Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Совершенствование лечебной тактики ведения пациенток с гиперплазией эндометрия в репродуктивном возрасте и пременопаузе

На правах рукописи

^__ /О

904603967 ^¿¿и^7^

ФРОЛОВА Наталья Борисовна

СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ ЛЕЧЕБНОЙ ТАКТИКИ ВЕДЕНИЯ ПАЦИЕНТОК С ГИПЕРПЛАЗИЕЙ ЭНДОМЕТРИЯ В РЕПРОДУКТИВНОМ ВОЗРАСТЕ И ПРЕМЕНОПАУЗЕ

14.01.01 - акушерство и гинекология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

26

АЕ>Г 2010

Омск-2010

004608967

Работа выполнена в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Омская государственная медицинекая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Клинышкова Татьяна Владимировна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор ГОУ ВПО

«Омская государственная медицинская академия» Рудакова Елена Борисовна кандидат медицинских наук

МУЗ «ГБ №8» г. Омска Калинина Оксана Борисовна

Ведущее учреждение: ГОУ ВПО «Кемеровская государственная медицинская академия Федерального агенства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится

2010 г. в

го

часов на

заседании диссертационного совета Д 208.063.01 при ГОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия» по адресу: 644043, г. Омск, ул. Ленина, 12.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Омской государственной медицинской академии по адресу: 644043, г. Омск, ул. Ленина, 12.

Автореферат разослан «_

2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Федотов В.К.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. В последние годы отмечается рост частоты гиперпластических процессов репродуктивной системы, среди которых особое место занимают гиперпластические процессы эндометрия. Особенности клинической манифестации, снижение репродуктивного потенциала, ограниченные возможности консервативного лечения гиперплазии эндометрия при наличии сопутствующих экстрагенитальных заболеваний, а также высокая частота реци-дивирования гиперплазии эндометрия (44,1 - 64,7%) и риск малигнизации эндометрия (0,3 - 45,1%), пропорциональный наличию атипии, объясняют актуальность данной проблемы в репродуктивном возрасте и менопаузальном переходе [Макаров О. В. и соавт., 2003; Кузнецова И.В., 2007; Давыдов А.И. и соавт., 2009; Novae L. et al., 2005]. Ввиду онконастороженности рецидивирование гиперплазии эндометрия зачастую является решающим фактором в выборе орга-ноуносящих операций, лишая пациенток возможности реализации репродуктивной функции. В то же время механизмы рецидивирования гиперплазии эндометрия изучены недостаточно.

Как известно, существенную роль в формировании гиперплазии эндометрия, наряду с нарушением гормонального гомеостаза, имеют локальные факторы, включая состояние рецепторного аппарата эндометрия, его пролифератив-ного потенциала и апоптоза [Коган Е.А. и соавт., 2007; Risberg В., 2002]. Клиническая значимость подобных исследований ориентирована на оптимизацию лечебной тактики и профилактику рецидивирования, что существенно с позиции отсутствия стройности лечебных подходов при различных клинических формах гиперпластических процессов, объединяющих гиперплазии и полипы эндометрия. Однако результаты исследования экспрессии биомолекулярных маркеров, в том числе в репродуктивном возрасте и пременопаузе, носят противоречивый характер [Краснопольский В.И. и соавт., 2005; Фролова И.И. и соавт., 2008; Bircan S. et al., 2005; Rahimi S. et al., 2009]. Изучение роли экспрессии рецепторов стероидных гормонов проводилось главным образом при предраке и раке эндометрия [Bozdogan О. et al., 2002; Mitselou A. et al., 2003], что приблизило к расшифровке патогенетических механизмов их развития при ограниченном прикладном значении этих исследований, не влияя существенно на радикальный характер лечебной тактики. При более распространенной гиперплазии эндометрия без атипии сведения о рецепторном статусе эндометрия расширяют возможности органосохраняющего лечения посредством дифференцированной гормонотерапии, что является, вероятно, одним из путей профилактики рецидивирования процесса.

Ранее отмечалось, что одной из причин, способствующих нарушению тканевой рецепции к половым стероидам, может выступать воспалительный процесс слизистой оболочки матки, сочетающийся с разнообразным микробным пейзажем при гиперпластических процессах эндометрия (12,5 - 83,3%) [Пест-рикова Т.Ю. и др., 2003; Вартазарян Н.Д. и др., 2005; Cicinelli Е. et al., 2007]. В то же время, затруднение верификации хронического эндометрита, ассоциированного с гиперплазией эндометрия, возможность этиологической его расшиф-

ровки не исключает пересмотра традиционного подхода к лечению, что нуждается в уточнении. Все вышеизложенное определило цель и задачи исследования.

Цель исследования. Улучшение результатов лечения пациенток с гиперплазией эндометрия в репродуктивном и пременопаузальном возрасте на основании усовершенствования подхода к проведению дифференцированной гормонотерапии и органосохраняющего лечения.

Задачи исследования.

1. Установить особенности клинического течения гиперплазии эндометрия в репродуктивном и пременопаузальном возрасте в сравнении с полипами эндометрия на основании комплексного клинико-инструментального обследования.

2. Установить особенности течения рецидивирующей гиперплазии эндометрия у больных в репродуктивном возрасте и пременопаузе.

3. Провести сравнительную оценку инфекционного статуса эндометрия у больных, страдающих гиперпластическими процессами эндометрия, с изучением роли хронического эндометрита.

4. Оценить состояние экспрессии а-эстрогеновых, прогестероновых рецепторов, маркера пролиферации Кл-67 в эндометрии больных и их клиническое значение в зависимости от варианта гиперплазии эндометрия, при эндометриапьных полипах в репродуктивном и пременопаузальном возрасте.

5. На основании результатов сравнительных комплексных клинико-морфологических исследований разработать алгоритм лечения пациенток с гиперплазией эндометрия без атипии и оценить его эффективность.

Научная новизна. Показано, что гетерогенность клинической картины гиперпластических процессов эндометрия осложняется доминированием рецидивирующего характера течения при гиперплазии эндометрия. Получены новые данные о высокой частоте инфицирования эндометрия при гиперпластических процессах эндометрия и распространенности хронического эндометрита при полипах эндометрия. Рецепторный статус эндометрия имеет следующие особенности в зависимости от варианта гиперплазии эндометрия без атипии: при простой - снижение экспрессии эстрогеновых рецепторов, при сложной - угнетение эстрогеновых и прогестероновых рецепторов и их соотношения в сравнении с контролем, что сочетается с отсутствием существенных изменений про-лиферативного потенциала в компонентах эндометрия. Изменения рецепторно-го аппарата в ткани полипа и окружающего эндометрия имеют однонаправленный характер относительно эстрогеновых и прогестероновых рецепторов. С позиции оценки рецепторного статуса эндометрия, а именно характера экспрессии и распределения прогестероновых рецепторов, обоснована резистентность к гормонотерапии при рецидивирующей гиперплазии эндометрия.

Практическая значимость. Показана необходимость оценки инфекционного статуса эндометрия у больных с гиперпластическими процессами эндометрия. Обнаруженные в результате клинического анализа факты о повышенной частоте встречаемости контаминации эндометрия, в том числе в условиях отсутствия признаков хронического эндометрита, позволяет отнести этих пациенток в группу риска по развитию рецидивирования заболевания. Установлены дополнительные критерии дифференцированного подхода к гормонотерапии и

выбору органосохраняющего лечения, к которым относятся величина иммуно-гистохимического индекса рецепторов половых стероидов, характер их распределения (дефекты, рецептор-негативные зоны) в эпителии желез эндометрия при гиперпластических процессах эндометрия. Обоснована необходимость противовоспалительного этапа терапии после полипэктомии у больных с железистыми полипами эндометрия. Разработанный алгоритм ведения пациенток с гиперплазией эндометрия в репродуктивном и пременопаузальном возрасте, включающий в себя оценку инфекционного и рецепторного статуса эндометрия, вариант гиперплазии эндометрия, рецидивирующий характер течения позволяет свести к минимуму частоту рецидивирования заболевания.

