Автореферат и диссертация по медицине (14.00.37) на тему:Пути фармакологической коррекции нарушений тканевого метаболизма у больных при острых отравлениях веществами нейротропного действия

На правах рукописи

АНТОНЕВИЧ Елена Викторовна

ПУТИ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ НАРУШЕНИЙ ТКАНЕВОГО МЕТАБОЛИЗМА У БОЛЬНЫХ В КРИТИЧЕСКОМ СОСТОЯНИИ ПРИ ОСТРЫХ ОТРАВЛЕНИЯХ ВЕЩЕСТВАМИ НЕЙРОТРОПНОГО ДЕЙСТВИЯ

14.00.37- анестезиология и реаниматология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации па соискание ученой степени кандидата медицинских наук

□031В8ЬЬэЬэ

Санкт-Петербург 2008

003168655

Работа выполнена в Санкт-Петербургском Научно-исследовательском институте скорой помощи им. И. И. Джанелидзе

Научный руководитель доктор медицинских наук Батоцыренов Банр Васильевич

Официальные оппоненты, доктор медицинских наук Диже Александр Аюпович

доктор медицинских наук профессор Кондратьев Анатолий Николаевич

Ведущая организация* ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования» Росздрава

Защита диссертации состоится года в 13 часов на за-

седании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 215.002.07 при Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова (194044, г. Саша-Петербург, ул. Академика Лебедева, 6).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова

Автореферат разослан года

Секретарь ученого соЕ.ета

доктор медицинских наук профессор

Богомолов Борис Николаевич

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

Основой критического состояния любой этиологии, которым занимается реаниматология, является гипоксия, экзогенная интоксикация и иммуносупрес-сия (ГА Рябов, 1988) По денным ряда авторов, процессы гипоксии зачастую занимают ведущие позиции в механизме критических состояний, обусловленных тяжелыми формами острых отравлений (Г А Ливанов, 2006, М Л Калман-сон, 2004, ЕА Лужников, 2003) Совершенствованию интенсивной терапии критических состояний при острых отравлениях веществами нейротропного действия в настоящее время уделяется особое внимание, в том числе и ведущими специалистами клинической токсикологии (Е А Лужников, 2006, 2007; Г А Ливанов, 2005, 2006, 2007, Б В Батоцыренов, 2005, 2006, 2007) Особое внимание уделяется коррекциям метаболических процессов, связанных с продолжающейся или перенесенной гипоксией

Основной причиной острых отрав тений по данным ЦЛО НИИ СП в 2006 году явились отравления нейротропными препаратами, которые составили 78,3% Следует отметить, чю в настоящее время имеется повышенный риск массового поступления такого рода больных вследствие химических катастроф, террористических актов и др И таким образом, число отравлений веществами нейротропного действия, значительное количество больных доставляемых в стационары в критическом состоянии, стойкие расстройства здоровья у большей части выписавшихся из стационаров, вероятность массового поступления больных диктует необходимость совершенствования интенсивной терапии критических состояний при острых отравлениях веществами нейротропного действия (Г А Ливанов с соавт, 2006)

В формировании критических состояний при острых отравлениях значительное место принадлежит иеспецифическим нарушениям, связанным в первую очередь, с гипоксией, нарушениям метаболических процессов Характерной особенностью этих нарушений является скорость развития жизненоважных расстройств Совершенствование интенсивной терапии в критических состояниях при острых отравления* веществами нейротропного действия в определенной степени возможно, если идти по пути максимально быстрой и эффективной фармакологической коррекции метаболических расстройств

В настоящее время в клинической практике в качестве биологически активных веществ с широким фармакологическим спектром действия применяют

соединения янтарной кислоты В последнее время появилось значительное количество работ об эффективности данных препаратов при критических состояниях в неврологии (С А. Румянцева, 2002), в нейрохирургии (А.Д Цивинский, 2004), в токсикологии (Г А Ливанов, Б В Батоцыренов, 2004) Также известно о высокой эффективности препаратов содержащих сукцинат Однако не достаточно данных о механизмах действия этих препаратов на метаболические звенья при тяжелых формах острых отравлений, нет сравнительного анализа по эффективности этих препаратов, а также нет сравнительной характеристики при различных способах введения этих препаратов

Таким образом, исследование патогенеза, оценка глубины выявленных метаболических нарушений при острых отравлениях веществами нейротропно-го действия, а также поиск эффективных средств и методов является важной задачей

Цели и задачи

Исходя из вышеизложенного, целью настоящей работы является определение оптимальных путей фармакологической коррекции с помощью препаратов, содержащих сукцинат, и оценка влияния этих препаратов на скорость восстановления жизненноважных функций и метаболических расстройств у больных в критическом состоянии при острых отравлениях веществами нейротроп-ного действия

Исходя из цели исследования поставлены следующие задачи:

1. Оценить роль тяжести метаболических расстройств на клиническое течение критического состояния при острых отравлениях веществами нейро-тропного действия,

2. Выявить ранние диагностические критерии глубины метаболических расстройств,

3. Провести сравнительную оценку препаратов, содержащих сукцинат - ре-амберина и цитофлавина, как корректоров нарушений транспорта кислорода, свободнорадикальных процессов и эндотоксикоза у больных в критическом состоянии при острых отравлениях веществами нейротропного действия,

4. Определить оптимальный способ введения комплексного субстратного антигипоксанта цитофлавина,

5 Оценить влияние препаратов, содержащих сукцинат, на клиническое течение острых отравлений веществами нейротропного действия, осложненных тяжелой гипоксией у больных, находящихся в критическом состоянии

Научная новизна

Впервые выявлены ранние диагностические критерии нарушений метаболизма у больных в критическом состоянии при острых отравлениях веществами нейротропного действия Установлено, что болюсное введение цитофла-вина оказывает мощный, но непродолжительный эффект на течение метаболических расстройств и не оказывает влияние на клиническое течение Наиболее выраженными эффектами корреь ции метаболизма тканей явилось капельное введение антигипоксанта цитофлавина в дозе 0,3-0 9 мл/кг массы тела в растворе глюкозы 10% - 400 мл внутривенно капельно медленно со средней скоростью инфузни 20-50 капель в минуту с кратностью введения 1-3 раза в сутки под контролем сахара кровд. Установлено, чго инфузия реамберина оказывает выраженный клинический и метаболический эффект достигающий максимума к 3-м суткам

Практическая значимость работы

Установлены оптималыше дозы и способы применения препаратов, содержащих сукцинат, из группы антигипо,«сайтов у больных в критическом состоянии при острых отравлениях веществами нейротропного действия

Определены показания к использованию препаратов, содержащих сукцинат, из группы антигипоксантов. Результаты настоящей работы используются в:

1 ЦЛО СПб НИИ СП им И И Джанел идзе,

2 ГУЗ ГКБСМП города Улан-Удэ

Основные положения, выносимые на защиту:

1 Глубина и тяжесть метаболических расстройств, связанных с нарушением кислородтранспортных систем, течением процессов антиперекисной и антиоксидантной защиты, а также течением эндогенной интоксикации, существенно отягощают течение критического периода при острых отравлениях веществами нейрогропного действия,

2 Ранними лабораторно-диагностическими критериями оценки тяжести состояния больных и глубины метаболических расстройств является повышение уровня лактата и малонового диальдегида с момента поступления

больных в стационар,

3 Выявленные нарушения метаболизма и скорость их развития позволяют обосновать включение субстратных антигипоксантов в комплексную терапию больных в критическом состоянии при острых отравлениях веществами нейротропного действия,

4 Более высокая эффективность цитофлавина перед реамберином обусловлена комплексным воздействием на нарушения метаболических звеньев,

5 Использование субстратных ангигипоксантсв, содержащих сукцинат -реамберина и цитофлавина, позволяет существенно повысить качество лечения больных в критическом состоянии при острых отравлениях веществами нейротропного действия, о чем свидетельствует снижение скорости развития метаболических процессов,

6 Оптимальным путем введения цитофлавина является внутривенное капельное введение

Апробация и реализация результатов исследования.

