Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Патогенез, принципы диагностики, профилактики и терапии синдрома потери плода, обусловленного приобретенными и генетическими дефектами гемостаза

---ооа21

На правах рукописи

БАЙМУРАДОВА СЕДА МАЙРАБЕКОВНА

ПАТОГЕНЕЗ, ПРИНЦИПЫ ДИАГНОСТИКИ, ПРОФИЛАКТИКИ И ТЕРАПИИ СИНДРОМА ПОТЕРИ ПЛОДА, ОБУСЛОВЛЕННОГО ПРИОБРЕТЕННЫМИ И ГЕНЕТИЧЕСКИМИ ДЕФЕКТАМИ ГЕМОСТАЗА

14.00.01- Акушерство и гинекология

Автореферат

на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва - 2007

003056821

Работа выполнена в Московской Медицинской Академии им. И.М.Сеченова Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Макацарин Александр Давидович Официальные оппоненты:

Академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор Серов Владимир Николаевич

Доктор медицинских наук, профессор Сичинава Лалн Григорьевна

Доктор медицинских наук, профессор Макаров Владимир Александрович

Ведущее учреждение: Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии МЗ РФ

Защита состоится « » с*-—О—Л 2007г. в ^""часов на

заседании диссертационного совета Д.208.040.03 в Московской Медицинской Академии им. И.М.Сеченова по адресу: 119992, г. Москва, ул. Трубецкая, д.8, стр.2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ММА им. И.М.Сеченова, по

адресу: 117998, Нахимовский проспект, д.49.

Автореферат разослан « ^ » —-Д—2007г.

Ученый Секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук,

профессор Александр Михайлович Шулутко

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Одной из актуальных проблем современного акушерства все еще остается профилактика репродуктивных потерь (Савельева Г.М., 2005; Стрижаков А.Н., 2004; Макацария А.Д., 2003; Kupfermine M.J., 2003). Особое значение данная проблема приобрела для нашей страны в нынешних условиях сниженной рождаемости и ежегодного уменьшения населения страны. На сегодняшний день синдром потери плода (СПП), репродуктивное здоровье женщины рассматривается как важнейшая общемедицинская и социальная проблема и находится под постоянным вниманием ведущих научных школ мира (Серов В.Н., 1987; Макацария А.Д., 2001; Bick R., 2005).

Следует отметить, что фундаментальные открытия в биологии и медицине, ознаменовавшие последние 15 лет (открытие в 1987г. антифосфолипидного синдрома - АФС) кардинально изменили взгляд на патогенез многих осложнений как в общеклинической медицине, так и в акушерстве. Разработаны новые возможности диагностики наиболее распространенных генетических форм тромбофилии и тромбофилических полиморфизмов генов (Dahlbaeck В., Poort S., Bertina R.). Исследователи проблемы генетической и приобретенной тромбофилии в разных странах мира в конце XX века (Макаров О.В., 2002; Макацария А.Д., 2004; Бицадзе В.О., 2004; Bertina R.M., Bick R.L., 1998г. и др.) независимо друг от друга пришли к заключению о доминирующей роли АФС, мутаций и полиморфизмов генов, предрасполагающих к тромбофилии, в генезе привычного невынашивания беременности. Научно - практический интерес к данной проблеме повысился также благодаря более глубокому пониманию механизмов имплантации, инвазии трофобласта и плацентации, а также роли исходной тромбофилии в генезе формирования осложнений в системе мать - плацента -плод. Вместе с тем, успешно разрабатываются методы профилактики клинических

проявлений тромбофилии уже на этапе имплантации (Greer I.A., 2000; Макацария А.Д., 2003).

Многочисленные исследования, посвященные изучению роли тромбофилии в генезе СПП, позволили выявить взаимосвязь между бесплодием неясного генеза и дефектами системы гемостаза. Неудачи в программе экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) стали рассматриваться с позиции микротромбирования на уровне эндометрия и хориона на начальных этапах беременности (Макацария А.Д., 2002; Бицадзе В.О., 2002; Azem F., 2004).

При доношенной беременности аномальное предлежание плаценты отмечают в 1% случаев. Материнская и перинатальная летальность при предлежании плаценты составляет 0,9 и 26% соответственно. Основными причинами материнской смертности являются шок и кровотечение, у 20% пациенток с предлежанием плаценты возникает массивное кровотечение. Нарушения гемостаза у этих пациенток рассматриваются как вторичные, возникшие в результате гестоза, антенатальной гибели плода, кровотечения, вызванного предлежанием плаценты (Presley А., 1931; Morrison Р., 2005). В литературе нет работ, рассматривающих нарушения гемостаза как первопричину в генезе формирования предлежания плаценты. При этом чрезвычайно важен дифференцированный подход к применению противотромботических препаратов в зависимости от формы тромбофилии (Макацария А.Д., 1999; Brenner В., 2000). С внедрением в акушерскую практику новых технологий по выявлению антифосфолипидных антител (АФА) и генетической тромбофилии появилась возможность своевременной диагностики и профилактики тромбоэмболических и тромбогеморрагических осложнений. Результаты тестов, свидетельствующие о наличии тромбофилии, стали одновременно молекулярными маркерами высокого риска СПП, преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты (ПОНРП), синдрома внутриутробной задержки развития плода (СЗРГ1), а также

высокого риска сердечно-сосудистых и цереброваскулярных осложнений при назначении гормональных контрацептивов и препаратов для гормональной заместительной терапии. С целью антикоагуляции у беременных шире стали применяться низкомолекулярные гепарины (НМГ). Основными НМГ, применяемыми в акушерстве являются фрагмин, клексан, фраксипарин. Выбор антикоагулянтов основан на анти - Ха - активности. При лечении НМГ важны и прочие их эффекты: противовоспалительный и антиагрегантный.

Не менее интересным лечебным средством является медицинская пиявка. Секрет пиявки обладает рядом сбалансированных природой свойств, основными из которых являются аититромбиновое, фибринолитическое, антикоагулянтное, антиагрегантное, противовоспалительное, иммуномодулирующее,

антиатеросклеротическое (Баскакова И.П., 2004). Перечисленное воздействие гирудотерапии на систему гемостаза объясняет высокую значимость их применения у пациенток с СПП и тромбофилией. Патогенетически обоснованно назначение лечебных доз фолиевой кислоты, витаминов группы В и антиоксидантов у пациенток с гипергомоцистеинемией.

Геморрагические дефекты системы гемостаза также

могут стать причиной невынашивания беременности, хотя встречаются намного реже тромбофилии. Болезнь фон Виллебранда (БВ) представляет собой один из наиболее часто встречающихся геморрагических диатезов, по распространенности она занимает 2-е место после гемофилии. Среди клиницистов существует мнение, что для геморрагических дефектов системы гемостаза характерны черты хамелеона - гиперкогуляция часто сменяется гипокоагуляцией. В ведении таких пациенток крайне важное место занимают лабораторная диагностика и лечение уже выявленной патологии. При беременности у них чаще применяют всего инфузии свежезамороженной плазмы, криопреципитата, антифибринолитики, десмопрессин (Алексеев H.A., 2005; Макацария А.Д., 2000).

Цель исследования

Изучение патогенеза, совершенствование алгоритма диагностики и принципов профилактики СПП у пациенток с приобретенными и генетическими дефектами гемостаза, предрасполагающими к изменениям системы гемостаза как тромбофилического, так и геморрагического характера.

Основные задачи исследования

1. Изучить частоту и структуру генетических форм тромбофилии у пациенток с синдромом потери в анамнезе.

2. Выявить частоту АФС и структуру антител (АТ) к кофакторам фосфолипидов - аннексину V, Ь2 - Ор1, протромбину у пациенток с СПП в анамнезе.

3. Определить роль приобретенной и генетической тромбофилии (частоту и структуру) у пациенток с ранними преэмбрионическими потерями.

4. Изучить частоту и особенности тромбофилии у пациенток с предлежанием плаценты.

5. Исследовать частоту сочетания материнской и фетальной тромбофилии у пациенток с синдромом потери плода в анамнезе, и особенно у пациенток с выраженным синдромом задержки развития плода.

6. Оценить диагностическое значение маркеров тромбофилии в оптимизации противотромботической профилактики во время беременности.

7. Изучить взаимосвязь между дефектами гемостаза, предрасполагающими к геморрагиям, и синдромом потери плода.

8. Выявить частоту генетической тромбофилии у пациенток с нарушениями гемостаза, предрасполагающими к геморрагиям, и их взаимосвязь с синдромом потери плода.

9. Разработать основные принципы профилактики повторных потерь у пациенток с приобретенной и генетической формами тромбофилии.

10. Установить основные принципы профилактики повторных потерь у пациенток с нарушениями системы гемостаза, предрасполагающими к геморрагиям.

Научная новизна работы

Впервые в нашей стране проведено фундаментальное исследование, посвященное изучению роли дефектов в системе гемостаза, предрасполагающих к тромбофилии и геморрагиям в патогенезе синдрома потери плода.

Впервые в акушерской практике на основании обширного клинического материала сделаны выводы о патогенетической роли сочетания генетических форм тромбофилии и антифсфолипидного синдрома в генезе разнообразных форм синдрома потери плода (ранние преэмбрионические потери, самопроизвольный выкидыш, преждевременные роды, антенатальная гибель плода, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты).

Впервые изучена взаимосвязь между генетической формой тромбофилии, антифосфолипидным синдромом и предлежанием плаценты. Разработана весьма эффективная система профилактики повторных репродуктивных потерь у пациенток с разнообразными формами тромбофилии. Впервые изучена взаимосвязь между дефектами системы гемостаза, предрасполагающими к геморрагиям, и синдромом потери плода. При этом у большинства пациенток обнаружено сочетание тромбофилических и геморрагических дефектов системы гемостаза.

Практическая значимость

Результаты обследования позволили нам:

- выделить группу высокого риска по невынашиванию беременности и тромбогеморрагическим осложнениям;

определить роль факторов риска в генезе синдрома потери плода, дефектов имплантации (ранние преэмбрионические потери и предлежание плаценты), преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, синдрома задержки развития плода;

- составить алгоритм ведения пациенток с отягощенным акушерским анамнезом и тромбогеморрагическими проявлениями.

Дифференцированная, патогенетически обоснованная профилактика синдрома потери плода у пациенток с тромбофилией позволила улучшить перинатальные показатели и предотвратить тромбоэмболические осложнения. Кроме того, у пациенток с ранними преэмбрионическими потерями, неудачами ЭКО и тромбофилией патогенетическая терапия позволила повысить эффективность программы ЭКО, а в ряде случаев способствовала наступлению беременности вне программы ЭКО. Для пациенток с нарушениями системы гемостаза, предрасполагающими к геморрагиям, также разработан алгоритм ведения, включающий диагностику и лечение в I, II, III триместрах беременности, родах и в послеродовом периоде.

Положения, выносимые на защиту

1. Материнская тромбофилия, обусловленная сочетанием антифосфолипидного синдрома, тромбофилических мутаций и полиморфизмами генов, занимает важнейшее место в патогенезе синдрома потери плода.

2. Сочетание материнской и фетальной тромбофилии - наиболее неблагоприятный фактор риска развития выраженной задержки развития плода.

3. Сочетание циркуляции антифосфолипидных антител и генетически обусловленного эндогенного гипофибриыолиза (PAI-1 «675 4G/5G», F Hag «46 С/Т», «-455G/A» в гене фибриногена, «I/D» TP А) - наиболее частый фактор риска формирования дефектов имплантации плодного яйца.

4. Отсутствие геморрагического синдрома во время беременности у пациенток с геморрагическим диатезом можно рассматривать как компенсацию, обусловленную генетической тромбофилией, что имеет весьма важное значение для вынашивания беременности, контроля и предупреждения повышенной кровопотери в родах и послеродовом периоде.

5. Профилактические мероприятия, включающие в себя применение низкомолекулярного гепарина, витаминов, антиоксидантов и трудотерапии, начиная с преконцепционного периода, направленные на оптимизацию процессов имплантации, инвазии трофобласта и плацентации, наиболее эффективны у пациенток с ранними преэмбрионическими потерями, предлежанием плаценты и тромбофилией.

Апробация работы

Основные положения работы доложены на расширенной конференции кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова, Всероссийском форуме «Мать и дитя» (Москва) в 2005 и 2006 гг., региональной конференции «Мать и дитя» (Самара, апрель 2006г.), ежегодном Российском национальном конгрессе перинатальной медицины (Москва, 2006г.), Европейском конгрессе акушеров-гинекологов (Турин, апрель 2006г.), Всемирном конгрессе по тромбозам (Израиль, май 2006г.), Всемирном конгрессе «Гипертензия у беременных» (Португалия, июнь 2006г.), Всемирном конгрессе акушеров-гинекологов (Малайзия, ноябрь 2006г.).

Внедрение результатов работы в практику

Полученные данные внедрены в практику Перинатального центра для беременных с сердечно- сосудистой патологией и нарушениями гемостаза на базе Городской клинической больницы № 67, Родильного дома № 4, Медицинского женского центра. Материалы диссертации используются при проведении семинаров для аспирантов и ординаторов кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета ММА им. И.М. Сеченова, а также лекций для практических врачей

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 50 научных работ.

