Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Патогенетические аспекты рецидивирующих гиперпластических процессов эндометрия у женщин пре и постменопаузального периода

На правах рукописи

Прудникова Наталья Юрьевна

Патогенетические аспекты рецидивирующих гиперпластических процессов эндометрия у женщин пре и постменопаузального периода

14.00.01 - Акушерство и гинекология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

иио44Ь203

Москва 2008

003445203

Работа выполнена на кафедре акушерства и гинекологии с курсом перинатологии « Российский университет дружбы народов» ГОУ ВПО

Научный руководитель:

профессор кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии ГОУ ВПО РУДН,

доктор медицинских наук И М Ордиянц

Официальные оппоненты:

профессор кафедры акушерства и гинекологии

педиатрического факультета РГМУ Л М Каппушева

профессор кафедры акушерства и гинекологии ГОУ ВПО ММА им. Сеченова,

доктор медицинских наук, профессор А П Кирющенков

Ведущее учреждение:

ГОУ ВПО « Московский государственный медико-стоматологический университет»

Защита диссертации состоится « » 2008г в часов на заседании диссертационного совета Д 212 203 01 в ГОУ ВПО «Россииский университет дружбы народов» по адресу 117333, г Москва, ул Фотиевой,

Дб

С диссертационной работой можно ознакомиться в Научной библиотеке ГОУ ВПО «Российского университета дружбы народов» (117198, г Москва, ул Миклухо-Маклая, д 6)

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

И М Ордиянц

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСИТИКА РАБОТЫ.

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ.

В течение последних двух десятилетий в России, как и в большинстве стран мира, отмечается отчетливая тенденция увеличения частоты гормонозависимых заболеваний, и в первую очередь это относится к гиперпластическим процессам эндометрия Гиперпластические процессы эндометрия (ГПЭ), чаще всего встречаются у социально активной группы женщин (Кулаков В И и соавт 2001, Давыдов М И, 2005, Казаченко В П, 2005, Сметник В П, 2005, Чиссова В И , 2005, Greenlee R Т et al, 2001) В последние годы проблема менопаузального периода приобретает особую актуальность, благодаря увеличению продолжительности жизни женщин В развитых странах средняя продолжительность жизни женщин составляет 78,3 года, а средний возраст наступления менопаузы - 50,8 лет Соответственно 1/3 своей жизни женщина проводит в постменопаузальном периоде

Женщины старше 45 лет в разных странах составляют от 16-20% населения В России 24 миллиона (17%) женщин пре и постменопаузального возраста (от 45 до 65 лет) В Москве эта возрастная группа составляет 40% По данным всемирной организации здравоохранения, к 2015г, эта категория женщин составит 46% населения Гиперпластические процессы эндометрия является одним из широко распространенных патологических процессов и составляет 23% среди всех гинекологических заболеваний (Кулакова В И, Адамян Л В ,1999) В свою очередь 7,3% из них составляют женщины пре и постменопаузального периода В общей популяции, железисто-кистозная гиперплазия встречается в 41,6% из которых 3,62% приходится на женщин пре и постменопаузального периода Приводимые в литературе данные о частоте обнаружения полипов эндометрия разноречивы и составляют от 0,5 до 5,4% (Адамян Л В, Ткаченко Э Р, 2006). Железистые полипы - в 22,5% , железисто-фиброзные - в 29,7% случаев, из них 1,83%) у женщин пре и

постменопаузального периода, фиброзные полипы составляют - 0,2%, аденоматозные встречаются в 0,4%, на долю атипической гиперплазии приходится - 1,1%, малигнизация в полипах происходит в 14-59% наблюдений, в постменопаузе она составляет не менее 10%

В то время как ряд авторов утверждает о гормональном дисбалансе, как о причине возникновения гиперпластических процессов эндометрия и их рецидивов, многие исследователи (Адамян JIВ, Спицын В А, Андреева Е Н, 1999) убеждены в особой роли функциональной активности лизосомального аппарата эндометрия, а также активности протеолитических ферментов Изучена роль лизосомальных ферментов при гиперпластических процессах эндометрия (Лавер Б И, 1999) Доказано, что активность лизосомальных ферментов и проницаемость лизосомальных мембран играет значительную роль в патогенезе гиперпластических процессов эндометрия (Чашем К., 1999, Оразмурадова Л.Д, 2002, Григорьева Н Ю , 2003) Показано наличие достоверной корреляционной зависимости между состоянием эндометрия, общей активностью Р -D-глюкуронидазы в его ткани и плазме крови, при увеличении лабильности мембран лизосом возрастает апоптотическая активность, что дает основание считать гиперпластические процессы эндометрия заболеваниями, связанными с ингибицией апоптоза

Возможные патогенетические механизмы - нарушение гормонально-рецепторных взаимоотношений, иммунные, внутриклеточные изменения -представляют собой комплекс взаимообуславливающих нарушений гормонального гомеостаза, иммуносупрессии и метаболизма, основными регуляторами которых, в свете современных представлений, могут быть гены (GP- Ша) Среди внеклеточных факторов, регулирующих эти процессы, все большее внимание уделяется сигналам, генерируемым при матрикс-клеточных взаимодействиях, главными участниками которых являются интегрины - белки межклеточных контактов