Основные результаты исследования доложены и обсуждены на научной конференции «Фармакотерапия гипоксии и ее последствий при критических состояниях» - Санкт-Пегербург, 7-8 октября 2СЮ4г, 491 заседании научно-практического общества анестезиологов и реаниматологов Санкт-Петербурга, 25 мая 2005г; научной конференции 15-16 сентября 2005г, посвященной 10-летию кафедры токсикологии и СМП «Клиника, диагностика и интенсивная терапия острых отравлений» - Екатеринбург, 2005г; Ш Съезде анестезиологов и реаниматологов Северо-Запада России - Санкт-Петербург, 28-30 сентября 2005г

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, 2 из них опубликованы в журналах рекомендуемых ВАК

Структура и объем работы.

Работа изложена на 119 страницах Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 2 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, который включает 189 отечественных и 89 зарубежных источника Диссертация иллюстрирована 21 таблицей

Полученные в процессе исследования данные послужили основой для расширения показаний к применению субстратных антигипоксантов, содержащих сукцинат, реамберина и цитофлавина в интенсивной терапии критических сос гояний при острых отравлениях веществами нейротропного действия

Результаты проведенных исследований используются в лечебной и научной работе на кафедре общей и клинической токсикологии СПб МАЛО, в Санкт-Петербургском Центре лечения острых отравлений НИИ СП им ИИ Джанелидзе

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Основной материал исследования составили клинические наблюдения и результаты специального комплексного обследования 125 больных в критическом состоянии с острыми отравлениями смесью лекарственных препаратов нейротропнош действия (снотворные, нейролептики, этанол, опиаты) Все больные госпитализировались в отделение реанимации ЦЛО НИИ СП им И И Джанелидзе в виду нарушения витальных функций угнетения сознания до комы П-Ш степени, острой дыхательной недостаточности, в связи, с чем всем больным проводилась ИВЛ Следует отметить, что в настоящее исследование включались толь,ко выжившие больные Все обследованные были в возрасте ог 17 до 61 года. Распределение больных по группам осуществлялось в зависимости от глубины метаболических поражений, регистрируемых повышением значений лактата и малонового диальдегида, эндотоксемии, исходя из которых больные были разделены на 2 исследуемые группы - 1) I группа больных с традиционной интенсивной терапией без выраженных нарушений метаболизма на момент поступления -24 больных (уровень лактата не более 2,6 ммоль/л - превышение нормальных величин не более чем в 2 раза, уровень МДА не более 7 нмоль/г НЬ, то есть превышение нормальных величин не более чем в 1,5 раза, 2) II фуппу больных составили пациенты с выраженными нарушениями метаболизма, составившую 25 больных (уровень лактата более 2,6 ммоль/л, превышение уровня МДА более 7 нмонь/г НЬ), 3) группу исследования составили больные с выраженными нарушениями метаболизма, в интенсивной терапии которых в процессе комплексного лечения вводили однократно струйно (болюсно) 20 мл цитофлавина — 20 больных, 4) IV группу исследования составили пациенты с выраженными нарушениями метаболизма, в интенсивную терапию которых было включено внутривенное капельное введение субстратного антигипоксанта цитофлавин - 30 больных 5) V группу исследования составили больные с выраженными нарушениями метаболизма, в терапии которых использовался реамберин—26 больных

При выполнении работы анализировали анамнез заболевания, медицинскую документацию догоспитального этапа, данные объективного исследования при поступлении в лечебное учреждение и на 1, 2, 3, 4 и 5 сутки терапии, результаты общеклшшческого обследования (анализы крови, мочи, биохимическое исследование крови, данные рентгенологического, электрофизисшогического, инструментального обследования), заключения .специалистов (офтальмолога, невропатолога,

психиатра и др ) Особое внимание уделяли химико-токсикологическому исследованию биосред (крови, мочи, промывных вод желудка) для идентификации в них токсичных агентов и продуктов их биотрансформации

Исследования кислородного баланса проводили на первые, вторые, третьи, четвертые и пятые сутки нахождения боаьных в стационаре Определяли парциальное напряжение Ог и СО2 в выдыхаемом воздухе, артериальной и смешанной венозной крови, рН артериальной и смешанной венозной крови Определение парциального напряжения газов крови, выдыхаемого воздуха, рН крови производилось на газоанализаторе Stat Profile Ultra (Nova biomedical, США) Минутный объем, объем дыхания определяли с помощью волюметра VEB MLW (Medmzintechnik, ГДР) При проведении измерений больные вентилировались атмосферным воздухом. Расчетные параметры кислородного баланса организма получали, используя формулы, приведенные в стандартах NCCLS, монографиях Г А Рябова, (1988)

В эритроцитах пациентов проводилось определение ряда показателей системы глутатиона, как ведущей составляющей системы антирадикальной и антиперекисной защиты и процессов перекисного окисления липидов концентрация восстановленного глутатиона (ВГ) (GL. Ellman, 1959 в модификации С.И Глушкова, 1988), малонового диальдегида (МДА) (М Uchiyama, 1978), глутатион-пероксидазы (ГП) (А Н Гавриловой, 1996)

Маркерами эндогенной токсемии являлись вещества низкой и средней молекулярной массы (ВНСММ), олигопептиды (ОП) Комплексная оценка эн-дотоксемии производилась также по индексу эндогенной интоксикации (ИЭИ), получаемому при суммировании ИИ пл и ИИ эр. В артериальной и венозной крови (МЛ Малахова, 1995).

Производные барбитуровой кислоты определялись качественно методом тонкослойной хроматографии после экстракции органическими растворителями, количественно в крови - спектрофотометрическим методом (М Д Швайко-ва, 1975) Этанол определяли количественно в крови и моче методом газожидкостной хроматографии на хроматографе лабораторном универсальном ЛХМ-80, азалепгин, финлепсин, опиаты - качественно в моче методом тонкослойной хроматографии

Полученные в процессе исследования медико-биологические данные обрабатывались на ЭВМ типа IBM-PC с помощью про1раммной системы STATISTICA for Windows (версия 5 5).

