Автореферат и диссертация по медицине (14.00.20) на тему:Патогенез и течение эндотоксикоза у больных в критических состояниях с острыми тяжелыми отравлениями этанолом, пути его предупреждения и коррекции

На правах рукописи

Сергеев Олег Владимирович

УДК 615.9:616-036.882.08:616.24:616-08

ПАТОГЕНЕЗ И ТЕЧЕНИЕ ЭНДОТОКСИКОЗА У БОЛЬНЫХ В КРИТИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЯХ С ОСТРЫМИ ТЯЖЕЛЫМИ ОТРАВЛЕНИЯМИ ЭТАНОЛОМ, ПУТИ ЕГО ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И КОРРЕКЦИИ.

14.00.20 - токсикология

14.00.37 - анестезиология и реаниматология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2004

Работа выполнена в Центре лечения острых отравлений СПб НИИ СП им ИИ Джанелидзе (руководитель научного отдела - профессор ГА Ливанов) и на базе отделения реанимации и интенсивной терапии Городской клинической больницы скорой медицинской помощи им В В Ангапова г Улан-Удэ (главный врач - В П Амагыров)

Научные руководители

Доктор медицинских наук М Л Калмансон

Доктор медицинских наук Б В Батоцыренов

Официальные оппоненты

Доктор медицинских наук, профессор Л А Муковский

Доктор медицинских наук К М Лебединский

Ведущее учреждение

Военно-медицинская академия им СМ Кирова

Защита состоится «_»_2004 г в_часов на заседании Диссертационного Совета Д 208 030 01 Института токсикологии МЗ РФ по адресу 193019, Санкт-Петербург, ул Бехтерева, д 1

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Института токсикологии МЗ РФ

Автореферат разослан «_»_2004 года

Ученый секретарь Диссертационного Совета

доктор медицинских наук Т Н Саватеева

Актуальность темы.

В последние десятилетия в России отмечается рост острых отравлений этанолом, что находит отражение в многочисленных работах ведущих специалистов в области токсикологии [Лужников Е.А., 1994, 2001; Калмансон M.Л., 2001; Батоцыренов Б В., 2002; Ливанов Г.А., 2003] Повсеместно (увеличивается количество госпитализированных больных в критическом состоянии на фоне хронической алкогольной интоксикации, что существенно влияет на течение и исход острых отравлений этанолом [Калмансон М.Л., 2001; Васильев С.А., 2002; Бони-тенко ЮЮ с соавт., 2003]. Тяжелые формы отравлений этанолом нередко приводят к,иивалидизации больных, росту госпитальной летальности, составляющей ло различным данным 2,5 - 7,8 %, а при отравлениях тяжелой степени достигающей 30 и более процентов [Бонитенко Ю.Ю. с соавт 2000, Ливанов ГА. с соавт 2000].

Неблагоприятная ситуация с острыми отравлениями этанолом сложилась и в Республике Бурятия. Так, по данным республиканского бюро судебно-медицинской экспертизы, за период 2000 - 2002 гг. от острых отравлений этанолом умерло 1060 человек. В 2003 г. зарегистрировано максимальное количество смертельных исходов 94,6 на 100 тыс. населения.

Острые отравления представляют собой "острую химическую травму", развивающуюся вследствие попадания в организм токсической дозы чужеродного химического вещества. По мнению Е.А. Луж-никова [1994, 2000] общий (токсический эффект является результатом специфического токсического действия яда и развития неспецифических поражений, являющихся основной причиной формирования необратимых повреждений тканей и органов. В начальный период интоксикации тяжесть состояния больных обусловлена, главным образом, специфическим действием яда. Для этанола это действие проявляется в угнетении ЦНС с нарушением ее регулирующей функции систем жизнеобеспечения, в первую очередь, дыхательной и сердечно-сосудистой. Одновременно включаются патологические механизмы,, лишенные "химической" специфичности - развиваются нарушения различных звеньев транспорта кислорода, нарушается метаболизм, активируется свободнорадикальное окисление. В результате формируется синдром эндогенной интоксикации, клинически проявляющийся нарушениями различных функциональных систем организма, прогрессирование которых приводит к несостоятельности гомеостаза.

Несмотря на появившиеся в последние годы публикации, посвященные критическим состояниям при острых отравлениях, прежде всего в работах Е.А. Лужникова и соавторов [1993, 1994, 1995, 2000], К.К. Ильяшенко [1995, 1997, 1998] и М.Л. росы

патогенеза критических состояний при острых отравлениях этанолом и роли эндогенной интоксикации во взаимосвязи и взаимозависимости от токсических механизмов действия яда, гипоксии и наличия хрониче-скои алкогольной интоксикации по-прежнему остаются актуальными

Учитывая большую значимость данной проблемы, представляется необходимым продолжить изучение механизмов формирования эндотоксикоза у больных с острыми тяжелыми отравлениями этанолом, что позволит разработать рекомендации по его коррекции и оптимизировать терапию критических состояний у больных с острыми тяжелыми отравлениями этанолом.

Цель исследования - совершенствование интенсивной терапии критических состояний у больных с острыми отравлениями этанолом на основе исследования основных звеньев патогенеза эндотоксикоза.

Для достижения указанной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Исследовать механизмы формирования эндотоксикоза при тяжелых формах острых отравлений этанолом.

2. Провести сравнительную оценку клинического течения острых отравлений этанолом и эндотоксикоза у больных в критических состояниях в зависимости от наличия хронической алкогольной интоксикации.

3. Сравнить характер нарушений транспорта кислорода у больных в критических состояниях с острыми отравлениями этанолом в зависимости от наличия хронической алкогольной интоксикации.

4. Оценить эффективность использования метаболического антигипок-санта, содержащего сукцинат - реамберина, в интенсивной терапии острых тяжелых отравлений этанолом.

5. Оптимизировать тактику лечебных мероприятий при оказании помощи больным в критических состояниях с острыми отравлениями этанолом.

Научнаяновизна

Установлен вклад эндотоксикоза и нарушений транспорта кислорода в патогенез поражений органов и систем при тяжелых формах острых отравлений этанолом.

Впервые показано, что наличие хронической алкогольной интоксикации негативно влияет на выраженность эндотоксикоза и степень нарушений транспорта кислорода у больных в критическом состоянии с острыми отравлениями этанолом и существенно отягощает их клиническое течение

Выявлено, что тяжелые острые отравления этанолом на фоне хронической алкогольной интоксикации сопровождаются выраженными нарушениями, системы антиперекисной защиты (глутатион-

пероксидазы и каталазы) и активацией процессов перекисного окисления с повышением уровня малонового диальдегида

Впервые предложены методы коррекции эндотоксикоза с использованием метаболического антигипоксанта реамберина в терапии тяжелых форм острых отравлений этанолом на фоне хронической алкогольной интоксикации

Практическая значимость

Установлено, что наличие хронической алкогольной интоксикации у больных с острыми отравлениями этанолом требует проведения интенсивной терапии уже с момента поступления в стационар в связи с более быстрым и тяжелым течением патологии. Продемонстрировано, что применение препарата реамберин при тяжелых формах острых отравлений этанолом позволяет предупредить развитие эндо-токсикоза и, как следствие, уменьшить сроки критических состояний, сократить длительность стационарного лечения, снизить количество осложнений и летальность.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Ведущим патогенетическим механизмом формирования эндотокси-коза у больных с тяжелыми формами острых отравлений этанолом является гипоксия, обусловленная действием яда, нарушениями процессов доставки и утилизации кислорода, зависящая от наличия хронической алкогольной интоксикации

2. Хроническая алкогольная интоксикация существенно влияет на выраженность эндотоксикоза, степень нарушений транспорта кислорода у больных в критическом состоянии и отягощает клиническое течение острых тяжелых отравлений этанолом.

3. У больных с острыми тяжелыми отравлениями этанолом на фоне хронической алкогольной интоксикации более выражены нарушения основных систем метаболической защиты.

4. Использование в терапии острых тяжелых отравлений этанолом метаболического антигипоксанта, содержащего сукцинат - реамбери-на, позволяет снизить степень нарушений транспорта кислорода, активность процессов перекисного окисления и способствует более быстрому восстановлению системы антиоксидантной защиты, уменьшению уровня эндогенной интоксикации, улучшению результатов лечения больных в критическом состоянии.

Апробация иреализациярезультатов исследования Основные результаты исследования доложены и обсуждены на научно-практической конференции «Итоги и перспективы экстренной и неотложной медицины Бурятии» (Улан-Удэ, июль 2003), научно-практической конференции, посвященной 70-летию службы контроля качества лекарсвенных средств в Бурятии (Улан-Удэ, 2003), II съезде

токсикологов России (Москва, 10-13 ноября 2003), симпозиуме «Новые технологии в реаниматологии» в рамках XI Всероссийского Конгресса «Человек и лекарство» (Москва, 19 23 апреля 2004), Всероссийской научно-практической конференции «Реаниматология Ее роль в современной медицине» (Москва, 13-15 мая 2004); Российской научной конференции «Медико-биологические проблемы противолучевой и противохимической безопасности» (Санкт-Петербург, 20-21 мая 2004).

