Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Принципы предгравидарной подготовки пациенток с синдромом потери плода и тромбофилией

на правах рукописи

Петрейков Евгений Рафаилович

ПРИНЦИПЫ ПРЕДГРАВИДАРНОЙ ПОДГОТОВКИ ПАЦИЕНТОК С СИНДРОМОМ ПОТЕРИ ПЛОДА И ТРОМБОФИЛИЕЙ

14.00.01 - «Акушерство и гинекология»

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2008

003456387

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова» Росздрава

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ:

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

Доктор медицинских наук, профессор Сичинава Лали Григорьевна (ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет» Росздрава) Доктор медицинских наук, профессор Зуев Владимир Михайлович (ГОУ ВПО «Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова» Росздрава)

Ведущее учреждение:

Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии Министерства Здравоохранения Московской области

Защита диссертации состоится < _2008г. _ на заседании

диссертационного совета Д208.041.06 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет» Росздрава. Почтовый адрес: 127473, Москва, ул. Делегатская, д.20/1. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета (127206, Москва, ул. Вучетича, д. 10а).

Доктор медицинских наук

Бицадзе Виктория Омаровна

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Умаханова М.М.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы: Проблема невынашивания беременности и репродуктивных потерь продолжает оставаться одной из самых актуальных проблем современного акушерства (Серов В.Н., 2004г.,2008г., Савельева Г.М., 2007г.). Открытие в 90-е годы прошлого столетия новых форм тромбофилии: приобретенных, к которым относиться антифосфолипидный синдром (АФС) и ряда весьма распространенных генетических форм (мутация фактора V Leiden, мутация протромбина, дефициты AT III, протеина С, S и пр.) и прогресс в понимании молекулярных механизмов тромбофилии способствовали выяснению причин развития и появлению новых взглядов на патогенез репродуктивных потерь (Бицадзе В.О., 2005г., 2008г.; Brenner В., 2000,2006).

Как известно, процесс имплантации, инвазии трофобласта и дальнейшее функционирование плаценты представляется многоступенчатым процессом эпителиально-гемостазиологических взаимодействий со сложной аутокринной-паракринной регуляцией, которая объективно нарушается при тромботической тенденции, что проявляется различными акушерскими осложнениями (невынашиванием беременности, гестозом, фето-плацентарной недостаточностью и др.), сопряженными с репродуктивными потерями.

По последним данным в структуре причин синдрома потери плода наследственные и приобретенные дефекты свертывания крови составляют от 45 до 75% (Макацария А.Д., Бицадзе В.О., 2005, Bick R.L., 2000).

Появление новых знаний о причинах синдрома потери плода, включающего помимо принятого ранее термина привычного невынашивания, неразвивающуюся беременность, мертворождаемость, а также неонатальную смерть как осложнение преждевременных родов, тяжелого гестоза или плацентарной недостаточности, позволило разработать принципы профилактики потерь плода у пациенток с тромбофилией.

Учитывая, что нарушения, приводящие в дальнейшем к потерям плода, начинают закладываться в первые дни и недели беременности - на этапе имплантации, инвазии трофобласта и плацентации, оправдано как можно б""""

раннее начало профилактики - с первых недель беременности и/или, что еще лучше, до наступления беременности, т.е. в предгравидарном периоде. На сегодняшний день, такая профилактика представляется наиболее эффективной.

Вышесказанное свидетельствует об актуальности исследования, направленного на совершенствование профилактических мероприятий, направленных на предотвращение потерь плода у пациенток с тромбофшшей.

Цель исследования: совершенствование принципов предгравидарной подготовки пациенток с синдромом потери плода, обусловленного генетической тромбофилией и АФС.

Задачи исследования:

1. Изучить спектр тромбофилических расстройств (приобретенная и генетическая форма тромбофилии) у пациенток с синдромом потери плода в анамнезе.

2. Провести сравнительную оценку течения и исхода беременности у пациенток с синдромом потери плода в анамнезе и тромбофилией в зависимости от времени начала профилактики с использованием антикоагулянтов и антиок-сидантов.

3. Разработать алгоритм подготовки к беременности и ведения гестаци-онного процесса у женщин с синдромом потери плода.

Научная новизна работы:

Впервые на репрезентативном материале показана эффективность предгравидарной подготовки у пациенток с синдромом потери плода и тромбофилией.

Проведена дифференциальная диагностика различных форм тромбофилии и изучен спектр тромбофилических нарушений, приводящих к потерям плода.

Впервые проведено сравнительное корреляционное исследование между типом тромбофилии и клиническими проявлениями синдрома потери плода.

Разработан алгоритм дифференцированного ведения пациенток с синдромом потери плода и тромбофилией (приобретенной и генетически обуслов-

ленной), позволяющий не только избежать повторных потерь плода, но и существенно улучшить течение гестационного процесса у пациенток с синдромом потери плода в анамнезе и тромбофилией.

Практическая значимость:

Проведенное исследование позволило оценить роль генетической и приобретенной тромбофилии в патогенезе синдрома потери плода, изучить спектр тромбофилии в зависимости от формы репродуктивных потерь (ранние, поздние выкидыши или потери плода на преэмбрионической стадии) и оценить эффективность противотромботической профилактики в зависимости от сроков начала применения противотромботических препаратов.

Показана максимальная эффективность профилактики, начатой в фер-тильном цикле у пациенток с тромбофилией и любыми формами репродуктивных потерь.

Обоснована значимость выявления генетических форм тромбофилии и АФС в процессе подготовки к беременности пациенток с синдромом потери плода в анамнезе, в особенности при наличии сопутствующих отягощенного личного и семейного тромботического анамнеза.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Выявление генетической и приобретенной тромбофилии у пациенток с синдромом потери плода в анамнезе позволяет обосновать необходимость противотромботической профилактики и предупредить развитие потерь плода при последующей беременности.

2. Эффективность профилактики повторых потерь плода у пациенток с тромбофилией, включающей применение противотромботических препаратов наряду с антиоксидантами, витаминами и полиненасыщенными жирными кислотами, напрямую зависит от сроков начала профилактики и наиболее эффективна в случае начала в фертильном цикле.

3. Эффективным методом контроля проводимой профилактики повторных потерь плода у пациенток с тромбофилией является мониторинг уровня молекулярных маркеров тромбофилии (комплекса TAT и Д-димера).

Личный вклад соискателя. Автором были лично определены цель и задачи исследования, обследованы 150 пациенток с потерями плода в анамнезе. В ходе сбора материала для диссертационной работы были освоены лабораторные методы диагностики тромбофилии. Полученные результаты статистически обработаны лично автором и представлены в научных публикациях. В целом личный вклад оценен как превышающий 80%.

Апробация диссертационного материала. Диссертация обсуждена и апробирована на расширенной конференции кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова и врачей родильного дома при городской клинической больнице № 67 г. Москвы 14 мая 2008г. (Протокол № 11).

Внедрение результатов в практику:

Полученные результаты исследования и основные рекомендации используются в практической работе Медицинского Женского Центра г.Москвы и внедрены в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова.