Структура и объем работы

Диссертация изложена в традиционной форме. Состоит из введения, обзора литературы, глав, посвященных собственным исследованиям, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа представлена на 295 страницах машинописного текста, иллюстрирована 42 рисунками и 37 таблицами. Библиографический указатель включает 136 работ на русском языке и 322 - на иностранных языках.

Личный вклад автора Автором лично выполнено ведение пациенток с СПП в анамнезе, молекулярные исследования, направленные на выявление дефектов гемостаза у этих пациенток и в контрольных группах. Проведена регистрация, статистическая обработка данных, анализ полученных данных и обобщение результатов клинико-лабораторных исследований.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Общая клиническая характеристика обследованных больных

Для решения поставленных задач нами обследовано 409 женщин и 139 детей. Из них 259 женщин с синдромом потери плода в анамнезе, и 150-соматически здоровых женщин с физиологическим течением беременности, которые составили контрольную группу; 89 детей, рожденных у пациенток с СПП и 50 здоровых детей. Возраст обследованных женщин колебался от 21 до 40 лет.

Клиническими критериями для постановки диагноза синдрома потери плода служили:

- 1 или более самопроизвольных выкидышей при сроке беременности 10 недель и более (включая неразвивающуюся беременность);

- мертворождения;

- ранняя неонательная смерть как осложнение преждевременных родов, тяжелого гестоза или плацентарной недостаточности;

- 3 или более самопроизвольных выкидышей на преэмбрионической или ранней эмбрионической стадии, когда исключены анатомические, генетические и гормональные причины невынашивания.

Частота наследственного тромбогеморрагического анамнеза у пациенток с СПП составила 47,1%, отягощенного акушерского - 54,4% (011=3,3, 95%; С1: 2,411,9; р=0,002 при сравнении с контрольной группой).

259 пациенток с СПП составили следующие клинические группы: -11 -сраннимипреэмбрионическими потерями;

- 45 - с аномальным расположением плаценты (при данной беременности и по данным катамнеза);

- 89 - с СПП в анамнезе и фетальной тромбофилией;

- 48 - с геморрагическими диатезами составили 2 группы: с компенсированным течением основного заболевания (п=41) и с рецидивирующим течением геморрагического диатеза (п=7).

Структура СПП в группе пациенток с ранними преэмбрионическими потерями(п=77): ранние преэмбрионические потери и синдром поликистозных яичников (СПКЯ) в анамнезе - 19(24,6%) случаев; самопроизвольные выкидыши - 13 (16,8%); антенатальная гибель плода -6(7,7%); неудачи ЭКО - 44 (57%); преждевременные роды - 6 (7,7%); СЗРП - 6 (7,7%); гестоз - 7 (9%) (р=0,021 при сравнении с другими клиническими группами).

Структура СПП в группе пациенток с предлежанием плаценты (п=45): 34 (75,5%) случая - самопроизвольный выкидыш; 13 (28,8%) - антенатальная гибель плода и ранние неонатальные потери; 12 (26,6%) - преждевременные роды; 19 (42,2%) - placenta praevia; 5 (11,1%) - СЗРП; 7 (31%) - гестоз; 28 (62%) -бесплодие; 4 (8,8%) - искусственный аборт (р=0,04 при сравнении с другими клиническими группами).

Структура СПП в группе пациенток, обследованных на материнскую и фетальную тромбофилию (п=89): 70 (78,6%) случаев - самопроизвольный выкидыш; 30 (33,7%) - антенатальная гибель плода; 8 (8,9%) - преждевременные роды; 40 (44,9%) - СЗРП; 11 (24,7%) - гестоз (р=0,025 при сравнении с другими клиническими группами).

Структура СПП в группе пациенток с геморрагическими диатезами (п=48): 36 (75%) случаев - ранний и 6 (12,5%) - поздний самопроизвольный выкидыш; 1(2%) - антенатальная гибель плода и смерть плода в раннем неонатальном периоде; 2 (4,1%) - преждевременные роды; гестоз - 5 (10,3%) и ПОНРП - 5 (10,3%) (р=0,016 при сравнении с другими клиническими группами).

Всего у пациенток с СПП в анамнезе и тромбофилией (п=259) отягощенный акушерский анамнез был представлен: у 77(29,7%) - ранними

преэмбрионическими потерями и бесплодием; у 19 (7,3%) - ранними преэмбрионическими потерями и СПКЯ; у 44 (16,9%) - неудачами экстракорпорального оплодотворения; у 152 (58,6%) - самопроизвольным выкидышем; у 50 (19,3%) - антенатальной гибелью плода; у 28 (10,8%) -преждевременными родами; у 51 (19,6%) - СЗРП; гестозом - у 30 (11,5%); у 11 (4,2%) - ПОНРП; у 19 (7,3%) - placenta praevia (OR=4,3, 95%; CI: 1,7- 10,9; p=0,001 при сравнении с контрольной группой).

Пациенток с СПП в анамнезе обследовали по ранее составленному алгоритму с учетом всех известных причин невынашивания беременности; в алгоритм входили общие и специальные методы исследования (рисунок 1).

Методы исследования

При клинико-лабораторном обследовании пациенток применяли лабораторные и инструментальные методы. Лабораторные методы были представлены клиническим и биохимическим анализом крови, исследованием мочи, системы гемостаза, инструментальные методы - УЗИ, цветным допплером, кардиотокографией (КТГ) в динамике, ЭКГ, ЭхоКГ.

Исследование системы гемостаза, включало в себя:

Метод оценки внутрисосудистого тромбообразования. которым определяли растворимые комплексы фибринмономеров, Д- димеров («Stago La Roch», Франция). Положительный результат тестирования на наличие растворимых комплексов фибринмономеров, Д- димеров свидетельствует об активации внутрисосудистого свертывания крови и тромбинемии.

Исследование плазменного звена системы гемостаза Определение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), характеризующего суммарную активность факторов внутреннего пути свертывания с использованием коммерческих наборов АРТТ, «Stago» (Франция).

Анамнез (одна и более потеря плода и отягощенное течение данной беременности, СРП, тяжелый гесгоз, бесплодие)

Т

Диагноз синдром потери плода

>Семяшый тромбо-

геморрагичешш анамнез > Семейный

ТРОМБОФИЛИЯ ? ГЕМОРРАГИЧЕСКИЙ ДИАТЕЗ?

^Эндокринный профшп. ^Инфекционный профиль /Хромосомные аномалии /Анатомические дефекты

/Неврологическая симптоматика /Мигрени /Сетчатое ливедо /Проллапс митрального

клапана /Отягощенное течение данной беременности/в анамнезе /СПП приданной беременности/ в анамнезе

АЧТВ,ПИ,ТЭГ,2-ТЭГ, агрегация тромбоцитов, время ошюзии сосудов, ЩЕУЩУПЩИ, АТ к тромбоцитам

ТитрАФА, ATiB2Gp-l.Pt, аянексину V,

Рис. 1. Алгоритм обследования женщин с синдромом потери плода

Б. Определение протромбинового индекса (ПИ), характеризующего активность внешнего пути свертывания крови и функциональную активность VII фактора проводилась с использованием коммерческих наборов Thromboplastin, «Stago» и определение функциональной активности FVII, VIII, IX и XII, коагулометрическим методом с использованием наборов «Stago» на коагулометре «St 4, Stago» (Франция).

Определение количества тромбоцитов

Контроль количества тромбоцитов в периферической крови проводился на автоматическом счетчике «Thrombocounter» и исследование функциональной активности тромбоцитов проводили на агрегометре «Payton» (США) по методу Born (106) с графической регистрацией интенсивности и динамики агрегации тромбоцитов при перемешивании их со стимуляторами агрегации в кювете агрегометра. Гистологическое исследование костного мозга с проведением трепанобиопсии подвздошной кости и цитологическое исследование пунктата костного мозга проводились в случаях тяжелой тромбоцитопении. Определение антител к тромбоцитам определяли методом иммунофлюоресценции тромбоцитов, суть метода состоит в обнаружении антитромбоцитарных антител с помощью меченых люминесцентным красителем иммунных сывороток против глобулинов человека. Уровень циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) оценивали методом Диксона — количественное определение AT на поверхности тромбоцитов при помощи реакции преципитации 2,5% полиэтиленгликолем 6000.

Определение антифосфолипидных антител (АФА)

Выявление АФА основывалось на рекомендациях Международного Общества по тромбозу и гемостазу, опубликованных в материалах XVI Всемирного конгресса по тромбозу и гемостазу (Флоренция, Италия; июль 1997 г.) и XV Международного конгресса по тромбозу (Анталия, Турция; октябрь 1998 г.).

Определение концентрации гомоцистеина в плазме крови проводилось иммуноферментным методом с использованием реактивов Axis® фирмы «Axis-Shield AS», Норвегия на приборе «ANTOS 2020» (США) - таб. 1.

Таблица 1

Определение степени гипергомоцистеинемии

Показатель (мкмоль/л) Гипергомоцистеинемия

15-30 31-100 > 100 Легкой степени Средней степени Тяжелой степени

Глобальная оценка функционирования системы протеина С осуществлялась коагулометрическим методом с использованием коммерческих наборов «Парус» -тест фирмы «Технология - Стандарт» (Барнаул, Россия) на приборе «ST 4 Stago», Франция).

Уровень PAI -1 замерялся методом синтетических хромогенных субстратов («Stago», Франция) на спектрофотометре с длиной волны 405 нм на приборе «ST 88 Diagnostica Stago».

Время окклюзии сосуда определялось на тромботическом анализаторе PFA - 100 «Dade Behring» (Германия). В измерительном картридже пропускается нитратная кровь через капилляр диаметром 150 мкм, моделирующий микрососуд, покрытый пленкой из коллагена/ адреналина и коллагена/ АДФ. Это сопровождается образованием тромбоцитарной пробки, что оценивается по перфузионному давлению. Остановка перфузии фиксируется как время окклюзии сосуда. Данный метод высокочувствителен в выявлении дефицита фактора Виллебранда (ФВ), тромбастении Гланцмана (ТГ), синдрома Бернара - Сулье, функциональных нарушений тромбоцитов, снижении адгезивных и агрегационных свойств тромбоцитов.

Определение антигена фактора Виллебранда, проводилось с использованием иммуноферментного анализа. Принцип метода: Различные антигенные детерминанты ФВ связываются пропорционально своему количеству со специфическими АТ, конъюгированными с пероксидазой. Оставшиеся после реакции свободные конъюгаты определялись фотометрически в реакции с пероксидом мочевины и хромогеном о - фенилендиамииом, и по их содержанию производился расчет количества антигенов фактора Виллебранда. Asserachrom vWF («Roche diagnostica»),

Ристомицин-кофаторную активность оценивали с использованием отмытых тромбоцитов доноров «Beringwerke». Метод - состоит в оценке склеивания донорских тромбоцитов в присутствии ристомицина и ФВ исследуемого больного. Результат интерпретируется в эквивалентных разведениях 1:20, 1:40, 1:60 и 1:80 по отношению к здоровым донорам. Повышение ристомицин- кофакторной активности (1:80) отражает эндотелиальную дисфункцию с повышением концентрации ФВ, геморрагическая наклонность отмечается у пациенток со сниженной ристомицин-кофакторной активностью (1:20- 1:40). Генетически обусловленные формы тромбофилии выявляли с помощью молекулярных анализов.Молекулярный анализ генетических дефектов гемостаза F V Leiden 1691G-A, определение мутации гена фолатзависимого фермента метилентетрагидрофолатредуктазы MTHFR С677Т, а также мутации в гене Pt G20210A и полиморфизмов генов «4G/5G» PAI-1, «I/D»TPA, фибриногена, FHag «46С/Т» Gpla, Gpüla, Iba, ADP - рецепторов тромбоцитов выполнялись методом полимеразной цепной реакции (ПЦР).

Полученные результаты обрабатывались методом вариационной статистики и корреляционного анализа на персональном компьютере «Pentium» с использованием программного продукта БИОСТАТ. Вероятность возможной ошибки каждого показателя (среднее арифметическое М, ошибка средней ш,

коэффициент корреляции) вычисляли с применением статистического критерия Стыодента. Перед использованием параметрических методов проверяли их применимость. Выяснено, что распределение исследуемых с помощью этих методов случайных величин близко к нормальному распределению. Сравнение признаков в группе производилось по разности параметров и данным оценки достоверности этой разности. Если сравниваемые группы состояли из разного числа людей, то для получения несмещенной оценки среднеквадратичного коэффициента корреляции применяли преобразование Фишера. Для расчета коэффициента «отношения шансов» (OR- odds ratio) с 95% доверительным интервалом (CI - confidence interval) и р- значения использовался пакет GraphPad Prism, версия 2 (GraphPad Software Inc., San Diego, USA) Различия между статистическими величинами считали достоверными при уровне значимости р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ОБСУЖДЕНИЕ Ранние преэмбрионические потери и неудачи экстракорпорального оплодотворения

77 пациенток с ранними преэмбрионическими потерями составили следующие клинические группы:

1-я группа (п =34) - пациентки с бесплодием неясного генеза, из них у 24 - бесплодие I (у 18 - неудачи ЭКО) и у 10 - бесплодие II и неудачи ЭКО;

2-я группа (п =19) - пациентки с СПКЯ и бесплодием;

3-я группа (п = 24) - беременные после программы ЭКО, 16 из них - с неудачами ЭКО в анамнезе.