Полученные в процессе исследования данные, послужили основанием для расширения показаний к применению препарата реамбе-рин при лечении больных с тяжелыми формами острых отравлений этанолом; Результаты проведенных исследований используются в работе Центра лечения острых отравлений Санкт-Петербургского НИИ СП им. ИИ Джанелидзе и, отделения реанимации и интенсивной терапии ГК БСМП им. В.В. Ангапова г. Улан-Удэ, в учебном процессе на кафедре общей и клинической токсикологии СПб МАПО, на кафедре терапии № 2 Бурятского филиала Иркутского ГИУВа. Издано пособие для врачей.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 13 научных работ.

Структура и объем работы.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 2-х глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, который включает 136 отечественных, 64 зарубежных источников. Работа изложена на 153 страницах, иллюстрирована 27 таблицами и 4 рисунками.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Материал исследования составили клинические наблюдения и результаты комплексного обследования 170 больных с острыми тяжелыми отравлениями этанолом, госпитализированных в отделение реанимации Центра лечения острых отравлений НИИ СП им. ИИ Джане-лидэе и отделение реанимации и интенсивной терапии ГК БСМП им. В В. Ангапова. Тяжесть нарушений систем жизнеобеспечения - угнетение сознания до. уровня комы II-III степени и центральные нарушения функции внешнего дыхания - потребовали проведения ИВЛ всем больным уже с момента поступления в стационар. Средний возраст обследованных больных составил - 41,3 ± 11,6 лет. Среди исследуемых преобладали мужчины 031 человек).

Распределение больных по группам осуществлялось по наличию признаков хронической алкогольной интоксикации и в зависимо -

сти от характера проводимой терапии. В I-ю группу были включены больные с тяжелыми формами острых отравлений этанолом без признаков хронической алкогольной интоксикации (30 больных). Во II-ю группу вошли пациенты с острыми отравлениями этанолом тяжелой степени на фоне хронической алкогольной интоксикации (77 больных). В Ш-й группе больных с острыми отравлениями этанолом на фоне хронической алкогольной интоксикации (32 человека), использовался для лечения метаболический антигипоксант реамберин. В IV-й группе (31 пациент с .острым отравлением этанолом на фоне хронической алкогольной интоксикации), сформированной для сравнения с III-й группой больных, проводилась традиционная интенсивная терапия.

Инфузию реамберина осуществляли 2 раза в сутки в дозе 400 мл 1,5% раствора на протяжении всего лечения больных в реанимационном отделении.

При исследовании показателей транспорта кислорода и эндо-токсемии контрольную группу составили 10 физически здоровых лиц в возрасте от 20 до 35 лет (мужчин - 7, женщин - 3).

Исследования кислородного баланса и кислотно-основного состояния проводили при поступлении больных в стационар, на 2 и 3 сутки лечения. Определяли парциальное напряжение О2 и СО2 в выдыхаемом воздухе, артериальной и смешанной венозной крови, рН артериальной и смешанной венозной крови. Исследования производились на газоанализаторе Stat Profile Ultra (Nova biomedical, США). Расчетные параметры газообмена, системы транспорта кислорода и КОС получены по формулам, приведенным в стандартах NCCLS, монографии ГА Рябова [1988].

Оценка интенсивности процессов перекисного окисления ли-пидов проводилась у всех больных при поступлении в стационар, на 2 и 3 сутки лечения путем определения в эритроцитах концентрации малонового диальдегида (МДА), активности антирадикальных ферментов - глутатион-пероксидазы (ГП) и каталазы (КАТ).

Вещества низкой и средней молекулярной массы (ВНСММ) и олигопептиды (ОП), являющиеся маркерами эндогенной токсемии, определяли в плазме, на эритроцитах смешанной венозной и артериальной крови, а также в моче по М.Я. Малаховой [1995].

Учитывая, что основной причиной острых отравлений был алкоголь, приобретенный нелегальным путем, 15 образцов спиртосодержащих жидкостей, изъятых за период проводимой работы из незаконного оборота в г. Улан-Удэ, были проанализированы в условиях химико-токсикологической лаборатории Центра лечения острых отравлений НИИ СП им. И.И. Джанелидзе и РНЦ «Прикладная химия» г. Санкт-Петербурга. Установлено, что во всех доставленных образцах спирто-

содержащих жидкостей обнаружены этиловый спирт, следы метилового и пропилового спирта в предельно допустимых концентрациях, эти-ленгликоль и пропиленгликоль не обнаружены. Количественное определение этанола и его суррогатов осуществлялось методом газожидкостной хроматографии на лабораторном универсальном хроматографе ЛХМ-80 в образцах спиртосодержащих жидкостей, а также в крови и моче исследуемых [Пациентов.

Полученные в процессе исследования медико-биологические данные обрабатывались на ПК типа IBM-PC с использованием компьютерной программы «Биоетат». Критерием статистической достоверности получаемых результатов считали общепринятую в медицине величину р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Проведенные исследования показали, что тяжесть состояния всех больных с острыми тяжелыми отравлениями этанолом при поступлении в стационар была обусловлена токсической и постгипоксиче-ской энцефалопатией с нарушением регулирующей функции систем жизнеобеспечения, в первую очередь дыхания, в связи с чем, всем больным проводилась ИВЛ.

Вместе с тем, в зависимости от наличия хронической алкогольной интоксикации (ХАИ), клиническое течение острых отравлений этанолом уже с момента госпитализации имело свои особенности по глубине и тяжести поражений. Во II-й группе в 10 раз чаще наблюдались нарушения центральной гемодинамики, 2,5 раза чаще зарегистрирован аспирационный синдром, в 3 раза чаще развивалась гипогликемия. Кроме того, у больных с острым отравлением этанолом на фоне ХАИ в 31,2 % случаев выявлялась пневмония, у 42,9 % больных сформировалась острая почечно-печеночная недостаточность. Более чем у 1/3 больных с ХАИ присутствовала клиника острого панкреатита. Судорожный синдром отмечен лишь во II-й группе - у 24,7% больных.

Длительность коматозного состояния в 1-ой группе больных без ХАИ была в 4 раза короче и составила 6,1 ± 1,2 часа (во II-ой группе -23,6 ± 4,3 часа) Соответственно, ИВЛ во И-ой группе больных с острыми отравлениями этанолом на фоне ХАИ (26,3 ± 5,3 часов) проводилась почти в 5 раз дольше, чем в I-ой группе (5,3 ± 1,3 часа). Это повлияло на сроки пребывания больных в ОРиИТ, которые оказались существенно меньше в 1-ой группе больных - 8,1 ±2,1 часа (во 11-ой группе - 32,6 ±2,1 часов). Тяжесть отравлений этанолом у больных с ХАИ обусловила летальность в 35,1 % (27 больных). В то время как в I-ой группе больных без ХАИ летальных исходов зарегистрировано не было. Анализ причин смерти показал, что в острой фазе отравлений

этанолом превалирует несостоятельность 'дыхательной и сердечнососудистой систем В более поздние сроки отравлений этанолом причинами смерти становятся полиорганная недостаточность и гипоксиче-ская энцефалопатия, осложненная развитием отека-набухания головного мозга

Проведенные исследования продемонстрировали, что исход острых отравлений этанолом во многом зависит от наличия хронической алкогольной интоксикации, при которой в первую очередь страдают функции органов детоксикации - печени, почек и легких. Уже на момент госпитализации у больных Н-ой группы выявлено наличие печеночной и почечной функциональной недостаточности, о чем свидетельствовали повышенные показатели уровня аланинаминотрансфера-зы, аспартатаминотрансферазы, мочевины и креатинина (Табл. 1).

Таблица 1

Динамика биохимических показателей крови больных с острыми отравлениями этанолом (М±т)

Показатель Контроль (п=Ю) Группы больных

I группа(п=30) II группа fn=77)

Мри поступлении

Глюкоза крови, (ммоль/ л) 4,2 + 1,8 5,1 ± 1,6 7,8 ± 1,9

ЛЛТ, (ммоль/ ч • л) 0,3 ± 0,1 0,5 ± 0,2 1,4 ± 0,3*

ACT, (ммоль/ ч • л) 0,4 ± 0,1 0,6 ± 0,2 1,1 ± 0,3*

Мочевина, (ммоль / л) 5.1 ± 0,9 5,3 ± 1,6' 10.2 ± 3,1**

Крсатипин, (ммоль/ л) 0,100± 0,03 0.095 ± 0,03 0,151 ± 0,05

3 сутки

Глюкоза крови, (ммочь/ л) 4,2 ± 1,8 5,1 ± 1,2 8,9 ± 2,8

AJ1T, (ммоль/ ч • л) 0,3 ± 0,1 0,6+ 0,2* 1,8 ± 0,2*'

ACT, (ммоль/ ч • л) 04± 0,1 0,7 ± 0,2' 1,2 ± 0,2*'

Мочевина, (ммоль/л) 5,1 ± 0,9 5,9 ± 1.5' • 14,1 ± 3,2*'

Крсатипин, (ммоль/ л) 0,100 ± 0,03 0,120 ± 0,02 0,228 ± 0,03*

Примечание: различия достоверны (р < 0,05) * - с контролем * - между группами

Кроме того, у больных обеих групп при поступлении в стационар отмечали умеренную гипергликемию, более выраженную у больных с ХАИ, что наряду с гиперлактатемией свидетельствовало о нарушениях тканевого метаболизма.