Публикации:

По представленному исследованию опубликовано 3 научные работы, в том числе 2 статьи в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура диссертации:

Диссертационная работа изложена в традиционной форме, состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа представлена на 113 страницах машинописного текста, иллюстрирована рисунками и таблицами. Библиографический указатель включает 149 источников литературы, из которых 52 - отечественных и 97 - иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ Материалы и методы исследования

Для достижения основной цели и решения поставленных задач было обследовано 150 пациенток с потерями плода в анамнезе. Критерием для включения пациенток в группу исследования служило наличие в анамнезе: одного или более самопроизвольных выкидышей на сроке 10 недель и более (включая неразвивающуюся беременность); мертворождения; неонатальной смерти плода, как осложнения преждевременных родов, тяжелого гестоза или плацентарной недостаточности; трех или более самопроизвольных выкидышей на преэмбрио-нической или ранней эмбрионической стадии, когда исключены анатомические, генетические и гормональные причины невынашивания.

У 49,3% пациенток в анамнезе были выкидыши (от 2 до 12, в среднем 3,8+1,8) на ранних сроках беременности (до 12 недель), у 39,3% - поздние выкидыши (после 12 недель беременности), от 1 до 6, в среднем 3,7+1,74. У 18,7% обследованных в анамнезе была антенатальная гибель плода, 6,7% из этих женщин имели ранние выкидыши, 12,0% - поздние. У 6,7% женщин с поздними выкидышами в анамнезе одна из беременностей закончилась преждевременными родами с неонатальной гибелью. У 17,3% пациенток самопроизвольное прерывание беременности наступало на презмбрионической стадии, 9 из этих женщин имели также выкидыши до 12 недель беременности. У 17 пациенток с преэмбрионическими потерями изначально подозревалось бесплодие, из них у 14 были неудачные попытки ЭКО.

Кроме того, 8,7% пациенток отмечали неразвивающуюся беременность в анамнезе (до 12 недель беременности). 18,7% женщин имели в анамнезе искусственные аборты.

Структура репродуктивных потерь у обследованных пациенток представлена в таблице 1. Из исследования были исключены женщины с хромосомными аберрациями, анатомическими дефектами и выраженными эндокринными нарушениями. Среди женщин с преэмбрионическими потерями и неудачами ЭКО, кроме того, был исключен мужской фактор бесплодия.

Контрольную группу составили 50 соматически здоровых беременных с физиологическим течением гестационного процесса и 50 здоровых небеременных женщин. Возраст женщин был от 23 до 40 лет.

Возраст менархе и характер менструальной функции у обследованных пациенток с СПП и контрольной группе достоверно не отличались. Средний возраст менархе составил 13±2,5 лет, все пациентки имели регулярный 25-35-дневный цикл, продолжительность менструаций составляла 3-7 дней. Из исследования были исключены женщины с выраженными нарушениями менструального цикла.

Таблица 1

Структура репродуктивных потерь у пациенток с СПП

Репродуктивные потери Пациентки с СПП N=150

Ранние выкидыши в анамнезе (2 и более) 74 (49,3%)

Неразвивающаяся беременность (до 12 недель беременности) 13 (8,7%)

Поздние выкидыши (после 12 недель беременности) 59 (39,3%)

Антенатальная гибель плода 28(18,7%)

Преэмбрионическими потерями 26 (17,3%)

Преждевременные роды с неонатальной гибелью 10 (6,7%)

Искусственные аборты 28(18,7%)

Из перенесенных гинекологических заболеваний были отмечены хронический салышнгоофорит - у 21 (14,0%) пациенток, миома матки - у 11 (7,3%), у 19 (12,7%) - эрозия шейки матки, у 7 (4,7%) -эндометриоз. У 6 (4,0%) пациенток в анамнезе имела место внематочная беременность.

Из экстрагенитальной патологии наиболее распространенными оказались пролапс митрального клапана без регургитации (4,0%), варикозная болезнь (8,7%), мигрень (6%) и вегето-сосудистая дистония (8,7%) по гипертоническому типу. Высокой оказалась частота анемии (15,3%) в исследуемой группе. Достоверных отличий, за исключением анемии, по сравнению с контрольной группой не отмечалось.

Диагностика тромбофилии у обследованных пациенток начиналась с подробного сбора анамнеза, при котором особое внимание уделялось особенностям репродуктивной функции и наличию тромботических осложнений у пациенток,

а также их ближайших (мать, бабушка, сестра) и двоюродных родственников. Затем проводились лабораторные исследования, включающие выявление генетических и приобретенной (АФС и циркуляция АФА) форм тромбофилии и оценку состояния системы гемостаза на момент исследования.

Исследование системы гемостаза включало исследование плазменного звена системы гемостаза (определение активированного частичного тромбопласти-нового времени (АЧТВ) с использованием коммерческих наборов Stago, Франция; тромбопластинового времени (ТВ) и протромбинового индекса (ПИ); оценка показателей гемостаза на приборе тромбоэластетраф «Hellige» (Germany): "r+k" (хронометрический показатель), "та" (максимальная амплитуда), «ИТП» (индекс тромбодинамического потенциала); исследование функциональной активности тромбоцитов проводили на агрегометре Payton (США) по методу Вот, с графической регистрацией интенсивности и динамики агрегации тромбоцитов при перемешивании их с индукторами агрегации в кювете агрегометра: раствор аденозин-дифосфата (АДФ) конечной концентрации 1х10"3М, 1х10"5М, 1х10"7М; суспензия коллагена, раствор адреналина 1х10"3М; ристомицина; определение антифосфоли-пидных антител (волчаночного антикоагулянта (ВА) в 3 этапа: 1) скрининг - тесты; 2) коррекционная проба; 3) подтверждающая проба с фосфолипидами; определение концентрации АКА IgG, IaM) и антител к кофакторам Ш-гликопротеину 1. протромбину и аннексину V) иммуноферментным методом (Orgentec); выявление циркуляции маркеров тромбофилии (концентрации Д-димера с помощью латекс-теста Dimertest (Agen,Australia), комплексов тромбин-антитромбин (ТАТ) с помощью набора Enzygnost-TAT (Behrmgwerke, Germany; оценка функционирования системы протеина С коагулометрическим методом с использованием коммерческих наборов «Паруохгест фирмы «Технология-Стандарт», Барнаул, Россия на приборе «START 4» (Stago, Франция); определение количества тромбоцитов в периферической крови проводился на автоматическом счетчике «Trombocounter», Франция. Уровни PAI-1. АТ III и протеина С определялись методом синтетических хромогенных субстратов Stago, Франция на спектрофотометре с длиной волны 405 нм на приборе ST 88 Diagnostica Stago.

Выявление генетически обусловленных Форм тромбофилии.Гмутации гена метилентетрагидрофолатредукгазы MTHFR С677Т, мутации фактора V Leiden /1691G-A/, а также мутации в гене Pt G20210A и полиморфизмов гена PAI-1 («675 4G/4G», «675 4G/5G»), гена фибриногена «455 G/А», генов тромбоцитарных рецепторов GP 1а «807 С/Т» и GP Ша «1565 Т/С», гена ангиотензин-превращающего фермента «Ш»; «D/D», гена рецептора к ангиотензину II «1166А/С» выполнялся методом полимеразной цепной реакции (ПЦР).

