Автореферат и диссертация по медицине (14.00.20) на тему:Нейрометаболическая терапия острых тяжёлых отравлений

На правах рукописи

ВАСИЛЬЕВ Сергей Анатольевич

НЕЙРОМЕТАБОЛИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ ОСТРЫХ ТЯЖЁЛЫХ ОТРАВЛЕНИЙ

14.00.20 - токсикология

14.00.37 - анестезиология и реаниматология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Санкт-Петербург 2008

1 5 ДЕК lí3

003457859

Работа выполнена в ГУ СПб НИИ скорой помощи имени И.И. Джанелидзе и ГУ ДПО СПб МАЛО Росздрава

Научные консультанты:

Доктор медицинских наук профессор Виктор Васильевич Шилов Доктор медицинских наук Михаил Всеволодович Александров

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук профессор Виктор Григорьевич Бовтюшко Доктор медицинских наук профессор Владимир Александрович Баринов Доктор медицинских наук профессор Александр Аюповнч Диже

Ведущее учреждение: ФГУН «Институт токсикологии» ФМБА России

Защита состоится «26» декабря 2008 г. в 11 часов на заседании диссертационного совета Д 215.002.11 в Воешю-медицинской академии имени С.М. Кирова (194044, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, дом 6)

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Воешю-медицинской академии им. С.М. Кирова

Автореферат разослан < » ноября 2008 года.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук профессор Борис Ионович Ищенко

Актуальность. Острые тяжелые отравления остаются одной из ведущих причин смертности в Российской Федерации (Лужников Е.А., 2007; Головко А.И., 2008). В структуре острых отравлений преобладают интоксикации* веществами, вызывающими первичное поражение центральной нервной системы, так называемыми веществами с нейротоксическим действием, Доля таких отравлений составляет до 70-75 %, из них более 32,5 % приходится на тяжелые и крайне тяжелые состояния (Ливанов Г.А., 2007). Тяжесть состояния таких больных обусловлена в первую очередь действием специфических механизмов токсичности, которые вызывают срыв центральной регуляции систем жизнеобеспечения (сердечно-сосудистой, дыхательной). Как следствие этих нарушений развиваются вторичные поражения центральной нервной системы, обусловленные неспецифическими механизмами: гипоксией, эндотоксикозом, нарушением кислотно-основного равновесия (Голиков С.Н., 1983; Лужников Е.А, и др., 2006). Возникающие патогенетические «порочные круги» в конечном итоге определяют формирование глубокой дисфункции центральной нервной системы. Такое состояние в нейрореаниматологии в последние годы обозначается как «острая церебральная недостаточность» (Полушин Ю.С. и др., 2007; Белкин A.A. и др., 2008).

Глубина и обратимость поражения головного мозга при тяжелом отравлении выступает лимитирующим фактором успешности нейрореанимации (Лужников Е.А., Ливанов Г.А., 2004) Проблема минимизации повреждений мозговых структур при критическом состоянии решается путем использования средств нейрометаболической терапии (Кондратьев А.Н., Кондратьева Е.А., 2008). Как в целом в современной реаниматологии, так и в клинической токсикологии проблема церебропротекции остается не решенной. Это положение обусловлено целым рядом объективных причин. Во-первых, большинство исследований по проблеме токсических поражений головного мозга посвящены частным вопросам патогенеза, тогда как комплексная оценка механизмов поражений головного мозга, их взаимосвязь исследованы недостаточно. О важности системного подхода к интенсивной терапии церебральной недостаточности при острых отравлениях пишут в своих работах ведущие специалисты РФ: Е.А. Лужников (1989, 1994, 2000, 2001), Г.А. Софронов (2004, 2008), Г.А. Ливанов (2002, 2005, 2007). Во-вторых, помимо избирательных механизмов поражения центральной нервной системы, тяжесть состояния больных при острых отравлениях обусловлена и воздействием неспецифических (универсальных) факторов, зачастую определяющих исход химической травмы. Следовательно, интенсивная терапия в этих условиях

должна быть направлена как на снижение токсической нагрузки на органы-мишени, так и на своевременную коррекцию расстройств, вызванных неспецифическими механизмами поражения. В-третьих, к настоящему времени накоплен богатый арсенал нейрометаболит ческих средств с различными механизмами действия. Однако в практической реаниматологии и токсикологии отсутствуют систематизированные алгоритмы рационального использования нейропротекторов (Гусев Е.А. и др., 2006; Кондратьев А. Н., Кондратьева Е.А., 2008). В-четвертых, в клинической практике токсиколог-реаниматолог в основном сталкивается с больными, подвергшимися воздействию не одного, а нескольких токсических агентов. Следует отметить, что в последнее десятилетие отмечается значительное увеличение данного контингента больных (Лужников Е.А., 2007; Ливанов Г.А., 2007).

Учитывая высокий уровень острых отравлений в популяции, большое число больных с тяжелыми и крайне тяжелыми токсическими поражениями головного мозга, высокую летальность при тяжелых отравлениях, исследование механизмов формирования поражений головного мозга и разработка на основе полученных данных мер по коррекции расстройств, вызванных дисфункцией центральной нервной системы, является актуальной проблемой.

Цель исследования состояла в разработке патогенетических основ рациональной нейропротекции для повышения эффективности интенсивной терапии церебральной недостаточности у больных с острыми тяжёлыми отравлениями.

Достижение поставленной цели планировалось путем решения следующих задач исследования:

1. Изучить механизмы развития церебральной недостаточности при острых отравлениях химическими веществами с различными механизмами действия.

2. Разработать диагностические критерии формирования и течения церебральной недостаточности при острых отравлениях.

3. Оценить эффективность применения нейрометаболических лекарственных препаратов в различные периоды течения церебральной недостаточности.

4. Обосновать сроки введения и дозы нейрометаболических средств с различными механизмами действия на экспериментальных моделях острых тяжёлых отравлений.

5. Разработать схему рациональной нейромегаболической терапии и оценить её клиническую эффективность в интенсивной терапии церебральной недостаточности.

Научная новизна. Показано, что ведущим синдромом острых тяжёлых отравлений веществами с нсйротоксическим действием является острая церебральная недостаточность. Дана клиническая характеристика этого состояния: церебральная недостаточность проявляется синдромами выключения или помрачения сознания, острой дыхательной и сердечнососудистой недостаточностью, метаболическими расстройствами.

Установлен ведущий механизм развития церебральной недостаточности: ее развитие обусловлено острой дисфуикцией центральной нервной системы, возникающей в результате воздействия как специфических, так и неспецифических (универсальных) механизмов поражения головного мозга. К специфическим механизмам относится избирательное действие веществ на рецитгорные структуры, доза и экспозиция токсиканта. Неспецифические механизмы включают в себя расстройства биоэлектрической активности, нарушения мозгового кровотока, метаболические расстройства, нарушения процессов свободнорадикалыюго окисления, эндогенную интоксикацию и иммуносупрессшо на фоне гипоксии.

Разработана концепция нейрометаболической терапии критических состояний при тяжелых отравлениях. Показано, что первоначальным неотложным мероприятием нейрометаболической терапии является восстановление адекватной доставки кислорода тканям. Введение комбинированных антигипоксантов на фоне декомпенсации тканевого дыхания и нарушения доставки кислорода тканям практически неэффективно.

Последовательность введения средств нейрометаболической терапии должна соотноситься с периодом течения церебральной недостаточности. При лечении больных в критическом состоянии с острыми тяжёлыми отравлениями нейротропными токсикантами наибольший эффект нейрометаболической терапии достигается при использовании антигипоксантов, ноотронных и вазоактивных лекарственных препаратов при их введении в максимально разрешённых дозах.

Практическая значимость. Показано, что комплексная диагностика церебральной недостаточности при острых тяжёлых отравлениях наряду с клиническими методами должна включать использование методов нейрофизиологического мониторинга (регистрация биоэлектрической активности и параметров мозгового кровотока) и оценку тяжести метаболических нарушений. .

Использование нейрометаболических средств должно строиться на принципах адекватности доз, своевременности применения препаратов различных механизмов действия

с учетом периода течения токсической энцефалопатии. При воостановлении адекватной доставки кислорода препаратами первого ряда выступают нейропротекторы - комбинированные антигипоксанты. Ноогропные препараты должны назначаться при наличии признаков пробуждения. При восстановлении ауторегуляции мозгового кровотока назначаются вазоактивные препараты.

Критериями назначения ноотропных препаратов при вегетативном состоянии являются нейрофизиологические корреляты реактивности коры головного мозга. Ноотроп-ные и вазоактивные препараты при вегетативном состоянии должны использоваться в максимально разрешённых дозах.

Положения, выносимые на защиту:

1. Ведущим синдромом острых тяжёлых отравлений веществами с нейротоксиче-ским действием является острая церебральная недостаточность. Срыв центральных регу-ляторных механизмов приводит к метаболическим расстройствам, которые ещё более усугубляют поражение головного мозга и требуют коррекции. Клиническое течение церебральной недостаточности может быть разделено на следующие периоды: острый, по-дострый и остаточных расстройств.

2. Нейрометаболическая терапия является самостоятельным разделом патогенетической терапии церебральной недостаточности, направленным на предотвращение структурных и функциональных повреждений в центральной нервной системе при острых отравлениях. Эффективность нейрометаболической терапии определяется последовательным применением антигипоксантов, ноотропных и вазоакгивных средств в максимально разрешённых дозах на фоне обеспечения адекватной доставки кислорода тканям.

3. Критериями эффективности нейрометаболической терапии являются клинико-лабораторные и нейрофизиологические признаки восстановления регуляторных функций центральной нервной системы и нормализация показателей метаболизма.