При анализе результатов обследования на тромбофилию обращает на себя внимание высокий процент генетических полиморфизмов во всех 3 группах - 27 (79,4%), 14 (73,6%), 17 (70,8%) соответственно (OR=17,l, 95%; CI: 2,2- 121,2;

р<0,05). Всего (п=77) генетическая форма тромбофилии выявлена у 58 (75%) р=0,008. Мультигенные формы составили 44 (57%) (р=0,001), по группам: 55,8; 68,4 и 50% соответственно.

Сочетанные формы тромбофилии (генетические и приобретённые (АФА) формы) составили 20%; по группам: 26,4, 5,2 и 25%. Гипергомоцистеинемия при этом составила 14 (18%); по группам: 7 (20,5%), 2 (10,5%) и 5 (20,8%) (OR=4,l, 95%; CI: 2,7- 7,9; р =0,004, относительно клинических групп).

Крайне интересные результаты обнаружены при анализе генов, предрасполагающих к эндогенному гипофибринолизу (полиморфизмы гена PAI-1, «I/D» в гене тканевого активатора плазминогена, «46С/Т» фактора Хагемана). У 26 (33,7%) пациенток выявлено сочетание разных полиморфизмов (р=0,025), и по группам соответственно: 10 (29%), 6 (31%) и 10 (41,6%).

Сочетание генетически обусловленного гипофибринолиза с циркуляцией АФА составило 16 (20,7%); и по группам 9 (26%), 2 (10%) и 5 (20%); гипофибринолиз с другими формами генетически опосредованной тромбофилии составил 36 (46,7%); по группам 19 (55,8%), 5 (26,3%) и 12 (50%). Таким образом, генетически обусловленный гипофибринолиз составил более 50% от всех генетических полиморфизмов, что по - видимому, определяет его ведущую роль в неудачах наступления беременности.

Циркуляция АФА обнаружена в 31% случаев, по группам: 35,2, 15,7 и 37,5%. Из 31% всех этих случаев в 20% наблюдений выявлены AT к кофактору фосфолипидов аннексину V (OR=l,3,95%; CI: 1-11,9; р= 0,053).

У всех обследованных пациенток (согласно намеченному алгоритму обследования) подготовка к беременности начиналась в фертильном цикле. При генетической предрасположенности к гипофибринолизу, мутации MTHFR С677Т, FV Leiden методом выбора являлась трудотерапия в фертильном цикле.

После курса трудотерапии (до 12 сеансов), при условии наступления беременности, в I триместре для адекватного формирования маточно — плацентарного кровотока нами проводилась антикоагулянтная терапия НМГ фраксипарином (клексан, фрагмин). Доза антикоагулянта подбиралась индивидуально в динамическом режиме. Пациенткам с ранними преэмбрионическими потерями и неудачами ЭКО на фоне выявленного изолированного гипофибринолиза трудотерапию назначали в режиме монотерапии, так и в сочетании с фраксипарином при повышенных маркерах тромбофилии. Некоторым пациенткам курс гирудотерапии проводили повторно через 6 месяцев. В результате проведенной терапии у 68,8% женщин с бесплодием и неудачами ЭКО (их составили: 18 женщин из 1 - й группы, 11 - с СПКЯ из 2 - й группы и 24 - из 3 - й группы) на фоне патогенетически обоснованной терапии наступила долгожданная беременность. При этом у 11,3% женщин беременность наступила в естественном цикле и у 88,6% - в программе ЭКО. Отягощенное течение беременности носило компенсаторный характер и имело место в 69,8% случаев: угроза прерывания беременности - у 22,6%, многоплодная беременность - у 13,2%, токсикоз беременных - у 9,4%, гестов легкой и средней степени тяжести - у 13,2%, гиперстимуляция яичников - у 9,4%, преждевременные роды -у 1 беременной и у 30,1% - отсутствие каких - либо осложнений. У 54,7% беременных родоразрешение произведено путем операции кесарева сечения, у 1 из них - в экстренном порядке; 45,2% пациенток родоразрешены через естественные родовые пути. Все новорожденные живы, средняя масса 3042+175г, длина - 47-52 см, и оценка по шкале Апгар - от 7/8 баллов.

Таким образом, мы полагаем, что ранняя патогенетически обоснованная антикоагулянтная терапия помогает повысить эффективность ЭКО и вынашивания индуцированной беременности, в ряде случаев способствовать наступлению беременности в естественном цикле, добиться овуляторных циклов у

пациенток с СПКЯ и ановуляцией соответственно улучшить акушерские и перинатальные исходы, а также предотвратить возможные тромботические осложнения.

Аномалии прикрепления плаценты н тромбофилия

45 проспективно обследованных женщин составили следующие группы: 1- я (п=30) - беременные с аномальным расположением плаценты при данной беременности, которая была подразделена на 2 подгруппы: 1а (п=12) - первая половина беременности; Ib (п=18) - вторая половина беременности; во 2 - ю группу (п=15) - вошли женщины с placenta praevia в анамнезе.

При обследовании на предмет выявления тромбофилии получены следующие результаты: генетическая и приобретенная тромбофилия — по 57,7%, из них сочетанная тромбофилия — у 44,4%, мультигенная — у 28,8%. Генетически обусловленный гипофибринолиз выявлен в 33,3% наблюдений (OR= 2,3, 95%; CI: 1,4-16,9; р=0,015).

По результатам обследования отдельно был проведен анализ роли циркуляции АФА, гипофибринолиза, сочетанной и мультигенной форм тромбофилии у пациенток с предлежанием плаценты:

у 57,7% пациенток с аномальным предлежанием плаценты обнаружена циркуляция АФА, у 44,4% - сочетанная тромбофилия, у 33,3% — генетический гипофибринолиз, у 28,8% - мультигенная форма тромбофилии OR=4,3, 95%; CI: 1,7-10,9; р= 0,041).

Все пациентки с тромбофилией и placenta praevia при данной беременности (1-я группа) и в анамнезе (2-я группа) в течение всей беременности получали патогенетически обоснованную, с нашей • точки зрения, терапию антикоагулянтами, антиагрегантами, антиоксидантами и витаминаминотерапию при динамическом лабораторном мониторинге.

Клиническое течение беременности в 1- й группе (п=30) характеризовалось угрозой прерывания беременности у всех беременных по данным УЗ -сканирования, гипертонусом матки - у 7(23,3%), анемией - у 12 (40%), маловодием - у 5 (27,7%), многоводием - у 5 (16,6%), СЗРП - у 7 (23,3%) и гестозом - у 5(27,7%); во 2 - й группе (n= 15) (placenta praevia в анамнезе) -гестозом легкой степени — у 2 (13,3%), угрозой прерывания - у 4 (26,6%), нарушение маточно - плацентарного кровотока I - II степени по данным УЗ и допплерометрического исследований - у 3 (20%).

Пациентки 2-й группы (с полным предлежанием в анамнезе) были родоразрешены путем операции кесарева сечения. В отсутствие полного предлежания плаценты основными показаниями к операции служили рубец на матке в сочетании с миопией высокой степени, возрастом и другими относительными показаниями. В 1 -й (п=30) группе путем операции кесарева сечения родоразрешено 11 (36,6%) беременных. Основным показанием к операции явилось предлежание плаценты. Все дети родились живыми со средней массой 3200+ 500г., с минимальной оценкой по шкале Апгар 7/8 баллов. Результаты исследования отражают корреляцию аномального расположения плаценты с генетически обусловленным гипофибринолизом, АФС в обеих группах и указывают на патогенетическую значимость тромбофилии при дефектах имплантации. Таким образом, наше исследование позволяет нам рассматривать тромбофилию причину не только нарушений инвазии трофобласта (как об этом говорилось ранее), но и аномалий прикрепления будущей плаценты. Наличие тромбофилии и репродуктивных потерь в анамнезе (по данным катамнеза) у пациенток с placenta praevia позволили нам высказать суждение о патогенетической направленности применения противотромботических препаратов у беременных, несмотря на наличие placenta praevia. До настоящего момента placenta praevia рассматривалась как состояние, при котором

противопоказано применение противотромботических препаратов ввиду угрозы неконтролируемого кровотечения. Однако наша концепция генеза осложнений при placenta praevia заключается в том, что именно циркуляция АФА и гипофибринолиз способствуют как аномальному расположению плаценты, прерыванию беременности, так и массивному кровотечению. С нашей точки зрения, проведенная нами специфическая профилактика, направленная на оптимизацию процессов имплантации и инвазии плодного яйца, позволила избежать формирования как аномального расположения плаценты, так и невынашивания беременности, а также способствовала сохранению здоровья женщин. Таким образом, мы считаем целесообразным пациенток с предлежанием плаценты в анамнезе, равно как при данной беременности, обследовать с целью выявления генетического гипофибринолиза и циркуляции АФА. Это позволяет предотвратить как дефекты имплантации и плацентации, так и частоту акушерских кровотечений, а соответственно - снизить материнскую смертность и улучшить перинатальные исходы.

Роль материнской и фетальной тромбофилии при СПП. Частота выявления тромбофилии у детей, рожденных у родителей с гепетической и/или приобретенной тромбофилией и СПП

Пациентки (п=89) имели 1-9 потерь плода в анамнезе. Из них у 25 (28%) в анамнезе беременность закончилась рождением жизнеспособного ребенка. Отягощенный семейный тромботический анамнез был выявлен у 32 (36%) пациенток (п=89), семейный акушерский анамнез был отягощен всего у 41(47 %) (OR=5,3, 95%; CI: 1,7- 12,7р=0,027).

89 пациенток с СПП составили следующие клинические группы: 1 - я (п=19) - беременные с поздними выкидышами и антенатальной гибелью плода в анамнезе и установленной фетальной тромбофилией в предыдущую

беременность явившейся возможной причиной гибели плода; беременность у пациенток 1-й группы велась с фертильного цикла или с ранних сроков беременности (с 2 - 5 недель);

2 - я группа (п=49) - беременные с СПП в анамнезе, которые обратились на консультацию в I - II триместре беременности;

3 — я группа (п=21) - пациентки с СПП в анамнезе и отягощенным течением данной беременности.

По результатам обследования у 64 (71%) пациенток данной группы обнаружена генетическая тромбофилия, у 34% из них - мультигенная тромбофилия, у 31% - антифосфолипидный синдром и сочетанные формы из них у 21% пациенток (011=2,9, 95%; С1: 1,5- 5,7; р=0,03).

Обращает на себя внимание высокий процент осложнений беременности у пациенток 3 группы: угроза прерывания — у 18 (85,7%), гестоз средней степени тяжести - у 6 (28,5%), СЗРП - у 14 (66%), ПОНРП/хориона - у 5 (23%), признаки фего - плацентарной недостаточности - у 8 (38%), нарушения кровотока I - П степени по данным допплерометрического обследования - у 9 (42,8%) и с нарушениями кровотока П - П1 степени - у 8 (38%). Преждевременное родоразрешение по показаниям со стороны плода составило 52%.

У пациенток 1-й группы (п=19) отмечалось благоприятное течение беременности с развитием с конца II триместра фетоплацентарной недостаточности у 3 (15,7%) женщин, нарушением кровотока I - II степени тяжести и проявлениеми гестоза легкой степени тяжести — у 2 (10,5%), с угрозой прерывания беременности - у 4(21%) и преждевременными родами - у 1 (5,2%). У беременных 2-й группы (п=49), ставших на учет до 18 недель, осложнения беременности были представлены: фетоплацентарной недостаточностью, нарушением кровотока 1-П степени - у 14 (28,4%), и угрозой прерывания

беременности - у 19 (38,7%), ПОНРП/ хориона - у 5 (10%) и гестозом легкой и средней степени тяжести - у 4 (8,1%).

Мы исследовали полный спектр тромбофилии и у детей, рожденных матерями с СПП и тромбофилией. На исследование забиралась кровь из пуповины при рождении. У детей, рожденных у матерей с АФС, кровь на исследование забирали повторно в возрасте от 1 года до 4- х лет. В первой группе, где проводилось исследование на тромбофилию мертвых плодов и жизнеспособных детей, процент фетальной генетической тромбофилии был высоким в обоих исследованиях. Всего у обследованных детей (п=89) выявлено 53 (59,5%) генетических дефектов гемостаза и у 19 (21%) - циркуляция АФА. Мультигенная тромбофилия выявлена у 34%, сочетанная - у 14 (15%) детей (011=5,2, 95%; С1: 2,5- 10,7; р<0,01 по сравнению с контрольной группой), (табл.6). Результаты исследования на тромбофилию у детей контрольной группы составили 8 (16%) детей. Анализ результатов обследования контрольной группы (соматически не отягощенные женщины, с физиологическим течением беременности) показал, что у 22, 6 % женщин обнаружены полиморфизмы генов, предрасполагающие к тромбофилии, у 1,3% -циркуляция АФА. Анализ материнской и фетальной тромбофилии при СПП, осложненном течении беременности отражает достаточно высокий процент генетической тромбофилии как у матери, так и у плода (генетические дефекты гемостаза составили соответственно 71 и 59,5%). Циркуляция АФА у матери и ребенка отмечена в 31 и 21% случаев, соответственно, что соответствует достоверной вероятности отклонения (ОИ=5,9, 95%; С1: 2,5- 11,7; р<0,05). Обращает на себя внимание тот факт, что у всех детей от матерей с высоким титром АФА имела место циркуляция АФА.

