Автореферат и диссертация по медицине (14.03.03) на тему:Патогенетическое значение полиморфизма генов нейромедиаторной системы, ассоциированных с формированием личностных расстройств и с употреблением психоактивных веществ

4Вэ/иоо

Черепкова Елена Владимировна

Патогенетическое значение полиморфизма генов нейромедиаторной системы, ассоциированных с формированием личностных расстройств и с употреблением психоактивных веществ

14.03.03 - Патологическая физиология 14.01.06 - Психиатрия

1 3 ОКТ 2011

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Барнаул - 2011

4857083

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России, г. Новосибирск

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук

Антонов Александр Рудольфович Бохан Николай Александрович

Цырендоржиев Дондок Дамдинович Разумов Александр Сергеевич Счастный Евгений Дмитриевич

Ведущая организация:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития РФ, г. Казань

Защита состоится <<£? $» 2011 г. в час. на заседании

диссертационного совета Д 208.002.03 при ГОУ ВПО АГМУ Росздрава (656038, Алтайский край, г. Барнаул, пр. Ленина, д. 40).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО АГМУ Росздрава Автореферат разослан <^г-/г<г 2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Скударнов Е.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность. Несмотря на то, что, согласно официальным данным, потребление наркотиков в России является меньшим, чем в странах Запада, по сведениям Организации Объединенных Наций - население нашей страны лидирует в употреблении наиболее опасных инъекционных наркотических средств. По данным исследований Российской академии государственной службы при Президенте РФ, наркомания выделена как важнейший фактор повышения смертности среди молодежи (Халтурина Д.А., Коротаев A.B., 2006; United Nations. World Drugs Report 2004). Средняя продолжительность жизни человека с начала употребления героина не превышает 5-7 лет. Применение основных методов наркологического лечения позволяет добиться даже однолетней ремиссии только у меньшинства пациентов. Так, в настоящее время официально зарегистрировано около 550 тысяч потребителей наркотиков. По экспертным оценкам, эта цифра достигает примерно 2,5 миллиона или составляет почти два процента населения. Ежегодно почти 75 тысяч человек впервые пробуют наркотики, а 30 тысяч - погибают вследствие их потребления. Специализированными наркологическими учреждениями зарегистрировано почти 138 тысяч детей и подростков, страдающих наркологическими расстройствами (Федеральная служба Российской Федерации по контролю за оборотом наркотиков, 2010).

Не уменьшая значимости социальных факторов в возникновении эпидемии наркоманий, следует выделить, что развитие химической зависимости как специфического болезненного процесса реализуется через механизмы биологические, в том числе и психопатологические (Чирко В.В., Демина М.В., 2002). От преморбидных конституциональных особенностей характерологического склада зависят клиника и динамика наркологических заболеваний, сроки развития толерантности, наличие рецидивов и длительность ремиссий, скорость формирования и тяжесть дефицитарных расстройств в их исходах (Белокрылов И.В., 2004; Короленко Ц.П., 2005; Марилов В.В., Яшин H.A., 2007). Использование современных систематик, в частности DSM-III-R и DSM-IV-TR определило новые перспективы в типологическом изучении личностной предиспозиции в наркологии (Иванец H.H., 2008). Личностные расстройства в настоящее время в России остаются малоизученными (Короленко Ц.П., Дмитриева Н.В. 2006).

Рассматривая детально биологические факторы, следует указать, что в определении зависимости от психоактивных веществ как заболевания мозга Институтом медицины Национальной академии наук США на международной конференции 1996 г. (Dispelling the myth..., 1997) генетическому компоненту отводится ведущее место (Gillespie N.A., 2006).

Изучение генетических маркеров предрасположенности к зависимости от психоактивных веществ позволит определять группу биологического риска и

разрабатывать в ней специальные меры профилактики (Agatsuma S., Hiroi N., 2004; Hopfer C.J., 2006).

По современным представлениям в основе развития наркологического процесса находятся индивидуальные особенности функционирования нейромедиаторных систем и их компенсаторные возможности при длительном воздействии наркотических веществ (Фасхутдинова Г.Г., Гайсина Д.А., 2007; Oreskovich MR., 2005). Данные различия в функционировании нейрональных систем и опиоидной рецепции обуславливают неодинаковую степень восприимчивости к определенным наркотическим веществам как отдельных лиц, так и этнических групп (Минко А.И., Линский И.В., 2004).

Изучается генетический вклад в развитие психических расстройств II оси DSM, в том числе и в предрасположенность к совершению антисоциальных действий (Reichborn-Kjennerud Т., 2008; O'Sullivan S.S. et.al., 2009). В области молекулярно-генетических исследований в психиатрии перспективным считается выявление конкретных генов и их полиморфизма, ассоциированных с психическим фенотипом (Walitza A. et al., 2008). К сожалению, данные исследования до настоящего времени проводились только за рз'бежом.

В связи свыше изложенным, определили, что является необходимым комплексное исследование по изучению влияния генетических факторов в предрасположенность к развитию наркомании и психических расстройств. А также детальное изучение патогенеза психических (личностных) расстройств в процессе формирования наркоманического процесса. Подобных работ в западносибирской популяции (г. Новосибирск) не проводилось.

Цель работы. Определить вклад генетических факторов в механизмы формирования психических (личностных) расстройств и патогенез зависимости от психоактивных веществ у мужчин молодого возраста.

Задачи исследования:

1. Изучить частоту генотипов и аллелей генов нейромедиаторной системы и опиоидной рецепции у мужчин молодого возраста, употребляющих психоактивные вещества в популяции г. Новосибирска.

2. Изучить структуру и патогенез формирования психических (личностных) расстройств у мужчин молодого возраста, употребляющих психоактивные вещества на разных этапах наркотизации.

3. Выявить основные симптомокомплексы личностных расстройств у молодых мужчин с употреблением наркотических средств и оценить их патоморфоз в процессе наркотизации.

4. Исследовать связь личностных расстройств с передозировками наркотическими средствами и предрасположенностью к криминальному поведению с учетом наследственной отягощенности.

5. Оценить ассоциацию полиморфизма генов нейромедиаторной системы с формированием личностных расстройств и их отдельных симптомов у наркотизирующихся у мужчин молодого возраста.

6. Провести интегральную патогенетическую оценку связи полиморфизма генов-кандидатов, наркотизации и психических и поведенческих расстройств.

Научная новизна. Впервые у наркотизирующихся лиц мужского пола, русских, проживающих в западносибирском регионе, изучена ассоциация полиморфизмов генов нейромедиаторной нервной системы Б1Ш4 (УШИ), БАТ(УМТК-), 5-НТТ (¥N111- и ГО) и опиоидной системы ОРШ1 (118АУО) с употреблением психоактивных веществ.

Впервые представлена клиническая характеристика и возрастная динамика личностных расстройств, диагностированных по ОБМ-1У-Т11 и Б8М-Ш-Я, у мужчин молодого возраста, употребляющих психоактивные вещества.

Впервые представлены ассоциации исследуемых генотипов с определенными личностными расстройствами и их симптомами.

Установлено наличие определенных личностных расстройств и их симптомов у наркотизирующихся уже в преморбидном периоде до регулярного употребления наркотика. Описаны особенности их формирования, связанные как с наследственной предрасположенностью, так и с социокультуральной трансформацией личности, обусловленной необходимостью поддерживать наркотизацию; дана возрастная характеристика особенностей расстройств.

Выявлены ведущие симптомокомплексы и структурно-функциональные характеристики личностных расстройств. Показано, что определяющую роль в формировании наркотизации играют не социальные и медицинские показатели, а именно симптомокомплексы личностных расстройств.

Установлены данные о предрасположенности к криминальному поведению у наркотизирующихся подростков еще до развития синдрома зависимости и о связи криминогенное™ личности с наследственностью наркологическими заболеваниями. Прослежена взаимосвязь между фактами возникновения острой интоксикации наркотическими средствами тяжелой степени («передозировок») и личностными расстройствами.

Оценка связи полиморфизма генов-кандидатов с личностными расстройствами имеет теоретическое и фундаментальное значение. Полученные данные о частоте генотипов и аллелей генов-кандидатов позволяют сформировать представление о факторах риска наркотической патологии в изучаемом регионе.

Предлагается концепция, что изученные варианты генотипов определяют качественную и количественную характеристики нейрохимических процессов, которые и обусловливают появление и развитие психических расстройств, а также влечение к наркотическим веществам с формированием психической и физической зависимости. Триггерами употребления и развития процесса наркотизации могут выступать особенности функционирования нейромедиаторной системы ЦНС, а также психические расстройства, которые, провоцируя наркотизацию, в свою очередь также могут быть инициированы генетическими особенностями ЦНС. В свою очередь формирование

наркотической зависимости оказывает патомодифицирующее влияние на клинику и течение психических нарушений, что создает «порочный круг».

Практическая значимость исследования.

1. Результаты проведенного комплексного наркологического, психиатрического и генетического исследования позволяют выявить конкретные закономерности в клинике наркологического процесса, которые могут быть использованы как в терапевтическом процессе, так и при планировании превентивных мероприятий.

2. Своевременная диагностика определенных личностных расстройств и их симптомов у наркотизирующихся в преморбидном периоде, т.е. еще до формирования регулярного употребления наркотика, позволяет применять соответствующее медикаментозное и психотерапевтическое лечение. Выявленная связь симптомокомплексов личностных расстройств и их возрастные особенности с наркотизацией позволят выделить сенситивные периоды, когда коррекция наиболее эффективна.