Апробация и реализация результатов исследования. Результаты исследования доложены на Втором съезде токсикологов (Москва, 2003), на Российской конференции «Медико-биологические проблемы противолучевой и противохимической защиты» (Санкт-Петербург, 2004), на IX съезде Федерации анестезиологов и реаниматологов (Иркутск, 2004), на Всероссийской конференции «Фармакотерапия гипоксии и ее последствий при критических состояниях» (Санкт-Петербург, 2004), на III Съезде анестезиологов и реаниматологов Северо-Запада (Санкт-Петербург, 2005), на Всероссийской конферсн-

ции «Количественная ЭЭГ и нейротерапия» (Санкт-Петербург, 2007), на Всероссийской конференции, посвященной 30-летию МУЗ ГК БСМП имени В.В. Ангапова (Улан-Удэ, 2008), на Всероссийской конференции «Медико-биологичсские проблемы токсикологии и радиобиологии» (Сaiiкт-Пстсрбург, 2008), на заседаниях проблемной комиссии по токсикологии и на заседании Ученого совета СПб НИИ скорой помощи имени И.И. Джанелидзе в 2005 - 2008 г.г.

Разработанная концепция нейрометаболической терапии используется в клинической практике С По НИИ скорой помощи им. И.И. Джанелидзе.

Результаты проведенных исследований внедрены в учебную и научную работу кафедры общей и клинической токсикологии СПб МАЛО.

Работа выполнялась в рамках тем НИР ГУ СПб НИИ скорой помощи им. И.И. Джанелидзе и ГОУ ДПО СПб Медицинской академии последипломного образования.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 34 научных работы, из них 14 статей в журналах, рекомендуемых ВАК для опубликования результатов исследований, выполненных на соискание ученой степени доктора медицинских наук.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 211 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания методик исследования, четырех глав результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций. Диссертация содержит 48 таблиц и иллюстрирована 7 рисунками. Список использованной литературы включает 228 источников, из них 150 отечественных, 78 - зарубежных.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Основной материал исследования составили клинические наблюдения и результаты специального комплексного обследования 986 больных (523 мужчины, 463 женщины в возрасте от 19 до 58 лет) с острыми тяжелыми отравлениями ядами с различный механизмами действия (табл. 1). Все больные госпитализировались в отделение реанимации ЦЛОО НИИ СП им. И.И. Джанелидзе ввиду нарушения витальных функций.

Таблица 1

Распределение обследованных больных в зависимости от механизма седативно-гипнотического действия веществ, вызвавших тяжелое отравление

Опиаты Этанол Барбитураты Нейролептики Окси-бутират Угарный газ Уксусная кислота

Количество наблюдений 206 96 157 210 236 38 43

Мужчины 143 _72 59 92 205 16 5

Женщины 63 24 98 118 31 22 38

Средний возраст, лет 34,3 ±11.5 36,5 ±11,8 31,6 ±5,5 43,9 ±9,1 39,2 ±12,6 41,2 ±10.5 40,4 ±9,2

Срок доставки в стационар, ч 4,8 ±2,1 5,3 ±2,0 4,4 ±1,2 6,5 ±3,1 5,6 ±2,9 1,5 ±0.9 - 2,5 ±1,1

Частота развития пневмонии, абс. 26 5 39 11 2 26 9

Летальный исход, абс. 11 2 18 23 2 9 16

Вегетативное состояние, абс. 14 1 2

Исходя из цели исследования, больные были распределены на следующие группы: I группу составили 394 больных с острыми тяжёлыми отравлениями без выраженных ги-поксических поражений; II группу исследования составили 200 больных с острыми отравлениями нейротропными ядами с присоединившимися гипоксическими поражениями головного мозга; III группу исследования составили 88 больных с выраженными гипоксическими нарушениями, которым в интенсивной терапии использовался цитофлавин при сохранности компенсаторных механизмов системы дыхания; IV группу исследования составили 44 больных с выраженными гипоксическими нарушениями, которым назначался цитофлавин на фоне выраженных нарушений процессов доставки кислорода; V группу исследования составили 152 больных с включением в интенсивную терапию схемы рациональной нейрометаболической терапии; VI группу исследования (110 больных) составили больные, котрым проводили стандартную интенсивную терапию.

Стандартная интенсивная терапия проводилась по общим правилам и включала в себя дезинтоксикациоиные мероприятия, в том числе эфферентную терапию, протезирование жизненно-важных функций, патогенетическую и симптоматическую терапию. В качестве нейрометаболических препаратов применяли: цитофлавин (НППФ «Полисан») как комбинированный антигипоксант (Семиголовский Н.Ю., 1997); ноотропные препара-

ты - пирацетам, церебролизин, глиатилнн; вазоактивные препараты - кавиптон, трентал, нимотоп как антагонист кальциевых каналов (Гусев Е.Н. и др., 2003).

При выполнении работы анализировали анамнез заболевания, медицинскую документацию догоспитального этапа, данные объективного исследования при поступлении в лечебное учреждение и на 1, 2, 3, 4 и 5 сутки терапии, результаты общеклинического обследования, заключения врачей-специалистов (офтальмолога, невропатолога, психиатра и др.).

Особое внимание уделяли химико-токсикологическому исследованию биосред (крови, мочи, промывных вод желудка) для идентификации в них токсичных агентов и продуктов их биотрансформации. Производные барбитуровой кислоты определялись качественно методом тонкослойной хроматографии после экстракции органическими растворителями, количественно в крови - спектрофотометрическим методом (Швайкова М.Д., 1975). Этанол и его суррогаты определяли количественно в крови и моче методом газожидкостной хроматографии на хроматографе лабораторном универсальном JIXM-80; азалептин, амтршггилин, опиаты - качественно в моче методом тонкослойной хроматографии.

Для оценки функционального состояния головного мозга использовались нейрофизиологические методы: регистрация спонтанной и вызванной биоэлектрической активности головного мозга, исследование мозгового кровотока, анализ вариабельности сердечного ритма. В период восстановлелния сознания проводили психофизиологическое обследование (оценивалась степень изменения сознания по шкале MMSE - Mini mental state examination). Биоэлектрическая активность головного мозга регистрировалась на элекгроэнцефалографе «Мицар-ЭЭГ-200» (Россия). Состояние церебральной гемодинамики оценивалось, по результатам транскраниальной допплерографии, выполненной на приборе «Ангиодин-К БИОСС» (Россия). Методом нейровизуализации была выбрана компьютерная томография, выполнявшаяся по стандартной процедуре на аппарате СТ-МАХ фирмы «General" Electric». Исследования выполнялись в двух подгруппах: 23 больных с тяжелыми отравлениями веществами нейротоксического действия, которым проводилась стандартная дезинтоксикационная терапия, и 34 больных, которым проводилась нейрометаболичсская терапия по разработанному алгоритму.

Исследования кислородтранспортной функции крови проводили при поступлении больных в стационар, через 12 часов и далее на 2-е и 3-й сутки. Определяли парциальное

напряжение 02 и С02 в выдыхаемом воздухе, артериальной и смешанной венозной крови, рН артериальной и смешанной венозной крови. Определение парциального напряжения газов крови, выдыхаемого воздуха, рН крови производилось на газоанализаторе Stat Profile Ultra (Nova biomedical, США). Расчетные параметры системы транспорта кислорода определяли по Г.А. Рябову (1988): потребление кислорода - VO2; коэффициент использования кислорода - КИОг; артериовенозная разница по кислороду - avD02; коээфи-циент утилизации кислорода - КУ02. Уровень лактата исследовали при поступлении, через 12 часов и далее на 2-е и 3-й сутки лечения больных. Контрольную группу составили 11 физически здоровых лиц в возрасте от 22 до 35 лег (мужчин - 7, женщин - 4).

Исследования состояния системы глутатиона и интенсивности процессов перекис-ного окисления липидов в эритроцитах больных проводили при поступлении в стационар, через 12 часов и далее па 2-е и 3-й сутки. В эритроцитах определяли концентрацию восстановленного глутатиона (ВГ) (G.L.Ellman, 1959 в модификации С.И.Глушкова, 1998), малонового диальдегада (МДА) (по M.Uchiyama, 1978), глутатион-пероксидазы (ГП) (по А.Н. Гавриловой, 1986).

Уровень эндогенной интоксикации оценивали путем определения содержания веществ низкой и средней молекулярной массы (ВНСММ) и концентрации олигопептидов (ОП) в эритроцитах венозной крови и в моче (Малахова М.Я., 1995).

Иммунодиагностика складывалась из анализа характеристик основных звеньев иммунитета: Т-системы (регуляция иммунного ответа), В-системы (ашигелообразова-ние) и фагоцитарной системы (бактерицидность и фагоцитоз). Исследования проводили при поступлении пострадавших и на 3-й сутки нахождения больных в ОРИТ.

Экспериментальное исследование проведено на 300 самцах крыс-альбиносов массой 140-180 г. Острую интоксикацию тяжелой и крайне тяжёлой степени моделировали введением крысам 30% этанола в дозах от 40 мМ/кг (0.5 LD50) до 100 мМ/кг (1.5 LD50). Для моделирования центрального антихолинергического синдрома вводили азалептин в виде водной суспензии энтерально через зонд в дозе 175 мг/кг. Экспериментальную терапию начинали через 15 минут и через 30 мин после введения токсиканта. С этой целью использовали препараты: цитофлавин (70 и 770 мг/кг) и пирацетам (300 мг/кг).