Скрининговое исследование концентрации гомоцистеина в плазме крови иммуноферментным методом с использованием реактивов Axis* фирмы Axis-Shield AS, Норвегия на приборе ANTOS 2020, США.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ОБСУЖДЕНИЕ

Всего у обследованных пациенток было 512 беременностей, из которых только 20 (3,9%) закончились рождением живых детей. 75% родов (у 15 женщин) при этом были преждевременными.

У пациенток с ранними выкидышами рождением живых детей закончились 7 (2,7%) беременностей из 256, преждевременных родов было 5 (71,4%).

У пациенток с поздними выкидышами рождением жизнеспособных детей завершилось 11 (6,0%) из 182 беременностей, преждевременными были 8 (72,7%) родов.

У пациенток с преэмбрионическими потерями рождением жизнеспособных детей завершились только 2 (2,7%) из 74 беременностей. В обоих случаях роды были преждевременными (100%).

Синдром потери плода имел место у родственниц 35,3% пациенток. Тромботический анамнез оказался отягощенным 4,0% пациенток и 20,7% родственников обследованных (не менее 1 эпизода тромбоза)

Наличие той или иной формы тромбофилии было выявлено у подавляющего большинства пациенток с синдромом потери плода (71,3%). Частота тромбофилии мало отличалась среди пациенток с различными видами репродуктивных потерь, составив 72,3% у пациенток с ранними выкидышами, 74,6%

и

у женщин с поздними выкидышами и 61,5%, и во всех случаях была достоверно выше, чем в контрольной группе (табл. 2).

Таблица 2

Структура тромбофилии у пациенток с СПП

Пациентки с СПП Контрольная группа, п=50

Всего п=150 Ранние выкидыши п=65 Поздние выкидыши п=59 Преэбрион. потери 11=26

Тромбофщшя 107 (71,3%) 47 (72,3%) 44 (74,6%) 16(61,5%) 13 (26,0%)

АФА (всего) 50(33,3%) 28 (43,1%) 13 (22,0%) 9 (34,6%) 3 (6,0%)

FV Leiden гомозиготная гетерозиготная 5 (3,3%) 13 (8,7%) 3 (4,6%) 4 (6,2%) 2 (3,4%) 7(11,9%) 2(7,7%) 1 (2,0%)

Мутация протромбина G20210A гомозиготная гетерозиготная 5 (3,3%) 3 (4,6%) 2 (3,4%) - -

MTHFR С677Т гомозиготная гетерозиготная 21 (14,0%) 53 (35,3%) 11(16,9%) 25 (38,5%) 8 (13,6%) 21 (35,6%) 2 (7,7%) 7 (28,9%) 1 (2,0%) 3 (6,0%)

Полиморфизм PAI-1 гомозиготный «675 4G/4G» гетерозиготный «675 4G/5G» 20 (13,3%) 47 (31,3%) 9 (13,8%) 16 (24,6%) 7(11,9%) 22 (37,3%) 4(15,4%) 9 (34,6%) 1 (2,0%) 3 (6,0%)

Полиморфизм фибриногена «455 G/A» гомозиготный гетерозиготный 11(7,3%) 20(13,3%) 6 (9,2%) 10(15,4%) 4 (6,8%) 8 (13,6%) 1 (3,8%) 2 (7,7%) 1 (2,0%)

Полиморфизм «807С/Т» тромбоцитарного рецептора Gpla гомозиготный гетерозиготный 5 (3,3%) 14 (8,7%) 4 (6,2%) 4 (6,8%) 7(11,9%) 1 (3,8%) 2 (7,7%) 1 (2,0%) 2 (4,0%)

Полиморфизм «1565Т/С» тромбоцитарного рецептора GpIIIa гомозиготный гетерозиготный 5 (3,3%) 14 (9,3%) 4 (6,2%) 4 (6,8%) 7(11,9%) 1 (3,8%) 3(11,5%) 1 (2,0%)

Полиморфизм АПФ гомозиготный («D/D») гетерозиготный («I/D») 6(4,0%) 15 (10,0%) 3 (4,6%) 7 (10,8%) 3 (5,1%) 6 (10,2%) 2 (7,7%) 1 (2,0%) 2 (4,0%)

Полиморфизм «1166А/С» рецептора к ангаотеизину П гомозиготный гетерозиготный 5 (3,3%) 8 (5,3%) 3 (4,6%) 4 (6,2%) 2 (3,4%) 3 (5,1%) 1 (3,8%) 1 (2,0%) 1 (2,0%)

Мультигенная форма тромбофилии 83 (55,3%) 36(55,4%) 37(62,7%) 10(38,5%) 1 (2,0%)

АФА+ генет. тромбофилии 30 (20,0%) 17(26,2%) 7(11,9%) 6 (23,1%) 1 (2,0%)

АФА изолированно 20 (13,3%) 11(16,9%) 6 (10,2%) 3(11,5%) 2 (4,0%)

Самыми частыми формами тромбофилии были циркуляция антифосфо-липидных антител (р<0,001), гомо- и гетерозиготная формы мутации MTHFR (р<0,005 и р<0,05, соответственно), гетерозиготная форма полиморфизма PAI-1 (р<0,005), а также гетерозиготная форма полиморфизма фибриногена (р<0,05).

Высоким оказался процент мультигенных форм тромбофилии у обследованных пациенток с синдромом потери плода. По всем трем группам он составил 55,3%; в группе ранних выкидышей 55,4%, в группе поздних выкидышей -62,7%, в группе ранних преэмбриональных потерь - 38,5%.

АФА в сочетании с генетической формой тромбофилии были выявлены у 26,2%, 11,9% и 23,1% соответственно, всего - у 20,0% пациенток с синдромом потери плода.

При приблизительно одинаковой частоте тромбофилии у пациенток с различными видами репродуктивных потерь, выявлены различия по структуре тромбофилии.

Среди пациенток с ранними выкидышами наиболее распространенной формой тромбофилии оказался АФС (43,1%). У пациенток с поздними выкидышами циркуляция АФА встречалась достоверно реже (22,0%), чаще выявлялись генетические формы тромбофилии.

Анализ тромбофилии у пациенток с преэмбрионическими потерями показал, что наиболее часто обнаруживался полиморфизм PAI в сочетании с дис-фибриногенемией или антифосфолипидными антителами, а также мультиген-ные формы тромбофилии.

Среди пациенток с тромботическими осложнениями в анамнезе, у 1 имела место гомозиготная мутация FV Leiden в сочетании с гетерозиготной формой MTHFR С677Т, у 3 - мультигенная тромбофилия и у 2 - сочетание циркуляции АФА с генетической тромбофилией.

Средняя концентрация гомоцистеина (табл. 3) у пациенток с синдромом потери плода, обследованных в фертильном цикле и на ранних сроках беременности составила 24,7±5,1 мкмоль/л, что значительно превышало средние значе-

ния среди здоровых небеременных женщин и беременных малых сроков (7,3 ± 0,43 мкмоль/мл, р<0,001).

У 74 женщин концентрация гомоцистеина оказалась в пределах нормальных значений (до 15 мкмоль/мл) и составила 8,9 ± 0,7, что, однако, превышало средние значения среди женщин контрольной группы.

