Автореферат и диссертация по медицине (14.01.03) на тему:Патогенез острой сенсоневральной тугоухости и роль иммунологических механизмов в его формировании

На правах рукописи

ЛАЗАРЕВА Лариса Анатольевна

ПАТОГЕНЕЗ ОСТРОЙ СЕНСОНЕВРАЛЬНОИ ТУГОУХОСТИ И РОЛЬ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМОВ В ЕГО ФОРМИРОВАНИИ

14.01.03 - болезни уха, горла и носа 14.03.09 - клиническая иммунология и аллергология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

2 б СЕН 2013

ООээ^—

Москва - 2013

005533361

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Кубанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор Егоров Виктор Иванович

доктор медицинских наук, профессор Ханферян Роман Авакович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук Корвяков Василий Сергеевич

доктор медицинских наук Гаров Евгений Вениаминович

доктор медицинских наук,

профессор Тутельян Алексей Викторович

Ведущая организация:

ФБГУ «Санкт-Петербургский НИИ уха, горла, носа и речи» Минздрава России

Защита состоится « »2013г. в часов на

заседании Диссертационного Совета Д 208.059.01 в ФГБУ «Научно-клинический центр оториноларингологии» ФМБА России по адресу: 123182, г. Москва, Волоколамское шоссе д.30/6.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Федерального государственного бюджетного учреждении «Научно-клинический центр оториноларингологии» Федерального медико-биологического агентства России

Автореферат разослан « » ££//^¿^¿¿'/¿¿£.2 013г. Ученый Секретарь

Диссертационного Совета . . і-

кандидат медицинских наук Наумова И.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Острая сенсоневральная тугоухость относится к заболеваниям, проблема диагностики и лечения которых не теряет своей актуальности в течение многих десятилетий. По данным МЗ РФ она составляет 3,9% среди всех экстренных заболеваний JIOP-органов и 62,2% среди заболеваний внутреннего уха, требующих неотложной стационарной медицинской помощи [Кислова Н.М., 2002; Пальчун В.Т., Кунельская H.JL, 1999, 2004,2006]. С каждым годом число больных, страдающих этой патологией, неуклонно растет.

Этиопатогенез острой сенсоневральной тугоухости (ОСНТ) полигранен: выделяются заболевания и нарушения нервной системы (как центральной, так и периферической), факторы поражающие звуково-спринимающий анализатор (инфекционные, аутоиммунные болезни), а так же травматические, метаболические, сосудистые, ототоксические причины [Шидловская Т.В., 1991; Морозова C.B., 2001; Митин Ю.В., Де-ева Ю.В., 2002; К Wong 2005;]. Принято считать, что основными патогенетическими механизмами при ОСНТ различного генеза [Линьков В.И., 1999; Самсонов Ф.А., 2004; Пальчун В.Т., 2006; M.Thurmonal.,2001, 2009] являются:

- нарушение неспецифической резистентности организма, обеспечивающей нормальный гомеостаз эндо- и перилимфы и функционирование волосковых клеток;

- расстройство общей и региональной гемодинамики с развитием стаза, отека и анемизации периферического отдела слухового анализатора;

- гипоксия внутреннего уха с дальнейшим нарушением энергетического метаболизма и нервной регуляции;

- изменение состава крови (ее метаболизма, гематокрита, осмоляр-ности и др.).

Патоморфологические нарушения в периферическом отделе слухового анализатора при ОСНТ могут являться как следствием воздействия основного этиологического фактора, так и проявлений имеющейся у больного соматической патологии и быть генетически детерминиро-

ванными. Кроме того, все исследованные ранее патогенетические механизмы при ОСНТ являются неспецифическими и сами могут быть факторами нарушений в различных функциональных системах организма, и в первую очередь, иммунной [Ханферян P.A., 1991,2008; Меерсон Ф.З., 1992]. С этих позиций анализ роли гистаминовых пресинаптических рецепторов НЗ/Н4-типа в острую стадию поражения слухового анализатора позволяет значительно расширить представление о патогенетических механизмах и определить целостность имунозапрограммирован-ных процессов в организме больного.

Проведенные ранее исследования продемонстрировали способность ряда иммунологических показателей не только отражать патогенетические процессы, происходящие в организме больного, но и характеризовать адаптивно-компенсаторные системы [A.V.Turnbull, C.L.Rivier, 1999; Я.Я. Ветра, Л.В. Иванова, И.Э. Крейле, 2000; Фрейдлин И.С., 2006]. Возможность применения полного комплексного иммунологического исследования в корреляции с функциональными нарушениями в слуховом анализаторе способно представить не только закономерность патогенетических процессов при ОСНТ, но и сформировать представление о возможности использования результатов для купирования нарушений.

Иммунологическая теория внезапной сенсоневральной тугоухости (ВСНТ) от года к году получает все новые подтверждения [Nordang L., 1988; P.B.Billings, 1995; Garcia Berrocal J.R., 2000; Boulassel M.R., 2001; Garcia-Berrocal J.R., 2002; Werneckl A.L.S. et al.,2003; Atmaca S. et al., 2005]. По мнению Moo-Jin Baek, Hyun-Min Park, Justin M. Johnson (2006), аутоиммунная сенсоневральной тугоухость является самой частой причиной внезапной потери слуха у взрослых. Выделение иммунологических маркеров в острый период нарушений в звуковоспринимающем отделе слухового анализатора, позволяет не только подтвердить наличие иммунного воспаления, но и служит ориентиром для подбора оптимальной терапии, а также прогноза заболевания [Абдрасулова И.Н., Тарасова Е.А., Зубарева O.E. и соавт., 2001; Бубнова JI.H., Глазанова Т.В., Павлов И.Е., 2001; Житу-хинЮ.Л, АбдурасуловаИ.Н., Фрейдлин И.С., 2001; Фрейдлин И.С., 2006].

Актуальным является и вопрос медикаментозной терапии при ОСНТ. Наличие большого количества лекарственных препаратов, патогенетиче-

ски востребованных при комплексном лечении острой сенсоневральной тугоухости, не всегда предполагает получение хорошего функционального результата [Пальчун В.Т. и соавт., 2009]. Возможность детального исследования не только новых лекарственных средств, но и изучение вопроса иммунотропной активности лекарств, не относящихся к иммуно-модуляторам, расширяет возможности целенаправленной патогенетической терапии ОСНТ [Хаитов P.M., Гущин И.С., Пинегин Б.В., 1999].

По мере развития представлений о возникновении и течении острой сенсоневральной тугоухости все эти сведения обретают форму единой концепции о системности нарушений адаптивно-компенсаторных механизмов как интегральной причины поражения звуковоспринимающего отдела слухового анализатора.

Цель исследования:

Установить роль и степень значимости аудиологических и иммунологических нарушений при острой сенсоневральной тугоухости различного генеза с целью последующей разработки методов патогенетически обоснованной терапии и прогноза.

Задачи исследования:

1. Выявить нарушения патогенетических механизмов у больных острой сенсоневральной тугоухостью на основании динамики иммуно-регуляторных процессов.

2. Оценить роль и степень значимости этиологических факторов в формировании патоморфологических изменений при острой сенсоневральной тугоухости по данным клинического, аудиологического и иммунологического анализа.

3. Провести комплексное аудиологическое исследование, характеризующее периферический и центральный отделы слухового анализатора у больных острой сенсоневральной тугоухостью.

4. Выявить направленность нарушений клеточного и гуморального иммунитета, а так же цитокинов IL-ф, TNF-a, IL-4, IFNy периферической крови в патогенезе острой сенсоневральной тугоухости.

5. Оценить роль гистаминовых пресинаптических рецепторов в ре-

гуляции иммунологических процессов у больных в острую стадию поражения слухового анализатора.

6. Установить новые механизмы иммунотропной активности у ряда лекарственных средств, применяемых в патогенетической терапии острой сенсоневральной тугоухости (бетагистина гидрохлорида, пен-токсифиллина, дексометазона).

7. Провести клинико-иммунологический анализ особенностей течения острой сенсоневральной тугоухости у больных сахарным диабетом I и II типов в качестве сопутствующей патологии.

8. Выявить особенности возникновения острой сенсоневральной тугоухости у больных гепатитом С на фоне лечения пегилированным интерфероном а2Ь (пИФН-а2Ь) и определить тактику ведения больных данной патологией.

9. Сформировать дискриминантную модель прогностической оценки эффективности лечения больных острой сенсоневральной тугоухостью.

Научная новизна исследования

Впервые установлено участие гистаминовых рецепторов НЗ/Н4-типа в механизмах развития острой сенсоневральной тугоухости по уровню продукции иммунорегуляторных цитокинов IL-ip, IL-4, TNF-a, IFNy in vitro.

Впервые показана возможность определения иммунотропной активности лекарственных препаратов в тестах in vitro (бетагистина гидрохлорида, пентоксифилина и дексаметазона) с целью оценки эффективности их влияния на различных этапах заболевания при острой сенсоневральной тугоухости.

Впервые изучена вероятность развития острой сенсоневральной тугоухости на фоне лечения хронического вирусного гепатита С пегилированным интерфероном a2b (пИФН-а2Ь) на основе исследования клинико-иммунных нарушений.

Впервые сформулированы представления о формировании острой сенсоневральной тугоухости у больных с различными формами сахарного диабета в качестве сопутствующей патологии по клинико-

аудиологическим особенностям течения заболевания и иммунологическим нарушениям.

Впервые предложена компьютерная программа прогностической оценки состояния больного острой сенсоневральной тугоухостью на основании общеклинических и лабораторных исследований, позволяющая индивидуализировать патогенетически обоснованную терапию.

Теоретический вклад

Проведенные исследования комплекса клинических, аудиологи-ческих и иммунологических показателей позволяют оценить динамику патогенетических процессов у больных острой сенсоневральной тугоухости различного генеза в обобщенном понимании дисбаланса адаптивно-компенсаторных механизмов.

Выявлена роль гистаминовых рецепторов нового типа (НЗ) в имму-нопатогенезе острой сенсоневральной тугоухости. Возможность коррекции избыточной продукции медиаторов на начальном этапе ОСНТ является основополагающим составляющим терапии и определяет выбор лекарственных препаратов в комплексном патогенетическом лечении.

Практическая значимость результатов исследования

Проведенные исследования комплекса иммунологических показателей позволяют оценить роль гистаминовой регуляции в патогенезе острой сенсоневральной тугоухости и определяют возможность коррекции избыточной продукции медиаторов на начальном этапе терапии.

Изучены особенности влияния этиологического фактора в формировании клинических и функциональных проявлений при острой сенсоневральной тугоухости и определена роль сопутствующей патологии на течение и исход заболевания.

Определены коррелятивные связи ряда клинических и аудиологиче-ских показателей с результатом терапии в острый период нарушений в звуковоспринимающей части слухового анализатора.

Выявлены особенности течения острой сенсоневральной тугоухости при сахарном диабете I и II типов по комплексной оценке клинических, аудиологических и иммунологических показателей.

Исследовано формирование нарушений в слуховом анализаторе у больных хроническим вирусным гепатотом С при применении пегили-рованного интерферона а2Ъ (пИФН-а2Ь) и рибаверина и на основании детального анализа клинико-иммунных нарушений предложено альтернативное лечение с применением ронколейкина, позволяющее избежать негативного воздействия на орган слуха.

Возможность определения иммунотропной активности лекарственных препаратов в комплексном патогенетическом лечении ОСНТ предполагает определение целесообразности применения многих лекарственных препаратов и вероятное уменьшение объема терапии. Патогенетически обоснованная иммунотропная терапия больных в остром периоде поражения звуковоспринимающего анализатора позволяет значительно сократить затраты на лечение.