Анализ параметров, отражающих состояние кислородотранс-портных систем организма, показал наличие нарушений респираторного, объемного и тканевого компонентов у всех больных уже с момента поступления в стационар, однако тяжесть выявленных нарушений в группах была различной (Табл. 2).

Таблица 2

Динамика показателей газообмена в легких и системы транспорта кислорода у больных с острыми отравлениями этанолом (М±т)

Показатель Контроль (п=10) Группы больных

I группа (п-30) | И группа(п=77)

При поступлении

У02, (мл/(мин • м2) 148,8 ± 15,8 125,3 ± 13,7** 96,4 ± 12,7*'

ОСЬ, (мл/(мин ■ мг) 530,3 ± 12,9 ■ ; 539,5 ± 31,7" 464,0 ± 27,0*'

КУО, (%) 28,0 + 2,1 24,4 ± 1,8 24,4 ± 1,9

КИК, (мл/л) 37,8 ± 0,4 23,5 ± 1,9*" 17,4 + 1,5*'

РА02 (мм рт. ст.) 100,5 ± 2,2 , 104,0 ± 1,6* 108,1 ± 1,7**

Ра02/РА02 0,80 ± 0,03 , 0,82 ± 0,02' 0,72 + 0,05'

Ра02/ РЮ2, 440,1 ± 5,1 411,7 ± 10,6** 292,5 ± 17,7*'

АаООг (мм рт. ст.) 8,2 ± 1,0 18,8 + 1,6*' 46,9 ± 2,4*'

ауЕЮг, (мл/л) 52,9 ± 3,5 42,1 ± 1,6*' 34,8 ± 0,9*'

3 сутки

УОг (мл/(мин • м2) 148,8 ± 15,8 ' 124,6 ±49,2' 102,4 ± 16,0*'

ОСЬ (мл/(мин • м2) 530,3 ± 12,9 541,3 ± 50,9 504,4 ± 45,1

КУОг (%) 28,0 ± 2,1 24,0 ± 1,9 23,2 ± 2,3*

КИК, (мл/л) 37,8 ± 0,4 32,5 ± 1,6** 20,0 ± 1,4*'

РАОг (ммрт ст.) 100,5 ± 2,2 102,9 ± 3,5 104,4 ± 3,5

РаСУ РА02 0,80 ± 0,03 0,83 ± 0,03 0,78 + 0,03

РаСУРЮг 440,1 ± 5,1 405,1 ± 17,5*' 316,7 ± 13,6*'

АаООг (мм рт. ст.) 8,2 ± 1,0 18,1 ± 3,5" 38,2 ± 5,3*'

ауООг (мл/л) 52,9 ± 3,5 42,5 ±3,5** 35,9 ± 1,6*'

Примечание: различия достоверны (р < 0,05) * - с контролем ' - между группами

На момент госпитализации более тяжелые нарушения диффузионной способности легких были обнаружены у больных с острыми отравлениями этанолом на фоне ХАИ. Установлено, что во 11-й группе пациентов по сравнению с больными 1-й группы снижение отношения парциального напряжения кислорода в артериальной крови к парциальному напряжению кислорода в альвеолярном воздухе и снижение отношения парциального напряжения кислорода в артериальной крови к фракции вдыхаемого кислорода было более выражено на 12,2 % и 29% соответственно. Наряду с этим, у пациентов Н-й группы зарегистрировано более чем двукратное увеличение альвеолоартериальной разницы по кислороду по сравнению с идентичными показателями пациентов 1-й группы, несмотря на более выраженное альвеолярное напряжение кислорода - 108,1 ± 1,7 в группе больных с ХАИ, связанное с параметрами проводимой у них ИВЛ. Нарушения респираторного компонента транспорта кислорода приводили к существенному ухудшению утилизации кислорода тканями, при этом снижение потребления кислорода во П-й группе больных была на 23 % больше аналогичного

показателя в 1-й группе. В обеих группах больных зафиксирована тенденция к снижению коэффициента утилизации кислорода тканями (р > 0,05). Достоверное снижение коэффициента использования кислорода (р < 0,05) во П-й группе больных указывало на неадекватность легочной вентиляции потребностям тканей в кислороде у пациентов с ХАИ. Артериовенозная разница по кислороду была ниже во 11-й группе больных на 34,2 % по сравнению с контрольной группой и на 17,3 % показателей 1-ой группы. На 3-и сутки проведения интенсивной терапии у больных 1-й группы зафиксирована стабилизация показателей респираторного и объемного компонентов транспорта кислорода. В то же время, аналогичные показатели во П-й группе больных оставались на низких значениях, что приводило к дальнейшему снижению доставки кислорода к тканям. Тканевая гипоксия у больных Н-й группы подтверждалась сохраняющимися низкими показателями потребления кислорода, коэффициентов утилизации и использования кислорода, а также артериовенозной разницы по кислороду.

Известно, что о нарушении равновесия между системным обеспечением кислородом и потребностью в нем чаще всего свидетельствует гиперлактатемия, поэтому концентрация лактата в крови является простым, и в то же время информативным клиническим показателем адекватности тканевого кровоснабжения и оксигенации. Содержание лактата у всех больных было выше нормы в течение всей токсикоген-ной стадии отравления. При поступлении в стационар уровень лактата в крови у больных 1-й группы (2,06 ± 0,77 ммоль/л) в 1,5 раза превышал аналогичный показатель контрольной группы больных (1,25 ± 0,25 ммоль/л). Во П-й группе больных уровень лактата составил 4,2 ± 1,74 ммоль/л, что в 3 раза превышало значения контрольной группы, и свидетельствовал о более глубокой степени тканевой гипоксии в данной группе. На 2-е сутки отмечалась тенденция к снижению этого показателя до 1,74 ± 0,63 ммоль/л у больных 1-ой группы. Во 11-й группе сохранялся повышенный уровень лактата 4,38 ± 1,61 ммоль/л с достоверными отличиями от 1-й группы больных и значений контрольной группы (1,16 ± 0,64 ммоль/л). На 3-и сутки нахождения больных в стационаре уровень лактата у больных Н-й группы (5,14 ± 1,54 ммоль/л) оставался достоверно выше значений этого показателя 1-ой (1,48 ± 0,7 ммоль/ л) и контрольной групп, что свидетельствовало о прогрессировании гипоксии.

Полученные результаты показывают, что тяжесть больных при острых отравлениях этанолом обусловлена, наряду со специфическими механизмами действия яда, развитием нарушений транспорта кислорода.

В связи с тем, что активация процессов свободнорадикального

окисления занимает особое место в патогенезе острых отравлений, в том числе интоксикаций этанолом [Васильев С А, 2001], проведено исследование дисбаланса про - и антиоксидантных систем, состояния процессов перекисного окисления (малоновый диальдегид) и систем антирадикальной защиты (глутатион-пероксидаза и каталаза) (Табл. 3).

Таблица 3

Динамика показателей системы антирадикальной защиты и процессов перекисного окисления у больных с острыми отравлениями этанолом (М±т)

Показатель Контроль(п= 10) Группы больных

1 группа (п= 15) | 11 группа (п=22)

При поступлении

ГП, мин/ (мин* г НЬ) 6,52 ± 0,65 5,31 ± 0,67 4,12 ± 0,84*

КАТ, ммоль/ (мин*г НЬ) 37,90 ± 2,42 33,51 ± 5,14 25,32 ±3,41*

МДА, нмоль/ г*НЬ 3,45 + 0,61 5,75 ± 0,43*" 10,23 ± 1,43*"

3 сутки

ГП, мин/(мин * г№>) 6,52 + 0,65 6,12 ± 0,60 4,17 ± 0,93*

КАТ, ммоль/ (мин*г НЬ) 37.90 ± 2,42 35,53 ± 3,03" 25,31 ± 1,33*"

МДА, нмоль/ г*НЬ 3,45 ± 0,61 4,04 ± 0,63*" 12,51 ± 2,73*'

Примечание: различия достоверны (р < 0,05) * - с контролем " - между группами

В начале исследования отмечено достоверное угнетение активности глутатион-пероксидазы (ГП) во 11-ой группе больных по сравнению с аналогичными показателями в контрольной группе. Активность ГП в эритроцитах больных 11-й группы составляла 63,2 % по отношению к уровню фермента в контрольной группе и 77,6 % по отношению к показателям больных 1-й группы. Проведенное исследование выявило двухфазную картину в динамике изменений ГП у больных 1-й группы. Угнетение активности фермента, а затем восстановление его активности до 93,8% от показателей контрольной группы на 3 сутки. Иная динамика активности ГП была отмечена в эритроцитах больных Н-й группы - более значимое исходное снижение активности фермента и отсутствие восстановления активности ГП на 3 сутки исследования - свидетельствует об истощении резервов системы антиок-сидантной защиты у пациентов с острыми отравлениями этанолом на фоне ХАИ. Аналогичные изменения отмечены и в динамике значений каталазы (КАТ). На 3-е сутки лечения в стационаре во Н-й группе больных активность КАТ была ниже уровня значений 1-й группы на 28,7 %. С момента поступления в стационар концентрация малонового диальдегида (МДА) в эритроцитах больных 1-й группы была достоверно меньшей (р<0,05) по сравнению с аналогичным показателем больных П-й группы. На 3 сутки лечения концентрация МДА в эрит-

роцитах больных 11-ой группы превысила 12,51 ± 2,7 нмоль/г Нв, что свидетельствовало об истощении системы антирадикальной защиты.