Тактику ведения этих пациенток мы определили с учетом известных на сегодняшний день компонентов патогенеза тромбофилии при основных акушерских осложнениях ведущих к развитию СПП.

Беременность пациенток 1 - й (п=19) группы была запланированной и наступила на фоне проводимого лечения. В фертильном цикле всем пациенткам (с установленной материнской и фетальной тромбофилией в предыдущую беременность) проводился курс гирудотерапии и витаминотерапии. Мы рассматриваем трудотерапию как один из этапов противотромботической терапии у пациенток с эндогенным гипофибринолизом, полиморфизмами метилентетрагадрофолатредуктазы и СПП в анамнезе, тромбоэмболическими осложнениями. При наличии дополнительных факторов нами применялся системный подход, который заключался в сочетании гирудотерапии с прямыми антикоагулянтами и/ или антиагрегантами, антиоксидантами, что позволило:

- уменьшить дозу антикоагулянтов за счет воздействия пиявки на уровне микроциркуляции;

- повысить эффективность противотромботической терапии;

- снять напряжение и венозный застой в малом тазу, за счет восполнения капиллярного кровообращения;

-восполнить локальную ферментопатию;

- использовать пролонгированный эффект гирудотерапии.

Эффективность терапии зависит от индивидуального подхода, который заключается в динамическом контроле дозы применяемых препаратов по маркерам тромбофилии - растворимым комплексам фибринмономеров (РКМФ) и Д- димера, агрегационной функции тромбоцитов, нарушений в системе протеина С, уровням гомоцистеина и АФА, АТ к В2Ср-1, П и аннексину V. Во 2 - й группе (п=49), беременные консультированы нами с I - начала II триместра. Лечение проводилось по факту обращения пациенток с учетом результатов обследования и клинических данных. 23 (46,9%) беременные данной группы обратились с угрозой прерывания беременности, 4 (8,1%) - с ПОНРП/ хориона, 20 (40,8%) - с гипертонусом матки, 3 (6%) - с маловодием. На момент

обращения все пациентки получали терапию, направленную на пролонгирование беременности. По результатам обследования нами была назначена патогенетически обоснованная антикоагулянтная, антиоксидантная, витаминотерапия. Коррекция эффективности терапии проводилась в динамике по данным лабораторных исследований, УЗ - сканирования и клинических наблюдений.

В 3 - й группе (п=21) беременные консультированы нами с 20 - 22 недель беременности. Следует отметить высокий процент уже развившихся осложнений беременности на момент обращения: угроза прерывания - у 18 (85,7%), гестоз средней степени тяжести - у 28,5%, СЗРП - у 14 (66%), ПОНРП/хориона - у 5 (23%), признаки фето — плацентарной недостаточности - у 8 (38%), нарушения кровотока 1 - II степени по данным допплерометрического обследования - у 9 (42,8%) и с нарушениями кровотока П - III степени - у 8 (38%). Частота преждевременного родоразрешения по показаниям со стороны плода составила 52%. Незамедлительно по данным клинического состояния и расширенной гемостазиограммы (маркеры тромбофилии, функция протеина С, агрегационная способность тромбоцитов, уровень гомоцистеина, АФА, АТ к кофакторам фосфолипидов), УЗ - и допплерометрического исследований, КТГ с 33 недель беременности проводилась терапия с учетом патогенетических механизмов, направленная на пролонгирование беременности и улучшение состояния плода. Пациентки с клиническими проявлениями угрозы прерывания беременности в условиях гипоксии, в первую очередь на уровне - маточно - и фетоплацентарных кровотоков (на фоне сформировавшихся внутрисосудистых изменений) получали внутривенную инфузионную терапию (инфукол 6 - 10%, сульфат магнезии, В -миметики, витамины группы В), подкожное введение антикоагулянтов и антиагреганты, антиоксиданты рег ов с целью улучшения кровотока на уровне микро - и макроциркуляции. Динамика эффективности терапии отражала

клиническое состояние матери и плода и исходный уровень тромбофилии. В результате у 10 (47%) беременных произошли самопроизвольные роды при доношенной беременности. Средняя масса тела новорожденных - 3200± 300 г, длина от 47 до 53см, оценка по шкале Апгар - от 7/7 до 8/9 баллов; у 9 (42%) женщин произведено преждевременное родоразрешение путем операции кесарева сечения в связи с ухудшением состояния плода в сроки от 33 до 37 недель беременности. 9 новорожденных родились жизнеспособными со средней массой тела 2500 ± 300 г, длиной тела от 33 до 48см и оценкой по шкале Апгар от 6/7 до 8 /8 баллов. У 2 беременных с гестозом средней степени тяжести и нарушением фето - плацентарного кровотока произошли преждевременные роды в 25 и 28 неделях беременности с выраженными признаками незрелости плодов. Оба плода погибли в 1- е и 2- е сутки после родов. Результаты генетического исследования фетальной тромбофилии в последних 2 случаях показали, что у обоих плодов имела место мультигенная и сочетанная форма тромбофилии (наиболее неблагоприятное сочетание мутаций и полиморфизмов, циркуляции АФА). Результаты беременности пациенток 1 и 2 групп наиболее благоприятны. Все родившиеся дети живы, масса плода - от 3200 до 4200 г, длиной 48 - 58см и оценкой по шкале Апгар 7/8 - 9/10 баллов.

Нарушения гемостаза, предрасполагающие к геморрагическим диатезам у пациенток с синдромом потери плода 48 пациенток с СПП в анамнезе имели дефекты гемостаза, предрасполагающие к геморрагическим диатезам. Согласно нашему алгоритму обследования, тщательно изучался семейный тромбогеморрагический анамнез и, что весьма интересно, доля геморрагических дефектов составила 75%, тромбофилических - 58,3% (OR=2,4, 95%; CI: 1,2- 4,9; р=0,0018). В зависимости от характера репродуктивных потерь

нами были выделены 2 группы пациенток: с прерыванием беременности в I - II и III триместре.

Из 48 женщин с геморрагическими диатезами и СПП в анамнезе данной группы у 41(85%) выявлены сочетанные дефекты гемостаза и у 7(14%) -классические (изолированные) формы геморрагических диатезов.

У 48(18,5%) пациенток с СПП и дефектами гемостаза, предрасполагающими к геморрагиям, выявлены: у 41(85,4%) - нарушения тромбофилического и геморрагического характера, у 7(14,5%) - дефекты гемостаза, предрасполагающие к геморрагиям.

В группе пациенток с СПП и геморрагическим диатезом, как в сочетании, так и без сочетания с тромбофилией (п=48), структура геморрагических дефектов представлена: у 45,8% -БВ, у 27% - ИТП, у 18 % - ТГ и у 8,3 % -коагулопатиями.

В группе с изолированными геморрагическими диатезами отягощенный акушерский анамнез представлен невынашиванием беременности на ранних сроках у 7 женщин, у 2 (28%) - смертью ребенка в раннем неонатальном периоде (кровоизлияние во время родов), у 3 (42%) - ПОНРП, у 1 (14%) -множественными уродствами плода. Геморрагический анамнез пациенток проявился с 5 - 6 летнего возраста в виде носовых кровотечений и повышенной синячковости во всех случаях, у 2- с БВ и у 1 - с тромбастенией Гланцмана, кровотечение осложнило аппендэктомию; кровотечение прекратилось после внутривенной инфузии криопреципитата и прямого переливания крови. У 2 -пациенток с тромбастенией Гланцмана кровотечение возникло после удаления зуба.

3 из 7 пациенток обратились к нам по поводу угрозы прерывания беременности в сроки от 3 до 8 недель, 4 из 7 - с 16-18 - недель беременности. Всем пациенткам произведено УЗИ с целью установления локализации плодного

яйца. У 5 из них эхолокация показала отслойку хориона/ плаценты (у 4 -повышенный тонус матки), у 2 - низкое прикрепление плаценты. Далее проводилось функциональное исследование состояния свертывающей системы крови (диагноз геморрагического диатеза был поставлен раннее гематологами). Все женщины прошли полное клинико-лабораторное обследование. Кроме того, у них были проведены общеоценочные тесты, обязательные при геморрагических диатезах. По данным общеоценочных тестов, у 2 пациенток (п=7) с БВ и ИТП в 5 и 7 недель соответственно отмечались геморрагический синдром и гипокоагуляция по всем функциональным тестам, у пациентки с БВ - удлинение времени свертывания внутреннего пути свертывания крови, времени окклюзии сосудов и снижение как уровня концентрации Аг: так и

ристомицинкофакторной активности. По данным тромбоэластограммы и двойной тромбоэластограммы, также отмечалась выраженная гипокоагуляция. У беременной на сроке 7 недель иммунной формой тромбоцитопении также имел место геморрагический синдром на фоне агрессивного течения основного заболевания (повышен титр АТ к тромбоцитам, время окклюзии сосудов удлинено, показатели тромбоэластограммы отражали структурную и геморрагическую гипокоагуляцию). Учитывая срок беременности,

рецидивирующее течение основного заболевания, у обеих пациенток на фоне незначительной ремиссии было произведено искусственное прерывание беременности.

У 5 из 7 пациенток, обратившихся в ранние сроки беременности, отмечалась умеренная гипокоагуляция по данным АЧТВ, ПИ; данные тромбоэластограммы отражали также невыраженную гипокоагуляцию, фукциональная активность факторов свертывания крови в I триместре беременности коррелировала с формой геморрагического диатеза: при БВ - РУШ- 44-55%, активность фактора Виллебранда у этих пациетнок составила - 34-51 %, при этом

ристомицинкофакторная активность также была нарушена. Функция тромбоцитов была снижена при ристомицин - агрегации и с добавлением агониста коллагена. Маркеры ДВС - синдрома были отрицательными. Время окклюзии сосуда у пациенток с БВ, ТГ, ИТП в ранние сроки беременности было удлинено; исключение составили пациентки с сочетанием диатезов с тромбогенными мутациями тромбофилии (мутация РУЬе1ёсп, П С20210А, МТЫБЯ С677Т), АФС и гипергомоцистеинемией. Гипокоагуляция, по данным общеоценочных тестов, в группе с сочетанными формами (п=41) выявлялась преимущественно при гетерозиготных тромбофилических полиморфизмах тромбофилии в I - начале II -триместра. Таким образом, всем пациенткам с угрозой прерывания беременности, вызванной наличием нреморбидного фона (БВ, ИТП, тромбоцитопатии и коагулопатии), а также с недостаточным эффектом компенсаторных тромбофилических полиморфизмов генов (гетерозиготные формы) назначали терапию, направленную на коррекцию дефектов гемостаза и, соответственно, пролонгирование беременности. Лечение зависело от основного заболевания и механизма развития диатеза. Мы применяли патогенетическую и гемостатическую терапию: при БВ использовался криопреципитат и свежезамороженная плазма. У беременных с ИТП проводилось лечение преднизолоном, транексамовой кислотой, применялся дискретный плазмаферез и внутривенное введение иммуноглобулина. У пациенток с коагулопатией (дефицит факторов свертывания крови) проводилась заместительная терапия свежезамороженной плазмой и были эффективны антифибринолитики (транексамовая кислота).

Беременность у всех пациенток с изолированными геморрагическими дефектами (п=7) протекала с явлениями геморрагий в первой половине беременности: у 3 из них течение беременности осложнилось гестозом легкой степени. У 15 пациенток с сочетанными дефектами (п=41) I триместр осложнился угрозой прерывания, у 5 - гестозом легкой степени и у 2 — СЗРП (I - П степени

тяжести). При дефектах гемостаза, предрасполагающих к геморрагиям, без сочетания с тромбофилией, стабильной компенсации взависимости от срока беременности не отмечалось. При выявлении резко повышенных маркеров тромбофилии, выраженной гиперкоагуляции, показателей, отражающих гиперкомпенсацию геморрагических дефектов и одновременно - наличие ДВС -синдрома, со II триместра назначали антикоагулянтную терапию. Антикоагулянтная терапия назначалась курсами, под строгим динамическим контролем тестов, отвечающих за специфический геморрагический диатез и ДВС - синдром. Анализ динамики маркеров тромбофилии показал, что при сочетанных нарушениях (геморрагический диатез + тромбофилия) отмечалась следующая закономерность:

1. Клинически значимое повышение маркеров ДВС - синдрома - со II- III триместра беременности;

2. Со II - III триместра беременности - полная компенсация геморрагических дефектов гемостаза у пациенток с генетическими и приобретенными формами тромбофилии;

3. Курсовая антикоагуляция с отменой антикоагулянтной терапии за 24 часа до родоразрешения являлась патогенетически обоснованной и эффективной;

4. В послеродовом периоде антикоагулянтная терапия проводится от 3 до 5 дней в зависимости от уровня маркеров тромбофилии до родов и особенностей геморрагичекого анамнеза;

5. При срыве компенсации после родоразрешения (по данным гемостазиологических тестов) наряду с малыми дозами антикоагулянтов проводится терапия транексамовой кислотой.