Таблица 3

Гипергомоцистеинемия у пациенток с СПП,

обследованных до беременности и на ранних сроках беременности

Пациентки с СПП Контрольная группа, п=50

Всего п=127 Ранние выкидыши,п=65 Поздние выкидыши, п=36 Преэмбр. потери, п=26

Мутация МТНП1С677Т гомозиготная гетерозиготная 21 (14,0%) 47 (35,3%) 11(16,9%) 25 (38,5%) 8 (13,6%) 15(35,6%) 2 (7,7%) 7 (28,9%) 1 (2,0%) 3 (6,0%)

Гипергомоцистеинемия легкой степени тяжести (15-30 микромоль/л) 25 10 12 3 3 (5%)

Гипергомоцистеинемия средней степени тяжести (30-100 микромоль/л) 20 10 7 3 -

Гипергомоцистеинемия тяжелой степени (больше 100 микромоль/л) 8 3 3 2 -

Концентрация гомоцистеина, мкмодь/л 24,7±5,1 22,1 ±9,3 28,7±7,0 25,7±4,3 7,3 ± 0,43

У 8 пациенток была выявлена гипергомоцистеинемия тяжелой степени тяжести (больше 100 мкмоль/мл). Все эти пациентки были с гомозиготной формой мутации МТЫРЯ С677Т, 3 из них имели в анамнезе выкидыши на ранних сроках беременности, 3 - поздние выкидыши, 2 - преэмбрионические потери.

Гипергомоцистеинемия средней тяжести (31-100 мкмоль/мл) была выявлена у 20 женщин, выявлялась только у пациенток с мутацией МТИБЯ С677Т. Это были 4 пациентки с гомозиготной и 6 - с гетерозиготной формой мутации, имевшие в анамнезе выкидыши на ранних сроках беременности, 4 - с гомозиготной и 3 - с гетерозиготной формой мутации и поздними выкидышами и 3 пациентки с гетерозиготной формой мутации и преэмбрионическими потерями.

У 25 женщин гипергомоцистеинемия соответствовала легкой степени тяжести (15-31 мкмоль/мл), была выявлена у 19 пациенток с гетерозиготной формой мутации МТНРЛ С677Т (10 женщин с ранними выкидышами, 7 - с поздними выкидышами, 2-е преэмбрионическими потерями) и у 6 женщин без мутации МТНБЯ С677Т (5-е поздними выкидышами и 1 - с преэмбрионическими потерями).

Выявление гипергомоцистеинемии у пациенток без мутации, возможно, свидетельствует о наличии у них либо мутаций других ферментов, участвующих в обмене гомоцистеина, либо о вероятном наличии приобретенной формы гипергомоцистеинемии.

У всех пациенток, обследованных впервые во втором триместре беременности (на сроках 15-21 недель), концентрация гомоцистеина находилась в пределах нормы для этого срока беременности и составила в среднем 5,2 ± 0,3, что, однако, достоверно превышает средний показатель в группе здоровых беременных женщин второго триместра.

Учитывая наличие генетической и/или приобретенной тромбофилии, выявленной у пациенток с синдромом потери плода, базисной являлась терапия противотромботическими препаратами: аспирином и низкомолекулярным гепарином, которая проводилась всем пациенткам с синдромом потери плода и тромбофилией с учетом степени риска развития тромботических осложнений и выявленных нарушений.

Решая задачу оценить эффективность предгравидарной подготовки, 107 пациенток с синдромом потери плода и тромбофилией были разделены на три группы:

I группу составили 52 (48,6%) женщины, обратившиеся на этапе планирования беременности, им проводилась подготовка к беременности с фертильного цикла; у 27 из этих пациенток в анамнезе были ранние выкидыши, у 9 - поздние, у 16 - преэмбрионическими потери.

II группа включала 32 (29,9%) беременных, которых мы вели с ранних сроков беременности (5-10 неделя); у 20 из них в анамнезе были ранние, у 12 -поздние выкидыши.

Ш труппа состояла из 23 (21,5%) женщин с поздними выкидышами в анамнезе впервые консультированных и получавших терапию с более поздних сроков беременности (15-21 недели).

Для определения исходного уровня тромбофилии, выбора исходно адекватной дозы антикоагулянта и антиагреганта и в дальнейшем для контроля эффективности и безопасности применения препаратов, проводилось гемостазио-логическое исследование.

При первом исследовании системы гемостаза у всех пациенток результаты общеоценочных глобальных тестов достоверно не отличались от таковых в контрольной группе. У 28,0% пациенток количество тромбоцитов было снижено менее чем 150000x106/л.

Агрегационная активность тромбоцитов в целом была повышена у 25,3% пациенток; с АДФ - у 33,6%, с ристоцетином - у 35,5%.

Уровень молекулярных маркеров тромбофилии (TAT и Д-димера) был повышен у 32,3% пациенток с СПП до наступления беременности и в I триместре беременности, у женщин, обратившихся во втором триместре - у 82,6%.

У пациенток с преэмбрионическими потерями, у которых чаще обнаруживалась циркуляция АФА и полиморфизм гена PAI-1, уровень TAT и агрегационная активность тромбоцитов были достоверно выше, чем в контрольной группе. У 1 пациентки с тромбозом яремной вены в процессе предыдущей подготовки к ЭКО (на фоне гормональной терапии) значения TAT, и агрегацион-ной активности тромбоцитов превышали таковые в целом по группе и составили, соответственно, 10,2 мкг/мл, 75%, 90%, 80%, 84% (АДФ 1х10"3М, ристоми-цин, адреналин, коллаген).

Уровни маркеров реальной тромбофилии (TAT, Д-димер) у пациенток III группы, обследованных в 15-21 недели беременности были значительно выше, чем у пациенток с СПП, обследованных в ранние сроки беременности, в фер-

тильном цикле и пациенток контрольной группы соответствующего срока беременности, и составили в среднем 8,5 мкг/мл, 3,0 соответственно.

Агрегационная активность тромбоцитов также в среднем была выше у пациенток, не получавших противотромботической профилактики с ранних сроков беременности, и составила в среднем 78% с индуктором АДФ (1х10"3М), 85% с ристомицином, 75% с адреналином, 89% с коллагеном.

Следует отметить, что у пациенток с тромбозами в анамнезе (6 женщин) до назначения фраксипарина и аспирина также отмечались более высокие значения маркеров тромбофилии (TAT, Д-димер), агрегационная активность тромбоцитов, чем по группам в целом.

Аспирин назначался в зависимости от агрегационной активности тромбоцитов, циркуляции АФА или полиморфизма тромбоцитарных рецепторов в мини-дозах (75 мг в сутки). Из низкомолекулярных гепаринов в большинстве случаев использовался фраксипарин, реже - клексан и фрагмин в разных дозах в зависимости от показателей гемостазиограммы.

Доза НМГ корректировалась в зависимости от уровней маркеров тромбофилии, агрегационной активности тромбоцитов и веса женщины. Препарат вводился 1 - 2 раза в сутки подкожно в непрерывном режиме в течение всей беременности. За сутки до родов или кесарева сечения препараты отменялись во избежание геморрагических осложнений. Через 8 часов после родов или операции терапия была продолжена в течение 10 дней послеродового или послеоперационного периода с дальнейшей оценкой состояния гемостаза.

