Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Подготовка к беременности и основные принципы ее ведения у женщин с синдромом задержки внутриутробного роста плода в анамнезе и тромбофлебией

Актуальность проблемы.

Открытие в конце XX пека (1987 г) аитифосфолипидного синдрома (АФС) и целого ряда ранее неизвестных, но наиболее распространенных форм генетических дефектов системы гемостаза, предрасполагающих к разнообразным тромботическим осложнениям (мутация фактора V Лейден, мутащш протромбина, мутация метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), полиморфизм гена ингибитора активатора нлазминогена (PAI-J), полиморфизм тромбоцитарных рецепторов (1993-2000 гг.) как основных причин приобретенной и генетической тромбофилий, позволило значительно углуб1ггь представления о патогенезе множества заболеваний и в общеклинической, и в акушерской практике [20, 23,25,77,80,190, 191,209].

Парадоксально, но при том, что большинство открытий в гемостазиологиии связаны с акушерством (ДВС-синдром, септический шок как аналог феномена Санарелли-Шварцмана, антифосфолшшдный синдром), долгое время в акушерстве они игнорировались и внедрялись с большим опозданием по сравнению с другими клиническими дисциплинами [10,11,67,100,142,167,187].

В настоящее время до сих пор не существует стройной теории, объясняющей все аспекты этиологии и патогенеза ЗВРП. Предложенные многими авторами различные комплексы по профилактике и терапии данного синдрома , не дают значимого эффекта, что свидетельствует о необходимости дальнейших исследований в этом направлений.

Если суммировать прямо связанные с тромбозами фатальные исходы при самых разнообразных заболеваниях в клинической практике, то станет очевидным, что тромбозы являются главной причиной смерти населения Земли. Па протяжении многих лет тромбозы и тромбоэмболии рассматривались как непредотвратимые осложнения. С внедрением в клиническую практику новых технологий по выявлению антифосфолипидных антител (АФА) и генетических тромбофилий, нарушающих функционирование защитных механизмов против тромбоза -естественных антикоагулянтов, эндотелия, системы фибринолиза, появилась возможность своевременной диагностики и профилактики тромбозов и тромботических осложнений [12,16,31,76,77,90,198,201 ].

В акушерской практике тесты, свидетельствующие о наличии тромбофилии, стали одновременно молекулярными маркерами высокого риска синдрома потери плода, гестоза, синдрома задержки внутриутробного роста плода, преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, а также высокого риска сердечно-сосудистых и церебро-васкулярных осложнений при назначении гормональных контрацептивов и препаратов для гормональной заместительной терапии [28,31,36,54,70,83,85, ЮЗ, 116].

В свете выщеголоженного исключительное значение приобретает противотромботическая профилактика и терапия. Однако ее эффективность и безопасность во многом зависит от современных представлений о патогенезе развития тромбофилии и тромбозов, а также знания фармакологии противотромботических препаратов. Без этого невозможно обеспечить подбор адекватной дозы препарата, оценить эффективность профилактики и лечения, предотвратить в ряде случаев крайне опасные для жизни геморрагические или тромботические осложнения противотромботической терапии [26,92,104,132,133].

Статистико-популяционные исследования, посвященные роли наследственных дефектов гемостаза и АФС в этиологии различных акушерских осложнениц, в том числе и синдрома задержки внутриутробного роста плода ( СЗВРП)активно ведутся с середины 90-х годов. Накопленные на сегодняшний день клинические данные и результаты мета-аналща позволяют выделить генетические формы тромбофилии в самостоятельную группу причин СЗВРП.

В настоящее время различными исследовательскими группами интенсивно изучается роль наиболее часто встречающихся в общей популяции генетических форм тромбофшши (мутация FV Leiden, мутация PIG20210A, MTHFR С677Т) и АФС в структуре основных акушерских осложнении [27,28,36,89,95,100,106,138].

Последние годы усилия исследователей сфокусированы на патофизиологии происходящих при синдроме задержки внутриутробного роста плода изменений и разработке методов раннего прогнозирования и профилактики данного синдрома. Наиболее обсуждаемой в настоящее время гипотезой этиопатогенза СЗВРП является гипотеза маточно-плацентарной ишемии, дефектов имплантации плодного яйца, инвазии трофобласта и нарушения конверсии спиральных артерий.