3. Данные исследования в перспективе можно использовать для определения степени риска и тяжести развития зависимости от психоактивных веществ. Практическое применение полученных результатов дает возможность научного обоснования и разработки адекватных методов профилактики и лечения наркотической зависимости.

4. Полученные данные о частоте генотипов и аллелей генов-кандидатов, дающие представление о факторах риска наркотической патологии в изучаемом регионе, могут явиться основой для определения масштабов необходимой профилактической работы и отнесения конкретных лиц к группам риска.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Полиморфизм генов дофаминового рецептора 4-типа, дофамин-транспортного белка, серотонинового транспортера ассоциирован с употреблением психоактивных веществ у русских молодых мужчин из западносибирского региона.

2. Полиморфизм генов нейромедиаторной системы ассоциирован с присутствием в психическом состоянии наркотизирующихся различных личностных расстройств и их отдельных критериев.

3. Имеется патогенетическая связь молекулярно-генетических особенностей нейромедиаторной системы с употреблением психоактивных веществ и личностными расстройствами.

4. У лиц, употребляющих наркотические средства, диагностируется двойной диагноз, включающий употребление психоактивных веществ и личностные расстройства уже до становления системной наркотизации.

5. Мужчины молодого возраста уже на ранних этапах наркотизации характеризуются противоправным поведением. Наследственность, отягощенная наркологическими заболеваниями, усугубляет криминогенность поведения.

6. Острые интоксикации наркотическими средствами ассоциированы с личностными расстройствами.

Апробация результатов исследования. Основные положения диссертации были представлены и обсуждены на Международном междисциплинарном симпозиуме «От экспериментальной биологии к превентивной и интегральной медицине» (Судак, 2007); научно-практической конференции с международным участием «Психическое здоровье Дальнего Востока» (Владивосток, 2007); XIII научной отчетной сессии ГУ НИИ психического здоровья ТНЦ СО РАМН «Актуальные вопросы психиатрии и наркологии» (Томск, 2007); Второй всероссийской конференции с международным участием «Современные проблемы биологической психиатрии и наркологии» (Томск, 2008); XIV отчетной научной сессии НИИ психического здоровья СО РАМН «Актуальные вопросы психиатрии и наркологии» (Томск,

2009); II Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Вопросы патогенеза типовых процессов» (Новосибирск, 2010); межвузовской (с международным участием) научной конференции «Проблемы и перспективы общетеоретической, прикладной и специальной психологии» (Новосибирск, 2010); III международной научно-практической конференции «Социокультурные проблемы современного человека научно-практической конференции «Онтогенетические аспекты психического здоровья населения» (Омск, 2010); региональной научно-практической конференции «Социальные и психопатологические характеристики наркотизирующихся детей и подростков» (Томск, 2010); научно-практической конференции с международным участием «Психическое здоровье населения Сибири и Дальнего Востока» (Владивосток,

2010); межвузовской (с международным участием) научной конференции молодых ученых «Проблемы и перспективы общетеоретической, прикладной и специальной психологии» (Новосибирск, 2010); на общероссийской научной конференции «Фундаментальные прикладные исследования в медицине» (Сочи, 2010); межрегиональной научно-практической конференции «Резидуально-органическая патология головного мозга (онтогенетический аспект)» (Кемерово, 2011); V всероссийской научно-практической конференции «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов» (Новосибирск, 2011); III Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Вопросы патогенеза типовых процессов» (Новосибирск, 2011).

Объем н структура диссертации. Работа изложена 265 страницах, иллюстрирована 28 таблицами и 2 рисунками. Диссертация состоит из введения, аналитического обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 158 отечественных и 103 зарубежных авторов, и приложения.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Было проведено обследование контингента, который составляли лица мужского пола, русской национальности, в возрасте от 10 до 33 лет, в количестве 252 человек. Из них 240 человек были лица, обратившиеся за специализированной помощью в наркологические стационары г. Новосибирска в период 2004-2008 гг. в связи с употреблением психоактивных веществ. Средний возраст пациентов был 19,5±0,8 года. В качестве группы сравнения были обследованы 12 мужчин с эпизодическим употреблением наркотических веществ группы опиоидов и каннабиноидов без развития зависимости к ним.

Наркологические диагнозы пациентам выставлялись в соответствии классификации МКБ-10 (2000). Все обследуемые имели верифицированный диагноз «Психические и поведенческие расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ» Р1 (табл. 1).

Таблица 1 - Распределение больных в зависимости от диагноза

Диагнозы по МКБ-10 (2000) абс. %

Употребление опиоидов с вредными последствиями 17 7,1

Употребление каннабиноидов с вредными последствиями 58 24.2

Употребление летучих органических растворов с вредными последствиями 27 11,3 .

Употребление алкоголя с вредными последствиями 21 8,6

Синдром активной зависимости от опиоидов II ст. 153 63.8

Синдром активной зависимости от каннабиноидов I ст. 127 52.9

Синдром активной зависимости от каннабиноидов II ст. 46 19,2

Синдром активной зависимости от кокаина I ст. 3 ' 1,3

Синдром активной зависимости от летучих органических растворов I ст. 15 6.3

Наркотизирующиеся употребляли одно или несколько психоактивных веществ. Наиболее частыми диагнозами у пациентов, как следует из таблицы 1, были «Синдром активной зависимости от опиоидов II ст.» (F11.2) и «Синдром активной зависимости от каннабиноидов I ст.» (F12.2). В меньшем числе случаев были представлены диагнозы «Употребление каннабиноидов с вредными последствиями» (F12.1) и «Синдром активной зависимости от каннабиноидов II ст.» (F12.2). Затем следовали остальные диагнозы «Употребление опиоидов с вредными последствиями» (F11.1), «Употребление летучих органических растворов с вредными последствиями» (F18.1), «Употребление алкоголя с вредными последствиями» (F10.1, «Синдром активной зависимости от кокаина I ст.» (F14.2), «Синдром активной зависимости от летучих органических растворов I ст.» (F18.2).

Критериями исключения из обследования было наличие у обследуемых признаков психического эндогенного заболевания, грубого органического

поражения ЦНС, олигофрении, тяжелые соматические заболевания в преморбиде наркомании.

Все больные были обследованы лично клинико-психопатологически, клинико-катамнестически и статистически.

В связи с тем, что МКБ-10 предназначена в значительной степени для статистических целей, в основной группе проводилось клиническое психопатологическое обследование с использованием классификации психических расстройств Американской психиатрической классификации ГЯМ-ТС-ТЯ (2000) и ВЯМ-Ш-Я (1987).

В основной группе пациентов было проведено клинико-психопатологическое, медико-генеалогическое и генетическое обследование.

В ходе исследования пациенты были разделены на две группы одинакового численного состава: младшую (дети и подростки в возрасте от 10 до 18 лет) и старшую (лица старше 18 лет) по 120 человек. В зависимости от возраста пациентов было отслежено распределение наркологических диагнозов. Так, в младшей группе присутствует употребление опиоидов, летучих органических растворов, алкоголя с вредными последствиями и зависимость от летучих органических растворов I ст., которые не встречаются в старшей группе. В младшей группе, в отличие от старшей, не было лиц, зависимых от кокаина (табл. 2).

Таблица 2 - Распределение диагнозов в группах наркотизирующихся младше и старше 18 лет

Диагнозы по МКБ-10 (2000) до 18 лет после ... 18 лет

абс. % абс.. %

Употребление опиоидов с вредными последствиями 17 14,2 0 0

Употребление каннабиноидов с вредными последствиями 51 42,5 7 58,3

Употребление летучих органических растворов с вредными последствиями 27 22,5 0 0

Употребление алкоголя с вредными последствиями 21 17,5 0 0

Синдром активной зависимости от опиоидов II ст. 35 29.2 117 97,5

Синдром активной зависимости от каннабиноидов I ст. 62 51.7 65 54.2

Синдром активной зависимости от каннабиноидов II ст. 15 12,5 31 25,8

Синдром активной зависимости от кокаина I ст. 0 0 3 2,5

Синдром активной зависимости от летучих органических растворов I ст. 15 6,3 0 0

Всего 120 100 120 100

Для оценки уровня образования молодые люди рассматривались также по возрастньм группам (табл. 3). В младшей возрастной группе почти половина лиц имела начальное образование, треть лиц была со средним и незаконченным средним и 13,3% уже имела полное среднее специальное образование или

незаконченное высшее. В старшей возрастной группе треть пациентов имела среднее и незаконченное среднее, почти половина - незаконченное высшее и среднее специальное, с высшим 23,3% случаев.

Таблица 3 - Характеристика образования у лиц с употреблением ПАВ младше и старше 18 лет

Образование до 18 лет после 18 лет

абс. % абс. %

высшее - - 28 23,3

незаконченное высшее, среднее специальное 16 13,3 55 45,8

среднее, незаконченное среднее 45 37,5 37 30.8

начальное 59 49,2 - -

Всего 120 100 120 100

По социальному положению, согласно данным таблицы 4, среди лиц моложе 18 лет наибольшая группа была учащихся, количество работающих лиц составило 23,3%, неработающих и неучащихся было всего 15,8%. Среди взрослых наркотизирующихся в половине были работающие (55,8%), учащиеся в 18,3%, доля неработающих и неучащихся составила уже четверть случаев.