Внедрение компьютерной прогностической программы оценки адаптивно-компенсаторных нарушений, проведенной по данным общеклинического исследования на начальном периоде лечения больных ОСНТ, позволило достичь более высоких результатов по восстановлению слуховой функции.

Реализация результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практическую работу БГУЗ Краевая клиническая больница №3 (г.Краснодар), отделения оториноларингологии КГЦ Скорой медицинской помощи (г.Краснодар), отделения ЛОР болезней Республиканской клиническая больницы (г.Майкоп).

Результаты исследования внедрены в учебный процесс кафедры ЛОР болезней ГБОУ ВПО Кубанского государственного медицинского университета Минздрава России (г.Краснодар), ФГБУ «Научно-клинический центр оториноларингологии» ФМБА (г.Москва).

Апробация работы

Основные положения работы были доложены и обсуждены на: XVI Съезде оториноларингологов России (Сочи, 2001); 1-го Национального конгресса аудиологов и 5-го Международного симпозиума «Современные проблемы физиологии и патологии слуха» (Суздаль, 2004);

XVII Съезде оториноларингологов России (Нижний Новгород, 2006); II Научно-практической конференции оториноларингологов Южного федерального округа (Краснодар, 2006); 3-го Национального конгресса аудиологов и 7-го Международного симпозиума «Современные проблемы физиологии и патологии слуха» (Суздаль, 2009); III Научно-практической конференции оториноларингологов Южного федерального округа (Кисловодск, 2008); Конференции «Прикладная и фундаментальная наука - оториноларингология» (Санкт-Петербург, 2010); IV Научно-практической конференции оториноларингологов Южного федерального округа (Волгоград, 2010); XVIII Съезде оториноларингологов России (Санкт-Петербург, 2011); I Петербургского Форума оториноларингологов России (Санкт-Петербург, 2012); II Петербургского Форума оториноларингологов России (Санкт-Петербург, 2013).

Апробация диссертации проведена на заседании Ученого совета ГБОУ ВПО «Кубанский государственный медицинский университет» Минзрава России 12.06.13г.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 48 печатных работ, из них 16 - в журналах, рекомендуемых ВАК РФ, зарубежной печати - 2.

Личный вклад автора

Отбор, клиническое и аудиометрическое обследование больных, лечение, анализ литературы и статистическая обработка полученного материала проведены лично автором.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 322 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, семи глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы, содержащей 326 источников, из них 82 отечественных и 264 иностранных авторов.

Работа иллюстрирована 54 таблицами и 112 рисунками

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Клинико-аудиологический анализ начального периода поражения слухового анализатора в совокупности с показателями адаптивно-компенсаторной системы больного позволяют осуществить комплексный подход в исследовании патогенетических механизмов острой сенсо-невральной тугоухости.

2. Дисбаланс гистаминовой регуляции и функционирования пре-синаптических НЗ гистаминовых рецепторов нового типа являются одними из основных механизмов формирования патогенетических нарушений при острой сенсоневральной тугоухости.

3. Изменения в периферическом отделе слухового анализатора при острой сенсоневральной тугоухости следует рассматривать как взаимосвязанный механизм иммунозапрогараммированных процессов, что принципиально отличает ее от симптомокомплекса сенсоневральных нарушений при других общесоматических заболеваниях.

4. Целесообразность выбора лекарственных препаратов в патогенетическом лечении острой сенсоневральной тугоухости важно оценивать по их иммунотропной активности in vitro на различных этапах развития процесса

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

Предметом работы является клинический материал пациентов в острый период нарушений в звуковоспринимающей части слухового анализатора:

- 770 больных острой сенсоневральной тугоухостью с различных этиологических факторов в возрасте от 18 до 60 лет без сопутствующей патологии;

- 220 больных сахарным диабетом в возрасте от 18 до 50 лет в остром периоде возникновения изменений в звуковоспринимающем отделе слухового анализатора (I типа - 120 больных и II типа - 100 больных);

- 14 больных хроническим гепатитом С в возрасте от 18 до 40 лет в стадии формирования нарушений в звуковоспринимающем отделе слухового анализатора.

С целью проведения контрольных иммунологических исследований были использованы данные 100 лиц без соматической патологии в возрасте от 18 до 40 лет.

Методы определения уровня поражения слухового анализатора включали: акуметрический, аудиометрический (тональная пороговая аудиометрия, методы надпороговой аудиометрии: тест Люшера и SiSi тест) проведенные на аудиометре АС40 (Interacistics, Дания), ОАЭ и КСВП (Нейрософт Аудио, Россия).

Иммунологические методы включали:

- культуральные (культивирование мононуклеаров перифеческой крови) [Г.П. Адаменко и соавт., 1975];

- прямой метод иммунофлуоресценции (определение популяций и субпопуляций лимфоцитов периферической крови) с применением двухцветных моноклональных антител;

- иммуноферментное определение уровня интерлейкинов 1, 4, TNF-a и у-интерферона, иммуноглобулинов с помощью аналитических наборов фирмы Biosours (Бельгия);

- методика оценки иммунотропного действия лекарственных средств, не являющихся иммуномодуляторами, по влиянию на синтез цитокинов [Р.М.Хаитов, 1997].

При проведении иммунологических исследований были использованы:

- фотометр вертикального сканирования Anthos 2010 (USA), ПЭВМ, проточный цитометра Epics XL Beckman Coulter (USA), шекер «Vortex», ламинарный шкаф, моноклональные антитела производства Beckman Coulter (USA) - CD3 Fits/CD19 РЕ, CD3 Fits/CD16+56 РЕ, CD4 Fits/CD8 РЕ против маркерных антигенов лимфоцитов человека (CD3, CD4, CD8, CD16+56, CD19), тест-системы для иммуноферментного определения иммуноглобулинов («Phadia», Швеция), тест-системы для иммуноферментного специфического определения уровня человеческих IL-lß, TNF-a, IL-4, IFNy «Biosours» (Бельгия);

- Микропланшетный ридер Anthos 2020 (USA), ПЭВМ, специфические антагонисты Hl, Н2, НЗ рецепторов и пресинаптических антагонистов НЗ/4 рецепторов, гистамин, тест - системы для определения ци-

токинов, иммунофлуоресцентный анализатор MAST CLA system, ламинарный шкаф, биохимические реактивы для определения оксида азота.

Статистические методы обработки информации проведены на ПК и включали:

- стандартные биометрические методы (оценка и сравнение средних с использованием критерия Стьюдента, вычисление коэффициента корреляции Пирсона и критериев сопряженности признаков по Чу прову, основные модели дисперсионного анализа, метод парных связей признаков на основе таблиц кросстабуляции) [Г.Ф.Лакин, 1990];

- многомерные метолы статистического анализа (метод главных компонент, факторный и дискриминантный анализы) [К.Р.Рао, 1968; У.Ф.Клекка, 1989];

- метод многомерного шкалирования для обработки данных о попарных сходствах изучаемых объектов (методика Е.П.Никитиной, 1990).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Определение основной выборки больных острой сенсоневраль-ной тугоухостью обусловлен формированием групп без сопутствующей патологии с акцентом корректности выполняемого статистическо-

26 I---.-•-----■-■---■-------—

— Expected Normal

Рис 1 Распределение больных ОСНТ по возрасту

Абцисса - возраст больного; ордината - число больных

го анализа. На рисунке 1 представлено распределение больных ОСНТ по возрасту. Основные пики приходятся на периоды активации адаптивно-компенсаторных процессов, что является подтверждением актуальности исследования.

При анализе статистически достоверных связей клинических проявлений с этиологией острой сенсоневральной тугоухости была получена корреляция следующих показателей: скорость формирования клинической картины, локализация процесса, отоскопическая картина, степень снижения слуха, направленность изменений порогов восприятия звуков в зоне разговорных частот, доминирование центральных или периферических нарушений звуковоспринимающего анализатора по данным ОАЭ и КСВП. Было выявлено:

- конечный результат терапии ОСНТ коррелирует с особенностями клинического течения, этиологическими факторами, возрастом больных и сроками обращаемости (коэффициент корреляции от 0,14 до 0,36)*;

- наличие у больных ОСНТ вестибулярных проявлений и гипертонической болезни не позволяет надеяться на исчезновение всех симптомов поражения звуковоспринимающего анализатора (К=0,29);

- средний отит в качестве сопутствующей патологии не оказывает отрицательного воздействия на течение и исход ОСНТ (К=0,08);

- чем быстрее формируется клиническая картина ОСНТ, тем больше вероятность малоэффективного лечения (К=0,14);

- наиболее благоприятный исход течения ОСНТ наблюдается при нисходящем типе аудиологической кривой (92,8%), наименее благоприятный - при обрывистом (47,6%) (К=0,19±2,8);

- пороги восприятия звуков в зоне разговорных частот (500-3000 Гц) у больных ОСНТ коррелируют с результатом лечения: чем выше пороги, тем, как правило, хуже исход течения изучаемой патологии (К=0,26);

- чем раньше было начато лечение больных ОСНТ, тем выше процент полного выздоровления (80,3%); обращение больного в сроки более 10 дней позволяет надеяться на полное выздоровление только в 27% случаев (К=0,24).

*) Примечание. К - показатель сопряженности признаков по Чупрову. Этот показатель номинирован в пределах от 0 (отсутствие связи) до 1 (полная связь).

АУДИОЛОГИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ, ХАРАКТЕРИЗУЮЩИЕ УРОВЕНЬ И СТЕПЕНЬ НАРУШЕНИЙ В ЗВУКОВОСПРИНИМАЮЩЕМ ОТДЕЛЕ СЛУХОВОГО АНАЛИЗАТОРА У БОЛЬНЫХ ОСТРОЙ СЕНСОНЕВРАЛЬНОЙ ТУГОУХОСТЬЮ

Исследования слухового анализатора с детализацией уровня, степени нарушений проведены при анализе показателей тональной аудиоме-трии, выполненной в расширенном диапазоне частот (125-16кГц), задержанной отоакустической эмиссии и стволовых вызванных потенциалов и интерпретированы в соответствии с исходом течения ОСНТ.

При анализе показателей тональной пороговой аудиометрии в зоне частот 125^8 ООО Гц с достаточной долей статистической достоверности выявлены отклонения от нормы у всех без исключения больных, входящих в группу исследования. В соответствии с Международной классификацией степени тугоухости группы больных в исследованной выборке были представлены следующим образом: I степени - 74 больных (9,7%), II степени - 189 больных (24,4%), III степени - 330 больных (43,7%), IV степени - 148 больных (19,4), V степени - 29 больных (3,8%). Более детально представить ситуацию в периферическом отделе слухового анализатора возможно при сочетанном анализе порогов восприятия в зоне разговорных частот и в диапазоне 10-16 кГц. Результаты исследования представлены в таблице 1 с позиций «на хуже слышащее ухо» и интерпретированы по конечному результату терапии (группа А- положительный результат лечения, группа В - отрицательный, группа К - контрольная). Отсутствие возможности анализа порогов восприятия у большой категории больных ОСНТ с «обрывистыми» и «нисходящими» типами аудиологических кривых привели к уменьшению выборки и возможности анализа только у больных I и II степени тугоухости.