34 пациенток были родоразрешены через естественные родовые пути; 10 — произведено плановое кесарево сечение (рубец на матке, миопия высокой степени), 2 - экстренное (1- краеавое и 1- полное предлежание плаценты). Все

дети живы, оценка по шкале Апгар составила 7/8 баллов, средняя масса тела 3600±200, длина тела 52±2 см. В послеродовом периоде проводилось динамическое наблюдение гемостаза при удлинении времени свертывания крови (хотя бы по 1 тесту) в группе с изолированными формами диатезов назначалась гемостатическая терапия. На 10 — 12 день послеродового периода проводился контроль параметров гемостаза с целью исключения осложнений позднего послеродового периода. Пациентки с сочетанными дефектами (п=41) в течение 3 дней послеродового периода получали антикоагулянтную терапию. Далее контроль гемостаза у пациенток этой группы проводился на 4-й и 12- й день послеродового периода. Таким образом, проведенное нами исследование у пациенток с дефектами гемостаза, предрасполагающими к геморрагическим диатезам, свидетельствует, что:

- беременные с геморрагическим диатезом (особенно при наличии тромбо-геморрагического анамнеза, в том числе наследственного, отягощенного акушерско-гинекологического анамнеза) представляют группу высокого риска рецидива тромбогеморрагических проявлений, в том числе - угрозы прерывания, ПОНРП, предлежания плаценты, гестоза, тромбозов, инсультов как геморрагического, так и тромбофилического характера;

- тромбофилические осложнения на фоне беременности у пациенток с геморрагическими диатезами вызваны сочетанием геморрагических и тромбофилических (как генетических, так и приобретенных) дефектов гемостаза;

- у беременных с сочетанными дефектами гемостаза обязательным является динамический контроль общеоценочных гемостазиологических тестов, маркеров ДВС - синдрома;

- при компенсированном диатезе и резко повышенных уровнях маркеров ДВС -синдрома наряду с отягощенным течением данной беременности, наличием отягощенного акушерского анамнеза, семейного тромботического анамнеза с

целью пролонгирования беременности и предотвращения возникновения подострого ДВС - синдрома, показана антикоагулянтная терапия в профилактических дозах.

Ранее считалось, что геморрагический диатез является противопоказанием для антикоагуляции у беременных. Однако полученные нами данные позволяют считать возможным и даже необходимым назначение им антикоагулянтов. Такая тактика помогает предотвратить декомпенсацию ДВС - синдрома, пролонгировать беременность и избежать как возможных тромботических, так и геморрагических (в результате декомпенсации ДВС - синдрома) осложнений. Геморрагические дефекты имеют другие (по сравнению с тромбофилическими) механизмы патологических эффектов, обусловливающих СПП:

1. Дефицит фибриноида на эндометрии, сформированного посредством количественного или качественного дефицита ФВ, факторов свертывания крови или гипофункцией тромбоцитов при тромбоцитопатиях различного генеза, приводит к нарушениям на этапе имплантации, инвазии трофобласта в результате образования гематомы.

2. Если беременность удалось пролонгировать в отсутствие компенсации со II триместра беременности риск геморрагических инсультов плаценты, гестоза и потери плода увеличивается.

3. При сочетании тромботических и геморрагических дефектов, полной компенсации последних на фоне увеличения срока беременности возможно состояние гиперкомпенсации геморрагического диатеза, что проявляется угрозой невынашивания беременности вследствие превалирования тромбофияических эффектов.

Таким образом, в результате проведенной работы при установленной беременности у 98% пациенток беременность завершилась рождением живых детей, у 2% - невынашиванием беременности, что отражает патогенетическую

значимость патогенетически обоснованной, с нашей точки зрения, профилактической терапии у пациенток с СПП и нарушениями гемостаза.

ВЫВОДЫ

1. В патогенезе синдрома потери плода важнейшее место принадлежит исходным нарушениям системы гемостаза как тромбофилического, так и геморрагического характера (80,3%). При этом тромбофилия как интегральный фактор риска, выявлена у 64,5% пациенток с синдромом потери плода, причем у 15,8% - в сочетании с нарушениями в системе гемостаза, предрасполагающими к геморрагиям. У 2,7% женщин обнаружены нарушения гемостаза, предрасполагающие к геморрагиям, без сочетания с тромбофилией.

2. Критический анализ акушерского и тромботического семейного анамнеза, прегравидарная диагностика нарушений в системе гемостаза, дифференцированная противотромботическая профилактика НМГ в сочетании с витамино-(витамины группы В, фолиевая кислота) и антиоксидантной (омега-3) терапией, гормональной коррекцией (натуральный микронизированный прогестерон) позволила предотвратить повторные репродуктивные потери у 90% пациенток с синдромом потери плода в анамнезе.

3. Тромбофилия выявлена у 83,1% пациенток с ранними преэмбрионическкми потерями и неудачами ЭКО, при этом в ее структуре доминирует мультигенная форма тромбофилии (у 57%), генетически обусловленный гипофибринолиз обнаружен у 37% женщин и АФС у 31%. Среди пациенток с ранними преэмбрионическими потерями у 24,6% определен СПКЯ, у 16,8% -самопроизвольный выкидыш, у 5,1% - антенатальная гибель плода, у 7,7% -преждевременные роды, у 10% - СЗРП и у 9% - гестоз.

4. Патогенетически обоснованная ранняя профилактика, начиная с преконцепционного этапа вплоть до родоразрешения, направленная на

оптимизацию процессов имплантации, инвазии трофобласта и плацентации, включающая трудотерапию (только на прегравидарном этапе с целью купирования эндогенного гипофибринолиза, реализации противотромботического и противовоспалительного эффектов), НМГ (противовоспалительный и противотромботический эффекты), фолиевую кислоту и витамины группы В (профилактика и лечение гипергомоцистеинемии), антиоксидантную терапию, позволила в 68,8% случаев предотвратить повторные преэмбрионические потери и пролонгировать беременность до родоразрешения 95,8% пациенток без репродуктивных потерь.

5. Тромбофилия выявлена у 71% беременных с предлежанием плаценты, при этом в ее структуре преобладал АФС (у 57,7%), сочетавшая форма тромбофилии выявлена у 44% женщин и генетически обусловленный гипофибринолиз - у 33,3%. При этом у 80% пациенток с предлежанием плаценты в анамнезе был самопроизвольный выкидыш, у 15,5% - антенатальная гибель плода, у 44,9% -СЗРП, у 31% - гестоз, у 26,6% - преждевременные роды и у 42,2% - рlacena praevia при доношенной беременности.

6. Генетическая тромбофилия обнаружена у 71% пациенток с СПП и 59,5% новорожденных. АФС в структуре тромбофилии обнаружен у 31% пациенток, циркуляция АФА - у 21% новорожденных. Патогенетическую роль при синдроме потери плода играет не только материнская, но и сочетание материнской и плодовой тромбофилии, выявленное у 82,8% пациенток.

7. Фетальная тромбофилия в сочетании с материнской - дополнительный весьма важный фактор риска как СЗРП, так и синдрома потери плода. Спектр репродуктивных потерь в анамнезе у пациенток с синдромом потери и фетальной тромбофилией был представлен: у 78,6% - самопроизвольным выкидышем, у 24,7% - антенатальной гибелью плода и смертью ребенка в раннем послеродовом периоде, преждевременными родами - у 8,9%, синдромом

задержки развития плода - у 44,9%, гестозом - у 24,7%. У пациенток с СЗРП и нарушением кровотока материнская и плодовая тромбофилия представлены наиболее неблагоприятными, тромбогенными мутациями - РУЬеМеп, Р1020210А и мультигенными формами тромбофилии, а также высокими титрами антифосфолипидных антител (как у матери, так и у плода).

8. Использование маркеров тромбофилии не только для диагностики тромбофилического состояния, но и для контроля эффективности противотромботической терапии позволило существенно оптимизировать терапию и профилактику у абсолютного большинства пациенток с синдромом потери плода и предотвратить тромбоэмболические осложнения во время беременности, после родов и операции кесарева сечения.

9. Нарушения системы гемостаза, предрасполагающие к геморрагиям, обнаружены у 18,5% пациенток с СПП, из них в сочетании с тромбофилией - у 85%. У 75% пациенток в анамнезе - самопроизвольный выкидыш на ранних сроках, у 12,5% - невынашивание беременности после 12 недель, у 10,3% -гестоз, у 10% - ПОНРИ, у 2,0% - антенатальная гибель плода и у 4,1% - смерть ребенка в раннем послеродовом периоде.

10. Нарушения гемостаза, предрасполагающие к геморрагиям, у 45,8% женщин были обусловлены болезнью фон Виллебранда, у 27% - идиопатической тромбоцитопеническо пурпурой, у 18,7% - тромбастенией Гланцмана, у 6% -другими формами коагулопатии.

11. В случаях сочетания нарушений гемостаза, предрасполагающих к геморрагиям (болезнь фон Виллебранда) с генетическими формами тромбофилии, начиная со второго триместра беременности, наблюдалась дородовая компенсация изменений в системе гемостаза и не отмечено ни одного случая геморрагий при родоразрешении.

12. У пациенток с нарушениями в системе гемостаза, предрасполагающими к

геморрагиям (болезнь фон Виллебранда), в отсутствие генетических форм тромбофилии не происходило компенсаторных изменений гемостаза во время беременности, что представляло риск развития геморрагий при родоразрешении и требовало проведения во всех случаях заместительной гемостатической терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациентки с синдромом потери плода в анамнезе, с отягощенным течением беременности (предлежание плаценты, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, гестоз), эпизодами тромбогеморрагических осложнений, отягощенным семейным тромбогеморрагическим анамнезом составляют группу высокого риска по невынашиванию беременности и тромбогеморрагическим осложнений.

2. Всем пациенткам с синдромом потери плода и тромбогеморрагическими проявлениями показано выявление исходных дефектов системы гемостаза как тромбофилического, так и геморрагического характера.

3. Всем пациенткам с ранними преэмбрионическими потерями и/или бесплодием перед реализацией программы ЭКО по возможности необходимо исследование скрытых генетических дефектов тромбофилии и циркуляции АФА, определение уровня гомоцистеина.

4. Генетически обусловленный гипофибринолиз, а также его сочетание с антифосфолипицным синдромом и другими формами тромбофилии у пациенток с ранними преэмбрионическими потерями, СПКЯ являются показаниями для назначения трудотерапии в комплексе с НМГ, антиоксидантной и витаминотерапией в прегравидарном периоде. Это позволит у пациенток с бесплодием и ранними преэмбрионическими потерями, синдромом поликистозных яичников сопровождающимся гипофибринолизом, циркуляцией антифосфолипидных антител, и гипергомоцистеинемией:

1) повысить вероятность наступления беременности как в естественном цикле, так и в программе ЭКО ввиду благоприятствования инвазии трофобласта и плацентации;

2) уменьшить, гормональную нагрузку (применение эстрогенов) в программе ЭКО;

3) избежать тромбоэмболических осложнений.

5. Всем пациенткам с placenta praevia в анамнезе необходимо исследование на наличие исходных дефектов системы гемостаза, в первую очередь- на выявление циркуляции антифосфолипидных антител и антител к кофакторам фосфолипидов - аннексину V, b2-Gp 1, протромбину и эндогенного гипофибринолиза -полиморфизмов «675 4G/5G» PAI-1, «I/D» в гене тканевого активатора плазминогена, «46С/Т» фактора Хагемана.

6. При условии выявления тромбофилии у пациенток с placenta praevia в анамнезе, необходимо проводить профилактическую терапию в фертильном цикле и во время беременности при динамическом контроле за уровнем маркеров ДВС - синдрома, общеоценочных гемостазиологических тестов. Профилактическая терапия заключается в назначении:

1) гирудотерапии в фертильном цикле на этапе планирования беременности

2) при высоком уровне маркеров тромбофилии необходимо применение гирудотерапии в сочетании с низкомолекулярными гепаринами (фраксипаршг, клексан, фрагмин)

3) при выявлении исходных дефектов в гене MTHFR, метионинсинтетазы (MTS), редуктазы метионинсинтетазы (MTRR), метиониндегидрогеназы (MTDD), гипергомоцистеинемии, а также их сочетании, необходимо назначение в лечебных дозах фолиевой кислоты, витаминов В6, В12 и полиненасыщенных жирных кислот.

7. У пациенток с синдромом потери плода и гестозом в анамнезе,

гипергомоцистеинемией применение антиоксидантной, витамино - и трудотерапии в фертильном цикле и во время беременности позволяет предупредить возникновение гестоза в последующую беременность.

8. У пациенток с синдромом потери и задержкой развития плода возможно наличие фетальной тромбофилии. Тщательное изучение семейного акушерского и тромботического анамнеза, а также тромботического анамнеза супруга, обследование супружеской пары на наличие скрытых генетических и/или приобретенных форм тромбофилии позволяет заподозрить фетальную тромбофилию и прогнозировать течение и исход беременности.

9. При выявлении семейной тромбофилии, неблагоприятном сочетании различных ее форм, а также при высокой вероятности фетальной тромбофилии необходимо проведение антикоагулянтной терапии в лечебных дозах в непрерывном режиме в прегравидарном периоде и в течение всей беременности.

10. Пациенткам с синдромом потери плода и дефектами гемостаза, предрасполагающими к геморрагиям на первом этапе необходимо проведение исследований, направленных на установление причины геморрагического синдрома (болезнь Виллебранда, идиопатическая тромбоцитопатическая пурпура, тромбоцитопения, тромбоцитопатии и коагулопатии). На втором этапе, при установленной причине геморрагического синдрома, необходимо проведение функциональных тестов. К ним относятся:

1) общеоценочные гемостазиологические тесты (АЧТВ, ПВ, тромбоэластограмма, 2-й ТЭГ, функциональная активность тромбоцитов, факторов свертывания крови, фактора Виллебранда) 3) время окклюзии сосуда 3) маркеры ДВС - синдрома (РКМФ, Д- димер).