Основные положения, выносимые на защиту:

1, Клинико-микробиологическими особенностями гиперпластических процессов эндометрия у пациенток репродуктивного и пременопаузального возраста являются высокая частота инфицирования эндометрия, рецидивирующий характер при гиперплазии эндометрия (24,2%) и субклинический характер течения при полипах эндометрия (32,3%).

2. Лечение больных с гиперплазией эндометрия без атипии предусматривает дифференцированный подход в зависимости от уровня экспрессии рецепторов гормональных стероидов в ткани эндометрия, что способствует снижению рецидивирования гиперплазии эндометрия в репродуктивном возрасте и премено-паузе на 33,2% в результате использования усовершенствованного алгоритма лечебно-диагностических мероприятий.

Внедрение результатов исследования в практику. Полученные результаты исследования используются в работе женских консультаций и гинекологического отделения НУЗ ОКБ на ст. Омск-Пассажирский, а также в учебном процессе кафедры акушерства и гинекологии ЦПК и ППС ОмГМА.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на совместном заседании проблемной комиссии кафедры акушерства и гинекологии ОмГМА (Омск, 2007), дорожной конференции «Эндохирургиче-ское лечение больных с патологией матки» (Омск, 2007), Российской научно-практической конференции «Патология шейки матки и генитальные инфекции -от теории к практике» (Москва, 2007), 11-й научно-практической конференции «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии» (Кемерово, 2007), межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы акушерства, гинекологии и перинатологии в постдипломном образовании врача» (Омск,

2008), III Международном конгрессе по репродуктивной медицине (Москва,

2009), межрегиональных и практических конференциях «Проблемы здоровья женщин репродуктивного возраста» и конференции, посвященной 45-летию ЦНИЛ ОмГМА (Омск, 2009), X юбилейном Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2009).

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 10 печатных работ, включая 3 публикации в научных изданиях, рекомендуемых перечнем ВАК.

Структура и объем диссертации.

Диссертация написана в традиционном стиле, изложена на 148 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 3 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций. Текст иллюстрирован 14 рисунками, содержит 27 таблиц. Библиографический указатель включает 296 работ, из них 176 отечественных и 120 иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Материалы. Работа выполнена на базе гинекологического отделения НУЗ ОКБ на ст. Омск-Пасс. ОАО РЖД (гл. врач - д.м.н. A.A. Кабанов), являющегося клинической базой кафедры акушерства и гинекологии ЦПК и ППС Омской государственной медицинской академии (зав. каф. - д.м.н. E.H. Кравченко). В результате целенаправленного отбора обследовано 127 больных с гиперпластическими процессами эндометрия (ГПЭ) в возрасте от 19 до 49 лет в период с 2007 по 2010 гг. в рамках открытого когортного проспективного сравнительного контролируемого исследования (рис. 1). В соответствии с результатами морфологического исследования эндометрия пациентки с гиперплазией эндометрия (ГЭ) без атипии (п=62) составили 1-ю группу (основную), больные с полипом эндометрия (ПЭ) (п=65) - 2-ю группу (группу сравнения). Средний возраст в 1-й группе составил по медиане 44 (34-46) года, во 2-й группе - 37 (33-42) лет. Целесообразность проведения сравнительного анализа основана на клиническом объединении ГЭ и ПЭ в группу ГПЭ вследствие общности клинических проявлений. В зависимости от характера обследования каждая из групп была разделена на две: 1А-группа (31 пациентка), 1Б-группа (31 пациентка) при ГЭ и 2А-группа (28 пациенток), 2Б-группа (37 пациенток) при ПЭ. В зависимости от результатов гистологического исследования 1А-группа была разделена на две подгруппы: 1 подгруппа включала больных с простой ГЭ (п=21), 2 подгруппа - больных со сложной ГЭ (п=10). Группу контроля для иммуногистохимического исследования составили 10 пациенток без патологии эндометрия в фазу пролиферации, которым проводилось обследование по причине бесплодия. Пациентки 1А-группы получали оптимизированное лечение с учетом результатов инфекционного и рецепторного статуса эндометрия, больные 1Б-группы - традиционное лечение.

Критериями включения в исследование служили: репродуктивный и преме-нопаузальный возраст, выполнение исследования в течение 1-й фазы менструального цикла, морфологически подтвержденный диагноз гиперплазии эндометрия или эндометриального полипа, отсутствие антибактериальной и гормональной терапии на протяжении последних 3 месяцев. Необходимым условием участия в исследовании было информированное согласие пациенток.

Критериями исключения из исследования являлись: наличие злокачественных новообразований гениталий и предраки эндометрия, наличие сочетанных доброкачественных заболеваний матки, являющихся показанием к гистерэкто-

мии, а также общие противопоказания для проведения инвазивных внутрима-точных вмешательств.

Рис. 1. Дизайн исследования

Методы исследования.

Обследование больных при поступлении проводилось по единой схеме, включающей оценку данных общего и акушерско-гинекологического анамнеза и специального гинекологического обследования.

Ультразвуковые методы исследования органов малого таза с биометрией матки, яичников, исследованием структуры эндометрия и величины срединного маточного эхо, миометрия и яичников проводили на аппаратах «Voluson 730-Expert» (Япония) и «Aloka SSD 500» (Япония) с трансвагинальным конвексным датчиком с частотой 5 МГц.

Гистероскопия и раздельное диагностическое выскабливание цервикального канала и полости матки. Жидкостную гистероскопию выполняли с помощью жесткого 7мм гистероскопа фирмы «Karl Storz» (Германия). Оценивали размеры, форму полости матки, наличие ее деформации, цвет, толщину, складчатость эндометрия. Обязательный гистероскопический контроль обеспечивал тщательность произведенного выскабливания стенок полости матки.

Гистерорезектоскопия использовалась для резекции полипов и аблации эндометрия по монополярной методике с помощью гистерорезктоскопа фирмы «Karl Storz» с оптикой 12 мм с последующим гистологическим исследованием. В качестве активного электрода использовался игольный, петлевой (для резекции) или шариковый (для коагуляции) электрод, подключенный к электрохирургическому блоку с мощностью тока 60-100 Вт. В качестве дестенци-онной среды использовали 5% раствор глюкозы, подаваемый с помощью аппарата Hysteromat фирмы «Karl Storz», внутриматочное давление не превышало 100 ммрт.ст.

Проведение инфекционного скрининга эндометрия осуществлялось посредством комплекса методов на базе Академического центра лабораторной диагностики ОмГМА (зав. центром - д.м.н., профессор Т.И. Долгих).

Полимеразная цепная реакция ткани эндометрия проводилась для детекции С. trachomatis, M. genitalium, U. Parvum, HVS I-II типа, CMV и HPV («Ампли-Сенс», «ИнтерЛабСервис», Москва).

Микробиологическое исследование (зав. лабораторией - Л.И. Лазарева) эндометрия проводили с использованием экспресс-системы «Genital-system» («Liofil-chem Bacteriology Products», Италия), позволяющей осуществлять комплексную диагностику инфекций, основанную на одномоментном выделении следующих возбудителей: M. hominis, U. urealyticum, Trich. vaginalis, Candida spp., E. coli, Proteus, Pseudomonas, G. vaginalis, Staph, aureus, Staph.epidermidis, Enterococcus faeca-lis, N.gononiioeae, Str. agaiactiae. Для доставки материала использовались транспортные среды «Mycoplasma transport brosh» и «Stuart Eim». Забор материала производился в асептических условиях до выскабливания цервикального канала и полости матки с помощью устройства «Эндобраш» (LABORATOIRE C.C.D., Франция), исключающего контаминацию цервико-вагинальной микрофлорой, доставка которого осуществлялась в течение 3 часов. Выполнено 92 исследования на наличие патогенной и условно-патогенной микрофлоры.

Морфологический раздел исследований включал гистологическое и имму-ногистохимическое исследование материала из полости матки, выполнялся на

кафедре патологической анатомии с курсом клинической патологии Ом-ГМА доцентом, к.м.н. С.И. Мозговым (зав. каф. - д.м.н., профессор А.В. Кононов).

Гистолологическое исследование удаленных фрагментов ткани фиксировали в 10% забуференном (фосфатном) нейтральном формалине, подвергали обработке с помощью аппарата гистологической проводки тканей фирмы «Pool Scientific Instruments» (Швейцария) и заливали в парафин. Суммарное время фиксации, проводки и заливки материала не превышало 24 часов. Затем с каждого блока делали не менее 10 ступенчатых срезов толщиной 4 мкм с последующей окраской гематоксилин-эозином.

