометрии, МСМ, а также имело место снижение содержания SH - групп и витамина Е. В связи с этим в качестве дополнительных объективных критериев прогрессирования гиперпластических процессов в эндометрии может быть использован мониторинг показателей содержания в крови продуктов липопероксидации (уровня МДА, ДК), МСМ, SH-групп крови, витамина Е, активности СОД, каталазы эритроцитов, состояния коагуляционного гемостаза и реологических свойств крови.

2. В целях коррекции нарушений метаболического статуса, профилактики развития рецидива гиперпластических процессов в эндометрии целесообразно использование в комплексной терапии указанной патологии антиоксидантов, антигипоксантов, донаторов сульфгидрильных групп, мембранопротекторов, липотропных факторов и гепатопротекторов. В соответствии с полученными нами результатами отмечена эффективность применения в течение 4 недель после раздельного диагностического выскабливания матки аевита, с суточной дозой витамина Е 400 mg в сутки и витамина А 400 ООО ME в сутки, эссенциале по 2 капсулы 2 раза в день и селмевита 1 таб. 2 раза в день в сочетании с общепринятыми методами терапии. При этом, начиная с 10 суток до начала терапии, возникают реактивация АОС крови и последующая нормализация процессов липопероксидации спустя 4 недели после начала лечения.

3. Сравнительный анализ липидного спектра крови у пациенток с гиперпластическими процессами в эндометрии свидетельствовал о том, что прогностически неблагоприятным признаком являлось развитие дислипопротеидемии. В группе пациенток с железистой и железисто ~ кистозной гиперплазией эндометрия выявлено нарастание уровня общего ХС крови, сочетающееся с увеличением уровня JlllHll. Особенностью нарушения липидного спектра крови у пациенток с полипами эндометрия явилось возрастание триглицеридов и ЛПОНП, в то же время имело место снижение уровня ЛПВП. Развитие гиперплазии эндометрия на фоне повышенного содержания ХС, ЛПНП, ЛПОНП и снижения ЛПВП свидетельствует о недостаточности функциональной активности печени, в частности, её способности элиминировать из кровотока и метаболизировать липидные компоненты крови. В связи с этим, одним из принципов лечения гиперплазии эндометрия является использование липотропных факторов. В то же время в целях прогнозирования развития гиперпластических процессов в эндометрии и оценки эффективности комплексной терапии необходим мониторинг показателей липидного спектра крови, в частности, уровня ЛПНП, ЛПОНП, ЛПВП, холестерина и триглицеридов в сочетании с общепринятыми методами клинико-лабораторных исследований, данных УЗИ и патоморфологических исследований.

4. Как показали проведенные исследования, изменение гормонального фона имело место у 71,43% пациенток (I группа), о чём свидетельствовали увеличение содержания в сыворотке крови ФСГ и ЛГ, а также гиперэстрадиолемия. Одновременно с вышеуказанными гормональными сдвигами возрастал и уровень эстрадиола в экстракте ткани эндометрия. У 28,57% пациенток гормональный статус по изучаемым показателям не изменялся. Учитывая наличие двух основных патогенетических вариантов гиперпластических процессов в эндометрии, целесообразно определение содержания в крови ФСГ, ЛГ, эстрадиола для решения вопроса о дальнейшей тактике ведения больных с гиперплазией эндометрия.