Анализ маркеров эндогенной интоксикации при поступлении в стационар у больных обеих групп показал повышение факторов вторичной аутоагрессии из группы веществ низкой и средней молекулярной массы (ВНСММ) в венозной и артериальной крови с достоверными отличиями от контрольной группы (Табл. 4).

Таблица 4

Динамика показателейэндогенной интоксикации у больных с острыми отравлениямиэтанолом (М±т)

Показатель Контроль (п = 10) Группы больных

1 группа (п = 30) 1 II группа (п=77)

При поступлении

ВНСММ

Вепа плазма, (у. е) 12,5 ± 2,1 21,4 ± 0,8** 25,4 ± 1,2*'

Вена эритроциты, (у е) 22,3 ± 3,1 34,8 ± 0,7*' 39,1 ± 1,2*'

Артерия плазма, (у е) 11,0 ± 1,3 20,8 ± 0,8*' 26,7 ± 1,3*'

Артерия эр. (у е) 20,7 ± 1,5 33,7 ± 0,8*' 41,9 ± 1,4*'

Моча, (ус) 33,5 ± 5,2 34,5 ± 1,5* 30,3 ± 1,6'

Олигопептиды

Вепа плазма, (г/л) 0,22 ± 0.05 0.40 ± 0,01** 0,45 ± 0,02**

Вена эритроциты, (г/л) 0,27 ± 0,09 0,55 ± 0,03* 0,55 ± 0,04*

Артерия плазма, (г/л) 0,20 ± 0,04 0,39 ± 0,02* 0,40 ± 0,02*

Артерия эр, (г/л) 0,24 ± 0,03 051 ± 001*' 0,64 ± 0,02**

Моча, (г/л) 0,30 ±0,10 0,60 ± 0,04*' 0,40 ± 0,04**

3 сутки

ВНСММ

Вена плазма, (у е) 12,5 ± 2,1 19,7 ± 1,2*' 23,3 ± 1,7**

Вена эритроциты, (у е) 22,3 ± 3,1 33,2 ±2,1** 40,0 ± 3,0*'

Артерия плазма, (у е) ' 11,0 ± 1,3 17,4 ± 1,6** 26,0 +2,4*'

Артерия эр, (у е) 20,7 ± 1,5 29,6 ± 2,5*' 43,9 ± 3,0**

Моча, (у е) 33,5 ± 5Д 30,4 ±4 7" 15,9 ± 3,2*'

Олигопептиды

Вена плазма (г/л) 0 22 ± 0.05 0,15 ± 0 03' 0,29 ± 0,02*

Вена эритроциты, (г/л) 0,27 ± 0,09 0,25 ± 0,03* 0,51 ± 0,05**

Артерия плазма, (г/л) 0,20 ± 0,04 0,14 ± 0 02' 0,34 ± 0,02**

Артерия эр, (г/л) 0,24 ± 0,03 023 ± 0,03' 0,57 ± 0,06**

Моча, (г/.[) 0,30 ±0,10 0 43 ± 0,09 0,30 + 0,05

Примечание различия достоверны (р < 0,05) * - с контролем " - между группами

Полученные данные подтверждают известное мнение о том, что острые тяжелые отравления этанолом уже с первых часов сопровождаются развитием эндогенной интоксикации. Отсутствие различий между содержанием ВНСММ в венозной и артериальной крови у больных 11-й группы продемонстрировало поражение метаболических, "не

дыхательных функций" легких, что, по мнению С В Оболенского [1993], может являться свидетельством поражения системы дыхания На 3-и сутки лечения в 1-й группе больных была отмечена тенденция к' снижению ВНСММ во всех исследуемых средах В то время как во П-й группе в тe же сроки отмечено нарастание уровня маркеров токсемии, подтверждающие представление о том, что эндртоксемия при острых отравлениях является следствием гипоксических повреждений, а не прямого токсического действия яда, так как к этому времени концентрация ксенобиотика в средах организма либо резко снижалась, либо отсутствовала

Подтверждением наличия тяжелой эндогенной интоксикации у больных с острыми тяжелыми отравлениями этанолом также являлось увеличение концентрации олигопептидов (ОП) во всех исследуемых средах При поступлении в стационар увеличение уровня ОП выявлено у больных обеих групп, более выраженное в артериальной крови по сравнению с венозной В группе больных с ХАИ уровень ОП превышал данный показатель у больных Ьй группы и оставался высоким и на 3-и сутки исследования, что свидетельствовало о продолжающихся явлениях эндотоксикоза у данной категории больных

Таким образом, полученные результаты содержания ВНСММ и концентрации ОП показывают, что тяжесть состояния больных при острых тяжелых отравлениях этанолом во многом обусловлена развитием эндогенной интоксикации, наблюдаемой уже с момента поступления больных в стационар

В ходе проведенного исследования, установлено, что основными механизмами формирования эндотоксикоза при острых тяжелых отравлениях этанолом, наряду с общетоксическими механизмами действия этанола и его метаболитов, являются нарушения транспорта кислорода и угнетение систем метаболической защиты, более выраженные у больных с хронической алкогольной интоксикацией Высокий уровень эндотоксемии у этой категории пациентов во многом обусловлен неэффективностью систем естественной детоксикации при про-грессировании эндотоксикоза Полученные данные явились основанием для исследования влияния метаболического антигипоксанта реамбе-рина на клиническое течение, показатели кислородного баланса организма, процессы перекисного окисления липидов, состояние системы антирадикальной защиты и течение эндогенной интоксикации у пациентов с тяжелыми формами острых отравлений этанолом на фоне хронической алкогольной интоксикации

Показанием для назначения препарата реамберин больным с острыми отравлениями этанолом являлась тяжесть состояния, обусловленная токсической и гипоксической энцефалопатией, нарушением

функций внешнего дыхания и хронической алкогольной интоксикацией. Достоверных различий но тяжести экзотоксикоза между сформированными группами больных выявлено не было.

В результате исследования было подтверждено предположение о том, что использование препарата на основе сукцината - реамберина в интенсивной терапии больных с острыми тяжелыми отравлениями этанолом на фоне хронической алкогольной интоксикации оказывает позитивное влияние на транспорт кислорода (Табл. 5).

Таблица 5

Изменения газового состава ипоказателей газообмеппъхфункций легкиху больных с острыми тяжелъти отравлениями этанолом в зависимости от проводимо го лечения в (М±т).

Показатель Контроль Исходно 2-е сутки 3-й сутки

РаО. мм.рт.ст(Ш) 94,5 ± 3,3 68,5 ± 4,2* 73,4 ± 2,6*" 79,5 ± 2,7*"л

РаОгММ ртст.ПУ) 67,3 ± 3,7* 65,9 ± 3,5*' 68,9 ± 4,4**

РуОг мм рт.ст.(Ш) 38,2 ±3,3 40,7 ± 1,7 36,3 ± 0,9** 35,6 ± 0,7*л

Ру02ммрт.ст(1У) 38,3 ± 3,5 40,2 ± 1,5' 38,5 ± 1,3,':

V,/ V, (III) 0,32 ± 0,04 0,56 ± 0,03* 0,48 ± 0,03*Л 0,46 ± о.оз*;?