Иммуногистохимическое исследование эндометрия проведено на материале от 69 пациенток, 10 из которых составили группу контроля. Изучение ре-цепторного аппарата эндометрия включало оценку экспрессии а-эстрогеновых (ЭР), прогестероновых рецепторов (ПР), маркера пролиферации Ki-67 и анти-апоптотического белка Вс1-2 в эпителии желез и клетках стромы эндометрия. Использовались моноклональные антитела к а-эстрогеновым (клон SP1, разведение 1:200, Epitomics, США), прогестероновым рецепторам (клон YR85, разведение 1:350, Epitomics, США), Ki-67 (клон MIB-l,"DAKO", Дания) и Вс1-2 (клон 124,"DAKO", Дания). Применяли стрептавидин-биотиновую систему детекции КР-500 (Diagnostic Biosystems, США). Для демаскировки антигенов применяли процедуру кипячения депарафинированных срезов на водяной бане в течение 1 часа при использовании цитратного буфера (рН=6,0). Степень распространения иммуногистохимической метки ЭР, ПР, Ki-67 и Вс1-2 оценивали по методу гистологического счета «quickscore» [Detre S., 1995]: A*B, где A -процент позитивно окрашенных клеток путем подсчета не менее чем 1000 клеток в 10 полях зрения, оцененный по степеням от 1 до 5 баллов (1 = 0-20%; 2 = 21-40%; 3 = 41-60%; 4 = 61-80; 5 = 81-100%), В - интенсивность окраски (1 -слабая, 2 - умеренная, 3 - высокая). Выделяли низкий (1-5 баллов), средний (6 - 10), высокий (11 - 15) индекс метки.

Статистические методы обработки результатов исследования проводили с использованием пакета прикладных программ STATISTICA 6.0, расчеты производились в Exel (консультант - д.м.н., руководитель научно-инновационного сектора ОмГМА Ж.В. Гудинова).

По каждому признаку в сравниваемых группах определяли среднюю арифметическую величину (М) и среднее квадратичное отклонение (а) для количественных данных, имеющих нормальное распределение. Для описания распределения, не являющегося нормальным, использовали медиану (Me) и ин-терквартильный размах, указанный в виде 25% и 75% процентилей. Визуализацию распределения параметров в группах проводили с помощью соответствующих частотных гистограмм. Для качественных переменных рассчитывались абсолютные и относительные величины. Минимальный размер выборки был рассчитан с помощью номограммы Альтмана [Петри А., 2003]. Для оценки достоверности различий между группами использовался непараметрический критерий Манна-Уитни для количественных признаков и перекрестный тест методом %2 для сравнения дискретных величин, а также ранговую корреляцию ме-

тодом Спирмена и регрессионный анализ. Для всех видов анализа статистически значимыми считали значения р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Анализ клинических особенностей ГПЭ у пациенток репродуктивного и пременопаузального возраста показал, что в 1-й группе преобладали женщины в возрасте 46-49 лет (х2=8,05, р=0,0045), во 2-й группе - пациентки 35-39 лет (Х2—12,99, р=0,0003). Ведущей жалобой больных с ГЭ были аномальные маточные кровотечения (АМК) (х2=59,98, р=0,0001), по поводу чего чаще, чем при ПЭ производились хирургические внутриматочные вмешательства (и=1464, р=0,008). У пациенток с ПЭ преобладали жалобы на анте- и постпонирующие кровянистые выделения (х2=6,48, р=0,011), бесплодие (%2=5,39, р=0,029), у трети пациенток заболевание имело бессимптомный характер течения (х2=24,0, р=0,0001) (рис. 2).

АМК Анте-и пост Межменст Бесплодие Отсутствие Рецидив локирующие руальные жалоб

выделения выделения

Рис. 2. Особенности клинического течения гиперпластических процессов эндометрия в репродуктивном возрасте и пременопаузе Примечание: * - р<0,05 при сравнении 1-й и 2-й групп

Рецидивирующее течение ГПЭ доминировало в 1-й группе (х2=3,99, р=0,046) с наибольшей частотой в возрасте от 46 до 49 лет (46,7%), при ПЭ - в возрасте от 35 до 39 лет (42,8%). При проведении анализа клинических данных в зависимости от факта рецидивирования ГЭ выявлены следующие различия: повышение индекса массы тела (ИМТ) (и=211, р=0,020), высокая частота АМК (х2 =13,28, р=0,0003), увеличение числа лечебно-диагностических выскабливаний (ЛДВ) (и=98, р=0,0001) у больных с рецидивирующей ГЭ (рис. 3).

По данным УЗИ признаки ГЭ (повышенная эхогенность, неоднородная структура, утолщение эндометрия) установлены у 54 из 62 пациенток 1 -й группы, признаки ПЭ (наличие образования, отграниченного от окружающего эндометрия с повышенной эхогенностью от 4 до 32 мм) у 51 из 65 больных 2-й

группы. Обращала внимание статистически значимая тенденция к преобладанию фолликулярных кист яичников у пациенток 1-й группы (р=0,084). При оценке результатов инструментального исследования установлено, что информативность гистероскопии в диагностике ГЭ (по соответствию гистологическому заключению) составила 93,6%, при ПЭ - 100%.

Рис. 3. Характеристика клинических признаков рецидивирующей гиперплазии эндометрия в репродуктивном возрасте и пременопаузе, % Примечание: * - р<0,05 при сравнении рецидивирующей и нерецидивиругощей ГЭ

При проведении следующего этапа комплексного исследования эндометрия была выявлена высокая частота инфицирования эндометрия (38%), микробная контаминация при ГЭ наблюдалась в 45,2%, при ПЭ - в 34,4% случаев (р>0,05). Среди возбудителей, персистирующих в эндометрии при ГЭ, доминировали представители условно-патогенной микрофлоры (класса МоШайея, 81а-рЫ1ососсиз), бактериально-вирусные ассоциации (рис. 4).

вгэ нпэ

Рис. 4. Частота и качественный состав инфицирования эндометрия при гиперпластических процессах эндометрия, %

Гистологическая верификация ХЭ не совпадала в ряде случаев с результатами микробиологического исследования и наблюдалась при ГЭ в 13%, при ПЭ - в 43,1% случаев. Ранее было показано, что возбудитель инфекционного процесса присутствует в эндометрии 76% пациенток с морфологически подтвержденным ХЭ [Рудакова Е.Б. и соавт., 2008]. Нами установлено три комбинации сочетаний при ГПЭ: наличие ХЭ на фоне инфицированного эндометрия, признаки ХЭ при отсутствии эндометриальной инфекции, отсутствие ХЭ при наличии инфицирования (рис. 5). При ГЭ преобладала латентная форма инфекции (без признаков ХЭ) (%2уа!ез=6,80, р= 0,0091), при ПЭ - учащение случаев ХЭ на фоне как инфицированного, так и стерильного эндометрия (р>0,05).

ХЭ

Рис. 5. Частота хронического эндометрита у больных с инфицированным эндометрием при гиперпластических процессах эндометрия, %

Примечание: * - р<0,05 при сравнении 1 -й и 2-й групп

При гистологическом исследовании в 1-й группе больных в 83,9% случаев была диагностирована простая ГЭ (ПГЭ), в 16,1% - сложная ГЭ (СГЭ). Во 2-й группе больных были выявлены железистые ПЭ (89,2%) и железисто-фиброзные ПЭ(10,8%) на фоне эндометрия ранней и средней стадии фазы пролиферации.

По современным представлениям, в развитии ГПЭ играет роль не только нарушение гормонального гомеостаза и влияние инфекционного фактора, но и состояние рецепторного аппарата эндометрия [Краснопольский В.И. и соавт, 2005; Леваков С.А. и соавт., 2007; Feng Y.Z. et al., 2005; Ни К. et al„ 2005].

Иммуногистохимическое исследование проведено на материале от 31 пациентки с ГЭ (IA-rpynna) и 28 пациенток с ПЭ (2А-группа) в сравнении с группой контроля (п=10).

