Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Эндотоксикоз при острых отравлениях карбофосом и способы его коррекции

Гч

^^ о^' На правах рукописи

£

сьг ЗУЕВ

Вячеслав Владимирович

ЭНДОТОКСИКОЗ ПРИ ОСТРЫХ ОТРАВЛЕНИЯХ КАРБОФОСОМ И СПОСОБЫ ЕГО КОРРЕКЦИИ (Клинико-экспериментальное исследование)

14.00.05. - внутренние болезни 14.00.29. - гематология и переливание крови

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 1997

Работа выполнена в Военно-медицинской академии.

Научные руководители: доктор медицинских наук профессор А. Е. Сосюкин, доктор медицинских наук А. Н. Вельских.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук профессор Ю. Ю. Бонитенко, доктор медицинских наук профессор К. Я. Гуревич.

Ведущее учреждение - Главный Военный Клинический госпиталь имени H.H. Бурденко.

Защита состоится а? GBj&zS/fcL/ 1997 г. в часов на заседании диссертационного совета Д 106.03.02. в

Военно-медицинской академии (194044, Санкт-Петербург, ул. Лебедева, 6)

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Военно-медицинской академии.

Автореферат разослан_ноября 1997 года.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук профессор

В. А. Новицкий

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В настоящее время зарегистрировано около 10 млн. химических соединений. Из них 100 тыс. находятся в постоянном обращении в сфере производства и быта, а 20-30 тыс. относятся к категории высокотоксичных [Лужников Е.А., 1995]. В современной медицинской литературе систематически публикуются данные о широком распространении острых отравлений различными веществами во всех странах мира. Например, в США ежегодно в отделения неотложной терапии госпитализируется около 600000 больных с отравлениями [Garella S., Lorch. А., 1993].

В последние годы в нашей стране отмечается рост числа смертельных отравлений суррогатами алкоголя и фосфорорганическнми соединениями, при этом общее число отравлений ФОС в статистике токсикологических центров составляет 9-15%. Летальность при данной патологии достигает 20-24% [Лужников Е.А., 1995].

Тяжесть состояния больных при отравлениях карбофосом обусловливается, с одной стороны, формированием экзотоксического шока (24,8%) [Косоногое Л.Ф. с соавт., 1995], с другой - выраженными нарушениями метаболизма, развитием синдрома эндогенной интоксикации и формированием полиорганной несостоятельности, являющейся, несмотря на эффективность первой врачебной помощи, непосредственной причиной смерти [Лужников Е.А., Гольдфарб Ю.С., 1995; Betrosian Alex et al., 1995; Thompson J.P. et al., 1995]. В последние годы отмечается увеличение числа больных, умерших в результате прогрессирования эндотоксикоза и полиорганной несостоятельности.

Токсикологии карбофоса посвящено значительное количество исследований как экспериментального, так и клинического характера. Достигнуты определенные успехи в изучении специфических механизмов токсического действия, способов диагностики и терапии отравлений данным ядом, в том числе

и методами экстракорпоральной детоксикации. В достаточной степени оценено влияние методов эфферентной терапии на токсикокинетические показатели [Бидерман Ф.М., 1991; Сосюкин А.Е., 1992; Лужников Е.А., 1995; TibballsJ.,1993], Однако, неспецифические механизмы, в частности, роль эндо-токсикоза в патогенезе острых отравлений и формировании полиорганной несостоятельности изучена явно недостаточно. Отсутствуют данные о влиянии методов экстракорпоральной детоксикации, в том числе гемосорбции, на показатели эндогенной интоксикации и прогрессирования эндотоксикоза.

Учитывая многосторонний характер нарушений, возникающих в организме уже в начальный период экзогенной интоксикации, необходимы средства, воздействующие на патологические процессы, реализующие токсическое повреждение, и уменьшающие выраженность этих нарушений. Считается, что в значительной мере данным требованиям отвечает перфторан из группы пер-фторуглеродных соединений [Матвиенко В.М., с соавт., 1983; Плужников H.H., 1994; Варыханов A.A., Михайлов Г.М., 1995; Шилов В.В. с соавт., 1995]. Однако, эффективность применения этого лекарственного средства при острых отравлениях карбофосом практически не изучена. В связи с этим существует необходимость определения эффективности применения перфторана в комплексной терапии экзогенных интоксикаций.

Цель и задачи исследования. Целью настоящего исследования явилось изучение закономерностей формирования и течения синдрома эндогенной интоксикации при острых отравлениях карбофосом и оценка различных способов его коррекции.

Для достижения поставленной цели предстояло решить следующие задачи:

1. Выявить закономерности формирования и течения эндотоксикоза при острых отравлениях карбофосом в эксперименте и клинике.

2. Установить взаимоотношение уровня экзотоксикоза и выраженности эндогенной интоксикации при острых отравлениях карбофосом.

3. Оценить роль гемосорбции в коррекции развивающегося эндотоксико-

за.