Для всех исследованных больных с нарушением слуховой функции выявлены статистически значимые отличия с контрольной группой (группа К) уже с диапазона 1кГц. В зоне разговорных частот имеют место статистически достоверные межгрупповые отличия (рАВ=0,011-0,029) и отличие с группой контроля с диапазона 1кГц. Наиболее зна-

Таблица 1

Показатели билатеральной тональной аудиометрии, характеризующие звуковосприятие по костной проводимости при исследовании в расширенном диапазоне частот для больных ОСНТ с интерпретацией по конечному результату терапии

(группа А- положительный результат, группа В - отсутствие такового)

Группы больных Частотный диапазон, кГц

0,50 0,75 1,00 1,50

А (п=135) 15(10;20) РАВ=0.4И Рак=0,040 15(10;15) Рлв=0>585 Рак=0Д77 10(10;15) Рлв=0'572 Рдк=0,001 10(10;20) Рлв=0Д78 Рак=0,000

В (п=128) 15(10;20) Рвк=°Д17 12,5(10;15) Рвк=0,312 10(6,25;15) рвк=0,013 10(6,25;15) Рвк=о,ооз

К (п=100) 13(10;15) 10(10; 14) 5(5;10) 5(5;5)

Группы больных Частотный диапазон, кГц

2,00 3,00 4,00 6,00

А (п=135) 15(10;20) Рдв=°>029 Рак=0,009 15(10;23,75) Рлв=°'°16 Рдк=0,000 20(10;30) Рлв=0,0И РАК=о,ооо 25(15;40) Рлв=0Д30 Рак=0,000

В (п=128) 10(5; 15) рвк=0,286 10(5;20) Рвк=0Д41 10(6,25; 18,75) Рвк=0,015 20(15;25) Рвк=о,ооо

К (п=100) 8(5;10) 8(5;10) 5(5;10) 5(5;Ю)

Группы больных Частотный диапазон, кГц

8,00 10,00 12,00 16,00

А (п=135) 25(15;43,75) Рлв=0'040 рАК=0,000 30(20;50) Рлв=°>745 РАК=о,ооо 40(25;60) Рлв=0'737 Рдк=0,000 40(0;60) РАВ=0,522 Рлк=0Д54

В (п=128) 20(15;28,75) Рвк=0,001 32,5(21,25;40) рвк=0,000 40(30;60) Рвк=о,ооо 47,5(10;58,75) Рвк=0.028

К (п=100) 10(10;10) 10(10;14) 10(10;15) 10(10;14)

чимые изменения в исследованных группах были выявлены при оценке воздушной проводимости в зоне частот 10-16 кГц, максимальные значения порогов были получены в группе А на частоте 14 и 16 кГц. Поскольку в дальнейшем в группе А был получен положительный терапевтический результат, можно говорить об обратимости процессов в периферическом отделе слухового анализатора.

При регистрации спонтанная отоакустическая эмиссия была регистрирована у 37 пациентов (10,6%) группы А с положительным результатом терапии ОСНТ и у 19 (11,3%) больных В группы с неблагоприятным течением процесса. В контрольной группе, несмотря на отсутствие нарушений в слуховом анализаторе, СОАЭ была зарегистрирована только у 70 пациентов (70%). Средняя интенсивность ответов составляла 6,7±0,91дБ. В половине процентов случаев были зарегистрированы два и более пика. При сравнении данных полученных в исследованных группах по регистрации СОАЭ на левом и правом ухе была выявлена определенная закономерность: частота регистрации на правом ухе примерно на треть превышала таковую слева. Эта закономерность прослеживалась и в группе контроля.

Более детальный анализ состояния функционирования наружных волосковых клеток периферического отдела слухового анализатора получен при регистрации ЗВОАЭ.

Таблица 2

Средние значения интенсивности ответа при исследовании задержанной вызванной отоакустической эмиссии у больных ОСНТ (дБ УЗД)

Группы больных Частотный диапазон, кГц

1,0 2,0 3,0 4,0 5,0

Больные ОСНТ с положительным результатом терапии (п=354) 6,8 (-0,4;13,3) Рав=0Д56 Рак=0,098 8,2 (-0,1;12,3) Рдв=0,738 Рдк=0,076 3,8 (-0,5;9,0) Рав=0,707 Рак=0,009 0,0 (-4,4;1,6) Рлв=0,717 Рдк=о,ооз -4,9 (-7,5;0,0) Рлв=0,853 Рдк=0,013

Больные ОСНТ с отрицательным результатом терапии (п=167) 2,5(-0,6;5,8) Рвк=0,001 6,5(0,0;1) Рвк=°>029 0,0(-1,2;9,4) рвк=0,015 1,4(-5,0;3,6) Рвк=0,009 -2,2(-8,4;0,4) рвк=0,016

Контрольная группа (п=100) 11,0 (8,8;13,8) 11,25 (7,8;15,8) 11,5 (10,0;15,0) 9,0 (2,6;13,0) 5,5 (0,2;6,8)

Показатели, характеризующие вызванную отоакустическую эмиссию, выявили статистически достоверные отличия с группой контроля для больных с неблагоприятным результатом терапии во всем диапазоне. В меньшей степени они проявились и в группе с положительным результатом. Отличий между группами А.и В при сравнении данных ЗВОАЭ получено не было.

Таблица 3

Средние значения интенсивности ответа при исследовании вызванной отоакустической эмиссии на частоте продукта искажения у больных ОСНТ с различным результатом терапии (дБ УЗД)

Группы больных ОСНТ Исследуемая частота (Гц)

1000 1429 2000 2857

Больные ОСНТ с положительным результатом терапии (п=354) 8,2(6,1;13,8) рАВ=0,6066 рАК=0,0000 10,4(6,6; 17,3) рдв=0,0423 рдк=0,0000 9,9(6,4;16,8) Рлв=°.1954 рАК=0,0007 12,9(6,9;19,8) Рав=0,1189 РАК=0,0000

Больные ОСНТ с отрицательным результатом терапии (п=167) 7,0(5,6;9,7) рвк=0,0004 6,1(-0,2;11,7) рвк=0,0001 5,1(-2,6;12,9) рвк=0,0015 10,0(-0,4;16,2) Рвк=0,0001

Контрольная группа (п=100) 27,6(21,8;30,0) 27,0(26,3;28,9) 31,5(19,0;32,8) 28,7(27,1;32,4)

Группы больных ОСНТ Исследуемая частота (Гц) Регистрация ЗВОАЭ(%)

4000 5714 8000

Больные ОСНТ с положительным результатом терапии (п=354) 10,8(6,5;17,3) Рл„=°,2698 рАК=0,0000 -4,6(-7,1;4,4) Рдв=0,0317 рАК=0,0001 8,2(6,1;13,8) Рдв=0,0458 рАК=0,0060 32,2%

Больные ОСНТ с отрицательным результатом терапии (п=167) 8,3(-6,8;16,5) рвк=0,0001 4,0(0,6;7,8) РБК=0,0101 7,0(5,6;9,7) рвк=0,2748 27,9%

Контрольная группа (п=100) 30,8(28,8;34,7) 8,9(7,7;15,4) 27,6(21,8;30) 76,9%

Показатели ЗОАЭПи практически во всех частотах выявили отличия с группой контроля (р<0,05). Межгрупповых различий в группах

больных ОСНТ, выделенных по конечному результату терапии, выявле но не было. Это дает основание предполагать идентичность нарушений функционирования наружных волосковых клеток и, вероятно, всего периферического отдела слухового анализатора на начальном этапе формирования патологического процесса.

Оценка центральных отделов слухового анализатора у больных ОСНТ в остром периоде клинических проявлений проведена на основании данных, полученных при исследовании стволовых вызванных потенциалов (табл. 4-5).

Статистически достоверные отличия были выявлены у больных обеих групп по I и V латентным периодам пиков и 1-У межпиковых интервалов КСВП при сравнении с группой контроля. Существенных межгрупповых отличий при исследовании КСВП выявлено не было.

Данные по исследованию показателей латентных периодов компонентов ДСВП, полученных при стимуляции с частотой заполнения 1 Гц у больных острой сенсоневральной тугоухостью в группах с различным ответом на терапию в сравнении с контрольной группой определены по пиковым компонентам Р1, Р2 и N2 и имеют межгрупповые отличия (р<0,05).

Полученные результаты при исследовании ДСВП позволяют сделать вывод о заинтересованности центрального отдела слухового анализатора в острый период ОСНТ (табл.5). Отсутствие статистически достоверных отличий показателей латентных периодов в группе с отрицательным результатом терапии ОСНТ, может быть косвенным признаком инертности центральных отделов слухового анализатора.

Таким образом, функциональные исследования слухового анализатора, отражающие состояния центрального и периферического отделов, проведенные у больных ОСНТ в начальном периоде клинических проявлений позволили сделать следующие заключения:

- наряду с увеличением порогов восприятия в зоне разговорных частот у больных ОСНТ выявлены значительные изменения в восприятии частот в диапазоне 10-16кГц в не зависимости от типа аудиологиче-ской кривой. Этот факт служит показателем заинтересованности всего отдела слухового анализатора даже при незначительных изменениях

Показатели латентных периодов пиков и межпиковых интервалов коротколатеитных слуховых вызванных

потенциалов, полученных при частоте следования стимула 21 Гц у больных острой сенсоневральной тугоухостью в группах с положительным результатом терапии, неудовлетворительным ответом в сравнении

с контрольной группой

Группы обследованных Латентные периоды пиков и межпиковых интервалов КСВП (мс)

I III V І-ІІІ Ш-У 1-У

Больные ОСНТ с положительным результатом терапии (п=354) 1,30 (1,40;1,20) Рдв=0>393 Рл.=0,035 3 85 (4,05;3,70) Рлв=0>264 РЛ,=0Д92 3,50 (3,65;3,50) Рлв=0'013 Рл,=0,054 2 25 (2,40;1,95) Рлв=0'364 РЛК=0,443 1,70 (2,00;1,45) Рлв=0'241 Рд,=0,444 2,80 (4,00;2,70) Рлв=°Д35 Рл,=0,050

Больные ОСНТ с отрицательным результатом терапии (п=167) 1,25 (2,10; 1,20) рвк=0,084 3,60 (3,90;3,60) рвк=0,700 4,80 (6,10;3,70) рвк=0,016 1,75 (2,40;1,40) Рвк=0,445 2,15 (2,30;1,60) Рвк=0,250 2,25( 5,Ю;1,80) Рвк=0'009

Контрольная группа (п=100) 1,60 (1,80;1,40) 3,70 (3,80;3,60) 5,50 (5,60;5,40) 2,15 2,30;1,90) 1,80 (1,90;1,80) 3 95 (4,10;3,70)

Примечание. При анализе латентных периодов, пиков и межпиковых интервалов (приведены максимальные и минимальные значения в группах

Показатели латентных периодов компонентов длиннолатентных слуховых вызванных потенциалов, полученных при стимуляции с частотой заполнения 1 Гц у больных острой сенсоневральной тугоухостью в группах с положительным результатом терапии, неудовлетворительным ответом в сравнении с контрольной группой

Группы обследованных Латентные периоды компонентов ДСВП, мс

Р1 (мс) N1 Р2 N2 Р1-Ш (мс) >П-Р2

Больные ОСНТ с положительным результатом терапии (п=354) 21,2(5б,1;0) Рдв=0>581 рдк=0,007 84(175,9;0) Рав=0>597 Рак=0,717 0(190,6;0) Рав=°.°70 Рак=0,647 283(496;268,2) Рав=0Д53 Рлк=0,021 0(0;0) Рлв=0Л69 Рлк=0,153 0(34,2;0) Рав=0;270 Рдк=0,064

Больные ОСНТ с отрицательным результатом терапии (п=167) 31,6(63,6;0) рвк=0,063 117,25(171;64) Рвк=°>586 212,1(220,4;203,6) рвк=0,022 562,2(599,6;402,4) Рвк=0,001 0,2(1,7;0) Рвк=0,500 32,1(139,6;0) Рвк=0,667

Контрольная группа (п=100) 64,8(65,3;63,8) 110,0(116,5;10б,5) 169,7(177,5;1б5,5) 253Д(259,2;243,6) 45,2(4б,8;0) 58,5(68,6;40,9)

Группы обследованных Латентные периоды компонентов ДСВП, мс

Р2-Ш N^N2 Р1-Ы2 Ы1-Р1 (мкВ) №-Р2 (мкВ) 1Ч1-Р2 (мкВ)