На основании подсчета иммуногистохимического индекса было установлено, что в 1 -й подгруппе больных с ПГЭ средний уровень ЭР в эпителии желез был ниже, чем в группе контроля (U=51,0, р=0,0164) (рис. 6.).

8 Средний О 25%-75% " (" Мин-Макс

Эстрогеновые рецепторы Прогестероновые рецепторы

Рис. б. Экспрессия гормональных рецепторов в железах эндометрия при простой (1) и сложной (2) гиперплазии эндометрия в сравнении с контролем (3) Примечание: р - уровень различий при сравнении 1 -й и 2-й подгрупп с группой контроля

Во 2-й подгруппе больных со СГЭ различия наблюдались в экспрессии и ЭР, и ПР в сравнении с группой контроля (U=4,0, р=0,00051 и U=15,0, р=0,00815 соответственно). При оценке равномерности распределения рецепторов в эпителии желез эндометрия было выявлено, что в 38% случаев в 1-й подгруппе и 50% во 2-й подгруппе имело место нерегулярное распределение метки ЭР и/или ПР, вплоть до их полного исчезновения. При этом наибольшее число «рецептор-негативных» зон (70%) приходилось на ЭР в обеих группах в сравнении с ПР.

Состояние ЭР в строме эндометрия было аналогично описанным выше в эпителии желез в обеих подгруппах, уровень ПР не имел статистически значимой разницы с группой контроля.

Определенную роль при ГЭ играет не столько абсолютное содержание ЭР и ПР, сколько их соотношение [Коган Е.А. и соавт., 2007; Кондриков Н.И., 2008]. При сравнительном анализе уровня ЭР и ПР выявлено, что экспрессия ПР превышала экспрессию ЭР как в эпителии желез (р=0,004; р=0,034), так и клетках стромы эндометрия (р=0,001; р=0,013) в 1-й и 2-й подгруппе соответственно. Соотношение ЭР/ПР при ГЭ снижалось относительно группы контроля (1,0) до 0,5 в железах и 0,4 в строме при ПГЭ; 0,7 и 0,75 в железах и строме при СГЭ. Обращает внимание, что при СГЭ соотношение ЭР/ПР было выше, чем при ПГЭ, что объясняется снижением уровня двух типов рецепторов. Подобное состояние соотношения рецепторов у женщин с ГЭ в репродуктивном и преме-нопаузальном возрасте находит подтверждение в работах других исследователей [Копийка И.В. и соавт., 2006; Bircan S. et al., 2005]. Итак, содержание гормональных рецепторов при ГЭ характеризовалось количественным дисбалансом в результате преобладания уровня ПР относительно ЭР как при ПГЭ, так и при СГЭ.

Экспрессия иммуногистохимического маркера пролиферации Ki-67 неоднозначна при ГЭ: рост его экспрессии от СГЭ к атипической, и аденокарциноме,

снижение или отсутствие изменений при неатипической ГЭ [Сухих Г.Т. и со-авт., 2005; Cinell L. et al., 2002]. При оценке Ki-67 не было выявлено различий между ПГЭ (9 (6-9); 3 (3-3)) и СГЭ (9 (3-12); 3 (3-3)) в сравнении с группой контроля (9 (9-9); 4,5 (3-6)) в эпителии желез и в строме эндометрия соответственно (р>0,05).

Не существует единого мнения об экспрессии рецепторов стероидных гормонов и при ПЭ [Акулинина И.Н., 2002; Горенкова О.С., 2005]. Но большинство предыдущих работ посвящено изучению рецепториого статуса в ткани самого полипа. Нам представляется логичным исследование не только ткани полипа, но и окружающего эндометрия, так как от состояния окружающего эндометрия зависит вероятность рецидивирования. Оценивая характер гормональной рецепции в ткани железистых ПЭ, выявлены особенности, подобные ГЭ: снижение экспрессии ЭР (р=0,017 в железах и р=0,016 в строме в сравнении с контролем) на фоне относительно невысокой пролиферативной активности, преобладание ПР (р=0,005 в железах и р=0,003 в строме) и уменьшение соотношения ЭР/ПР во всех случаях; высокий индекс ПР определялся у большинства пациенток с ПЭ в отличие от ЭР.

При изучении окружающего эндометрия установлен однонаправленный характер экспрессии гормональных рецепторов в ПЭ и окружающем эндометрии: как в железах, так и в строме окружающего эндометрия отмечалось снижение экспрессии ЭР (р=0,004 и р=0,017 соответственно) в сравнении с контролем при относительном преобладании ПР (р=0,006 в железах и р=0,042 в строме); экспрессия ЭР и ПР в структурах полипа коррелировала с состоянием рецепторов в окружающем эндометрии (rs=0,8; р=0,0002 и rs=0,72; р=0,002 - в железах; га=0,65; р=0,006 и rs=0,6; р=0,014 - строме).

При оценке маркера пролиферации Ki-67 в железах и строме ПЭ и окружающего эндометрия различий с группой контроля не выявлено (р>0,05). Установлена прямая корреляционная связь Ki-67 с ЭР и ПР как в железах самого полипа (rs=0,48; р=0,023 и г5=0,5; р=0,014 соответственно), так и в окружающем эндометрии (rs=0,71; р=0,002 и rs=0,65; р=0,007 соответственно). В группе контроля корреляционная связь между рецепторами эндометрия и маркером пролиферации Ki-67 отсутствовала. Итак, в случае ПЭ установлен гормонально-зависимый характер пролиферативной активности как в самом ПЭ, так и окружающем его эндометрии. Рецепторнегативным полипам соответствовал рецеп-торнегативный окружающий эндометрий в 95% случаев. Полученные данные свидетельствуют о том, что изменения в ткани полипа синхронизированы с изменениями в окружающем эндометрии и, соответственно, образование полипа не является автономным процессом, не зависящим от состояния окружающего эндометрия.

Результаты оценки ингибитора апоптоза на основании уровня экспрессии bcl-2 в эпителии желез ПЭ и окружающего его эндометрия свидетельствовали о повышенной его экспрессии в ткани полипа относительно окружающего его эндометрия (U=86,5, р=0,0457), что согласуется с результатами B.Risberg и со-авт. (2002), по мнению которых подавление апоптоза может быть основным механизмом развития данной патологии. Ингибиция же апоптоза в железах по-

липа, коррелирующая с наличием ХЭ (rs=0,54; р=0,042), свидетельствует о роли последнего в генезе железистых ПЭ.

В результате изучения рецепторов при ПЭ установлено, что окружающий полипы эндометрий отличался по рецепторному статусу от эндометрия группы контроля, несмотря на совпадение пролиферативной фазы. Полученные результаты свидетельствуют о нарушенной рецепции в окружающем эндометрии, вероятно вследствие ХЭ (43,1%) при ПЭ, что можно рассматривать в качестве фона для последующего рецидивирования ПЭ.

Иммуногистохимическое исследование эндометрия было предпринято с целью выработать дифференцированный подход к гормонотерапии и органосо-храняющему лечению больных с неатипической ГЭ. Снижение и отсутствие рецепторов в гиперплазированном эндометрии рассматривается как неблагоприятный прогностический фактор, влияющий на эффективность гормональной терапии [Макаров О.В. и соавт., 2003; Могиревская O.A. и соавт., 2007; Пасман Н.М. и соавт, 2007]. При выборе метода лечения пациентки с ГЭ были разделены на 2 сопоставимые группы по данным анамнеза (р>0,05): 1А - больные, которым выполнялось ИГХ, комплексное микробиологическое исследование эндометрия и лечение было назначено с учетом его результатов; 1Б - больные, лечение которым назначалось по традиционным схемам без учета состояния рецепторов и микрофлоры эндометрия. 1А группу составили пациентки с ПГЭ (21) и СГЭ (10), 1Б группу - исключительно с ПГЭ (31), что было выполнено преднамеренно по причине ИГХ исследования всех биоптатов эндометрия при СГЭ.