4. Изучить в эксперименте возможность применения лерфторана в качестве средства коррекции развития эндотоксикоза.

Научная новизна исследования состоит в том, что впервые было проведено комплексное изучение течения эндотоксикоза при острых отравлениях карбофосом и выявлены взаимоотношения между концентрационными показателями яда в крови при поступлении в стационар и уровнем развившейся эндогенной интоксикации. Оценена эффективность гемосорбции в экспериментальных и клинических условиях и определена необходимость применения перфторана в целях коррекции формирующегося эндотоксикоза.

Показано, что уже в ранний период после отравления карбофосом начинается формирование синдрома эндогенной интоксикации. В зависимости от исходного уровня экзотоксикоза эндотоксикоз проходит ряд стадий в своем развитии. При этом, чем выше степень экзотоксикоза, тем больше глубина эндогенной интоксикации.

Применение 1-2-х сеансов гемосорбции в комплексной интенсивной терапии острых отравлений карбофосом приводит к снижению степени экзотоксикоза и выраженности проявлений эндогенной интоксикации. Введение перфторана лабораторным животным способствует уменьшению эндогенной токсемии и снижает активность перекисных процессов, улучшает реологические свойства крови, что проводит к купированию клинико-лабораторных проявлений эндотоксикоза.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Эндотоксикоз при острых отравлениях карбофосом начинает формироваться в ранний период интоксикации. Его выраженность и глубина зависят от начального уровня экзотоксикоза.

2. Гемосорбция при острых отравлениях карбофосом приводит к уменьшению выраженности проявлений формирующегося эндотоксикоза за счет уменьшения эндогенной токсемии, улучшения функционального состояния печени и почек при снижении интенсивности перекисного окисления липидов.

3. Перфторан в эксперименте при острых отравлениях карбофосом снижает выраженность эндогенной токсемии и активность свободно-радикальных процессов, улучшает реологические свойства крови.

Апробация работы проведена на научной конференции "Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения" (Санкт-Петербург, 1995), 1-ой Всероссийской конференции токсикологов "Актуальные проблемы теоретической и прикладной токсикологии" (Санкт-Петербург, 1995), юбилейной научно-практической конференции "Медицинское обеспечение личного состава военно-морского флота"(Санкт-Петербург, 1996), 23-м заседании международной ассоциации специалистов по эфферентным и физико-химическим методам лечения в медицине (Санкт-Петербург, 1997), научно-практической конференции "Актуальные вопросы военно-полевой терапии" (Санкт-Петербург, 1997). По теме диссертационного исследования опубликовано 9 печатных работ.

Практическая значимость работы. Полученные результаты свидетельствуют о важной роли эндотоксикоза в течении и исходе тяжелых острых отравлений карбофосом. Выявленная стадийность синдрома эндогенной интоксикации позволяет обосновать поэтапный выбор различных методов лечения, в том числе экстракорпоральной гемокоррекции, в комплексной терапии острых отравлений.

Реализация результатов исследования. Полученные в ходе исследования экспериментальные данные послужили обоснованием для расширения показаний, по которым применяется перфторан. Результаты проведенных исследований используются в лечебной и научной работе, учебном процессе на кафедрах военно-полевой терапии, военной токсикологии и медицинской защиты, Клиническом центре экстракорпоральной детоксикации Военно-медицинской академии.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, 5 глав, включающих обзор литературы, общую характеристику материалов и методов исследования, полученные результаты, обсуждение и выводы. Работа изложена на 166 страницах машинописного текста, содержит 37 таблиц и 17 рисунков. Список литературы состоит из 250 источников, из них 177 отечественных и 73 иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследований

При выполнении работы изучено 78 случаев острых пероральных отравлений карбофосом. 1 группу составили больные с отравлением карбофосом средней степени тяжести, 2-е отравлением тяжелой степени, 3 и 4 - крайне тяжелой степени. Распределение больных по группам и возрасту представлено в таблице 1.

& у <Ш

Таблица 1.

Распределение больных с отравлением карбофосом по группам и возрасту

Группы больных Возраст обследованных больных, годы

До 30 30-39 40-49 50-59 Старше 60 Итого

1 группа 11 8 6 3 2 30

2 группа 7 9 10 3 2 31

3 группа - 1 4 3 2 10

4 группа - 1 3 2 1 7

Всего 18 19 20 9 12 78

В результате проведенного лечения больные 1 и 2 групп были выписаны из стационара. Смерть больных 3 группы наступила в раннюю токсикогенную фазу интоксикации на 1-3 сутки. Больные 4 группы умерли на 14-21 сутки в результате прогрессирования эндотоксикоза и последовательного формирования полиорганной несостоятельности.