2 г

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Мы исходили из того, что тяжесгь состояния больных, находящихся в критическом состоянии, обусловлена расстройствами метаболизма в связи с дефицитом кислорода, интоксикационными расстройствами функций органов, активацией процессов перекисного окисления липидов Это же положение справедливо и для больных реанимационного профиля с острыми тяжелыми отравлениями Следует добавить, что к вышеперечисленным нарушениям при отравлениях присоединяются и специфические механизмы действия токсического вещества, то есть вышеперечисленные нарушения протекают на фоне токсических и гипоксических поражений центральной нервной системы

Таблица 1

Клинические критерии влияния нарушений метаболизма на течение острых травлений веществами нейротропного действия / больных в группах I и II

(Mim)

Показатель I группа (п=24) II группа (п=25)

Длительность коматозного состояния, ч 19,7±5,9 43,8±17,2

Длительность проведения ИВЛ, ч 8,5±5,2 13,5±10,3

Длительность пребывания больных в ОРИТ, ч 44,3±8,1 и" 112,5±15,4 '**

Частота развития вторичных осложнений '' (29,1%) 12 (48%)

Летальность 3 (12,5%) 6 (24%)

Примечания 11 - наличие статистически значимых различий между группами, ** -р<0,01

Для оценки степени влияния тяжести гипоксии и глубины метаболических расстройств на клиническое течение были разделены на 2 группы исследования I группу составили больные с острыми тяжелыми отравлениями ней-ротропными ядами без выраженных метаболических нарушений, связанных с гипоксией II группу составили больные с выраженными метаболическими нарушениями, связанными с длительностью и глубиной пережитой гипоксии Средний возраст больных составил 41,66±9,8 год в I группе, и 40,8±10 8 лет в II группе В этот же период проводились исследования больных с выраженными нарушениями метаболизма без включения в программу интенсивной терапии метаболических антигипоксантов (препаратов содержащих, сукцинат)

На момент поступления тяжесть состояния больных в обеих группах была обусловлена глубоким нарушением сознания - кома II-III Однако, динамика клинической картины в исследуемых группах была различной В клинической картине отравлений в группе с менее выраженными метаболическими нарушениями наблюдали следующие изменения в неврологическом статусе отмечали уменьшение явлений неврологического дефицита, проявлявшегося в сокращении длительности коматозного состояния, сокращение длительности пребывания в ОРИТ, меньшее количество развития частоты вторичных осложнений, меньшее количесгво погибших больных (табл 1) В динамике изменений показателей кислородного баланса организма в группе больных с выраженными метаболическими нарушениями отмечается более глубокая степень гипоксии тканей, проявляющаяся в снижении показателей, отражающих тканевой компонент транспорта кислорода - потребление кислорода, коэффициент утилизации и исполыования кислорода, артериовенозной разницы по кислороду (табл 2)

Таблица 2

Показатели тканевого компонента кислородного баланса организма у больных в критическом сосюянии при острых офавлениях веществами неиротропного действия на 1 -е и 3-й сутки в группах I и II (М±т)

Показатель N (норма) Группы исследования

i группа (n=24) | ii группа (п=25)

1-е сутки

VC02, мл/мин м2, STPD 148,8±15,8 126,7±3,3 92,6±3,6n"1"*

куо2, % 28±2,1 "* 24,1±0,7 21,9±0,7 N*

КИК, мл/л 31,ША'"11"' 24,03±0,59 16,27±0,64n"'*"

avD02, мл/л 39,4±0,97 N*'11*" 32,38±0,79 N"'1"*

3-й сутки

VC02, мл/мил м2, STPD UMi^S1*'11" 111±3,4n* п"* 84>5±3,8n"-1'"

ку02, % 28±2,1 23,1 ±0,7 24,1±1,4

КИК, мл/л 37,8±0,4 1*"'11"* 20,9±0,7 N*" 15,1±0,7 N"* '"*

avD02, мл/л 52,4*3,5 38±I N*" 33,6±1N'""

Примечания 1,11 к - наличие статистически значимых различий между группами и по отношению к норме, *--р<0,05, ** — р<0,01, *** — р<0,001

О нарушении равновесия между системным обеспечением кислородом и

потребностью в нем чаще всего свидетельствует гиперлактатемия Поэтому концентрация лактата в крови является простым и в то же время информативным клиническим показателем адекватности тканевого кровоснабжения и окси-генации Ее измерение проводится параллельно с анализом газов крови Многочисленные экспериментальные и клинические исследования показали, что тяжесть заболевания и риск неблагоприятного исхода находятся в непосредственной зависимости от уровня лактата крови (Л.Д. Лукьянова, 2004)

При поступлении увеличение содержания лактата у больных I группы составило 2,56±0,87 ммоль/л, что в 2 раза было выше показателей нормы (1,3±0,27 ммоль/л) Во П группе больных уровень лактата составил 4,12±0,74 ммоль/л, что в 3 раза превышало значения нормальных величин, это свидетельствовало о более глубокой степени тканевой гипоксии в данной группе. На 2-е сутки отмечалась тенденция к снижению этого показателя до 2;06±0,83 ммоль/л у больных I группы и сохранялся повышенным уровень лактата во II группе, он составил 3,53±0,86 ммоль/л с достоверными отличиями от I группы больных и значений нормы (1,46±0,64 ммоль/л) На 3-й сутки нахождения больных в стационаре значения показателя у больных I группы составили 2,08±0,75 ммоль/ л, что в 1,6 раза было выше показателей нормы, уровень лактата во II группе был достоверно выше показателей I группы и нормы и составил 3,54±0,54 ммоль/л, что свидетельствовало о продолжающейся гипоксии тканей, более выраженной во II группе

Следующим этапом исследования явилось изучение изменений свобод-норадикальных процессов как результат гипоксических повреждений в тканях Известно, что критические состояния, связанные с развитием гипоксии сопровождаются активацией свободнорадикальных процессов в тканях Интенсификация ПОЛ является с одной стороны, следствием развития гипоксии, вызванных угнетающим воздействием препаратов на регуляторные центры ЦНС С другой стороны, повышением пероксидации липидов являющимися причиной нарушения состояния митохондриальной мембраны и перехода гипоксии в тканевую (необратимую) форму при достижении критического (порогового) уровня интенсивности перекисного окисления

Проведенное исследование позволяет говорить о роли гипоксии в механизмах формирования нарушений состояния системы свободнорадтсального окисления у больных в критическом состоянии, при острых отравлениях веще-

ствами нейротропного действия, что свидетельствует о развитии энергодефицита и о нарушениях биоэнергетических процессов в тканях При исследовании показателей активности процессов ПОД состояния антиоксидантной системы выявлено снижение уровня восстановленного глутатиона, более выраженное во II группе больных В этой же группе имело место и более выраженное угнетение ферментов аншперекисной защиты, проявляющееся в снижении уровня глутатионпероксидазы. Увеличение глубины и длительности состояния энергодефицита приводит к более выраженной активации процессов ПОЛ (табл 3)

Таблица 3

Показатели восстановленного глутатиона, глутатиоя-пероксидазы, малонового диальдегида у больных в критическом состоянии с острыми отравлениями веществами нейротропного действия на 1-е и 3-й сугки исследования (М+т)

Показатель N (норма) Группы исследования

I группа (п=24) II группа (п-25)

1-е сутки

ВГ, мкмоль/г НЬ 6,92±0,468 5,542±0,363 "" 3,122±0,432

ГЦ, мин/мин г НЬ 5,644±0,443 п* 4,773±0,451 3,8±0,415 **

МДА, нмоль/г НЬ 4,898±0,487 6,741*0,592 '"* 11,83±0,741

3-й сутки

ВГ, мкмоль/г НЬ 6,92±0,468 "" 5,926^0,353 п" 3,842±0,221

ГП, мин/мин г НЬ 5,644±0,443 5,773±0,451 3,68±0,807

МДА, нмоль/г НЬ 4,898±0,487 п" 5,448±0,882 11,42±1,653 N*,'1*

Примечания-11 наличие статистически значимых различий между грушами и по отношению к норме; * - р<0,05, ** - р<0,01, ***-- р<0,001