11. При условии выявления повышенных маркеров ДВС - синдрома у пациенток с дефектами гемостаза, предрасполагающими к геморрагиям, необходимо

дополнительное исследование на наличие скрытых генетических и/или приобретенных форм тромбофилии.

12. Сочетание разнонаправленных дефектов системы гемостаза (как тромбофилического, так и геморрагического характера) у пациенток с синдромом потери плода, является показанием к назначению необходимой коррекции гемостаза (как антикоагулянтов, так и гемостатиков) во время беременности с учетом клинических проявлений и результатов гемостазиологических тестов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. V.O.Bitsadze, S.M.Baimuradova. Polymorphism of gene PA1-1 4G/4G and preembrionic losses.//l8thInternational Congress on Thrombosis, Slovenia, 2004, p. 123.

2. В.О.Бицадзе, С.М.Баймурадова. Приобретенная и генетическая тромбофилия в патогенезе осложнений беременности.// Международная конференция «Молекулярная Медицина и биобезопасность». 26-28 окт., 2004, стр.33.

3. D.K.Khizroeva, V.O.Bitsadze, S.M.Baimuradova, N.Samburova. Laboratory diagnosis of antiphospholipid syndrome: difficulties and possibilities. // Thrombosis research. State of the Art Lectures and abstracts of the International Symposium on Womens Health Issues in Thrombosis and Hemostasis. Budapest, Hungary. V.115, suppl. 1, p.128,4-7 February, 2005.

4. В.О.Бицадзе, С.М.Баймурадова, Д.Х.Хизроева, А.Д.Макацария. Антифосфолипидный синдром (от сомнительных до катастрофических форм) в акушерской практике. // Омский Научный Вестник, 2005, март, №1, с. 27-29.

5. В.О.Бицадзе, С.М.Баймурадова. Тромбофилия в акушерско-гинекологической практике. // Омский Научный Вестник, 2005, марг, с. 38- 43.

6. Д.Х.Хизроева, С.М.Баймурадова, В.О.Бицадзе, З.А.Кодзасова. катастрофический антифосфолипидный синдром.// Мат-лы 2-й Всеросс. науч.

конфер. «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии», Москва, 2-4 фев., 2005., с. 212- 215.

7. V.O.Bitsadze, N.V.Dolgushina, S.M.Baimuradova. Thrombophilia as a factor of obstetric vascular complications. // The 7th Word Congress on controversies in obstetrics, gynecology and infertility. Athens, 14-17 apr., 2005, p. 69.

8. D.KJChizroeva, S.M.Baimuradova, V.O.Bitsadze. The antiphosp'nolipid antibody-negative syndrome. // The 7th Word Congress on controversies in obstetrics, gynecology and infertility. Athens, 14-17 apr, 2005, p. 70.

9. В.О.Бицадзе, С.М.Баймурадова. Молекулярные механизмы тромбофилии как важнейшее звено патогенеза осложнений беременности.//Материалы 6-го Российского форума «Мать и Дитя», 2004, с.141.

Ю.Макацария А.Д., Е.В.Белобородова, С.М.Баймурадова, В.О.Бицадзе. Гипергомоцистеинемия и осложнения беременности.//М. «Триада-Х». 2005.-216 с.

11. В.О.Бицадзе, Д.Х.Хизроева, С.М.Баймурадова, С.В.Акинышша. Применение низкомолекулярного гепарина при тромбофилических состояниях в акушерской практике. Русский Медицинский Журнал, - том 13, №17 (241), 2005,- 1130-1138с.

12. С.М.Баймурадова, Л.Э.Гвиниджилия, В.О.Бицадзе. Тромбофилия и ранние преэмбрионические потери. //Материалы 2-й Всероссийской научной конференции «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечнососудистой хирургии». Москва, 2-4 фев., 2005, стр. 15.

13.Khizroeva D., L.E.Gvindjilia, N.S.Stuleva, Bitsadze V.O., Baimuradova S.M. Antithrombotic prophylaxis during pregnancy and after delivery in women with recurrent pregnancy loss and thrombophilia.// International forum on Birth. Rome, 8-11 June 2005. Abstracts, p.70.

14.Bitsadze V.O, Baimuradova S.M., Stuleva N., Samburova N., N.E.Mcheidze. Acute vascular violations in pregnant women with thrombophilias. // Thrombosis research. State of the Art Lectures of the International Symposium on Women's Health Issues in

Thrombosis and Hemostasis. Budapest, Hungary. Vol. 115, suppl. 1, p.Ill, 4-7 February, 2005.

15.L.Gvindzhillia, S.Baimuradova, V.Bitsadze. Thrombophilia in pathogenesis of early pre-embryonic loss. // The 7th World Congress on controversies in obstetrics, gynecology and infertility. Athens, 14-17 April, 2005, p. 70.

16. S.Baimuradova. Hirudotherapy in treatment of infertility and prophylaxis of recurrent preembryonic loss in pregnant women with 4G/5G polymorphism PAI-1.//The 7th World Congress on controversies in obstetrics, gynecology and infertility. Athens, 14-17 April, 2005, p. 70.

17.Bitsadze V.O., Dolgushina N.V., Baimuradova S.M. Genetic forms of thrombophilia and antiphospholipid syndrome in genesis of gestosis// Immunobiology. Vol.209, SI, 2005.-p. 27.

18.Bitsadze V.O., Baimuradova S., Dolgushina N. Antiphospholipid antibodies, genetic forms of thrombophilia and preeclampsia.// Journal of Perinatal Medicine. Vol. 33, SI, 2005.-p.254.

19.Janjghava Zh., Bitsadze B. Baimuradova S. IVF failures and maternal thrombophilia.// The 6th Athens Congress on Women's Health and Disease, Gynecologic and Reproductive Issues. Abstract submission form. - September.2005.

20.Баймурадова C.M. Приобретенные и генетически обусловленные нарушения гемостаза и синдром потери плода. //Материалы VII Российского Форума «Мать и Дитя». -2005. - с.23.

21.Кодзасова З.А., Хизроева Д.Х., Бицадзе В.О., Баймурадова С.М, Линников В.И Катастрофическая форма антифосфолипидного синдрома.// Материалы VII Российского Форума «Мать и Дитя». - 2005. - с.99.

22.Бицадзе В.О., Баймурадова С.М., Пшеничникова Е.Б., Пшеничникова Т.Б., Белобородова Е.В. Новая концепция патогенеза основных форм осложнений беременности.// Материалы VII Российского Форума «Мать и Дитя».2005. — с. 137.

23.Юдаева Л.С., Баймурадова С.М. Беременность и роды у больных с врожденными заболеваниями соединительной ткани.// Материалы VII Российского Форума «Мать и Дитя». - 2005. - с. 137.

24.Джанджгава Ж.Г., Баймурадова С.М., Бицадзе В.О. Клиническое значение выявления тромбофилии и антифосфолипидных антител у женщин с бесплодием и неудачами ЭКО.//Материалы VII Российского Форума «Мать и Дитя». -2005. -с.368.

25.Бицадзе В.О., Баймурадова С.М. Роль материнской и фетальной тромбофилии в формировании акушерской патологии.// Новые медицинские технологии в акушерстве, гинекологии и неонатологии.2006, с.52- 56.

26.Бицадзе В.О., Баймурадова С.М., Акиньшина С.В.// Роль материнской и фетальной тромбофилии в патогенезе акушерских осложнений. Материалы 8-го всероссийского научного форума «Мать и дитя».2006, с. 151-152.

27.Бицадзе В.О., Баймурадова С.М., Акиньшина С.В. Беременность и роды у пациентки с катастрофическим антифосфолипидным синдромом в анамнезе.//Материалы 8-го всероссийского научного форума «Мать и дитя».2006, с.152.

28. Юдаева Л.С. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Баймурадова С.М., Акиньшина С.В. Опыт внедрения беременности и родов у больных с врожденной патологией соединительной ткани.// Материалы 8-го всероссийского научного форума «Мать и дитя». 2006, с. 152- 153.

29.Makatsariya A.D., Bitsadze V.O., Baymuradova S.M., Kodzasova Z., Akinshina S.V. Catastrophic antiphospholipid syndrome as a systemic inflammation. // 19th European Congress of Obstetrics and Gynecology. 2006. Italy, p.77.

30.Makatsariya A.D., Bitsadse V.O., Baymuradova S.M., Gvindjilia L. Maternal and fetal thrombophilia as a cause of obstetric complications. // 19th European Congress of Obstetrics and Gynecology. 2006. Italy, p.76.

31.Makatsariya A.D., Bitsadze V.O., Baymuradova S.M., Akinshina S.V. Role of Maternatal and Fetal thrombophilia in obstetric complications. // XVIII Figo World Congress of Obstetrics and Gynecology, p.49, 5-10 November 2006, Malaysia.

32.Makatsariya A.D., Bitsadze V.O., Baymuradova S.M., Akinshina S.V Pregnancy and Delivery after catastrophic antiphospholipid syndrome.// XVIII Figo World Congress of Obstetrics and Gynecology,p.202, 5-10 November 2006, Malaysia.

33.Бицадзе B.O., Баймурадова C.M., Акиныпина C.B. Материнская и фетальная тромбофилия как фактор риска акушерских осложнений.//Российский медицинский форум 2006. Фундаментальная медицина и практика, стр.90, Москва.

34.A.D.Makatsariya, AR.A.Asherson, V.Bitsadze, S.Baimuradova, S.Akinshina.Catastrophic antiphospholipid (Ashersons) syndrome and genetic thrombophilic disorders in obstetrics. // Autoimmunity Reviews vol. 6(2006), p.89-93.

35.Баймурадова C.M. Нарушения свертывания крови и синдром потери плода. //Аспирант и coHCKarenb.ISSN 1608-9012.№ 6(31)2005, с.178-185.

36. Баймурадова С.М. Особенности применения противотромботических препаратов в профилактике синдрома потери плода у пациенток с мультигенной и сочетанной тромбофилией.//Медицинские науки. №3 (9)2005, с 9-11.

37.Баймурадова С.М. Полиморфизм 4G/4GPAI-1 как фактор риска бесплодия/ ранних преэмбрионических потерь.// Медицинские науки. ISSN 1811-3559.№3 (9)2005, с. 12-14.

38.Баймурадова С.М. Патогенетическое обоснование трудотерапии в фертильном цикле у больных с синдромом потери плода.//Медицинские науки. ISSN 1811-3559.№2 (8)2005, с.8-11.

39.Баймурадова С.М. Дефекты имплантации//Медицинские науки. ISSN 1811-3559.№3 (15)2006, с.8-13.

40.Баймурадова С.М.Геморрагические диатезы и синдром потери плода.//АГ ИНФО.№3 2006, с.27

41.Баймурадова С.М.Дефекты имплантации и тромбофилия.//АГ ИНФО. №3 2006, с.45

42. Передеряева Е.Б., Пшеничникова Т.Б., Баймурадова С.М., Макацария А.Д. Ведение беременности и родов у больных с метаболическим синдромом и тромбофилией. // Врач.№14, с.49-51.

43. Долгушина Н.В., Баймурадова С.М. Ведение беременности и родов у больных с вирусными инфекциями.// Врач. №14, с.46-48.

44. S.V. Akinshina, A.D.Makatsanya, V.O.Bitsadze, S.M.Baimuradova. Thrombophilia and prosthetic valve thrombosis in pregnancy - study of 7 cases.//Thrombosis Reseach.Voll.119, suppl.l, 2007, p.98.

45. S.M.Baimuradova, V.O.Bitsadze, A.D.Makatsariya, N.V. Dolgushina, S.V. Akinshina. Antiphospholipid antibodies spectrum in patients with history of fetal loss syndrome and their children.// Thrombosis Reseach.Voll.l 19, suppl.l, 2007, p.99.

46. A.D.Makatsariya, V.O.Bitsadze, S.M.Baimuradova,E.B. Perederyeva, T.B. Pshenichnikova, S.V.Akinnshina. Prevention of recurrent pregnancy complications in patients with thrombophilia.// Thrombosis Reseach.Voll.l 19, suppl.l, 2007, p.l 11.

47.A.D.Makatsariya, S.M.Baimuradova, V.O.Bitsadze, N.V. Dolgushina. The role pregestational management and use of low molecular weight in patients with fetal loss syndrome.// Thrombosis Reseach.Voll. 119, 2007, p. 110.

48. A.D.Makatsariya, S.M.Baimuradova, V.O.Bitsadze, S.V.Akinnshina. Complication of fon Willebrands disease with genetic forms of thrombophilia in patients with fetal loss syndrome.// Thrombosis Reseach.Voll.l 19, suppl.l, 2007, p.l 10.

49. А.Д.Макацария, В.О.Бицадзе, С.М.Баймурадова, С.В.Акиныпина. Тромбофилия и здоровье женщины .//Сибирский медицинский журнал. №5(21), 2006, с. 6- 8.