У всех больных в ходе исследования изучали анамнез, медицинскую документацию догоспитального этапа, данные общеклшпгческого исследования крови и мочи, оценивали лейкоцитарный индекс интоксикации по Я.Я. Кальф -Калифу (1941). Биохимические исследования выполнялись на полуавтоматических анализаторах "Abbot-Spectrum" и "Technicon" (США). Оценивали уровень общего белка и протеинограмму, концентрацию креатинина, азота мочевины, билирубина, аминотрансфсраз (АсАТ, АлАТ), ЩФ, глюкозы, калия и натрия сыворотки крови. Определяли состояние свертывающей системы крови, концентрацию иммуноглобулинов, уровень ЦИК. Осмолярность плазмы крови и мочи контролировали при помощи миллиосмометра МТ-2. Фиксировали данные рентгенологического, электрофизиологического и инструментального об-

следования. Особое внимание уделяли химико-токсикологическому исследованию биосред (крови и мочи) для идентификации токсических агентов.

В экспериментальной части работы (в опытах использовано 24 беспородных собаки-самца массой 12-18 кг.), так же как и в клинической, степень эндотоксемии определяли по уровню молекул средней массы [Малахова М.Я., 1995] в плазме крови, на эритроцитах и в моче с расчетом коэффициентов распределения плазма/эритроциты и моча/плазма и отношешм Егм/Егво- Кроме того, с целью характеристики степени катаболического характера эндотоксемии изучали уровень олигопептидов в плазме крови по методу М.Я. Малаховой, (1995) и процентное содержание липидной фракции МСМ в плазме крови по методу М.Ш. Промыслова и соавт., (1989). Для интегральной оценки состояния клеточных мембран в условиях эндогенной интоксикации определяли редукционную активность эритроцитов в тесте с метиленовым синим [Тогай-баев А.А. и соавт., 1988]. По методике З.Д. Федоровой и соавт., (1989) исследовали деформируемость эритроцитов и вязкость крови с расчетом коэффициента деформируемости эритроцитов и коэффициента вязкости крови. С целью изучения уровня перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты оценивали содержание малонового диальдегида в плазме крови с помощью тиобарбитуровой кислоты [Стальная И.Д., Гаришвили Т.Г., 1976], восстановленного глутатиона [Patterson A., Lazarov А., 1955], определяли активность ферментов плазмы крови - супероксиддисмугазы [Дубинина Е.Е. и соавт., 1983] и каталазы [Bergmeyr H.U., 1974]. Неспецифическую резистентность организма оценивали по уровню катионных белков гранулоцитов с использованием лизосомально-катионного теста [Пигаревский В.Е., 1988].

Гемосорбцию проводили по методике, принятой для лечения данной категории больных [Сосюкин А.Е., 1992]. В опытных группах животных вводили перфторан через 0,5 часа после отравления, а*

Статистическую обработку результатов исследований проводили на ЭВМ ЮМ PC/AT 486 по стандартным программам. Вычисляли среднее значение показателя, срсднеквадратическое отклонение, ошибку среднего. Оценку достоверности проводили по критерию Стьюдента.

Результаты исследования и их обсуждение

Первый раздел выполненного клинико-экспериментального исследования был посвящен изучению закономерностей развития эндогенной интоксикации у собак с тяжелыми отравлениями карбофосом и возможностей ее коррекции путем назначения перфторана и применения гемосорбции.

Тяжелые отравления карбофосом моделировали внутрижелудочным введением яда в дозе 1,0 ЛД50. Исследовали концентрацию карбофоса в крови и изучали показатели, характеризующие эндогенную интоксикацию. Как показали проведенные исследования, уже в первые часы после затравки отмечалось повышенное образование факторов вторичной токсической аутоагрессии из группы молекул средней массы с их преимущественным накоплением на мембранах эритроцитов. Повышение при этом редукционной активности эритроцитов в тесте с метиленовым синим свидетельствовало о нарушении свойств не только эритроцитарных мембран, но и мембран внутренних органов, что согласуется с мнением многих авторов [Федорова З.Д. и соавт., 1989; Маруса-нов В.Е., 1994; Остапенко В.А., 1995].

Одним из следствий нарушения свойств эритроцитарных мембран явилось ухудшение показателей гемореологии. Установлено, что при отравлениях карбофосом реологические свойства крови ухудшались в равной степени как за счет снижения деформируемости эритроцитов, так и за счет повышения вязкости цельной крови.

Известно, что обшим механизмом токсического действия химических веществ, также приводящим к повреждению клеточных мембран, является активация свободно-радикального окисления. В ходе проведенных исследований выявлено, что уже через час после затравки отмечалось усиление перекисных процессов и снижение активности антиоксидантной защиты. В последующем наблюдалось уменьшение дисбаланса между активностью ПОЛ и антиоксидантной защиты (АОЗ).

Результаты исследования лизосомально-катионного теста показали, что отравление собак карбофосом неизбежно приводило к выраженному снижению количества катионных белков. Вероятно, выявленные изменения их уровня и, следовательно, понижение неспецифической резистентности организма имеет важное значение в прогрессировании эндотоксикоза и возникновении постинтоксикационных инфекционных осложнений, что согласуется с данными многих авторов [Алексеев Г.И. и соавт., 1994; Thomas I.K., Imamura T., 1986].