Учитывая вовлеченность интегринов в осуществление основных клеточных функций эндометрия и их ключевую роль в межклеточных взаимодействиях и взаимодействиях клеток с экстрацеллюлярным матриксом, не вызывает сомнения их участие в развитии многих заболеваний человека, патогенетически связанных с нарушением межклеточных контактов (Григорьева Н Ю, 2003, Лобанова ОТ, 2003) Развитие гиперпластических процессов эндометрия определяется, с одной стороны, гормонально-метаболическим фоном организма, а с другой -специфическими изменениями на уровне генома клетки, который может оказывать влияние, как на процессы пролиферации клетки, так и на развитие гиперпластических процессов эндометрия

Выделенные и идентифицированные А Б Полетаевым и соавт (1998) эмбриотропные антитела, позволяют оценивать интегральный показатель иммунорезистентности, определить показания для проведения иммуноррегирирующей терапии Вместе с тем, многие вопросы этиологии и патогенеза гиперпластических процессов эндометрия и их рецидивов в пре и постменопаузальном преоде до настоящего времени остаются открытыми Прежде всего, это относится к патофизиологическим механизмам экспансивного роста эндометрия Ни одна из предложенных концепций возникновения заболевания не может полностью объяснить причину возникновения рецидивов, отсутствие чего явилось целью настоящего исследования

Таким образом, актуальность настоящего исследования обусловлена поиском новых подходов по прогнозированию, доклинической диагностике и профилактике рецидивирующих гиперпластических процессов эндометрия у женщин пре и постменопаузального возраста.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ: определить роль и прогностическую значимость генетических, иммунных и лизосомальных факторов в патогенезе

рецидивирующих гиперпластических процессов эндометрия у женщин пре и постменопаузального периода

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1) определить роль гена GP-IIIa в рецидивировании гиперпластических процессов эндометрия в пре и постменопаузальном периоде,

2) оценить иммунореактивность организма по содержанию эмбриотропных аутоантител у женщин с рецидивирующими гиперпластическими процессами эндометрия в пре и постменопаузальном периоде,

3) определить роль лизосомальных гидролаз Ы-ацетил-(3-Б-глюкозаминидазы (АСЕ) и p-D-глюкуронидазы (GLU) в эндометрии и плазме крови при рецидивировании гиперпластических процессов эндометрия в пре и постменопаузальном периоде,

4) разработать алгоритм доклинической диагностики рецидивирующих гиперпластических процессов эндометрия у женщин пре и постменопаузального периода с учетом различия патогенетических механизмов в пре и постменопаузальном периоде.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

Установлена роль изменения активности лизосомальных гидролаз в патогенезе рецидивирующих гиперпластических процессов эндометрия и показано изменение активности лизосомальных ферментов в плазме крови и ткани эндометрия, как причины рецидивирования гиперпластических процессов эндометрия, а также доказана возможность использования диагностического теста в качестве информативного маркера для прогнозирования рецидивирующих гиперпластических процессов эндометрия

Выявлена частота аллельного полиморфизма гена вР-Ша, контролирующего синтез Ь-3 субъединицы интегриновых рецепторов у женщин с рецидивирующими гиперпластическими процессами эндометрия в пре и постменопаузальном периоде

Изучена роль аллельного распределения гена СРШа у женщин пре и постменопаузального периода с различными типами рецидивирующих гиперпластических процессов эндометрия

Впервые изучено состояние иммунореактивности женщин с рецидивирующими гиперпластическими процессами эндометрия в пре и постменопаузальном периоде определяемой по содержанию эмбриотропных аутоантител

На основании полученных результатов клинико-лабораторных, генетических, иммунных исследований, определения лизосомальной активности ферментов дано научное обоснование доклинической диагностики рецидивирующих гиперпластических процессов эндометрия у женщин в пре и постменопаузальном периоде

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

Проведенный комплекс генетических, иммунологических исследований позволил разработать критерии ранней диагностики и прогнозирования развития рецидивирующих гиперпластических процессов эндометрия в пре и постменопаузальном периоде

Обоснована система мероприятий, включающая сочетанное выявление аллельного полиморфизма гена вР-Ша, активности лизосомальных ферментов в плазме крови, а также определение уровня эмбриотропных аутоантител в разные возрастные периоды

Разработанный алгоритм доклинической диагностики заболеваний эндометрия в пре и постменопаузе на основании анализа иммуногенетических и лизосомальных факторов позволил обосновать

дифференцированный подход к профилактике и лечению Патологии эндометрия в пре и постменопаузе

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ, ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В ПРАКТИКУ И ЛИЧНЫЙ ВКЛАД АВТОРА.

Данная работа проведена в рамках основного направления научной деятельности кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Российского университета дружбы народов «Репродуктивное здоровье населения Московского мегаполиса и пути его улучшения в современных экологических и социально-экономических условиях», № гос регистрации 01 9 70 007346, шифр темы 317712

Результаты исследования и разработанные на их основании рекомендации внедрены в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Российского университета дружбы народов, а также в практическую работу Городской клинической больницы №64 г Москвы

Клинические исследования, анализ и интерпретация данных проведены автором самостоятельно Все научные результаты, представленные в работе, автором получены лично По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ

Основные положения диссертации доложены на научно-практической конференции и сборах акушеров-гинекологов Московского региона (Москва, 1999), на первой Международной конференции молодых ученых (Москва, 2000), на научно-практической конференции МСЧ №1 AMO ЗИЛ "Актуальные вопросы остеопороза в клинической практике" (Москва, 2000), на научно- практической конференции РУДН "Патофизиология и современная медицина" (Москва, 2000), на совместном заседании кафедры и сотрудников гинекологического отделения ГКБ №64 г. Москвы