Таблица 4 - Социальное положение лиц с употреблением ПАВ младше и старше 18 лет

Социальное положение до 18 лет после 18 лет

абс. % абс, %

работающий 28 23,3 67 55,8

учащийся 83 69,2 22 18,3

неработающий и неучащийся 19 15,8 31 25,8

Всего 120 100 120 100

Среди обследованных, употребляющих психоактивные вещества, имелись также совершившие общественно опасные деяния, в том числе с привлечением к уголовной ответственности и с условным осуждением или отбыванием наказания в местах лишения свободы или в исправительных колониях в местах заключения (табл. 5).

Таблица 5 - Распределение пациентов в зависимости от факта и количества противоправных действий

Совершившие общественно опасные деяния

не совершали однократно неоднократно всего сове ршивших

абс. % абс. % абс. % абс %

91 37,9 97 40,4 63 26,3 149 62,1

Большая часть наркотизирующихся совершала противоправные действия, причем в 26,3% случаях было более одного факта совершения преступления.

Результаты анализа наследственной отягощенности по употреблению ПАВ (алкоголя и наркотиков) в общей группе больных (табл. 6) показали, что 63,7% обследуемых молодых людей имели наследственность, отягощенную наркологическими заболеваниями в семье.

Таблица 6 - Данные наследственной отягощенности по употреблению ПАВ в группе наркотизирующихся

Наследственная отягощснность по наркологическим заболеваниям

не отягощена по линии отца по линии матери по линии матери и отца по линии отца, брата или сестры

абс. % абс. % абс. % абс. % абс %

87 36,3 53 22,1 31 12,9 56 23,3 13 5.4

В 23,3% случаев имелись родственники, употребляющих ПАВ, как по линии отца, так и матери, и почти столько же случаев (22,1%) - отягощенная наследственность только по линии отца, несколько меньше по линии матери -12,9%, а также в 5,4% обследованные имели братьев или сестер, употребляющих психоактивные вещества.

При оценке возраста первого употребления психоактивных веществ (табл. 7) следует отметить, что, как правило, обследуемые сначала употребляли никотин (способом табакокурения), затем алкоголь, летучие органические растворы (ЛОР).

Таблица 7 - Распределение обследованных основной группы по возрасту начала употребления ПАВ, п=240

Возраст начала употребления Никотин, алкоголь, летучие органические растворы Каннабиноиды Опиоиды

абс. % абс. % абс. %

5-9 лет 105 43,6 11 4,6 00,0 0

10-12 лет 90 37,5 63 26,3 23 9,6

13-14 лет 24 10 9 3,8 3 1,3

15-16 лет 17 7,1 48 20 74 30,8

17-18 лет 4 1,7 6 25 6 2,5

19-20 лет 0 0 8 3,3 29 12,1

21-22 года 0 0 2 8,3 7 2,9

более 22 лет 0 0 3 1,3 10 4,2

Как видно из данных таблицы, никотин, алкоголь и JIOP были употреблялись пациентами уже до 18 лет. Причем самый пик начала употребления приходится уже на 5-12 лет (81,0%). По мере взросления количество пациентов впервые употребивших ПАВ прогрессивно снижается. Наибольший удельный вес попробовавших каннабиноиды приходится на 10-12 лет и 15-16 лет. Первое употребление опиоидов зафиксировано с 10-12-летнего возраста, наиболее активно начинали употреблять в возрастной группе 15-16 лет.

Острые интоксикации наркотическими средствами тяжелой степени, возникающие вследствие употребления опиоидов, были зафиксированы у 73 пациентов (30,4% случаев), причем у 31 (12,9%) пациента были неоднократными.

В методы исследования входило клиническое обследование пациентов: психиатрическое, наркологическое, соматическое, неврологическое и генетическое.

Генетическое исследование состояло из медико-генеалогического и молекулярно-генетического. Медико-генеалогическим обследованием выявляли наследственную отягощенность у родителей и сибсов пробанда психическими и наркологическими заболеваниями. Молекулярно-генетическим методом определяли частоты генотипов и аллелей изучаемых генов-кандидатов у обследуемых молодых мужчин. Затем анализировалась ассоциация полиморфизма изучаемых генов-кандидатов с личностными расстройствами.

В связи с тем, что МКБ-10 предназначена в значительной степени для статистических целей, в основной группе проводилось клиническое психопатологическое обследование с использованием классификации психических расстройств Американской психиатрической классификации DSM-IV-TR (2000) и DSM-III-R (1987).

Генетическое исследование включало определение частот генотипов и аллелей изучаемых генов-кандидатов нейромедиаторной и опиоидной систем у 93 человек. На данном этапе были исследованы полиморфизмы генов: дофаминового рецептора 4-типа (DRD4, VNTR), дофамин-транспортного белка (DAT, VNTR), серотонинового транспортера 5-НТТ (ID и VNTR) и мю-опиоидного рецептора (OPRM1, 118A-G).

Исследование ассоциации полиморфизмов изучаемых генов-кандидатов нейромедиаторной системы с личностными расстройствами у наркотизирующихся было проведено у 72 человек.

Для более точного определения частот генотипов и аллелей в популяции были использованы данные генотипирования по генам DRD4 и DAT 839 мужчин и женщин, в возрасте 25-64 лет, жителей г. Новосибирска, которые составляли общую популяционную группу. По генам DRD4, DAT и 5-НТТ41 использовались данные генотипирования 41 мужчины аналогичного возраста, которые составляли контрольную группу, по гену OPRM1 - 39 мужчин.

Было проведено генотипирование заявленных генов у 12 мужчин с эпизодическим употреблением ПАВ без развития зависимости к ним. В связи с тем, что группа была малочисленна, полученные данные в работе представлять не стали.

Генотипирование изучаемых полиморфизмов генов проводилось по опубликованным методикам: гена DRD4 (Lichter J.B.,et al., 1993; Schmidta D. et al., 2001), гена DAT (Mitchell R.J. et al., 2000; Kang M. et al., 1999; Stöber G. et al, 1998), гена 5-HTT (Heils A. et al, 1996), гена OPRM1 (Chong R. et al, 2006; Gelernter J. et al, 1999; Janicki P.K. et al, 2006) и выполнено в лаборатории молекулярно-генетических исследований НИИ терапии СО РАМН (зав. лаб. член-корр. РАМН Воевода М.И,).

Статистическую обработку данных проводили с использованием пакетов статистических программ SPSS v. 11.5 и STATISTICA v. 6.0.

При сравнительном анализе номинальных переменных применялся % -квадрат Пирсона, а для альтернативных или дихотомических переменных применялся /2-квадрат с поправкой Йейтса. Для анализа корреляционной связи между переменными, измеренными в номинальной шкале, использовался коэффициент ф, коэффициент сопряженности Пирсона (С). Для анализа взаимосвязи между личностными расстройствами и их критериями, а также с другими клиническими и социальными характеристиками, использовался коэффициент ранговой корреляции Ч. Спирмена (rs), который позволяет анализировать количественные, порядковые и альтернативные показатели и не требует нормального распределения (Гаусса-Лапласа) в количественных переменных. Был проведен многофакторный анализ полученных данных с использованием метода логистической регрессии для каждого личностного расстройства с оценкой влияния комплекса генотипов в их взаимосвязи между собой. Оценка влияния проводилась с использованием коэффициента OR (odds ratio - отношение шансов), 95% доверительного интервала 95%С1 и р -вероятности ошибки первого рода. Проводился факторный анализ главных компонент. Для максимальной оптимизации дисперсии матрицы осуществлялась процедура ротации по методу Varimax. Определение количества критериев проводили, исходя из результатов метода «каменистой осыпи». После интерпретации полученных данных установлена значимая факторная нагрузка со значением 0,57. Использовался метод множественной регрессии с процедурой пошагового включения (forward step-wise) независимых переменных в модель, с использованием нормированного коэффициента наклона регрессии (ß-коэффициент). Достоверность в анализе была принята при уровне значимости от до 0=0,05 (р<0,05).

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты молекулярно-генетического исследования у лиц, употребляющих психоактивные средства: полиморфизмы генов нейромедиаторной системы DRD4, DAT, 5-НТТ и опиоидной рецепции OPRM1

С помощью анализа распределения частот генотипов генов-кандидатов у лиц с употреблением психоактивных веществ и в общей западносибирской популяции была изучена ассоциация полиморфизма генов нейромедиаторных систем и опиоидной рецепции с предрасположенностью к наркомании.

Полиморфизм гена дофаминового рецептора D4. В группе молодых людей, употребляющих ПАВ (93 человека) частота генотипа 4/4 гена дофаминового рецептора 4-типа (DRD4) составляла 80%, в контрольной группе - 65,9%, в популяционной - 57,9 %. С невысокой частотой представлены среди наркотизирующихся носители генотипа 2/2 (6,7%), как и в популяционной группе (в 6,1% наблюдений), в контрольной данный генотип не встречался. Значительно реже среди употребляющих ПАВ были носители генотипа 4/2 (3,2%), как и у мужчин контрольной группы (12,2%), в общей популяции данный генотип не встречался. Носители генотипа 4/3 были только среди наркотизирующихся (6,7%). Распределение остальных генотипов, встречающихся в контрольной и популяционной группах представлено в таблице № 1. Частотное распределение аллелей показало, что во всех группах наиболее часто представлены носители аллеля 4. На втором месте по частоте встречаемости у наркотизирующихся и в популяции находится аллель 2, в контрольной он стоит на третьем месте. Аллели 3 и 5 в группе лиц, употребляющих наркотические вещества, встречаются реже, относительно других. Данные аллели представлены в популяционной, в контрольной их нет.