У пациенток с повышенными маркерами активации внутрисосудистого свертывания препараты назначались сразу в лечебных дозах с дальнейшей коррекцией дозы под контролем гемостазиограммы.

Противопоказанием (временным) к применению фраксипарина были: наличие кровянистых выделений из половых путей; признаки отслойки участка плаценты или ворсин хориона по данным УЗИ; тромбоцитопения на 5-7 день применения фраксипарина.

В комплексе подготовки к беременности пациенткам I группы назначались также витаминотерапия, включающую фолиевую кислоту (минимум 1 мг в сутки), антиоксиданты (микрогидрин), витамин Е 400МЕ, полиненасыщенные жирные кислоты (омега-3), при наличии циркуляции АФА или полиморфизма тромбоцитарных рецепторов - мини-дозы аспирина (75 мг в сутки). Пациенты с мутацией МТНРЛ С677Т и гипергомоцистеинемией получали более высокие дозы фолиевой кислоты (4 мг в сутки), а также дополнительно витамины группы В в таблетированной форме (витаминный комплекс «Мультитабс» группа В).

В процессе подготовки к беременности проводилась терапия выявленных при обследовании хламидийной, уреаплазменной и микоплазменной инфекции.

С наступлением беременности, а некоторым пациенткам (с преэмбриони-ческими потерями, высокими уровнями маркеров тромбофилии) уже в фер-тильном цикле, к проводимой ранее терапии добавлялся низкомолекулярный гепарин (НМГ) в профилактической дозе. Все пациентки с метаболическими расстройствами (ожирением, СПКЯ) в I триместре беременности получали Магне В6, поскольку установлено, что пациенты с метаболическими расстройствами имеют выраженный дефицит магния.

Пациентки с выявленной прогестероновой недостаточностью, кроме того, получали утрожестан вплоть до 14-16 недель беременности.

Пациентки II и III групп с учетом обнаруженных нарушений стали получать НМГ, аспирин, антиоксиданты и витаминотерапию и фолиевую кислоту с I и II триместра соответственно.

Первый контроль уровня маркеров тромбофилии (ТАТ, Д-димер), агрега-ционной активности тромбоцитов всем пациенткам проводился через 10 дней от начала терапии антикоагулянтами и далее ежемесячно. Контроль уровня го-моцистеина - через 1 месяц от начала приема фолиевой кислоты в достаточной дозе.

На 10 день после назначения НМГ и аспирина у пациенток всех групп была отмечена положительная динамика снижения уровня маркеров тромбофи-

лии до значений, сравнимых со значениями в контрольной группе; произошла нормализация агрегации тромбоцитов, у 26 из 38 пациенток нормализовалось количество тромбоцитов.

Через неделю после назначения терапии выявлено либо снижение, либо нормализация уровней вышеуказанных маркеров: у трех пациенток из поздно обратившихся сохранялся Д-димер в меньшей концентрации. Через одну-две недели после начала терапии произошла нормализация агрегации тромбоцитов. Через неделю после начала терапии количество тромбоцитов у 26, а через две недели у 13. У двух женщин количество тромбоцитов сохранялось чуть ниже нормы до родов и нормализовалось лишь в послеродовом периоде.

Улучшение показателей гемостазиограммы позволило снизить дозу НМГ до профилактической (фраксипарина до 150 ICU/кг).

Уровень гомоцистеина нормализовался у подавляющего большинства пациенток с гипергомоцистеинемией - только у одной пациентки была выявлена легкая степень гипергомоцистеинемии на фоне приема фоливой кислоты и витаминов группы В (17 мкмоль/мл). У этой пациентки до беременности была выявлена гипергомоцистеинемия тяжелой степени, что свидетельствует о значительном снижении концентрации во время беременности на фоне проводимой терапии.

Концентрация гомоцистеина во втором триместре беременности у пациенток, наблюдавшихся с фертильного цикла и I триместра беременности, за исключением пациентки с легкой степенью гипергомоцистеинемии, на фоне терапии составила 4,3±0,2 мкмоль/мл, что достоверно не отличалось от концентрации гомоцистеина во втором триместре беременности при физиологическом гестационном процессе (4,3+0,4 мкмоль/мл).

В III триместре беременности у пациенток с тромбозами в анамнезе вновь отмечалось повышение уровней маркеров тромбофилии, которые превышали таковые в контрольной группе, что потребовало коррекции дозы НМГ (переведены на более высокие дозы - фраксипарин 250 ICU/кг) и аспирина.

После 20 недель беременности особое внимание уделялось не только исследованию гемостаза, но и клинико-функциональным методам контроля эффективности проводимой терапии с целью раннего выявления возможных осложнений: гестоза, СЗВРП, плацентарной недостаточности. Помимо классических клинических признаков гестоза, оценивались данные допплерометрии ма-точно-плацентарного кровотока, УЗИ, кардиотокографии.

У 47 женщин I группы, в том числе у 11 с преэмбрионическими потерями и изначально подозреваемым бесплодием и неудачными попытками ЭКО, беременность наступила спонтанно. У 5 других пациенток с преэмбрионическими потерями и подозреваемым бесплодием противотромботическая терапия позволила оптимизировать программу ЭКО: все 5 наступившие беременности удалось пролонгировать.

Ниже представлены особенности течения беременностей в исследуемых группах (табл. 4).

Таблица 4

Осложнения беременностей у пациенток с СПП по группам

Показатели I группа п=52 II группа п=32 III группа п=23

Угроза прерывания беременности 2 (3,8%) 8 (25,0%) 23 (100%)

Отслойка ворсин хориона в I триместре - 2 (6,3%) 4 (17,4%)

Угроза позднего выкидыша 1 (1,9%) - 6 (26,1%)

Фето- плацентарная недостаточность - - 11(47,8%)

Нарушение маточно-плацентарного кровотока 1А степени 1Б степени 2А степени 1Б степени 2 (3,8%) - 2 (8,7%) 5 (21,7%) 2 (8,7%) 4(17,4%)

Гестоз легкой степени средней тяжести 2 (3,8%) 4 (12,5%) 4(17,4%) 6 (26,1%)

Анемия беременных 2 (3,8%) 2 (6,3%) 3 (13,0%)

В I группе у 2 пациенток с преэмбрионическими потерями в анамнезе на ранних сроках на фоне проводимой терапии отмечался гипертонус матки. Дополнительно были назначены: но-шпа, свечи с папаверином, к 12 неделе тонус матки нормализовался.

У 1 пациентки с тромбозом в анамнезе возникла угроза позднего выкидыша, что совпало с повышением уровня молекулярных маркеров (TAT, Д-димер, PAI-1). Доза НМГ (фраксипарина) у этой пациентки была расценена как недостаточная, и была увеличена. После коррекции дозы фраксипарина тонус матки нормализовался.

На сроках 24-26 недель у 2 пациенток было выявлено нарушение маточ-но-плацентарного кровотока 1А степени; кровоток у обеих восстановился до нормальных значений после увеличения дозы фраксипарина.

Из других осложнений беременности - гестоз легкой степени, который развился у 2 (3,8%) пациенток, 1 (1,9%) из этих пациенток была с преэмбрио-ническими потерями. Не было ни одного случая тяжелого гестоза или гестоза средней степени тяжести.

У 2 женщин (2,8%) развилась анемия беременных легкой степени.