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1 Рецидивирующая гиперплазия эндометрия у женщин в пре и поетменопаузальном периоде обусловлена наследственно-детерминированным молекулярно-биохимическим дефектом межклеточных контактов эпителиальных клеток эндометрия Носительство аллеля РЬ АН гена вРШа снижает вероятность возникновения рецидивирующей гиперплазии эндометрия как в пре, так и в поетменопаузальном периоде, но в свою очередь является генетическим фактором риска возникновения и развития рецидивирующего полипа эндометрия в пре и поетменопаузальном периоде

2 Ведущим звеном в патогенезе развития рецидивирующей гиперплазии эндометрия у женщин пременопаузального периода является повышение лизосомальной активности ферментов в плазме крови и ткани эндометрия на фоне нормореактивности организма по показателям эмбриотропных аутоантител, определяемых методом ЭЛИ-П-Тест, при рецидивирующем полипе эндометрия в пременопаузе происходит снижение лизосомальной активности ферментов на фоне гиперреактивности организма

3 В поетменопаузальном периоде при рецидивирующей гиперплазии эндометрия происходит снижение лизосомальной активности ферментов при показателях эмбриотропных аутоантител соответствующих гиперреактивности организма, рецидивирующий полип эндометрия напротив, отличается повышением активности лизосомальных ферментов на фоне гиперреактивности

4 Разработанный научно-обоснованный алгоритм может быть использован для прогнозирования и профилактики рецидивирующих гиперпластических процессов эндометрия в пре и поетменопаузальном периоде

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, трех глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, указателей литературы Работа изложена на 137 страницах машинописного текста, содержит 31 таблицу и 16 диаграмм Библиография включает 150 литературных источников, в том числе 100 - на русском и 50 - на иностранных языках

СОДЕРЖАНИЯ РАБОТЫ. Программа, материалы и методы исследования.

Для достижения поставленной цели была разработана карта обследования больной по унифицированной анкете - опроснику, а также использовались следующие методы исследования

• клинико-статистический анализ - 70 исследований,

• ультразвуковое исследование органов малого таза - 70 исследований,

• гистероскопия - 70 исследований,

• исследование крови для выявления аллельного полиморфизма гена GP-IIIa - 42 исследования,

• определение содержания эмбриотропных аутоантител в сыворотке крови - 39 исследований,

• определение активности лизосомальных энзимов N- ацетил-P-D-глюкозаминидазы (АСЕ) и P-D- глюкуронидазы (GLU) в плазме крови и ткани эндометрия - 46 исследований,

• морфологические исследования - 70 исследований,

• статистическую обработку полученных результатов

Были обследованы 70 женщин пре и постменопаузального возраста (от 45 до 65 лет), которым проводилось раздельное диагностическое выскабливание стенок матки под контролем гистероскопии Пациенток обследовали вслепую по единой схеме, без предварительного гистологического заключения Окончательное формирование групп

производилось после морфологической верификации диагноза В зависимости от результатов гистологического и гистероскопического исследования больных дифференцировали по разным группам В I группу вошли 16 больных с гиперплазией эндометрия, во II группу - 18 больных с рецидивирующей гиперплазией эндометрии, III группу составили 16 больных с полипом эндометрия и IV группу 20 женщин с рецидивирующим полипом эндометрия

Анализ клинико-анамнестических данных проводили согласно разработанной нами статистической карты. Всем пациенткам проводился детальный анализ преморбидного фона, наследственности, перенесенных и сопутствующих соматических и гинекологических заболеваний, особенности менструальной и генеративной функций, характера контрацепции

Состояние репродуктивной системы оценивали на основании анализа результатов комплекса диагностических мероприятий детального клинического обследования, ультразвукового сканирования органов малого таза, гистероскопии

Исследования органов малого таза осуществлялось при помощи ультразвукового аппарата «А1ока ББО-НОО» (Япония) с использованием трансабдоминального и трансвагинального электронных датчиков частотой соответственно 3,5 и 5 МГц

С целью уточнения состояния полости матки, подтверждение патологии эндометрия производилась гистероскопия Использовали операционный гистероскоп фирмы «ОЬтриэ» (Япония), гистерофлатор, стандартный источник света и вакуумные адаптеры

Исследование крови для выявления аллельного полиморфизма гена вР-Ша проводилось методом полимеразной цепной реакции Всего проведено 42 исследования

С помощью твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) определяли содержание эмбриотропных аутоантител к белкам ОБМ, 3100,

АСВР14/18 и МР65 (ЭЛИ-П-Тест) Иммунореактивность определяемых антител выражали в процентах (условные единицы) от иммунореактивности сыворотки-эталона и в зависимости от результата анализа исследуемые сыворотки относили к соответствующей классификационной группе. Чем выше номер группы, тем более выражены изменения в системе эмбриотропных аутоантител

Биохимическому исследованию подвергали соскоб эндометрия, а также плазму крови, полученную до выполнения хирургического вмешательства у 46 обследованных Забор крови, выделение плазмы и определение N - ацетил-(3-0-глюкозаминидазы (АСЕ) и p-D-глюкуронидазы (GLU) производили согласно общепринятой методике (Кочатов ГА, 1980, Рубин В И, 1980, Фролов В А., 1987)