Полиморфизм гена дофаминового транспортера DAT. Встречаемость генотипа 9/9 гена дофамин-транспортного белка (DAT) у пациентов с употреблением ПАВ (в 9,7% случаев) была практически такая же, как в контрольной группе (в 9,8%), в популяционной группе мужчин в 3 раза меньше (3,7%). Генотип 9/10 гена в равных пропорциях присутствовал у обследуемых во всех трех группах: 35,5% у пациентов, в контрольной и популяционной группах (36,6%). Гомозиготный генотип 10/10 встречается одинаково в 54,8% у носителей основной и популяционной групп, почти также в контрольной (53,7%). Схожая ситуация и в носительстве аллелей 9 и 10 в группах.

Полиморфизм гена серотонинового транспортера 5-НТТ. У лиц, склонных к использованию наркотических средств, в более чем половине случаев (61,3%) встречалось носительство гетерозиготного генотипа I/D гена рецептора серотонина подкласса 5-НТТ (НТТ ID), в трети случаях гомозиготного генотипа I/I (29%) и реже гомозиготного генотипа D/D (9,7%),

который не встречается в контрольной группе. В группе контроля генотип I/D встречается со схожей частотой (61±7,6%), а генотип I/I в 39% случаев. Значимых различий в выборках по частотам генотипов I/D НТТ гена не обнаружено, наблюдается тенденция к меньшей встречаемости в группе пациентов генотипа I/I по сравнению с контрольной. По частоте аллелей I и D, как видно из таблицы 4, можно отметить некоторое повышение доли носителей аллеля I в группе контроля, а носителей генотипа D среди наркотизирующихся.

Носители генотипа 10/12 гена НТТ среди основной группы встречались менее чем в половине случаев (45,2%), такая же частота носителей 10/12 и в контрольной группе (41,5%). Можно отметить, что среди употребляющих ПАВ носители генотипа 10/10 встречались несколько чаще (19,4% против 12,2% контрольной), а генотипа 12/12 реже (35,5% против 46,3% контрольной группы). Соотношение частоты аллелей 10 и 12 аналогично распределению данных генотипов.

Полиморфизм гена опиоидного рецептора OPRM1. Носителей генотипа А/А гена опиатного мю-рецептора (OPRM1) среди наркотизирующихся встречается в 67,7±4,8% случаев, меньшую долю составляют носители генотипа A/G (29%) и генотипа G/G (3,2%). В контрольной группе носителей генотипа А/А было в 73,7±7% случаев, A/G в 23,7±6,8%, G/G в 2,б±2,5%. Соответственно в обеих группах высока доля аллеля А.

По данным литературы, посвященной генетическим исследованиям, установлено, что при обследовании лиц, страдающих наркотической зависимостью, была обнаружена повышенная частота встречаемости «длинных» аллелей VNTR полиморфизма гена DRD4. Таким образом, выявление носительства семи тандемных поворотов в 3-ем экзоне гена DRD4 дает основание отнести обследуемого субъекта к группе высокого биологического риска в отношении наркотической зависимости (Анохина И.П., и др., 2004; Бочков Н.П. и др., 2003; Галеева А.Р. и др. 2002).

В обследуемой группе молодых людей мужского пола, этнически русских, по сравнению с контрольной и популяционной группой мужчин, следует отметить тенденцию к накоплению носителей гомозиготного генотипа 4/4 гена дофаминового рецептора 4-типа DRD4. Генотип 4/2 гена DRD4 у пациентов представлен намного реже, чем у мужчин контрольной группы, генотип 4/5 чаще, чем в популяционной. Только среди наркотизирующихся отмечено присутствие носителей генотипа 4/3. В отличие от данных по наркозависимьм европейских и русских популяций других регионов России о преобладании среди наркоманов носителей длинных аллелей, в сибирской популяции встречаются короткие аллели. Хотя нельзя исключить, что недостаточное разнообразие аллелей представленных в группе больных, обусловлено отчасти её небольшим размером. Длинные аллели представлены в общей популяции.

Ген дофаминового транспортера (DAT), может рассматриваться как один из генов предрасположенности к развитию наркоманий и психических заболеваний. Особое внимание исследователей привлек 40-нуклеотидный тандемный повтор (VNTR) в З'-нетранслируемой области гена. Среди больных опийной наркоманией наблюдалось преобладание гомозигот 10/10, а также гетерозигот 9/10. Аллель 9 предложено рассматривать в качестве аллеля - риска алкоголизма и наркомании (Agatsuma S. et al., 2007; Heils A. et al.,1996; Janicki P. K. et al., 2006).

В группе пациентов, употребляющих наркотические средства, прослеживается отчетливая тенденция к увеличению встречаемости генотипов 9/10 и 10/10 гена дофамин-транспортного белка (DAT), что соответствует литературным данным. Но в контрольной и популяционной группах мужчин распределение исследуемых генотипов гена DAT было аналогичным. Имеется тенденция к увеличению частоты генотипа 9/9 гена DAT у лиц с употреблением наркотических средств и, аналогично, в контрольной группе мужчин, по сравнению с частотой генотипа 9/9 в популяционной группе мужчин.

Как известно, серотонин участвует в регуляции сложных поведенческих реакций. Имеются доказательства участия серотоиина мозга в регуляции потребления наркотиков (Agatsuma S., Hiroi N., 2006). При изучении предрасположенности к нервно-психическим заболеваниям, в том числе к наркомании, особое внимание уделяется изучению генетического полиморфизма переносчика серотонина (ген 5-HTTLPR). При изучении VNTR-полиморфизма во 2 интроне гена переносчика серотонина обнаружена ассоциация гомозиготных генотипов, в частности 10/10 с наркотизацией у мужчин (Бочков Н.П. и др., 2003; Agatsuma S., Hiroi N., 2006). В ряде публикаций обнаружена и подтверждена ассоциация полиморфных маркеров гена 5-НТТ (в основном маркера, локализованного в области промотера 5-HTTLPR) как с алкоголизмом, так и с наркоманией (Lee N.M., Smith А.Р., 2002).

У наркотизирующихся западносибирской популяции несколько чаще представлены носители генотипа 10/12 гена 5-НТТ, чем у мужчин контрольной группы. Генотип 10/10 встречается у лиц с употреблением ПАВ чаще, чем в контрольной группе. Среди наркотизирующихся больше носителей аллеля 10. Различия не достигают уровня статистической достоверности, возможно, из-за небольшого размера групп, т.к. для анализа отбирались лица только русской национальности, с учетом критериев исключения.

Рассматривая I/D полиморфизм гена 5-НТТ, следует отметить, что у наркотизирующихся и в контрольной группе чаще представлен генотип I/D. Носители генотипа D/D присутствуют только у лиц, употребляющих наркотические средства. В основной группе больше носителей аллеля I, но аллеля D больше чем в контрольной.

Действие опиатов на организм опосредовано через опиоидные рецепторы. Выявлена ассоциация наркомании с генами определенных аллелей

опиоидных рецепторов. Существуют доказательства того, что генетическая вариабельность гена мю-опиоидных рецепторов (MOR) определяет предрасположенность к злоупотреблению человеком различными нейротропными веществами (Contet С., 2004). Наиболее распространенным в кодируемой области гена OPRM1 является однонуклеотидный полиморфизм (SNP) 118A-G. Действие бета-эндорфина в 3 раза сильнее именно у носителей 118A-G варианта рецептора, вследствие чего данный генетический полиморфизм рассматривают маркёр предрасположенности к употреблению ПАВ (Bond С. et al., 1998).

... В обследуемой группе, так и в контрольной, относящихся к западносибирской популяции, самый частый генотип А/А гена OPRM1, меньше всего представлен генотип G/G. Генотипа A/G у наркотизирующихся встречался чаще: В исследуемой и контрольной группах, одинаково часто встречается генотип AJA, реже генотип G/G. Т. е., в исследуемой и контрольной группах, одинаково часто встречается генотип А/А, реже генотип G/G. В сибирской популяции подтверждение накопления носителей A/G генотипа гена OPRM1 у лиц, употребляющих наркотические вещества, не получено.

Полученные нами в ходе исследования результаты позволяют выделить определенные тенденции в распределении генотипов у наркотизирующихся и в популяции. Наиболее встречающийся полиморфизм гена DRD4 во всех группах генотип 4/4, генотип 4/3 встречается только у лиц, употребляющих наркотические средства. Длинные аллели, ассоциируемые с употреблением ПАВ, встречаются в общей сибирской популяции мужчин и женщин. Полиморфизм гена DAT у наркотизирующихся представлен достаточно высокой долей генотипов 9/10 и 10/10, но в остальных группах распределение такое же. В основной группе генотип 10/10 гена 5-НТТ встречается чаще, чем в популяционной, что соответствует литературным данным. У наркотизирующихся и в контрольной группе высока доля носителей генотипа I/D гена 5-НТТ, генотип D/D встречается только у лиц, употребляющих наркотические вещества. По полиморфизму гена OPRM1 распределение генотипов в группах без особых отличий, наиболее часто встречается генотип A/G. Всвязи с тем, что лица, составляющие контрольные группы, не исследовались на наличие психических и наркологических заболеваний и семейной отягощенности по ним, состав данных групп возможно является гетерогенным.