Подводя итог анализу выявленных закономерностей формирования синдрома эндогенной интоксикации при остром отравлении карбофосом в эксперименте, необходимо еще раз подчеркнуть, что уже в течение первых часов после затравки развивается эндогенная токсемия, отмечается дисбаланс между ПОЛ и АОЗ, ухудшаются реологические свойства крови и снижается неспецифическая резистентность организма. Эти проявления выступают отражением формирующегося эндотоксикоза и приводят к изменениям в функционировании многих систем организма.

При выполнении второго раздела работы было изучено 78 случаев острых пероральных отравлений карбофосом. Анализ историй болезни показал, что в большинстве случаев острая экзогенная интоксикация формировалась вследствие употребления карбофоса внутрь, а клинические проявления отрав-

Э5 ,/Ш

ления соответствовали литературным описаниям [Сосюкин А.Е., 1992; Лужников Е. А., 1994].

Всем больным при поступлении в стационар определяли концентрацию карбофоса в крови, что считали количественным выражением экзотоксикоза. Производили также комплексную оценку нарушений гомеостаза. Выявлено увеличение как процентного содержания липидных фракций МСМ, так и соотношения Е260/Е280, что считается отражением усиления катаболических процессов, достигавших максимальной степени выраженности у пациентов в крайне тяжелом состоянии. Сходным образом изменялось и содержание оли-гопептидов, концентрация которых увеличивалась, достоверно различаясь в анализируемых группах больных. Перечисленные изменения указывали на продукционный генез формирующейся эндогенной интоксикации во всех группах больных в начальный период отравления. Дальнейшее прогрессирова-ние эндотоксикоза происходило не у всех больных, а лишь при недостаточности одного из звеньев функциональной системы детоксикации.

Явления эндотоксикоза у отравленных средней степени тяжести протекали в условиях компенсаторного функционирования систем детоксикации. Не было выявлено повреждения гепатоцитов - уровни внутриклеточных печеночных ферментов практически сохранялись в пределах нормальных значений. Об отсутствии значительных нарушений детоксицирующей и синтетической функций печени свидетельствовали неизмененные, по сравнению с нормальными показателями, уровни билирубина, протромбинового индекса, общего белка. Данные скрининга почечных функций также характеризовались относительным благополучием: не было выявлено увеличения в крови уровней креатинина и азота мочевины. Не выявлено каких-либо значимых нарушений неспецифической резистентности организма отравленных и иммунитета. Нарушения функционирования центральной нервной системы выражались в поверхностных формах угнетения сознания в раннюю токсикогенную фазу ост-

poro отравления. Со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной систем регистрируемые функциональные нарушения также были кратковременными.

У больных с отравлением тяжелой степени отмечалось ухудшение показателей, характеризующих функциональное состояние печени и почек, как отражение более выраженных проявлений эндотоксикоза. Происходило статистически достоверное нарастание содержания маркеров цитолиза: активность АлАТ в 3 раза, АсАТ в 2 раза со снижением коэффициента де Ритиса менее 1,0. При этом не выявлено нарастания содержания билирубина. Была сохранена также белоксинтезирующая активность гепатоцитов - не отмечено снижения протромбинового индекса и выраженной гипопротеинемии.

Со стороны функции почек регистрировали неблагоприятную динамику. При исследовании общего анализа мочи выявлены незначительные протеин-, эритроцит- и лейкоцитурия. При этом темп выведения среднемолекулярных токсинов с мочой сохранялся. Несмотря на напряженное функционирование почек, повышения концентраций креатинина и азота мочевины не наблюдали, однако у всех пациентов было отмечено преходящее ухудшение осмоконцен-трирующей функции почек. Эти нарушения указывали на возникновение у больных с отравлением карбофосом тяжелой степени отчетливой токсической гепато- и нефропатии как следствия мембранных повреждений и нарушения органного кровообращения при экзотоксическом шоке.

Периферические и центральные формы нарушения дыхания приводили к возникновению у всех больных выраженной артериальной гипоксемии, что в сочетании с экзотоксическим шоком способствовало более тяжелому течению эндотоксикоза. Со стороны центральной нервной системы регистрировали преимущественно глубокие формы угнетения сознания. В последующем у этих пациентов отмечался длительно сохранявшийся астенический синдром.

Изучение функционального состояния печени и почек у больных с крайне тяжелым отравлением выявило наличие у них токсической гепато- и нефро-3*

патии тяжелой степени. Установлено прогрессивное повышение уровня как билирубина, так и азотистых ишаков в плазме крови. Нарушение функционального состояния печени проявлялось также снижением протромбинового индекса плазмы крови и значительной гипопротеинемией на фоне признаков повреждения мембран гепатоцитов: происходило не только повышение цито-литических ферментов, но и снижение коэффициента АсАТ/АлАТ ниже 1. Снижение удельного веса мочи, выраженные протеин-, эритроцит- и лейкоци-турия, появление цшшндрурии свидетельствовали о глубоком нарушении функции почек. Отчетливое снижение экскреции среднемолекулярных токсинов и осмоконцентрирующей функции подтверждали данное заключение и указывали на присоединение ретенционного механизма формирования эндогенной интоксикации.