Полученный соскоб помещали в холодный буферный раствор для гомогенизации Полученные образцы гомогенизировали и подвергали дифференциальному центрифугированию О структурной целостности лизосом судили по величине активности лизосомных ферментов в различных фракциях неседиментируемая активность (НСА), доступная активность (ДА), общая активность (OA) Исходя из изученных величин активностей лизосомных ферментов, рассчитывали связанную активность (СА) и коэффициент проницаемости лизосомных мембран (КПЛМ)

Полученные данные подвергали статистической обработке с использованием пакета программ STATISTIC А ® for Windows компании StatSoft ® Inc, США За достоверную принимали разность средних при р<0,05 (Т>2) Для выяснения связей между сравниваемыми категориями использовали коэффициенты корреляции Пирсона (для параметрических вариант) и Спирмена (для непараметрических показателей)

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

Анализ результатов обследования женщин с различными ГПЭ и рецидивами колебался от 45 до 65 лет, и в среднем был достоверно равен 53,8±1,84 во всех обследованных группах

Проведя анализ росто-весовых показателей, нами было отмечено, что подавляющее большинство женщин имело повышенную массу тела Наиболее выраженные изменения ИМТ были выявлены у пациенток с рецидивами гиперпластических процессов эндометрия, как в пре, так и в постменопаузе

Возраст начала половой жизни в группах составил в среднем 21,37±0,93 лет Только в группе с рецидивирующим полипом эндометрия у каждой второй женщины отмечено раннее начало половой жизни

Изучение генеративной функция, женщин с различными формами гиперпластических процессов эндометрия и их рецидивами показало, что среднее количество беременностей у одной женщины значимо не отличалось во всех исследуемых группах. Однако среди пациенток пременопаузального возраста в группе с рецидивирующим полипом эндометрия каждая пятая пациентка имела бесплодие Таким образом, анализ генеративной функции у женщин с различными ГПЭ и их рецидивами показал, что пациентки с бесплодием входят в группу риска по развитию рецидивирующих гиперпластических процессов эндометрия

Анализируя репродуктивную функцию пациенток, было выявленно, что количество абортов в анамнезе у пациенток пременопаузального возраста достоверно выше в группе с рецидивирующим полипом эндометрия (80%) В постменопаузальном возрасте в группе с рецидивирующей гиперплазией эндометрия, этот показатель составил 58%, что достоверно выше в сравнении с группой с впервые выявленной гиперплазией, как в пре, так и в постменопаузе Эти данные подтверждают точку зрения о важной роли локальных воспалительных изменениях в

возникновении рецидивирующих гиперпластических процессов эндометрия, причем в постменопаузальном периоде риск рецидивов возрастает

Проведенный анализ используемых методов контрацепции показал, что подавляющие большинство женщин не пользовались контрацепцией, в группе с гиперплазией эндометрия таких женщин было (44%) и (24%) женщин использовали физиологический метод, 13% пользовались внутриматочной контрацепцией В группе с рецидивирующей гиперплазией 56% не использовали контрацепции, 32% женщин пользовались физиологическим методом В группе с полипом эндометрия количество пациенток применяющих внутриматочную контрацепцию составило 19%, пациенток, не использующих контрацепцию 38%, в группе с рецидивирующим полипом эндометрия 45% женщин пользовались физиологическим методом контрацепции и 30% не использовали контрацепции вообще Несмотря на высокую эффективность применения гормональной контрацепции, оральные контрацептивы использовали лишь 2,8% женщин всех исследуемых групп

Таким образом, не исключено, что применение ВМК могло иметь отрицательное влияние на развитие данных заболеваний.

Одним из наиболее важных факторов, неблагоприятно влияющих на течение и исход ГПЭ, явились перенесенные в анамнезе и сопутствующие гинекологические заболевания Как следует из полученных данных, воспалительные заболевания органов репродуктивной системы у женщин пременопаузального периода в 2 раза чаще встречались у пациенток с полипом эндометрия и рецидивами

В группе с гиперплазией эндометрия у каждой второй пациентки выявлена миома матки, что составило 56% Этот показатель был достоверно выше в сравнении с другими исследуемыми группами По поводу аденомиоза наблюдалось 67% женщин вошедших в группу с гиперплазией эндометрия. ДЗМЖ отмечались в 3 раза чаще у пациенток с полипом эндометрия и рецидивирующим полипом эндометрия Следует отметить, что

11% женщин исследуемой возрастной группы не имели в анамнезе гинекологические заболевания

Как свидетельствуют полученные данные, женщины

постменопаузального периода вошедшие в группу с впервые выявленным полипом эндометрия, в 2 раза чаще имели в анамнезе ВЗОМТ, в сравнении с пациентками других исследуемых групп Следует отметить, что каждая третья пациентка этой группы наблюдалась по поводу доброкачественного заболевания молочных желез 33%, в то время как в других исследуемых группах по данному заболеванию наблюдалась каждая шестая пациентка

В группе с рецидивирующим полипом эндометрия у каждой второй пациентки выявлена миома матки, что в три раза больше в сравнении с пациентками, вошедшими в группу с впервые выявленным полипом эндометрия

