Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Патогенез, диагностика и профилактика сосудистых нарушений на раннем этапе формирования патологической беременности

од

На правах рукописи

ЛИПАТОВ Игорь Станиславович

ПАТОГЕНЕЗ, ДИАГНОСТИКА И ПРОФИЛАКТИКА СОСУДИСТЫХ НАРУШЕНИЙ НА РАННЕМ ЭТАПЕ ФОРМИРОВАНИЯ ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ БЕРЕМЕННОСТИ

14.00.01 - Акушерство и гинекология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва - 1996

Работа выполнена в Самарском государственном медицинском

университете

Научный консультант: член-корреспондент РАМН, Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор А.Н.СТРИЖАКОВ

Ведущее учреждение: Московский медицинский стоматологический институт им. Н.А.Семашко

на заседании диссертационного Совета Д0740503 нри Московской медицинской академии им.И.М.Сеченова (119881, Москва, ул. Б.Пироговская 2/6).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московской медицинской академии им.И.М.Сеченова

Официальные оппоненты: академик РАМН, профессор Г.М.Савельева член-корреспондент РАМН, профессор В.Н.Серов доктор медицинских наук, профессор А.Д.Макацария

Защита диссертации состоится

Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного Совета, кандидат медицинских наук

С.И.Эрдес

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Исследования последних лет показали, что единственным реальным путем профилактики тяжёлых осложнений гестации, перинатальной патологии и смертности является ранняя диагностика и коррекция патологического течения беременности (Серов В.Н. с соавт., 1989; Стрижаков А.Н., 1992; Савельева Г.М., 1993, Федорова М.В. с соавт., 1995; Wallenburg H.S., 1991). Анализ современных данных о ранних изменениях при беременности, осложняющейся в последующем гестозом, синдромом задержки развития плода (СЗРГТ), фетоплацентар-ной недостаточностью (ОПН), преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты (ПОНРП), невынашиванием, перенашиванием показывает отсутствие их специфичности и возможности с высокой достоверностью прогнозировать конкретное осложнение гестации (Вихляева Е.М. с соавт., 1987; Макацария A.A. с со авт., 1989; Seignalet J., Hedon В., 1988). Это согласуется с теорией адаптации, указывающей общие закономерности, механизмы и пути развития патологического процесса (Саркисов Д.С., 1994; Струков А.И., 1995; Aublin P., Aublin С., 1991). В настоящее время не вызывает сомнения, что одним из ведущих патогенетических звеньев при указанной патологии являются сосудистые нарушения, определяющие степень тяжести заболевания, возможные осложнения и прогноз для матери и плода (Линёва О.И., 1990; Стрижа-ков А.Н. с соавт., 1995; Сидорова U.C., 1995; Купаев И.А. с соавт., 1995; Kuhn U., 1991). Несмотря на то, что в сосудистой стенке реализуется большинство реакций иммунологического и метаболического гомеостаза (Holander D.J. et al., 1987; Delorme N., 1989) на всех этапах развития беременности, в акушерстве не уделяется должного внимания определяющей роли сосудистого фактора в формировании течения беременно-• сти, антенатального развития плода, адаптации новорожденного и уровня здоровья матери и ребенка. Мультифакториалыюсть и отсутствие строгой специфичности причин, имеющих значение для развития ука-

занных осложнений гестации, обосновывает и определяет необходимость выделения ведущего патологического звена, через которое реализуются многообразные, порой труднофиксируемые современными способами диагностики дизадаптирующие факторы (нейрогенные, гормональные, иммунные, наследственные, метаболические и др.). Таким звеном являются сосудистые нарушения. Сосудистая система претерпевает изменения с самых ранних сроков беременности и быстро реагирует на любое изменение гомеостаза независимо от причины (Виноградов A.B. с соавт., 1987; Ванина A.B., 1993; Eden R. et al., 1989). Поэтому разработка научного направления об определяющей роли сосудистого компонента в развитии отклонений течения гестации и формировании единой биологической системы "мать-плацента-плод-новорожденный" представляется нам актуальной и практически значимой.

Цель и задачи исследования

Целью исследования явилось: выявить связь между сосудистыми повреждениями у женщин в период гестации и формированием доклинических и клинических проявлений осложнений беременности; разработать систему обследования и патогенетического лечения ранней стадии патологического течения беременности с учетом сосудистых механизмов ее формирования для профилактики материнской и перинатальной патологии и смертности.

Аля реализации поставленной цели определены следующие задачи:

1. Исследовать иммунологические, биохимические, гемоциркуля-торные и морфологические проявления повреждения сосудистой стенки у женщин во время беременности с учетом периодов агрессии на нее в результате нидации, плацентации, фетализации плаценты, родов.

2. Проанализировать доклинический период развития осложнений гестации (гестоза, невынашивания, перенашивания, СЗРП,

ПОНРП) с учетом активной роли сосудистой стенки в регуляции гомеостаза.

3. Изучить роль аутоиммунных реакций к сосудистой стенке у беременных в клинике и эксперименте.

4. Выделить иммунное воспаление сосудистой стенки в качестве ведущего фактора, приводящего к гемоваскулярным нарушениям в период беременности.

5. Составить принципиальную схему развития донозологического периода патологии беременных с позиции ведущей роли сосудистых механизмов в его формировании.

6. Создать модель сосудистого синдрома беременных в эксперименте и обосновать ее практическое значение.

7. Разработать скрининг-программу диагностики и лечебно-профилактических мероприятий на ранней стадии патологического течения беременности, связанного с повреждением сосудистой стенки.

Научная новизна работы. Впервые проведено комплексное обследование беременных в различные периоды гестации с позиции сосудистых механизмов формирования осложнений беременности. Иммунологическими методами доказано, что с ранних сроков гестации происходит нарушение интактности сосудистой стенки у беременных, резко усугубляющееся при воздействии на нее различных повреждающих факторов с развитием характерных патофизиологических реакций гемоваскулярного происхождения; определена возможность иммунологических тестов (определение уровня противососудистых антител, общего иммуноглобулина Е, сенсибилизированных к сосудистому антигену лимфоцитов) в ранней диагностике сосудистых нарушений у матери и плода. Выделен новый фактор гемоваскулярных нарушений во время беременности -иммунное воспаление сосудистой стенки, изучены механизмы иммунного повреждения эндотелиальной клетки у беременных, что позволило выбрать и обосновать рациональную патогенетическую терапию ослож-

нений беременности метолом "сосудистой защиты". Б сравнительном аспекте изучены ультраструктурные особенности эндотелия сосудов матки и плаценты при различной акушерской патологии. Установлена сопряжённость между лабораторно-инструментальными показателями, характеризующими сосудистые повреждения, и такими ранними симптомами как патологическая, неравномерная прибавка, потеря массы тела, сосудистая дисфункция, приходящие отёки, транзиторная протеину рия. В качестве раннего этапа патологического течения беременности выделен сосудистый синдром беременных, определены его характеристики, способы диагностики и профилактики. Создана экспериментальная модель ССБ для углубленного изучения механизмов формирования и новых методов терапии васкулярных нарушений у беременных. Полученные данные позволили уточнить роль сосудистых повреждений в формировании и функционировании единой биологической системы "мать-плацента-плод-новорождённый" I! обосновать новое научное направление в акушерстве - профилактика осложнений гестации путем ранней диагностики и коррекции ССБ.

Практическая значимость. Настоящая работа является первым клинико-экспериментальным исследованием, посвященным обоснованию ведущей роли гемоваскулярных нарушений в формировании осложненного течения беременности. Результаты комплексного исследования показали, что имеются достоверно значимые изменения иммунологических и гемоциркуляторных показателей сосудистых нарушений у беременных с гестозом, невынашиванием, СЗРП, ПОНРП, перенашиванием. Предложена программа по осуществлению диагностики раннего этапа осложненного течения беременности с использованием разработанных методов и сроков их выполнения. Предложены дополнительные тесты для диагностики степени тяжести гестоза, СЗРП у беременных и новорожденных, прогноза и контроля за эффективностью лечения. На основании оценки степени сосудистых повреждений предложено формирование

групп высокого риска по развитию ССБ и связанных с ним осложнений беременности. Внедрение с ранних сроков беременности метода "сосудистой защиты" с целью профилактики и терапии осложнений гес-тации, связанных с гемоваскулярными нарушениями, позволит улучшить показатели материнской и перинатальной патологии, получить экономический аффект.

Положения, выносимые на защиту

1. Сосудистый синдром беременных - ранний этап развития патологического течения беременности;

2. Сосудистый синдром беременных связан с формированием и функционированием маточно-плацентарно-плодового круга кровообращения и воздействием дополнительных факторов сосудистых повреждений, влияющих на гомеостаз во время беременности;

3. Иммунное воспаление сосудистой стенки - фактор, приводящий к развитию гемоваскулярных нарушений у беременных;

4. Ранняя диагностика и коррекция гемоваскулярных нарушений у беременных - ведущее звено профилактики тяжелых осложнений геста-ции.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на заседании Ассоциации акушеров-гинекологов Самарской области (1994 г.), на итоговых годичных конференциях НИЦ Самарского государственного медицинского университета (1994; 1995; 1996 гг.), на совещании научных сотрудников НИЦ (1994; 1995; 1996 гг.), на конференции "Клинические, экспериментальные и морфологические аспекты воздействия экологических факторов на организм человека и животных" (г.Самара, 1994 г.), на 27 и 28 научных конференциях профессорско-преподавательского состава Самарского государственного медицинского университета (1994, 1995 гг.), на научно-практической конференции "Геронтология и гериатрия" (г.Самара, 1994г.), на 60 конференции сотрудников Башкирского государственного медицинского института (1995 г.), на 4-ом межрегиональном

съезде акушеров-гинекологов, педиатров, терапевтов (г. Самара 1995 г.), на 30-й Всероссийской научной конференции врачей (г .Ульяновск. 1995г.),на научно-практической конференции врачей городской больницы № 2 им.Н.А.Семашко и областного Перинатального Центра (г.Самара, 1995г.), на научно-практической конференции сотрудников Диагностических Центров стран СНГ (г. Самара, 1995 г.),на Всероссийской научно-практической конференции кардиологов и кардиохирургов (г. Самара, 1996г.), на V Всероссийском съезде кардиологов (г. Челябинск. 1996 г.).