Течение эндотоксикоза у данной категории отравленных сопровождалось напряженным функционированием системы иммунитета. Снижение количества катионных белков гранулоцитов и дисбаланс в содержании различных классов иммуноглобулинов указывали на глубокие нарушения иммунного звена антимикробной защиты, что подтверждалось частым возникновением пневмоний у пациентов данной группы.

Изучение состояния центральной нервной системы показало, что у всех больных с отравлением карбофосом крайне тяжелой степени при поступлении в стационар регистрировалась глубокая кома, а часть из них находилась в терминальном состоянии. Нарушения гемодинамики у данных больных согласно классификации Ф.М. Бидермана с соавт. (1991) характеризовались как гипокинетическая форма декомпенсированного экзотоксического шока с тахи- и, несколько чаще, с брадикардией. Также отмечались выраженные периферические и центральные нарушения функций дыхательной системы. Указанные проявления свидетельствовали о вовлечении в патологический процесс всех систем жизнеобеспечения организма.

Анализируя клинико-лабораторные проявления эндотоксикоза у больных с острыми отравлениями карбофосом, необходимо отметить, чго различные по своей выраженности нарушения зависели от исходного уровня экзотоксико-за (табл. 2.).

Таблица 2.

Степень экзотоксикоза при острых отравлениях карбофосом

Концентрация карбофоса в крови, мкг/мл Степень тяжести состояния Степень экзотоксикоза

0,16±0,03 средняя пороговая для развития патогенетически значимых нарушений гомеостаза

0,25+0,08 тяжелая критическая

0,34±0,06 крайней тяжести (исход 14-21 сутки) пороговая для развития необратимых нарушений гомеостаза

0,66±0,22 крайней тяжести (исход 1-3 сутки) абсолютно летальная

У пациентов с отравлением средней степени тяжести эндогенная интоксикация проявлялась минимальной эндотоксемией и сопровождалась лишь незначительными изменениями со стороны функциональной системы детоксика-ции. Это указывало на то, что яд в концентрации 0,16±0,03 мкг/мл оказывал преимущественно избирательное действие на рецепторы токсичности с формированием специфической картины отравления антихолинэстеразным веществом и не вызывал значительных нарушений биохимического гомеостаза. В связи с этим степень экзотоксикоза при данной концентрации карбофоса в

крови может рассматриваться как пороговая для развития патогенетически значимых проявлений эндотоксикоза.

При уровне карбофоса 0,25±0,08 мкг/мл ответ организма на действие яда не ограничивался только эффектом избирательной токсичности, а носил системный характер. При этом эндогенная интоксикация характеризовалась выраженной токсемией, которая протекала на фоне отчетливого напряжения функциональной системы детоксикации у больных с отравлением тяжелой степени тяжести. Следовательно, степень экзотоксикоза при данном уровне яда может считаться критической.

У больных, умерших в результате последовательного развития органной несостоятельности, исходный уровень карбофоса в крови привел не только к перевозбуждению холинореактивных систем, но и способствовал формированию нарушений гомеостаза, несовместимых с жизнью. Декомпенсированный экзотоксический шок способствовал более тяжелому течению эндотоксикоза, чем при менее тяжелых условиях интоксикации, что подтверждало результаты исследований Л.Ф. Косоногова с соавт. (1995). Характерной особенностью эндотоксикоза у этих больных было наличие гепаторенального синдрома, который являлся не только следствием токсического поражения печени и почек, но и важным фактором, усугублявшим течение эндотоксикоза. Таким образом, степень экзотоксикоза при уровне карбофоса 0,34+0,06 мкг/мл следует считать пороговой для развития необратимых нарушений гомеостаза.

При поступлении в стационар у больных, находившихся в крайне тяжелом состоянии, с концентрацией карбофоса 0,66±0,22 мкг/мл токсическое воздействие привело к формированию несовместимых с жизнью нарушений гомеостаза уже в раннюю токсикогенную фазу отравления, что позволяет считать степень экзотоксикоза при данном уровне карбофоса в крови абсолютно летальной.

Изучение закономерностей формирования и течения эндогенной интоксикации у больных с отравлением карбофосом позволило нам выявить ряд стадий развития эндотоксикоза: стадию накопления факторов эндотоксемии, стадию напряжения функциональной системы детоксикации и стадию полиорганной несостоятельности. При этом, глубина эндогенной интоксикации зависела от исходной степени экзотоксикоза (табл. 3).

Таблица 3.