Существенным фактором риска и неблагоприятным фоном для развития, прирессирования и частотой рецидивирования гиперпластичсские процессы эндометрия явились сопутствующие экстрагенитальные заболевания

Анализируя структуру соматической заболеваемости, можно отметить, что среди пациенток пременопаузального периода вошедших в группу с рецидивирующей гиперплазией эндометрия, каждая вторая наблюдалась по поводу анемии, что достоверно выше в сравнении с другими группами В группе с полипом эндометрия 57% составили пациентки, наблюдаемые по поводу гипертонической болезни, в то время как в других группах этот показатель составил от 10% до 17% В группе с рецидивирующим полипом эндометрия 20% наблюдались по поводу варикозной болезни и 30% по поводу МКБ, в других группах по данным заболеваниям пациентов не зарегистрировано

В постменопаузалыюм периоде 47% пациенток с рецидивирующей гиперплазией эндометрия наблюдались по поводу анемии и 67% имели гипертоническую болезнь, что было не менее чем в три раза выше в

сравнении с другими исследуемыми группами В 20% случаев у пациенток с рецидивирующим полипом эндометрия была варикозная болезнь, в то время как у пациенток с впервые выявленным полипом этот показатель был в два раза меньше

Полученные результаты свидетельствуют о низком индексе здоровья женщин с рецидивирующими гиперпластическими процессами эндометрия в пре и поетменопаузальном периоде.

После морфологического исследования материала полученного при раздельном диагностическом выскабливании проводилось окончательное распределение обследованных женщин по группам При морфологическом изучении соскоба полученного при раздельном диагностическом выскабливании у пациенток с гиперплазией эндометрия и рецидивирующей гиперплазией в пременопаузальном периоде наиболее часто встречалась железистая гиперплазия эндометрия 6(86%) и 10(83%) соответственно, пациенток с признаками воспалительной инфильтрации в соскобе при раздельном диагностическом выскабливании было одинаково мало в обеих группах Среди пациенток постменопаузального периода в группе с впервые выявленной гиперплазией эндометрия в 56% встречалась железисто-кистозная гиперплазия эндометрия, в группе с рецидивирующей гиперплазией эндометрия 67% составили пациентки с железистой гиперплазией В группе с полипом эндометрия среди женщин пременопаузального периода 67% составили пациентки с фиброзным полипом эндометрия, причем у каждой третьей в соскобе признаки воспалительной инфильтрации, в группе с рецидивирующим иолипом эндометрия количество пациенток с фиброзным полипом составило 90% и у каждой второй в соскобе лейкоцитарная инфильтрация и наличие плазматических клеток У пациенток

постменопаузального периода вошедших в группу с впервые выявленным полипом эндометрия в 72% в гистологическом заключении был фиброзный полип эндометрия, из которых у 57% в соскобе лейкоцитарная инфильтрация, тес признаки хронического эндометрита Пациентки, вошедшие в группу с

рецидивирующим полипом в 80% случаев в гистологическом диагнозе имели фиброзный полип и у каждой второй в соскобе были плазматические клетки и лейкоцитарная инфильтрация

Таким образом, анализируя полученные данные можно предположить, что риск рецидива полипа эндометрия у пациенток с ВЗОМТ в анамнезе возрастает, причем достоверно чаще в постменопаузальный период

Исследование аллельного распределения гена GP-IIIa проведено у 43 женщин Известно, что ген гликопротеина GP-IIIa представлен двумя аллельными формами PL-AI и PL-AII Следовательно, каждый человек может быть носителем какой-либо одной формы гена - гомозигота (AIAI, AIAII), или иметь в генотипе одновременно обе аллели (AIAII) -гетерозигота Согласно современным мировым данным, среднепопуляционная частота носительства аллеля PL-AII гена GPIIIa составляет 14,5% В нашем же исследовании у пациеток пременопаузального периода она составила во всех группах 42%, что в 2,9 раза больше среднестатистического значения Среднепопуляционная частота встречаемости генотипа PL-AIAI, составляет 73,1%), в нашем исследовании он соответствует 58% во всех группах, что достоверно ниже среднепопуляционного значения

Пациентки постменопаузального периода носители аллеля PL-AII гена GPIIIa составили 44,5%, что в три раза выше среднепопуляционного значения Пациентки с генотипом PL-AIAI, составили 55,5 %, что достоверно ниже среднепопуляционного значения

Как свидетельствуют полученные данные, встречаемость различных генотипов гена GPIIIa у пациенток пре и постменопаузального возраста, распределенных в зависимости от типа ГПЭ, достоверно отличалась Пациентки с рецидивирующей гиперплазией эндометрия в пременопаузе в 100% были гомозиготны AIAI, в постменопаузальном периоде гомозиготы составили 71% и 29% гетерозиготы Пациентки с рецидивирующим полипом эндометрия в 100% в пре и постменопаузальном периоде были

гетерозиготны, что может говорить о различии патогенетических механизмов возникновения рецидивирующих пролиферативных заболеваний эндометрия

Таким образом, мы можем говорить о том, что пациентки с генотипом PL-AI АН в 100% входят в группу риска по развитию рецидивирующего полипа эндометрия

Для анализа полученных нами данных генетического исследования, мы сопоставили результаты клинико-лабораторных методов исследования и генетической принадлежности исследуемых женщин Таким образом, весь контингент обследованных женщин был разделен на две возрастные группы пре и постменопаузального периода и в каждой возрастной группе на две группы I группа - гомозиготы по аллелю PL-AI, II группа - гетерозиготы AIAII гена GP-IIIa