Отмечено, что в Сибири широко распространено употребление алкоголя и наркотических средств с формированием активной зависимости. В основном, злоупотребление ПАВ объясняется традиционно-культуральной особенностью сибирского менталитета. Однако, в соседних республиках, где наркотические средства являются значительно более доступными, зависимость от них распространена меньше (зависимость может не сформироваться даже после многократного употребления ПАВ). Соответственно, можем предположить, что

склонность к употреблению ПАВ обусловлена не только традиционно-культуральными особенностями сибирской популяции, но и, возможно, ее генетическими особенностями.

Психические расстройства (личностные расстройства) у лиц, употребляющих психоактивные вещества

Структура и динамика личностных расстройств у наркотизирующихся лиц Личностные расстройства и частота их встречаемости у лиц, употребляющих наркотические средства. Комплексное обследовании лиц, употребляющих психоактивные вещества, позволило выявить определенные психические изменения, симптоматика которых соответствует личностным расстройствам, размещенным на Второй Оси (Axis II) классификации психических расстройств DSM-IV-TR (2000) и DSM-III-R (1987) в кластерах В и С. Диагностировались критерии таких расстройств, как антисоциальное личностное расстройство, пограничное, гистрионическое, нарцисстическое, обсессивно-компульсивное, зависимое, юбегания и пассивно-агрессивное. Симптомы личностных расстройств были обнаружены также и у подростков в возрасте до 18 лет. В настоящее время диагноз «Личностное расстройство» принято устанавливать с восемнадцатилетнего возраста, кроме антисоциального ЛР, выставляемого с 15 лет. В данной работе, в связи с тем, что в психическом состоянии подростков мы диагностируем симптомы личностных расстройств, и, соответственно, тенденцию к образованию самих личностных расстройств, считаем целесообразным оперировать определениями «личностные расстройства», симптомы которых, в настоящее время, принято относить к диагнозу «Нарушение Поведения». Личностные расстройства кластера С диагностировались в единичных случаях, и в связи с тем, что не имели статистической значимости, не были включены.

Симптоматика личностных расстройств, диагностируемых нами по классификации DSM-IV-TR и DSM-III-TR, в классификации МКБ-10 представлены в разделе «Расстройства личности и поведения у взрослых» (F6). В частности «Специфические расстройства личности»: диссоциативное расстройство личности; эмоционально неустойчивое расстройство личности: импульсивный и пограничный подтипы; анакастное (обсессивно-компульсивное) расстройство личности; тревожное («уклоняющееся», «избегающее») расстройство личности; зависимое расстройство личности; «Другие специфические расстройство личности»: нарцисстическое и пассивно-агрессивное. «Поведенческие и эмоциональные расстройства, начинающиеся в детском возрасте» (F9): оппозиционно-вызывающее расстройство.

Разделение наркотизирующихся по возрастным группам до и после 18 лет в основном было обусловлено стадией наркотического процесса и

возможностью оценки динамики заболевания. Данный способ динамической оценки развития психических нарушений является наиболее целесообразным в связи с тем, что родители и родственники зачастую могли давать неадекватную информацию о психических особенностях пациентов в преморбидном периоде. Как правило, предоставляемые сведения искажались в сторону идеализации наркотизирующегося до начала заболевания или, наоборот, утяжелялись. В большинстве случаев информация носила противоречивый характер. Следует особенно выделить тот факт, что родственники пациентов также часто имели психопатологические проявления.

Из полученных данных следует (рис. 1), что наиболее представлены в группе лиц, употребляющих наркотических средства, критерии, соответствующие антисоциальному личностному расстройству, в 61,7% случаев. На втором месте по частоте встречаемости у обследуемых пациентов находились признаки гистрионического личностного расстройства, наблюдавшиеся в 45,8%. В 39,2% случаев ведущими были симптомы пограничного и пассивно-агрессивного личностного расстройства в 36,7%.

/1 í Í I I I

Пассивно-агрессивное личностное расстройство Избрания личностное расстройство Зависимой личностное расстройство Обсессивно-компульси&ное личностное. Нарциссшчёекое личностное расстройство Гистрионическое личностное расстройство пограничное личностное расстройство Антисоциальное личностное расстройство

О% 20% 40% 60% 80% 100% шесть нет

Рисунок 1 - Наличие личностных расстройств в группе лиц, употребляющих

наркотические средства

Симптомы нарцисстического личностного расстройства выявлялись в 25,4% от общего числа обследованных и обсессивно-компульсивного личностного расстройства были диагностированы в 26,3%. Признаки, характерные для

зависимого и личностного расстройства избегания, диагностировались, соответственно в 17,1% и 7,5% случаев.

При изучении распространенности личностных расстройств в возрастном аспекте, можно отметить следующие особенности (табл. 8):

- антисоциальное расстройство личности достоверно (р=0,002) превалирует у лиц в старшей группе (71,7% случаев относительно 51,7%);

- пограничное расстройство личности достоверно выше (р<0,001) у взрослых наркоманов (62,5% случаев против 15,8% соответственно);

- гистрионическое ли ч г гост! го с расстройство достоверно (р<0,001) чаще выявлено в старшей возрастной группе (69,2% случаев), по сравнению с младшей (25,8%);

- нарцисстическое личностное расстройство у взрослых наркотизирующихся встречалось в трети случаев (32,5%), у молодых обследуемых было представлено в 18,3% случаев (р=0,018);

- обсессивно-компульсивное личностное расстройство диагностировалось почти в четверти случаях в обеих группах (28,3% в старшей и 24,2% в младшей);

- зависимое личностное расстройство представлено незначительно в младшей группе (1,7%), в трети случаев (32,5%) в старшей группе пациентов (р<0,001);

- доля лиц с расстройством избегания невысоко представлена, как у подростков 6,7%, так и у взрослых 8,3%;

- пассивно-агрессивное расстройство выявлялось в более половине случаев (55,8%) у взрослых и только в 17,5% у младших (р<0,001).

Таблица 8 - Частота встречаемости личностных расстройств в старшей и младшей возрастной группе наркоманов

Личностные расстройства (ЛР) Младшая группа (N=120) Старшая группа (N=120) □2 Р

п % п %

Антисоциальное ЛР 62 51,7*4.6 86 71,7±4,1 9,34 0,002

Пограничное ЛР 19 15,8±3,3 75 62,5±4,4 52,9 <0,001

Гистрионическое ЛР 31 25.8±4,0 83 69,2±4,2 43,46 <0.001

Нарцисстическое ЛР 22 18.3±3.5 39 32,5±4.3 5,63 0,018

Обсессивно-компульсивное ЛР 29 24,2±3,9 34 28,3±4,1 0,4 0,394

Зависимое ЛР 2 1,7±1.2 39 32,5±4,3 38,12 <0.001

Избегания ЛР 8 6,7±2,3 10 8.3±2,5 0.06 0.806

Пассивно-агрессивное ЛР 21 17,5±3,5 67 55,8±4,5 43,46 <0,001

Рассматривая данные о встречаемости личностных расстройств по возрастным группам, следует выделить различия в преобладании признаков, формирующих определенные личностные расстройства. Так, для психического

статуса группы лиц моложе 18 лет при диагностировании характерна наиболее высокая встречаемость симптомов антисоциального расстройства - в половине случаев, в том числе и относительно других расстройств. Затем по частоте встречаемости идут симптомы, образующие гистрионическое и обсессивно-компульсивное личностные расстройства - в четверти случаев. Признаки, формирующие пограничное, нарцисстическое и пассивно-агрессивное расстройства встречаются реже (в 15,8%, 18,3% и 17,5% наблюдений соответственно), еще реже избегания (в 6,7% случаев). Симптомы зависимого личностного расстройства в данной обследуемой группе представлен в менее 2% случаев.

В числе ведущих диагностированных личностных расстройств наркотизирующихся старше 18 лет было антисоциальное (в 71,7% случаях), затем гистрионическое (62,9%), после следовали пограничное (62,5%) и пассивно-агрессиное личностные расстройства (55,8%). Нарцисстическое и зависимое личностные расстройства встречались в трети наблюдений. Обсессивно-компульсивноге личностное расстройство выявлялись в четверти случаев, а избегания редко, в 8,3% наблюдений.

Анализ полученных данных позволяет выявить некоторые тенденции в психическом состоянии обследуемых в зависимости от возраста и, следовательно, динамики наркологического процесса. При обследовании лиц до 18 лет, даже самых младших, среди которых есть впервые госпитализированные, с диагнозами: употребление ПАВ с вредными последствиями или зависимость от ПАВ первой степени, имели в большинстве случаев в психическом состоянии симптомы антисоциального личностного расстройства. Следует отметить, что с возрастом АЛР диагностируется чаще, т.е. происходит окончательное становление антисоциальной личности. Аналогичная динамика наблюдалась и в отношении пограничного личностного расстройства.

С взрослением и по мере развития наркомании имел место факт нарастания частоты и выраженности симптомов гистрионического и пассивно-агрессивного расстройств. Стабильно диагностировались независимо от возраста признаки обсессивно-компульсивного расстройства.