У<1/ VI (IV) 0,51 ± 0,04* 0,52 ± 0,03* 0,53 ± 0,03*''

УА/0,(Ш) 0,80 ± 0,04 0,99 ±0,18 0,96 ± 0,12 0,95 ± 0,08*'

Уд/У, (IV) 1,-31 ± 0,24* 1,3 ± 0,4* 1,55 ± 0,58**

АаШ2 (III) 8,2 ±1,0 47,4 ± 5,0* 37,7 ± 3,7*"л 30,3 ± 3,3*'л

АаЮ2 (IV) 57,4 ± 4,7* 58,2 ± 5,2** 53,8 ± 7,6**

Ра02/РЮ1 (III) 440,1 ±5,1 316,7 ± 18,7* 343,0 ± 17,1*" 369,2 ± 19,2*'л

РаСУ ЯЮ, (IV) 308,9'± 18,0* 306,0 ± 16,3*' 324,7 ± 20,8*'

а\'ООг (III) 52,9 ± 3,5 31,61 ± 3,0* 39,6 ± 2,4*'л 44,8 ± 2,2 **л

ауПОг (IV) 35,6 ± 3,6* 29,6 ± 3,5*' 29,7 + 3,0*'

Примечание: различия достоверны (р < 0,05) -* - с контролем,' - между группами Л - от исходных значений

В частности, в Ш-й группе больных уже на 2-е сутки лечения зарегистрировано достоверное снижение PvO2 (р<0,05) и некоторое повышение РаО2 (р>0,05). На 3-и сутки в этой группе больных зафиксировано повышение РаО2 до 79,5 ± 2,7 с одновременным снижением PvO2 до 35,6 ± 0,7. В эти же сроки у больных ]У-й группы, получавших традиционную терапию, достоверных изменений аналогичных показателей по сравнению с исходными параметрами отмечено не было На 3-и сутки лечения в Ш-й группе больных наблюдались достоверные положительные изменения в респираторном компоненте транспорта кислорода по сравнению с исходным состоянием и показателями ]У-й группы, проявившиеся снижением отношения функционального мертвого пространства к дыхательному объему, стабилизацией вентиляци-онно-перфузионного отношения без отличий от нормальных величин

О позитивных изменениях диффузионной способности легких у пациентов Ш-й группы свидетельствовали снижение альвеолоартериальной разницы по кислороду, повышение коэффициента оксигенации (отношение парциального напряжения кислорода в артериальной крови к фракции вдыхаемого кислорода), стабилизация артериовенозной разницы по кислороду. В те же сроки в ГУ-й группе больных, получавших стандартную терапию, достоверных положительных изменений показателей респираторного компонента транспорта кислорода не выявлено. Таким образом, выявленные изменения в показателях вентиляции, диффузии и перфузии в Ш-й группе больных свидетельствуют о положительном влиянии реамберина на показатели респираторного компонента транспорта кислорода.

По мнению ГА. Рябова [1988] и К.К. Ильяшенко [1997] об эффективности работы системы транспорта кислорода наиболее полно можно судить по показателям кислородного баланса организма - потреблению кислорода и коэффициенту его использования. При поступлении больных в стационар наблюдалось достоверное уменьшение потребления кислорода и снижение коэффициента использования кислорода по сравнению с контролем и без отличий между исследуемыми группами (Табл. 6).

Таблица 6

Изменения показателей тканевого компонента транспорта кислорода и кислородного баланса организмау больных сострыми отравлениями этанолом в зависимости от проводимоголечения

(М±т).

Показатель Контроль Исходно 2-е сутки 3-й сутки

V02 мл*м (111) 148,8 ± 15 8 88,5 ± 6,3' 117,9 ± 7,2*'л 123,1 ± 6 8*"л

V02 мл*м (IV) 80,0 ±6,1* 75,7 ± 6,5*' 66,6 ± 8 7*'

КИ02 (III) 37,8 ± 0,4 13,9 ± 1,1* 20,1 ± 1,3**л 22,1 ± 1,3 *'л

КИОг (IV) 12,1 ± 1,9* 11,8 ±1,1*' 11,7 ± 1 7*'

КУО; (III) 28,0 ± 2,1 21,3 ± 2,2* 26,4 ± 1,6"' 29,5 ± 1.2'л

КУ02 (IV) 25,8 ± 2,8* 21,3 ± 2,8** 20,7 ± 2,2*'л

Примечание различия достоверны (р < 0 05) * - с контролем," - между группами

Л - от исходных значений

На вторые сутки интенсивной терапии в Ш-й группе больных зарегистрировано повышение потребления кислорода, коэффициента использования кислорода, в то время как аналогичные показатели в ГУ-й группе больных имели тенденцию к снижению, что свидетельствовало о сохраняющейся гипоксии тканей у пациентов, не получавших реамберин. Однонаправленные изменения показателей кислородного баланса организма наблюдались в обеих группах и на 3-и сутки лечения. У больных, в интенсивную терапию которых включался реамбе-

рин, продолжался рост потребления кислорода и коэффициента его использования В группе больных, получавших традиционное лечение, эти параметры оставались низкими. Одновременно, на 2-е сутки интенсивной терапии в 11-й группе больных отмечено повышение коэффициента утилизации кислорода на 23,9 % по сравнению с показателем ГУ-й группы. На 3-и сутки коэффициент утилизации кислорода в Ш-й группе больных достиг нормативных значений - 29,5 ±1,2 и превысил аналогичный показатель у больных ГУ-й группы на 42,5 %.

Таким образом, наиболее полно антигипоксантные эффекты реамберина отражаются на Параметрах кислородного баланса организма и проявляются на тканевом уровне, что подтверждается ростом показателей потребления кислорода, коэффициента его использования и утилизации, а также увеличением артериовснозной разницы по кислороду.

С целью оценки возможностей коррекции препаратом реамбе-рин нарушений баланса про - и антиоксидантных систем у больных с тяжелыми формами острых отравлений этанолом на фоне ХАИ, исследованы процессы перекисного окисления липидов и показатели анти-перекисной защиты (Табл. 7).

Таблица 7

Динамика изменений активности глутатион-пероксидазы, катализы ималонового диальдегидапри острыхотравлениях этанолом в зависимостиот проводимоголечения (М±т).

Показагель Контроль (п=10) Группы больных

Ш группа (п=32) | IV группа (п=31)

При поступлении

ГП, мин/(мин* гНЬ) 6,52 ± 0,65 4,25 ± 0,39 4,47 ± 0,54

КАТ, ммоль/ (мин*г НЬ) 37,90 ± 2,42 31,!3 ± 2,15 33,07 ± 1,78

МДА, нмочь/г*НЬ 3,45 + 0,61 10 20+ 0 67* 7,67 ± 1,06*

3 сутки

ГП, мин/ (мин* г НЬ) 6,52 ± 0,65 5.31 ± 0,33** 4,41 ± 0,42*

КАТ,ммоль/(мин*| НЬ) 37,90 ±2,42 43,45 ± 2 67*' 36,31 ± 2,47*

МДА, нмоль/ г*НЬ 3,45 ± 0,61 8,47 ± 0 82** 10,32 ± 0,95**

Примечание: различия достоверны (р< 0,05) * - между группами" - от исходных значенш

Определение концентрации МДА в эритроцитах исследуемых больных выявило существенные различия в динамике изменений данного показателя у пациентов в зависимости от проводимого лечения. В результате применения реамберина уровень МДА в эритроцитах больных Ш-й группы к 3-м суткам лечения достоверно снижался на 17,9% по сравнению с соответствующим показателем больных ГУ-й группы, несмотря на то, что при поступлении он превышал показатели больных этой группы на 33 %. Данные изменения могут служить доказательст-

вом того, что использование реамберина в интенсивной терапии острых отравлений этанолом на фоне ХАИ способствует снижению интенсивности процессов ПОЛ Реамберин оказывал положительное влияние и на активность ферментов антирадикальной защиты - ГП и КАТ Применение препарата приводило к повышению активности ГП в эритроцитах больных 111-й группы к 3-м суткам госпитализации на 24,9% по сравнению с соответствующим показателем при поступлении, тогда как у больных ГУ-й группы роста активности этого фермента не отмечалось Аналогичные Данные были получены при исследовании активности КАТ Определение данного показателя при поступлении в стационар достоверных отличий между группами не выявило В дальнейшем, в эритроцитах пациентов ГУ-й группы практически отсутствовала динамика изменения активности КАТ, тогда как в эритроцитах пациентов Ш-й группы активность данного фермента повышалась, и на 3-и сутки лечения в стационаре превысила соответствующие исходные показатели на 38,7 %, а у больных ГУ-й группы на 19,7 %

Выявленные позитивные изменения системы антиперекисной защиты у больных с острыми тяжелыми отравлениями этанолом на фоне ХАИ свидетельствуют об антиоксидантных свойствах реамбери-на, заключающихся в снижении интенсивности процессов перекисного окисления, повышении активности антиоксидантных ферментов - глу-татион-пероксидазы и каталазы

Исследование влияния препарата реамберин на течение эндогенной интоксикации выявило снижение уровня эндотоксикоза при острых отравлениях этанолом на фоне ХАИ (Табл 8)

На 2-е сутки в Ш-й группе больных было зарегистрировано достоверное снижение ВНСММ на эритроцитах венозной и артериальной крови Концентрация маркеров токсемии в плазме артериальной крови по сравнению с венозной также имела тенденцию к снижению, что является косвенным свидетельством поддержания детоксицирую-щей системы легких во время токсической нагрузки У этой же группы больных на 3-и сутки было отмечено снижение ВНСММ во всех исследуемых средах по сравнению с исходными показателями В ГУ-й группе больных содержание маркеров токсемии на 3-и сутки лечения оставалось высоким без достоверных отличий от исходных показателей

У больных, получавших реамберин, на 2-е сутки интенсивной терапии зарегистрировано также снижение концентрации ОП в плазме, на эритроцитах артериальной и венозной крови с одновременным их повышением в моче Параллельно с этими изменениями выявлено снижение артериовенозной разницы по концентрации ОП, что свидетельствовало о восстановлении детоксицирующей функции легких В ГУ-й группе больных, лечившихся традиционно на 3-и сутки исследования

сохранялась высокая концентрация ОП и, что свидетельствовало о продолжающихся явлениях эндотоксикоза.