Динамика изменений содержания ВГ в эритроцитах больных, перенесших гипоксическое состояние, свидетельствует об истощении резервов, в том числе и ангиоксидантных, системы глутатиона. Уже с моменга поступления во II группе исследования отмечали более тяжелые нарушения в системе антиоксидантной защиты, нежели в I группе, что сопровождалось более выраженным снижением концентрации ВГ в эритроцитах больных. Проведенное исследование позволило выявить в динамике изменений глугатнон-пероксидазы наличие двухфазной картины изменений в I группе больных. Угнетение активности фермента на 1-е и 3-й сутки, обусловленное снижением уровня субстрата глута-тион-пероксидазной реакции - восстановленного глутатиона и дефицитом

НАДФ Н, а затем восстановление активности ГП до нормальных значений. Соответственно, глутатион-пероксвдазная активность в эритроцитах больных I группы на 3-й сутки - 102,3 % от нормы (табл 3) Иная динамика активности ГТ1 была отмечена в эритроцитах больных II группы - глубина снижения активности фермента и отсутствие восстановления активности ГП к 3-им суткам исследования Последнее является свидетельством истощения резервов системы антиоксидантной защиты Активность ГП в эритроцитах II группы, по отношению к нормальным значениям, составляла на 3-й сутки - 65,2 % По сравнению с показателями I группы активность ГП в эритроцитах была более низкой на 3 сутки в 1,57 раз

В течение всего срока исследования концен фация МДА в эритроцитах I группы пациентов была меньшей по сравнению с показателем II группы В I группе больных скорость протекания процессов ПОЛ в эритроцитах максимально увеличивалась к 1-3 суткам нахождения в стационаре, а затем поддерживалась на более высоком уровне в 1,11-1,37 раза выше нормы Тем не менее, интенсивность свободнорадикальных процессов у этих лиц, благодаря сохранению резервов антиоксидантной мощности, по-видимому, не достигала определенного критического уровня, вызывающего необратимые изменения клеточных мембран, преодоление которого зачастую отмечали во II группе Действительно в эритроцитах этих пациентов прирост концентрации продуктов ПОЛ был существенно более высоким и превышал урозень МДА в клетках почти в 2,5 раза от норм

Таким образом, полученные сведения о динамике изменений системы свободнорадикального окисления и ПОЛ в эритроцитах больных в критическом состоянии с острыми отравлениями веществами нейротропного действия позволяют сделать вывод о вовлечении данной системы в патогенез метаболических поражений Причем глубина и выраженность нарушений в данной системе напрямую зависят от глубины метаболических нарушений, связанных с гипоксией

Развитие эндотоксикоза является следствием прямого общетоксического действия веществ нейротропного действия на системы и органы, гипоксических повреждений, выраженных нарушений метаболизма.

Таблица 4

Показатели уровня эндогенной интоксикации у больных в критическом состоянии при острых отравлениях нейротропными веществами в 1-е сутки исследования в группах I и II (Mim)

Показатель N (норма) Группы исследования

I группа (п = 24) | II группа (п = 25)

ВНСММ

Вена плазма, у е 12±2 21,4±0,8 N*",u*

Вена эритроциты, у е. 22±3 34,8±0,7 N*"-n* 39,1±1,2 N"*1*

Артерия плазма, у. е U±11'"u>" 20,8±0,8 N*"'п" 26,7±1,3 N*"

Артерия эритроциты, у. е 20±1,5 33,7±0,8N'"U"* 41,9±l,4 N"*1"*

Моча, у е 33±5 34,5±1,5 30,3±1.6

Катаболический пул

Вена плазма, у е. 4,5±0,51**"'ц"* 12,7±0,7 N"*,Ii* 15,7±0,8 N*"'*

Артерия плазма, у е 4±0,5 11,8±0,5 Ii*** п" 16,4±0,9N*"'

Олигопептиды

Вена плазма, г/л 0,22±0,05 1I" 0,4±0,01 N" 0,45±0,02n"

Вена эритроциты, г/л 0,27±0,09 "* 0,55±0,03 N* 0,55±0,04n*

Артерия плазма, г/л 0,210,04п*** 0,39t0,02N" 0,4±0,02 N*"

Артерия эритроциты, г/л 0,24±0,03 0,51±0,01 N"'n"* 0,64±0,02 n" '***

Моча (г/л) 0,3±0,1 '* 0,6±0,04 N*'п* 0,4±0,04 '*

ИИ, пл в 2,64±0,08 ,*"11"* 9,41±0,09 N"*'n" 13,2±1,14N"*'**

ИИ, эр в 5,94±0,09 1***' 21,2±2,5n'" 22,6± 1,79 N""

ИИ, пл а 2,2±0,08 1*"и'" 9,6±1,3n"* 12,5±1,1 K*"

ИИ, эр а 4,8±0,1 '"* п" 18,2±1,1n 29,47±2,12N*M*"

ИИ, м 9,9±0,15 п* 23,9±3,33 n"*' п* 13,5±1,б№-"

ЙЭИ, в 8,58±0,1 "** 30,6±3,25n'" 35,84±2,31 N""

ИЭИ, а 7,1 ±0,111**",п'"* 27,8±2Д6 n'** "** 41,93±2,9N***

Примечания 1 ",N- наличие статистически значимых различий между грушами и по отношению к норме, * -p<0,Q5, ** -р<0,01, ***-р<0,001

При поступлении у всех больных наблюдали повышение факторов вторичной аутоагрессии из группы ВНСММ во всех исследуемых средах с отдр-

чиями от нормы, что подтверждает известное мнение, что больные в критическом состоянии с острыми отравлениями веществами нейротропного действия сопровождаются развитием эндогенной интоксикации порой уже с 1-х часов острого отравления Более выраженное повышение ВНСММ отмечали во II труппе больных, что являлось свидетельством участия длительности и глубины гипоксии в формировании эндогенной интоксикации у больных в критическом состоянии при острых отравлениях веществами нейротропного действия Отсутствие различия между содержанием веществ низкой и средней молекулярной массы в венозной и артериальной крови говорило о поражении метаболических, "не дыхательных функций" легких, что, по мнению С В Оболенского (1993), может являться свидетельством поражения системы дыхания (табл № 4)

На 3-й сутки в I группе была отмечена тенденция к снижению веществ низкой и средней молекулярной массы во всех исследуемых средах Во II группе отмечено нарастание содержания маркероь токсемии на 3-й сутки, которое подтверждает мнение о том, что эндотоксемия у больных в критическом состоянии при острых отравлениях является следствием гипоксических повреждений, а не прямого токсического действия яда, так как к этому времени концентрация ксенобиотика в средах организма либо резко снижалась, либо отсутствовала (табл 5.)