Больные ОСНТ с положительным результатом терапии (п=354) 0(195;0) Рав=°>°93 рдк=0,265 22,2(99,1;0) Рав=0.065 Рак=°д78 228,6(489,8;0) Рав=°>287 Рак=0,766 0(0;0) РАв=0'089 Рак=0.192 0(0,2;0) Рав=°.019 Рдк=0,078 0(0;0) Рав=0;Ю5 Рдк=0,036

Больные ОСНТ с отрицательным результатом терапии (п=167) 268,2(392,4;49,6) Рж=0,505 392,9(508,5;100,4) Рвк=0,317 522,1(535;255,1) Рвк=0,355 0,25(0,5;0) Рвк=0.592 2,25(4,8;0,7) Рпк=0,505 0,35(1,2;0) рвк=0,864

Контрольная группа (п=100) 74,6(83,7;65,5) 104,65(125,6;83,7) 178,9(185,4;172,4) 1,65(3,3;0) 1,6(2,9;0,3) 0,65(0,7;0,6)

порогов восприятия при I и II степени тугоухости;

- отсутствие статистически значимых отличий в показателях тональной аудиометрии в расширенном диапазоне частот 125-16000Гц в группах больных ОСНТ, выделенных по конечному результату терапии, предполагают идентичность первоначальных процессов в периферическом отделе слухового анализатора;

- в остром периоде формирования острой сенсоневральной тугоухости имеет место заинтересованность центральной части звуково-спринимающего отдела слухового анализатора. Наличие статистически достоверных отличий основных параметров КСВП и ДСВП групп больных ОСНТ и контрольной группы аудиологически здоровых лиц, позволяет фиксировать воздействие травмирующего звена на активность центральных отделов слухового анализатора.

- исход дальнейшего течения процесса, с тенденцией восстановления или угнетения функции рецептурных структур, слухового нерва и центральных отделов слухового анализатора, зависит не только от начальных аудиологических показателей, но и от стабильности адаптивно-компенсаторных процессов организма в целом.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ, ОТОБРАЖАЮЩИЕ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ У БОЛЬНЫХ ОСТРОЙ СЕНСОНЕВРАЛЬНОЙ ТУГОУХОСТЬЮ В ПРОЦЕССЕ ЛЕЧЕНИЯ

При проспективном наблюдении за больными ОСНТ в процессе терапии и последующем ретроспективном анализе иммунологических параметров были выявлены изменения практически всех изучаемых показателей, характеризующих все звенья иммунной системы, а так же ци-токинов. Наиболее ярко эти динамические изменения наблюдались при анализе групп больных ОСНТ, выделенных по конечному эффекту в лечении (1 группа с полным ответом на терапию и 2 группа с замедленной динамикой регресса отоаккустических нарушений).

При анализе данных общеклинического анализа крови в ходе исследования было выявлено, что как в 1-й группе больных с ОСНТ, так и во

второй на протяжении всего исследования уровень показателей лейкоцитов периферической крови практически не выходит за пределы физиологической нормы. Вместе с тем, динамика показателей в процессе лечения имеет отчетливые тенденции: как в 1-й, так и во 2-й группе больных с ОСНТ изменение процентного соотношения лимфоцитов и ней-трофилов обусловлено снижением абсолютного содержания лимфоцитов в процессе лечения, тогда как уровень абсолютного содержания ней-трофилов не претерпевал существенных изменений.

В группе больных с ОСНТ с неполным ответом на терапию до 14-х суток уровень абсолютного содержания лимфоцитов достоверно превышает таковой в группе больных с полным терапевтическим эффектом, и лишь к 21 суткам не имел отличий как с больными 1-й группы, так и со здоровыми. Этот факт свидетельствует о более выраженном имму-новоспалительном процессе, и более медленном его регрессе при лечении у больных 2-й группы. Во 2-й группе с 1-х по 7-е сутки, в отличие от больных с ОСНТ 1-й группы, в более чем 25% выборки наблюдается абсолютный моноцитоз (т.е. превышение уровня моноцитов более чем 0,8х109г/л). Это коррелировало с их чрезмерной активностью: значительным превышением уровня синтеза провоспалительных цитоки-нов - IL1 и TNF-a как относительно группы здоровых лиц, так и относительно больных ОСНТ 1-й группы.

Оценка состояния клеточного иммунитета по содержанию CD3, CD4, CD8, CD16, CD3XCD8+ лимфоцитов

В ходе исследования выявлено, что у больных ОСНТ в обеих группах количество Т лимфоцитов, несущих на поверхности клеток CD3+ рецепторы, на 1-е сутки заболевания до начала терапии превышали показатели, соответствующие здоровым лицам как по относительным, так и по абсолютным параметрам. Проявление гиперактивности иммунной системы, с резкой поляризацией в сторону Thl-типа иммунного ответа зафиксировано во 2-й группе больных ОСНТ (рис 2).

Индекс соотношения CD4/CD8 субпопуляций лимфоцитов в исследованной выборке больных ОСНТ 1-е сутки достоверно ниже, чем у здоровых лиц и в ходе лечения возрастал уже к 7-м суткам в группе с непол-

С03+ 3

Здоровые ■О - I группа > - II группа

СОУСОЪ

: СР4+

С08+

Рис.2 Уровень экспрессии Сй маркеров Т-клеточного иммунитета у больных ОСНТ I и II групп и у здоровых лиц 1-е сутки (Г/л).

ным ответом на терапию. Отсутствие нормализации иммунорегулятор-ного индекса в этой группе может свидетельствовать о повышении активности воспалительного процесса в данной группе к 7-м суткам, несмотря на терапию. О повышенной активности иммуновоспалительного процесса у больных с неадекватным ответом на терапию однозначно свидетельствует и повышенное абсолютное содержание СБ4-лимфоцитов как до лечения, так и на 7-е сутки терапии (рис. 2).

В дальнейшем проспективном анализе показателей клеточного иммунитета в оценке по конечному результату терапии ОСНТ получены данные свидетельствовали не только о количественном отклонении данных показателей иммунограммы, но и о чрезмерной функциональной активности Т-лимфоцитов больных прогностически неблагоприятной группы.

Оценка состояния гуморального иммунитета у больных ОСНТ

Результаты изучения относительного содержания В лимфоцитов (СБ19-позитивные клетки) в крови больных ОСНТ выявили, что в группе больных с благоприятным течением заболевания данный показатель

на все сроки наблюдения достоверно не отличается от уровня, характеризующего здоровых лиц (р>0,05) и в ходе терапии не претерпевает существенных колебаний. В группе больных ОСНТ с неполным ответом на терапию абсолютное содержание В-лимфоцитов также не выходит за пределы референтного интервала характерного для здоровых лиц (0,19-0,38x109 /л). Медиана изучаемого показателя на протяжении всего исследования плавно снижалась с 0,32(0,24;0,34)хЮ9/л на 1-е сутки до 0,25(0,18;0,30)х109/л, на 14-е (р<0,05) и 0,17(0,10;0,27)х109/л к исходу третьей недели (р<0,05).

О преобладании активности клеточного звена иммунитета над гуморальным в иммунопатогенетических процессах при ОСНТ свидетельствовало и отсутствие отклонений от референтных интервалов в уровне синтеза ^С и 1§М у больных обеих групп. В группе больных ОСНТ с неадекватным ответом на терапию на 1-е и 7-е сутки имелось повышение продукции относительно группы здоровых лиц и превышало верхнюю границу среднестатистического референтного интервала (0,9-4,5 г/л). Уровень у больных 2-й группы был несколько выше группы здорового контроля на 7-е и 14-е сутки (р<0,001 и р<0,05, соответственно), а ^М - на 7-е сутки (р<0,001). Таким образом, в группе с относительно неблагоприятным исходом все же имелись признаки умеренной активации гуморального иммунного ответа (рис.3).

Состояние адаптивного звена иммунитета у больных ОСНТ

Относительное содержание №С-клеток (СО(16+56)) в крови обследованных лиц составило 10,19 (8,95;12,48)% от общего количества лимфоцитов с индивидуальными колебаниями от 7,80 до 17,00%. У больных с благоприятным течением заболевания статистически достоверных различий с уровнем здоровых лиц не было выявлено на протяжении всего исследования (р>0,05). При анализе результатов второй группы больных (с неадекватным ответом на терапию) выявлено, что на 1-е сутки при поступлении в стационар абсолютное количество КК-клеток (С016+56) увеличено в 3 раза по сравнению со здоровыми людьми и составило 0,60 (0,48;0,68)хЮ9/л (р<0,001). В дальнейшем в этой группе больных происходит постепенное снижение изучаемого показателя до 0,32 (0,29;0,49)хЮ9/л

1

сутки

7 сутки . . л-1

1 14 сутки . .

21 сутки,

Здоровые

II группа 1д I группа 1д в II группа 1д А I группа 1д А II группа 1д М

I группа 1д М

Рис. 3. Уровень иммуноглобулинов в сыворотке периферической крови больных ОСНТ I и II групп и у здоровых лиц (г/л)

0,7 0.6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0

1 сугки 7 сутки 14 сутки 21 сутки

СО-(16+56), абс

Рис.4 Динамика абсолютного содержания 1ЧК-клеток периферической крови больных ОСНТ I и II групп и у здоровых лиц (Г/л)

-—О— Здоровые — О - I группа II группа

на 7-е, 0,26 (0,23;0,42)х109/л на 14-е и, наконец, до 0,18 (0Д4;0,27)хЮ9/л на 21-е сутки исследования (рис 4). Межгрупповые различия не были зафиксированы только на 21-е сутки динамических наблюдений (р<0,0К0,05) (рис.4). На всех предыдущих этапах исследования все парные межгрупповые различия между показателями исследованных групп больных ОСНТ по конечному результату терапии и группой контроля были высоко достоверны (р<0,001, <0,01, <0,01).

Динамика цитокинового баланса у больных ОСНТ

В ходе исследования иммунного статуса больных ОСНТ нами были выявлены значительные динамические изменения в цитокиновом балансе. Все исследование провоспалительные цитокины продемонстрировали высокие значения в сравнении с группой контроля (рис.5).

При определении сывороточного уровня синтеза цитокинов выявлено, что средний уровень синтеза интерлейкина-ф у больных ОСНТ 1-й группы в первые сутки в среднем в 24 раза превышал уровень синтеза данного цитокинау здоровых лиц (р<0,001) и составлял 68,35 (52,33;76,66) с пределами колебаний от 45,21 до 109,30 нг/мл. В то же время у больных ОСНТ 2-й группы с превышение уровня относительно здоровых лиц было еще более выражено, его кратность составляла около 31 раза при абсолютной величине 89,90 (78,04;115,95) и вариацией от 44,89 до 130,30 нг/ мл (р<0,001). Достоверность различия между группами (р<0,01). В дальнейшем, в ходе лечения как в 1-й, так и во 2-й группе больных ОСНТ наблюдалась динамика снижения уровня синтеза 1Ы практически до уровня характерного для здоровых лиц к 21-м суткам терапии, причем во второй группе больных имелось существенное замедление данной динамики. Учитывая многофункциональную роль 1Ь-1[3 [А.У.ТигпЬиП, С.Ь.Ямег, 1999; Я.Я. Ветра, Л.В. Иванова, Н.Э. Крейле, 2000; И.С. Фрейдлин, 2001], его значение в формировании специфического звена иммунного ответа и неспецифической резистентности, можно предполагать, что весь ход имуннопатогенетического воспалительного процесса при ОСНТ напрямую зависит от концентрации данного цитокина.

Уровень сывороточного Т№-а в 1-е сутки заболевания ОСНТ многократно превышал соответствующий уровень у здоровых лиц (ТОТ-а

1од(1Ы,Р)

Рис. 5 Уровень цитокинов в сыворотке крови у больных ОСНТ I и II групп и у здоровых лиц 1-е сутки.