Таблица 8

Изменения содержанияВНСММи ОПв плазме инаэритроцитах смешанной венозной и артериальнойкрови имоче взависимостиот проводимоголечения (М±т).

Показатель | Контроль | Исходно | 2-е сутки | 3-й сутки

ВНСММ

ВНСММ вена пл (III) 12,5 + 2,1 27,2 ± 2,0 20,0 ± 2,2*' 15,5 ± 1,4*'

ВНСММ вена пл (IV) 29,8 ± 1,6 27,0 ± 1,3* 28,6 f 1,9*

ВНСММ вена эр (III) 22,3 ±3,1 44,3 + 1,6 31,1 ± 3,0*' 24,8 ± 1,2*'

ВНСММ вена эр (IV) 43,4 ± 1,8 39,7 ± 1,9* 40,4 ± 2,2*

ВНСММ арт пл, (III) 11,0 ± 1,3 29,9 ± 2,7 24,8 ± 1,6*' 20,9 ± 1,6*'

ВНСММ арт пл, (IV) 32,4 ± 3,0 33,4 ± 2,5* 33,9 ± 2,4*

ВНСММ арт эр, (III) 20,7 ± 1,5 50,8 ± 3,5 40,4 ± 2,1** 34,0 ± 2,2*"

ВНСММ арт эр, (IV) 46,5 ± 3,5 50,8 ± 3,5* 47,5 ± 2,2*

ВНСММ моча, (III) 33,5 ± 5,2 29,8 ± 3,8 37,8 ± 3,2*' 40,1 ± 2,9*'

ВНСММ моча, (IV) 31,1 ± 4,8 25,7 ± 6,6* 31,4 ± 5,7*

Олигопептиды

ОП вена пл (III) 0,22 ±0,05 0,34 ± 0,03 0,31 ± 0,04* 0,23 ± 0,01*'

ОП вена пл (IV) 0,32 ± 0,02 0,37 ± 0,03* 0,39 ± 0,02*'

ОП вена эр (III) 0,27 ± 0,02 0,57 ± 0,03 0,43 ± 0,07" 0,35 ± 0,02*'

ОП вена эр (IV) 0,58 ± 0,05 0,52 ± 0,02 0,57+ 0,03*

ОП арт пл (III) 0,20 ± 0,04 0,33 ± 0,02 0,28 ± 0,02** 0,21 ± 0,01*'

ОП арт пл (IV) 0,35 ± 0,03 0,38 ± 0,03* 0,38 ± 0,03*

ОПарт эр (III) 0,24 ± 0,03 0,54 ± 0,04 0,42 ± 0,02*' 0,36 ± 0,02*'

ОП арт эр (IV) 0,58 ± 0,03 0,61 ± 0,03* 0,59 ± 0,04*

ОП моча (III) 0,30+ 0,10 0,24 ± 0,03 0,45 ± 0,04*' 0,43 ± 0,02*'

ОП моча (IV) 0,28 ± 0,04 0,32 ± 0,05* 0,33 ± 0,04*

Примечание: различия достоверны (р< 0,05) * - между группами ' - от исходных значени!

Таким образом, установлено положительное влияние реамбе-рина на показатели, отражающие глубину эндотоксикоза у больных с острыми отравлениями этанолом на фоне ХАИ, которое проявилось снижением концентрации ВНСММ и ОП в плазме и на эритроцитах артериальной и венозной крови с одновременным их повышением в моче.

Позитивные изменения в динамике показателей, отражающих состояние кислородотранспортной, антиоксидантной и антирадикальной систем, и выявленное снижение маркеров эндотоксикоза при использовании реамберина в терапии острых отравлений этанолом на фоне хронической алкогольной интоксикации повлияли на клиническую картину отравления (Табл. 9).

Таблица'У

Клинические критерии эффективности интенсивной терапии ' с включением реамберина (М±т). • '

Показатель Hi группа (п = 32) IVrpynna (п =31)

Длительность комы, часы t2,B ±4 2* 24,5 + 6,1*

Частота развития вторичных легочных осложнений, абс (%) ю (31,3) 18(58,1) ""

Сроки пребывания в ОРИТ. часы 22,7 ± 5,2* 47,2 ± 12,2*

Легальные исходы, абс (%) , (12,5) 7 (22,6)

Примечание: * - достоверность различий между группами (р < 0,05)

Применение метаболического антигипоксанта реамберина в терапии больных с тяжелыми острыми отравлениями этанолом на фоне ХАИ позволило сократить длительность коматозного состояния почти в 2 раза, уменьшить частоту развития вторичных легочных осложнений на 44 %, уменьшить сроки нахождения в отделении реанимации в 2 раза и снизить летальность в 1,8 раза.

Положительная динамика состояния в группе больных, получавших реамберин, подтверждалась улучшением лабораторных показателей по сравнению с аналогичными показателями группы больных, в которой проводилась стандартная терапия. (Табл. 10)

Таблица 10

Динамика биохимических показателей крови больных с острыми отравлениями этанолом в зависимости от проводимоголечения

(М±т)

Показатель Контроль (п-10) Группы больных

III гр>ппа(п = 32) | IV группа(п=31)

При поступлении

Глюкоза крови, (ммоль/ л) 4 2+18 7,6 ± 0,4 7,3 ± 0,8

АЛТ, (ммоль/ ч л) 0,3 + 0,1 1,2 ± 0,2 1,3 ± 0,2

АСТ,(ммоль/ч л) 0 4 ± 0,1 1,5 ± 0,2 1,6 + 0,2

Мочевина, (ммоль/ л) 1 5 1 ± 0,9 9,8 ± 1,6 9,5 ± 1,5

Креатииип, (ммоль /л) 0,100 ± 0,03 0,130 ± 0,04 0,121 ± 0,03

3 сутки | ■ 1

Глюкоза крови, (ммоль/ л) 4,2 ± 1,8 4,8 ± 0.4** 8,6 ± 0,8*

АЛТ, (ммоль/ ч л) 0,3 ± 0,1 1,1 ± 0,2* 2,6 + 0 3*"

ACT, (ммоль/ч л) 04 ± 0,1 0 9 ± 0,2* 2,4 ± 0 3**

Мочевина, (ммоль/л) 5 1 i 0,9 7,3 ± 1,8 13,2 ±22

Крсатинип, (ммоль /л) 0,100 ± 0,03 0.120 ± 0,04 0,175 ±0 05

Примечание различия достоверны (р< 0,05) * - межд> i руппами' - от исходных чначенш

Степень напряжения системы детоксикации изучалась по изменению показателей, характеризующих функциональное состояние печени и почек. Сохраняющийся высокий уровень маркеров цитолиза на 3-и сутки лечения в стационаре у больных IV-й группы - превышение АЛТ в 2 раза, ACT в 1,5 раза по сравнению с исходными величинами - свидетрльствовал о прогрессировании печеночной недостаточности. В 111-й группе больных, получавших реамберин, отрицательной динамики уровня печеночных ферментов не отмечено. Позитивное влияние препарата реамберин на функцию почек у больных с острыми отравлениями этанолом на фоне ХАИ проявилось также на 3-и сутки снижением уровня мочевины и креатинина. В то время как у пациентов IV-й группы, получавших традиционную терапию, отмечено увеличение мочевины в 1,4 раза, креатинина в 1,5 раза. При поступлении в стационар у больных обеих групп в биохимических показателях была зарегистрирована гипергликемия, связанная с нарушением утилизации глюкозы вследствие гипоксии тканей. На 3-и сутки исследования в Ш-й группе больных отмечено снижение уровня гликемии (р < 0,05), что свидетельствовало о нормализации процессов утилизации глюкозы под влиянием препарата. В то же время, у больных, которым проводилась традиционная терапия, сохранялась гипергликемия.

Сравнительный анализ биохимических показателей у больных с острыми тяжелыми отравлениями этанолом на фоне хронической алкогольной интоксикации выявил положительное влияние реамберина на динамику показателей углеводного обмена, функциональное состояние печени и почек.