50. С.М.Баймурадова, А.Д.Макацария. Особенности подготовки к беременности женщин с ранними преэмбрионическими потерями в анамнезе и тромбофилией.// Сибирский медицинский журнал. №5(21), 2006, с. 132 - 134.

Подписано в печать 28.02.2007 г. Формат 60x84 1/16, Усл. Печ. Лист1,5 Тираж 100 экз. Заказ № 365 Отпечатано в типографии «ДЦ «Каретный Двор»» 101000, Москва, ул. Покровка, д. 12, стр.1 Тел : (495) 955-19-31 Факс: (495) 955-19-31 _\vww.allaprint ш_

Актуальность проблемы

Одной нэ актуальных проблем современного акушерства все еще остается профилактика репродуктивных потерь (Савельева Г.М„ 2005; Стрижаков А.Н., 2004; Макацарня А.Д-, 2003; Kupferminc M.J., 2003). Особое значение данная проблема приобрела для нашей страньЕ в нынешни* условиях сниженной рождаемости н ежегодного уменьшения населения страны. На сегодняшний день синдром потерн плода (CI III), репродуктивное здоровье женщины рассматривается как важнейшая общемеднцннская к социальная проблема и находится под постоянным вниманием ведущих научных школ мнра (Серов В.Н., J 987; Макацарня А.Д., 2001; Bick R., 2005),

Особо следует отмстить, что фундаментальные открытия в биологин и медицине, ознаменовавшие последние 15 лет (открытие в 1987г. антнфосфолнпндного синдрома - АФС) кардинально изменили взгляд на патогенез многих осложнений как в общеклннической медицине, так и в акушерстве. Разработаны новые возможности диагностики наиболее распространенных генетических форм тромбофилни н тромбофнлнческн* полиморфизмов генов (Dahlbaeck В., Poorl S., Bcrtina R.). Не менее важным достижением последних лет явилось внедрение молекулярной диагностики дефектных генов в клиническое акушерство, что позволило существенно расширить представление о факторах риска и причинах привычного невынашивания беременности. Исследователи проблемы генетической и приобретенной тромбофилни в разных странах мира н конце XX века (Макаров аВч 2002; Макацарня А Д., 2004; Бнцадзе В О., 2004; Bertina R.M., Bick R.L., 1998г. н др.) независимо друг от друга пришли к заключению о доминирующей ролн АФС, мутаций и полиморфизмов генов, предрасполагающих к тромбофилни, 8 генезе привычного невынашивания беременности. Научно6 практический интерес к данной проблеме повысился также благодаря более глубокому пониманию механизмов имплантации, инвазии трофобласта и плацентации, а также роли исходной тромбофнлии в генезе формирования осложнений а системе мать - плацента - плод. Вместе с тем, успешно разрабатываются методы профилактики клинических проявлении тромбофнлии уже на этапе имплантации (Greer LA., 2000; Макацарня А.Д., 2003).

Многочисленные исследования, посвященные изучению роли тромбофнлии в генезе СПП, позволили выявить взаимосвязь между бесплодием неясного генеза и дефектами системы гемостаза. Неудачи в программе экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) стали рассматриваться с позиции микротромбнрования на уровне эндометрия и хориона на начальных этапа* беременности (Макацарня А.Д., 2002; Бнцадзе В.О., 2002; Azem F., 2004).

Следует также отметить, что в последнее время растет интерес многих клиницистов к проблеме влияния стероидных гормонов на систему свертывания крови Получение достаточного количества ооцнтов в одном менструальном цикле достигается использованием больших доз экзогенных гонадотропинов, ответом на действие которых является мощная выработка эстрогенов яичниками, что в свою очередь, оказывает неблагоприятное воздействие на процессы мнкроцнркуляцин, маточно-плаиентарный кровоток. Клиницисты давно стали отмечать активирующее влияние на систему гемостаза эстроген -содержащего компонента комбинированных оральных контрацептивов, что происходит в том числе, вследствие угнетения фибринолитнческой активности. Установлено, что гормональная стимуляция суперовуляцин при проведении программы ЭКО предрасполагает к развитию таких осложнений, как гнперстнмуляция яичников, невынашивание беременности, гестозы, синдром задержки развития плода (СЗРП), в патогенезе которых важным звеном является хронический ДВС - синдром (Kaider B.D., 19%; Doukelis J.D., (997; FoadA., 2004).

При доношенной беременности аномальное преллежание плаценты отмечают лишь в 1% случаев. Несмотря на это, предлешне плаценты рассматривают как фактор высокого риска отягощенного течения, невынашивания беременности н массивных кровотечений, представляющих опасность для жнзнн жен шины и плода. Материнская и перинатальная летальность при предлежаннн плаценты составляет 0,9 н 26% соответственно. Основными причинами материнской смертности являются шок и кровотечение, у 20% пациенток с предлежанием плаценты возникает массивное кровотечение. Нарушения гемостаза у этих пациенток рассматриваются вторичные, возникшие в результате гестоза, антенатальной гибели плода, кровотечения (Presley А., 1931; Morrison Р,, 2005), В литературе нет работ, рассматривающих нарушения гемостаза как первопричину в генезе формирования лредлежання плаценты.

Вместо понятия «привычное невынашивание» в западной литературе все чаще используется термин «синдром потерн плода». Это оправдано с точки зрения общности патогенетических механизмов при репродуктивньнх потерях на разных сроках беременности- Термин «синдром потерн плода», на наш взгляд, является более емким. Под СПП понимают:

- 1 или более самопроизвольных выкидышей при сроке беременности 10 недель и более (включая неразвивающуюся беременность);

- мертворожден не;

- раннюю неонатальнуго смерть как осложнение преждевременных ролов, тяжелого гестоза и плацентарной недостаточности;

- 3 н более самопроизвольных выкидышей на преэмбрноннчсской или ранней эмбрнонической стадии, когда исключены анатомические, генетические и гормональные причины невынашнвания.

Прн дом чрезвычайно важен дифференцированный подход к применению противотромботнческнх препаратов в зависимости от формы тромбофилнн (Макацария А.Д., 1999; Brenner В,, 2000), С внедрением в акушерскую практику новых технологий по выявлению антифосфолнпидных антител (АФА) и генетической тромбофиднн появилась возможность своевременной диагностики н профилактики тромбоэмболнческих и тромбогеморрагнческнх осложнений. Результаты тестов, свидетельствующие о наличии тромбофилин, стали одновременно молекулярными маркерами высокого риска СПП» преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты (ПОНРП), синдрома внутриутробной задержки развития плода (СЗРП), а также высокого риска сердечно - сосудистых н церсброваскулярных осложнений при назначении гормональных контрацептивов и препаратов для гормональной заместительной терапин.

С целью аитнкоагуляцин у беременных шире стали применяться ннзкомолекулярные гепарины (НМГ). В отличие от применяемого ранее нефракцн о инрованного гепарина НМГ практически не привод ит к кровотечениям, остепорозу н гепариннндуцированной тромбоцитопенин. К основным НМГ, применяемым в акушерстве, относятся фрагмнк, клексан, фракенпарин. Выбор антнкоагулянтов основан на антн - Ха - активности. При лечении НМГ важны и прочие их эффекты: противовоспалительный н антиагрегантный.

Не менее интересным лечебным средством является медицинская пиявка. Секрет пиявки обладает рядом сбалансированных природой свойств» основными из которых являются антнтромбнновое, фнбринолитическое, антнкоагулянтное, антиагрегантное, противовоспалительное, нммуномодулнрующее, антнатеросклеротическое (Баскакова И.П., 2004). Перечисленное воздействие трудотерапии на систему гемостаза объясняет высокую значимость нх применения у пациенток с СПП н тромбофилней. Патогенетнческн обоснованно назначение лечебных доз фол и свой кислоты, витаминов группы В и антиоксидантов у пациенток с гипергомоцистеннемней.

Геморрагические дефекты системы гемостаза также могут стать причиной невынашивания беременности, хотя встречаются намного реже тромбофнлин. Болезнь фон Внллебранда (БВ) представляет собой один нэ наиболее часто встречающихся геморрагических диатезов, по распространенности она занимает 2-е место после гемофилии. Среди клиницистов существует мнение, что для геморрагических дефектов системы гемостаза характерны черты хамелеона - они сопровождаются либо гнпер либо гнпокоагуляцией. В ведении таких пациенток крайне важное место занимают лабораторная диагностика и лечение уже выявленной патологии. При беременности у них чаше применяют всего ннфузнн свежезамороженной плазмы, криопреципитата. антифнбрн политики, деемопресенн (Алексеев Н.А., 2005; Макаиария АД, 2000),

Цель исследования

Изучение патогенеза, совершенствован не алгоритма диагностики и принципов профилактики СПП у пациенток с приобретенными и генетическими дефектами гемостаза, предрасполагающими к изменениям системы гемостаза как тромбофнлического, так н геморрагического характера.

Основные задачи исследований

1. Изучить частоту и структуру генетических форм тромбофилнн у пациенток с синдромом потерн в анамнезе.

2. Выявить частоту АФС и структуру антител (AT) к кофакторам фосфолнпндов - аннексину V, Ь2 - Gpl, протромбину у пациенток с СПП в анамнезе.

3. Определить роль приобретенной и генетической тромбофилнн (частоту и структуру) у пациенток с ранними преэмбрионичсскими потерями

4. Изучить частоту н особенности тромбофилнн у пациенток с ггредлежаннем плаценты,

5. Исследовать частоту сочетания материнской н фетальнон тромбофнлии у пациенток с синдромом потерн плода в анамнезе, н особенно у пациенток с выраженным синдромом задержки развития плода,

6. Оценить диагностическое значение маркеров тромбофнлии в оптимизации протнвотромботнческой профилактики во время беременности,

7. Изучить взаимосвязь между дефектами гемостаза, предрасполагающими к геморрагиям, и синдромом потери плода.

8. Выявить частоту генетической тромбофнлии у пациенток с нарушениями гемостаза, предрасполагающими к геморрагиям» и их взаимосвязь с синдромом потерн плода,

9. Разработать основные принципы профилактики повторных потерь у пациенток с приобретенной и генетической формами тромбофилнн.

10. Установить основные принципы профилактики повторных потерь у пациенток с нарушениями системы гемостаза, предрасполагающими к геморрагиям.

Научная новизна работы

Впервые в нашей стране проведено фундаментальное исследование, посвященное изучению роли дефектов в системе гемостаза, предрасполагающих к тромбофилин и геморрагия м в патогенезе синдрома потерн плода.

Впервые в акушерской практике на основании обширного клинического материала сделаны выводы о патогенетической роли сочетания генетических форм тромбофилин и антнфефолнпидного синдрома в генезе разнообразных форм синдрома потерн плода (ранние преэмбрионнческие потери, самопроизвольный выкидыш, преждевременные роды, антенатальная гибель плода, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты).

Впервые изучена взаимосвязь между генетической формой тромбофилин, антифосфолипидным синдромом и предлежаннем плаценты. Разработана весьма эффективная система профилактики повторных репродуктивных потерь у пациенток с разнообразными формами тромбофилин. Впервые изучена взаимосвязь между дефектами системы гемостаза, предрасполагающими к геморрагиям, и синдромом потерн плода. При этом у большинства пациенток обнаружено сочетание тромбофнлическнх н геморрагических дефектов системы гемостаза.

Практическая значимость

Результаты обследования позволили нам:

- выделить группу высокого риска по невынашиванию беременности и тромбогеморрагнческим осложнениям;

- определить роль факторов риска в генезе синдрома потерн плода, дефектов имплантации (ранние преэмбрноинческие потери и предпежание плаценты), преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, синдрома задержки развития плода;

- сосга&ить алгоритм ведения пациенток с отягощенным акушерским анамнезом н тромбогеморрагическими проявлениями.

Дифференцированная, патогенетически обоснованная профилактика синдрома потери плода у пациенток с тромбофнлней позволила улучшить перинатальные показатели и предотвратить тромбоэмболнчсские осложнения. Кроме того, у пациенток с ранними преэмбрионнческими потерями, неудамами ЭКО и тромбофилней патогенетическая терапия позволила повысить эффективность программы ЭКО, а в ряде случаев способствовала наступлению беременности вне программы ЭКО. Для пациенток с нарушениями системы гемостаза, предрас полагающими к геморрагиям, также разработан алгоритм ведения, включающий диагностику и лечение в 1, И, Ш триместрах беременности, родах и в послеродовом периоде.

Положения, выносимые на защиту

1. Материнская тромбофнлия, обусловленная сочетанием антифосфолипидного синдрома, тромбофилическнх мутаций и полиморфизмами генов, занимает важнейшее место в патогенезе синдрома потери плода

2. Сочетание материнской и фетальной тромбофнлин — наиболее кеблагориятиый фактор риска развития выраженной задержки развития плода.

3. Сочетание циркуляции антнфосфолипндных антител и генетически обусловленного эндогенного гнпофибрннолиза (РАМ «675 4G/5G», F Hag «46 С/Г», «-455G/A» в гене фибриногена, «I/D» ТРА) - наиболее частый фактор риска формирования дефектов имплантации плодного яйца.

4. Отсутствие геморрагического синдрома во время беременности у пациенток с геморрагическим диатезом можно рассматривать как компенсацию, обусловленную генетической тромбофилней, что имеет весьма важное значение для вынашивания беременности, контроля и предупреждения повышенной кровопотерн в родах н послеродовом периоде.