Рис. 6 Уровень цитокинов в сыворотке крови у больных ОСНТ I и II групп и у здоровых лиц 14-е сутки

Примечание, в связи с тем, что на графике в абсолютных концентрациях не будут видны показатели здоровых, как отличающиеся во много раз, то результаты представлены в виде десятичного логарифма (для рис.5-6)

у здоровых в среднем составил 0,89 нг/мл, при этом минимальное значение составило 0,30 нг/мл, а максимальное 32,80 нг/мл). В 1-й группе больных ОСНТ при поступлении в стационар составил 79,51 нг/мл, с минимальным и максимальным значением 38,59 и 135,80 нг/мл, соответственно. Во 2 группе с неадекватным ответом на терапию уровень Т№-а на этом сроке исследования был равен 193,25 нг/мл с диапазоном индивидуального варьирования от 50,80 до 381,23 нг/мл. При дальнейшем динамическом наблюдении в 2-й группе больных ОСНТ с относительно неблагоприятным исходом снижение уровня сывороточного ТОТ-а происходило более медленно, чем у больных 1-й группы. Этот факт дает основание предполагать, что, высокий уровень синтеза Т№-а может служить критерием отрицательного прогноза при ОСНТ, а замедление скорости нормализации его значений напрямую связано с формированием необратимых изменений в основных функциональных процессах (рис.5-6).

По результатам данного исследования в 1-е сутки у больных ОСНТ сывороточный уровень №N-7 в 1-й группе в среднем в 8 раз, а во 2-й группе в 17 раз превышал соответствующий уровень у здоровых лиц. При последующем наблюдении в группе больных с благоприятным течением наблюдалось постепенное снижение концентрации у интерферона, тогда как в группе больных с неадекватным ответом на терапию на 7-е сутки продолжался выраженный рост этого показателя. К 14-м и последующим суткам наблюдалось снижение уровня №N-7. При этом, наблюдаемый рост уровня синтеза противовоспалительного цитокина 1Ь4 в 1-й и 2-й группе в 1-е и 7-е сутки не имели достоверных межгрупповых различий. Учитывая антагонистическую роль №N-7 и 1Ь4, данное наблюдение может являться ярким свидетельством нарушения цитоки-нового баланса у больных с неблагоприятным прогнозом ОСНТ и являться одной из причин гипериммунного ответа у данного контингента больных.

Таким образом, проведенные исследования продукции провоспали-тельных цитокинов клетками периферической крови при ОСНТ выявили:

- уровень синтеза 1Ы-Р, Т№-а, №N-7 в культурах МПК больных ОСНТ более чем в десятки раз превышает уровень синтеза этих цито-

кинов у здоровых лиц (р<0,001), что иллюстрирует выраженность процесса воспаления;

- формирование патологического процесса в слуховом анализаторе в острую стадию происходит на фоне дисбаланса основных иммунологических маркеров воспаления;

- скорость нормализации иммунологических показателей является основным критерием восстановления утраченной функции при исследованной патологии.

Изучение гистамиэргической регуляции in vitro при острой сенсо-невральной тугоухости

Учитывая несомненное значение гистамина как медиатора иммунологических реакций, была исследована гистаминэргическая регуляция in vitro у больных с острой сенсоневральной тугоухостью при детальном анализе динамических изменений цитокинов IL1-P, TNF-a, IFN-y.

Влияние гистамина и НЗ/4-блокатора рецепторов гистамина на уровень синтеза провоспалительных цитокинов представлено на рисунке 7.

В клеточных культурах МПК периферической крови больных острой сенсоневральной тугоухостью 1-й группы до лечения при введении в систему культивирования НЗ/4-блокатора рецепторов гистамина уровень синтеза IL1-P снижается на 19% относительно соответствующего исходного уровня, синтез TNF-a на 58%, IFN-y - на 36% (р<0,001). Супрессия цитокинов зафиксирована и на 14 сутки лечения: ILip на 35% относительно соответствующего исходного уровня, TNF-a на 51% (р<0,001). Изменения синтеза IFN-y не произошло (р>0,05).

В группе с положительным эффектом терапии ОСНТ гистамин до лечения супрессирует синтез IL1-P на 61%, на 14 сутки- на 50% (р<0,001), TNF-a на 96% до терапии, на 86% после 14 дней терапии (р<0,001, достоверность различий для обоих наблюдений). На синтез IFN-y гистамин в течение всего исследования имеет отрицательную динамику - на 14-й день 44% от соответствующего уровня (р<0,001).

У больных ОСНТ с неадекватным ответом на терапию (2-я группа) в клеточных культурах МПК блокада НЗ/4-рецепторов до лечения супрессирует синтез TNF-a на 10% относительно исходного уровня, IFN-y на 46%, IL1-P на 7% (р<0,05). После 14 дней лечения блокада НЗ/4-

рецепторов МПК у больных 2-й группы подавляет синтез TNF-a на 61% (р<0,01), IFN-y на 46%, IL1-0 на 16% (р<0,05).

Гистамин до терапии у больных ОСНТ 2-й группы супрессирует синтез TNF-a на 95%, на 14 день терапии - на 90% (р<0,01, достоверность различий для обоих наблюдений), синтез IFN-y на 46% от контрольной группы в начале исследования, затем на 37% относительно соответствующего исходного уровня (р<0,01). Супрессия гистамина наблюдалась и в синтезе IL1-P: на 16% в первые сутки, 23% на 14-е сутки (р<0,001).

В группе больных ОСНТ с полным ответом на терапию (1-я группа) в клеточных культурах МПК при блокаде НЗ/4-рецепторов гистамина до лечения уровень синтеза IL4 возрастает на 65% (р<0,001). После 14 дней терапии уровень синтеза IL4 в условиях НЗ/4-блокады возрастает на 136% (р<0,001) (т.е. в 2 раза относительно соответствующего исходного уровня). Гистамин до лечения в МПК больных ОСНТ 1-й группы стимулирует синтез IL4 на 69% относительно исходного уровня, после лечения - на 116% относительно соответствующего исходного уровня (р<0,001 по данным рис.7).

В культурах МПК больных с неполным ответом на терапию (2-я группа) блокада НЗ/4-рецепторов гистамина до лечения приводит к повышению уровня синтеза IL4 на 20% (р<0,01). После 14 дней терапии уровень синтеза IL4 в условиях НЗ/4-блокады возрастает на 167% (р<0,01). Гистамин до лечения в МПК больных ОСНТ 2-й группы стимулирует синтез IL4 МПК на 61% после лечения - на 133%, т.е. в 2,33 раза относительно соответствующего исходного уровня (р<0,01 - достоверность различий для обоих наблюдений).

Таким образом, в результате исследования выявлено:

аспекте значимости для физиологии и патофизиологии внутреннего уха гистамин в первую очередь рассматривается как нейротрансмиттер гистаминэргической системы, играющей важнейшую роль в регуляции сосудистого тонуса (сосудорасширяющий эффект).

- Гистамин in vitro оказывает выраженное супрессирующее влияние на синтез IL1-P, TNF-a, IFN-y у больных ОСНТ обеих групп и стимулирующее синтез IL4, таким образом, оказывает иммунорегулиру-

100 80 60 40

I группа II группа 1 сутки IL-4

I группа II группа IFN-Y

I группа II группа IL-1 /

в КО

Ш Гистамин

I группа II группа TNF-a /

40 35 30 25 20 15

10 Р

5 I

О £

I группа II группа 14 сутки IL-4

й 1

Äc iäf Ii

I группа II группа IFN-y

I группа II группа IL-1 /

100 80 60 40 20

О вза™ ваэшм

I группа II группа 1 сутки IL-4

I группа II группа IFN-y

I группа II группа IL-1 /

I группа II группа

14 сутки IL^4

I группа II группа IFN-y

I группа II группа IL-1 /

а КО

И Гистамин

I группа II группа TNF-a/

И КО аНЗ/4

I группа II группа TNF-a/

ИКО ИНЗ/4

I группа II группа TNF-a /

Рис. 7 Динамика цитокинового баланса у больных OCHT I и II групп in vitro при введении гистамина и НЗ/4-рецепторов гистамина (нг/мл)

Примечание: КО - исходный уровень синтеза для каждого цитокина in vitro, для удобства визуализации на одном рисунке уровень ILIO и TNFa уменьшены в 50(10) и в 10(2) раз, соответственно.

ющую роль, ограничивающую гиперпродукцию провоспалительных цитокинов и положительно влияет на цитокиновый баланс;

- Пресинаптические НЗ/4 рецепторы гистамина участвуют в регуляции продукции мононуклеарами периферической крови цитокинов аналогичным образом, что и гистамин. Это является подтверждением возникающей вазодилятации при острой сенсоневральной тугоухости не только в центральном, но и периферическом отделе слухового анализатора. Кроме того, блокада НЗ/4 рецепторов, оказывает минимальный, но достоверный противовоспалительный эффект, супрессируя синтез макрофагальных цитокинов 1Ы-Р, Т№-а.

Применение многомерного дискриминантного анализа для больных с острой сенсоневральной тугоухостью позволило по результатам исследования иммунограммы, полученных при поступлении больного в клинику, с хорошей диагностической эффективностью (чувствительность - 86%, а специфичность - 80%) прогнозировать отсутствие полного восстановления слуха ко времени окончания лечения. При разработке предложенной формы статистического анализа были использованы основные данные лабораторного исследования - количество моноцитов (Мон), эозинофилов (Эоз), показатели СЭ19 и СО(16+56) и иммуноглобулина А.

ДФ = - 7,62хМон + 20,ЗЗхЭоз. + 11,99x0019 - 45,10*00(16+56) - 3,28* ^ +18,95

Подставив значения соответствующих признаков можно прогнозировать благополучное течение заболевания, в случае получения положительного результата (>0). Если значение функции окажется отрицательным, то с большой долей вероятности можно ожидать развитие осложнений в виде снижения слуха.

Дискриминантная функция на основе рутинной иммунограммы позволяет получить предсказание неполного восстановления слуха в процессе стандартного лечения с диагностической чувствительностью и специфичностью не менее 86% и 80%, соответственно.

Исследование иммунотроиной активности лекарственных препаратов, используемых в патогенетическом лечении острой сенсонев-ральной тугоухости

Для детального исследования иммунотроиной активности препаратов группы больных ОСНТ были проанализированы в соответствии с конечным результатом терапии. Критерием положительный результата проведенного лечения ОСНТ были уменьшение порогов восприятия в зоне разговорных частот при тональной аудиометрии на 15-40 дБ и клинически расценивались как «выздоровление» или «объективное улучшение». В группе исследования их было 58 (76,3%) -1 группа. Отрицательный результат имели 18 больных (23,6%) - II группа. Во второй группе уменьшение порогов восприятия не превышала 10 дБ или отсутствовала вовсе. Выявить динамические изменения уровня цитокинов МПК и им-мунотропной активности лекарственных препаратов позволило проведение исследований больного с первого дня терапии и на 14 дня лечения.

На рис.8 представлены диаграммы изменений IL1-P, TNF-a, IFN-y в двух группах больных ОСНТ при добавлении лекарственных препаратов in vitro.