Обсуждение материалов диссертации состоялось на совместном заседании кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета, кафедры акушерства и гинекологии ФУВ, НИЦ Самарского государственного медицинского университета, сотрудников городской больницы № 1 им. Н.И.Пирогова, городской больницы № 2 им. Н.А.Семашко, областного перинатального Центра (1996 г.), на научной конференции кафедры акушерства и гинекологии второго лечебного факультета Московской медицинской академии им. И. М. Сеченова совместно с сотрудниками родильного дома при 7 ГКБ (1996 г.).

Публикации и внедрения. По теме диссертации опубликовано 28 научных работ, из них 16 в центральной печати. Имеется патент РФ на изобретение "Способ диагностики сосудистых нарушений у беременных на раннем этапе развития патологического течения гестации" (2061960, МКИ5 А61 № 33/53). Получены

удостоверения и внедрены 6 рационализаторских предложений. Выпущено информационное письмо "Использование малых доз аспирина для профилактики и коррекции осложнений беременности, связанных с гемоваскулярными нарушениями". В практическую работу учреждений родовспоможения Самарской области внедрены иммунологические методы для диагностики ССБ, оценки степени сосудистых повреждений на всех этапах беременности и оптимальные сроки их выполнения, с целью профилактики и терапии осложнений беременности, связанных с гемоваскулярными нарушения-

ми, внедрен метод активной "сосудистой защиты" с ранних сроков гес-тации у беременных групп риска. Материалы диссертации включены в лекционный курс для студентов, врачей-интернов и клинических ординаторов на кафедре акушерства и гинекологии лечебного факультета Самарского государственного медицинского университета.

Объём и структура работы. Диссертация написана на русском языке, изложена на 263 страницах машинописи, состоит из введения, 6 глав, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 435 источников (в том числе 155 зарубежных), приложения. Диссертация иллюстрирована 22 таблицами, 36 рисунками и 15 фотографиями.

Работа выполнена согласно отраслевой научно-технической программы на 1994 и последующие годы (утвержденной МЗ РФ, январь 1993 г.): "Разработка научных основ сохранения и укрепления здоровья детского и взрослого населения, методов и организационных форм первичной и вторичной профилактики основных неинфекционных заболеваний с целью снижения заболеваемости, инвалидности и смертности".

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ БЕРЕМЕННЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для оценки степени васкулярных нарушений у беременных было проведено изучение методом "слепого скрининга" 750 женщин, их плоды и новорожденные. У 320 и 110 беременных женщин, которым профилактика и коррекция гемоваскулярных нарушений проводилась методом "сосудистой защиты" с ранних сроков беременности и малыми дозами аспирина (США) соответственно, были ретроспективно проанализированы течение и исход беременности. Контрольную группу составили 50 здоровых небеременных женщин; 300 беременных женщин с соответствующим возрастом, паритетом, анамнезом, которым не проводилось "сосудистая защита", составили группу сравнения. Для экспериментальной модели ССБ были использованы животные с гемохориальным ти-

пом плацентации - 20 беременных и 25 небеременных крольчих породы шиншилла. Обследование беременных женщин проводилось в сроки 7-16 недель, 18-24 недель, 28-36 недель, 38-41 неделя, 2-6 сутки после родов.

В конце беременности обследованные женщины были разделены на следующие клинические группы: в первую вошли 80 женщин (10,7%) с гестозом, проявившимся в моносимптомной, бисимптомной форме или триадой симптомов (отёки, протеинурия, гипертензия) и не сочетающимся с другими осложнениями гестации; во вторую - 103 женщины (13,7%) с угрозой прерывания и недоношенной беременностью; в третью - 32 (4,3%) женщины с невынашиванием в сочетании с гестозом; в четвертую - 32 (4,3%) женщины с перенашиванием беременности; в пятую -11 (1,4%) женщин с перенашиванием в сочетании с гестозом; в шестую -16 (2,1%) женщин с СЗРП; в седьмую - 36 (4,8%) женщин с СЗРП в сочетании с гестозом; у 7 беременных (0,9%) имела место ПОНРП (восьмая группа), из них у 4 женщин ПОНГП произошла на фоне гестоза; 150 женщин (20%), беременность которых была осложнена ранними клиническими симптомами (патологической, неравномерной прибавкой, потерей массы тела, сосудистой дисфункцией, приходящими отёками, тран-зиторной протеинурией) без типичных проявлений гестоза, составили девятую группу; в десятую группу вошли 146 беременных (19,4%) с другой патологией (ранние токсикозы, экстрагенитальные заболевания и др.); группу с физиологическим течением беременности составили 137 (18,3%) женщин.

Данное распределение было необходимо для раздельного и более детального анализа проявлений гемоваскулярных нарушений у беременных с осложненной гестозом, невынашиванием, перенашиванием, СЗРП, ПОНРП гестацией.

Обследование в указанные сроки включало: иммунолюминесцент-ное исследование сосудистой стенки на наличие антител в составе иммунных комплексов, антигенных структур, к которым эти антитела на-

правлены, комплемента в составе иммунных комплексов, определение в крови и сосудистой стенке гистамина, серотонина, дофамина, адреналина, норадреналина у женщин и экспериментальных животных, определение противососудистых антител (ПАТ) и сенсибилизированных к сосудистому антигену лимфоцитов (ССАА), их цитотоксического действия на культуру эндотелиальных клеток, определение общего иммуноглобулина Е (^ Е), фактора, ингибирующего миграцию лейкоцитов в присутствии сосудистого антигена, электронную микроскопию сосудов плаценты и матки, определение количества, адгезивных и агрегационных свой'ств тромбоцитов, кардиотокографию плода, ультразвуковую фетометрию, коныоктивальную биомикроскопию, общепринятые клинико-лабораторные методы исследования.

Метод люминесценции антител применялся в двух основных модификациях: непрямой метод и непрямой метод с добавлением комплемента (СоЫ\уаззег ЯЛ., БЬерагс! С.С., 1985). Непрямой метод применялся для изучения антител (противососудистых, реагинов) и антигенов сосудистой стенки, к которым эти антитела направлены. Непрямой метод с добавлением комплемента позволяет выявить наличие комплемента в составе иммунных комплексов. При определении локализованных в стенке сосудов иммуноглобулинов, комплемента использовались серийные криостатные срезы тканей матки, плаценты толщиной 5 мкм. Для контроля локализации светящегося объекта использовалась окраска серийных срезов гематоксилином и эозином. Индуцированные ПАТ в сыворотке крови выявляли реакцией пассивной гемагглютинации (РПГА) (Фримель X., 1989), реакцией связывания комплемента (РСК) (Фримель X., 1987), реакцией преципитации нефелометрическим методом (РП) (Пол У., 1988). Реакции проводились в стандартных условиях с использованием сосудистого антигена, приготовленного из эндотелиального и субэндотелиального слоев брюшной аорты по методу А.Д.Адо и А.Д.Польнер (1971) и стандартизированного по белку 400 мг%.

ССАЛ выявлялись с помощью реакции иммунного (специфического) розеткообразования (Фримель Х.Д987). Подсчет РОК проводился с использованием светового микроскопа.

Реакция торможения миграции лейкоцитов (РТМЛ) (Thompson R.A., 1980) проводилась капиллярным вариантом с использованием сосудистого антигена. Миграционный индекс подсчитывался по формуле:

Вес зоны миграции с антигеном

МИ=---х 100

Вес зоны миграции без антигена

Концентрация общего Ig Е в сыворотке крови определялась им-муноферментным методом (непрямой вариант) с использованием наборов фирмы "Pharmacia Diagnostica" (Швеция) и многоканального спектрофотометра "Dynatech MR 5000".

В качестве объекта-мишени для изучения цитотоксических свойств ПАТ и ССАЛ использовалась культура эндотелиальных клеток, выращиваемая в модифицированных чашках Петри. Культивируемый эндотелий забирался из пуповины доношенных, зрелых плодов с I (0) группой крови, резус-положительных от матерей с физиологическим течением беременности. Диссоциация клеток достигалась сочетанным ферментно-механическим способом (Божкова В.П., 1988)

Определение биогенных аминов и катехоламинов в крови беременных женщин и экспериментальных животных, в сосудистой стенке, надпочечниках экспериментальных животных проводилось по В.Г.Подковкину (1989).

Подсчет количества тромбоцитов проводился по В.С.Ронину (1983) в модификации Б.В.Архипова и Л.В.Марамзиной (1984). Адгезивные свойства тромбоцитов выявляли по методу ЛИПК (Одесская Т.А. с со-

1971), агрегационные фотометрическим методом по G.V.R.Born (Ъ„2).