Изучение эффектов АФС и генетической тромбофшши в свою очередь свидетельствует о влиянии этих факторов на процессы имплантации, инвазии трофобласта и формирования маточно-плацентарного кровотока. Поэтому вполне объясним интерес к изучению взаимосвязи между наличием АФС и генетической тромбофшши и СЗВРП. По данным Kupfermine М. И соавт. у 50,0% женщин с СЗВРП обнаруживается генетическая форма тромбофшши, а у 11,4%-тромбофилия приобретенная.

Беременность сама по себе является состоянием, в 5-6 раз увеличивающим риск венозных тромбозов, что связано с наличием таких предрасполагающих факторов, как тенденция к стазу в результате гормональных и механических причин, состояние физиологической гиперкоагуляции в результате повышения уровня факторов свертывания в крови. Таким образом, физиологической беременности практически присуща «триада» Вирхова, предрасполагающая при неблагоприятных условиях к развитию тромбозов и тромбоэмболий. При осложненном течении беременности, родов и послеродового периода степень выраженности триады Вирхова возрастает. Так, у беременных и родильниц с экстрагенитальной патологией (ревматические пороки сердца, оперированное сердце, искусственные клапаны сердца, заболевания почек, гипертензня, гнойно-септические заболевания и пр.), а также у беременных с гестозом и роднльниц с послеродовыми гнойно-септическими заболеваниями возникает синдром ДВС, который определяет основной патологический фактор риска возникновения тромбоэмболии [7,11,17,24,49,164,195,197].

Исходя из вышеизложенного, в свете последних открытий в биологии и медицине и значимости своевременной диагностики различных форм тромбофилии для оптимизации ведения беременности и профилактики синдрома задержки внутриутробного роста плода в группах высокого риска, нами были сформулированы цели и задачи исследования.

Цель исследования.

Изучение роли антифосфолипидного синдрома и антифосфолипидных антител, а также генетических форм тромбофилии в развитии синдрома задержки внутриутробного роста плода (СЗВРП).

Основные задачи исследования.

1. Изучить частоту генетических форм тромбофилии, АФС, а также спектр АТ к кофакторам ( анти-р2 ГП-1, анти-аннексин, антипротромбин) у женщин с синдромом задержки внутриутробного роста плода.

2. Изучить взаимосвязь между генетическими формами тромбофилии, АФС и особенностями маточно-плацентарного кровотока.

3. Обосновать необходимость раннего начала профилактики СЗВРП у пациенток с антифосфолипидным синдромом и генетическими формами тромбофилии.

4. Разработать принципы патогенетически обоснованной эффективной и безопасной профилактики СЗВРП.

Научная новизна работы.

Впервые в нашей стране проведена работа по изучению взаимосвязи между АФС, генетическими формами тромбофилии и синдромом задержки внутриутробного роста плода.

Впервые в акушерской практике разработан алгоритм обследования беременных с СЗВРП для выявления всех форм тромбофилии (ириобретенные-АФС и генетические, а также их сочетание),как важнейших факторов развития СЗВРП

При диагностике АФС впервые был изучен спектр АТ к кофакторам и установлена роль мультигенных форм тромбофилии как прогностически наиболее неблагоприятной формы с точки зрения развития синдрома задержки внутриутробного роста плода.

Патогенетически обоснованы принципы противотромботической терапии и ранней профилактики СЗВРП, начиная с фертилыюго цикла.

Практическая значимость.

Проведенное нами исследование позволило пересмотреть традиционные взгляды на механизмы развития синдрома задержки внутриутробного роста плода с точки зрения патогенетической роли тромбофилии. Установлены прогностически наиболее неблагоприятные сочетания различных форм тромбофилии в течении гестационного процесса. Разработан алгоритм обследования женщин с синдромом задержки внутриутробного роста плода и тромбозами в анамнезе с учетом патогенетической роли тромбофилии. Разработанные принципы подготовки к беременности, а также патогенетически обоснованная профилактика с применением низкомолекулярного гепарина, витаминов и антиоксидантов у женщин с СЗВРП в анамнезе и тромбофилией позволила значительно улучшить не только исходы беременности и перинатальные показатели, но и предупредить рецидив тромбозов и тромбоэмболии.