В результате проведенного исследования иммунотропной активности лекарственных препаратов при острой сенсоневральной тугоухости выявлено:

- Бетагистина гипохлорид in vitro оказывает выраженное супрес-сирующее влияние на синтез IL1-P, TNF-a, IFN-y у больных ОСНТ обеих групп и стимулирующее на синтез IL4. Причем, супрессия синтеза IL1-P, TNF-a имеет место как в I, так и во II группе, причем на 1-е сутки в I группе она более выраженная. При исследовании на 14 сутки воздействие бетагистина не меняет общей картины в I группе. Во второй группе - степень супрессии синтеза IL1-P, TNF-a в МПК, выделенных на 14-е сутки, усиливалась. Для синтеза IFN-уМПК больных ОСНТ выделенных в 1-е сутки достоверно снижался при культивировании in vitro с бетагистина гидрохлоридом в обеих группах, на 14-е сутки данный эффект исчезал. Следует предполагать, что при ОСНТ этот лекарственный препарат оказывает иммунорегулирующую роль, ограничивающую гиперпродукцию провоспалительных цитокинов и положи-

тельно влияющий на цитокиновый баланс. Поскольку эта картина в целом не меняется при дальнейшем исследовании, можно предполагать целесообразность его длительного применения. Бетагистина гидрохлорид может рассматриваться как препарат, оказывающий противовоспалительный иммуномодулирующий эффект и действие его как иммуно-модулятора опосредовано через гистаминэргическую систему.

- Пентоксифиллин супрессирует синтез 1Ы-Р, Т№-а, №N-7 моно-нуклеарами, выделенными из периферической крови больных ОСНТ, что может свидетельствовать о противовоспалительных эффектах данного препарата. Вместе с тем, введение пентоксифиллина в систему МПК больных ОСНТ не оказывает никакого влияния на синтез 1Ь4. Таким образом, пентоксифиллин обладает не только известным вазомоторным, но и противовоспалительным эффектом, естественно, уступающим по выраженности глюкокортикостероидам, но при этом, не подавляет синтез противовоспалительного цитокина 1Ь4.

- Стероидные препараты, в отличие от пентоксифилина и бетагистина гидрохлорида, оказывают неизбирательное иммуносупресирую-щее действие на синтез всех изучаемых цитокинов, подавляя в частно-

I группа II группа 14 сутки |Ь4

100 80 60 40 20 0

1 сутхи

I группа II группа IL-4

I группа II группа IFN-y

I группа II группа IL-1 /

а КО Ш Пент

I группа II группа TNF-a /

40

30 20 10 О

I группа II группа IL-4

I группа II группа IFN-y

В КО 0 Пент

I группа II группа TNF-a /

100 80 60 40 20 О

I группа II группа 1 сутки IL-4

I группа II группа IFN-y

КО

Преднизолон "

I группа II группа IL-1 /

i группа II группа TNF-a / 10

50 40 30 20 10 О

Üm Шш Ш м i_ Й т

1 группа II группа i группа II группа 1 группа II группа

IL-4 IFN-y IL-1 /

В КО

и Преднизолон

I группа II группа TNF-a / 2

Рис 8 Динамика цитокинового баланса у больных OCHT I и II групп

in vitro (нг/мл)

Примечание. КО - исходный уровень синтеза для каждого цитокина in vitro. Для удобства визуализации на одном рисунке уровень ILIO и IFN-y уменьшены в 50(10) и в 10(2) раз, соответственно. Лекарственные средства: «бет» - бетагистина ги-похлорид; «пен» - пентоксифиллин

сти IL1-P, TNF-a, IFN-y и IL4. Поскольку стероидные препараты не оказывают физиологического иммунорегулирующего воздействия на цито-киновый баланс при острой сенсоневральной тугоухости, длительность их применения в патогенетическом лечении данной патологии должно быть ограничено. "

Таким образом, проведенное исследование провоспалительных ци-токинов in vitro позволяет непосредственно оценить механизм влияния лекарственных препаратов, применяемых в процессе патогенетической терапии острой сенсоневральной тугоухости.

ПРИМЕНЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В ОЦЕНКЕ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ У БОЛЬНЫХ ОСНТ

Исследование слуховой функции у больных в процессе лечения стандартной комбинированной терапии хронического вирусного гепатита С ИФН-а-2Ь.

Возможность исследования корреляционных связей иммунологических показателей, характеризующих адаптивно-компенсаторную систему, непосредственно в процессе формирования изменений в слуховом анализаторе проведена у больных ХВГС. При исследовании выборки 200 больных ХВГС, получавших стандартную комбинированную терапию хронического вирусного гепатита С ИФН-а-2Ь и рибаверином у 14 больных зафиксированы начальные проявления ОСНТ на первом месяце терапии. При проведении сравнительного анализа иммунологических показателей у больных ОСНТ, развившейся как осложнение комплексной терапии хронического вирусного гепатита С (ХВГС) наиболее показательной оказалась динамика сывороточного уровня цитокинов (рис 9).

При сравнительной оценке уровня синтеза TNFa больных ХВГС развивших ОСНТ (группа А) и больных с ХВГС без осложнений терапии (группа С) было показано, что еще до комбинированной терапии пИФН-а2Ь и рибавирином уровень синтеза данного цитокина в группе А в 1,7 раз превышал соответствующий показатель в группе В (контрольная группа - пациенты с ОНТ без гепатита) (р<0,01), достоверных разли-

Рис.9. Динамика уровня цитокннов в сыворотке больных ХВГС развивших в ходе терапии ОСНТ а также в контрольных группах ХВГС без осложнений терапии и у здоровых лиц.

чий по данному показателю между группами А и С не наблюдались. На 1-2 месяце комбинированной терапии пИФН-2Ь и рибавирином на момент развития в группе А острой нейросенсорной тугоухости, уровень синтеза ТОТа в группе А и С достоверно превышал соответствующий уровень синтеза данного цитокина до начала терапии (р<0,01) (в 1,32 раз и в 2 раза для А и С, соответственно).

Уровень сывороточного ІЬ-ір в группе А до комбинированной терапии пИФН-а2Ь и рибавирином в 2,6 раз превышал соответствующий уровень в группе С (р<0,01). На 1-2 месяце комбинированной терапии пИФН-а2Ь и рибавирином на момент развития в группе А ОСНТ уровень синтеза ІЬ-ір не имел достоверных различий с соответствующим уровнем до терапии. После отмены комбинированной терапии пИФН-а2Ь и рибавирином и проведения полного курса комплексного лечения ОСНТ уровень ІЬ-ір в группе В приблизился к уровню здоровых лиц, тогда как группе А он снизился в 1,9 раз (р<0,01), однако остался досто-

верно выше уровня в группе здоровых лиц - в 6,2 раз (р<0,01).

Уровень сывороточного №N7 у больных ХВГС как в группе А, так и в группе С до начала комбинированной терапии был достоверно ниже уровня здоровых лиц (р<0,01).

Уровень синтеза 1Ь-4 в группе А и С до начала комбинированной терапии пИФН-а2Ь и рибавирином у больных ХВГС достоверно (р<0,01) превышает уровень данного цитокина у здоровых лиц в 1,89 и 2,4 раза, соответственно для А и С, однако в группе А не имел достоверных отличий от соответствующего уровня в группе С. Вместе с тем, на 1-2 месяце комбинированной терапии пИФН-а2Ь и рибавирином на момент развития в группе А ОСНТ уровень 1Ь-4 в группе А и С достоверно снижается (р<0,01) и оказывается значительно ниже соответствующего уровня в группе В (в 2,4 и 3,5 раз для А и С, соответственно) (р<0,01). После отмены комбинированной терапии пИФН-а2Ь и рибавирином и проведения полного курса комплексного лечения ОСНТ уровень синтеза 1Ь4 в группе В становится сравним с уровнем данного цитокина у здоровых лиц, тогда как в группе А повышается как относительно момента констатации у данного контингента больных ОСНТ, так и относительно соответствующего исходного уровня в 3 и 1,9 раз, соответственно (р<0,01).

Баланс цитокинов у больных ХВГС, развивших осложнение терапии пИФН-а2Ь и рибавирином ОСНТ (группа А) не восстанавливается после окончания комплексной терапии, что коррелирует с менее хорошими результатами восстановления слуховой функции по сравнению с группой В, а также с отсутствием в группе А у 12 из 14 пациентов нормализации уровня трансаминаз и наличием репликации вируса (НСУ ИЛ\ГА+).

Таким образом, в результате проведенного исследования баланса цитокинов у больных вирусным гепатитом С представилась реальная возможность предполагать формирование изменений в слуховом анализаторе не только на фоне патоморфологических изменений, связанных с течением основного заболевания, но и основываясь на определении изначально более выраженного нарушения цитокинового баланса.

Для того чтобы избежать инвалидизации больных, противовирусное лечение при появлении первых признаков ОСНТ сразу же отменяли и начинали специфическую терапию тугоухости. Только после оконча-

ния курса комплексного лечения ОСНТ больным вновь назначали противовирусную терапию.

Была предпринята попытка альтернативного противовирусного лечения ХВГС, заменив препараты пегилированного интерферона на рон-колейкин что позволило получить отсутствие изменений при полном аудиологическом исследовании. Кроме того, исследование изучаемых иммунопатогенетических показателей выявило благоприятное воздействие ронколейкина на все характеристики Т- и В-клеточного иммунитета и на уровень содержания цитокинов. Было выявлено:

- абсолютное содержание Т-хелперов после проведения курса лечения ронколейкином (0,93 (0,87;1,08)хЮ9/л) достоверно превышает как величину изучаемого показателя у больных с ОСНТ без вирусной патологии (р<0,001), так и данный показатель у здоровых лиц (р<0,01) и больных ХВГС после проведения лечения (р<0,001);

- доля СОЗ-позитивных клеток в общем числе лимфоцитов после проведенного курса лечения ронколейкином (80,5 (79,08;82,65)%) достоверно превышает как величину изучаемого показателя у больных с ОСНТ без вирусной патологии (р<0,01), так и данный показатель у здоровых лиц и больных ХВГС после проведения лечения (р<0,001);

- при анализе абсолютного количества С08-положительных лимфоцитов группа с ХВГС после проведения курса лечения ронколейкином (0,72 (0,61;0,81) хЮ9/л) достоверно отличается от состояния до лечения этим препаратом (0,52 (0,44;0,65)хЮ9/л, р<0,01) и от группы с ОСНТ после проведения аудиологического лечения (0,59 (0,53;0,7)хЮ9/л, р<0,05);

- ронколейкин оказывает стимулирующее воздействие на В-клеточный иммунитет: после проведения курса противовирусной терапии относительное количество С019-позитивных клеток в 1,5 раза превышает уровень здоровых людей (р<0,01);

- после курса противовирусной терапии с применением ронколейкина у больных с ХВГС уровень увеличился в среднем на 55% относительно уровня до лечения - до 18,6 (16,95;19,95)г/л (р<0,01), также достоверно отличаясь от здоровых лиц (р<0,001) и больных с ОСНТ без ХВГС (р<0,001);

- абсолютное количество ЫК-клеток в группах больных с ОСНТ

после проведения курсовой терапии ронколейкином достигает величины 0,42 (0,31;0,47)х109/л, что превышает уровень здоровых (и больных ОСНТ без ХВГС) в 2,3 раза (р<0,001), а уровень до начала противовирусной терапии в 1,5 раза (р<0,001).

Рис.10 Баланс нитокннов у больных ХВГС, перенесших в анамнезе осложнение при комбинированной противовирусной терапии и после лечения

ронколейкином*

Оценка аудиологических показателей в группе больных ХВГС с терапией ронколейкином продемонстрировала полное купирование функциональных изменений.