Состояние микроциркуляции темпорального отдела конъюктивы, области лимба и нижней переходной конъюктивальной складки изучали

и

с помощью щелевой лампы "ЩЛ-2Б". Анализ данных биомикроскопии осуществляли по балльной системе, предложенной Л.Т.Малой с соавт. (1978). Электронно-микроскопическое исследование сосудов матки и плаценты проводили на электронном микроскопе ЭВМ-100. Результаты исследования обработаны методом вариационной статистики с заданной вероятностью, равной 95%, с использованием натуральных логарифмов замеренных величин для приведения совокупности случайных величин к нормальному распределению и корреляционного анализа. Использовалась компьютерная обработка с применением программы "АРМ-статистика" на PC-IBM А-386.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Во всех клинических группах проводился прескриптивный и ретроспективный анализ показателей характеризующих гемоваскулярные нарушения.

Данные о содержании ПАТ в исследуемых группах беременных представлены на рис. 1.

В отличие от физиологической гестации при осложнённом течении беременности ПАТ активно повышаются, начиная со II триместра, с нарастанием за 4-8 недель до клинической манифестации заболевания. В контрольной группе циркулирующие ПАТ были выявлены в титре 1:10 у 5 женщин (РПГА) и у 3 женщин 1:5 (РСК).

Анализ содержания IgE при патологической беременности (рис. 2, рис. 3) показывает увеличение его концентрации, коррелирующее с уровнем ПАТ, характеризующих степень сосудистых повреждений.

Рис. 1. Динамика противососудистых антител при физиологической и осложнённой беременности (РПГА).

7-16 нед, беременности [|дЕ, нг/мл

2-6 сут. после родов

38-41 нед. беременности

18-24 нед. беременности

23-36 нед. беременности

--о—Физиологическая беременность * - Нефропатия 11—111 ст.

' Водянка, нефропатия I ст. • Преэкпампсия

Рис. 2. Содержание ^Е в крови беременных при гестозе различной степени тяжести.

7-16 нед. беременности

6,4 1дбГнг/мл (1п) |

6,2

6 5,8

2-в сут. после родов ->

18-24 нед. беременное™

38-41 нед. беременности

28-36 нед. беременности

—о—-Физиологическая беременность ™ ~■ Невынашивание —♦—Перенашивание СЗРП

■ х "ПОНРП

Рис. 3. Концентрация сывороточного иммуноглобулина Е при невынашивании, пе-_ренашивании, СЗРП, ПОНРП._

Проведенное исследование показало, что во время беременности у всех женщин образуются АТ к сосудистой стенке, что позволяет рассматривать гестацию как биологическую модель процесса периодической (физиологическая беременность) или постоянной (патологическая беременность) иммунизации организма беременной сосудистым аутоан-тигеном. Периодичность в динамике уровня ПАТ при физиологическом течении беременности можно объяснить процессами агрессии на сосуды женщины, происходящими в период гестации. Появление АТ в организме женщины уже в I триместре обусловлено процессами нидации и плацентации, сопровождающимися, как известно, энзимным повреждением сосудистой стенки спиральных артерий матки (первая волна инвазии периферического трофобласта в участки спиральных артерий слизистой оболочки матки).

Второй пик ПАТ связан с процессами фетализации, миграции и "старения" сосудистого русла плаценты, происходящими в конце II (этому предшествует вторая волна инвазии хориона в миометральные участки спиральных артерий) и III триместрах беременности. Наконец, сами роды сопровождаются массивным повреждением сосудов, что ведет к значительному поступлению сосудистого аутоантигена.

Постоянное нарастание титров ПАТ определяет уровень аутоиммунного процесса и следует рассматривать как патологическое состояние, предшествующее клиническому проявлению осложнений гестации. Связь гипериммуноглобулинемии Е, имеющей место при осложненном течении беременности, с гемоваскулярными повреждениями доказывают наличие положительной корреляционной связи с ПАТ и участие ГЗТ в повреждении сосудистой стенки (по данным РТМЛ с сосудистым антигеном). В первом случае гипериммуноглобулинемия Е обусловлена по-ликлональной B-клеточной активацией, во втором - выработкой Thl ин-терлейкина-4, регулирующего уровень IgE.

Вследствие особенностей строения иммуноглобулинов, вырабатывающихся у беременной на различные антигены (плодового, плацентарного, сосудистого, органного происхождения), происходит их фиксация на эндотелии капилляров, относящихся к макрофагальной системе. В результате описываемое аутоиммунное состояние следует рассматривать как комбинированный процесс (иммунные комплексы, ГЗТ), в который вовлечена сосудистая стенка. Для подтверждения влияния сенсибилизированных лимфоцитов на сосудистую стенку проведено определение их содержания в реакции иммунного розеткообразования и изучение локомоторной активности лейкоцитов в присутствии сосудистого антигена (РТМЛ). Начиная с ранних сроков беременности, имеется достоверное (Р<0,05) увеличение ССАЛ по сравнению с данным периодом физиологической беременности (в том числе у женщин с нормальным для данного периода содержанием ПАТ), что позволяет

выделять беременных в группу повышенного риска по развитию ге-моваскулярных нарушений на раннем этапе осложненной гестации. По данным РТМЛ при физиологической беременности значимой разницы миграционного индекса (МИ) в сроки 18-24 недели, 28-36 недель не выявлено. При осложнениях гестации имеется повышение торможения миграции лейкоцитов, что обусловлено рядом причин, в том числе действием лимфокинов. Исключение составляет недоношенная беременность, при которой отмечается рост МИ почти в 2 раза по сравнению с физиологической беременностью (таблица 1).

Таблица 1

Изменение миграционного индекса в обследованных группах беременных по данным РТМЛ (М±8)

Группы беременных*

Сроки обследования (недели) с гестозом с невынашиванием с преждевременны ми родами с перенашиванием с СЗРП с физиологической беременностью

18-24 49,1+6,3 52,8±3,8 - 60,2+6,7 52,3+3,9 62,4+4,9

28-36 36,5+7,1 44,6+5,4 118,2±8,1 42,5±4,3 40,3±4,8 51,2±5,8

41-42 - - - 39,6+5,4 - -

* - миграционный индекс у беременных с ПОНРП в процессе отслойки плаценты составил 29,8+6,6; на 2-3 сутки после отслойки плаценты - 41,8+8,4.

Однако ПАТ, ССАЛ, являются не только маркерами сосудистых повреждений. Их патогенетическая роль в развитии гемоциркуляторных нарушений доказана в эксперименте по изучению их цитотоксического действия на культуру эндотелиальных клеток (таблица 2).

Таблица 2

Сравнительная оценка цитотоксического действия противососудистых антител и сенсибилизированных к сосудистому антигену лимфоцитов на культуру эндотелиальных клеток (М±5)

Изучаемый показатель Количество обследованных Физиологическая беременность Количество обследованных Осложнённое течение беременности

% живых клеток % повреждённых клеток % живых клешк % повреждённых клеток

Противососудистые антитела 18 84,1+9,2 15,9+8,4 33 462+153* 53,8+13,1*

Сяиюилизированные к сосудистому АГ лимфсшпы 14 78,6±7.,6 21,4+6,2 22 39,6+14,1* 60,4+17,1*

|ПЛТ и ССАЛ 12 72,2±8Д 27,9+7,4 20 21,3+12,9* 78,7+14,6*

- результаты достоверно отличаются от данных по физиологической беременности (Р<0.05)

Параллельно проведена серия экспериментов по влиянию на данное повреждение регуляторного пептида даларгина. Исследование позволило выделить возможные иммунные механизмы повреждения эндо-телиоцита (рис. 4) при патологии, связанной с сосудистыми повреждениями (I - антителозависимая цитотоксичность, связанная с активностью комплемента; II - цитотоксическое действие сенсибилизированных лимфоцитов; III - антителозависимая клеточная цитотоксичность; IV - цитотоксическое действие иммунных комплексов). В эксперименте доказано, что коррекция цитотоксического влияния указанных факторов может осуществляться с помощью регуляторного пептида даларгина, обладающего не только иммунорегулирующим влиянием, но и непосредственным цитопротективным действием на эндотелиальную клетку за счет имеющихся на ней Д- и Ц-рецепторов.

Рис. 4. Иммунные механизмы повреждения эндотелия у беременных и корригирующее влияние на них даларгина (Э - эндотелиальная клетка; Л - лимфоцит; Д - регуляторный пептид даларгин; СI, С2, СЗ, С4 - фракции комплемента; лК и jliR - опиатные рецепторы; 1 CR - рецепторы к комплементу). I - антителозависимая цитоток-сичность,' связанная с активностью комплемента; II -цитотоксическое действие сенсибилизированных лимфоцитов; III -цитотоксическое действие иммунных комплексов, имеющее место in vivo; IV - антителозависимая клеточная цитотокснчность._

Характер И степень сосудистых нарушений у беременных с гесто-зом, невынашиванием, перенашиванием, СЗРП, ПОНРП по данным непрямого метода иммунолюминесценции и непрямого метода с добавлением комплемента оказались различными при изучении серийных срезов матки и плаценты. Так, наличие ПАТ и активное связывание ком-

племепта комплексами АГ-АТ больше при гестозе и ПОНРП, меньше при СЗРП, невынашивании и истинном перенашивании. Близкие результаты связывания ПАТ и комплемента свидетельствуют, что основную -часть ПАТ составляют иммуноглобулины класса С. Связывание Е более активно происходит при СЗРП, ПОНРП и гестозе. Для контро-' ля локализации светящегося объекта проводилась окраска серийных срезов гематоксилином и эозином.