Во II группе у 8 пациенток, которые до этого срока у нас не наблюдались, в первом триместре беременности имела место угроза прерывания. На момент начала терапии НМГ (фраксипарином) у 2 пациенток были выявлены участки отслойки ворсин хориона. Была назначена терапия, направленная на снижение тонуса матки и организацию участков отслойки (но-шпа, утрожестан, транек-самовая кислота в дозе 500 мл 2 раза в сутки). После организации участков отслойки был назначен фраксипарин. Гестоз легкой степени развился у 4 (12,5%) пациенток, из других осложнений беременности - анемия беременных легкой степени у 2 беременных (6,3%).

В III группе у всех 23 пациенток на разных сроках беременности имела место угроза ее прерывания (в том числе у 4 - отслойка ворсин хориона в I триместре). К моменту обследования (15-21 неделя) большинство из этих пациенток получали терапию, направленную на пролонгирование беременности (гинипрал, но-шпа, магне-Be, свечи с папаверином). Назначение НМГ способствовало нормализации тонуса матки у большинства -17 (73,9%) пациенток.

У 6 из 23 пациенток (26,1%) угроза прерывания беременности сохранялась и на фоне терапии фраксипарином, что потребовало дополнительного на-

значения токолитиков в таблетированной форме (гинипрал) курсами различной продолжительности. Ни у одной пациентки не возникло отслойки плаценты на поздних сроках.

Клинические признаки хронической плацентарной недостаточности (преждевременное созревание плаценты, синдром задержки внутриутробного развития плода, внутриутробная гипоксия плода) были диагностированы по данным УЗИ и допплерометрии у 11 (47,8%) пациенток во III группе, которые стали получать НМГ, аспирин и витаминотерапию с поздних сроков (15-21 недель) беременности.

Нарушения маточно-плацентарного кровотока 1А степени были выявлены у 2 пациенток (8,7%), 1Б степени - у 5 пациенток (21,6%), 2А - у 2 (8,7%), 2Б - у 4 (17,4%). На фоне терапии НМГ признаки нарушений маточно-плацентарного кровотока (1А-1Б) исчезли у всех 7 пациенток, также положительная динамика имела место у 5 пациенток с 2А и 2В степенью нарушения кровотока. У 1 беременной маточно-плацентарный кровоток оставался без динамики.

У 4 (17,4%) пациенток развился гестоз легкой степени, у 6 (26,1%) -средней степени тяжести. У 3 (13,0%) женщин беременность развивалась на фоне анемии легкой степени.

В результате длительной терапии с применением дифференцированной противотромботической и витаминотерапии в постоянном режиме все 107 беременностей завершились рождением 107 живых детей.

Среди методов родоразрешения мы отдавали предпочтение естественному пути, так как хирургическое вмешательство во много раз увеличивает риск развития тромбозов у пациенток с тромбофилией.

Из 107 женщин с синдромом потери плода и тромбофилией у 106 (99,1%) беременностей закончилась своевременными родами (1 роды были преждевременными). В 91 (85,1%) случае родоразрешение проведено через естественные родовые пути, в 16 (14,9%) - путем операции кесарева сечения по показаниям, не связанным с диагнозом тромбофилия.

В I группе 6 пациенток (11,5%) были родоразрешены путем операции кесарева сечения, соответственно 46 - через естественные родовые пути. Показаниями для оперативного родоразрешения служили: несостоятельность рубца на матке (2 случая) после предыдущего кесарева сечения, миопия высокой степени

- у 1, упорная слабость родовой деятельности у 1 пациенток и первые роды в возрасте 37 и 39 лет у 2 пациенток с бесплодием (беременные с преэмбриони-ческими потерями).

Во II группе путем операции кесарева сечения были родоразрешены 4 (12,5%) женщины: 2 женщины в связи с несостоятельностью рубца на матке, 1

- миопией высокой степени, 1 - в связи с отягощенным акушерским анамнезом и первыми родами после 39 лет.

В III группе оперативно были родоразрешены 6 (26,1%) женщин: 3 женщины в связи с несостоятельностью рубца на матке, 2 - миопией высокой степени, 1 -тазовым предлежанием плода у первородящей в 37 лет.

При проведении операции по показаниям переливалась свежезамороженная плазма. Не было отмечено ни одного случая гепарин-индуцированной тромбоцитопении, кровотечения, как во время беременности, так и во время родов и операции кесарева сечения. Средний объем кровопотери составил во время самопроизвольных родов -170 мл, а во время операции - 660 мл.

Только у 1 пациентки (из III группы) роды были преждевременными, все остальные срочными. У 5 женщин (26,1%) III группы имела место гипотрофии плода. В I и II группах не было ни одного случая гипотрофии плода.

Средняя масса новорожденных составила 31421175,8 г (во всех трех группах). Рост новорожденных колебался от 47 до 53 см. Оценка новорожденных по шкале Апгар составила: 9-10 баллов - у 8 новорожденных, 8-9 баллов -у 72 новорожденных, 7-8 баллов - у 20 новорожденных, 6-7 баллов - у 6 новорожденных и 6-8 баллов - у 1 новорожденного. Ранний неонатальный период протекал без особенностей.

Через 8 часов после родов или после операции кесаревасечения была возобновлена противотромботическая профилактика,которая продолжалась в течение 10 дней послеродового/послеоперационного периода.

Клиническим критерием эффективности противотромботической профилактики у беременных с СПП и тромбофилией явилось также в 100% отсутствие тромботических осложнений после назначения терапии, как во время беременности, так и в послеродовом периоде.

ВЫВОДЫ:

1. У пациенток с синдромом потери плода и тромбофилией наиболее эффективной профилактикой потерь плода при последующей беременности является профилактика, включающая применение противотромботических препаратов, проводимая с предгравидарного периода.

2. Начатая в фертильном цикле или в первые недели беременности комплексная терапия, включающая противотромботические препараты, позволяет у 100% пациенток с синдромом потери плода пролонгировать беременность, избежать развития тяжелых осложнений и родоразрешить женщин в оптимальные для родоразрешения сроки с рождением живых доношенных детей. Эффективность терапии, начатой со II триместра беременности, снижается до 73,9%.

3. Методом контроля эффективности проводимой противоромботической терапии может служить уровень молекулярных маркеров тромбофилии (TAT и Д-Димера).

4. С увеличением срока беременности в связи с нарастанием коагуляци-онного потенциала в III триместре беременности в ряде случаев требуется коррекция (увеличение) дозы противотромботических препаратов (НМГ).

5. Выявление генетической и приобретенной тромбофилии у пациенток с синдромом потери плода в анамнезе позволяет оптимизировать профилактику повторных потерь плода, а также других тяжелых акушерских (гестоз, ПОНРП, пр.) и тромбогеморрагических осложнений.

6. Тромбофилия выявляется у подавляющего большинства пациенток с синдромом потери плода (71,3%), составляя 72,3% у пациенток с ранними вы-

кидышами, 74,6% - с поздними выкидышами и 61,5% - с преэмбрионическими потерями.