Данные наблюдения за пациентами, особенно учитывая возрастной аспект, позволяют сделать вывод, что лица склонные к наркотизации уже в преморбиде, до формирования регулярного употребления наркотика, имеют определенные личностные расстройства. В числе расстройств в первую очередь диагностируется антисоциальное, которое, в свою очередь, способствует к предрасположенности к криминальному поведению и образу жизни, в том числе и употреблению психоактивных веществ. Наличие обсессивно-компульсивного расстройства возможно способствует устойчивости и интенсивности влечения к психоактивным веществам. Симптомы гистрионического и нарцисстического расстройств могут обуславливать

соответствующее поведение с эгоцентризмом и гедонистической направленностью. Критерии пассивно-агрессивного поведения, которые наблюдаются в большинстве случаев у сформировавшихся наркоманов, имеют место изначально в психическом статусе детей начинающих употреблять наркотические средства. Следует указать, что у пациентов, как правило, могут диагностироваться симптомы нескольких личностных расстройств, образуя смешанные ф8М-И), отличающиеся от классических вариантов расстройства.

Клиническая характеристика личностных расстройств при наркотизации. Личностные расстройства среди населения России в настоящее время остаются малоизученными, несмотря на их широкую распространенность. Практически неизвестна их структура, влияние на качество жизни, этиология, в том числе связь с различными аддикциями. Очень часто химические аддикты имеют «двойной диагноз»: употребление психоакивных веществ (ПАВ) и Личностное расстройства (ЛР) (Короленко Ц.П., Дмитриева Н.В., 2006; Бко<1о1 А.Е., 01с&ат 1М. е! а1., 1999). Таким образом, зависимость от наркотических средств развивается преимущественно у лиц, преморбидно имеющих определенные патологические психические изменения, что и детерминирует влечение к ПАВ. Наличие двойного диагноза видоизменяет клиническую картину и динамику как употребления наркотического веществ, так и личностного расстройства, что послужило целью нашего исследования в изучении особенностей клинических проявлений и течения ЛР.

Анализ ЛР и их критериев проводился у лиц, имеющих двойной диагноз, по возрастным группам до 18 лет и старше 18 лет. Возрастная градация позволяет определить динамику формирования ЛР. Т. е., следуя из данных качественного анализа корреляционной связи ЛР у лиц, употребляющих наркотические вещества, можно оценить патоморфоз ЛР.

С помощью корреляционного анализа личностных расстройств и их симптомов выявлено, что определенное расстройство имеет сочетания с высоким коэффициентом достоверности не только со своими симптомами, но и с критериями других личностных расстройств, а также с самими личностными расстройствами. Аналогичные корреляционные зависимости имеют и критерии ЛР, как положительные, так и отрицательные. Данные сочетания могут определять механизм развития ЛР и их критериев, особенно показательны обратные корреляции.

В качестве примера можно привести симптомокомплекс, организующий антисоциальное расстройство личности в группе молодых лиц, употребляющих наркотические вещества, характеризующийся достоверной обратной и прямой корреляциями с симптомоми ЛР в таблицах 9 и 10.

Таблица 9 - Взаимосвязь клинических критериев с симптомокомплексом образующим антисоциальное расстройство личности у пациентов младшей возрастной группы

Критерии личностных расстройств г, Р

Добровольное исполнение неприятных обязанностей из-за огромного желания в получении поддержки и заботы со стороны других -0,58 <0,01

Лживость и отсутствие стремления быть правдивыми 0.58 <0,01

Паттерн нестабильных и интенсивных межличностных взаимоотношений, характеризующийся колебаниями между чрезмерной идеализацией и обесцениванием 0,59 <0,01

Отсутствие планирования жизни, действия импульсивны 0,67 <0.01

Отсутствие конформности к социальным нормам и законам 0,71 <0,01

Реакция на критику яростью, стыдом 0,72 <0,01

Раздражительность и агрессивность с применением силы 0,85 <0,001

Раздражительность и агрессивность с применением силы 0.85 <0,001

Таблица 10 - Взаимосвязь антисоциального расстройства с клиническими критериями ЛР у лиц старшей возрастной группы

Критерии личностных расстройств г, р

Ограниченное выражение аффекта -0.68 <0,01

Проблемы в семейной жизни, неустроенная личная жизнь. Полигамны, не заботятся о детях. Угрызений совести сожалений по поводу последствий своего поведения не испытывают 0,58 <0,01

Нарушение идентичности, проявляющееся неуверенностью минимум в двух областях: самооценке или образе самого себя, сексуальной ориентации, постановке долговременных целей, предпочитаемых ценностей и т.д 0,68 <0,01

Эксплуатативность в межличностных отношениях с использованием других для достижений своих целей 0,77 <0,01

В отношении непосредственно критериев личностных расстройств, необходимо отметить следующие закономерности в их корреляциях. Так, у наркотизирующихся младшего возраста присутствие в психическом статусе симптомов, которые находятся в структуре АЛР, не предрасполагают к наличию у них обстоятельности и педантичности, они не были исполнительны. При этом подвергали критике авторитетных людей, не принимали советов, манипулировали другими, были эгоцентричны, аффективно нестабильны, особенно на критику, но имели заниженную самооценку. У взрослых присутствие в психическом состоянии критериев АЛР также сочеталось манипулированием и эксплуатативностью другими.

Как следует из корреляционного анализа диагностированных личностных расстройств, антисоциальное ЛР, у лиц младше 18 лет, взаимосвязано именно со схожими симптомами других ЛР, в целом составляющих лживую,

эгоцентричную, агрессивную, импульсивную, непокорную, склонную к криминальным действиям личность, манипулирующими другими. Следовательно, в механизме образования АЛР также принимают участие критерии ГЛР, НЛР, ПНР, ПАЛР. Интересный факт: АЛР практически не сочетается с симптомом ЗЛР «Добровольное исполнение обязанностей для других», что соответствует действительности. Определяющими критериями для диагностики АЛР были критерии: реактивность на критику, антисоциальные действия, импульсивность и лживость. Личностные расстройства, диагностированные у обследуемого контингента, помимо своих критериев, имели перекрестные связи именно с такими критериями других ЛР, с помощью которых формировался тип личности определенной структуры. Это видно на примере антисоциального ЛР, где синдромально-симптоматическое сочетание АЛР как со своими симптомами, так и с критериями других расстройств, представляет делинквентную личность, склонную к употреблению наркотиков еще до сформировавшегося наркоманического процесса.

Антисоциальное ЛР у взрослых наркотизирующихся лиц сопровождается такими симптомами НЛР и ПЛР, как эксплуатативность и нарушение идентичности. Не характерно ограниченное выражение аффекта и внешней эмоциональности ОКЛР. АЛР в старшем возрасте сочетается, как и у младших обследуемых, склонностью к манипулированию другими НЛР. Но по мере взросления пациента и развития наркотического процесса присоединяется нарушение идентичности ПЛР. Определяющим критерием для диагностики АЛР вышел критерий проблемной личной жизни.

Аналогично было проведено изучение взимосвязей между другими личностными расстройствами и их симптомами.

Оценивая структуру и патоморфоз личностных расстройств у наркотизирующихся лиц, диагностируемых уже на начальных стадиях употребления, следует отметить, что они имеют высокодостоверные связи с критериями других ЛР, причем в первую очередь с такими, которые формируют личность, склонную к антисоциальному поведению и употреблению наркотических веществ. С увеличением возраста и стажа наркотизации пациента часть симптомов редуцируется, появляются новые критерии.

Это может быть до определенной степени детерминировано как биологическими - наследственной предрасположенностью, так и социокулыуральными факторами - своеобразной патологической адапгацией в обществе, с постоянной необходимостью добывать наркотические средства. Обращает на себя внимание то, что у значительной части обследованного контингента диагностируется полярность личностных расстройств. Если рассматривать отдельные клинические примеры, то можно, например, указать, что интеллектуальная сохранность и хорошо развитая эмпатия по отношению к контактируемым лицам с быстрой «патологической адаптацией» в окружающей

ситуации и обстановке, даже неблагоприятной для них, сочетается с эгоистичностью даже к самым близким людям, со снижением антиципационной функции - стремлением немедленно получить удовольствие, не учитывая последствий в развернутой временной перспективе. Сенситивность, а в большинстве случаев повышенная ранимость, обнаруживаются при наличии неадекватной самоуверенности и оценки своих возможностей. Постоянный поиск внимания, близкого общения сопровождается жестокостью и подлостью по отношению к окружающим. Отчетливо прослеживается гедонистическая мотивация во всех сферах существования обследуемых, удовлетворение которой и обуславливает активную продуктивность и целенаправленность деятельности пациентов, но только для реализации своих, в том числе и патологических, желаний. Является показательным то, что вышеперечисленные особенности психического статуса характерны для пациентов всех возрастных групп, даже для самых младших (до 18 лет), которые впервые госпитализируются с диагнозом: употребление с вредными последствиями или зависимость от ПАВ первой степени. Практически у всех пациентов изначально диагностируется нестабильность настроения. Психические состояния с ровным фоном настроения непродолжительны, под воздействием даже незначительных, субпороговых неблагоприятных факторов возникает раздражительность, агрессивность, дисфоричность. Подобные изменения развиваются у данного контингента не только при фрустрирующих обстоятельствах, но и при отсутствии возможности немедленного удовлетворения любого желания. Непосредственно наличие ЛР или ряда их симптомов, например как АЛР, ПЛР в психическом статусе пациента может обуславливать влечение к ПАВ.

Оценка частоты острых интоксикаций наркотическими средствами тяжелой степени (передозировок) при определенных личностных расстройствах

При употреблении наркотических средств могут возникать состояния острых интоксикаций тяжелой степени (передозировки). Данные состояния могут быть следствием утраты контроля дозы наркотического вещества в состоянии опьянения, при снижении толерантности к ним, например, после курса специфического лечения, при сочетанном употреблении психоактивных веществ, чаще всего с алкоголем, при высоком или, наоборот, низком качестве наркотического вещества и т.д. Однако, при равном стаже и дозировках ПАВ, острые интоксикации наркотическими средствами в анамнезе встречаются не у всех наркотизирующихся. Также отмечена тенденция к тому, что у лиц, перенесших передозировку ПАВ, часто имеются ее повторные случаи.