Анализ полученных данных позволил сделать заключение, что процессы, происходящие в сосудистой стенке при патологическом течении беременности, имеют характер иммунного воспаления. Они согласуются с общепатологической характеристикой иммунного воспаления (Струков А.И. с соавт., 1990). Иммунное воспаление в отличие от воспаления, вызванного инфекционным агентом, имеет свои особенности. В ткани изучаемого органа (в данном исследовании - сосудистая стенка) альтерация осуществляется иммунокомплексным механизмом, АТ, сенсибилизированными лимфоцитами, лимфокинами (по типу ГЗТ). Это подтверждено непрямым методом иммунолюминесценции с добавлением комплемента, экспериментом с культурой эндотелиальных клеток, реакцией торможения миграции лейкоцитов в присутствии сосудистого антигена. Эксудативный компонент воспаления представлен продуктами повреждённых клеток сосудистой стенки (эндотелий продуцирует цито-кины - интерлейкин подобные субстанции, тромбоцитарный фактор роста; гладкомышечные клетки - местные хемоаттрактанты и др.), а также адгезией лейкоцитов и моноцитов к эндотелию, что подтверждает рост ингибирующего влияния сосудистого антигена на миграционную активность лейкоцитов в РТМЛ. Пролиферация эндотелия и гладкомы-шечных клеток усугубляет порочный круг и способствует прогрессиро-ванию воспалительного процесса в сосудистой стенке. Волнообразным характером иммунного воспаления с периодами затухания и обострения можно объяснить неэффективность консервативной терапии тяжёлых

форм гестоза, СЗРП II-III степени, длительной угрозы прерывания беременности, прогрессировать ФПН.

Результаты исследования показали, что по мере прогрессирования физиологической и осложненной беременности происходит изменение количественных и качественных характеристик тромбоцитов, в частности, их агрегационной и адгезивной активности, имеющей универсальный механизм и являющейся неспецнфической реакцией. Снижение количества тромбоцитов, повышение их адгезивной и агрегационной способности выявлено при всех видах акушерской патологии. Указанные изменения в тромбоцитарном звене имели место наряду, а в большинстве случаев вслед за васкулярными повреждениями, что подтверждает положение об активации адгезивных и агрегационных свойств тромбоцитов при повреждении эндотелия сосудов. Корреляционный анализ между уровнем ПАТ и содержанием тромбоцитов в периферической крови у женщин с осложненной беременностью показал наличие отрицательной связи во II и III триместрах, что подтверждает тесное взаимодействие сосудистого и тромбоцитарного звеньев гомеостаза у беременных, их неразрывную патогенетическую связь при формировании осложненного течения гестационного процесса. Необходимо учитывать, что тромбоциты являются эффективными триггерами иммуновоспали-телыюй реакции. Инициация воспаления на уровне микроциркулятор-ного русла тесно сочетается с инициацией гемокоагуляции. Именно на уровне микроциркуляторного русла через эндотелиоциты и тромбоциты происходит "стыковка" этих двух важнейших процессов.

Изучение содержания биологически активных веществ (гистамина, серотонина) при осложненной беременности показало, что изменение их содержания в крови имеет общую направленность с показателями, характеризующими повреждение сосудистой стенки, однако повышение их концентрации отмечается чаще во второй половине беременности, либо при клинической манифестации патологии. Это позволило сделать вы-

вод, что им принадлежит определенная, но не ведущая роль в развитии гемоциркуляторных нарушений у беременных.

Схожесть патологических изменений в сосудах микроциркулятор-но го русла при изучаемой патологии выявлена при электронно-микроскопическом исследовании биоптатов матки и плаценты. Они заключались в утолщении, уплотнении базальной мембраны, ее разрыхлении местами, распаде на отдельные коллагеновые волокна и фибриллы, отеке эндотелиоцитов, разрушений наружной и внутренней мембран и крист митохондрий, расширении эндоплазматического регикулума, ка-риорексисе, снижении количества пиноцитарных пузырьков в эндотели-альной клетке, большом количестве аутофаголизосом, синусоидном строении капилляров (III тип). Однако следует отметить, что для невынашивания и перенашивания беременности характерно большее повреждение сосудов микроциркуляторного русла плаценты, чем матки, а при гестозе и ПОНРП эти изменения более генерализованы и в равной степени присутствуют в обоих органах.

Учитывая сложность изучения патофизиологических процессов в организме человека в силу особенностей ЦНС, метаболизма, иммунологической реактивности, необходимость апробирования новых способов коррекции васкулярных нарушений в период гестации, создана оригинальная модель сосудистых нарушений у беременных для более полного рассмотрения их характеристик и доказательства роли гемохориальной плацентации в генезе сосудистых нарушений. Результаты клинических исследований послужили для выбора иммунного механизма моделирования сосудистых повреждений у животных с гемохориальным типом плацентации. Эксперимент выполнен в четырёх сериях с использованием сосудистого аллоантигена с полным адьювантом Фрейнда, иммунизация проводилась на третьи, шестые и десятые сутки: I серия - 12 здоровых беременных иммунизированных крольчих; II серия - 10 небеременных иммунизированных крольчих; III серия - 8 беременных неимму-

низированных крольчих; IV контрольная серия - 15 здоровых небеременных и неиммунизированных крольчих.

В группе беременных иммунизированных крольчих отмечено непрерывное нарастание и более высокое содержание ССАЛ, ПАТ во все сроки эксперимента. Это позволило в сравнении с данными по второй и третьей группам объяснить повреждение сосудистой стенки во время беременности как за счет формирования маточно-плацентарно-плодового круга кровообращения, так и за счет дополнительной иммунизации сосудистым антигеном. В клинике дополнительная иммунизация может быть результатом мультифакториального повреждения сосудистой стенки. Данная модель позволила подтвердить и уточнить предлагаемую схему иммунных механизмов сосудистых нарушений во время беременности, выделить наиболее значимые характеристики, она может быть использована для изучения новых способов коррекции сосудистых нарушений у беременных.

Изучение структуры течения беременности в исследуемых клинических группах показало, что такие ранние симптомы как неравномерная, недостаточная прибавка, потеря массы тела, невыраженные приходящие отеки, транзиторная протеинурия (до 0,033-0,066 г/л), лабильные цифры артериального давления и другие проявления сосудистой дисфункции имели место не только при гестозе. Встречаемость ранних симптомов при гестозе составила 100%, при невынашивании, не сочетающемся с гестозом составила 60,2%, при перенашивании - 81,2%, при СЗРП и ПОНРП - 100%. При сочетании невынашивания, перенашивания с гестозом указанные симптомы имели место у всех женщин. В целом при невынашивании ранние симптомы встретились в 70 %, при перенашивании в 86%, а среди всех обследованных беременных в 56% случаев. Такие наиболее частые симптомы как патологическая прибавка массы тела и сосудистая дисфункция встретились у 55% и 40% женщин соответственно. Неравномерная прибавка массы тела, гипотония и ла-

бильность артериального давления в большинстве наблюдений сопутствовали друг другу при гестозе, невынашивании и СЗРП. При перенашивании превалировала недостаточная прибавка массы тела и потеря массы тела, сосудистая дисфункция. Для ПОНРП были характерны такие ранние симптомы как гипотония и патологическая прибавка массы тела. Приходящие отеки и транзиторная протеинурия на донозологиче-ском этапе имели место при СЗРП, гестозе. Невынашиванию и перенашиванию беременности, как правило, предшествовала только транзиторная протеинурия.

Корреляционный анализ подтвердил связь данных симптомов с лабораторно-инструментальными показателями, характеризующими сосудистые повреждения (разброс коэффициента корреляции от 0,3 до 0,9).

Полученные в ходе исследования клинические и экспериментальные данные позволили на раннем (донозологическом)этапе осложненного течения беременности в 58,9% выделить сосудистый синдром беременных (ССБ) и сформулировать его определение. ССБ - это совокупность патогенетически связанных симптомов гемоваскулярного происхождения, склонных к генерализации и обусловленных дезадаптацией сосудистой стенки функционального или органического характера в динамике гестационного процесса в результате мультифакториального нарушения гомеостаза. Этот комплекс нарушений гемоваскулярного характера возникает во время беременности на раннем (донозологическом) этапе, этиологически связан с беременностью и. играет ведущую патогенетическую роль в развитии осложненного течения беременности

• Механизм развития гемоваскулярных нарушений на раннем этапе патологической беременности можно представить следующим образом (рис. 5).