Полученные в процессе исследования медико-биологические данные обрабатывались методами вариационной статистики с помощью программной системы STATISTICA for Windows (версия 5.5). При представлении данных в таблицах, если это не оговорено

особо, использовался 95 % доверительный интервал для среднего значения показателей выборки (Хср ± 2т„).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Исследование эффективности комбинированного инфузиоиного антигипок-саита цитофлавина при острой церебральной недостаточности

Тяжесть состояния больных с острыми отравлениями, находящихся в критическом состоянии, обусловлена специфическим действием яда на нейромедиаторные системы, а также неспецифическими изменениями - гипоксией, эндотоксикозом и иммуно-супрсссией. Пусковым фактором церебральной недостаточности при острых отравлениях являются специфические механизмы действия ядов, т.е. тяжелых токсические поражения головного мозга с нарушениями его регулирующих функций систем жизнеобеспечения.

Исходя из анализа клинического течения острых тяжёлых и крайне тяжёлых отравлений в группах I и II были установлены следующие закономерности в формировании острой церебральной недостаточности. Ведущим синдромом острого периода тяжелых отравлений веществами седативно-гипоксического действия являлись синдромы выключения сознания: кома (65%), сопор (22 %), оглушение (11%). В 12% случаев кли-ничеекая картина определялась доминирование острой психопатологической продуктивной симптоматикой (сумеречные расстройства сознания, инкогерентное помрачение, галлюциноз, делирий). Отмечали сочетание развития комы с резким угнетением дыхания, что клинически проявлялось урежением частоты дыхания и глубины дыхания. В 20,6 % не стабильность показателей центральной гемодинамики обуславливалась их декомпенсацией на нарастающие явления гипоксии. В 21,7% отмечено развитие отека легких, в 24,5 % - отека набухания головного мозга, в 7,4% случаях - развитие аспирацион-ного синдрома, в 4,1 % - синдрома длительного сдавления. Клиническая картина отравлений в группе больных с минимально выраженными метаболическими нарушениями характеризовалась более доброкачественным течением, что проявлялось меньшей длительностью коматозного состояния, более редким развитием вторичных лёгочных осложнений. В результате это обусловило меньшую летальность в данной группе больных.

На фоне лечения у большинства больных с коматозными формами интоксикации намечалась обратная динамика синдромов. В зависимости от характера, выраженности и длительности психических расстройств течение посгкоматозного периода было условно разделено на неосложненное и осложненное. При неосложненном течении выход из состояния комы начинался с восстановления дыхания и кровообращения, а затем, восстанавливались зрачковые и корнеальные рефлексы, повышался мышечный тонус, оживлялись сухожильные ¡рефлексы. По мере прояснения сознания формировалось сопорозное состояние, сменявшееся сомноленцией. Выход из комы в 67,8 % случаев был продолжительным и сопровождался разнообразными психическими расстройствами смешанной психопатологической структурой наблюдавшегося синдрома: делириозно-аментивные, аментивно-онирические картины.

Клиническая картина периода резидуальных нарушений может быть разделена на два варианта. В первом случае в периоде восстановления наблюдались астенические расстройства (72 %), а во втором на их фоне определялись отчетливые психоорганические нарушения (28 %).

Исследование влияния цитофлавина на течение церебральной недостаточности было выполнено на двух группах больных, поступивших в отделение реанимации с острыми тяжелыми отравлениями нейротропными ядами. Распределение больных по группам осуществлено следующим образом (табл. 2): в группу наблюдения вошли больные, в интенсивной терапии которых был использован цитофлавин в ранние сроки (88 человек); группу сравнения составили больные, которым цитофлавин применялся на фоне деком-пенсированного состояния кислородтран с портных систем (44 больных). Следует отметить, что под «ранним» использованием цитофлавина мы понимаем его применение на фоне сохранности компенсаторных возможностей системы тканевого дыхания, то есть при отсутствии клинических признаков выраженной гипоксии. «Позднее» использование цитофлавина подразумевает включение препарата в интенсивную терапию на' фоне декомпенсации кислородгранспортных систем и наличии клинических проявлений выраженной тканевой гипоксии, что происходит, в основном, на догоспитальном этапе.

Таблица 2

Эффективность цитофлавина в зависимости от сроков его включения в интесивную терапию острых тяжёлых отравлений

Показатель «Раннее» применение «Позднее» применение

Время экспозиции яда, ч 7,8 ± 3,9 19,9 + 3,3*

Длительность коматозного состояния, ч 29,7 ±5,9 47,3 ± 5,2*

Частота развития пневмонии, абс. (%) 24 (27) 31(71)

Длительность выраженной астении, ч 48 ±8 69 ± 12*

Психоорганический синдром, абс. (%) 26 (29,5) 22 (50,0)

Длительность пребывания в ОРИТ, ч 65,3 ± 8,1 118,5 ±15,4*

Летальность, абс. (%) 8(9) 13 (30)

Примечание: * - различия параметров между группами достоверны (р<0.05).

При «раннем» включении цитофлавина в терапию церебральной недостаточности при острых тяжелых отравлениях нейротронными ядами наблюдается сокращение длительности комы на 40 %, снижение количества лёгочных осложнений на 44 %. В результате срок лечения в отделении реанимации был меньше на 45 %. Иная картина складывалась при использовании цитофлавина на фоне выраженных нарушений тканевого дыхания: не сокращалась длительность коматозного состояния, оставалась высокой частота развития вторичных лёгочных осложнений, что обусловливало большую продолжительность критического периода. Летальность в первой группе больных была на 21 % ниже.

При исследовании показателей системы дыхания крови установлено выраженное снижение потребления кислорода как интегрального локазателя системы тканевого дыхания (табл. 3).

В IV исследуемой группе глубина и длительность гипоксического состояния при острых тяжелых отравлениях сказывалась на дальнейшем течении химической травмы. На 3-й сутки в IV группе показатель потребления кислорода и коэффициент его использования продолжали оставаться низкими. В III ipynne показатели находились в пределах нормальных величин.

Динамика изменений концентрации лактата таюке свидетельствовала о более эффективной коррекции цитофлавином расстройств тканевого метаболизма при его раннем назначении больным с церебральной недостаточностью.

Таблица 3

Динамика некоторых показателей системы дыхания

в зависимости от срока применения цитофлавина

Показатель Группы исследования

«Раннее» применение «Позднее» применение

При поступлении

VO2, мл/минхм* 115,9 ±5,5 92,8 ± 5,9*

КИ02, мл/л 19,7 ± 1,5 . 15,6 ±1,5*

avDC>2, мл/л 40,1 ± 2,5 35,1 ±2,7*

КУО2, % 26,6 ±1,5 ' 22,4 ±1,8*

Через 12 часов

VO2, мл/мин хм^ 134,8 ±4,2 93,6 ±6,1*

КИО2, мл/л 25,6 ± 1 18,4 ± 1,7*

avD02, мл/л 43,8 ± 2,9 37.1 ±3,1*

КУО2, % 26,2 ±2,1 21,5 ±1,7*

2-е сутки

VO2, мл/мицхм2 137,5 ±3,1 104.7 ±7,4*

КИОз, мл/л 28,3 ±1,6 21,1 ± 1,8*

avD02, мл/л 51,6±2,1 38,6 ±3,2*

КУ02, % 32,5 ±2,4 23,1 ±2,1*

3-й сутки

V02> мл/минхм'1 139,3 ±4,9 И 5,6 ±5,5*

КИ02, мл/л 27,6 ±1,3 21,7 ±2,2*

avD02, мл/л 51.2 ±1.6 40,2 ±3,9*

куо2,% 31.8± 1.4 24,2 ± 3,6*

Показатели здоровых доноров

VO2, мл/минхм^ 148,8 ±15,8

' КИСЬ, мл/л 37,8 ± 0,4

avD02, мл/л 52,9 ±3,5

КУО2, % 28.0 ±2,1

Примечание: * - различия парамеаров между группами больных достоверны (р<0.05).

На 2-е сутки в III группе отмечали снижение уровня лактата с 4,9 ± 1,18 ммоль/л до 2,51 ± 0,77 ммоль/л (показатели здоровых доноров - 1,23 ± 0,31 ммоль/л), тогда как в IV группе уровень лактата с 3,99 ± 0,57 ммоль/л имел тенденцию к дальнейшему росту и составил 4,57 ± 0,88 ммоль/л (показатели здоровых лиц - 1,4 ± 0,24), что свидетельствовало о прогрессировании метаболических нарушений у больных IV группы. На 3-й сутки в III группе продолжала сохраняться тенденция к снижению уровня лактата и его значения составили 2,22± 0,77 ммоль/л (показатели здоровых лиц - 1,28 ± 0,25,), тогда как в IV группе сохранялся повышенный уровень лактата - 4,12 ± 0,65 ммоль/л.

Таким образом, «раннее» использование цитофлавина позволяло устранить метаболические последствия гипоксии, тогда как использование цитофлавина на фоне нарушений процессов тканевого дыхания не влияло на глубину гипоксических нарушений.

Несмотря на специфические механизмы действия ядов данной группы общим конечным результатом действия нейротропных веществ является развитие гипоксии тканей. В формировании данных механизмов поражений немаловажное место занимают процессы активации свободнорадикального окисления и нарушения функции системы антиоксидантной защиты, в том числе и системы глутатпона. как ведущей ее составляющей.

Представленные в таблице 4 сведения демонстрируют, что «раннее» применение цитофлавина позволяло предотвратить снижение содержания восстановленного глутатиона (ВГ) в эритроцитах пациентов, которое достигало максимума на 2-е сутки у больных в группе сравнения («позднее введение»). Более того, в эритроцитах больных основной группы («раннее введение») отмечали тенденцию к росту содержания ВГ по сравнению с 1-ми сутками исследования, что также не отмечалось в эритроцитах больных группы сравнения. Следовательно, «раннее» использование цитофлавина в терапии острой церебральной недостаточности, вызванной отравлениями нейротропными веществами, приводит к повышению уровня основного антиоксиданта клетки - восстановленного глутатиона.