Было отмечено, что есть различия в степени сопряженности острой интоксикации наркотическими средствами с определенными клиническими синдромами и симптомами личностных расстройств, что и явилось целью нашего исследования. Подтверждением служит пример, когда у пациентов с

диагнозом «Синдром активной зависимости от опиоидов II ст.» факт передозировки наркотиками присутствовал в половине наблюдений, что составило 29,2% от общего числа пациентов, в 12,5% из которых передозировок было несколько, со статистической значимостью (С-0,477; с11'=2; р<0,001, (Ж->оо). Из значения коэффициента СЖ, следует, что наличие данного синдрома обуславливает максимальное повышение риска возникновения острой интоксикации наркотическими веществами тяжелой степени. Естественно, логичным является то, что непосредственно активная зависимость от наркотических средств обуславливает увеличение риска передозировок ими. Критерий пассивно-агрессивного ЛР «Постоянное откладывание различных, требующих решения проблем, затягивание до бесконечности их исполнения» характеризовался в 45,5% связью с передозировкой наркотических веществ, в 18,2% повторно, (С=0,171; сК=2; р<0,026; 011=1,22). Следуя из значения (Ж, большего 1, шанс острой интоксикации наркотическими средствами тяжелой степени увеличивается при диагностировании ПАЛР и данных симптомов у пациента. Аналогично, для примера, стоит указать, что наркотизация пациента, при наличии в его психическом состоянии антисоциального ЛР, почти всех его отдельных симптомов и критерия зависимого ЛР «Трудности выражения несогласия с другими» сопряжено с высокой вероятностью передозировок наркотических средств.

Следует отметить, что не были выявлены отчетливые закономерности в особенности психической клинической картины и кратности (т.е. наличия неоднократных) передозировок.

Рассматривая данные результатов связи острых отравлений наркотическими средствами тяжелой степени с личностными расстройствами и, соответственно, их критериями в заключении можно сделать вывод, что при некоторых из них существует высокий риск возникновения случаев передозировок. Следует указать, что наиболее часто острые интоксикации тяжелой степени наркотиками встречаются при антисоциальном ЛР, обсессивно-компульсивном ЛР, и наоборот, реже - при зависимом ЛР и ЛР избегания.

Связь криминального поведения с личностными расстройствами при употреблении психоактивных средств

Лица, употребляющие психоактивные вещества (ПАВ), и имеющих определенные личностные нарушения, часто привлекаются к уголовной ответственности. Особого внимания заслуживает такой факт, что обследуемые молодые люди, употребляющие психоактивные вещества, имеют тенденцию к совершению криминальных действий. Причем, обнаруживается криминальное поведение и у подростков еще до стадии развития зависимости от наркотических средств. Предполагаем, что антисоциальное поведение, личностные расстройства и наркотизация могут находиться в тесной

взаимосвязи. Криминальное поведение, предрасположенность к нему, криминальный образ жизни - обусловлены, скорее всего, личностными девиациями, а не только необходимостью добычи денег для приобретения наркотика. Легкость попадания в криминальную структуру, с которой связан оборот наркотических средств, обеспечивается именно патологическими свойствами личности, антиципационной несостоятельностью, отсутствием моральных принципов, некритичностью к себе и окружению, субмиссивностью, внутренней маргинальностью.

С использованием данных медико-социального исследования были прослежены связи между социальными характеристиками, а так же между социальными характеристиками и клиническими синдромами.

Среди лиц, употребляющих наркотические вещества, 62,1±3,1% от общего <шсла привлекались к уголовной ответственности, в том числе с отбыванием наказания в местах лишения свободы или в исправительных колониях в местах заключения. Прослеживается связь между наследственностью, отягощенной наркологическими заболеваниями и склонностью к правонарушениям. У лиц с отягощенной наследственностью совершение преступления имело место в 71,4±2,9% случаев (42,9±3,2% судимые неоднократно). Судимые, отрицающие наличие в анамнезе родственников с наркологическими заболеваниями, составляли 20,8±2,6% от общего количества. Причем, столько же больных без отягощенной наследственности не имели судимость вообще, а все лица, неоднократно привлекавшиеся к уголовной ответственности, имели наследственность с наркологическими расстройствами, (С=0,57; с1£=8; р<0,0005; 011= 1,42). Значение коэффициента (Ж показывает, что улиц с отягощенной наследственностью наркологическими заболеваниями, существует высокий риск криминального поведения. Если предположить, что одно общественно опасное деяние, повлекшее за собой уголовное наказание, может быть следствием различных обстоятельств, то повторные совершения преступлений обусловлены уже криминальной структурой личности. Отчетливая связь криминогенное™ личности и наследственности с наркологическими заболеваниями у наркотизирующихся, может говорить, возможно, об общих механизмах развития влечения к ПАВ и криминального поведения. Полученные данные солидаризуются с обширными исследованиями, проведенными английскими учеными с помощью близнецовых методов и на приемных детях, где представлено, что склонность к сознательному совершению преступлений - наследственный признак (Фогель Ф., Мотульски 1990).

Обращает на себя внимание то, что обследуемые в возрасте от 10 до 18 лет, составляющие младшую группу употребляющих ПАВ, в 6б,3±3,1% уже имели правонарушения, тогда как взрослые были судимы в 58,3±3,2%. Как в младшей, так и в старшей возрастной группе четверть больных совершила

повторные преступления. Молодые люди в основном наказывались за хулиганство, разбой, грабежи, т.е. преступления, связанные с низким ситуационным контролем личности, эмоциональной неустойчивостью, эксплозивностью. За незаконный оборот наркотических средств и психотропных веществ имели судимость как взрослые наркоманы, так и подростки. Как уже было сказано выше, нарушения в этой сфере провоцировались необходимостью регулярного употребления наркотиков. Лица из младшей группы, которые были еще на стадии употребления психоактивных веществ с вредными последствиями и зависимости от психоактивных веществ I степени, активно привлекались к уголовной ответственности или находились на учете в милиции. Со слов родственников и воспитателей, юные пациенты характеризовались поведением, которое можно расценить как антисоциальное. В частности, такое поведение диагностировалось у приемных детей, воспитываемых в социально благополучных семьях. Есть сведения, что биологические родители, а так же братья и сестры таких пациентов страдали зависимостью от ПАВ, а в ряде случае находились в местах лишения свободы.

Прослеживается связь криминального поведения и психических расстройств. Так, примером может служить достоверная сопряженность склонности к совершению противоправных действий с пограничным ЛР (ПЛР), так 56,19±3,2% обследуемых с этим расстройством неоднократно привлекались к уголовной ответственности, (С=0,416; <#=2; р<0,0005; (Ж=0,84). Но, исходя из показателя коэффициента отношения шансов, следует, что при наличии пограничного ЛР предрасположенность к криминальному поведению достоверно снижается. Как показывает практика, все правонарушения у лиц с таким расстройством, связаны в основном с поиском наркотического средства. Наличие в психическом статусе симптомов ПЛР «Нарушение идентичности» ((Ж=1,35), «Импульсивность в областях, имеющих вероятность самоповреждения» ((Ж-><»), «Хроническое чувство пустоты» (011=1,33) имеют тенденцию провоцировать у наркотизирующегося криминальные поступки. Тогда как другие критерии не способствовали к преступным действиям.

Выявлено, что в исследуемом контингенте пациенты до 18 лет регулярно имели проблемы, связанные с правонарушениями, и, аналогично взрослой группе, в четверти случаев имели тенденцию совершать их повторно. Три четвери осужденных и все неоднократно судимые, имели отягощенную наркологическими заболеваниями наследственность. На основании этого можно предположить, что предрасположенность к криминальному поведению может быть предиспонирована биологически. На формирование криминального поведения наличие ЛР и их критериев оказывает неоднозначное влияние. Ряд симптомов может способствовать тому, что пациент совершает общественно опасные деяния, например симптомы АЛР, ПАЛР и др. Наличие некоторых симптомов позволяет избежать уголовного наказания. Существуют симптомы, которые не предрасполагают к высокому риску противоправного поведения,

например ЗЛР, ЛРИ. Высокую распространенность криминогенности, констатируемую среди пациентов с диагнозами активной зависимости от каннабиноидов I степени и опиоидов II степени можно объяснить тем, что в ходе наркотизации прогрессирует десоциализация личности. Данный процесс может быть следствием нарушений психических функций в результате токсического воздействия наркотика на центральную нервную систему, а также неадекватных действий в периоды состояний измененного сознания и обманов восприятия под действием психоактивного средства.

Резюмируя полученные данные, можно сделать вывод, что лица, употребляющие ПАВ, в более, чем в половине случаев совершают преступления и привлекались у уголовной ответственности, что обусловливается патопластикой самих личностных нарушений у индивидуума. Высокая криминогенность данных лиц определяется также необходимостью постоянно находить значительные средства для получения наркотика. Пациенты младшей группы еще на донозологическом этапе имели определенный тип поведения, т.е. аддиктивному типу девиантного поведения во многих случаях предшествует делинквентность. Из комплексной оценки приведенных данных следует, что наркотизирующиеся подростки изначально склонны к криминальному поведению. Отчетливая связь криминогенности личности и наследственности с наркологическими заболеваниями у наркотизирующихся, может говорить, об общих патогенетических механизмах развития влечения к ПАВ и криминального поведения.