ФАКТОРЫ, СПОСОБСТВУЮЩИЕ СОСУДИСТЫМ ПОВРЕЖДЕНИЯМ

Эндогенные

X

Связанные с формированием нового сосудистого круга кровообращения маточно-пла-цешарно-плодовош

Нилаиия, плаценгация

Повреждение сосудистой стенки ПАТ, комплексами АГ-АТ, ^Е-зависимые реакции, иммушкомпегентые клеши и реакции обусловленные их взаимодействием

Фетализадоя

Миграция плаценты

Нарушение созревания, «старение» сосудов плаценты

Гиперплаценгоз (многоплодная беременность, пузырный занос)

Роды

Наличие в локусах Н1Л-системы АГ В;, Вр, Ву

Наследственная предрасположи и юсгь сосудов к повреждению

Достоверно повышенная заболеваемость сосудистой патологией кровных родственников

Эксграгепиталыия патология

Васкулярные нарушения у

беременных ~1-

Регионарные

Сосудистый регион головного мсхзга

Сосудистый регион грудной клетки

т

Экзогенные

Экологически ггеблапь _приятные условия

Профессиональные вредности_

Нарушение режима труда и отдыха, питания, биоритмов

Типы гемод инамики

Гипокинетический

Гиперкинетический

Реактивность сосудрв на нейро-генные, гормональные, иммунные и различные гуморальные всо-дейсгвия

Гиперрективносгъ

Гипорективность

Механизмы развития сосудистого синдрома беременных

Генерализованные

Сосуд истый регион брюшной области

Иммунный Наследственный

Гемодинамический Гуморальный *

Сосудистый регион нижних конечностей

Реализация различных патогенетических механизмов, вызывающих осложнения гестации

Сосудистый синдром беременных

1 1 1

Гесшз Невынашивание СЗРП

[ ФПН |

|понрп|

Рис. 5. Патогенетические факторы и механизмы формирования сосудистого синдрома беременных

В ранние сроки как физиологической, так и осложненной беременности имеет место энзимное повреждение спиральных артерий мат-

ки(первая волна инвазии хориона).Процессы нидации и плацентации обеспечивают первый сигнал естественной антигенной стимуляции сосудистым аутоантигеном. Образующиеся в ответ ССАЛ и ПАТ носят защитный характер (физиологическая беременность),однако в результате того, что хорион закрывает большую часть внутренней площади поврежденных сосудов и прилегающий эндотелий, образуется избыток антител на фоне недостатка антигенов. ПАТ оседают в других васкулярных регионах (экстрагенитальная патология, наследственная предрасположенность и т.д.), что ведет к более активному повреждению сосудистой стенки. Закономерно, что уже на этом этапе (1-11 триместр) к этому процессу подключаются другие механизмы гемоваскулярных нарушений (тромбоцитарные, связанные с повреждениями эндотелиальной выстилки сосудов; гемодинамический, связанный с выбросом биологически активных веществ и реакцией сердечно-сосудистой системы на новый ма-точно-плацентарный круг кровообращения; иммунокомплексный, связанный с образованием во время беременности различных антител и антигенов; ГЗТ, связанная с выделением сенсибилизированными лимфоцитами лимфокинов; иммуноглобулин Е - зависимые реакции и др.). Во II триместре нарушение второй волны инвазии хориона в миометраль-ные участки спиральных артерий ведет к нарастанию аутоиммунных процессов в уже сенсибилизированном организме беременной (рис. 6).

Антиэндотелиальные АТ (часть пула ПАТ) являются серологическими маркерами избыточной экспрессии Юг-антигена на мембране эн-дотелиальных клеток. Распознавание Юг-антигена Т-помощниками обеспечивает второй сигнал, индуцирующий развитие аутоиммунной реакции к сосудистой стенке. С другой стороны, поврежденные клетки эндотелия приобретают способность продуцировать ряд биологических веществ (цитокинов), среди которых наибольший интерес представляют интерлейкин-подобные субстанции и тромбоцитарный фактор роста.

АГ-стимуляция сосудистым ау-тоаитигеном: процессы нидации, плацеитации, васкуляризации, миграции плаценты, «старения» сосудистого русла, роды

Дополнительные факторы повреждения: нейрогенный, нарушения со стороны плодного яйца, профессиональной вредности, иммунные комплексы, клеточно-опосредованные факторы, %Е-эависимые реакции, гормональные сдвиги, наследственная предрасположенность, экстрагенитальные заболевания

Последовательность событий Активирующее влияние цитокинов

□ — Дг-антиген В — АГ (сосудистый антиген) Рис. 6. Иммунологические механизмы развития сосудистого синдрома беременных

Локальная продукция этих медиаторов усиливает адгезию нейтро-филов и моноцитов к эндотелию, стимулирует пролиферацию гладко-мышечных клеток, и , в конечном счете, способствует прогрессированию воспалительного процесса в сосудистой стенке. По данным электронной микроскопии (Кондаков И.К. с соавт., 1989) стимулом для адгезии и миграции моноцитов в сосудистую стенку служат некоторые гуморальные факторы: турбулентность кровотока, фактор кровяных пластинок, а также фракции С комплемента, и местные хемоаттрактанты сосудистой стенки фактор гладкомышечных клеток, продукты декомпозиции эластина и коллагена, некрогормоны и другие. По-видимому, повреждение сосудистой стенки увеличивает в ней концентрацию тканевых хемоат-трактантов, что способствует миграции моноцитов в эти участки. По нашим данным в повреждении сосудистой стенки принимает участие и гиперчувствительность замедленного типа (ЫР). Кинетика ответа лимфоцитов на митогены имеет большую скорость, чем кинетика при ответе на антиген, но усиленная проницаемость сосудов, развивающаяся в обоих случаях, содержит компонент, не поддающийся блокаде фармакологическими антагонистами гистамина, кининов и простагландинов, что предполагает действие медиатора, специфичного только для повышенной чувствительности замедленного типа. Лимфокины в результате действия на эндотелий сосудов повышают их проницаемость для белков и циркулирующих клеток (полиморфноядерных и макрофагов), а также способствуют агрегации тромбоцитов ц продукции тромбиноподобных веществ, которые вслед за тромбозом вызывают окклюзию сосудов. Деградация фибриллярных (коллаген, эластин, базальные мембраны) и амбрфных (протеогликаны) компонентов соединительной ткани стенки сосудов может быть следствием выработки нейтральных протеаз и лизо-сомальных гидролаз полиморфноядерными и мононуклеарными лейкоцитами в очаге деструкции при их стимуляции локально продуцированными лимфокинами. Также лимфокины усиливают секрецию лизо-

сомальных ферментов и протеаэ (например, коллагеназа) макрофагами (David J.R., David R.R, 1972; Wahl Z.M. et al., 1975). Таким образом, во время беременности образуется новый маточно-плацентарно-плодовый круг кровообращения и с самых ранних сроков идет активное повреждение сосудистой стенки. В ответ срабатывают компенсаторно-приспособительные реакции иммунного, гемодинамического, нейрогумо-рального характера. При снижении адаптационных возможностей и воздействии дополнительных экзогенных и эндогенных факторов нарушения гомеостаза (рис. 5) формируется патологический процесс, ведущий к развитию гемоваскулярных нарушений с равнозначным или преимущественным влиянием иммунного, гемодинамического, гуморального, наследственного механизмов. Такой подход определяет ведущую роль сосудистых повреждений в развитии патологической беременности на раннем этапе и индивидуальность их формирования у каждой конкретной беременной в зависимости от ее наследственной предрасположенности, реактивности, функционирования нервной, гормональной, иммунной систем, адаптационных возможностей. Данная схема лишь в общей форме отражает значительно более длинную цепь событий, реально протекающих в организме беременной. В то же время накопленные к настоящему времени факты подтверждают правильность ее основных положений, которые доступны для дальнейшей экспериментальной проверки. На наш взгляд, ССБ можно рассматривать в качестве закономерного этапа развития осложненной беременности. Реализация нозологической формы или их сочетания зависит от совокупности и длительности воздействия повреждающих факторов, реакции организма на разную степень и характер изменения гомеостаза, наследственной и приобретенной предрасположенности к определенной патологии. ССБ - важное, но не единственное звено, ведущее к патологии. Важное значение имеют и нервная регуляция, гормональные и гуморальные влияния. Однако на любое из этих воздействий обязательно реагирует сосудистая система

как индикатор адаптационных реакций целостного организма. Что касается истинного перенашивания, то мы не рассматриваем ССБ в качестве непосредственной его причины, вероятно гемоваскулярные нарушения способствуют формированию ФПН при данной патологии.

Обосновать необходимость выделения ССБ можно с ряда позиций:

♦ С позиции профилактики: правильно ли во всех случаях формировать группы риска по конкретным нозологиям? Ведь часто то или иное осложнение беременности может не проявиться совсем, или проявляется другая нозологическая форма, или они осложняют друг друга; тогда как характерные для ССБ симптомы и изменения на ранних этапах присутствуют практически всегда.

♦ С позиции диагностики и лечения: на сегодня каждое осложнение гестации (гестоз, ПОНРП, СЗРП, ФПН, невынашивание) для диагностики требует свои подходы и лабораторно-инструментальные тесты, а в патогенезе у большинства имеется общее звено - сосудистые нарушения. Диагностика ССБ позволяет рано начать патогенетическое лечение, а далее менее тяжелую форму легче коррегировать усилением "сосудистой защиты" и присоединением специфической терапии.

♦ С позиций возможных осложнений. Правомерность выделения ССБ доказывают и имеющие место осложнения при тяжелых патологических состояниях: гипертензивная энцефалопатия и ее осложнения; ФПН и, как следствие, внутриутробная гипоксия и гибель плода; нарушения ВРП, гемоциркуляторные нарушения я раннем неонатальном периоде, кровотечения.

На современном этапе установление причины и ведущего патогенетического звена с учетом концепции о роли адаптивных и компенсаторно-защитных механизмов в формировании реактивности женского организма, готовности его к выполнению репродуктивной функции и

способности к адекватной функционально-структурной перестройке в процессе беременности, является ключевым методологическим подходом в разработке этиотропной терапии и, что самое главное, ранней профилактики, проводимой при диагностике дефицита адаптационных способностей организма женщины.

Первичная и вторичная профилактика гемоваскулярных нарушений у беременных должна относиться к числу основных обязанностей врача женской консультации.