Таким образом, полученные в работе данные свидетельствуют о том, что при тяжелых формах острых отравлений этанолом основными механизмами формирования эндотоксикоза, наряду с общетоксическими механизмами действия этанола и его метаболитов являются нарушения транспорта кислорода, активация процессов перекисного окисления и угнетение систем антирадикальной защиты. Более выраженный уровень эндотоксемии выявлен у больных с острыми отравлениями этанолом на фоне хронической алкогольной интоксикации, что во многом обусловлено неэффективностью систем естественной деток-сикации у этой категории пациентов.

Учитывая, что основными направлениями в лечении эндоток-сикоза являются снижение тканевой гипоксии, коррекция тканевого метаболизма, увеличение элиминации эндотоксинов и реабилитация систем естественной детоксикации можно считать, что метаболический антигипоксант реамберин является патогенетическим средством лечения эндотоксикоза при острых отравлениях этанолом на фоне хронической алкогольной интоксикации.

выводы

1. Основными механизмами формирования эндотоксикоза при острых тяжелых отравлениях этанолом наряду с общетоксическими механизмами действия этанола и его метаболитов, являются нарушения транспорта кислорода и несостоятельность органов естественной детоксика-ции, более выраженные у больных с хронической алкогольной интоксикацией.

2. Хроническая алкогольная интоксикация существенно отягощает течение острых отравлений этанолом, что проявляется в увеличении длительности коматозного состояния, количества осложнений и летальности.

3. У больных с острыми тяжелыми отравлениями этанолом на фоне хронической алкогольной интоксикации более выражены нарушения основных систем метаболической защиты, о чем свидетельствует снижение уровня глутатион-пероксидазы и каталазы и повышение уровня малонового диальдегида.

4. Применение метаболического антигипоксанта, содержащего сукци-нат - реамберина у больных с острыми тяжелыми отравлениями этанолом приводит к снижению глубины тканевой гипоксии вследствие нормализации процессов утилизации кислорода тканями, пережившими гипоксию.

5. Использование реамберина в интенсивной терапии острых отравлений этанолом у больных с хронической алкогольной интоксикацией приводит к восстановлению системы антирадикальной защиты, снижению активности процессов перекисного окисления липидов и уровня эндотоксемии, более быстрому восстановлению функциональной активности органов естественной детоксикации.

6. Применение реамберина в составе интенсивной терапии у больных с острыми отравлениями этанолом на фоне хронической алкогольной интоксикации позволяет в более ранние сроки провести коррекцию эндотоксикоза, сократить длительность коматозного состояния, уменьшить частоту развития вторичных осложнений и снизить летальность.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью более эффективной и быстрой коррекции тканевой гипоксии, свободнорадикальных процессов и эндотоксикоза в интенсивной терапии острых тяжелых отравлений этанолом рекомендовано использование метаболического антигипоксанта реамберина в дозе 400 мл 1,5% раствора 2 раза в сутки.

2. Применение реамберина у больных с острыми тяжелыми отравлениями этанолом должно проводится после мероприятий интенсивной

терапии, направленных на устранение дыхательной недостаточности (восстановление проходимости дыхательных путей, ИВЛ), коррекцию волемических, циркуляторных и реологических нарушений (инфузион-ная и инотропная терапия) и нормализации уровня глюкозы в крови.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Совместное использование корректора доставки кислорода перфто-рана и субстратного антигипоксанта цитофлавина в интенсивной терапии ранней фазы тяжелых форм острых отравлений нейротропными ядами.// Вестник Санкт-Петербургской Государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова. - СПб, 2002. - № 4 - С. 81- 86. (соавт. Ливанов Г.А., Батоцыренов Б.В., Лодягин А.Н., Калмансон М.Л., Андрианов А.Ю., Фомин Е.П.).

2. Возможности использование метаболического антигипоксанта ци-тофлавин в коррекции эндотоксикоза у больных с острыми тяжелыми отравлениями нейротропными ядами. // Вестник Санкт-Петербургской Государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова. - СПб, 2002. - № 4. - С. 115 - 119. (соавт. Батоцыренов Б.В., Ливанов ГА., Глушков СИ., Лодягин А.Н., Андрианов А.Ю., Фомин Е.П.).

3. Использование метаболического антигипоксанта цитофлавин в коррекции нарушений транспорта кислорода в ранней фазе острых тяжелых отравлений нейротропными ядами. // Вестник Санкт-Петербургской Государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова. - СПб, 2003 - № 1-2. - С. 97 - 101. (соавт. Ливанов Г.А., Бато-цыренов Б.В., Лодягин А.Н., Калмансон М Л., Андрианов А.Ю., Фомин Е.П.).

4. Использование метаболического антигипоксанта цитофлавин в интенсивной терапии острых отравлений нейротропными ядами.// Вестник Санкт-Петербургской Государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова. - СПб, 2003. - № 3. - С. ПО - 112. (соавт. Ливанов Г.А., Батоцыренов Б.В., Лодягин А.Н., Васильев С А.).

5.1 Применение метаболического антигипоксанта реамберин в коррекции нарушений транспорта кислорода у больных с острыми тяжелыми отравлениями нейротропными ядами. // Материалы научно-практической конференции посвященной 70-летию службы контроля качества лекарственных средств в Бурятии.- г.. Улан-Удэ, 2003. г С. 111 - ИЗ. (соавт. Ливанов Г А, Батоцыренов БВ Лодягин АН,,. Васильев С.А.).

6. Применение метаболического антигипоксанта реамберин в интенсивной терапии острых тяжелых отравлений нейротропными ядами. // Сборник материалов ГГ научно-практической конференции «Итоги и перспективы экстренной и неотложной медицины Бурятии». - г. Улан-

Удз, 2003. - С. 57-58. (соавт. Ливанов ГА., Батоцыренов Б.В., Дугар-жапова М.В., Дугаржапов Б.О.).

7 Анализ острых отравлений этанолом тяжелой степени по данным отделения реанимации. // Сборник материалов II научно-практической конференции «Итоги и перспективы экстренной и неотложной медицины Бурятии». - г. Улан-Удэ, 2003. - С. 174 - 175. (соавт. Батоцыренов Б В., Калмансон М.Л.).

8. Использование цитофлавина в интенсивной терапии гипоксии и эн-дотоксикоза у больных с тяжелыми формами острых отравлений. // Тезисы докладов 2-го съезда токсикологов России. - Москва, 2003. - С. 361 - 362. (соавт. Ливанов ГА, Батоцыренов Б.В., Лодягин А.Н., Васильев С.А.).

9. Особенности формирования эндотоксикоза в ранней фазе тяжелых форм острых отравлений. // Тезисы докладов 2-го съезда токсикологов России. - Москва, 2003.- С. 362 - 364. (соавт. Ливанов ГА, Куценко СА, Батоцыренов Б.В., Глушков СИ., Новикова Т.М., Лодягин А.Н., Васильев С.А.).

10. Хроническая алкогольная патология как фактор повышенного риска у больных в реаниматологической практике. // Материалы конференции «Реаниматология. Ее роль в современной медицине» под редакцией члена-корреспондента РАМН профессора В.В. Мороза. - Москва, 2004. - С. 33 - 36. (соавт. Батоцыренов Б.В., Ливанов Г.А., Калмансон М.Л., Мирошниченко В.Н., Лодягин А.Н.).

11. Формирование эндогенной интоксикации при тяжелых острых отравлениях нейротропными ядами. // Материалы Российской научной конференции «Медико-биологические проблемы противолучевой и противохимической защиты», Военно-медицинская академия им. СМ. Кирова. - СПб, 2004. - С. 109 - 110. (соавт. Ливанов ГА., Батоцыренов Б В., Новикова Т.М., Васильев С.А., Мирошниченко В.Н.).

12. Применение алгоритмов диагностики и лечения критических состояний в неотложной наркологии. // Материалы Российской научной конференции «Медико-биологические проблемы противолучевой и противохимической защиты», Военно-медицинская академия им. СМ. Кирова. СПб, 2004. - С. 348 - 349. (соавт. Калмансон М.Л.).

13. Применение «Реамберина» в интенсивной терапии тяжелых форм острых отравлений алкоголем. // Пособие для врачей. - СПб, 2004. - 31 с. (соавт. Ливанов Г.А., Батоцыренов Б.В., Амагыров В.П., Калмансон М.Л., Лодягин А.Н., Зундуева И.П., Горбачев Н.Б.

Подписано в печать 25.05.2004 г. Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. Объем 1,5 печ. л. Тираж 100. Заказ № 178

Отпечатано в типографии Изд-ва БНЦ СО РАН 670047 г. Улан-Удэ, ул. Сахьяновой, 6.

»20726

РНБ Русский фонд

2005-4 22008

Актуальность темы.