Оптимизированное лечение заключалось в выборе варианта лечения в соответствии с результатами ИГХ и микробиологического исследования эндометрия (1А группа). Учитывались следующие критерии: возраст больной, вариант ГЭ (ПГЭ, СГЭ), уровень ИГХ индекса ПР и характер их распределения в эпителии желез, рецидивирующий характер течения, инфицирование эндометрия и/или признаки ХЭ. В соответствии с разработанным алгоритмом медикаментозное лечение больных с ГЭ включало курс этиотропной терапии с учетом характера микрофлоры эндометрия и дифференцированную гормонотерапию. Общеизвестно, что эффективность лечения ГЭ зависит от варианта гормонотерапии (прогестагены, антигонадотропины, аГнРГ) и составляет 70-93,3% [Кап-пушева Л.М., 2005; Тихомиров А.Л. и соавт., 2006; Richard J. et al., 2001]. Геста-генами/КОК проводили лечение больных с ПГЭ при наличии высокого или среднего индекса ПР, рецидивирующей ПГЭ в сочетании с высоким индексом ПР в течение 6 месяцев (рис. 7). Лечение депо аГнРГ (4-6 месяцев) осуществляли при СГЭ, ПГЭ с низким индексом ПР и/или дефектами распределения, рецидивирующей ПГЭ в сочетании с низким или средним индексом ПР, сочетании ПГЭ с другими гиперплазиями матки (миома матки, аденомиоз) в режиме регрессионно-стабилизирующей методики. Гормонотерапия проводилась в циклическом (КОК/гестагены) и непрерывном режиме (пролонгированной контрацепции для КОК, ЛНГ-ВМС,

Рис. 7. Алгоритм лечения пациенток с гиперплазией эндометрия по оптимизированной схеме Примечание: * - выполненная репродуктивная функция, пременопауза ИГИ - иммуногистохимический индекс ММ - миома матки А - аденомиоз

аГнРГ). По завершении основного курса гормонотерапии и гистологического подтверждения излеченности ГЭ проводили профилактический гормональный курс для предупреждения рецидивирования процесса. Хирургическое лечение в объеме аблации эндометрия осуществлялось при рецидивирующей ПГЭ в сочетании с низким или средним индексом ПР, противопоказаниях к гормонотерапии, сочетании с аденомиозом I степени. Необходимым условием для пациенток репродуктивного возраста являлась выполненная репродуктивная функция. Гистерэктомия была выполнена только в случае рецидивирующей ПГЭ или СГЭ с сочетанной гиперплазией миометрия (миома матки, аденомиоз). Больным с наличием опухолей и опухолевидных образований яичников выполнялась лапароскопическая цистэктомия.

Традиционное лечение проводилось в соответствии с существующими стандартами ведения больных с ГЭ (1Б группа). Гормональное лечение назначалось после профилактической антибактериальной терапии, так как микробиологическое исследование не выполнялось. Для гормонотерапии использовали в основном прогестагены и КОК (88,5%), в остальных случаях - аГнРГ. При наличии метаболического синдрома или ожирения лечение, целью которого было снижение массы тела и гиперинсулинемии, проводили совместно с эндокринологом.

Результаты лечения больных с ГЭ. Всем пациенткам, получавшим медикаментозную терапию, через 1-2 месяца после окончания лечения, был проведен гистологический контроль эндометрия. У 19 пациенток 1А группы получены следующие результаты: эндометрий фазы пролиферации (8), лекарственный патоморфоз (7), эндометрий фазы секреции (4); хронический эндометрит (1); ГЭ (1), в двух случаях наступила желанная беременность. Результаты лечения после окончания основного курса гормонотерапии свидетельствовали о достаточно высокой его эффективности в обеих группах (1А - 96,5%, 1Б - 90%) (р>0,05). В 1Б-группе рецидив ГЭ наблюдался у трех больных. Контрольное ИГХ исследование эндометрия проведено только у пациенток с гистологическим результатом фазы пролиферации (п=8). Сравнивая экспрессию рецепторов в эндометрии пациенток 1А группы до и после лечения, установлено, что уровень ЭР повышался после лечения по сравнению с исходным (р=0,007)(табл. 1). Уровень ПР не подвергался существенным изменениям и приближался к уровню рецепторов в группе контроля. Ранее нами отмечено нарушение соотношения ЭР/ПР при ГЭ и относительное преобладание уровня экспрессии ПР в сравнении с группой контроля. После лечения среднее соотношение ЭР/ПР приближалось к 1,0, что соответствовало группе контроля в фазу пролиферации.

После гистологического контроля эндометрия всем пациенткам с положительным результатом лечения была рекомендована гормональная профилактика рецидива ГЭ (КОК, гестагены во 2-ю фазу цикла, ЛНГ-ВМС). В ходе динамического наблюдения, спустя 12 месяцев после окончания основного этапа лечения у 5 пациенток 1Б группы была установлена простая ГЭ без атипии. В итоге эффективность лечения в 1Б-группе составила 63,3%, в то время как в 1А-группе осталась прежней (96,5%).

Таблица I

Уровень экспрессии гормональных рецепторов в 1А группе до и после

лечения

Рецепторы До лечения Р50(Р25-Р75) (п=31) После лечения Р5о(Р25-Р75) (п=8) и Р Контроль Р50(Р25-Р75) (п=10)_

Эпителий желез эндометрия

ЭР 8,0(6,0-15,0) 15,0(12,5-15,0) 47,0 0,007 15,0 (12,0-15,0)

ПР 15,0(10,0-15,0) 15,0(10,0-15,0) 114,0 0,71 15,0(15,0-15,0)

ЭР/ПР 0,5 (0,6-1,0) 1,0(1,25-1,0) 1,0(0,8-1,0)

Строма эндометрия

ЭР 6,0 (4,0-9,0) 10,0 (8,0-15,0) 64,5 0,04 11,0 (8,0-12,0)

ПР 12,0 (8,0-15,0) 9,5(6,0-10,0) 83,0 0,15 12,0 (8,0-12,0)

ЭР/ПР 0,5 (0,5-0,6) 1,0(1,3-1,5) 1,0(1,0-1,0)

Примечание: р - уровень различий при сравнении рецепторов эндометрия до и после лечения

Наибольшее количество рецидивов отмечено у больных, получавших лечение гестагенами, у них же при предпринятом ИГХ анализе первых образцов эндометрия выявлено снижение индекса и нерегулярное распределение ПР (в железах и в строме) в сравнении с пациентками, у которых лечение гестагенами было эффективным (11=1,0, р=0,006) (рис.8).

1в |-.---.-.-

14

12

и-1,0 р-0,00«1

д Средний I I 25%-75% I Мин-Макс

Рис. 8. Исходная экспрессия прогестероновых рецепторов в железах эндометрия у больных с рецидивирующей ГЭ (1) в сравнении с нерецидивирующей ГЭ (2) Примечание: р - уровень различий при сравнении ПР

Установленное снижение экспрессии и нерегулярное распределение ПР позволяет предположить наличие резистентности к терапии гестагенами. Кроме дифференцированного подхода к гормонотерапии у пациенток с неатипической ГЭ оптимизированная схема предусматривала проведение противовоспалительного компонента лечения до гормонотерапии при наличии контаминации эндометрия или признаков ХЭ, на необходимость которого при ГЭ указывает

ряд авторов [Пестрикова Т.Ю. и соавт., 2001, Вартазарян Н.Д. и соавт., 2005, Лукач А.А. и соавт., 2007].

Предложенный усовершенствованный способ лечения больных с ГЭ в репродуктивном и пременопаузальном возрасте способствовал повышению его эффективности относительно традиционного лечения (x2Yates=4,48, р=0,0342) и снижению рецидивирования заболевания на 33,2%.

ВЫВОДЫ

1. Больные с гиперплазией эндометрия в репродуктивном и пременопаузальном возрасте имеют следующие клинические особенности: статистически значимо более высокую распространенность в возрасте 46-49 лет, высокую частоту аномальных маточных кровотечений (72,2%), рецидивирующий характер течения (24,2%) в отличие от полипов эндометрия, с гистероскопическим подтверждением в 93% случаев.

2. Больные с полипами эндометрия в репродуктивном и пременопаузальном возрасте имеют следующие клинические особенности: статистически значимо более высокую частоту в возрасте 35-39 лет, наличие бесплодия (23,1%), бессимптомный характер течения (32,3%) в отличие от гиперплазии эндометрия, с гистероскопическим подтверждением во всех случаях.