Известно, что сущность профилактики единого в своей , основе патологического процесса заключается в пропаганде и осуществлении здорового образа жизни, охране здоровья женщины во все периоды жизни (педиатр - терапевт - акушер - гинеколог), соблюдение режима гигиены, питания беременной, своевременном и полном лечении экстрагениталь-ной и гинекологической патологии (первичная профилактика); в раннем выявлении признаков отклонения от физиологического течения беременности и рациональной терапии, способствующей предупреждению развития тяжелых осложнений (вторичная профилактика).

При разработке вторичной профилактики ССБ и его осложнений мы руководствовались стремлением свести к минимуму фармнагрузку на мать и плод в ранние сроки беременности путем использования циклической фитотерапии (шиповник, пустырник, семя укропа) и физических факторов воздействия (СМТ с реополиглюкином или сульфатом магния на низ живота в режиме чередования с чрезкожной электроней-ростимуляцией (ЧЭНС) на паравертебральный отдел ТМО - Ь2). После 16 недель использование метода "сосудистой защиты" расширялось и включало медикаментозную терапию (антиагреганты - трентал, курантил, компламин; антагонисты кальция - коринфар, кордафен, кордирен, сен-зит; антигипоксанты и антиоксиданты (витамин Е, сигетин, кокарбокси-лаза); вазоактивные препараты - теоникол, никошпан, интенкордин, сиднофарм, глютаминовая кислота; сердечные гликозиды - целанид, на-

стойка горицвета весеннего). Препаратом выбора для профилактики и коррекции гемоваскулярных нарушений у беременных, по нашим данным, может быть аспирин, назначаемый малыми дозами 3,5 мг/кг по следующей схеме:

♦ первый курс - после 16 недель в дозе 3.5 мг/кг (в пересчёте на среднюю массу беременной - 70 кг составляет 1/3 таблетки 2 раза в день) в течение шести недель;

♦ второй курс - после 30 недель в той же суточной дозе в течение 4-6 недель; при профилактическом приёме за две недели до родов препарат отменялся.

По мнению многих авторов именно эта доза обладает регулирующим действием на различные звенья компенсаторно-приспособительных процессов у беременных (угнетает выработку тромбоксана без значительного влияния на уровень простациклина; увеличивает объём циркулирующей плазмы; воздействует на тромбоциты с увеличением их количества; повышает прессорную дозу ангиотензина-2 и т.д.).

С целью оптимизации диспансеризации женщин мы использовали скрининговые тесты диагностики ССБ с ранних этапов гестации.

Программа обследования беременных включала в себя следующие этапы.

1 этап - определение групп здоровья Участковый врач женской консультации при взятии беременных на диспансерный учет определяет группу, к которой можно отнести беременных в ранние сроки гестации.

1 группа включает здоровых первобеременных женщин, либо здо-эовых повторнобеременных без отягощенного акушерского анамнеза.

2 группа включает женщин, у которых существует "низкий" риск развития ССБ. К этой группе следует относить женщин, имеющих экст-рагенитальную патологию в стадии ремиссии, при которой отсутствуют

значительные сосудистые нарушения (заболевания желудочно-кишечного тракта, желчного пузыря, перенесенные механические травмы и т.д.)

3 группа здоровья - больные беременные с акушерской патологией, отягощенным акушерским анамнезом, экстрагенитальными заболеваниями (нейро-циркуляторная дистония, гипертоническая болезнь, заболевания сердца, почек, сахарный диабет, заболевания сосудов, нарушение жирового обмена).

2 эта л - обследование беременных по группам здоровья

В зависимости от группы здоровья объем исследований и сроки обследования беременных различны (таблица 3).

3 этап - превентивная комплексная терапия беременных

1 группа здоровья: с 14 по 18 неделю ЧЭНС ежедневно 10 14 дней, затем через 2 недели в течение 2-3 недель фитотерапия.

2 группа здоровья: с 14 по 18 неделю ЧЭНС ежедневно 14 дней в сочетании с фитотерапией, после окончания фитотерапии лечение малыми дозами аспирина (по схеме). Сочетание с другими препаратами из комплекса "сосудистой защиты" по усмотрению врача. В интервале между курсами - фитотерапия.

3 группа здоровья: с 14 по 18 неделю физиолечение (СМТ-форез с реополиглюкином или сульфатом магния, ЧЭНС) в сочетании с фитотерапией. После окончания физиотерапии лечение как во второй группе. При наличии ССБ использование терапии методом "сосудистой" защиты.

Подход к выбору медикаментозных средств профилактики и коррекции гемоваскулярных нарушений у беременных должен осуществляться дифференцированно.

Таблица 3

Сроки обследования беременных в зависимости от групп здоровья

Методы исследования Сроки обследования беременных в различных группах здоровья

I группа II группа III группа

Взвешивание беременной Контроль массы тела в течение всей беременности

Измерение АД, вычисление сред-нединамического давления, проведение «пробы с поворотом», выявление других симптомов сосудистой дисфункции При каждом посещении врача

Коньюктивальная биомикроскопия 10, 18, 36 нед. 10, 18, 28, 36 нед. Наблюдение в динамике с 10 нед.

Определение ПАТ, ССАЛ, общего ^Е (при наличии оснащённой иммунологической лаборатории) 18-24 нед.; 28-36 нед. 18-24 нед.; 28-36 нед. 7-16 нед.; 18-24 нед.; 28-36 нед.; 38-41 нед.

Количество и функциональная активность тромбоцитов, гематокрит 16, 28 нед. 16, 24, 30 нед. 10, 16, 24, 30 нед.

Ультразвуковое исследование 18, 24 нед. 18, 24, 36 нед. Наблюдение в динамике 18, 24, 30, 36 нед.

Кардиотокография 24, 36 нед. Наблюдение в динамике с 24 нед. Наблюдение в динамике с 18 нед.

У женщин, имеющих в анамнезе заболевания почек и сердца, следует отдавать предпочтение курантилу, антагонистам кальция, малым дозам аспирина. У беременных с нарушениями периферического кровообращения, венозным застоем (варикозное расширение вен ног, наружных половых органов, геморрой) лучше использовать трентал и малые дозы аспирина. Таким женщинам необходимо обязательное тугое бинтование ног с ранних сроков беременности. С целью лимфодренажа луч-

ше использовать настойку горицвета весеннего, настойку ландыша. У повторнобеременных женщин, имеющих в анамнезе осложненное гесто-зом, СЗРП, ПОНРП, ФПН течение беременности, при наличии нарушения толерантности к глюкозе следует назначать такие препараты, как реополиглюкин (внутривенно, электрофорез), сульфат магния (электрофорез) в сочетании с малыми дозами аспирина и дипиридамола, глютаминовой кислотой (с целью влияния на метаболические процессы в сосудистой стенке непосредственно и опосредованно через эндотелий релаксирующий фактор). При наличии иммунозависимых заболеваний в комплекс интенсивной терапии следует включить гипосенсибилизирую-щие препараты (диазолин) и антагонисты кальция, поскольку трансмембранный транспорт кальция является одним из ключевых процессов, обеспечивающий пролиферативный ответ лимфоцитов, продукцию ин-терлейкина-2, цитотоксическую активность лимфоцитов. Проведение ЧЭНС (обладает релаксирующим влиянием на миоциты гладкомышеч-ного слоя сосудов) и фитотерапии с 14 по 16 неделю считаем целесообразным во всех указанных группах с целью влияния на формирование маточно-плацентарного кровообращения, на вторую волну инвазии хориона в миометральные участки спиральных артерий (16-18 нед.). Фитотерапия обоснована также частыми изменениями почечной гемо- и уро-динамики у беременных указанных групп.

У беременных с характерными для патологического течения геста-ции (ССБ) показателями, характеризующими сосудистые повреждения (уровень ПАТ, содержание ССАЛ, концентрация общего ^Е, данные допплерометрического исследования кровотока различных васкулярных регионов, реовазографии, конькжтивальной биомикроскоггии, изменение количества и функциональной активности тромбоцитов), после 4-6-недельной терапии Следует проводить контроль за выявленными ранее отклонениями. При нарастании васкулярных нарушений у женщин с сосудистыми соматическими заболеваниями, имеющих в анамнезе ос-

ложненное гестозом, СЗРП, ПОНРП течение беременности, следует тщательно обследовать на наличие лабораторно-инструментальных показателей, характерных для гестоза (вискозиметрия, допплерометрия, исследование онкотического давления крови, агрегационных свойств эритроцитов и др.). При сохранении изменений, типичных для угрозы прерывания беременности на фоне лечения, следует более детально с учетом анамнеза (искусственные и самопроизвольные аборты, неразвивающаяся беременность, диагностические и лечебные выскабливания полости матки, длительное бесплодие и т.д.) обследовать на невынашивание (иммунологические методы, ультразвуковое, допплерометрическое исследование и др.). Такой подход, как показали наши наблюдения, является более рациональным. При характерных для перенашивания изменениях (повышенное содержание ССАЛ со 2 триместра беременности, нарастание титра ПАТ, общего ^Е в 3 триместре) беременным женщинам показана как терапия гемоваскулярных нарушений, лечение ВПН, так и госпитализация в 36-37 недель для своевременной подготовки к родоразрешению.

При манифестации клинических проявлений осложнений беременности "сосудистая защита" усиливается и к ней присоединяется традиционная для данной нозологии терапия.