Таким образом, использование цитофлавина на фоне компенсированной гипоксии в комплексной терапии токсических поражений головного мозга приводит к снижению интенсивности протекания процессов перекисного окисления липидов.

Для оценки влияния срока использования цитофлавина па параметры биоэлектрической активности (БЭА) была проведена отдельная серия исследований (18-ти больным проводилась «ранняя» инфузия цитофлавина, 17-ти - «поздняя»), В данный раздел вошли результаты анализа ЭЭГ у больных с тяжелыми отравлениями депримирующими веществами, которые не оказывают специфического действия на биоэлектрическую активность (Александров М.В., 2007).

Таблица 4

Динамика изменений восстановленного глутатиона (ВГ), глутатионпероксидазы (ГП) и

концентрации малонового диальдегида (МДА) в эритроцитах при острых тяжелых отравлениях (нмоль/г гемоглобина) в зависимости от срока применения цитофлавина

Показатель Группы больных

«Раннее» применение «Позднее» применение

При поступлении

ВГ, мкмоль/г НЬ 3,81 ±0,21 3,84 + 0,23

ГП, мин/(мин*г НЬ) 4,04 ± 0,43 3,93 ±0,51

МДА, нмоль/г НЬ 11,22 ±0,87 9,97 + 1,16*

Через 12 часов

ВГ, мкмоль/г НЬ 4,34 ±0,28 2,21 ± 0,31*®

ГП, мии/(минхг НЬ) 4,64 ± 0,44 3,74 + 0,45*

МДА, нмоль/г НЬ 8,43 ± 0,95 11,69+ 1,08*

2-е сутки

ВГ, мкмоль/г НЬ 4,29 ± 0,28 2,36 ± 0,25*а

ГГ1, мин/(минхг НЬ) 5,15 ±0,54 3,84 ±0,51*

МДА, нмоль/г НЬ 7,47 ±1,02 11,42 + 0,92*

3-й сутки

ВГ, мкмоль/г НЬ 4,89 + 0,28а 3,62 + 0,57*

ГП, минДминхг НЬ) 5,82 ± 0,34 4,11+0,31*

МДА, нмоль/г НЬ 6,27 ± 0,83 10,33 ±1,25*

Показатели здоровых доноров

ВГ, мкмоль/г НЬ 5,78 ±0,36

ГП, минДминхг НЬ) 5,14 ±0,24

МДА, нмоль/г НЬ 5,76 ±0,44

Примечание: * —различия параметров между группами больных достоверны (р<0.05);

— различия достоверны (р<0.05) при сравнении с исходными значениями.

В целом в группе больных с «ранним» использованием цитофлавина параметры спонтанной и реактивной ЭЭГ отражали большую «сохранность» нейродинамики в исходе острого периода, чем у больных группы сравнения. Обращало на себя внимание относительно низкое число больных с выраженной межполушарной асимметрией. Так, в этой подгруппе представленность больных с межполушарной асимметрией по доминирующей

частоте более, чем на 1 Гц, составила лишь 10.5+8.5 %, а в группе сравнения - 28.5±12.5 (р<0.05).

ЭЭГ-признаками внутричерепной гинертензии выступают выраженная синхронизация БЭЛ в дельта-дипазоне частот, в результате чего ЭЭГ принимает вид «машино-образного» ритма: регистрируется дельта-ритм «жесткой» частоты (2-3 Гц) и высокой амплитуды (Александров М.В., 2002). В наблюдаемых группах были выбраны больные, у которых были зарегистрированы явные ЭЭГ-стигматы внутричерепной гипертензии. Длительность регистрации ЭЭГ-стишатов синдрома внутричерепной гипертензии у больных с «ранним» началом инфузионной терапии с включением цитофлавина была меньше, чем у больных с поздним введением препарата (12,6±5,6 ч против 22,3±8Л ч соответственно, р<0,05).

Полученные результаты позволяют сделать вывод, что раннее включение препарата цитофлавин в терапию позволяет существенно ускорит!, восстановление нейродина-мики у тех больных, у которых течение токсической энцефалопатии осложнено выраженным отеком мозга.

Таким образом, своевременное введение цитофлавина больным с тяжелой токсической энцефалопатией при отравлениях веществами депримирующего действия способствует более быстрому и оптимальному восстановлению функционального состояния ЦНС. При этом, вероятно, предпочтительным сроком является введение цитофлавина тем больным, которые поступают на этап специализированного лечения в первые 8-12 ч с момента отравления.

Экспериментальное обоснование сроков введения нейропротекторов при интенсивной терапии острой церебральной недостаточности

Для проверки выдвинутой гипотезы о целесообразности использования комбинированных антигипоксантов на фоне сохранного уровня достатвки кислорода тканям было выполнено экспериментальное исследование.

Внутрижелудочное зондовое введение этанола в дозе 1.5 ЛД50 вызывало у крыс выраженное угнетение потребления кислорода (табл.5), что отражало тканевой комлонт гипоксии. Через 15 мин после введения этанола потребление кислорода было на уровне 70-80 % от исходного состояния. Такой уровень потребления свидетельствует о компен-

сации тканевой гипоксии со стороны газотранспортных систем. Через 30 мин наблюдался срыв компенсаторных механизмов и уровень потребления кислорода (в контрольной группе) был ниже 50 %, минимальные значения исследуемого показателя фиксировали к концу 6-го часа от момента введения этанола.

Таблица 5

Влияние цитофлавина (70 и 770 мг/кг) и пирацетама (300 мг/кг) на потребление кислорода у животных с тяжелым отравление этанолом (1.5 ЛД50) (% от исходного уровня)

Препараты для моделирования терапии Время после введения этанола 1.5 ЛД^о, мин

15 30 60 360

Контроль (№С1) 75 ±7 45 + 6* 42 + 8* 31 ± 7 *

Цитофлавин (70 мг/кг) 78 + 5 42 + 3 * 39 ±4 * 33 + 4*

Цитофлавин (770 мг/кг через 15 мин) 74 ±7 56 ±5 * 68 ±6 85 ± 4 *

Цитофлавин (770 мг/кг через 30 мин) 74 ±3 33 ±4 * 22 ±7 -

Пиранетам (300 мг/кг через 15 мин) 72 + 5 27 + 1 * 29 + 1 * 27+3 *

Примечание: различия параметров в группах при сравнении с уровнем, зарегистрированным через 15 мин после введения этанола, достоверны (р< 0,05).

На следующем этапе выполнения данного исследования изучали влияние на газообмен отравленных животных препаратов, вводимых с лечебной целью в период сформировавшейся депрессии потребления кислорода. Поскольку к ожидавшимся лечебным свойствам комплексного антигипоксанта - цитофлавина - могла быть причастна его способность поставлять субстрат для сукцинатдегидрогеназы, данный препарат был апробирован в дозах, при которых тканевые концентрации янтарной кислоты могли бы превысить константу Михаэлиса (Кга) для сукцинатдегидрогеназы в тканях крыс (0,1 - 0,37). Цитофлавин в дозе 70 мг/кг не оказывал положительного влияния на процесс восстановления уровня газообмена, что побудило нас существенно увеличить дозу препарата до 770 мг/кг. При введении цитофлавина через 30 мин после начала интоксикации на фоне декомпенсации газотранспортных механизмов происходило угнетение потребление кислорода до 30 % от исходного уровня. Животные в этой группе погибали в течение 1-3 часов от момента введения препарата.

Анализ полученных данных позволил предположить, что к концу первого получаса от момента интоксикации в тканях отравленных животных развиваются метаболические нарушения, препятствующие реализации лечебного действия назначаемых препаратов. В связи с этим на втором этапе экспериментального раздела исследовались пути оптимиза-

ции сроков введения цитофлавина и иирацетама для моделирования лечения тяжелой церебральной недостаточности, вызванной интоксикацией алкоголем. При более раннем введении цитофлавина в дозе 770 мг/кг (через 15 мин от качала интоксикации) анализ динамики потребления кислорода показал, что с первого часа и до окончания наблюдения регистрировались более высокие значения данного показателя.

Полученные результаты динамки потребления кислорода при разных моделях интенсивной иейрометаболической терапии подтвсржадлись данными общей выживаемости лабораторных животных. Введение этанола в дозе 1.5 ЛД50 вызывало гибель 70-85 % лабораторных животных в срок 6-12 ч (рис. 1).

Использование на фоне интоксикации этанолом цитофлавина в дозе 70 мг/кг не вызывало значимых изменений параметров летальности. Цигофлавин в дозе 770 мг/кг, введенный через 15 мин после введения этанола в дозе 1,5 ЛД50 (при угнетении потребления кислорода до 75 %), обеспечивал повышение выживаемости животных практически до 100%. Назначение пирацетама не повышало выживаемость экспериментальных животных.

Потребление кислорода, % от исх. | И Контроль И Цитофлаоин 7 мкг О Цнтофлавин 70 И Пирацетам^

Рисунок 1. Выживаемость животных при тяжёлой интоксикации этанолом (1,5 ЛД5о) в зависимости от уровня потребления кислорода

Динамика ЭЭГ у животных соответствовала результатам исследования выживаемости: раннее введение цитофлавина снижало индекс патологической активности. Введение пирацетама, наоборот, сопровождалось усилением патологических феноменов на ЭЭГ.

Полученные данные свидетельствуют: во-первых, о необходимости применения комбинированных антигипоксантов в ранний период - до формирования глубоких нарушений в системе энергетического обеспечения функций нейронов. Во-вторых, субстратные антигипоксанты должны применяться в дозах, обеспечивающих создание среднетка-невых концентраций, позволяющих насытить ферментные системы субстратом окисления. В-третьих, особого подхода требует назначение ноотропов из группы пирацетама при изучаемых состояниях. Применение ноотроппых средств (пирацетама) оправдано лишь при регистрации ЭЭГ-коррелятов процесса пробуждения.