Таким образом, проведенные комплексные клинико-аудиологические и иммунологические исследования позволили:

- выявить основной этиологический фактор в развитии острой сен-соневральной тугоухости у больных ХВГС, которым является применение терапии пегилированным интерфероном-а2Ь и рабаверином;

- выделить иммунологические маркеры, позволяющие до начала

И.-4

Тр хвгс+онст У онст

/ ХВГС+ОНСТ+РЛ

Здоровые

Примечания. *) ОНСТ - контрольная группа - больные ОСНТ без сопутствующей патологии после проведенного лечения (21 сутки); ХВГС+ОСНТ - больные ХВГС с ОСНТ после окончания лечения (21 сутки); ХВГС+ОСНТ+РЛ - после терапии ронколейкином

применения у больных ХВГС стандартизованной терапии пегилирован-ным интерфероном-а2Ь и рабаверином, выделить группу, угрожаемую по развитию осложнений со стороны звуковоспринимающей части слухового анализатора;

- оценить альтернативное лечение ХВГС ронколейкином в группе с функциональными изменениями со стороны слухового анализатора. Было выявлено, что противовирусная терапия ронколейкином приводила к нормализации уровня трансаминаз и ирадикации вируса по данным ПЦР-диагностики, при этом терапия не отражалась на клинико-аудиологических характеристиках.

Анализ аудиологических и иммунологических характеристик патогенетического процесса у больных ОСНТ, имеющих в качестве сопутствующей патологии сахарный диабет I и II типов

В результате проведенного ретроспективного анализа амбулаторных карт и стационарных историй болезней 112 больных инсулинзави-симой формой СД (I типа) и 108 больных инсулиннезависимой формой (II типа) было выявлено, что удельный вес больных ОСНТ среди всей выборки составил 0,0021%. Выраженность изменений в периферическом отделе звуковоспринимающей части слухового анализатора находится в прямой зависимости от формы заболевания, наличия гипо- и гипергли-кемической ком в анамнезе, регулярности проводимого профилактического лечения осложнений СД (К>30.0).

При аудиологическом исследовании больных СД в остром периоде нарушений выявлено:

- показатели, характеризующие восприятия в зоне разговорных частот при проведении тональной аудиометрии имеют средние значения порогов ниже, чем в основной выборке (24,5±4,6). Этот факт может способствовать поздней диагностике ОСНТ и дальнейшей хронизации процесса;

- нарушения слуха у большинства больных ИЗСД и ИНЗСД в острую стадию происходят по звуковоспринимающему типу с доминированием изменений в периферическом отделе;

- межгрупповых отличий у больных СД I и II типов при исследовании центрального отдела слухового анализатора не выявлено (р>0,5).

По аналогии с основной выборкой, больным ОСНТ с сахарным диабетом инсулинзависимой и инсулиннезависимой форм были исследованы все 26 иммунологических параметров. Выявить статистически значимых изменений в динамике иммунологический показателей основной группы больных ОСНТ и группы, имеющей в качестве сопутствующей патологии сахарный диабет, как в отношении исхода заболевания, так и других клинических параметров не представилось возможным (р>0,5). Этот факт был расценен в пользу отсутствия дополнительного иммуно-воспалительного звена в патогенезе ОСНТ у больных этой категории, что дает основания для стандартизованного подхода в терапии.

Анализ результатов лечения ОСНТ у больных сахарным диабетом I и II типов представлен в таблице 6.

Таблш(а б

Результаты терапии острой сенсоневральиой тугоухости у больных сахарным диабетом I и II типов

Формы сахарного диабета Результаты лечения (%) Число больных в группе

выздоровление объективное улучшение субъективное улучшение без перемен

ИЗСД(1 типа) 60,8 23,8 11,2 4,2 112

ИНЗСД (II типа) 43,9 32,2 18,1 5,8 108

Х2=9,88, р=0,01, К=0,13

^критерий при сравнении групп 1-2 3,12* 0,56 1,08 0,67

Примечание. Значения ^критерия приведены в тех парах групп, где получены достоверные различия

Значительные отличия результатов терапии больных острой сенсоневральиой тугоухостью с сахарным диабетом I и II типов позволяет предполагать более выраженные метаболические нарушения во второй группе и определяет изменения в тактике лечения. Проведение инсули-нотерапии больным с СДII типа на протяжении 14 дней основного лечения острой сенсоневральиой тугоухости позволило получить более высокий функциональный результат.

ВЫВОДЫ

1. В патогенезе острого периода поражения звуковоспринимающе-го анализатора изменения клеточного и гуморального иммунитета приводят к формированию иммуновоспалительного процесса. Степень повышения исходного сывороточного уровня провоспалительных цитоки-нов 1Ь1-(3, Т№-а и №N-7 может служить показателем иммунопатологического процесса и ориентиром при прогнозировании течения острой сенсоневральной тугоухости.

2. Корреляционная связь этиологических факторов ОСНТ с результатом терапии позволяет прогнозировать наиболее положительный результат при вирусной и бактериальной природе в случае ранней диагностики патологии звуковоспринимающей части слухового анализатора (К>0,30). Наиболее неблагоприятный результат терапии ОСНТ имеет место в группах с патологией сердечно-сосудистой системы и в случаях, когда выявить провоцирующий фактор не представляется возможным (К<0,30).

3. Клинико-аудиологический анализ больных острой сенсоневральной тугоухостью демонстрирует доминирование нарушений в периферическом отделе слухового анализатора. Нарушения в центральном отделе формируются значительно медленнее, с 10-14 дня заболевания, и не отличают выделенные группы по конечному результату терапии.

4. Исследование комплекса иммунологических показателей в остром периоде нарушений в слуховом анализаторе демонстрирует более яркую заинтересованность клеточного звена иммунитета по сравнению с гуморальным у больных острой сенсоневральной тугоухости. Повышение содержания провоспалительных цитокинов в группе больных острой сенсоневральной тугоухостью с неблагоприятным результатом терапии является свидетельством иммунозапрограмированных нарушений цитокинового баланса и может быть одной из причин гипериммунного ответа у данного контингента больных.

5. Гистаминэргические механизмы с участием пресинаптических НЗ рецепторов играют важную иммунорегулирующую роль, ограничивающую гиперпродукцию провоспалительных цитокинов, и положительно влияют на цитокиновый баланс при острой сенсоневральной тугоухости. У больных ОСНТ блокада гистаминовых рецепторов НЗ

типа оказывает выраженное супрессирующее влияние на синтез 1Ы-Р, ТОТ-а, №N-7 и стимулирует синтез 1Ь4.

6. Определение иммунотропной активности основных лекарственных препаратов в комплексной терапии острой сенсоневральной тугоухости, позволило выявить основные иммунопатогенетические механизмы их воздействия, целесообразность и сроки применения:

- Бетагистина гидрохлорид может рассматриваться как препарат, оказывающий противовоспалительный и иммуномодулирующий эффект у больных острой сенсоневральной тугоухости опосредовано через гистаминэргическую систему с максимально выраженным эффектом на 14-е сутки заболевания.

- Пентоксифилин супрессирует синтез ТЬ1-р, ТЫБ-а, 1БМ-у монону-клеарами периферической крови, что определяет его приоритет в патогенетической терапии больных острой сенсоневральной тугоухостью.

- Стероидные препараты оказывают неизбирательное иммуносу-пресирующее действие, поэтому длительность их применения в патогенетическом лечении данной патологии должно быть ограничена.

7. Наличие сахарного диабета I и II типа в качестве сопутствующей патологии при острой сенсоневральной тугоухости не влияет на клинико-иммунологическое течение процесса. Отсутствие статистически значимых различий иммунологических показателей с основной группой ОСНТ может служить доказательством отсутствия дополнительного иммунно-зависимого воспаления в патогенезе у больных этой категории

8. У больных хроническим вирусным гепатитом С, получающих комбинированную терапию пегилированным интерфероном-а2Ь вероятна возможность такого осложнения терапии как острая сенсоневраль-ная тугоухость в 8,5% случаев. Коррекция лечения путем замены пИФН-а2Ь на ронколейкин позволяет избежать токсического воздействия на периферический отдел слухового анализатора.

9. Построение дискриминантной модели прогнозирования осложнений у больных хроническим вирусным гепатитом С позволяет на основе иммунологических показателей предсказать возможность развития у них острой сенсоневральной тугоухости с диагностической чувствительностью более 85% и диагностической эффективностью - 80%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При наличии у больных острой сенсоневральной тугоухостью иммунологических показателей фагоцитарной активности, превышающих стандартные значения, а так же повышенного уровня содержания IL1-P, TNF-a и IFN-y рекомендуется увеличение объема и продолжительности терапии.

2. Оптимальными сроками проведения терапии острой сенсоневральной тугоухости являются первые трое суток от начала первичных нарушений в слуховом анализаторе.

3. Учитывая данные о иммунотропной активности исследованных лекарственных препаратов и их механизма реализации при острой сенсоневральной тугоухости, рекомендовано обязательное включение в объем патогенетической терапии:

- стероидных препаратов коротким курсом не более 7 суток;

- применение пентоксифиллина, как ингибитора IL1-P, TNF-a на ранних сроках терапии и в комплексе профилактических мероприятий;

- применение бетагистина гидрохлорида в рекомендуемых дозировках длительностью курса более месяца.

4. Основным критерием в представлении к рекомендации лекарственных препаратов в комплексной патогенетической терапии при острой сенсоневральной тугоухости следует считать предварительное определение их иммунотропной активности на выработку IL1-P, TNF-a и IFN-y мононуклеарами периферической крови in vitro.

5. Применять дискриминантную модель выявления прогностически возможных случаев развития острой сенсоневральной тугоухости в группах риска по применению ототоксических препаратов при различной общесоматической патологии.

6. Конечный результат терапии при острой сенсоневральной тугоухости целесообразно оценивать по основным функциональным показателям слухового анализатора на 7 и 14 сутки. Дальнейшее применение комплекса лекарственных препаратов или других средств реабилитации, может иметь стабилизирующее значение.

7. Проводить мониторинг показателей слухового анализатора у

больных ХВГС, получающих лечение пегилированным интерфероном а2Ь и рибаверином. В случаях возникновения ОСНТ следует отменять основную терапию ХВГС, проводить соответствующее патогенетическое лечение ОСНТ до получения положительного результата, а затем назначать лекарственные препараты с выраженным воздействием на иммунный статус больного.

8. При наличии у больных в остром периоде нарушений в слуховом анализаторе сахарного диабета II типа в качестве сопутствующей патологии, рекомендован временный перевед этой категории на инъекционное введение инсулина сроком на 10-14 дней. При получении конечного функционального результата и полного лабораторного исследования, больные вновь возвращаются на стандартизованную терапию сахарного диабета II типа.

СПИСОК ПЕЧАТНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Клинико-аудиологическая характеристика острой нейросенсор-ной тугоухости /Лазарева Л.А., Байдина Н.А.//Кубанский научный медицинский вестник -Краснодар - №1-2, 1996 - С.19-21.

2. Лечение острой нейросенсорной тугоухости в аспекте причинного фактора (по материалам ЛОР клиники Кубанской государственной медицинской академии) /Воронкин В.Ф., Лазарева Л. А.// Материалы конференции «Актуальные вопросы научно-практической оториноларингологии» Ставрополь- 1997- С. 162-167

3. Особенности течения и диагностика острой нейросенсорной тугоухости/ Воронкин В.Ф., Лазарева Л.А.Жлиническая оториноларингология: проблемы и достижения. -Краснодар -1997-С. 19-22.

4. Лечение острой нейросенсорной тугоухости различного ге-неза/ Воронкин В.Ф., Лазарева Л.А.//Актуальные вопросы научно-практической оториноларингологии. Ставрополь -1997-С. 162-167.

5. Фактор некроза опухоли у больных в ходе лечения острой нейросенсорной тугоухости //Материалы XI Всероссийская конференция молодых оторинола-рингологов. - Санкт-Петербург- 1998. С.33-39.

6. Роль эндогенных модуляторов в формировании острой стадии нейросенсорной тугоухости /Воронкин В.Ф.,Ханферян Р.А., Лазарева

Л.А.//Актуальные во^просы клинической сурдологии и фониатрии -Москва- 1998.С.35-38.