5. Профилактические мероприятия, включающие в себя применение низкомолекулярного гепарина, витаминов, антнокендантов и гирудотерапни. начиная с преконцепцнонного периода, и направленные на оптимизацию процессов имплантации, инвазии трофобласта и плацентаннн, наиболее эффективны у пациенток с ранними преэмбрионическнмн потерями, предложением плаценты и тромбофилией.

Внедрение результатов работы в практику

Полученные данные внедрены в практику Перинатального центра для беременных с сердечно- сосудистой патологией и нарушениями гемостаза на базе Городской клинической больницы № 67, Родильного дома Кг 4, Медицинского женского центра. Материалы диссертации используются при проведении семинаров для аспирантов и ординаторов кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета ММА им. И.М. Сеченова, а также лекций для практических врачей.

Апробация работы

Основные положения работы доложены на расширенной конференции кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова, Всероссийском форуме «Мать и дитя» (Москва) в 2005 н 2006 гг,, региональной конференции «Мать и дитя» (Самара, апрель 2006г.), ежегодном Российском национальном конгрессе пери катальной медицины (Москва, 2006г.), Европейском конгрессе акушеров-гинекологов (Турин, апрель 2006г.), Всемирном конгрессе по тромбозам (Израиль, май 2006г.), Всемирном конгрессе «Гипертензня у беременных»

Португалия, июнь 2006г.), Всемирном конгрессе акушеров-гинекологов (Малайзия, ноябрь 2006г.).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 50 научных работ,

Структура и объем работы

Диссертация изложена в традиционной форме. Состоит т введения, обзора литературы, глав, посвященных собственным исследованиям, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа представлена на 295 страницах машинописного текста, иллюстрирована 42 рисунками и 37 таблицами. Библиографический указатель включает 136 работ на русском языке и 322 - на иностранных языках.

Личный вклад автора Автором лично выполнено ведение пациенток с СПГ1 в анамнезе, молекулярные исследования, направленные на выявление дефектов гемостаза у этих пациенток и в контрольных группах. Проведена регистрация, статистическая обработка данных, анализ полученных данных и обобщение результатов клннико-лабораторных исследований

выводы

1. В патогенезе синдрома потери плода важнейшее место принадлежит исходным нарушениям системы гемостаза, как тромбофнлнческого. так и геморрагического характера (80,3%). При этом тромбофилня, как интегральный фактор риска, выявлена у 64,5% пациенток с синдромом потерн плода, у 15,8% пациенток - в сочетании с нарушениями в системе гемостаза, предрасполагающими к геморрагия м. У 2.7% пациенток выявлены нарушения гемостаза, предрасполагающие к геморрагням без сочетания с тромбофилией.

2. Критический анализ акушерского и тромботнчеекого семейного анамнеза, прегравндарная диагностика нарушений в системе гемостаза, дифференцированная протнвотромботическая профилактика НМГ в сочетании с витамнно • (витамины группы В. фолиевая кислота) и антнокендантной («омега-3») терапией, гормональной коррекцией (натуральный мнкроннзнрованный прогестерон) позволила предотвратить повторные репродуктивные потери у 90% пациенток с синдромом потерн плода в анамнезе

3. Тромбофилня выявлена у 83,1% пациенток с ранними иреэмбрионическнми потерями н неудачами ЭКО, при этом в се структуре доминирует мультнгенная форма тромбофилни (у 57%), генетически обусловленный гнпофнбрннолиз обнаружен у 37% н АФС - у 31%, Среди пациенток с ранними преэмбрноннческими потерями у 24,6% пациенток выявлен СПКЯ, у 16,8% -самопроизвольный выкидыш, у 5.1% - антенатальная гибель плода, у 7,7% -преждевременные роды, у 10% - СЗРП н у 9% - гестоз.

4. Патогенетически обоснованная ранняя профилактика начиная с прекониепционного этапа вплоть до родоразрешения, направленная на оптимизацию процессов имплантации, инвазии трофоблаета и плацентами и. включающая трудотерапию (только на прегравидарном этапе с целью купирования эндогенного гнпофнбрннолиза, реализации протнвотромботнческого и противовоспалительного эффектов), НМГ (противовоспалительный и противотромботическнй эффекты), фолневую кислоту и витамины группы В (профилактика и лечение гипергомоцистеннемии), антноксидантную терапию позволила в 68,8% предотвратить повторные преэмбрионические потери и пролонгировать беременность до доношенных сроков у 95,8% пациенток без репродуктивных потерь.

5. Тромбофилня выявлена у 71% пациенток с предлежаннем плаценты, прн этом в се структуре преобладал АФС у 57,7%, сочетанная форма тромбофилин выявлена у 44% и генетически обусловленный гнпофнбринолнз - у 33,3% пациенток При этом у 80% пациенток с предлежаннем плаценты в анамнезе -самопроизвольный выкидыш, у 15,5% - антенатальная гибель плода, у 44,9% -СЗРП, у 31% - гестоз, у 26,6% - преждевременные роды и у 42.2% - placenta praevia при доношенной беременности.

6. Генетическая тромбофилня обнаружена у 71% пациенток с СПП и у 59,5% новорожденных. АФС в структуре тромбофилни обнаружен у 31% пациенток, циркуляция АФА у 21% новорожденных. Патогенетическую роль при синдроме потери плода играет не только материнская, но н сочетание материнской и плодовой тромбофилни, выявленное у 82,8% пациенток,

7. Остальная тромбофилня в сочетании с материнской является дополнительным весьма важным фактором риска как СЗРП, так и синдрома потерн плода, Спектр репродуктивных потерь в анамнезе у пациенток с синдромом потерн н фетэльной тромбофилней составил; у 78,6% пациенток - самопроизвольный выкидыш, у 24,7% - антенатальная гибель плода и смерть ребенка в раннем послеродовом периоде, преждевременные роды у 8,9%, синдром задержки развитая плода у 44,9%, геетоз у 24,7%. У пациенток с СЗРП и нарушением кровотока, материнская н плодовая тромбофилня представлены наиболее неблагоприятными, тромбогеннымн мутациями - FVLeiden, Pt G20210A и мульти генные формы тромбофилнн. а так же высокими титрами антифосфолинидных антител (как у матери, так и у плода).

8, Использование маркеров тромбофнлни не только в качестве диагностики тромбофнлнческого состояния, но и контроля протнвотромботнческой эффективности терапии, позволило существенно оптимизировать терапию и профилактику у абсолютного большинства пациенток с СПП, и предотвратить тромбоэмболнческне осложнения во время беременности, после родов и после операции кесарево сечение.

9, Нарушения системы гемостаза, предрасполагающие к геморрагиям, обнаружены у 18,5% пациенток с СПП. из них в сочетании с тромбофилней - у 85% пациенток. У 75% пациенток в анамнезе самопроизвольный выкидыш на ранних сроках, у 12,5% - невынашивание беременности после 12 недель, у ]0,3% - геетоз, у 10% - ПОНРП, у 2,0% - антенатальная гибель плода и в 4,1% - смерть ребенка в раннем послеродовом периоде.

10. Нарушения гемостаза, предрасполагающие к геморрагиям - у 45,8% были обусловлены болезнью фон Виллебранда, у 27% - нднопатнческой тромбоцитопеннческо пурпурой, у 18,7% - тромбастенией Гланцмана, у 6% -другими формами коагулолатни,

11. В случаях сочетания нарушений гемостаза, предрасполагающих к геморрагиям (болезнь фон Виллебранда) с генетическими формами тромбофнлни, начиная со второго триместра беременности, наблюдалась дородовая компенсация изменений в системе гемостаза и не отмечено ни одного случая геморрагнй прн родоразрешенни.

2> У пациенток, с нарушениями в системе гемостаза, предрасполагающие к геморрагиям (болезнь фон Виллебранда), в отсутствии генетических форм тромбофилин не происходило компенсаторных изменений гемостаза но время беременности, что представяло риск геморрагий при родоразрешеннн и требовало проведения во всех случаях заместительной гемостати ческой терапии.

ПРАКТИЧ ЕС КИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1, Пациентки с сннлромом потери плода в анамнезе, отягощенным течением беременности (прсдлежание плапенты, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, гестоз), эпизодами тромбогеморрагнчеекнх осложнений, отягощенным семейным тромбогеморрагнческим анамнезом составляют группу высокою риска по невынашивания беременности и тромбогеморрагических осложнений,

2. Всем пациенткам с сннлромом потерн плода и тромбогеморрагнческнмн проявлениями показано выявление исходных дефектов системы гемостаза как тромбофнлического, так н геморрагического характера,

3. Всем пациенткам с ранними презмбрионическнмн потерями и/или бесплодием перед программой ЭКО, по возможности необходимо исследование скрытых генетических дефектов тромбофилии и циркуляции АФА, определение уровня гомоцнетенна

4, Генетически обусловленный гнпофнбрннолнз, а также его сочетание с антнфосфолипидным синдромом и другими формами тромбофилии у пациенток с ранними презмбрионическнмн потерями, СПКЯ является показанием для назначения трудотерапии в комплексе с ИМГ, антноксидантной и витаминотерапией в прегравндарном периоде. Это позволит у пациенток с бесплодием и ранними презмбрионическнмн потерями, синдромом полнкистозных яичников сопровождающемся гнпофибринолнзом, циркуляцией антифосфолипидных антител, и гипергомоцнетеинемней:

I) повысить вероятность наступления беременности как в естественном цикле, так и в программе ЭКО ввиду благоприятствования инвазии трофобласта и плацентацнн;

2) уменьшить, гормональную «нагрузку» (применение эстрогенов) в программе ЭКО;

3) избежать тромбоэмболнческнх осложнений.

5. Всем пациенткам с placenta pracvia в анамнезе необходимо исследование на наличие исходных дефектов системы гемостаза, в первую очередь выявление циркуляции антнфосфолнпндных антител н антител к кофакторам фосфолнпнлов - аннексину V, b2-Gp I, протромбину и эндогенного гнпофибринолиза - полиморфизмов «675 4G/5G» PA1-I, «I/D» в гене тканевого активатора плазмнногена, «46С/Т» фактора Хагсмана.

6. При условии выявления тромбофилии у пациенток с placenta pracvia в анамнезе, необходимо проводить профилактическую терапию в фертильном цикле и во время беременности при динамическом контроле за уровнем маркеров ДВС - синдрома, общеоценочных гсмостазиологнчсских тестов. Профилактическая терапия заключается в назначении:

1) трудотерапии в ферт ильном цикле на этапе планирования беременности

2) при высоком уровне маркеров тромбофилин необходимо применекие трудотерапии в сочетании с ннзкомолекулярнымн гепарннамн (фраке ипарнн, клсксан, фрагмнн)

3) при выявлении исходных дефектов в гене MTHFR, метиониненнтетазы (MTS), редуктазы метионннсинтетазы (MTRR), метиониндегидрогеназы (MTDD), гнпергомоииетеинемнн, а также их сочетании, необходимо назначение в лечебных дозах фолневой кислоты, витаминов В6, В12 и полнненасыщенных жирных кислот.

7. У пациенток с синдромом потери плода и гестозом в анамнезе, гнпергомоциетеннемней применение антноксидантной, витамнмо - и трудотерапии в фертнльном цикле и во время беременности позволяет предупредить возникновение гестоза в последующую беременность.

8. У пациенток с синдромом потери н задержкой развития плода возможно наличие фетальной тромбофнлии. Тщательное изучение семейного акушерского и тромботического анамнеза, а также тромботического анамнеза супруга, обследование супружеской пары на наличие скрытых генетических и/шш приобретенных форм тромбофилнн позволяет заподозрить фетвльную тромбофнлню и прогнозировать течение и исход беременности,

9, При выявлении семейной тромбофнлии, неблагоприятном сочетании различных ее форм, а также при высокой вероятности фетальной тромбофилнн необходимо проведение антнкоагулянтной терапии а лечебных дозах в непрерывном режиме в прегравндарном периоде и в течение всей беременности.

10. Пациенткам с синдромом потерн плода н дефектами гемостаза, предрасполагающими к геморрагиям на первом этапе необходимо проведение исследований направленных на установление причины геморрагического синдрома (болезнь Внллебранда, иднопатнческая тромбоцитопатическая пурпура, тромбоцнтопения, тромбоиитопатни и коагу лопатин). На втором этапе, при установленной причине геморрагического синдрома, необходимо проведение функциональных тестов. К ним относятся:

I) общеоценочные гемостазнологнческнс тесты (АЧТВ, ПВ, тромбозластограмма, 2-й ТЭГ, функциональная активность тромбоцитов, факторов свертывания крови, фактора Внллебранда) 3) время окклюзии сосуда 3) маркеры ДВС - синдрома (РКМФ. Д- лнмер).

II При условии выявлении повышенных маркеров ДВС - синдрома у пациенток с дефектами гемостаза, предрасполагающими к геморрагиям, необходимо дополнительное исследование на наличие скрытых генетических и/или приобретенных форм тромбофнлии.

12. Сочетание разнонаправленных дефектов системы гемостаза (как тромбофнличеекого, так н геморрагического характера) у пациенток с синдромом потери плода, являеття показанием к назначению необходимой коррекции гемостаза (как а нтн к сагу л я нто в, так и гемостатиков) во время беременности с учетом клинических проявлений и гемостазнологнческнх тестов.