При анализе гинекологической заболеваемости в пременопаузальном периоде у женщин гомозиготных по аллелю PL-AI обращает на себя внимание частота ВЗОМТ у пациенток с полипом эндометрия, у гетерозигот ВЗОМТ у пациенток с рецидивирующим полипом эндометрия были в 100% Так количество женщин с миомой матки в анамнезе у гомозигот по аллелю PL-AI, в группе с впервые выявленной гиперплазией эндометрия составило 100%, в группе с рецидивирующей гиперплазией этот показатель был в 5 раз меньше Каждая вторая пациентка с полипом эндометрия наблюдалась по поводу миомы матки, пациентки с рецидивирующим полипом, гомозиготы, не наблюдались по данному заболеванию, но среди гетерозигот AIAII этот показатель составил 80% Во всех исследуемых группах у гомозигот, кроме пациенток с рецидивирующим полипом, одинаково часто встречалась эктопия цилиндрического эпителия шейки матки, в свою очередь у гетерозигот в группе с рецидивирующим полипом этот показатель составил 80%

Проведя анализ полученных данных среди пациенток

постменопаузального периода у гомозигот по аллелю PL-AI, обращает на

себя внимание высокая частота ВЗОМТ, причем во всех исследуемых группах Миома матки одинаково часто встречалась во всех исследуемых группах, в группе с рецидивирующим полипом эндометрия таких пациенток не было Аденомиоз был зарегистрирован лишь в группе с рецидивирующей гиперплазией и составил 20%

У пациенток постменопаузального периода гетерозиготных AIAII в группах с впервые выявленной гиперплазией эндометрия и полипом эндометрия патологии не выявлено В группе с рецидивирующим полипом эндометрия у каждой третьей пациентки ВЗОМТ, миома матки и эктопия цилиндрического эпителия шейки матки, среди пациенток с рецидивирующей гиперплазией эндометрия каждая вторая пациентка с бесплодием и патологией шейки матки

Как следует из полученных данных, пациентки с рецидивирующим полипом эндометрия пременопаузального периода отличались отсутствием экстрагенн ильной патологии у гомозигот по аллелю AI AI Среди пациенток с впервые выявленным полипом 50% наблюдались по поводу хронического тонзиллита, что в два раза больше в сравнении с группой с рецидивирующей гиперплазией эндометрия, в свою очередь в 60% они имели IDKO, что было достоверно выше в сравнении с другими группами исследования

Среди пациенток пременопаузального периода гетерозиготных AIAII в группе с рецидивирующей гиперплазией патология отсутствовала В группе с впервые выявленной гиперплазией каждая третья наблюдались по поводу НЖО, в группе с полипом эндометрия каждая вторая и в 2,5 раза меньше таких пациенток было в группе с рецидивирующим полипом эндометрия.

Среди пациенток постменопаузального периода, вошедших в группу с рецидивирующим полипом эндометрия, гомозиготных по аллелю PL-AI, патология отсутствовала В группе с гиперплазией эндометрия у каждой второй пациентки НЖО и сахарный диабет, в сравнении с пременопаузальным периодом этот показатель достоверно выше В группе с

рецидивирующей гиперплазией 60% наблюдались по поводу гипертонической болезни, 40% составили пациентки с анемией и в 2 раза меньше, было пациенток с ИБС патологией эндокринной системы В группе с полипом эндометрия 67% исследуемого контингента наблюдались по поводу патологии сердечно-сосудистой системы В группе с полипом эндометрия у пациенток постменопаузального периода, которые были гетерозиготны, патология отсутствовала, в группах с рецидивирующей гиперплазией и рецидивирующим полипом эндометрия в 100% патология сердечно-сосудистой системы

Для оценки состояния иммунореактивности организма женщин с гиперпластическими процессами эндометрия в пременопаузальном периоде проведено определение содержание эмбриотроиных аутоантител Все обследованные нами пациентки в соответствии с оценкой специфической сывороточной иммунореактивности были распределены на три группы Как свидетельствуют полученные нами данные, иммунореактивность женщин пременопаузального периода в группе с гиперплазией эндометрия в 100% соответствовала нормореактивности, в группе с рецидивирующей гиперплазией 75% нормореактивность, у 25% гиперреактивность Среди пациенток с полипом эндометрия 67% были гипореактивны, 33% гиперреактивны У пациенток с рецидивирующим полипом эндометрия 86% гиперреактивность и 14% нормореактивность Женщины постменопаузального периода в группе с гиперплазией эндометрия в 100% были нормореактивны, в группе с рецидивирующей гиперплазией 70% пациенток были гиперрективны, 30% нормореактивны. В группе с полипом эндометрия 67% были гипорективны и 33% гиперрективны Пациентки с рецидивирующим полипом в 100% были гиперреактивны

Таким образом, развитие рецидивирующих гипсрпластических процессов эндометрия коррелирует с показателями эмбриотропных аутоантител, определяемыми методом ЭЛИ-П-Тест гиперреактивность может быть фактором риска в развитии рецидивов гиперпластических процессов эндометрия, причем в постменопаузальном периоде риск рецидивов возрастает