7. Наиболее частыми формами тромбофилии у пациенток с синдромом потери плода являются циркуляция антифосфолипидных антител (33,3%), го-мо- и гетерозиготная формы мутации МПШИ. (14,0% и 35,3%, соответственно), гетерозиготная форма полиморфизма РА1-1 (31,3%), а также гетерозиготная форма полиморфизма фибриногена (13,3%).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В процессе обследования пациенток с синдромом потери плода в анамнезе необходимо учитывать патогенетическую роль генетической и приобретенной тромбофилии, а также их сочетания, в развитии репродуктивных потерь. Эти же нарушения могут быть причиной бесплодия и неудач ЭКО, так как ведут к преэмбрионическим потерям вследствие дефектов имплантации оплодотворенной яйцеклетки.

2. Учитывая патогенетическую роль приобретенной и генетической тромбофилии, а также их сочетания, в развитии репродуктивных потерь, пациенток с синдромом потери плода, а также с отягощенным личным/семейным акушер-ским/тромботическим анамнезом, следует обследовать на предмет наличия тромбофилии.

3. Выявление тромбофилии у пациенток с синдромом потери плода в анамнезе, следует рассматривать как показание к назначению дифференцированной противотромботической профилактики, в комплексе с антиоксиданта-ми, витаминами, фолиевой кислотой (для пациенток с гипергомоцистеинемией в дозе не менее 4 мг).

4. Начиная с фертильного цикла пациенткам с синдромом потери плода и тромбофилией следует назначать витаминотерапия, включающую фолиевую кислоту (минимум 1 мг в сутки), антиоксиданты (микрогидрин), витамин Е 400МЕ, полиненасыщенные жирные кислоты (омега-3), при наличии циркуляции АФА или полиморфизма тромбоцитарных рецепторов - мини-дозы аспирина (75 мг в сутки); пациенткам с мутацией МТНРЯ С677Т и гипергомоци-

стеинемией - более высокие дозы фолиевой кислоты (4 мг в сутки), а также дополнительно витамины группы В в таблетированной форме (например, витаминный комплекс «Мультитабс» группа В). С наступлением беременности, к проводимой ранее терапии добавлялся низкомолекулярный гепарин (НМГ) в профилактической дозе.

5. Пациенткам с преэмбрионическими потерями, высокими уровнями маркеров тромбофилии терапию низкомолекулярным гепарином необходимо начинать уже в фертильном цикле, доза препарата определяется формой дефекта гемостаза и выраженностью тромбофилии.

6. Дифференцированный подход в назначении терапии позволяет обеспечить более адекватное развитие плаценты, маточно-плацентарного кровотока и осуществить профилактику потерь плода и других акушерских осложнений, таких как преждевременные роды, ЗВРП, антенатальная гибель плода, гестоз, а также тромбозов, что, в конечном счете, приводит к успешному завершению беременности.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Петрсйков Е.Р. Клиническая эффективность предгравидарной подготовки пациенток с синдромом потери плода и тромбофнлией. // Врач, 2008г.-№1. - с.66-70.

2. Макацария А.Д., Баймурадова С.М., Бицадзе В.О., Догушина Н.В., Петрейков Е.Р. Акиншина C.B.The role of progestational managamant and use of low molecular weight heparin in patients with fetal ioss syndrome. (Роль предгравидарной подготовки и использования низкомолекулярного гепарина у пациенток с синдромом потери плода). // The 2th International Symposium on Womens Health Issues in Thrombosis and Haemostasis. - Vienna, Austria, Februaiy 2-4, 2007, p. S-110. (всоавт. с)

3. Петрейков E.P. Предгравидарная подготовка пациенток с синдромом потери плода вследствие гипергомоцистеинемии и тромбофилии.// Врач, 2008г.-№2. - с.52-55.

Отпечатано в ООО «Компания Спутник+» ПД № 1-00007 от 25.09.2000 г. Подписано в печать 13.11.08. Тираж 100 экз. Усл. п.л. 1,56 Печать авторефератов: 730-47-74,778-45-60

Проблема невынашивания беременности и репродуктивных потерь продолжает оставаться одной из самых актуальных проблем современного акушерства (Серов В.Н., 2004г.,2008г., Савельева Г.М., 2007г.). Открытие в 90-е годы прошлого столетия новых форм тромбофилии: приобретенных, к которым относиться антифосфолипидный синдром (АФС) и ряда весьма распространенных: генетических форм (мутация фактора V Leiden, мутация протромбина, дефициты AT III, протеина С, S и пр.) и прогресс в понимании молекулярных механизмов тромбофилии способствовали выяснению причин развития и появлению новых взглядов на патогенез репродуктивных потерь (Бицадзе В.О., 2005г., 2008г.; Brenner В., 2000, 2006).

Как известно, процесс имплантации, инвазии трофобласта и дальнейшее функционирование плаценты представляется многоступенчатым процессом эпителиально-гемостазиологических взаимодействий со сложной аутокринной-паракринной регуляцией, которая объективно нарушается при тромботической тенденции, что проявляется различными акушерскими осложнениями (невынашиванием беременности, гестозом, фето-плацентарной недостаточностью и др.), сопряженными с репродуктивными потерями.

По последним данным в структуре причин синдрома потери плода наследственные и приобретенные дефекты свертывания крови составляют от 45 до 75% (Макацария А.Д., Бицадзе В.О., 2005, Bick R.L., 2000).

Появление новых знаний о причинах синдрома потери плода, включающего помимо принятого ранее термина привычного невынашивания, неразвивающуюся беременность, мертворождаемость, а также неонатальную смерть как осложнение преждевременных родов, тяжелого гестоза или плацентарной недостаточности, позволило разработать принципы профилактики потерь плода у пациенток с тромбофилией.

Учитывая, что нарушения, приводящие в дальнейшем к потерям плода, начинают закладываться в первые дни и недели беременности — на этапе имплантации, инвазии трофобласта и плацентации, оправдано как можно более раннее начало профилактики - с первых недель беременности и/или, что. еще лучше; до наступления беременности, т.е. впредгравидарном периоде. На сегодняшний день, такая- профилактика: представляется: наиболее эффективной.

Вышесказанное свидетельствует об: актуальности исследования, направленного^ на< совершенствование профилактических мероприятий, направленных на предотвращение потерь плода у пациенток с тромбофилией.

ЦЕЛЬЮ; исследования явилось совершенствование принципов; предгравидарной подготовки пациенток с синдромом потери плода; обусловленного генетической тромбофилией и АФС. •

Для достижения данной цели поставлены следующие ЗАДАЧИ:

1. Изучить спектр тромбофиличееких расстройств (приобретенная и генетическая: форма тромбофилии) у пациенток с синдромом потери плода в анамнезе;. "

2. Провести сравнительную оценку течения и исхода беременности у пациенток с синдромом потери плода в анамнезе и тромбофилией в зависимости от времени начала профилактики с использованием антикоагулянтов и антиоксидантов. .

3. Разработать алгоритм; подготовки к беременности и ведения гестационного процесса у женщин с синдромом потери плода.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫi

Впервые на репрезентативном материале показана эффективность предгравидарной подготовки у пациенток с синдромом: потери плода и тромбофилией.

Проведена дифференциальная диагностика различных форм тромбофилии и изучен спектр тромбофиличееких нарушений,, приводящих к потерям плода.

Впервые проведено сравнительное корреляционное исследование между типом тромбофилии и клиническими проявлениями синдрома потери^ плода.