3. Рецидивирующий характер течения гиперпластических процессов эндометрия у пациенток репродуктивного и пременопаузального возраста наблюдается в 17,3% случаев с преобладанием при гиперплазии эндометрия. Среди больных с рецидивирующей гиперплазией эндометрия достоверно чаще наблюдается повышение индекса массы тела, числа лечебно-диагностических выскабливаний, случаев аномальных маточных кровотечений в сравнении с нере-цидивирующей гиперплазией эндометрия, а также снижение индекса прогесте-роновых рецепторов.

4. Гиперпластические процессы эндометрия сопровождаются высокой частотой инфицирования эндометрия: при гиперплазии эндометрия - в 45,2%, при полипах эндометрия - в 34,5% наблюдений с преимущественной контаминацией гениталышми микоплазмами в обеих группах. Как инфицированный, так и неинфицированный эндометрий сопровождается высокой частотой верифицированного хронического эндометрита при полипах эндометрия (43,1%), реже при гиперплазиях эндометрия (12,9%). Латентная форма инфицирования (без хронического эндометрита) встречается при гиперплазии эндометрия достоверно чаще, чем при полипах эндометрия.

5. Состояние рецепторов половых стероидов при гиперплазии эндометрия без атипии характеризуется снижением экспрессии как эстрогеновых рецепторов при простой, так и эстрогеновых и прогестероновых - при сложной гиперплазии и уменьшением их соотношения в сочетании с отсутствием изменений пролиферативного потенциала в железах и строме эндометрия в сравнении с контролем; в ткани полипа и окружающего его эндометрия, в том числе при хроническом эндометрите, обнаружен дисбаланс уровня стероидных рецепторов и однонаправленный характер изменений рецепторов;-

6. Лечение больных с гиперплазией эндометрия в соответствии с разработанным алгоритмом, предусматривающим оценку инфекционного и рецептор-ного статуса эндометрия (уровень иммуногистохимического индекса, характер распределения рецепторов), вариант гиперплазии (простая, сложная), рецидивирующий характер течения, является эффективным в 96,5% случаев (против 63,3% по традиционной схеме) (х2уаю=4,48, р=0,0342).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациенткам с гиперплазией эндометрия необходимо оценивать инфекционный статус эндометрия ввиду высокой частоты контаминации эндометрия, которая не всегда сопровождается эндоскопическими и гистологическими признаками хронического эндометрита и является фоном для рецидивирования.

2. Критериями дифференцированного подхода к гормонотерапии и выбора органосохраняющего лечения является состояние иммуногистохимического индекса рецепторов половых стероидов (низкий, средний, высокий) и характер их распределения в эпителии желез эндометрия, что необходимо учитывать во избежание резистентности к терапии.

3. Показаниями для иммуногистохимического исследования рецепторно-го аппарата эндометрия при гиперплазии являются: рецидивирующий характер течения независимо от возраста пациентки; гиперплазия эндометрия в преме-нопаузе; группа риска по рецидивированию (индекс массы тела более 25 кг/м2, неоднократные аномальные маточные кровотечения и внутриматочные инструментальные вмешательства); сочетанные гиперплазии матки; нереализованная репродуктивная функция.

4. Лечение женщин с простой гиперплазией эндометрия с использованием гестагенов/КОК рекомендуется при наличии высокого индекса прогестеро-новых рецепторов (10-15 баллов) и правильного их распределения, при рецидивирующей простой гиперплазии в сочетании с высоким индексом прогестеро-новых рецепторов.

5. Лечение больных с гиперплазией эндометрия посредством аГнРГ показано в следующих случаях: при сложной гиперплазии, простой гиперплазии с низким индексом прогестероновых рецепторов (1-5 баллов), рецидивирующей простой гиперплазии с низким/средним индексом прогестероновых рецепторов и дефектами их распределения, сочетании с другими гиперплазиями матки в режиме регрессионно-стабилизирующей методики (аГнРГ и КОК).

6. Показаниями к аблации эндометрия при простой гиперплазии без ати-пии являются: рецидивирующая форма в сочетании с низким/средним индексом прогестероновых рецепторов и/или дефектами распределения рецепторов, наличие противопоказаний к гормонотерапии, сочетание с аденомиозом I степени. Необходимым условием для пациенток репродуктивного возраста является выполненная репродуктивная функция.

7. Железистые полипы эндометрия сопровождаются высокой частотой хронического эндометрита (43,1%), что отражается на состоянии рецепторного аппарата окружающего эндометрия (снижение индекса гормональных рецепто-

ров вплоть до рецептор-негативных зон), и является обоснованием не для гормонотерапии, а противовоспалительного лечения после полипэктомии во избежание рецидивирования. Гормонотерапия показана на 2 этапе с целью регуляции менструального цикла или при сочетании с гиперплазией эндометрия.

8. Гиперпластические процессы эндометрия характеризуются высокой частотой рецидивирования, поэтому после завершения основного курса терапии и подтверждения полного морфологического эффекта, а также отсутствия признаков хронического эндометрита рекомендуется противорецидивная терапия (КОК, гестагены, Мирена).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Клинышкова Т.В. Состояние эндометрия у больных с трубно-перитонеальным бесплодием на фоне хламидийной инфекции / Т.В. Клинышкова, Н.Б. Фролова // Тезисы Российской научно-практической конференции «Патология шейки матки и генитапьные инфекции - от теории к практике». М., 2007. - С. 40.

2. Клинышкова Т.В. Современные возможности в лечении внутриматочной патологии / Т.В. Клинышкова, Н.Б. Фролова // Материалы 11-й научно-практической конференции «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии». Кемерово, 2007. - С. 223-227.

3. Клинышкова Т.В. Клинико-морфологическая характеристика полипов эндометрия у больных репродуктивного возраста / Т.В. Клинышкова, Н.Б. Фролова, С.И. Мозговой // Омский научный вестник. Материалы межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы акушерства, гинекологии и перинатологии в постдипломном образовании врачей». Омск, 2008. - №1 (65). -С. 41-43.

4. Клинышкова Т.В. Особенности пролиферативной активности и апоптоза при гиперпластических процессах эндометрия / Т.В. Клинышкова, Н.Б. Фролова // Проблемы репродукции. Спец. выпуск. М., 2009. - С. 190-191.

5. Клинышкова Т.В. Роль современных диагностических возможностей при гиперпластических процессах эндометрия у женщин в пери- и постменопаузе / Т.В. Клинышкова, Е.В. Лаутеншлегер, Н.Б. Фролова, Ю.В. Головин // Проблемы здоровья женщин репродуктивного возраста. Материалы межрегиональной практической конференции. Омск, 2009. - С. 29-31.

6. Клинышкова Т.В. Иммуногистохимическое исследование рецепторов при гиперплазии эндометрия / Т.В. Клинышкова, Н.Б. Фролова, С.И. Мозговой // Омский научный вестник. Материалы межрегиональной научно-практической конференции «Инновационные технологии диагностики и лечения в здравоохранении». Омск, 2009. - С. 80-82.

7. Клинышкова Т.В. Экспрессия гормональных рецепторов при неатипической гиперплазии эндометрия / Т.В. Клинышкова, Н.Б. Фролова, С.И. Мозговой // Материалы X юбилейного Всероссийского научного форума «Мать и дитя». М., 2009. - С. 429-430.

8. Клинышкова Т.В. Современные подходы к оптимизации лечебной тактики при гиперпластических процессах эндометрия / Т.В. Клинышкова, Н.Б. Фролова,

С.И. Мозговой // Вестник Уральской Медицинской Академической науки.

Екатеринбург, 2010. -№1 (28). - С. 27-31.

9. Клинышкова Т.В. Клинико-морфологические взаимосвязи при полипах эндометрия / Т.В. Клинышкова, Н.Б. Фролова, С.И. Мозговой // Проблемы репродукции. М., 2010. - №3. - С. 29-33.