В последнее десятилетие в России отмечается рост острых отравлений этанолом, что находит отражение в многочисленных работах ведущих специалистов в области токсикологии [80, 83, 55, 5, 73]. Повсеместно увеличивается количество госпитализированных больных в критическом состоянии на фоне хронической алкогольной интоксикации, что существенно влияет на течение и исход острых отравлений этанолом [55, 19, 14]. Тяжелые формы отравлений этанолом нередко приводят к инвалидизации больных, росту госпитальной летальности, составляющей по различным данным 2,5 - 7,8 %, а при отравлениях тяжелой степени достигающей 30 и более процентов [14, 73].

Неблагоприятная ситуация с острыми отравлениями этанолом сложилась и в Республике Бурятия. Так, по данным республиканского бюро судебно-медицинской экспертизы, за период 2000 - 2002 гг. от острых отравлений этанолом умерло 1060 человек. В 2003 г. зарегистрировано максимальное количество смертельных исходов 94,6 на 100 тыс. населения.

Несмотря на появившиеся в последние годы публикации, посвященные критическим состояниям при острых отравлениях [80, 81,82, 52, 53, 132, 133, 55, 73, 76,5], вопросы патогенеза критических состояний при острых отравлениях этанолом и роли эндогенной интоксикации во взаимосвязи и взаимозависимости от токсических механизмов действия яда, гипоксии и наличия хронической алкогольной интоксикации по-прежнему остаются актуальными.

Учитывая большую значимость данной проблемы, представляется необходимым продолжить изучение механизмов формирования эндотоксикоза у больных с острыми тяжелыми отравлениями этанолом, что позволит разработать рекомендации по его коррекции и оптимизировать терапию критических состояний у больных с острыми тяжелыми отравлениями этанолом. Цель исследования - совершенствование интенсивной терапии критических состояний у больных с острыми отравлениями этанолом на основе исследования основных звеньев патогенеза эндотоксикоза.

Для достижения указанной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Исследовать механизмы формирования эндотоксикоза при тяжелых формах острых отравлений этанолом.

2. Провести сравнительную оценку клинического течения острых отравлений этанолом и эндотоксикоза у больных в критических состояниях в зависимости от наличия хронической алкогольной интоксикации.

3. Сравнить характер нарушений транспорта кислорода у больных в критических состояниях с острыми тяжелыми отравлениями этанолом в зависимости от наличия хронической алкогольной интоксикации.

4. Оценить эффективность использования метаболического антигипоксанта, содержащего сукцинат - реамберина в интенсивной терапии острых тяжелых отравлений этанолом.

5. Оптимизировать тактику лечебных мероприятий при оказании помощи больным в критических состояниях с острыми тяжелыми отравлениями этанолом.

Научная новизна.

Установлен вклад эндотоксикоза и нарушений транспорта кислорода в патогенез поражений органов и систем при тяжелых формах острых отравлений этанолом.

Впервые показано, что наличие хронической алкогольной интоксикации негативно влияет на выраженность эндотоксикоза и степень нарушений транспорта кислорода у больных в критическом состоянии с острыми отравлениями этанолом и существенно отягощает их клиническое течение.

Выявлено, что тяжелые острые отравления этанолом на фоне хронической алкогольной интоксикации сопровождаются выраженными нарушениями системы антиперекисной защиты (глутатион-пероксидазы и каталазы) и активацией процессов перекисного окисления с повышением уровня малонового диальдегида.

Впервые предложены методы коррекции эндотоксикоза с использованием метаболического антигипоксанта реамберина в терапии тяжелых форм острых отравлений этанолом на фоне хронической алкогольной интоксикации.

Практическая значимость работы.

Установлено, что наличие хронической алкогольной интоксикации у больных с острыми отравлениями этанолом требует проведения интенсивной терапии уже с момента поступления в стационар в связи с более быстрым и тяжелым течением патологии.

Продемонстрировано, что применение препарата реамберин при тяжелых формах острых отравлений этанолом позволяет предупредить развитие эндотоксикоза и, как следствие, уменьшить сроки критического состояния, сократить длительность стационарного лечения, снизить количество осложнений и летальность.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Ведущим патогенетическим механизмом формирования эндотоксикоза у больных с тяжелыми формами острых отравлений этанолом является гипоксия, обусловленная действием яда, нарушениями процессов доставки и утилизации кислорода, зависящая от наличия хронической алкогольной интоксикации.

2. Хроническая алкогольная интоксикация существенно влияет на выраженность эндотоксикоза, степень нарушений транспорта кислорода у больных в критическом состоянии и отягощает клиническое течение острых тяжелых отравлений этанолом.

3. У больных с острыми тяжелыми отравлениями этанолом на фоне хронической алкогольной интоксикации более выражены нарушения основных систем метаболической защиты.

4. Использование в терапии острых тяжелых отравлений этанолом метаболического антигипоксанта, содержащего сукцинат — реамберина, позволяет снизить степень нарушений транспорта кислорода, активность процессов пе-рекисного окисления и способствует более быстрому восстановлению систем антиоксидантной и антиперекисной защиты, уменьшению уровня эндогенной интоксикации, улучшению результатов лечения больных в критическом состоянии.

Апробация и реализация результатов исследования.

Основные результаты исследования были доложены и обсуждены на:

• научно-практической конференции «Итоги и перспективы экстренной и неотложной медицины Бурятии» (Улан-Удэ, июль 2003);

• научно-практической конференции, посвященной 70-летию службы контроля качества лекарственных средств в Бурятии (Улан-Удэ, 2003);

• II съезде токсикологов России (Москва, 10-13 ноября 2003);

• симпозиуме «Новые технологии в реаниматологии» в рамках XI Всероссийского Конгресса «Человек и лекарство» (Москва, 19-23 апреля 2004);

• Всероссийской научно-практической конференции «Реаниматология. Ее роль в современной медицине» (Москва, 13-15 мая 2004);

• Российской научная конференции «Медикобиологические проблемы противолучевой и противохимической безопасности» (Санкт-Петербург, 20-21 мая 2004).

Полученные в процессе исследования данные, послужили основанием для расширения показаний к применению препарата реамберин при лечении больных с тяжелыми формами острых отравлений этанолом. Результаты проведенных исследований используются в лечебной работе Центра лечения острых отравлений Санкт-Петербургского НИИ СП им. И.И. Джанелидзе, отделение реанимации и интенсивной терапии ГК БСМП им. В.В. Ангапова г. Улан-Удэ, в учебном процессе на кафедре общей и клинической токсикологии СПб МАПО, на кафедре терапии № 2 Бурятского филиала Иркутского ГИУВа. Издано пособие для врачей.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 13 научных работ.

Структура и объем работы.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 2-х глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, который включает 136 отечественных, 64 зарубежных источников. Работа изложена на 153 страницах, иллюстрирована 27 таблицами и 4 рисунками.

выводы

1. Основными механизмами формирования эндотоксикоза при острых тяжелых отравлениях этанолом наряду с общетоксическими механизмами действия этанола и его метаболитов, являются нарушения транспорта кислорода и несостоятельность органов естественной детоксикации, более выраженные у больных с хронической алкогольной интоксикацией.

2. Хроническая алкогольная интоксикация существенно отягощает течение острых отравлений этанолом, что проявляется в увеличении длительности коматозного состояния, увеличении количества осложнений и летальности.

3. У больных с острыми отравлениями этанолом на фоне хронической алкогольной интоксикации более выражены нарушения основных систем метаболической защиты, о чем свидетельствует снижение уровня глутатион-пероксидазы и каталазы и повышение уровня малонового диальдегида.

4. Применение метаболического антигипоксанта, содержащего сукцинат - реамберина у больных с острыми тяжелыми отравлениями этанолом приводит к снижению глубины тканевой гипоксии вследствие нормализации процессов утилизации кислорода тканями, пережившими гипоксию.

5. Использование реамберина в интенсивной терапии острых отравлений этанолом у больных с хронической алкогольной интоксикацей приводит к восстановлению системы антирадикальной защиты, снижению активности процессов перекисного окисления липидов и уровня эндотоксемии и более быстрому восстановлению функциональной активности органов детоксикации.

6. Применение реамберина в составе интенсивной терапии у больных с острыми отравлениями на фоне хронической алкогольной интоксикации позволяет в более ранние сроки провести коррекцию эндотоксикоза, сократить длительность коматозного состояния, уменьшить частоту развития вторичных осложнений и снизить летальность.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью более эффективной и быстрой коррекции тканевой гипоксии, сво-боднорадикальных процессов и эндотоксикоза в интенсивной терапии острых тяжелых отравлений рекомендовано использование метаболического ан-тигипоксанта реамберина в дозе 400 мл. 1,5 % раствора 2 раза в сутки.

2. Применение реамберина у больных с острыми тяжелыми отравлениями этанолом должно проводится после мероприятий интенсивной терапии, направленных на устранение дыхательной недостаточности (восстановление проходимости дыхательных путей, ИВЛ), коррекцию волемических, цирку-ляторных и реологических нарушений (инфузионная и инотропная терапия) и нормализации уровня глюкозы в крови.