Таблица 5

Показатели уровня эндогенной интоксикации у больных в критическом состоянии при острых отравлениях нейротропными веществами в ipynnax I и II на 3-й сутки исследования (М±т)

Показатель N (норма) Группы больных

I группа (п = 24) II группа (п = 25)

ВНСММ

Вена плазма, у е. 12±2imi.. 19,7±1,2 N* 23,3±1,7N"

Вена эритроциты, у. е. 22±3 ,VI" 33,2±2,1 N* 40±3N"

Артерия плазма, у е 11±1 р-"*" 17,4-1,6^"* 26±2,4 N*"'

Артерия эритроциты, у е. 20±1,5'*""" 29,6i 2,5 N*'п" 43,9±3 N"M"

Моча, у е 33±5 "* 30,4±4,7 15,9±ЗД N*

Катаболический пул

Вена плазма, у е 12,8±0,6 N"* 15,8±1,5 N*"

Артерия плазма, у е 4 ±0,5 1*"11"* 11,2±0,9м,"и* 19,1±2,3Ы*""

Таблица 5 (продолжение)

Олигопептиды

Вена плазма, г/л 0,22±0,05 0,15±0,03 "" 0,29±0,02

Вена эритроциты, г/л 0,27±0,09 0,25±0,03 "" 0,51 ±0,05

Артерия плазма, г/л 0,2±0,04 "* 0,14±0,02 0,34±0,02

Артерия эритроциты, г/л 0,24±0,03 "*" 0,23±0,03 0,57±0,06 '"*

Моча, г/л 0,3±0,1 0,43±0,09 0,3±0,05

ИИ,пл в 2,64±0,08 п* " 2,74±0,37 6,94±0,84

ИИ, эр в 5,94±0,091*' "*** 7,66±0,78 "*** 21,1±3,29№"*'1***

ИИ, пл. а. 2,2±0,08п*" 2,26±0,32 пм* 9,05±1,03

ИИ, эр а 4,8±0,1 6,87±0,8 к*в*" 25,97±4,12 1***

ИИ, м 9,9±0,15 "" 15,9±4,33 5,48±1,2

ИЭИ, в 8,58±0,1 ""* 10,4±1,05 "*'* 28,04±3,51 ч*"'*"

ИЭИ, а 7,1±0,11 9,14±0,96 35,03±4,8

Примечания 1 к - наличие статистически значимых различий между группами и по отношению к норме, * - р<0,05, ** - р<0,01, *** - р<0,001

Исходя из вышеизложенного, интенсивная терапия больных в критическом состоянии при острых отравлениях веществами нейротропного действия наряду с максимально быстрым и эффеетивным удалением яда из организма и проведения мер традиционней интенсивной терапии, должна включать в себя средства, направленные на коррекцию и скорость метаболических нарушений в организме, связанных с перенесенной гипоксией

Одним из перспективных направлений в этой области является использование субстратных антигипоксантов на основе сукцината В настоящей работе проведены исследования вличния на метаболические расстройства двух препаратов из этой группы — реамберина и цитофлавина

Больные в критическом состоянии при острых отравлениях веществами нейротропного действия с выраженными нарушениями метаболизма в терапию которых были включены препараты, содержащие сукцинат, были разделены на группы 3) группу исследования составили больные с выраженными нарушениями метаболизма, в интенсивной терапии которых в процессе комплексного лечения, вводили однократно струйно (болюсно) 20 мл цитофлавина - 20 боль-

ныч, 4) IV группу исследования составили пациенты с выраженными нарушениями метаболизма, в интенсивную терапию которых было включено внутривенное капельное введение субстратного антигипоксанта цитофлавин - 30 больных 5) V группу исследования составили больные с выраженными нарушениями метаболизма в терапии которых использовался реамберин - 26 больных

В клинической картине больных в критическом состоянии при острых отравлениях в группах, в терапию которых были включены цитофлавин и реамберин, наблюдали сокращение длительности коматозного состояния, снижение количества развившихся осложнений, времени нахождения в отделении реанимации (табл 6) У больных III группы в клинической картине не отмечено каких-либо сдвигов по исследуемым показателям, даже более того 12 % (3 чел ) отмечали кратковременные вегетососудистые нарушения виде тахикардии, снижении артериального давления, покраснения лица и др

Таблица б

Клинические критерии эффективности препаратов, содержащих сукцинат, на течение острых отравлениях веществами нейротропного действия у больных в критическом состоянии в Ш, IV и V группах (М±м)

Показатель Группы исследования

III IV V

Длительность пребывания в ОРИТ, ч 108,5±14,4 66,3±6 2 89,5±9,4

Длительность коматозного состояния, ч 48,7±5,2 35,3±4,б 40,3±5,7

Длительность проведения ИВЛ, ч 14,67±4,9 10,59±4,05 12,09±6Д

Частота развития вторичных осложнений 9 (45%) 8 (27%) 8 (32%)

Летальность 4 (22%) 1 (3%) 2 (7%)

Наиболее полно антиптоксантные эффекты препаратов, содержащих сукцинат - реамберина и цитофлавина, отразились на показателях кислородного баланса организма и проявлялись на тканевом уровне, что подтверждается ростом таких показателей как потребление кислорода, коэффициент его использования и утилизации, а также увеличение артериовенозной разницы по кислороду Наиболее значимыми моментами, на наш взгляд, являются влияние данного класса препаратов на восстановление утилизации кислорода тканями, уже пережившими гипоксию, на восстановление систем антиоксидантной и ан-тияерекисной защиты и снижение процессов перекисного окисления липидов

Однако, следует учитывать, что эффективность реамберина и цитофлавина проявляется в условиях адекватной доставки кислорода к тканям (табл 7)

Таблица 7

Изменения показателей кислородного баланса организма у больных в критическом состоянии с острыми отравлениями нейротролньши веществами в зависимости от проводимого лечения в 1П, IVh V группах исследования (М±т)

Показатель Группы исследования

Ш IV V

1-е сутки

VC02, мл/мин-м2, STPD 93,3±7,4 92,5±5,1 88,3±б,4

куо2, % 15,9±1,8 16,5±1,3 15,7±1,8

avD02, мл/л 34,3±5,4 32,9±2,2 35,3±5,4

кик, мл/л 24,3±2,3 23,3±1,8 22,3 ±2,1

3-е су тки

VC02, мл/мин-м2, STPD 93,6±6,1 "*** 134,8±4,2Ш*" 112,2±8,4

ку02, % 18,4±l,7iv" 25,6±1 ш" 21,4±1,8

avD02, мл/л 37,1±3,1 43,8±2,9 41,6±3,1

кик, мл/л 21,5±1,7 26,2±2,1 24,8±1,37

5-е сутки

VC02, мл/мин м2, STPD 115,6*5,5™' 139,3±4,9 ш* 135,6±8,5

куо2, % 27,6±1 ш' 24,7±2

avD02, мл/л 40,2±3,9 IV* 51,2±1,6 ш* 47,3±3,8

кик, мл/л 24,2±3,6 31,8±1,4 26,2±2,6

Примечания ш,п"- наличие статистически значимых различий между группами, * -р<0,05, ** -р<0,01, *** -р<0,001

Динамита изменений концентрации лактата также свидетельствовала о более выраженной коррекции тканевого метаболизма у больных в критическом состоянии при острых отравлениях веществами нейротропного действия

На 2-е сутки в IV и V группах отмечали снижение уровня лактата с 4,9±1,118 ммоль/л до 2,51±0,77 ммоль/л, до 3,6±0,57 ммоль/л соответственно, тогда как в III группе отмечали незначительную тенденцию к снижению уровня лактата до 3,6±0,42 ммоль/л На 3-й сутки в IV и V группах продолжала сохраняться тенденция к снижению уровня лактата и значения составили в IV группе 2,22±0,77 ммоль/л, в V группе 2,72±0,54 ммоль/л, а в III группе сохранялся высокий уровень лактата 3,12±0,75 ммоль/л На 5-е сутки показатели уровня лак-

тата составили в III группе 3, 09±0,81 ммоль/л что является свидетельством неэффективности болюсного введения препарата цитофлавин на снижения уровня лактата в крови, тогда как в IV и V группах отмечали снижение уровня лактата в IV группе до 1,92±0,67 ммоль/л, в V группе до 2,02±0,64 ммоль/л