Взаимоотношение степени экзотоксикоза и глубины эндогенной

интоксикации при острых отравлениях карбофосом

Степень экзотоксикоза Стадия эндотоксикоза Механизм формирования эндотоксикоза

пороговая для развития патогенетически значимых нарушений гомеостаза накопления факторов эндотоксемии продукционный

критическая напряжения функциональной системы детоксикации продукционный, гипоксический

пороговая для развития необратимых нарушений гомеостаза и абсолютно летальная полиорганной несостоятельности продукционный, гипоксический, ретенционный

Таким образом, расстройства биохимического гомеостаза при острых отравлениях карбофосом зависят от исходной степени экзотоксикоза. Формирующийся при этом эндотоксикоз проходит ряд стадий в своем развитии. При пороговой (для развития патогенетически значимых проявлений эндотоксикоза) степени экзотоксикоза нарушения гомеостаза являются минимальными и.

как правило, регистрируется первая стадия эндотоксикоза - накопления факторов эндотоксемии. При критической степени экзотоксикоза эндотоксикоз проходит следующую стадию своего развития - стадию напряжения функциональной системы детоксикации, При пороговой для развития необратимых нарушений гомеостаза и абсолютно летальной степени экзотоксикоза последовательно или одновременно развивается третья стадия эндотоксикоза - полиорганной несостоятельности.

При критическом и более высоком уровне карбофоса в крови главной задачей при поступлении больного в стационар было удаление всосавшегося яда из организма, в том числе, методом ГС. Поэтому следующим этапом нашей работы стала попытка оценить возможности применения гемосорбции в коррекции развивающегося эндотоксикоза в экспериментальных и клинических условиях. Большинство авторов указывают на эффективность применения гемосорбции для удаления изучаемых ядов [Лопаткин H.A., Лопухин Ю.М., 1989; Сосюкин А.Е., 1992], при этом существуют лишь единичные публикации, касающиеся влияния гемосорбции на показатели нарушенного при отравлениях гомеостаза [Лужников Е.А., 1995].

Исследования показали, что комплексная терапия у собак с отравлением карбофосом, проведенная по методике, предложенной Ф.М. Бидерманом с со-авт. (1991), и включавшая зондовое промывание желудка, введение антидотов и гемосорбцию, приводила к эффективному удалению яда из крови, что полностью согласуется с данными, полученными ранее А.Е. Сосюкиным (1992).

При изучении влияния ГС, выполняемой в составе комплексной деток-сикационной терапии, на содержание среднемолекулярных токсических субстанций оказалось, что ее применение приводило к уменьшению их содержания на мембранах эритроцитов. Незначительное увеличение плазменной составляющей МСМ при этом может быть отнесено к неблагоприятным эффектам операции.

К.Я. Гуревич. А.Л. Костюченко (1994) указывают на реокорригирующие эффекты гемосорбции, в том числе улучшение деформируемости эритроцитов. Однако, этот эффект операции проявлялся непосредственно после нее и связан, по мнению Ю.М. Лопухина (1995), прежде всего с удалением во время прохождения крови по колонке с сорбентом патологических форм эритроцитов: жестких, плохо деформируемых, стомато- и эхиноцитов, а также макроци-тов. Поэтому, в силу сохранения эндотоксикоза, на 1 сутки вновь отмечалось ухудшение реологических свойств крови. Необходимо отметить, что проведение ГС в составе комплексной терапии позволяло значительно уменьшить дисбаланс между ПОЛ и АОЗ за счет сорбции мембранотоксичного малонового диальдегида и увеличения содержания восстановленного глутатиона в плазме крови, что подтверждает мнение В.А. Остапенко (1995) об адаптогенном и ан-тистрессорном действии ГС.

Таким образом, гемосорбция обладает целым комплексом механизмов лечебного действия, однако, ее применение оказывается эффективным только в том случае, если она выполняется в составе комплексной терапии. В то же время существует побочный эффект операции, связанный с повреждением эритроцитов и развитием гемолиза.

Гемосорбция у больных с отравлением карбофосом проводилась в составе комплексной терапии и способствовала быстрому снижению концентрации карбофоса, что согласуется с данными других авторов [Сосюкин А.Е., 1992; Лужников Е.А. с соавт., 1995]. Помимо специфического детоксицирующего эффекта гемосорбция способствовала уменьшению выраженности различных проявлений формирующегося эндотоксикоза, что подтверждало полученные в эксперименте данные.

На фоне проведения ГС отмечалось улучшение выделительной функции почек, что проявлялось в повышении концентрационных индексов по средним молекулам и осмоляльности. По мнению H.A. Белякова с соавт. (1995), Ю.М.

Лопухина с соавт. (1995), В.А. Остапенко (1995), гемосорбция во многом способствует быстрому восстановлению морфологической картины поврежденных тканей. При этом восстанавливается не только детоксикационная, но и синтетическая функция печени, что имеет большое значение для дальнейшего течения интоксикации карбофосом и выздоровления пациентов.