С целью изучения роли лизосомальной активности ферментов в генезе рецидивирующих гиперпластических процессов эндометрия в плазме крови и ткани эндометрия определялись Ь- D-глюкуронидаза (GLU) и N-ацстил-Ь-В-глюкозаминидаза (АСЕ) Лизосомы, являясь медиаторами, играют важную роль в реализации специфических функций женского организма Лизосомальные энзимы образуют целостную связь между гипотолямо-гипофизарно-яичниковой системой и комплексными субклеточными изменениями женских половых органов

Проведенные исследования показали, что активность фермента b- D-глюкуронидаза (GLU) в плазме крови у пациенток пре и постменопаузального периода был приравнена к нулевому значению, различий активности в плазме крови женщин по группам не выявлено Наиболее значимые различия активности были выявлены по ферменту N-ацетил-Ь-О-глюкозаминидаза (АСЕ)

Активность АСЕ у пациенток пременопаузального периода изменялась следующим образом, у пациенток с гиперплазией эндометрия этот показатель был в 2,5 раза выше, чем у пациенток с рецидивирующей гиперплазией, в группе с полипом эндометрия показатель активности фермента был в 4 раза выше, в сравнении с рецидивирующим полипом эндометрия Как свидетельствуют данные, среди пациенток постменопаузального периода значимые отличия по ферменту N-ацетил-Ь-D-глюкозаминидаза лишь у пациенток с полипом эндометрия показатель активности был в 4 раза выше, в сравнении с другими группами исследования.

Активность ферментов в ткани эндометрия представлена следующим образом в эндометрии при изучении показателей по GLU у пациенток пременопаузального периода выявлена тенденция к снижению СВА, ОА и ДА у пациенток с полипом эндометрия и рецидивирующим полипом, по сравнению с данными, полученными в группе с гиперплазией эндометрия и рецидивом гиперплазии Коэффициент проницаемости лизосомальных

мембран по GLU у женщин с рецидивирующей гиперплазией эндометрия был достоверно выше 49,3% по сравнению с впервые выявленной гиперплазией с 31,25% В группе с полипом эндометрия и рецидивом КПЛМ был 37,3%) и 38,9% соответственно

При изучении показателей лизосомальной активности b-D-глюкуронидазы ткани (GLU) у женщин постменопаузального периода отмечена тенденция к снижению показателей СВА, ДА и ОА в группах с гиперплазией эндометрия и рецидивирующей гиперплазией, что достоверно отличается от данных полученных у пациенток пременопаузального периода Коэффициент проницаемости лизосомальных мембран по GLU у женщин с рецидивирующей гиперплазией был достоверно ниже 29,3% по сравнению с пациентками с впервые выявленной гиперплазией 37,25% Коэффициент проницаемости лизосомальных мембран в группах с полипом эндометрия и рецидивирующим полипом достоверных отличий не имел Активность фермента АСЕ в ткани эндометрия, у женщин пременопаузального периода, имела следующие показатели между значениями СВА, ДА и ОА у пациенток группы с гиперплазией эндометрия и рецидивирующей гиперплазией достоверных отличий не было В группе с полипом эндометрия показатель ОА и СВА был достоверно выше по сравнению с группой с рецидивирующим полипом, но ниже в сравнении с пациентками с впервые выявленной гиперплазией и рецидивирующей гиперплазией эндометрия Коэффициент проницаемости лизосомальных мембран по АСЕ у пациенток с полипом эндометрия и рецидивирующим полипом достоверных отличий не имел В группе с гиперплазией эндометрия значение КПЛМ соответствовало 34,53%), что было достоверно ниже в сравнении с группой с рецидивирующей гиперплазией 38,52%, но достоверно выше, чем среди пациенток вошедших в группу с полипом эндометрия и рецидивирующим полипом

Среди пациенток постменопаузального периода, лизосомальная активность Ы-ацетил-Ь-Б-глюкозаминидазы в ткани - эндометрия имела

следующие значения1 СВА и ДА у пациенток с рецидивирующим полипом эндометрия была достоверно выше в сравнении с исследуемыми группами Коэффициент проницаемости лизосомальных мембран по АСЕ у пациенток с гиперплазией эндометрия и рецидивирующей гиперплазией достоверных отличий не имел, в то время как у пациенток пременопаузального периода КПЛМ в этих группах был достоверно выше В группе с рецидивирующим полипом эндометрия этот показатель составил 37,4% , что было достоверно выше в сравнении с группой с полипом эндометрия

Таким образом, анализируя литературные данные и сопоставляя их с результатами проведенных нами исследований модель патогенеза, алгоритм обследования и профилактики рецидивирующих гиперпластических процессов эндометрия у женщин пре и постменопаузального периода, представляется нам следующим образом

ВЫВОДЫ:

1) Генетические детерминанты являются главным фактором риска и инициальным звеном в патогенезе рецидивирующих гиперпластических процессах эндометрия Женщины носители аллеля PL-AII гена GP Illa являются группой риска по развитию рецидивирующего полипа эндометрия

2) Одним из основных звеньев в патогенезе рецидивирующих гиперпластических процессов эндометрия являются иммунологические нарушения изменения иммунореактивности, определяемой по содержанию эмбриотропных аутоантител в сыворотки крови (ЭЛИ-П-Тест), с аномально высоким содержанием регуляторов эмбриогенеза (гиперреактивность), с высокой достоверностью могут быть расценены как предукторы рецидивирующих гиперпластических процессов эндометрия