Положения, выносимые на защиту.

1. Сочетание циркуляции антифосфолшшдных антител и АФС с одной или несколькими формами генетической тромбофилии является наиболее неблагоприятным фактором риска развития СЗВРП.

2. Весьма неблагоприятным фактором развития СЗВРП является сочетание мутации МТИРЯ С667Т (гипергомоцнстеинемии) и генетически обусловленного эндогенного гипофибринолиза, в результате полиморфизма гена РА1-1 40/50; полиморфизма гена АПФ 1/0; полиморфизма гена 1-РА.

3. Эффективная профилактика синдрома задержки внутриутробного роста плода и его последствии, у пациенток с тромбофилией, возможна при условии начала профилактической терапии с фертилыюго цикла и в течение всей беременности с помощью низкомолскулярного гепарина, антиоксидантов и витаминов группы В.

Внедрение результатов работы в практику

Полученные данные внедрены в практику Перинатального центра для беременных с сердечно-сосудистой патологией и нарушениями гемостаза на базе городской клинической больницы №67 г. Москвы, специализированного терапевтического отделения той же больницы, родильного дома №4, Медицинского Женского Центра.

Апробация работы

Основные положения работы доложены на расширенной конференции кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова и врачей городской больницы №67, г. Москвы, Всероссийских форумах «Мать и дитя» (Москва) в 2003 и 2004 г., Всероссийском Съезде акушеров-гинекологов (Москва, 2004 г.)

Структура и объем работы

Диссертация изложена в традиционной форме. Состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы.

ВЫВОДЫ

1) Тромбофилия (приобретенная или генетическая) является одним из важнейших патогенетических мехашомов развития синдрома задержки внутриутробного роста плода. Как интегральный фактор риска она выявлена у 63,6% пациенток с СЗВРП. При этом в структуре тромбофилии превалирует мультигенная или сочетанная тромбофилия (это одновременное присутствие различных гетерозиготных и гомозиготных форм генетической тромбофилии и циркуляции антифосфолипидных антител).

2) У больных с синдромом задержки внутриутробного роста плода наиболее часто выявлялось сочетание тех форм тромбофилии (мутация MTHFR С667Т, полиморфизм гена PAI-1 4G/4G, полиморфизм гена АПФ « D/D», полиморфизм гена t-PA), которые обуславливали гипопифринолиз, что могло влиять на процесс инвазии трофобласта и плацеитацию.

3) Семейный тромботический анамнез отягощен у 21,7% обследованных пациенток. Из них 19 пациенток с идиопатической формой СЗВРП и 24 -в сочетании с гестозом. Личный тромботический анамнез был отягощен у 5,9% пациенток в группе идиопатической формы СЗВРП и у 6,1% пациенток с СЗВРП и гестозом.

4) Потенщгрующими факторами тромбофилии у беременных с синдромом задержки внутриутробного роста плода явились циркуляция антифосфолипидных антител и гипергомоцистеинемия.

5) Раннее начало патогенетической профилактики с применением низкомолекулярного гепарина, антиоксидшггов, витаминов у пациенток с СЗВРП в анамнезе позволило избежать задержки внутриутробного роста плода. Несмотря на профилактику, синдром задержки внутриутробного роста плода I степени развился у тех пациенток, у которых имело место мультигенная тромбофилия ( несколько гомозиготных форм) и сочетанная тромбофилия.

Позднее начало патогенетической профилактики уже на фоне развившегося синдрома было неэффективным - у 54,8% развился СЗВРП I степени, у 31%- II степени и 14,3% - III степени.

6) Противотромботическая терапия с учетом уровня молекулярных маркеров тромбофилии (комплексов TAT, Д-димера) может быть использована как базисная терапия пациенток с СЗВРП в анамнезе и тромбофилией для предотвращения рецидива тромботических осложнений и улучшения перинатальных показателей.