10. Клинышкова Т.В. Клинико-морфологическое обоснование оптимизации лечения больных с гиперплазией эндометрия / Т.В. Клинышкова, Н.Б. Фролова, С.И. Мозговой // Российский вестник акушера-гинеколога. М., 2010. - №3. С. 16-20.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

аГнРГ - агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона

АМК - аномальное маточное кровотечение

ГЭ - гиперплазия эндометрия

ГПЭ - гиперпластические процессы эндометрия

ИГХ - иммуногистохимия

ИМТ - индекс массы тела

КОК - комбинированные оральные контрацептивы

ЛДВ - лечебно-диагностическое выскабливание полости матки

ЛНГ-ВМС - внутриматочная левоноргестрел-рилизинг система

ПГЭ - простая гиперплазия эндометрия

ПР - прогестероновые рецепторы

ПЭ - полип эндометрия

РДВ - раздельное диагностическое выскабливание

СГЭ - сложная гиперплазия эндометрия

ХЭ - хронический эндометрит

ЭР - эстрогеновые рецепторы

Ьс1-2 - ингибитор апоптоза

Кь67 - маркер пролиферации

На правах рукописи

ФРОЛОВА Наталья Борисовна

СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ ЛЕЧЕБНОЙ ТАКТИКИ ВЕДЕНИЯ ПАЦИЕНТОК С ГИПЕРПЛАЗИЕЙ ЭНДОМЕТРИЯ В РЕПРОДУКТИВНОМ ВОЗРАСТЕ И ПРЕМЕНОПАУЗЕ

14.01.01 - акушерство и гинекология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Омск-2010

Подписано в печать 21.06.2010 Формат 60x84/16 Бумага офсетная П.л,- 1,0 Способ печати - оперативный Тираж 100

Издательско-полиграфический центр ОмГМА 644043, г. Омск, ул. Ленина, 12, тел: 23-05-98

Актуальность проблемы.

В последние годы отмечается рост частоты гиперпластических процессов репродуктивной системы, среди которых особое место занимают гиперпластические процессы эндометрия (диффузные и очаговые формы).

Особенности клинической манифестации гиперпластических процессов эндометрия (ГПЭ), снижение репродуктивного потенциала, ограниченные возможности консервативного лечения гиперплазии эндометрия (ГЭ) у женщин в пременопаузе в связи с сопутствующими экстрагенитальными заболеваниями, а также риск малигнизации гиперплазии эндометрия (0,3 — 45,1%), пропорциональный наличию атипии, объясняют актуальность данной проблемы [26, 33, 56, 222, 232]. Не менее актуальна в репродуктивном периоде и менопаузальном переходе высокая частота рецидивирования ГЭ (2,5 - 64,7%) [72, 183, 186, 212], наличие которого ввиду онконастороженности является зачастую решающим в выборе органоуносящих операций у женщин репродуктивного возраста, лишая пациенток возможности реализации репродуктивной функции. В то же время механизмы рецидивирования гиперплазии эндометрия изучены недостаточно.

Существенную роль в формировании гиперплазии эндометрия наряду с нарушением гормонального гомеостаза имеют локальные факторы, включая состояние рецепторного аппарата эндометрия (эстрогеновые и прогестероновые рецепторы), его пролиферативный потенциал и апоптоз [90,

175, 202]. Клиническая значимость подобных исследований ориентирована на оптимизацию лечебной тактики и профилактику рецидивирования, что существенно с позиции отсутствия стройности лечебных подходов при различных клинических формах гиперпластических процессов, объединяющих гиперплазии и полипы эндометрия. В свою очередь результаты исследования экспрессии биомолекулярных маркеров при гиперплазии эндометрия зачастую носят противоречивый характер [84, 124,

154, 217, 226], а исследования при полипах эндометрия (ПЭ) ограничены 5 изучением рецепторов исключительно в ткани полипа без анализа окружающего эндометрия, в то время как состояние последнего является зачастую определяющим в выборе лечебной тактики при отсутствии предрака [210]. Изучение роли экспрессии ядерных рецепторов стероидных гормонов проводилось главным образом при предраке и раке эндометрия, что приблизило к расшифровке патогенетических механизмов их развития [175, 230, 282]. В свою очередь, прикладное значение этих исследований ограничено тем, что лечебная тактика при этой патологии является в большинстве своем радикальной. При более распространенной гиперплазии эндометрия без атипии подходы к гормонотерапии с учетом возраста и рецепторного статуса эндометрия могут быть различными, и эффективность органосохраняющего лечения (отсутствие рецидивов) во многом зависит от правильности выбора гормонального лечения.

Одной из причин, способствующих нарушению тканевой рецепции к половым стероидам, может выступать воспалительный процесс слизистой оболочки матки, подтверждением которого является неоднородный микробный пейзаж эндометрия при гиперпластических процессах эндометрия [106, 145, 163, 209]. В то же время существуют сложности верификации хронического эндометрита, ассоциированного с гиперплазией эндометрия, что на фоне возможности этиологической его расшифровки не исключает пересмотра традиционного подхода к лечению и нуждается в уточнении. Все вышеизложенное определило цель и задачи исследования.

Цель исследования. Улучшение результатов лечения пациенток с гиперплазией эндометрия в репродуктивном и пременопаузальном возрасте на основании усовершенствования подхода к проведению дифференцированной гормонотерапии и органосохраняющего лечения.

Задачи исследования. 1. Установить особенности клинического течения гиперплазии эндометрия в репродуктивном и пременопаузальном возрасте в сравнении с полипами эндометрия на основании комплексного клинико-инструментального обследования.

2. Установить особенности течения рецидивирующей гиперплазии эндометрия у больных в репродуктивном возрасте и пременопаузе.

3. Провести сравнительную оценку инфекционного статуса эндометрия у больных, страдающих гиперпластическими процессами эндометрия, с изучением роли хронического эндометрита.

4. Оценить состояние экспрессии а-эстрогеновых, прогестероновых рецепторов, маркера пролиферации Кл-67 в эндометрии больных и их клиническое значение в зависимости от варианта гиперплазии эндометрия, при эндометриальных полипах в репродуктивном и пременопаузальном возрасте.

5. На основании результатов сравнительных комплексных клинико-морфологических исследований разработать алгоритм лечения пациенток с гиперплазией эндометрия без атипии и оценить его эффективность.

Научная новизна.

Показано, что гетерогенность клинической картины гиперпластических процессов эндометрия осложняется доминированием рецидивирующего характера течения при гиперплазии эндометрия. Получены новые данные о высокой частоте инфицирования эндометрия при гиперпластических процессах эндометрия и распространенности хронического эндометрита при полипах эндометрия. Рецепторный статус эндометрия имеет следующие особенности в зависимости от варианта гиперплазии эндометрия без атипии: при простой - снижение экспрессии эстрогеновых рецепторов, при сложной угнетение эстрогеновых и прогестероновых рецепторов и их соотношения в сравнении с контролем, что сочетается с отсутствием существенных изменений пролиферативного потенциала в компонентах эндометрия.

Изменения рецепторного аппарата в ткани полипа и окружающего эндометрия имеют однонаправленный характер относительно эстрогеновых и прогестероновых рецепторов. С позиции оценки рецепторного статуса 7 эндометрия, а именно характера экспрессии и распределения прогестероновых рецепторов, обоснована резистентность к гормонотерапии при рецидивирующей гиперплазии эндометрия.

Практическая значимость.

Показана необходимость оценки инфекционного статуса эндометрия у больных с ГПЭ. Обнаруженные в результате клинического анализа факты о повышенной частоте встречаемости контаминации эндометрия, в том числе в условиях отсутствия признаков хронического эндометрита, позволяют отнести этих пациенток в группу риска по развитию рецидивирования заболевания.

У больных с ГПЭ установлены дополнительные критерии дифференцированного подхода к гормонотерапии и выбору органосохраняющего лечения, к которым относятся величина ИГХ индекса рецепторов половых стероидов (низкий, средний, высокий), характер их распределения (дефекты, рецептор-негативные зоны) в эпителии желез эндометрия.

С позиции клинико-микробиологического и морфологического исследования обоснована необходимость противовоспалительного этапа терапии после полипэктомии у больных с железистыми полипами эндометрия.