Разработан алгоритм дифференцированного ведения пациенток с синдромом потери плода и тромбофилией (приобретенной и генетически обусловленной), позволяющий не только избежать повторных потерь плода, но и существенно улучшить течение гестационного процесса у пациенток с синдромом потери плода в анамнезе и тромбофилией.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Проведенное исследование позволило оценить роль генетической и -приобретенной тромбофилии в патогенезе синдрома потери плода, изучить спектр тромбофилии в зависимости от формы репродуктивных потерь (ранние, поздние выкидыши или потери плода на преэмбрионической стадии) и оценить эффективность противотромботической профилактики в зависимости от сроков начала применения противотромботических препаратов.

Показана максимальная эффективность профилактики, начатой в фертильном цикле у пациенток с тромбофилией и любыми формами репродуктивных потерь.

Обоснована значимость выявления генетических форм тромбофилии и АФС в процессе подготовки к беременности пациенток с синдромом потери плода в анамнезе, в особенности при наличии сопутствующих отягощенного личного и семейного тромботического анамнеза.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Выявление генетической и приобретенной тромбофилии у пациенток с синдромом потери плода в анамнезе позволяет обосновать необходимость противотромботической профилактики и предупредить развитие потерь плода при последующей беременности.

2. Эффективность профилактики повторых потерь плода у пациенток с тромбофилией, включающей применение противотромботических препаратов наряду с антиоксидантами, витаминами и полиненасыщенными жирными кислотами, напрямую зависит от сроков начала профилактики и наиболее эффективна в случае начала в фертильном цикле.

3. Эффективным методом контроля проводимой профилактики повторных потерь плода у пациенток с тромбофилией является мониторинг уровня молекулярных маркеров тромбофилии (комплекса ТАТ и Д-Димера).

ЛИЧНЫЙ ВКЛАД СОИСКАТЕЛЯ

Автором были лично определены цель и задачи исследования, обследованы 150 пациенток с потерями плода в анамнезе. В ходе сбора материала для диссертационной работы были освоены лабораторные методы диагностики тромбофилии. Полученные результаты статистически обработаны лично автором и представлены в научных публикациях. В целом личный вклад оценен как превышающий 80%.

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИОННОГО МАТЕРИАЛА

Диссертация обсуждена и апробирована на расширенной конференции кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова и врачей родильного дома при городской клинической больнице № 67 г. Москвы 14 мая 2008г. (Протокол № 11).

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ В ПРАКТИКУ

Полученные результаты исследования и основные рекомендации используются в практической работе Медицинского Женского Центра г.Москвы и внедрены в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова.

ПУБЛИКАЦИИ

По представленному исследованию опубликовано 3 научные работы, в том числе 2 статьи в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертационная работа изложена в традиционной форме, состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа представлена на 113 страницах машинописного текста, иллюстрирована рисунками и таблицами. Библиографический указатель включает 149 источников литературы, из которых 52 - отечественных и 97 - иностранных авторов.

выводы

1. У пациенток с синдромом потери плода и тромбофилией наиболее эффективной профилактикой потерь плода при последующей беременности является профилактика, включающая применение противотромботических препаратов, проводимая с предгравидарного периода.

2. Начатая в фертильном цикле или в первые недели беременности комплексная терапия, включающая противотромботические препараты, позволяет у 100% пациенток с синдромом потери плода пролонгировать беременность, избежать развития тяжелых осложнений и родоразрешить женщин в оптимальные для родоразрешения сроки с рождением живых доношенных детей. Эффективность терапии, начатой со II триместра, беременности, снижается до 73,9%.

3. Методом контроля эффективности проводимой противоромботической терапии может служить уровень молекулярных маркеров тромбофилии (ТАТ и Д-Димера).

4. С увеличением срока беременности в связи с нарастанием коагуляционного потенциала в III триместре беременности в ряде случаев требуется коррекция (увеличение) дозы противотромботических препаратов (НМГ).

5. Выявление генетической и приобретенной тромбофилии у пациенток с синдромом потери плода в анамнезе позволяет оптимизировать профилактику повторных потерь плода, а также других тяжелых акушерских (гестоз, ПОНРП, пр.) и тромбогеморрагических осложнений.

6. Тромбофилия выявляется у подавляющего большинства пациенток с синдромом потери плода (71,3%), составляя 72,3% у пациенток с ранними выкидышами, 74,6% - с поздними выкидышами и 61,5% — с преэмбрионическими потерями.

Наиболее частыми формами тромбофилии у пациенток с синдромом потери плода являются циркуляция антифосфолипидных антител (33,3%), гомо- и гетерозиготная формы мутации MTHFR (14,0% и 35,3%, соответственно), гетерозиготная форма полиморфизма PAI-1 (31,3%), а также гетерозиготная форма полиморфизма фибриногена (13,3%).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В процессе обследования пациенток с синдромом потери плода в анамнезе необходимо учитывать патогенетическую роль генетической и приобретенной тромбофилии, а также их сочетания, в развитии репродуктивных потерь. Эти же нарушения могут быть причиной бесплодия и неудач ЭКО, так как ведут к преэмбрионическим потерям вследствие дефектов имплантации оплодотворенной яйцеклетки.

2. Учитывая патогенетическую роль приобретенной и генетической тромбофилии, а также их сочетания, в развитии репродуктивных потерь, пациенток с синдромом потери плода, а также с отягощенным личным/семейным акушерским/тромботическим анамнезом, следует обследовать на предмет наличия тромбофилии.

3. Выявление тромбофилии у пациенток с синдромом потери плода в анамнезе, следует рассматривать как показание к назначению дифференцированной противотромботической профилактики, в комплексе с антиоксидантами, витаминами, фолиевой кислотой (для пациенток с гипергомоцистеинемией в дозе не менее 4 мг).

4. Начиная с фертильного цикла пациенткам с синдромом потери плода и тромбофилией следует назначать витамины, включающую фолиевую кислоту (минимум 1 мг в сутки), антиоксиданты (микрогидрин), витамин Е 400МЕ, полиненасыщенные жирные кислоты (омега-3), при наличии циркуляции АФА или полиморфизма тромбоцитарных рецепторов - мини-дозы аспирина (75 мг в сутки); пациенткам с мутацией MTHFR С677Т и гипергомоцистеинемией - более высокие дозы фолиевой кислоты (4 мг в сутки), а также дополнительно витамины группы В в таблетированной форме (например, витаминный комплекс «Мультитабс» группа В). С наступлением беременности, к проводимой ранее терапии добавлялся низкомолекулярный гепарин (НМГ) в профилактической дозе.

5. Пациенткам с преэмбрионическими потерями, высокими уровнями маркеров тромбофилии терапию низкомолекулярным гепарином необходимо начинать уже в фертильном цикле, доза препарата определяется формой дефекта гемостаза и выраженностью тромбофилии.

6. Дифференцированный подход в назначении терапии позволяет обеспечить адекватное развитие плаценты, маточно-плацентарного кровотока и осуществить профилактику потерь плода и других акушерских осложнений, таких как преждевременные роды, ЗВРП, антенатальная гибель плода, гестоз, а также тромбозов, что, в конечном счете, приводит к успешному завершению беременности.