Концепция рациональной нейрометаболической терапии

В результате проведенных клинических и экспериментальных исследований нами был разрабтан алгоритм дифференцированной нейрометаболической терапии (НМТ), учитывающий период течения острой церебральной недостаточности. Основными этапами рациональной НМТ являются:

1 этап - восстановление процессов доставки кислорода к тканям;

2-й этап - назначение комбинированных антигипоксантов сразу после обеспечения адекватной доставки кислорода: в/в цитофлавин 20 мл в разведении на 200 мл 20% глюкозы;

3-й этап - назначение ноотропных средств при появлении признаков пробуждения

- клинических и (или) элекхроэнцефалографических: в/в церебролизин 10 мл или пир-ацетам 20 мл;

4-й этап - назначение вазоактивных препаратов проводилось с учётом особенностей действия токсиканта на ауторегуляцию мозгового кровотока: при гиперперфузии дополнительных назначений вазоактивных препаратов не проводили; при гипоперфузии

- нимотоп (300 мг/кг), кавинтон (10 мл).

Для оценки эффективности данной схемы нами проведено клиническое исследование (табл. 6).

Оценка эффективности нейрометаболической терапии (НМТ)

Таблица 6

Показатель Группы больных

Группа сравнения Рациональная НМТ

Время экспозиции яда, ч 15.1 ±4,7 16,9 ±5,2

Длительность комы, ч 64,5 + 15,1 28,8 ± 10,2*

Частота развития пневмонии, абс. (%) 54 (49,1) 42 (27,6)

Длительность психотических расстройств, ч 18,3 ±4,5 8,5 ± 4,2*

Длительность выраженной астении, ч 64 ±12 40 ± 13*

Психооргатгаческий синдром, абс. (%) 24(21,8) 17(11,0)

Длительность пребывания в ОРИТ, ч 117,2 ±17,2 63,7 ±9,2*

Число умерших, абс. (%) 28 (16,4) 15 (9,9)

Примечание: * - различия параметров между группами достоверны (р< 0,05).

В клинической картине отравлений в группе, в интенсивную терапию которых была включена схема рациональной нейрометаболической терапии, отмечали выраженную редукцию явлений острой церебральной недостаточности, что, в первую очередь, проявилось сокращением длительности комы с 65,5±11,1 часа до 38,8±10,2 часа (табл. 6). Больные, в схему стандартного лечения которых была включена рациональная НМТ, легче и быстрее проходили посткоматозный период восстановления сознания. В данной группе больных в 2 раза реже развивался психоорганический синдром в резидуальном периоде. Также отмечено снижение частоты развития вторичных лёгочных осложнений па 21 %. Всё это приводило к уменьшению средней длительности пребывания в реанимационном отделении почти в 2 раза - со 117 до 63 часов.

Модификация клинической картины логично отразилась в показателях летальности: в группе больных с рациональным использованием НМТ летальность была в 1.7 раза ниже, чем в группе больных, введение нейропротекторных средств которым проводилось без учета периода острой церебральной недостаточности.

Таким образом, нейрометаболическая терапия при рациональном и последовательном использовании фармакологичсеких средств с различным механизмом действия эффективно купировала проявления церебральной недостаточности, вызвашюй острым тяжёлым отравлением.

Динамика показателей кислородтранспортной функции крови и тканевого компонента дыхания представлена в таблице 7.

Таблица 7

Влияние рациональной нейрометаболической терапии (НМТ) на некоторые показатели

системы дыхания у больных с острыми отравлениями нейротропными ядами

Показатель Группы исследования

Группа сравнения | Рациональная НМТ

При поступлении

У02, мл/минхм^ 87,8 ± 6,8 98,8 ±10,3*

КИ02> мл/л 14,1 ± 2,9 16,9 ±2,1*

ау002, мл/л 31,6 ±3,2 27,6 ±3,6*

КУО2, % 22,8 ± 2,9 20,8 ±3,2*

Через 12 часов

\Ю2, мл/минхм^ 80,0 ±6,1 88,5 ±6.3*

КИ02, мл/л 12,1 ±1,9 13,9 ± 1,1*

а\'ГХ)2, мл/л 35,6 ±3,6 • 31,61 ±3.0*

КУО,, % 25,8 ±2,8 21,3 ±2,2*

2-е сутки

У02, мл/минхм 75,7 ±6,5 117,9 ±7,2*

КИ02, мл/л 11,8 ± 1,1 20,1 ± 1,3*

ауИСЬ, мл/л 29,6 ±3,5 39,6 ± 2,4*

КУ02, % 21,3 ±2,8 26,4 ± 1,6

3-й сутки

У02, мл/минхм2 66,6 ±8,7 123,1 ± 6,8*

КИ02, мл/л 11,7 ± 1,7 22,1 ± 1,3*

ауБ02, мл/л 29,7 ± 3,0 44,8 ± 2,2*

КУ02, % 20,7 ± 2,2 29,5 ± 1.2*

Показатели здоровых доноров

У02, мл/минхм'' 148,8 ± 15,8

КИ02, мл/л 37,8 ± 0,4

ау002, мл/л 52,9 ±3,5

КУ02, % 28,0 ±2,1

Примечание: * - различия параметров в (руппах больных достоверны (р< 0,05).

Наиболее интересным изменением, на наш взгляд, являлось увеличение артерио-венозной разницы по кислороду, по-видимому, за счет умеренного снижения парциального напряжения в смешанной венозной крови, что свидетельствует об улучшении усвоения кислорода тканями на фоне инфузии нейрометаболических препаратов (вероятно, в первую очередь, комбинированного антипшоксанта - цитофлавина).

Таким образом, наиболее полно эффекты использования нейромстаболической терапии отражаются на показателях кислородтранспортной функции крови и тканевого компонента дыхания, что подтверждается ростом таких показателей, как потребление кислорода, коэффициент его использования и утилизации, а также увеличением артсриове-нозной разницы по кислороду. Однако следует отметить, что эффективность использования данной терапии проявляется только в условиях адекватной доставки кислорода к тканям.

Гипоксия при остром отравлении нейротропными ядами выполняет роль пускового фактора, в результате действия которого формируются процессы, резко усиливающие токсическое воздействие, что обусловлено вовлечением в процесс широкого круга биологических систем, в том числе нарушений свободнорадикального окисления. Факт снижения содержания МДА В эритроцитах пациентов V группы уже в достаточной мере свидетельствует о наличии антиоксидантных свойств у нейрометаболических препаратов (в первую очередь, по всей-видимости, сукцинатсодержащих). Тем не менее, механизм данного антиоксида!ггного воздействия может быть раскрыт лишь при исследовании состояния системы антиоксидантной защиты. Наиболее важным показателем оценки состояния данной системы является концентрация восстановленного глутатиопа в клетке.

Представленные в таблице 8 сведения демонстрируют, что применение схемы рациональной нейрометаболической терапии в комплексном лечении острых тяжелых отравлений, сопровождающихся развитием церебральной недостаточности, позволяет предотвратить снижение содержания восстановленного глутатиопа в эритроцитах пациентов. Кроме того, на 3-й сутки в эритроцитах больных V группы отмечена тенденция к росту содержания ВГ по сравнению с 1-ми сутками исследования, что не отмечалось в эритроцитах лиц VI группы. Следовательно, использование рациональной нейрометаболической терапии в комплексном лечении острых тяжелых отравлений приводило к повышению уровня основного антиоксиданта клетки - восстановленного глутатиона.

Таблица 8

Влияние рациональной нейрометаболической терапии на динамику концентрации малонового диальдегида (МДА) и восстановленного глутатиона (ВГ) при острых тяжелых от-

равлениях нейротропными ядами

Показатель Группы больных

Группа сравнения Рациональная НМТ

При поступлении

МДА, нмоль/г НЬ 8,71 ±1,16 9,21 ± 0,87

ВГ, мкмоль/г НЬ 2,84 ±0,22 2,71 + 0,13

2-е сутки

МДА, нмоль/г НЬ 9,96 ±0,99 10,43 + 0,94

ВГ, мкмоль/г НЬ 2,31 ±0,13^ 2,74+0,18*

3-й сутки

МДА, нмоль/г НЬ 10,32 ±0,95 8,17 + 0,82*

ВГ, мкмоль/г НЬ 2,66 ±0,15 3,09 ±0,18*

Показатели здоровых доноров

МДА, нмоль/г НЬ 5,76 ± 0,44

ВГ, мкмоль/г НЬ 5,78 ± 0,36

Примечание: * - различия параметров с группой сравнения достоверны (р< 0,05);

® - различия достоверны (р< 0,05) при сравнении с исходным состоянием.

Благодаря наличию антигипоксантных и антиоксидантных свойств, использование нейрометаболических препаратов по предложенной схеме в интенсивной терапии позволяет нарушить цепь патологических событий при церебральной недостаточности, связанных с глубоким угнетением и нарушением метаболизма в ЦНС, а также дальнейшее развитие гипоксии тканей.

При поступлении у всех больных регистрировали повышение концентрации оли-гопептидов во всех исследуемых средах, которое было более выраженным в артериальной крови в отличие от венозной, что свидетельствует о поражении метаболических функций легких.

Вторые сутки проведения комплексного лечения при включении схемы рациональной нейрометаболической терапии характеризовались снижением концентрации олигопептидов в плазме, на эритроцитах артериальной и венозной крови с одновременным их повышением в моче. Параллельно с этими изменениями отмечали снижение ар-териовенозной разницы по концентрации олигопептидов, что свидетельствовало о восстановлении детоксицирующей функции легких.