7. Роль интерлейкина-1 (ИЛ-1) и фактора некроза опухоли (ФНО) в патогенезе острой нейросенсорной тугоухости /Воронкин В.Ф.,

Ханферян P.A., Лазарева Л.A.//International Journal on Immunorehabilitation, My 1998, №8. P 144.

8. Фактор некроза опухоли как показатель выраженности эндогенной интоксикации при острой нейросенсорной тугоухости /Воронкин В.Ф., Лазарева Л.А., Ханферян РА //Вестник оториноларингологии - 1999, №5.С. 34-36.

9. Эндогенные модуляторы и острая нейросенсорная тугоухость/ Воронкин В.Ф., Лазарева Л.А.//Научно-практические аспекты современной оториноларинголо-тии и стоматологии. - Архыз- 1999. С. 117-120.

10. Лечение острой нейросенсорной тугоухости /Воронкин В.Ф// Методические рекомендации для студентов, клинических ординаторов, вра-'чей оториноларингологов, педиатров и терапевтов. - Краснодар, 1999. с. 32.

11. Ранняя диагностика острой нейросенсорной тугоухости на амбулаторном этапе /Воронкин В.Ф., Лазарева Л. А., Гладких Т.Ю.// Кубанский научный медицинский вестник №2, 2000-С.52-53.

12. Динамика иммунологических показателей и субпопуляций лимфоцитов в процессе лечения больных острой нейросенсорной тугоухостью /Воронкин В.Ф., Лазарева Л.А.// Материалы XVI оториноларингологов РФ - Сочи, 2001.-С. 184-188.

13. Динамика субпопуляций лимфоцитов у больных острой нейросенсорной тугоухостью / Воронкин В.Ф., Лазарева Л.А.//Новости оториноларингологии и логопатологии №2(26), 2001,- С.91-93.

14. Лейкоцитарный индекс интоксикации при острой нейросенсорной тугоухости различного генеза/ Лазарева Л.А.//Юбилейная научно-практическая конференция оториноларингологов, посвященная 100-летию со дня рождения В.КСупрунова (Сборник трудов) Краснодар 2002 -С. 55-59.

15. Особенности клинического течения острой нейросенсорной тугоухости у детей /Семенов Ф.В., Лазарева Л.А., Мусельян Б.Б. //Актуальные вопросы педиатрии и детской хирургии - Краснодар, 2002-С.90-92.

16. Оценка регуляторно-адаптивных возможностей ЦНС у больных острой нейросенсорной тугоухостью по параметрам пробы сердечно-дыхательного синхронизма /Семенов Ф.В., Лазарева Л.А., Шульгатая

Ю.Л. //Российская оториноларингология 2003, №2(5) -С.115-119.

17. Метод многомерного шкалирования как выбор статистической обработки качественных признаков в процессе клинических исследований /Лазарева Л.А., Волчков Ю.А.//Российская оториноларингология №3(10),2004.- С.56-59.

18. Сердечно-дыхательный синхронизм в оценке адаптивно-компенсаторных возможностей организма больных в острый период поражения звуковоспринимающего анализатора /Семенов Ф.В, Лазарева Л.А., Шульгатая Ю.Л., Жарких М.А., Покровский В.М.// Российская оториноларингология №6(13),2004,- С.56-59.

19. Оценка адаптационно-приспособительных систем у больных острой формой нейросенсорной тугоухости по параметрам пробы сердечно-дыхательного синхронизма /Семенов Ф.В., Лазарева Л.А.// Материалы 1-го Национального конгресса аудиологов 5-го международного симпозиума «Современные проблемы физиологии и патологии слуха», Тезисы,- Суздаль, 2004,- С. 170.

20. К вопросу иммунопатогенеза острой фазы поражения звуковоспринимающего анализатора /Лазарева Л.А.//Тезисы докладов I научно-практической конференции оториноларингологов ЮФО г.Ростов-на-Дону, 2004,- С.75.

21. Состояние звуковоспринимающего анализатора в раннем послеоперационном периоде у больных хроническим гнойным средним отитом /Семенов Ф.В., Лазарева Л.А.// Вестник оториноларингологии №5, 2005. -С.111-112.

22. Динамика цитокинов в процессе лечения у больных острой нейросенсорной тугоухостью /Лазарева Л.А.// Материалы научно-практической конференции с международным участием «Современные вопросы диагностики и реабилитации больных с тугоухостью и глухотой» Суздаль, Тезисы 2006,- С. 117.

23. Оценка эффективности пробы сердечно-дыхательного синхронизма у больных в острый период поражения звуковоспринимающего анализатора / Лазарева Л.А.//Кубанский научный медицинский вестник, №9, 2006,- С. 107-108.

24. Перспективы использования пробы сердечно-дыхательного синхронизма в прогнозировании результатов лечения больных острой нейросенсорной тугоухостью/ Лазарева Л.А.//Кубанский научный медицинский вестник, №9, 2006.-С. 102-107.

25. Оценка состояния регуляторно-адаптивных систем у больных

острой нейросенсорной тугоухостью/ Лазарева Л.А.//Материалы XVII съезда оториноларингологов России (Тезисы) С-Петербург, 2006.-С.35-36.

26. Лабораторная диагностика при идиопатической нейросенсорной тугоухости: новый подход к оптимизации терапии/ Лазарева Л.А.// Российская оториноларингология Приложение!, 2007,- С.653-656.

27. Влияние различных типов хирургического вмешательства на среднем ухе у больных хроническим гнойным средним отитом на состояние периферического отдела звуковоспринимающей части слухового анализатора /Семенов Ф.В., Лазарева Л.А., Таций С.С., Павлов Д.П.// Вестник оториноларингологии, №3. 2007,- С.14-16.

28. Интегральная оценка функционального состояния адаптационно-приспособительных систем у больных в острый период поражения зву-ковоспринимающего анализатора /Лазарева Л.А.//Вестник восстановительной медицины 2 (24)2008. С.91-96.

29. Исследование цитокинового баланса у больных хроническим вирусным гепатитом с нарушением слуховой функции, возникшей на фоне пегилированным интерфероном а2Ь/Лазарева Л.А., Семенов Ф.В., Городин В.Н, Лесик Д.В.//Тезисы Конгресс «Человек и лекарство» Краснодар, 2008. С.53-54.

30. Баланс IL-lß, TNFa, IL-4, INFy при исследовании in vitro у больных в острый период нарушения слуховой функции/ Лазарева Л.А.//Те-зисы Конгресс «Человек и лекарство» Краснодар, 2008. С.54-55

31. Состояние периферического отдела слухового анализатора у больных сахарным диабетом/ Семенов Ф.В., Лазарева Л.А., Байкина Е.В., Павлов Д.П.// Российская оториноларингология, Приложение №1, 2008. -С. 367-373.

32. Цитокиновый баланс in vitro у больных с острой формой нейросенсорной тугоухости/ Лазарева Л.А.//Российская оториноларингология №6 (37)2008,- С.76-81.

33. Оценка отдельных аудиологических показателей, характеризующих состояние периферического отдела слухового анализатора у больных сахарным диабетом /Семенов Ф.В. Лазарева Л.А.//Российская оториноларингология №6 (37),2008.-С.117-122.

34. Изменение цитокинового баланса у больных острой нейросенсорной тугоухостью, развившейся на фоне лечения вирусного гепатита С интерфероном а2Ь/Семенов Ф.В. Лазарева Л. А., Городин В.Н.//Российская оториноларингология №2 2009.-С.49-53.

35. IL-1, TNF, IL-4, IFN investigation in patients with acute sensoneural

hearing lose/Semenov F// Proceedings of the XIX World Congress of Oto-Rhino-Laryngology. June 1-5, 2009, Brazil.

36. Алгоритм обследования и лечения нейросенсорной тугоухости /Лазарева Л.А.// Методические рекомендации для студентов, клинических ординаторов, вра^чей оториноларингологов. - Краснодар, 2009. с35.

37. Исследование иммунотропной активности лекарственных препаратов в патогенетическом лечении острой нейросенсорной тугоухости /Лазарева Л.А.//Российская оториноларингология, Приложение №2,2010.-С.52-57.

38. Сердечно-дыхательный синхронизм в оценке регуляторно-адаптивных возможностей организма (под редакцией В.М.Покровского)// «Кубань-Книга», Краснодар, 2010, 244с.

39. Комплексный подход в реабилитации больных с пресбиакузи-сом /Лазарева Л.А.//Материалы научно-практической конференции оториноларингологов южного и северо-кавказского федеральных округов, 2010г. -С 41-42.

40. Иммунологические аспекты внезапной сенсоневральной тугоухости (обзор литературы) /Егоров В.И., Лазарева Л.А., Ханферян P.A.// Российская оториноларингология №6 2010,- С.77-82.

41. Состояние адаптивного звена иммунитета у больных острой сенсоневральной тугоухостью /Егоров В.И., Лазарева Л.А.// Российская оториноларингология №6 2010.- С.20-25.

42. Опыт применения комплексного подхода в восстановительном лечении и реабилитации пациентов с нейросенсорной тугоухостью в условиях санатория «Газпром-Ямал» /Кочмарова Е.В., Панычева С.А., Лазарева Л.А.//Материалы XVIII съезда оториноларингологов России, том №2, 2011.-С.87-91.

43. Изучение гистамиэргической регуляции in vitro при острой нейросенсорной тугоухости /Лазарева Л.А., Ханферян P.A.// Материалы XVIII съезда оториноларингологов России, том №2, 2011.-С.114-118.

44. Слуховые вызванные потенциалы у больных с функциональной и органическими нарушениями слуховой функции /Лазарева Л.А.,.Байкина Е.В, Горбов Л.В., Бекташева Л.Н.// Материалы I Петербургского Форума оториноларингологов России, том 2, 2012,- С 256-260.

45. Применение методов фармакоэкономики для оценки эффективности комплексной терапии больных острой сенсоневральной тугоухостью / Лазарева Л.А., Гаделия М.В.// Материалы I Петербургского Форума оториноларингологов России, том 2,2012,- С 271-275.

46. Комплексная оценка состояния периферического отдела слухового анализатора у больных с функциональной и органической патологией голоса/ Лазарева Л.А., Байкина Е.В, Горбов Л.В., Кочмарова Е.В.// Материалы V Межрегиональной научно-практической конференции оториноларингологов Южного и Северокавказского федеральных округов с международным участием, Ростов-на-Дону, 2012 - С. 268-273.

47. Анализ этиологических факторов и исходов лечения острой сен-соневральной тугоухости /Гаделия М.В., Лазарева Л.А., Горбов RB.II Медицинский академический журнал, №5, 2012.- С 432-438.

48. Применение методов фармакоэкономического анализа в оценке эффективности лечения острой сенсоневральной тугоухости /Лазарева Л.А., Гаделия М.В.// Материалы II Петербургского форума оториноларингологов России, Санкт-Петербург, 2013.-С 177-178.

Список сокращений

ВСНТ - внезапная сенсоневральная тугоухость

ДСВП - длинолатентные стволовые вызванные потенциалы

ЗОАЭПи - задержанная отоакустическая эмиссия на частоте продукта

искажения

ИЗСД - инсулинзависимый сахарный диабет

ИНЗСД - инсулиннезависимый сахарный диабет

КСВП - коротколатентные стволовые вызванные потенциалы

МПК - мононуклеары периферической крови

ОСНТ - острая сенсоневральная тугоухость

пИФН - пегилированный интерферон

СОАЭ - спонтанная отоакустическая эмиссия

ХВГС - хронический вирусный гепатит С

Подписано в печать 27.08.2013 г. Печать офсетная Тираж 100 экз.

Типография «Колорит» 350072, Краснодар, ул. Ростовское шоссе, 12/4 тел. (861) 215-62-47, 215-62-46 www.print23.ru