Комплексное лечение сосудистых нарушений с ранних сроков беременности методом "сосудистой защиты", Согласно полученным данным, позволило снизить частоту гестозов в 1,7 раза, СЗРП в 2 раза, невынашивание беременности в 1,4 раза. Отмечено уменьшение степени тяжести осложнений гестации в основной группе по сравнению с контрольной. Заметные различия отмечены при сравнении результатов во время родов. В группе' рожениц, получавших комплексную превентивную терапию во время беременности, гинертензия в родах отмечалась реже в 2,5 раза, аномалии родовой деятельности снизились в 2 раза, травматизм в родах - в 2,2 раза, кровотечение - в 2,5 раза. Послеродо-

вые септические заболевания в основной группе встретились в 3,7 раза реже, чем в контрольной. Гестозы в группе женщин, принимавших аспирин (основная группа), развились реже в 1,6 раза, невынашивание в 1,5 раза, СЗРП - в 1,25 раза, ранние клинические симптомы встретились реже в 2,3 раза, чем в группе женщин, не принимавших аспирин (контрольная группа). При получении женщинами аспирина по указанной схеме частота перенашивания практически не возросла (4,6% в основной группе и 4,3% в контрольной группе). Также отмечено уменьшение степени тяжести осложнений беременности в основной группе по сравнению с контрольной. Общее число осложнений в родах в основной группе уменьшилось на 45,4%. Отмечено значительное снижение частоты нарушений родовой деятельности, гипертензии в родах, оперативных вмешательств, несвоевременного излития околоплодных вод, послеродового кровотечения, нарушений отделения плаценты. Частота гнойно-септических осложнений была меньше в 2,5 раза. У новорождённых от матерей основной группы отмечена более высокая масса тела (в среднем на 286 г) при соответственно более высоком массо-ростовом коэффициенте (65,1+3,5 г/см - основная группа, 59,4+3,8 г/см - контрольная группа). Следовательно, проводимые методы коррекции субклинических нарушений у беременных способствовали снижению частоты патологии, связанной с гемоваскулярными нарушениями. Это позволяет рассматривать метод "сосудистой защиты" с ранних сроков гестации, в том числе использование малых доз аспирина, в качестве средств выбора для профилактики и коррекции осложненного течения беременности (гестоза, невынашивания, СЗРП, ПОНРП, ФПН). Использование данного метода способствует снижению материнской и перинатальной заболеваемости и смертности, получению существенного экономического эффекта.

При интерпретации полученных в ходе исследования результатов мы исходили из того, что все изучаемые осложнения (гестоз, невынашивание, ПОНРП, СЗРП, перенашивание) специфичны только для бере-

менности, первичные же изменения в организме непосредственно связаны с функционированием сосудистой оболочки плода, через которую осуществляется его контакт с матерью, в результате чего формируется маточно-плацентарно-плодовый круг кровообращения, имеющий в своей основ гемохориальный тип плацентации. Реакции других органов и систем беременной являются вторичными, они зависят от степени адаптационных возможностей, своевременности и полноценности изменений, происходящих в маточно-плацентарно-плодовом комплексе. Первый непосредственный контакт между матерью и плодом приводит к повреждению спиральных артерий матки, в том числе их эндотелиального слоя. В настоящее время эндотелий рассматривается в качестве самостоятельной регулирующей системы (эндотелины, простагландины, эндотелий релаксирующий фактор, брадикинин, ангиотензиноген, взаимодействие с иммунокомпетентными клетками и продуктами иммунологических реакций, основа гематоэнцефалического, гистогематических, гемоплацентарного барьеров). В свете полученных данных реализация различных патогенетических механизмов осложнений беременности, по-видимому, связана как с распространенностью и степенью поражения эндотелия различных гемоваскулярных регионов, так и с регулирующим влиянием на гомеостаз нервной, эндокринной, иммунной систем.

Полученные в ходе исследования данные позволили показать роль сосудистых нарушений в формировании и функционировании единой биологической системы "мать-плацента-плод-новорождённый" и обосновать новое научное направление в акушерстве - профилактика осложнений гестации путем ранней диагностики и коррекции ССБ.

ВЫВОДЫ

1. Комплексное обследование беременных с использованием иммунологических, биохимических, гемоциркуляторных и морфологических методов выявило, что развитию гестоза, синдрома задержки развития плода, преждевременной отслойки нормально расположенной пла-

центы, невынашивания в 58,9% предшествуют однотипные изменения, объединённые в "сосудистый синдром беременных". Диагностика сосудистого синдрома беременных как донозологического этапа осложнённого течения гестации позволяет выбрать рациональную патогенетическую терапию.

2. В генезе сосудистых нарушений во время беременности ведущее значение имеют гемохориальный тип плацентации, функционирование маточно-плацентарно-плодового круга кровообращения и изменения иммунологического и гуморального гомеостаза, обусловленные дисфункцией и повреждением эндотелия сосудов в различных гемоваску-лярных регионах у беременных.

3. При физиологической и осложнённой беременности имеются значительные различия в динамике содержания противососудистых антител, сенсибилизированных к сосудистому антигену лимфоцитов, сывороточного иммуноглобулина Е, характеризующих васкулярные повреждения, что даёт патогенетически обоснованную возможность ранней диагностики сосудистых нарушений и степени их тяжести для формирования групп высокого риска по развитию акушерской патологии.

4. Гемоваскулярные нарушения следует рассматривать как патологическое состояние, предшествующее осложнённому течению беременности. У женщин с тяжёлыми формами гестоза, преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты, внутриутробной задержкой развития плода сосудистые нарушения наблюдаются с первого триместра беременности и у 85% нарастают, клиническому проявлению водянки и нефропатии I степени васкулярные нарушения предшествуют за 6-12 недель у 80% женщин, угрозе прерывания беременности сосудистые повреждения предшествуют за 3-4 недели у 75% женщин, для перенашивания характерно их появление в конце второго и в третьем триместрах гестации.

5. Выявленный аутоиммунный процесс, в который вовлечена сосудистая стенка, выражается в реакциях иммунной системы гуморального (ПАТ, лимфокины) и клеточного (ССАЛ) характера и является ор-ганонеспецифическим, что позволяет рассматривать беременность в качестве биологической модели периодической (физиологическая беременность) или постоянной (патологическая беременность) иммунизации сосудистым аутоантигеном. Установленный иммунологический характер повреждения эндотелия сосудистой стенки является одним из пусковых механизмов формирования сосудистого синдрома беременных.

6. Иммунологические и иммуноморфологические исследования подтвердили наличие повреждающего действия ПАТ, ССАЛ, ^Е и ^Е-зависимых реакций на эндотелий сосудов и позволили выделить иммунное воспаление сосудистой стенки в качестве фактора гемоваску-лярных нарушений у беременных.

7. При формировании осложнённого течения гестационного процесса у 88% беременных установлена первичность сосудистых повреждений по отношению к изменениям в тромбоцитарном звене гомеостаза, проявляющихся снижением количества тромбоцитов и повышением их агрегационной активности. Наличие корреляционной связи между уровнем ПАТ и содержанием тромбоцитов во втором и третьем триместрах указывает на патогенетическую связь сосудистых и тромбоцитарных нарушений у беременных.

8. Проведённое экспериментальное исследование у беременных животных доказало, что в механизме развития гемоваскулярных нарушений у беременных женщин с ранних сроков гестации имеют значение гемохориальный тип плацентации и повреждение эндотелия сосудов. Предложенная модель сосудистых нарушений у беременных может быть использована для изучения новых способов лечения васкулярных нарушений у беременных.

9. Для профилактики осложнений беременности, связанных с ге-моваскулярными нарушениями, необходимо с ранних сроков использовать метод активной "сосудистой защиты", включающий немедикаментозные (чрезкожную электронейростимуляцию, фитотерапию) и медика-иентозные (антиагреганты, антагонисты кальция, антиоксиданты, малые дозы аспирина, препараты, влияющие на проницательность сосудистой стенки) способы лечения.

10. Комплексное лечение сосудистых нарушений с ранних сроков беременности методом "сосудистой защиты" позволило снизить частоту гестозов в 1,7 раза, внутриутробную задержку развития плода в 2 раза, невынашивание беременности в 1,4 раза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Ранняя диагностика сосудистых повреждений у беременных возможна с применением современных иммунологических методов. Эти методы характеризуют уровень и динамику противососудистых антител, сенсибилизированных к сосудистому антигену лимфоцитов, концентрацию общего иммуноглобулина Е, и должны выполняться в оптимальные сроки (7-16 недель, 18-24 недели, 28-36. недель). В качестве дополнительных методов для диагностики степени гемоваскулярных нарушений, прогноза и контроля за эффективностью лечения возможно использование в комплексе определение уровня противососудистых антител, концентрации иммуноглобулина Е, количества и агрегационных свойств тромбоцитов или миграционного индекса в прямом тесте торможения миграции лейкоцитов с сосудистым антигеном.

2. Для скринингового контроля эффективности проводимой терапии, направленной на коррекцию гемоваскулярных нарушений у женщин с гестозом, внутриутробной задержкой развития плода, с длительной и многократной угрозой прерывания беременности рекомендуется использовать данные по изменению микроциркуляции темпорального

отдела конъюктивы, области лимба и нижней переходной конъюкти-вальной складки.

3. Врачам женских консультаций на основании оценки степени сосудистых нарушений следует формировать группу риска по развитию "сосудистого синдрома беременных" и возможных его осложнений, учитывая при этом паритет и исход бывших беременностей, экстрагени-тальную патологию (нейроциркуляторная дистония, гипертоническая болезнь, заболевания сердца, сахарный диабет, заболевания сосудов, ожирение, иммунозависимые заболевания).