Факт снижения содержания МДА в эритроцитах при включении в интенсивную терапию цитофлавина и реамберина уже в достаточной мере свидетельствует о наличии антиоксидантных свойств у препаратов на основе сукцината Наиболее важным показателем оценки состояния данной системы является концентрация восстановленного глухатиона в клетке (табл. 8)

Таблица 8

Динамика изменений восстановленного глутатиона (ВГ), глутатионпероксида-зы (ГГГ) и концентрации малонового диальдегида (МДА) в эритроцитах пациентов в критическом состоянии при острых отравлениях нейротропными веществами в III, IV и V группах исследования (М±м)

Показатель Группы исследования

III IV V

1-е сутки

ВГ, мкмоль/г Hb 3,844±0,239 | 3,817±0,215 3,617±0Д35

ГП, мин/мин г Hb 3,903±0,515 ' 4,04±0,433 4,103±0,441

МДА, нмоль/г Hb 9,97±1,16 1 11,22±0,87 10,2±0,88

3-й сутки

ВГ, мкмоль/г Hb 2,362±0,2571V"* 3,865±0,159 m*"'v*** 2,362±0,257 !V"'

ГП, мин/мин г Hb 3,804±0,501 4,777±0,551 3,804±0,501

МДА, нмоль/г Hb 11,42±0,92 ! 8,33±0,96 11,42±0,92

5-е сутки

ВГ, мкмоль/г Hb 3,566±0,257lv" , 4,96±0,28 3,56б±0,257

ГП, мин/мин г Hb 4,2±0,354 1 5,663±0,515 4,2±0,354

МДА, нмоль/г Hb 9,32±1,15 6,32±0,95 7,22±1,05

ш iv v ~

Примечания ' — наличие статистически значимых различии между группами, **-р<0,01; *** -р<0,001.

Применение препаратов на основе сукцинага в интенсивной терапии критических состояний при острых отравлениях веществами нейротропного действия приводило к повышению активности глутатион-пероксидазы в эритроцитах на 2-3 сутки более выражено в IV группе Максимальное снижение МДА в V

группе отмечали к 3-им суткам У больных III группы значения МДА составляли 9,32±1,15 к 3-им суткам, что свидетельствует о неэффективности данного пособа введения цитофлавина на коррекцию процессов свободнорадикального окисления (табл 7)

Необходимо отметить, что реамберин и цитофлавин включает в себя особую форму сукцината натрия, обладающую повышенной способностью к проникновению через мембранные структуры и утилизации В настоящее время сукцинат натрия относится к препаратам, обладающим антиоксидантной активностью Тем не менее, эта активность связывается только с прямым антиги-лексическим и антиишемичесвлм действием сукцината

Благодаря наличию антагипоксантных и антиоксидантных свойств, использование внутривенного капельного введения цитофлавина и реамберина позволяет нарушить цепь патологически« событий больных в критическом состоянии при острых отравлениях веществами нейротропного действия, связанных с развитием гипоксии, а также развитием в дальнейшем тканевой (гисто-токсической) гипоксии, которгя приводит к усугублению нарушений тканевого метаболизма, нарушениям кислотно-основного состояния, снижению активности системы антирадикальной защиты и активации перекисного окисления ли-пидов Тогда как болюсное введение цитофлавина не оказывает существенного влияния на течение метаболических расстройств,

В ходе развития различных заболеваний и патологических состояний неизбежным следствием реакции организма на такие типовые патологические процессы как гипоксия оказывается вторичное агрессивное воздействие на организм больного. Оно может быть определено как эндогенная интоксикация Ее проявления определяются воздействием одного или целой группой гуморальных факторов, которые в данном организме становятся причиной острого или хронического повреждения органов и тканей и развития связанных с ним функциональных расстройств Эти факторы представляют собой обычные, физиологически обоснованные субстанции Но даже в случаях физиологических субстанций при возникновении эддогенной интоксикации правильнее говорить о нецелесообразном для организма метаболизме Развитие эндотоксикоза связано с механизмами веществ нейрогропного действия и является следствием, помимо прямого общетоксического действия ядов, гипоксических повреждений на системы и органы, выраженных нарушений метаболизма

Использование реамберина и цитофлавина в интенсивной терапии критических состояний позволяло существенно снизить скорость нарушения метаболически?; процессов что, в свою очередь, сказалось на более отчетливой положительной динамики в IV и V группах, при исследовании показателей транспорта кислорода, системы антирадикальной и антиперекисной защиты, на течение эндогенной интоксикации, начиная уже со 2 суток от начала лечения Но необходимо отметить, что в III группе, где в интенсивной терапии было включено болюсное введение комплексного метаболического антигипоксанта ци-тофлавин отмечали мощный, но непродолжительный эффект и не отмечено существенного влияния на метаболизм тканей

Данное положение подтверждается тем, что наряду с очевидным терапевтическим эффектом препаратов янтарной кислоты цитофлавин и реамберин обладают разной активностью в коррекции метаболических расстройств - цитофлавин оказывал более выраженное влияние на восстановление метаболических расстройств (потребление кислорода, восстановленный глутатион, снижение малонового диальдегида, течение эндогенной интоксикации)

Таким образом, включение субстратных антигипоксантов реамберина и цитофлавина в комплексную интенсивную терапию критических состояний при острых отравлениях веществами нейротропного действия позволяет существенно повысить скорость восстановления метаболических расстройств А именно на систему транспорта кислорода организма, на течение процессов пе-рекисного окисления липидов, на течение эндотоксикоза и на клиническое течение, причем более выраженные эффекты в коррекции выявленных нарушений отмечены при использовании цитофлавина

21

ВЫВОДЫ

1 Глубина и тяжесть метаболических расстройств, связанных с гипоксией тканей, существенно отягощают течение критического периода при острых отравлениях веществами нейротропного дейс гвия

2 Ранними диагностическими критериями глубины нарушений метаболизма тканей являются повышение уровней ллкггата и малонового ди альдегида.

3 Болюсное введение комплексного метаболического антигипоксанта цитофлавина оказывает мощный, но непродолжительный эффект ввиде кратковременного восстановления транспорта кислорода, не оказывая существенного влияния на метаболизм тканей и клиническое течение тяжелых форм осгрых отравлений веществами нейротропного действия

4 Эффективность реамберина в интенсивной терапии острых отравлений достигается к 3-им суткам от начала лечения за счет коррекции метаболических процессов путем восстановления утилизации кислорода тканями, снижения активности ПОЛ и эндотоксикоза

5 Из рассмотренных препаратов янтарной кислоты цитофлавин является наиболее эффективным средством коррекции метаболических процессов при условии соблюдения методики его применения: внутривенное медленное в разведении раствором глюкозы (10% - 400 мл) со средней скоростью инфузии 1,0-2,5 мл в минуту с кратностью введения 2 раза в сутки

6. Применение субстратных антигипоксашов, содержащих сукцинат, приводит к сокращению длительности коматозного состояния, к снижению частоты развития вторичных осложнений, сокращению длительности проведения искусственной вентиляции легких и длительности пребывания, больных в критическом состоянии и к снижению летальности по сравнению с традиционной интенсивной терапией

практические рекомендации

1. Введению эффективных средств коррекции Метаболических нарушений у больных в критическом состоянии при острых отравлениях веществами нейротропного действия должна предшес гвовать реанимация и интенсивная терапия, направленная на восстановление транспорта кислорода к тканям