Способность нейропротскторов различных фармакологических групп моделировать активность различных участков дыхательной цепи митохондрий клеток, в том числе и клеток иммунной системы, позволило предположить возможность ограничивать с их помощью развитие тяжелых иммунных нарушений, что и было подтверждено проведённым исследованием.

Для оценки эффективности рациональной НМТ были выполнены нейрофизиологические исследования. Были применены следующие методики: электроэнцефалография (ЭЭГ), допплергорафия сосудов головного мозга (УЗДГ), кардиоритмография (КРГ). Обследование пациентов проводилось в первые 4-6 ч с момента поступления, далее через 12 ч дважды (до исхода первых сугок), потом раз в сутки до окончания 6 суток. В работе был использован подход, основанный на определении интегральной оценки функционального состояния ЦНС. Данный подход был реализован через выполнение следующих этапов: 1) формирование целевых групп больных; 2) определение критериев отклика; 3) отбор показателей функционального состояния ЦНС, изменение которых сопряжено с изменением «отклика»; 4) исключение тех нейрофункционалышх показателей, изменение которых практически полностью определяется остальными.

В результате факторного анализа выделены следующие наиболее значимые параметры, которые использовались в дальнейшем для расчета интегрального показателя: а) параметры ЭЭГ: частота доминирующей активности, средняя амплитуда, реактивность (вызванная десинхронизация); б) параметры УЗДГ: средняя скорость кровотока, индекс пульсативности, коэффициент овершута; в) параметры кардиорнтмограммы: среднее квадратичное отклонение, амплитуда моды, общая площадь спектра. Далее для рассчета интегральныго показателя по результатам выполненных п-методик был применен подход, основанный на непараметрических критериях (Шостак В.И., 1991).

Изменения интегрального показателя функциоанльного состояния ЦНС на рисунке 2.

N. отн.ед. 1 -1

0,8

0,2

0,6

0,4

0

О

1

2

3

4 5 6

Время, сут Стандартная терапия

Курс рациональной НМТ

Рисунок 2. Динамика интегрального показателя функционального состояния ЦНС (Ы) у больных с различными вариантами нейрометаболической терапии.

В ходе исследования выявлено, что изменение интегрального показателя состояния нервных процессов имело в группах разную динамику, особенно в течение первых суток. Так, в группе больных, получавших НМТ по разработанному алгоритму, через 12 часов индекс составил 0,51 отн.ед., в то время, когда в группе получавших стандартное лечение, он равнялся 0,12 отн.ед. Через 24 часа этот показатель в группах составил 0,75 ± 0,15 и 0,48 ± 0,11 соответственно (р<0.05). Ко 2-3 суткам интегральный показатель в группах, как правило, стабилизировался, достигая 0,8-0,9 отн.ед. у пациентов с «ранним» началом инфузионной терапии цитофлавином (до 12 ч) и 0,6-0,7 отн.ед. у больных с «поздним» введением препарата.

Таким образом, не смотря на однонаправленное изменение интегрального показателя, состояния нервных процессов в группах с разными подходами к нейрометаболической терапии, динамика интегрального показателя в группе с рациональной НМТ объективно отражала более стремительное и надежное восстановление нормального уровня функциональной активнети ЦНС у больных с тяжелыми отравлениями. Это логично отразилось на состоянии психических функций. В основной группе больных клиника рези-

дуального периода определялась астеническим синдромом, при этом выраженная астения клинически регистрировалась не более двух суток. В группе сравнения у 22 % больных в восстановительном периоде доминировали явные признаки мнестико-интеллектуального снижения в рамках транзиторного психоорганического синдрома (по В.Х. Вику, 1956). Сменявшая психоорганический синдром астения длилась до 5-ти суток.

Влияние рациональной нейрометаболической терапии

на исход псрсистнрующего вегетативного состояния

Разработанная схема была применена в случаях крайних форм церебральной недостаточное™ - персистирующнх вегетативных состояниях, вызванных тяжелым отравлением. Под "вегетативным состоянием" понимается состояние, характеризующееся полным отсутствием у больного осознания себя и окружающего, сопровождающееся полной или частичной сохранностью вегетативных функций, регулируемых на уровне гипоталамуса и ствола головного мозга (Кондратьев А.Н., Кондратьева Е.А., 2008). Диагноз вегетативного состояния ставился на основе общепринятых критериев: 1) восстановление функциональной активности гипоталамуса и ствола головного мозга, достаточной для поддержания спонтанного дыхания и адекватной гемодинамики; 2) отсутствие признаков осознания себя и окружающего; 3) отсутствие осознанных, повторяющихся и целенаправленных ответов на слуховые, зрительные, тактильные или болевые стимулы; 4) восстановление цикла сон-бодрствование; 5) различные варианты краниальных (зрачковые, окулоцефалические, корнеальные, окуловестибулярные, глоточный) и сшшальных рефлексов (Международный конгресс по реабилитационной медицине, 1995; Европейский конгресс по интенсивной терапии, 2001). Приято считать, что вегетативное состояние после экзотоксической комы длительностью до трех месяцев считается персисити-рующим. При длительности полного отсутствия сознания более трех месяцев такое состояние определяется как перманентное вегетативное.

В данном разделе были обследованы 17 больных с вегетативными состояниями, развившимися в исходе экзотоксической комы. В 14 случаях кома была вызвана передозировкой опиатов, в 2 случаях - поражением продуктами горения полимерными матсриа-

лйми, в 1 случае - тяжелым отравлением неустановленным ядом депримирующего действия.

Все больные были разделены на две группы. В первую группу вошли больные, которым применялась стандартная терапия (проходили лечение до 2007г). Лечение вегетативного состояния у этих больных велось в соответствии с протоколом, рекомендованным Научно-исследовательским нейрохирургическим институтом им. А.Л. Поленова: сочетание «фармакологического зондирования» бензодиазепинами с так называемой «полимодальной стимуляцией» (фотостимуляция, аудиостимуляция, массаж и т.д.).

Во вторую группу вошли больные, которым стандартная терапия и протокол ведения вегетативного состояния были адаптированы в соответствии с разработанной концепцией нейрометаболической защиты: 1) до восстановления спонтанного дыхания больные не получали ноотропные препараты; 2) при восстановлении спонтанного дыхания больные одновремненно получали церебролизин 30 мл в сутки, пирацетам 12 г в сутки; 3) для «фармакологической стимуляции» применяли феназепам в дозе 1 мг 4 раза в сутки; 4) для активации мозгового кровотока вводили нимотоп в дозе 300 мг в сутки и кавинтон (винпоцетин) 15 мг в сутки. Введение сосудистых препаратов осуществляли под контролем допплерографического мониторинга: критерием назначения служило восстановление сосудистой реактивности. Выбор нимотопа был обусловлен представлениями об эксайт-токсичности ионов кальция и их участии в процессах апаптоза нейронов. Выбор феназепама был продиктован тем обстоятельством, что полимодальная стимуляция и активация восходящей системы ствола может приводить к формированию эпилеп-тиформных стигматов. Феназепам, в отличие от других бензодиазепинов, обладает более мощным действием на нейронные констелляции, формирующие эпилептиформную активность.

Сравнение летальности в группах показывает, что летальность в группе наблюдения (рациональная НМТ) была достоверно ниже, чем в группе сравнения: 5 летальных исходов из 7 человек в группе с НМТ и 9 из 10 - в группе сравнения (р<0.05 по и-критерию).

Регистрация спонтанной и вызванной биоэлектрической агсгивности у больных с вегетативными состояниями выявила следующие особенности. Согласно Протоколу, рекомендованному для ведения больных в вегетативном состоянии, наибольшую прогностическую валидность имеют результаты «фармакологического зондирования»: положи-

тельный тест с ЭЭГ-реактивностыо в ответ на введение беюодиазепинов. Его валидность достигает 95% в группе больных с черепно-мозговой травмой. В группе больных с вегетативными состояниями, вызванными экзотоксической комой, из 17 больных положительный бензодиазепиновый ЭЭГ-тест регистрировался у 15 больных. У всех троих выживших больных тест был положительным, остальные 12 умерли. Такие результаты, очевидно, отражают особенности течения церебральной недостаточности при экзотоксической коме: реактивность на введение фармакологических препаратов у больных даже в запредельной коме сохраняется достаточно долго.

Стимулы могут быть ранжированы по своей способности вызывать ЭЭГ-акгивацию: в ряду «фотостимуляция-боль-фармакологический зонд» способность вызывать активацию возрастает (Александров М.В, 2002, 2008). У 5 больных в вегетативном состоянии регистрировалась ЭЭГ-реакция в ответ на болевую стимуляцию и даже - в ог-вет на ритмическую фотостимуляцию. Трое из таких больных выжили. Оценка корреляционных связей между исходом вегетативного состояния и уровнем ЭЭГ-реакгавности показала, что между параметром «ЭЭГ-реактивность в ответ на ритмическую фотостимуляцию» и вероятностью восстановления сознания при вегетативном состоянии выявляется сильная положительная связь: непараметрический коэффициент корреляции составил 0.75.

Таким образом, результаты нейрофизиологических исследований позволяют счи- . тать, что вегетативное состояние выступает одной из форм проявления церебральной недостаточности при тяжелом отравлении веществами с нейротоксическим действием. Вегетативное состояние развивается в результате формирования в коре очагов застойного чрезмерного возбуждения, подавляющих нижележащие структуры мозга. Лимитирующим фактором успешности НМТ у больных в вегетативном состоянии является размер пула сохранных нейронов коры и степень повоеждения таламо-кортикального взаимодействия. Одним из положительных прогностических критериев является ЭЭГ-реактивность в ответ на внешнюю стимуляцию.