Разработанный алгоритм ведения пациенток с гиперплазией эндометрия в репродуктивном и пременопаузальном возрасте, включающий в себя оценку инфекционного и рецепторного статуса эндометрия, вариант гиперплазии эндометрия, рецидивирующий характер течения позволяет свести к минимуму у них частоту рецидивирования (3,2%) заболевания.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Клинико-микробиологическими особенностями гиперпластических процессов эндометрия у пациенток репродуктивного и пременопаузального возраста являются высокая частота инфицирования эндометрия, 8 рецидивирующий характер при гиперплазии эндометрия (24,2%) и субклинический характер течения при полипах эндометрия (32,3%). 2. Лечение больных с гиперплазией эндометрия без атипии предусматривает дифференцированный подход в зависимости от уровня экспрессии рецепторов гормональных стероидов в ткани эндометрия, что способствует снижению рецидивирования гиперплазии эндометрия в репродуктивном возрасте и пременопаузе на 33,2% в результате использования усовершенствованного алгоритма лечебно-диагностических мероприятий.

Внедрение результатов исследования в практику.

Полученные результаты исследования используются в работе женских консультаций и гинекологического отделения НУЗ ОКБ на ст. Омск-Пассажирский, а также в учебном процессе кафедры акушерства и гинекологии ЦПК и ППС ОмГМА.

Апробация работы.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на совместном заседании проблемной комиссии кафедры акушерства и гинекологии ОмГМА (Омск, 2007), дорожной конференции «Эндохирургическое лечение больных с патологией матки» (Омск, 2007), Российской научно-практической конференции «Патология шейки матки и генитальные инфекции - от теории к практике» (Москва, 2007), 11-й научно-практической конференции «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии» (Кемерово, 2007), межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы акушерства, гинекологии и перинатологии в постдипломном образовании врача» (Омск, 2008), III Международном конгрессе по репродуктивной медицине (Москва, 2009), межрегиональных и практических конференциях «Проблемы здоровья женщин репродуктивного возраста» и конференции, посвященной 45-летию ЦНИЛ ОмГМА (Омск, 2009), X юбилейном Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2009).

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 10 печатных работ, включая 3 публикации в научных журналах, рекомендованных ВАК для публикаций научных результатов диссертации на соискание ученой степени кандидата наук.

Структура и объем диссертации.

Диссертация написана в традиционном стиле, изложена на 152 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 3 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций. Текст иллюстрирован 24 рисунками, содержит 28 таблиц. Библиографический указатель включает 293 работы, из них 171 отечественных и 122 иностранных авторов.

выводы

1. Больные с гиперплазией эндометрия в репродуктивном и пременопаузальном возрасте имеют следующие клинические особенности: статистически значимо более высокую распространенность в возрасте 46-49 лет, высокую частоту аномальных маточных кровотечений (72,2%), рецидивирующий характер течения (24,2%) в отличие от полипов эндометрия, с гистероскопическим подтверждением в 93% случаев.

2. Больные с полипами эндометрия в репродуктивном и пременопаузальном возрасте имеют следующие клинические особенности: статистически значимо более высокую частоту в возрасте 35-39 лет, наличие бесплодия (23,1%), бессимптомный характер течения (32,3%) в отличие от гиперплазии эндометрия, с гистероскопическим подтверждением во всех случаях.

3. Рецидивирующий характер течения гиперпластических процессов эндометрия у пациенток репродуктивного и пременопаузального возраста наблюдается в 17,3% случаев с преобладанием при гиперплазии эндометрия. Среди больных с рецидивирующей гиперплазией эндометрия достоверно чаще наблюдается повышение индекса массы тела, числа лечебно-диагностических выскабливаний, случаев аномальных маточных кровотечений в сравнении с нерецидивирующей гиперплазией эндометрия, а также снижение индекса прогестероновых рецепторов.

4. Гиперпластические процессы эндометрия сопровождаются высокой частотой инфицирования эндометрия: при гиперплазии эндометрия — в 45,2%, при полипах эндометрия - в 34,5% наблюдений с преимущественной контаминацией генитальными микоплазмами в обеих группах. Как инфицированный, так и неинфицированный эндометрий сопровождается высокой частотой верифицированного хронического эндометрита при полипах эндометрия (43,1%), реже при гиперплазиях эндометрия (12,9%). Латентная форма инфицирования (без хронического эндометрита) встречается при гиперплазии эндометрия достоверно чаще, чем при полипах эндометрия.

5. Состояние рецепторов половых стероидов при гиперплазии эндометрия без атипии характеризуется снижением экспрессии как эстрогеновых рецепторов при простой, так и эстрогеновых и прогестероновых - при сложной гиперплазии и уменьшением их соотношения в сочетании с отсутствием изменений пролиферативного потенциала в железах и строме эндометрия в сравнении с контролем; в ткани полипа и окружающего его эндометрия, в том числе при хроническом эндометрите, обнаружен дисбаланс уровня стероидных рецепторов и однонаправленный характер изменений рецепторов.

6. Лечение больных с гиперплазией эндометрия в соответствии с разработанным алгоритмом, предусматривающим оценку инфекционного и рецепторного статуса эндометрия (уровень иммуногистохимического индекса, характер распределения рецепторов), вариант гиперплазии (простая, сложная), рецидивирующий характер течения, является эффективным в 96,5% случаев (против 63,3% по традиционной схеме) (%2уа1ез=4,48, р=0,0342).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациенткам с гиперплазией эндометрия необходимо оценив^.ть инфекционный статус эндометрия ввиду высокой частоты контамина^сни эндометрия, которая не всегда сопровождается эндоскопическими и гистологическими признаками хронического, эндометрита и является фоном для рецидивирования, что предполагает необходимость этиотропц0й терапии.

2. Критериями дифференцированного подхода к гормонотерапия и выбора органосохраняющего лечения является состояние иммуногистохимического индекса рецепторов половых стероидов (низкий, средний, высокий) и характер их распределения в эпителии желез эндометрия, что необходимо учитывать во избежание резистентности к терапии.

3. Показаниями для иммуногистохимического исследования рецепторного аппарата эндометрия при гиперплазии являются: рецидивирующий характер течения независимо от возраста пациентки; гиперплазия эндометрия в пременопаузе; группа риска по рецидивированию (индекс массы тела более 25 кг/м , неоднократные аномальные маточные кровотечения и внутриматочные инструментальные вмешательства); сочетанные гиперплазии матки; нереализованная репродуктивная функция.

4. Лечение женщин с простой гиперплазией эндометрия с использованием гестагенов/КОК рекомендуется при наличии высокого индекса прогестероновых рецепторов (10-15 баллов) и правильного их распределения, при рецидивирующей простой гиперплазии в сочетании с высоким индексом прогестероновых рецепторов, с предварительной противовоспалительной терапией при инфицировании эндометрия и/или хроническом эндометрите.

5. Лечение больных с гиперплазией эндометрия посредством аГнРГ показано в следующих случаях: при сложной гиперплазии, простой гиперплазии с низким индексом прогестероновых рецепторов (1-5 баллов), рецидивирующей простой гиперплазии с низким/средним индексом прогестероновых рецепторов и дефектами их распределения, сочетании с другими гиперплазиями матки в режиме регрессионно-стабилизирующей методики (аГнРГ и КОК).

6. Показаниями к аблации эндометрия при простой гиперплазии без атипии являются: рецидивирующая форма в сочетании с низким/средним индексом прогестероновых рецепторов и/или дефектами распределения рецепторов, наличие противопоказаний к гормонотерапии, сочетание с аденомиозом I степени. Необходимым условием для пациенток репродуктивного возраста является выполненная репродуктивная функция.

7. Железистые полипы эндометрия сопровождаются высокой частотой хронического эндометрита (43,1%), что отражается на состоянии рецепторного аппарата окружающего эндометрия (снижение индекса гормональных рецепторов вплоть до рецептор-негативных зон), и является обоснованием не для гормонотерапии, а противовоспалительного лечения после полипэктомии во избежание рецидивирования. Гормонотерапия показана на 2-м этапе с целью регуляции менструального цикла или при сочетании с гиперплазией эндометрия.

8. Гиперпластические процессы эндометрия характеризуются высокой частотой рецидивирования, поэтому после завершения основного курса терапии и подтверждения полного морфологического эффекта, а также отсутствия признаков хронического эндометрита рекомендуется противорецидивная терапия (КОК, гестагены, Мирена).