2 Целью уменьшения скорости развития нар>тпений метаболизма тканей в состав лечебных мероприятий у больных в критическом состоянии при острых отравлениях веществами нейротропного действия рекомендуется раннее включение комплексного метаболического антигипоксанта ци-тофлавина в дозе 0,15-0,30 мл/кг массы тела в растворе глюкозы 10% -400 мл внутривенно капельно медленно со средней скоростью инфузии 20-50 капель в минуту с кратностью введения 1 или 2 раза в сутки под контролем сахара крови или 1,5% раствор реамберина внутривенно капельно медленно из расчета 6-7 мл/кг массы тела со средней скоростью инфузии 20-50 капель в минуту с кратностью введения 1 или 2 раза в сутки под контролем сахара крови Оба препарата применяют в виде курса в течение 5-7 суток

3 Не рекомендовано вводить болюсно цитофлавин, поскольку существует вероятность развития вегетососудистых реакций, которые могут ухудшить течение критического периода при острых отравлениях веществами нейротропного действия

23

СПИСОКРАБОТ

1 ГА Ливанов «Патргенез эндотоксикоза у больных в критическом состоянии при острых отравлениях ядами нейротропными ядами и пути коррекции» ХВ Батоцыренова, АН. Лодятн, С.В Васильев, Е В. Антоневич, Н Б Горбачев, Б В Батоцыренов // В сборнике статей научной конференции 15-16 сентября 2005 посвященный 10-летию кафедры токсикологии и СМИ «Клиник,!, диагностика и интенсивная терапия острых отравлений». - Екатеринбург, 2005 - С 149 - 163

2 ГА Ливанов <(Применение однократного струйного введения препарата цитофлавин в интенсивной терапии больных в критическом состоянии с острыми отравлениями веществами нейротропного действия» X В Бато-цыренова, Е.В Антоневич, В П Амаплров, А Н Лодяпш, С В. Васильев. // В сборнике статей научной конференции 15-16 сентября 2005 посвященный 10-летию кафедры токсикологии и СМП «Клиника, диагностика и интенсивная терапия острых отравлений» - Екатеринбург, 2005 - С. 164-166

3 ГА Ливанов «Предупреждение и лечение постгипоксической энцефалопатии у больных в критическом состоянии в результате острых отравлений нейротропными фармакологическими препаратами» АН Лодягин, X В Батоцыренова, С Н Коваленко, С А Васильев, Е В Антоневич // В сборнике статей научной кснференции 15-16 сентября 2005 посвященный 10-летию кафедры токсикологии и СМП «Клиника, диагностика и интенсивная терапия острых отравлений».-Екатеринбург, 2005 -С 166-177

4 ГА Ливанов «Эффекты однократного струйного введения препарата «Цитофлавин» в интенсивной терапии больных с острыми отравлениями нейротропными ядами» X В Батоцыренова, Е В Антоневич, В П Ама-гыров, А Н Лодягин, С А Васильев, Б В Батоцыренов // В сборнике докладов и тезисов III Съе ада анестезиологов и реаниматологов Северо-Запада Росии - Санкт-Петербург, 28-30 сентября 2005 -С 142

5 ГА. Ливанов «Коррекция свободнорадикальных процессов препаратом «Реамберин» в интенсивной терапии острых отравлений нейротропными ядами» X В Батоцыренова, Е В Антоневич, А Н Лодягин, О В Сергеев, В П Амагыров, Б В Батоцыренов. // В сборнике докладов и тезисов Ш

Съезда анестезиологов и реаниматологов Северо-Запада России - Санкт-Петербург, 28-30 сентября 2005 -С 143

6 Ливанов Г А. «Пути фармакологической коррекции нарушений транспорта кислорода и постгипоксической энцефалопатии у больных с тяжелыми формами острых отравлений нейротропными ядами» X В Батоцыренова, А H Лодягин, С А Васильев, В.П Амагыров, Е В Антоневич, Б.В Бато-цыренов // В сборнике докладов и тезисов III Съезда анестезиологов и реаниматологов Северо-Запада России - Санкт-Петербург, 28-30 сентября 2005.-С 155

7 Г А. Ливанов «Использование метаболического антигипоксанта цитофла-вина в коррекции гипоксии и ее последствий при тяжелых формах острых отравлений нейротропными ядами» С И Глушков, Т.М Новикова, А.Н Лодягин, А H Антоневич, В П Амагыров, Б В Батоцыренов // Вестник инт енсивной терапии - 2005 - № 1 - С 60-63

8 Б В Батоцыренов «Коррекция нарушений иммунной системы при острых отравлениях, осложненных пневмонией» Г А. Ливанов, Е И Мартынова, А H Лодягин, Е В Антоневич, Г В Шестова // Общая реаниматология -2007 -№3 -С 81-84

Формат 60x84 '/|6 Заказ № 309

Подписано в печать 9,04 08

Объем 1 п л_Тираж 100 экз

Типография ВМедА, 194044, СПб , ул Академика Лебедева, 6

Основой критического состояния любой этиологии, которым занимается реаниматология, является гипоксия, экзогенная интоксикация и иммуносу-прессия (Г.А. Рябов, 1988). По данным ряда авторов, процессы гипоксии зачастую занимают ведущие позиции в механизме критических состояний, обусловленных тяжелыми формами острых отравлений (Г.А. Ливанов, 2006, М.Л. Калмансон, 2004, Е.А. Лужников, 2003). Совершенствованию интенсивной терапии критических состояний при острых отравлениях веществами ней-ротропного действия в настоящее время уделяется особое внимание, в том числе и ведущими специалистами клинической токсикологии (Е.А. Лужников, 2006, 2007; Г.А. Ливанов, 2005, 2006, 2007; Б.В. Батоцыренов, 2005, 2006, 2007). Особое внимание уделяется коррекциям метаболических процессов, связанных с продолжающейся или перенесенной гипоксией.

Основной причиной острых отравлений по данным ЦЛО НИИ СП в 2006 году явились отравления нейротропными препаратами, которые составили 78,3%. Следует отметить, что в настоящее время- имеется повышенный риск массового поступления такого рода больных вследствие химических катастроф, террористических актов и др. И таким образом, увеличение числа отравлений веществами нейротропного действия, значительное количество больных доставляемых в стационары в критическом состоянии, стойкие расстройства здоровья у большей части выписавшихся из стационаров, вероятность массового поступления больных диктует необходимость совершенствования интенсивной терапии критических состояний при острых отравлениях веществами нейротропного действия (Г.А. Ливанов с соавт., 2006).

В формировании критических состояний при острых отравлениях значительное место принадлежит неспецифическим нарушениям, связанным в первую очередь, с гипоксией, нарушениям метаболических процессов. Характерной особенностью этих нарушений является скорость развития жизненоваж-ных расстройств. Совершенствование интенсивной терапии в критических состояниях при острых отравлениях веществами нейротропного действия в определенной степени возможно, если идти по пути максимально быстрой и эффективной фармакологической коррекции метаболических расстройств.

В настоящее время в клинической практике в качестве биологически активных веществ с широким фармакологическим спектром действия применяют соединения янтарной кислоты. В последнее время появилось значительное количество работ об эффективности данных препаратов при критических состояниях в неврологии (С.А. Румянцева, 2002), в нейрохирургии (А.Д. Цивин-ский, 2004), в токсикологии (Г.А. Ливанов, Б.В. Батоцыренов, 2004). Также известно о высокой эффективности препаратов содержащих сукцинат. Однако не достаточно данных о механизмах действия этих препаратов на метаболические звенья при тяжелых формах острых отравлений, нет сравнительного анализа по эффективности этих препаратов, а также нет сравнительной характеристики при различных способах введения этих препаратов.