Проведенные исследования позволяют утверждать, что лечебное действие гемосорбции при острых отравлениях карбофосом является многоплановым и состоит из ряда прямых и опосредованных механизмов. Основным специфическим механизмом лечебного действия считаем элиминацию карбофоса и факторов эндогенной интоксикации из организма. Однако не менее важными, могут быть неспецифические эффекты операции, в роли которых выступают снижение интенсивности катаболических процессов, улучшение реологических свойств крови, что приводит к временному протезированию и последующему восстановлению активности прежде всего функциональной системы де-токсикации. Однако, в ходе выполнения работы были выявлены некоторые побочные эффекты операции (потеря части клеточного пула крови), которые требуют своего предупреждения.

Вышесказанное указывает на необходимость использования в комплексной терапии отравлений средства, позволяющего, во-первых, нивелировать отрицательное действие гемосорбции, а во-вторых, самостоятельно уменьшать выраженность проявлений развивающегося эндотоксикоза. В литературе сообщается об антиоксидантных свойствах перфторана [Варыханов A.A., Михайлов Г.М., 1995], его иммунотропной активности [Иванов К.С. с соавт., 1995], способности улучшать реологические свойства крови [Шевченко Ю.Л. с соавт., 1995] и других свойствах. Эти обстоятельства послужили основанием для его экспериментальной апробации в комплексной терапии тяжелых отравлений карбофосом.

Установили, что применение перфторана в экспериментах на собаках приводило к снижению уровня МСМ на мембранах эритроцитов и предотвращало их повреждение в процессе операции, что подтверждалось уменьшением редукционной активности эритроцитов. Также улучшались показатели гемо-реологии, в частности, повышалась деформируемость эритроцитов, которая в последующем оставалась на нормальном уровне. Включение в комплексную схему лечения отравлений ФОС перфторана препятствовало увеличению индекса токсичности плазмы. Перфторан при отравлениях карбофосом оказывал отчетливое антиоксидантное действие, механизм которого, по мнению A.A. Варыханова и Г.М. Михайлова (1995), заключается в прямой активации анти-оксидантных ферментов. В ходе работы было выявлено также увеличение содержания восстановленного глутатиона на фоне введения перфторана.

Кроме того, введение перфторана существенно изменяло токсикокинети-ку карбофоса, способствуя более быстрому достижению максимальной концентрации в крови яда и увеличению длительности его циркуляции в кровотоке.

Таким образом, экспериментальные данные позволяют предположить оптимальную схему проведения детоксикации в ранние сроки острых тяжелых отравлений карбофосом. Комплексная терапия должна включать применение мероприятий по удалению не всосавшегося (зондовое промывание желудка) и всосавшегося (ГС) яда на фоне введения перфторана перед выполнением ГС.

Предлагаемая схема способствует наиболее полной элиминации карбофоса из внутренних сред организма и снижению выраженности клинико-лабораторных проявлений эндотоксикоза. Результаты проведенных исследований, по нашему мнению, позволяют определить перспективные направления поиска эффективных средств борьбы с эндотоксикозом на более поздних стадиях его развития.

При прогрессировании эндотоксикоза, несмотря на проводимую базисную терапию, в стадию накопления факторов эндотоксемии показана стимуляция естественных процессов очищения организма. При развитии следующей стадии эндотоксикоза - напряжения функциональной системы детоксикации показано использование методов экстракорпоральной детоксикации, моделирующих нарушенные функции соответствующих органов. Развитие третьей стадии эндотоксикоза - органной несостоятельности является показанием к проведению комбинированных экстракорпоральных методов гемокоррекции, замещающих функции пораженных органов. Необходимо подчеркнуть, что эффективность лечения таких пациентов определяется адекватностью базисной интенсивной терапии, своевременностью и правильностью использования экстракорпоральной детоксикации.

ВЫВОДЫ

1. В эксперименте при острых отравлениях животных карбофосом в дозе ЛД50 уже в первые часы формируется синдром эндогенной интоксикации, который проявляется в эндогенной токсемии, дисбалансе между перекисным окислением липидов и антиоксидантной защитой, нарушении реологических свойств крови и микроциркуляции, снижении неспецифической резистентности организма.

2. При острых пероральных отравлениях карбофосом у больных глубина формирующегося эндотоксикоза зависит от степени вызвавшего его экзоток-сикоза. При пороговой для развития патогенетически значимых нарушений гомеостаза степени экзотоксикоза (0,16±0,03 мкг/мл) эндотоксикоз проходит первую стадию своего развития - накопления факторов эндотоксемии. При критической степени (0,25±0,08 мкг/мл) отмечается следующая стадия - напряжения функциональной системы детоксикации. При пороговой для разви-

тия необратимых нарушений гомеостаза (0,34±0,06 мкг/мл) и абсолютно летальной степени экзотоксикоза (0.66±0.22 мкг/мл) формируется третья стадия эндотоксикоза - полиорганной несостоятельности.