4. Профилактику гемоваскулярных нарушений у беременных групп риска по развитию гестоза, невынашивания, синдрома задержки развития плода, преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, фетоплацентарной недостаточности следует начинать с 14 недель беременности путем применения немедикаментозных методов воздействия (чрезкожная электронейростимуляция, фитотерапия) с последующим переходом на оптимальную медикаментозную терапию, включающую электрофорез с реополиглюкином, сульфатом магния, антиаг-реганты (трентал, курантил, компламин), антагонисты кальция (коринфар, кордафен, кордирен, сензит), антигипоксанты и антиокси-данты (кокарбоксилаза, сигетин, витамин Е), вазоактивные препараты (теоникол, никошпан, интенкордин, сиднофарм, глютаминовая кислота), сердечные гликозиды (целанид, настойка горицвета весеннего). Беременным с нарушением венозного оттока из нижних конечностей рекомендуется обязательное ношение эластических бинтов с ранних сроков беременности.

5. Препаратом выбора для профилактики и коррекции гемоваскулярных нарушений у беременных является аспирин, который следует назначать малыми дозами (3,5 мг/кг) по схеме: 1/3 таблетки 2 раза в день курсами по 4-6 недель во втором и третьем триместрах беремен-

ности. При профилактическом использовании препарат отменяется за 2 недели до родов.

6. В терапии таких осложнений беременности как гестоз, угроза прерывания беременности, синдром задержки развития плода, фётопла-центарная недостаточность необходимо использовать наряду со специфическим для данного заболевания лечением активную "сосудистую защиту" (реополиглюкин, дезагреганты, антигипоксанты, антагонисты кальция, малые дозы аспирина, чрезкожная электронейростимуляция и т.д.).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Иммунные механизмы формирования сосудистых нарушении у беременных с гестозом // Материалы 27 итоговой научной конференции проф.-преподавательского состава военно-медицинского факультета при Самарском гос. мед. ун-те. - Самара, 1994. - С. 115-117.

2. Исследование динамики сенсибилизированных к сосудистому аллоантигену лимфоцитов у беременных с физиологическим и осложнённым течением гестации // Деп. Во ВНИИМИ. - № Д-23904 от 28.01.1994 г.- 5 с. (Соавт.: И.А.Купаев).

3. Связь гипериммуноглобулинемии Е с сосудистыми нарушениями у беременных // Деп. во ВНИИМИ. - № Д-23992 от 23.03.1994 г. - 7 с. (Соавт/. И.А.Купаев).

4. Динамика показателей, характеризующих сосудистые повреждения, в эксперименте на животных с гемохориальньтм типом плацента-ции//Деп. во ВНИИМИ. - № Д-23993 от 23.03.94 г. - 5 с. (Соавт.: И.А.Купаев, Г.А.Ергунова, А.Ф.Завалко).

5. Способ диагностики сосудистых нарушений у беременных на раннем этапе развития патологического течения гестации // Бюл. Изобретения. - 1996. - №16. - С .259. (соавт.: И.А.Купаев, С.М.Бабкин, Н.А.Якймова).

6. Новая концепция происхождения антиорганных антител во время беременности // Деп. во ВНИИМИ. - № Д-23994 от 23.03.1994 г.- 5 с. (Соавт.: И.А.Кунаев, ГА.Ергунова).

7. Цитотоксическое действие противососудистых антител на культуру эндотелиальных клеток // Деп. во ВНИИМИ. - № Д-23995 - от 23.03.94 г. - 5 с. (Соавт.: И.А.Купаев, А.Ф.Завалко, Г.А.Нргупова).

8. Новые аспекты этиологии сосудистой патологии у женщин // Материалы научной конференции "Геронтология и гериатрия" сотрудников госпиталя ветеранов войн. - Самара, 1994.- С.98-98. (Соавт.: И.А.Ку-паев, А.Ф.Завалко).

9. Исходы беременности у женщин с патологической прибавкой массы тела, сосудистой дисфункцией, приходящими отеками и транзи-торной протеинурией // Акуш. и гин. - 1995. - № 6. - С. 16-18. (Соавт.: И.А.Купаев, Г.С.Козупица).

10. Кесарево сечение - реальные показания и исходы по материалам родильного отделения горо\ской больницы № 2 им .Н.А.Семашко// Материалы IV межрегионального съезда акушеров-гинекологов, педиатров, терапевтов. - Самара, 1995. - С. 72-73 (Соавт.: И.А.Купаев, Л.С.Се-мушкина, Е.А.Богданов, И.Г.Цепаева).

11. Экспериментальное обоснование иммунного механизма развития сосудистого синдрома беременных // Там же. - С. 84-85. (Соавт.: И.А.Купаев, Г.А.Ергунова).

12. Новое патогенетическое звено в формировании гестоза беременных И Там же. - С. 83.

13. Влияние сосудистого антигена на миграционную активность лейкоцитов при нормально протекающей и осложнённой невынашиванием беременности // Там же. - С. 58-59. (Соавт.: Г.А.Ергунова, И.А.Купа-ев, В.А.Мельников, В.В.Кабаченко, КХА.Кикина).

14. Прескриптивная оценка течения беременности у женщин с ге-моваскулярными нарушениями // Материалы 60-ой научной конференции ученых Башкирского гос. мед. ин-та (часть II).- Уфа, 1995. - С. 186. (Соавт.: А.Ф.Завалко).

15. Иммунное воспаление сосудистой стенки в механизме формирования осложненного течения беременности // Деп. во ВНИИМИ. -№ Д-24592 от 12.05.95. - 6 с. (Соавт.: И.А.Купаев, Э.В.Бобряшова, Г.А.Ергу-нова).

16. Цитопротективное свойство регуляторного пептида даларгина в клинике и эксперименте // Деп. во ВНИИМИ. - № Д-24588 от 26.04.95. -6 с. (Соавт.: И.А.Купаев, А.Ф.Завалко, Э.В.Бобряшова).

17. Опыт применения малых доз аспирина для профилактики ге-моциркуляторных нарушений у беременных // Деп. во ВНИИМИ. -№ Д-24587 от 26.04.95. - 6 с. (Соавт.: И.А.Купаев, Л.Д.Александрова, Н.В.Александрова).

18. Клинико-иммунологические показатели, характеризующие сосудистые повреждения, при преждевременной отслойке нормально расположенной плаценты // Деп. во ВНИИМИ. - № Д-24585 от 26.04.95. - 4 с. (Соавт.: ИЛ.Купаев, Н.А.Якимова).

19. Иммунные механизмы повреждения эндотелиоцитов у беременных с гемоваскулярными нарушениями // Деп.во ВНИИМИ. - № Д-24589 от 26.04.95. - 6 с. (Соавт.: И.А.Купаев, Э.В.Бобряшова, Г.А.Ергунова, А.Ф.Завалко).

20. Особенности иммуно-биологических реакций при преждевременной отслойке нормально расположенной плаценты // Материалы 28 итоговой научной конференции проф.-преподавательско^о состава военно-медицинского факультета при Самарском гос. мед.ун-те. - Самара, 1995. - С. 142-144. (Соавт.: Н.А.Якимова, И.А.Купаев).

21. Прогностическое значение регионарной гемодинамики при физиологическом и осложнённом течении беременности // Тезисы докладов юбилейной научно-практической конференции Самарского диагностического центра и диагностических центров стран СНГ "Современная диагностика в практике здравоохранения", Самарский аэрокосмический университет. - Самара, 1995. - С. 83-84. (Соавт.: И.А.Купаев, М.С.Мешкова, Л.Г.Чаплыгина, Е.В.Гордеева).

22. Использование реакции иммунного розеткообразования для прогнозирования и определения степени тяжести гестоза у беременных //Там же. - С. 136-138. (Соавт.: Л.С.Семушкина, С.Ю.Плошкина, Э.В.Бобря-шова. НА.Якимова).

23. Содержание общего иммуноглобулина Е у новорожденных с различной степенью тяжести синдрома задержки развития плода // Там же. - С. 138-139. (Соавт.: И.А.Купаев, Т.В.Федотова, Л.Н.Карнаухова, В.Г.Ануфриева).

24. Клинические особенности ранней диагностики патологического течения беременности,осложненной гестозом, СЗРП, ПОНРП, невынашиванием и перенашиванием // Материалы XXX научно-практической конференции врачей Ульяновской области. - Ульяновск, 1995. - С. 50-51.

25. Иммунное воспаление сосудистой стенки в механизме развития сосудистого синдрома беременных // Деп. во ВНИИМИ. - № Д-24936 от 15.01.96. - 5 с. (Соавт.: Г.А.Ергунова).

26. Влияние лимфокинов на сосудистую стенку при физиологической и осложненной беременности // Деп. во ВНИИМИ. - № Д-24954 от 26.01.96. - 6 с. (Соавт.: ИА.Купаев, В.В.Кабаченко)

27. Цитопротективное действие регуляторного пептида даларгина на эндотелий в эксперименте // Всероссийская научно-практическая конференция по кардиологии и кардиохирургии: Тезисы докладов. -Самара, 1996. - С. 122-124.

28. Гемодинамический механизм формирования сосудистого синдрома беременных // Там же. - С. 75-76. (Соавт.: ИА.Купаев, Э.В.Бобря-шова).

ИЗОБРЕТЕНИЯ

. • Патент РФ 2061960, МКИ6 А61 № 33/53 "Способ диагностики сосудистых нарушений у беременных на раннем этапе развития патологического течения гестации'УИ.С.Липатов, ИА.Купаев, С.М.Бабкин, Н.А.Якимова (РФ) № 94007469/14; Заявлено 01.03.94 г.; Опубл. 10.06.96 г. Бюл. Изобретения. - № 16. - С.259.