3) Лизосомальные гидролазы могут быть патогенетическим звеном развития рецидивирующих гиперпластических процессов

эндометрия, повышение удельной активности Ь- D-глюкуронидаза (GLU) и N-ацетил-Ь-О-глюкозаминидаза (АСЕ) в плазме крови и ткани эндометрия в пременопаузальном периоде у пациенток с рецидивирующей гиперплазией эндометрия, при рецидивирующем полипе эндометрия, напротив показатели лизосомальной активности снижаются. В постменопаузальном периоде у пациенток с рецидивирующей гиперплазией лизосомальная активность снижается, а при рецидивирующем полипе отмечается повышение лизосомальной активности ферментов 4) Определяемые в динамике тесты иммунореактивности, лизосомальной активности ферментов (Ь- D-глюкуронидаза GLU и Ы-ацетил-Ь-Э-глюкозаминидаза АСЕ) в плазме крови и ткани эндометрия, генетические детерминанты могут быть использованы для доклинической диагностики и профилактики рецидивирующих гиперпластических процессов эндометрия.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

Определение аллельной принадлежности по гену GPIIIa может быть использовано для выделения группы риска по развитию различных типов рецидивирующих гиперпластических процессов эндометрия в пре и постменопаузе в качестве прогностического теста

С целью прогнозирования и современной диагностики рецидивирующих гиперпластических процессов эндометрия у женщин -носительниц генотипа AIAI и AIAII гена GPIIIa с отягощенным семейным анамнезом, гинекологическими и экстрагенитальными заболеваниями целесообразно использовать определение иммунореактивности организма на основании содержания эмбриотропных аутоантител в сыворотке крови (ЭЛИ-П-Тест)

С целыо дифференциальной диагностики различных форм рГПЭ, рекомендуется определение в плазме крови и ткани эндометрия удельной активности лизосомальных энзимов GLU и АСЕ

Применение разработанного алгоритма обследования у женщин, с различными формами ГПЭ, способствует своевременной диагностике и выбору рациональных, патогенетически обоснованных методов профилактики и терапии рецидивирующих гиперпластических процессов эндометрия в пре и постменопаузальном периоде

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1 H 10 Прудникова, A M Гаспарян, И M Ордиянц, С Э.Аракелов, Состояние эндометрия у женщин с климактерическим синдромом в постменопаузе до и в процессе заместительной гормонотерапии // Материалы VI Российского форума «Мать и дитя» (Москва, 12-15 октября 2004 г ) - М , 2004 - С 326-327

2 НЮ Прудникова, И M Ордиянц, А.М.Гаспарян Состояние иммунореактивности организма у женщин в пременопаузальном периоде при рецидивирующих гиперпластических процессах эндометрия // Материалы VI Российского форума «Мать и дитя» (Москва, 12-15 октября 2004 г )-М, 2004 -С326-327

3 НЮ Прудникова, A M Гаспарян, И M Ордиянц, Р JI Гуменюк, К В Войташевский, О В Карпович, Г Р Азмурадова Роль гена GPIIIa и эмбриотропных аутоантител в развитии внутренного эндометриоза у женщин пременопаузального возраста // Вестник Российского универстиета дружбы народов - 2005 -№4(32) - С 132-136

4 НЮ Прудникова, A M Гаспарян, И M Ордиянц Роль лизосом в патогенезе заболеваний эндометрия у женщин в пре и постменопаузе // Актуальные вопросы неотложной медицинской помощи гинекологическим больным (Москва, 26 ноября 2004 г ) - М. ГВКГ им H H Бурденко 2004 -С 13-16

Рис 1 Алгоритм обследования больных с рецидивирующими гиперпластическими процессами эндометрия в пременопаузальном периоде

Рис 2 Алгоритм обследования больных с рецидивирующими гиперпластическими процессами эндометрия в постменопаузальном периоде

«Патогенетические аспекты рецидивирующих

гиперпластических процессов эндометрия у женщин пре и постменопаузального периода».

ПРУДНИКОВА НАТАЛЬЯ ЮРЬЕВНА (РОССИЯ) Работа посвящена изучению генетических аспектов рецидивирующих ГПЭ в пре и постменопаузе, в частности, аллельного распределения гена GPIIIa, контролирующий) синтез интегринов, лизосомальной активности ферментов, продукции эмбриотропных аутоантител. На основе сопоставления результатов генетического исследования с состоянием иммунной системы, уровнем активности лизосомальных ферментов предпринята попытка, раскрыть механизм возникновения и развития рецидивирующих ГПЭ в пре и постменопаузе Предложены новые критерии для прогнозирования и профилактики рецидивирования ГПЭ

Prudnikova Natalia

This work is devoted to an estimation of genetic factors of hyper plastic process of endometrium in menopause period,the allel distribution of GP Ilia GP Ilia gene directs syntesis of cellular reseption integrins,lisosomal activity of the ferments and production of embriotropic autoantibodies Comparison of genetic and immune datas show the mecanism of development the hyper plastic process of endometrium in menopause Revialed the new methods for prognosis and profilactic the hyper plastic process of endometrium

Типография ООО «Аведа» 117342, Москва, ул Введенского, д 8, тел 332-50-94

Подписано в печать 26 06 2008г Формат 60x90 1/16 Тираж 100 экз 1,0 п л Бумага New SvetoCopy