3. Применение гемосорбции в комплексной интенсивной терапии у больных с острыми пероральными отравлениями карбофосом приводит к эффективному удалению яда и уменьшает выраженность формирующегося эндотоксикоза. При этом наблюдается снижение эндогенной токсемии, стабилизация процессов перекисного окисления липидов, улучшение реологических свойств крови и функциональной системы детоксикации.

4. В эксперименте применение перфторана в комплексной терапии отравлений карбофосом, включающей проведение ГС, еще в большей степени позволяет уменьшить выраженность эндогенной интоксикации за счет снижения эндогенной токсемии, активности перекисных процессов и улучшения реологических свойств крови.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Диагностика синдрома эндогенной интоксикации при острых отравлениях карбофосом должна быть комплексной и включать клинические и лабораторные критерии. Обязателен анализ проявлений эндогенной токсемии (с учетом распределения токсических продуктов между плазменным и эритроци-тарным пулом по молекулам средней массы; характеристика катаболического характера токсемии - по уровню олигопептидов и процентному содержанию липидной фракции молекул средней массы), состояния перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты, реологических свойств крови, а также активности функциональной системы детоксикации (печени, почек и системы иммунологического контроля).

2. Показаниями к проведению гемосорбции в целях коррекции развивающегося эндотоксикоза являются клинические проявления отравления карбофосом тяжелой степени тяжести и концентрация яда в крови при химико-токсикологическом исследовании более 0,16+0,03 мкг/мл.

Противопоказаниями к проведению гемосорбции при острых отравлениях карбофосом являются продолжающееся кровотечение и нестабильность гемодинамики в условиях инотропной и прессорной медикаментозной поддержки.

3. На основании результатов экспериментальных исследований перфторан может быть использован в клинической практике в качестве средства профилактики развития эндотоксикоза.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Сосюкин А.Е., Першин В.Н., Зуев В.В. и др. Проявления синдрома эндогенной интоксикации при острых отравлениях карбофосом и дихлорэтаном // Актуальные проблемы теоретической и прикладной токсикологии: Тез. докл. 1 Всеросс. конф. токсикологов. - СПб., 1995. - Вып.4. - С. 53.

2. Зуев В.В., Сосюкин А.Е., Шилов В.В., Аксенов И.В. Состояние мембран эритроцитов при острых интоксикациях карбофосом // Медицинское обеспечение личного состава военно-морского флота (история, современность, перспективы): Мат. юбилейной научно-практической конференции, посвященной 300-летию Российского Военно-Морского Флота. - СПб., 1996. ? С. 197198.

3. Першин В.Н., Сосюкин А.Е., Зуев В.В. и др. Состояние прооксидант-ной и антиоксидантной систем организма при интоксикациях карбофосом // Медицинское обеспечение личного состава военно-морского флота (история, современность, перспективы): Мат. юбилейной научно-практической конфе-

ренции, посвященной 300-летию Российского Военно-Морского Флота. - СПб., 1996. -С. 219-220.

4. Сосюкин А.Е., Першин В Н., Зуев В.В. и др. Токсемия в патогенезе синдрома эндогенной интоксикации при острых отравлениях карбофосом // Медицинское обеспечение личного состава военно-морского флота (история, современность, перспективы): Мат. юбилейной научно-практической конференции, посвященной 300-летию Российского Военно-Морского Флота. - СПб., 1996. - С. 232-233.

5. Сосюкин А.Е., Вельских А Н., Зуев В В. и др. К патогенезу эндотокси-коза при острых интоксикациях карбофосом // Медицинское обеспечение личного состава военно-морского флота (история, современность, перспективы): Мат. юбилейной научно-практической конференции, посвященной 300-летию Российского Военно-Морского Флота. - СПб., 1996. - С. 233-234.

6. Сосюкин А.Е., Вельских А.Н., Зуев В.В. и др. Токснкометрическая оценка уровней нарушения биохимического гомеостаза при острых отравлениях карбофосом // Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения: Тез. докл. науч. конференции, посвященной 150-летию клинического отдела Военно-медицинской академии. - СПб., 1997. - С. 291-292.

7. Сосюкин А.Е., Вельских А.Н., Зуев В.В. и др. Стадийность течения эн-дотоксикоза при острых отравлениях карбофосом // Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения: Тез. докл. науч. конференции, посвященной 150-летию клинического отдела Военно-медицинской академии. - СПб., 1997. - С. 292-293.

8. Сосюкин А.Е., Вельских А.Н., Зуев В.В. и др. Соотношение экзо- и эн-дотоксикоза при острых отравлениях карбофосом // Актуальные вопросы военно-полевой терапии: Тез. докл. науч.-практ. конференции. - СПб., 1997. - С. 163.

9. Соскжин А.Е., Вельских А Н., Зуев В В. и др. Стадийность течения эн-дотоксикоза при острых отравлениях карбофосом // Актуальные вопросы военно-полевой терапии: Тез. докл. науч.-практ. конференции. - СПб., 1997. - С. 164.

Подписано к печати Э.*~^.^fft. Формат 60 V.. Оокм и л _

Тмпографи» В Мел Л