Таким образом, исследование патогенеза, оценка глубины выявленных метаболических нарушений при острых отравлениях веществами нейротроп-ного действия, а также поиск эффективных средств и методов является важной задачей.

Цели и задачи^

Исходя из вышеизложенного, целью настоящей работы является определение оптимальных путей фармакологической коррекции с помощью препаратов, содержащих сукцинат, и оценка влияния этих препаратов на скорость восстановления жизненно важных функций й метаболических расстройств у больных в критическом состоянии при острых отравлениях веществами ней-ротропного действия.

Исходя из цели исследования, поставлены следующие задачи:

1. Оценить роль тяжести метаболических расстройств на клиническое течение критического состояния при острых отравлениях веществами нейро-тропного действия;

2. Выявить ранние диагностические критерии глубины метаболических расстройств;

3. Провести сравнительную оценку препаратов, содержащих сукцинат-реамберина и цитофлавина, как корректоров нарушений транспорта кислорода, свободнорадикальных процессов и эндотоксикоза у больных в критическом состоянии при острых отравлениях веществами нейротропного действия;

4. Определить оптимальный способ введения комплексного субстратного антигипоксанта цитофлавина;

5. Оценить влияние препаратов, содержащих сукцинат, на клиническое течение острых отравлений веществами нейротропного действия, осложненных тяжелой гипоксией у больных, находящихся в критическом состоянии.

Научная новизна

Впервые выявлены ранние диагностические критерии нарушений метаболизма у больных в критическом состоянии при острых отравлениях веществами нейротропного действия. Установлено, что болюсное введение цитофлавина оказывает мощный, но непродолжительный эффект на течение метаболических расстройств и не оказывает влияние на клиническое течение. Наиболее выраженными эффектами коррекции метаболизма тканей явилось капельное введение антигипоксанта цитофлавина в дозе 0,3-0,9 мл/кг массы тела в растворе глюкозы 10%-400 мл внутривенно со средней скоростью инфузии 1,0-2,5 мл в минуту с кратностью введения 2 раза в сутки под контролем сахара крови. Установлено, что инфузия реамберина оказывает выраженный клинический и метаболический эффект, достигающий максимума к 3-им суткам.

Практическая значимость работы

Установлены оптимальные дозы и способы применения препаратов, соV держащих сукцинат, из группы антигипоксантов у больных в критическом состоянии при острых отравлениях веществами нейротропного действия.

Определены показания к использованию препаратов, содержащих сукцинат, из группы антигипоксантов. Результаты настоящей работы используются в:

1. ЦЛО СПб НИИ СП им. И.И. Джанелидзе;

2. ГУЗ ГКБСМП города Улан-Удэ.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Глубина и тяжесть метаболических расстройств, связанных с нарушением кислородтранспортных систем, течением процессов антиперекисной и антиоксидантной защиты, а также течением эндогенной интоксикации, существенно отягощают течение критического периода при острых отравлениях веществами нейротропного действия;

2. Ранними'лабораторно-диагностическими критериями оценки тяжести состояния больных и глубины метаболических расстройств является повышение уровня'лактата и малонового диальдегида с момента поступления больных в стационар;

3. Выявленные нарушения метаболизма и скорость их развития4 позволяют обосновать включение субстратных антигипоксантов в комплексную терапию больных в критическом состоянии при острых отравлениях веществами нейротропного действия;

4. Более высокая эффективность цитофлавина перед реамберином обусловлена комплексным воздействием на нарушения метаболических звеньев;

5. Использование субстратных антигипоксантов, содержащих сукцинат-реамберина и цитофлавина, позволяет существенно повысить качество лечения больных в критическом состоянии при острых отравлениях веществами нейротропного действия, о чем свидетельствует снижение скорости развития метаболических процессов;

6. Оптимальным путем введения цитофлавина является внутривенное капельное ведение.

Апробация и реализация результатов исследования

Основные результаты исследования, доложены и обсуждены на научной конференции «Фармакотерапия гипоксии и ее последствий при критических состояниях», - Санкт-Петербург, 7-8 октября 2004 г.; 491 заседании научно-практического общества анестезиологов и. реаниматологов Санкт-Петербурга, 25 мая 2005г.; научной конференции 15-16 сентября-2005г., посвященной 10-летию кафедры токсикологии и СМП «Клиника, диагностика и интенсивная терапия острых отравлений» - Екатеринбург, 2005г.; III Съезде анестезиологов и реаниматологов Северо-запада России - Санкт-Петербург, 28-30 сентября 2005г.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, 2 из них в журналах рекомендуемых ВАК.

Структура и объем работы

Работа изложена на 119 страницах. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 2 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, который включает 189 отечественных и 89 зарубежных источника. Диссертация иллюстрирована 21 таблицей.

выводы

1. Глубина и тяжесть метаболических расстройств, связанных с гипоксией тканей, существенно отягощают течение критического4 периода при острых отравлениях веществами нейротропного действия.

2. Ранними диагностическими критериями глубины нарушений метаболизма тканей являются повышение уровней , лактата и малонового диальдегида. , .

3. Болюсное введение комплексного метаболического антигипоксанта цитофлавина оказывает мощный, но непродолжительный эффект в виде кратковременного восстановления транспорта кислорода, не оказывая существенного влияния на метаболизм тканей и клиническое течение тяжелых форм^ острых отравлений веществами нейротропного действия.

4. Эффективность реамберина* в^ интенсивной терапии острых отравлений достигается к 3-им суткам от начала проведения лечения, за счет коррекции метаболических процессов, путем восстановления утилизации кислорода к тканями, снижения активности ПОЛ и эндотоксикоза.

5. Из рассмотренных препаратов янтарной кислоты цитофлавин является наиболее эффективным средством коррекции метаболических процессов при условии соблюдения методики его применения: внутривенное медленное в разведении раствором глюкозы (10% - 400мл) со средней скоростью инфузии 1,0-2,5 мл в минуту с кратностью введения 2 раза в сутки.

6. Применение субстратных антигипоксантов, содержащих сукцинат, приводит к сокращению длительности, коматозного состояния, к снижению частоты развития вторичных осложнений, сокращению времени проведения искусственной^ вентиляции легких, длительности пребывания в критическом состоянии и к снижению летальности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Введению эффективных средств коррекции метаболических нарушений у больных в критическом состоянии при острых отравлениях веществами нейротропного действия должна предшествовать реанимация и интенсивная терапия, направленная на восстановление транспорта кислорода к тканям.

2. С целью уменьшения скорости развития нарушений метаболизма тканей в состав лечебных мероприятий у больных в критическом состоянии при острых отравлениях веществами нейротропного действия рекомендуется раннее включение комплексного метаболического антигипоксанта цитофлавина в дозе 0,30-0,90 мл/кг массы тела в растворе глюкозы 10%-400 мл внутривенно со средней скоростью инфузии 1,0-2,5 мл в минуту с кратностью введения 2 раза в сутки под контролем сахара крови или 1,5% раствор реамберина внутривенно медленно из расчета 6-7 мл/кг массы тела со средней скоростью инфузии 1,0-2,5 мл в минуту с кратностью введения 1 или 2 раза в сутки под контролем сахара крови. Оба препарата применяют в виде курса в течение 5-7 суток.