ВЫВОДЫ

1. Нейрометаболическая терапия оказывает существенное влияние на течение и исход острых тяжёлых отравлений. Эффективность нейрометаболической терапии в зна-

чительной степени зависит от определённой последовательности применения нейропро-текторов из разных фармакологических групп с учётом периодов течения острой церебральной недостаточности.

2. Ведущим механизмом развития церебральной недостаточности при тяжёлых отравлениях является острая дисфункция центральной нервной системы, возникающая в результате воздействия как специфических, так и неспецифических механизмов поражения головного мозга. Неспецифические (универсальные) механизмы включают в себя расстройства биоэлектрической активности, нарушения мозгового кровотока, метаболические расстройства, нарушения процессов свободнорадикального окисления, эндогенную интоксикацию и иммуносупрессию на фоне гипоксии.

3. Комплексная диагностика церебральной недостаточности при острых тяжёлых отравлениях включает использование следующих методов: клиническую синдромологи-чсскую оценку, нейрофизиологический мониторинг (регистрация спонтанной и вызванной биоэлектрической активности, параметров мозгового кровотока), оценку тяжести гипоксии, эндотоксикоза, метаболических нарушений, иммунодиагностику.

4. Основными лабораторно-инструментальными диагностическими критериями эффективности нейрометаболической терапии являются: нормализация амплитудно-частотных параметров биоэлектрической активности головного мозга, восстановление ауторегуляции мозгового кровотока; уменьшение метаболических расстройств, уменьшение уровня эндотоксикоза, нормализация процессов перекисного окисления липидов и иммунного статуса организма.

5. Цитофлавин в дозе 770 мг/кг при использовании в качестве нейропротекгора в экспериментальной модели острых тяжёлых отравлений белых беспородных крыс этанолом (1,5 ДЦ50) и атипичным нейролептиком азалепгином (1,5 ЛД50) на фоне декомпенси-рованной гипоксии повышает летальность животных с 70 % до 100 % и с 75 % до 100 % соответственно. Напротив, лечебное применение цитофлавина в этих моделях в ранние сроки (до развития некомпенсированной гипоксии) предотвращает развитие генерализованных судорог и повышает выживаемость лабораторных животных на 60 %.

6. Пирацетам в максимально разрешённой дозе 300 мг/кг при его применении на фоне выраженных проявлений гипоксии в экспериментальной модели тяжёлого отравления этанолом (1,5 ЛД50) белых беспородных крыс повышает летальность животных с 70 % до 100%.'

7. Результаты экспериментальных и клинических исследований свидетельствуют о том, что применение нейрометаболических средств при острых тяжёлых отравлениях нейротропными веществами на фоне нарушения доставки кислорода тканям не повышает эффективность детоксикационной терапии.

8. Максимальный эффект нейрометаболической терапии достигается при дифференцированном использовании фармакологических препаратов в следующей последовательности: на первом этапе после восстановления адекватной доставки кислорода - ней-ропротекторы (субстратные антигипоксанты); па втором этапе при регистрации электроэнцефалографических и клинических признаков пробуждения больного - ноотропные препараты; на третьем этапе при восстановлении реактивности сосудов головного мозга — вазоактнвные препараты. Использование предложенного алгоритма позволяет добиться сокращения длительности пребывания больных в реанимационном отделении (на 47 %), снижения частоты развития вторичных лёгочных осложнений (на 21 %), длительности психотических расстройств (на 22 %). В результате летальность при тяжёлых отравлениях снижается с 16,4 % до 9,9 %.

9. Разработанная схема рациональной нейрометаболической терапии позволяет достигать положительного лечебного эффекта при крайне тяжёлой степени острых отравлений, сопровождающихся развитием церебральной недостаточности по типу перси-стнрующего вегетативного состояния.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных с острыми отравлениями в критическом состоянии назначение любых нейрометаболических препаратов должно проводиться только в условиях обеспечения адекватной доставки кислорода тканям.

2. В интенсивной терапии острых тяжёлых отравлений нейрометаболические средства следует использовать в максимально разрешённых дозировках.

3. Последовательность введения нейрометаболических препаратов должна учитывать период течения церебральной недостаточности: в остром периоде после восстановления адекватной доставки кислорода - нейропротскторы (субстратные антигипоксанты); в подостром периоде при электроэнцефалографических и клинических признаках пробу-

ждения больного - ноотропные препараты; при восстановлении реактивности сосудов головного мозга - вазоактивные препараты.

4. Научные исследования по проблеме церебральной недостаточности при острых тяжелых отравлениях целесообразно продолжить для уточнения механизмов дисфункции и процессов восстановления интеграции структур головного мозга при действии веществ с различными механизмами действия.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Батоцыренов Б.В. Новые пути решения проблемы фармакологической коррекции нарушений метаболизма у больных в критическом состоянии с острыми отравлениями нейротропными ядами с целью предупреждения и лечения энцефалопатии / Б.В. Батоцыренов, Г.А. Ливанов, С.А. Васильев, А.Н. Лодягин, В.Н. Мирошниченко//Материалы IX съезда Федерации анестезиологов и реашшатологов. - Иркутск, 27-29 сентября 2004.-С. 168-170.

2. Батоцыренов Б.В. Перспективы развития реанимации при критических нарушениях дыхания на основе диагностики нарушений микроциркуляции, гемодинамики малого круга кровообращения / Б.В. Батоцыренов, С.А. Васильев, Ю.П, Ковальчук, А.Н. Лодягин, И.П. Николаева, Л.Д. Цветнова // Материалы IX съезда Федерации анестезиологов и реаниматологов. - Иркутск, 27-29 сентября 2004. - С. 177-178.

3. Александров М.В. Роль гипоксии в формировании поражения головного мозга при острых отравлениях / М.В. Александров, Б.В. Батоцыренов, С.А. Васильев, И.Н. Ершова, Г.А. Ливанов, А.Н. Лодягин // Материалы Всероссийской научной конференции «Фармакотерапия гипоксии и её последствий при критических состояниях». - Санкт-Петербург, 7-8 октября 2004. - С. 82-85.

4. Александров М.В. Отражение в динамике электрической активности головного мозга механизма токсического действия вещества и неспецифического угнетения мозга при тяжёлых отравлениях / М.В. Александров, С.А. Васильев, Б.В. Батоцыренов, И.Н. Ершова, Г.А. Ливанов, А.Н. Лодягин // Материалы Всероссийской научной конференции «Фармакотерапия гипоксии и её последствий при критических состояниях». - Санкт-Петербург, 7-8 октября 2004. - С. 85-86.

5. Батоцыренов Б.В. Роль препаратов, содержащих сукцинат, в восстановлении метаболических процессов у больных в критических состояниях с тяжёлой гипоксией / Б.В. Батоцыренов, И.Н. Ершова, ГЛ. Ливанов, С.А. Васильев, А.Н. Лодягин, М.К. Самулевич // Материалы Всероссийской научной конференции «Фармакотерапия гипоксии и её последствий при критических состояниях». - Санкт-Петербург, 7-8 октября 2004. - С. 8690.

6. Батоцыренов Б.В. Метод интегральной оценки лёгочного и системного кровотока у больных в критических состояниях с развитием гипоксии (отравления нейротропиы-ми ядами, тяжёлая сочетанная травма) / Б.В. Батоцыренов, МЛ. Калмансон, Ю.П. Ко-вальчук, С.А. Васильев, А.Н. Лодягин, Е.И. Мартынова, И.П. Николаева, Л.Д. Цветнова // Материалы Всероссийской научной конференции «Фармакотерапия гипоксии и её последствии при критических состояниях». - Санкт-Петербург, 7-8 октября 2004. - С. 9699.

7. Батоцыренов Б.В. Оценка гидро- и гемодинамики у больных в критических состояниях / Б.В. Батоцыренов, Н.Ю. Волков, М.Л. Калмансон, Г.А. Ливанов, С.А. Васильев, И.П. Николаева, Л.Д. Цветнова // Вестник интенсивной терапии. - 2004. - №5. - С. 102-106.

8. Батоцыренов Б.В. Применение метаболического антигипоксанта реамберин в коррекции нарушений транспорта кислорода у больных с острыми тяжёлыми отравле-1шями нейротропными ядами / Б.В. Батоцыренов, Г.А. Ливанов, С.А. Васильев, А.Н. Лодягин, О.В. Сергеев // Материалы научно-практической конференции, посвящённой 70-летшо службы контроля качества лекарственных средств в Бурятии. - Улан-Удэ, 2003. -С.111-113.

9. Батоцыренов Б.В. Использование цитофлавина в интенсивной терапии гипоксии и эндотоксикоза у больных с тяжёлыми формами острых отравлений / Б.В. Батоцыренов, Г.А. Ливанов, С.А. Васильев, А.Н. Лодягин, О.В. Сергеев // Тезисы докладов 2-го съезда токсикологов России. -Москва, 2003. -С. 361-362.

10. Батоцыренов Б.В. Особенности формирования эндотоксикоза в ранней фазе тяжёлых форм острых отравлений / Б.В. Батоцыренов, С.И. Глушков, С.А. Куценко, Г.А. Ливанов, С.А. Вайшьев, А.Н. Лодягин, Т.М. Новикова, О.В. Сергеев // Тезисы докладов 2-го съезда токсикологов России. - Москва, 2003. - С. 362-364.

11. Батоцыренов Б.В. Формирование эндогенной интоксикации при тяжёлых острых отравлениях нейротропными ядами / Б.В. Батоцыренов, Г.А. Ливанов, С.А. Васильев, В.Н. Мирошниченко, Т.М. Новикова, О.В. Сергеев // Материалы Российской научной конференции «Медико-биологические проблемы противолучевой и противохимической защиты» - Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова. - Санкт-Петербург, 2004. -С. 109-110.

12. Батоцыренов Б.В. Коррекция критических состояний при острых отравлешых ядами нейротропного действия на раннем госпитальном этапе / Б.В. Батоцыренов, М.Л. Калмансон, Г.А. Ливанов, С.А. Васильев, А.Н. Лодягин // Скорая медицинская помощь. -2005. - Том 6.-№1. - С. 47-52.

13. Ливанов Г.А. Исследование эффективности болюсного внутривенного применения цитофлавина в интенсивной терапии острых отравлений нейротропными ядами / Г.А. Ливанов, И.П. Николаева, Х.В. Батоцыренова, С.А. Васильев, А.Н. Лодягин, В.П. Амагыров, Б.В. Батоцыренов // Вестник интенсивной терапии. - 2005. - №2. - С. 21-25.

14. Ливанов Г.А. Патогенез эпдотоксикоза у больных в критическом состоянии при острых отравлениях нейротропными ядами и пути его коррекции / Г.А. Ливанов, Б.В. Батоцыренов, Х.В. Батоцыренова, С.А. Васильев, А.Н. Лодягин, Е.В. Антоневич, Н.Б. Горбачёв // В сборнике статей научной конференции, посвященной 10-летию кафедры токсикологии «Клиника, диагностика и интенсивная терапия, острых отравлений». - Екатеринбург, 15-16 октября 2005. -С. 149-163.

15. Ливанов Г.А. Применение однократного струйного введения препарата цитоф-лавин в интенсивной терапии больных в критическом состоянии с острыми отравлениями веществами нейротропного действия / Г.А. Ливанов, Б.В. Батоцыренов, Х.В. Батоцыренова, С.А. Васильев, Е.В. Антоневич, В.П. Амагыров, А.Н. Лодягин // В сборнике статей научной конференции, посвященной 10-летию кафедры токсикологии «Клиника, диагностика и интенсивная терапия острых отравлений». - Екатеринбург, 15-16 октября 2005. -С. 164-166.

16. Ливанов Г.А. Предупреждение и лечение постгииоксической энцефалопатии у больных в критическом состоянии в результате острых отравлений нейротропными фармакологическими препаратами / Г.А. Ливанов, Б.В. Батоцыренов, С.А. Васильев, А.Н. Лодягин, С.Н. Коваленко, Х.В. Батоцыренова, Е.В. Антоневич // В сборнике статей научной конференции, посвящённой 10-летию кафедры токсикологии «Клиника, диагностика

и интенсивная терапия острых отравлений». - Екатеринбург, 15-16 октября 2005. - С. 166-177.

17. Ливанов Г.А. Нарушения гидро- и гемодинамики малого круга кровообращения у больных в критическом состоянии / Г.А. Ливанов, И.П. Николаева, А.Н. Лодягин, С.А. Васильев, Б.В. Батоцыренов, Л.Д. Цветнова // В сборнике докладов и тезисов 111 съезда анестезиологов и реаниматологов северо-запада России. - Санкт-Петербург, 28-30 сентября 2005. - С. 56.

18. Ливанов Г.А. Эффекты однократного струйного введения препарата «Цитофла-вин» в интенсивной терапии больных с острыми отравлениями нейротропными ядами / Г.А. Ливанов, Б.В. Батоцыренов, Х.В. Батоцыренова, С.А. Васильев, Е.В. Антоневич, В.П. Амагыров, А.Н. Лодягин // В сборнике докладов и тезисов III съезда анестезиологов и реаниматологов северо-запада России. - Санкт-Петербург, 28-30 сентября 2005. - С. 142.

19. Ливанов Г.А. Пути фармакологической коррекции нарушений транспорта кислорода и постгиноксической энцефалопатии у больных с тяжёлыми формами острых отравлений нейротропными ядами / Г.А. Ливанов, Б.В. Батоцыренов, С.А. Васильев, Х.В. Батоцыренова, А.Н. Лодягин, В.П. Амагыров, Е.В. Антоневич // В сборнике докладов и тезисов III съезда анестезиологов и реаниматологов северо-запада России. - Санкт-Петербург, 28-30 сентября 2005. - С. 155.

20. Ливанов Г.А. Формирование, течение и пути коррекции гипоксических поражений головного мозга в ранней фазе острых отравлений нейротропными ядами / Г.А. Ливанов, М.В. Александров, Б.В. Батоцыренов, С.А. Васильев, Х.В. Батоцыренова, А.Н. Лодягин, И.П. Николаева, Т.В. Александрова, М.А. Луцык // Анестезиология и реаниматология. - 2005. - №4. - С. 49-52.

21. Ливанов Г.А. Ранняя диагностика нарушений лёгочного кровообращения при остром повреждении лёгких / Г.А. Ливанов, И.П. Николаева, А.Н. Лодягин, Б.В. Батоцыренов, Л.Д. Цветнова, С.А. Васильев, И.С. Курапеев // Общая реаниматология - 2005. -Том 1. -№5. - С. 22-27.

22. Ливанов Г.А. Нарушения иммунной системы и пути коррекции у больных с острыми тяжёлыми отравлениями нейротропными ядами в критических состояниях / Г.А. Ливанов, Л.П. Пивоварова, Б.В. Батоцыренов, С.А. Васильев, А.Н. Лодягин, Х.В. Батоцыренова // Анестезиология и реаниматология. -2005. -№6. - С.33-34.

23. Ливанов Г.А. Сравнительная эффективность пробуждающего действия амино-стигмина, метадоксила, налоксона и пикамилона при алкогольной коме в эксперименте / Г.А. Ливанов, Е.Ю. Бонитенко, С.А. Васильев, Б.В. Батоцыренов, А.Н. Лодягин // В книге «Актуальные вопросы профилактики и терапии интоксикаций». - СПб, 2005. - С. 52-60.

24. Ливанов Г.А. Нарушения иммунной системы и пути коррекции у больных в критических состояниях с острыми тяжёлыми отравлениями нейротропными ядами / Г.А. Ливанов, Л.П. Пивоварова, Б.В. Батоцыренов, С.А. Васильев, А.Н. Лодягин, Х.В. Бато-цыренова // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова. - 2006. - №1С. 8-12.

25. Ливанов Г.А. Метаболическая десинхроштация при критических состояниях / Г.А. Ливанов, М.В, Александров, С.А. Васильев, Б.В. Батоцыренов, А.Н. Лодягин, Х.В. Батоцыренова, A.B. Носов, М.А. Луцык // Общая реаниматолгошя. - 2006. - №1. - С. 4246.

26. Александров М.В. Организационные основы проведения ЭЭГ-исследований в условиях токсикологической реанимации / М.В. Александров, В.В. Шилов, С.А. Васильев, B.C. Чёрный, A.A. Иванова // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Количественная ЭЭГ и нейротерапия». - СПб, 2007. - С. 5.

27. Александрова Т.В. Обоснование применения метода микрополяризации мозга для ранней реабилитации больных с токсической энцефалопатией / Т.В. Александрова, Г.Н. Пономаренко, М.А. Шелякин, С.А. Васильев, В.В. Шилов, М.В. Александров, B.C. Чёрный, A.A. Иванова // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Количественная ЭЭГ и нейротерапия». - СПб, 2007. - С. 114-115.

28. Александров М.В. ЭЭГ-критерии построения метаболической защиты мозга при лечении токсической энцефалопатии / М.В. Александров, В.В. Шилов, С.А. Васильев, М.А. Луцык, A.A. Иванова // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Количественная ЭЭГ и нейротерапия». - СПб, 2007. - С. 6-7.

29. Шилов В.В. Токсическая энцефалопатия: определение, классификация / В.В. Шилов, М.В. Александров, С.А. Васильев, А.Г. Софронов, И В. Куршакова // Вестник Военно-медицинской академии. - 2008. - №1 (21). - С. 22-28.

30. Шилов В.В. Последовательность применения нейрометаболических средств при лечении токсической энцефалопатии / В.В. Шилов, М.В. Александров, С.А. Василь-

ев, T.B. Александрова, А.Ю. Андрианов, A.A. Иванова // Вестник Военно-медицинской академии,-2008.-№1 (21).-С. 190-192.

31. Шилов В .В. Особенности клинического течения острых отравлений окс.ибути-ратом натрия // В.В. Шилов. С.А. Васильев, А.Ю. Андрианов, В.А. Лукин // Вестник Военно-медицинской академии. - 2008. -№1 (21). - С. 193-194.

32. Александрова Т.В. Коррекция расстройств церебральной гемодинамики при тяжёлых отравлениях веществами холинолитического действия / Т.В. Александрова, В.В. Шилов, Т.Н. Пономаренко, М.В. Александров, С.А. Васильев, A.M. Шелякин // Вестник Военно-медицинской академии. - 2008. - №1 (21). - С. 199-200.

33. Шилов В.В. Причины нарушений кислотно-основного состояния при тяжёлых формах острых отравлений ядами нейротропного действия / В.В. Шилов, М.Л. Калман-сон, С.А. Васильев, O.A. Кузнецов // Вестник Военно-медицинской академии. - 2008. -№3(23).-С. 172.

34. Александров М.В. Организация медицинской помощи поражённым токсическими веществами при дорожно-транспортных происшествиях / М.В. Александров, В.В. Шилов, B.C. Чёрный, С.А. Васильев // Вестник Военно-медицинской академии. - 2008. -№4(24).-С. 71.

Подписано в печать 19.11.08

Объем 2 пл._Тираж 100 экз.

Формат 60x84 1/16. Заказ № 916

Типография ВМедА, 194044, СПб., ул.-Академика Лебедева, 6