Основные симптомокомплексы личностных расстройств у лиц, употребляющих наркотические вещества

В процессе исследования было выявлено, что структура личностных расстройств у наркотизирующихся лиц отличается от «классических» вариантов. Формирование ведущих симптомокомплексов диагностируемых у наркотизирующихся проводилось на основании интерпретации корреляционных взаимосвязей между личностными расстройствами и их симптомами, с определением наиболее значимых.

Действуя по алгоритму метода главных компонент была определена максимальная роль диагностируемых личностных расстройств и их критериев; наличие фактов острых интоксикаций наркотическими средствами тяжелой степени; фактов совершенных противоправных деяний; наличие установленных наркологических диагнозов и социальных характеристик. В процессе анализа было выявлено, что наибольшие факторные нагрузки отмечались для личностных расстройств и их критериев, а социальные характеристики и др. не оказывали значимого влияния на сформированные компоненты. Результаты корреляционного анализа подтвердили, что все показатели, т.е. симптомы, имеют статистическую достоверную связь (р<0,0001) с индивидуальными значениями факторов. Однако проверка с помощью метода множественной

регрессии показала, что наилучшим предиктором является определенная переменная или группа переменных (симптомов). По-видимому, именно эти предикторы обуславливают значения всех остальных переменных в полученных факторах.

Уточним, что анализ JIP и их критериев, проводился у лиц, имеющих двойной диагноз, по возрастным группам до 18 лет и старше 18 лет. В старшей группе все пациенты были с зависимостью от наркотических веществ. Возрастная градация позволяет определить динамику формирования JIP. В результате анализа главных компонентов JIP и их симптомов у лиц, употребляющих ПАВ, в группах обследуемых до 18 лет и старше 18 лет, были выделены факторы, с включением в них переменных, которые имели факторные нагрузки (Factor Loadings) больше чем 0,57.

Проведенный факторный анализ в группе обследуемых в возрасте до 18 лет выделил 11 факторов. Половину (51,1%) общей вариабельности признаков объясняют первые три интегральных показателя. Первый и ведущий фактор, который мы рассмотрим подробно, у молодых людей в возрасте до 18 лет, употребляющих психоактивные вещества, характеризующий 22,2% общей изменчивости исходных переменных, объединил тринадцать переменных, т.е. психические расстройства (табл. 11, 12). В итоге, симптомокомплекс I фактора включал чувство уникальности, избранности, неадекватно сексуальное поведение и опасение компрометирующих эмоций, ранимость, страх одиночества, беспомощности и отверженности, завистливость, дискредитация авторитетных личностей, неспособность перестраиваться в соответствии с изменяющейся действительностью, суицидальное поведение. В целом I фактор образует личностную структуру наркотизирующегося, характеризующуюся полярностью расстройств. С учетом определяющих критериев, следует, что данный фактор представляет «нарцисстическую, неуверенную и ранимую» личность.

Таблица 11 - Определяющие критерии симптомокомплекса I фактора в младшей группе

Личностные расстройства и их критерии Факторная нагрузка Р

Нарцисстическое расстройство личности 0,93 0,93

Легко ранимы (ЛРИ) 0.61 0,12

Постоянное преувеличение потенциальных трудностей. Стереотипные модели поведения таких лиц неадекватны изменяющимся условиям среды (ЛРИ) 0,61 0,12

Сверхзанятость чувством зависти (НЛР) 0,61 0,05

Повторяющееся суицидальное поведение (ПЛР) 0,6 0,04

Страх проявить компрометирующие их эмоционатьные реакциц (ЛРИ) 0,57 0,04

Таблица 12 - Критерии симптомокомплекса I фактора не имеющие определяющей функции в младшей группе

Личностные расстройства и их критерии Факторная нагрузка

Чз'вство дискомфорта и беспомощности в одиночестве из-за страха несостоятельности в самообслуживании, старается избежать его (ЗЛР) 0,93

Нереалистичные беспокойства быть покину тым/отверженным (ЗЛР) 0,87

Неадекватная вызывающая сексу альная соблазнительность (ГЛР). 0,86

Легко раним критикой и неодобрением (ЗЛР) 0,86

Чувство избранности, нерациональные ожидания особенно благоприятного отношения к себе (НЛР) 0,74

Без оснований дискредитируют авторитетных людей (ПАЛР) 0.73

Убежденность в своей уникальности (НЛР) 0.7

К примеру, во II фактор входили антисоциальное ЛР, его критерий -лживость и агрессивность, ситуационная реактивность, неподчиняемость, манипулирование другими, нестабильность в межличностных взаимоотношениях. Таким образом, второй фактор представляет структуру личности, которую можно представить как «антисоциальную, эгоистичную, неустойчивую».

I фактор у взрослых наркоманов составляли зависимое ЛР, такие критерии, как перекладывание жизненно важных решений на других, несамостоятельность, затруднения в повседневных решениях, поверхностность в эмоциях, агрессивность, при этом привлечение их к деятельности воспринимается как насилие, вызывает протест, считают требования неадекватными. Исключением были импульсивность, спонтанность в желаниях, потребность в восхищении. Данный фактор представляет «пассивно-агрессивную, зависимую, с неустойчивостью» личность. Например, во II фактор входили обсессивно-компульсивное ЛР, пограничное ЛР, ситуационная реактивность, сомнения в правильности решений, чрезвычайная преданность работе, стереотипность в поведении, беспомощность в одиночестве. Исключением были пассивно-агрессивное ЛР, неприятие советов других, склонность к саботажу. Т.е. II фактором представлена личность «обсессивно-компульсивная, пограничная, с зависимостью».

Факторный анализ полученных результатов выявил группы симптомокомплексов, основная часть которых образовалось по ведущим личностным расстройствам, диагностированным в психическом состоянии больных, личностным расстройствам и критериям, либо только критериями. Выделенные на основе исследования взаимосвязей клинических симптомов личностных расстройств интегральные показатели отражают основные тенденции исследуемого клинического явления и позволяют установить те расстройства, которые в наибольшей степени оказывают значимое влияние на развитие и формирование личности при употреблении психоактивных веществ.

С другой стороны, данные интегральные характеристики позволяют дифференцировать различные группы пациентов, имеющих сходные клинические закономерности развития заболевания. Клиническое содержание описанных факторов формировалось как по «классическим» вариантам, так и с объединением полярных расстройств, что является типичным для наркоманов.

Данные симптомокомплексы отражают типы личностных расстройств на разных этапах наркотизации. Психопатологические изменения личности присутствуют у молодых наркотизирующихся на ранних стадиях употребления, когда в большинстве случаев наркотические средства не оказывали стойких негативных социальных и медицинских последствий. Как видно из полученных данных, у подростков уже на ранних стадиях употреблением психоактивных веществ, т.е. до формирования синдрома зависимости от наркотических средств, личностную структуру представляют факторы, которые в принципе характерны для сформировавшихся наркоманов. Следует особенно отметить, что такие критерии, как факты острых интоксикаций наркотическими средствами тяжелой степени, наличие противоправных нарушений с привлечением к уголовной ответственности, социальных характеристик, и даже наркологических диагнозов, при использовании в факторном анализе в качестве факторных нагрузок, не оказывали значимого влияния на результаты анализа. На основании этого можно предположить, что особенность психической деятельности у лиц, предрасположенных к употреблению и зависимости от наркотических средств, обусловлена в первую очередь наличием именно психических расстройств, которые являются первичным «образованием». Наличие остальных факторов оказывают лишь вторичное модифицирующее влияние на личность.

Характеристика лиц с эпизодическим употреблением препаратов

группы опиоидов и каннабиноидов в течение нескольких лет

В процессе работы была осуществлена попытка исследовать группу лиц мужского пола с периодическим употреблением в анамнезе наркотических веществ группы опиоидов, каннабиноидов, психостимуляторов. Обследованные лица характеризовались тем, что при возможности иметь свободный доступ к наркотическим веществам и активным контактам с постоянно наркотизирующимися лицами (одноклассниками, однокурсниками, соседями и т.д.), употребляли наркотическое средство только несколько раз в жизни. К сожалению, группа обследуемых была немногочисленна - 12 человек, в возрасте от 26 до 39 лет. Исследование психического состояния лиц данной группы выявило, что у некоторых из них диагностируются критерии личностных расстройств, но в целом диагностированные симптомы больше характеризовали акцентуации личности по определенному типу. Клиника данных расстройств была сглажена, незавершенна. Не определялась

полиморфность и мозаичность синдромов, которая присутствует у основного контингента обследуемых.

Несмотря на малочисленность группы, все же можно отметить тенденцию к тому, что психопатологическая симптоматика, в том числе и личностные расстройства, была минимальной по сравнению с пациентами основной группы. Вышеизложенное позволяет предположить, что наркотизация взаимосвязана с личностными расстройствами и, соответственно, может иметь общую этиологию.

Результаты изучения ассоциаций полиморфизма генов с личностными расстройствами и их критериями у лиц, употребляющих психоактивные вещества

Ассоциация полиморфизма генов с личностными расстройствами и их критериями у наркотизирующихся. Основываясь на результатах исследования распределения частот генотипов гена DRD4, гена DAT и гена НТТ у лиц, употребляющих наркотические средства, при наличии в психическом статусе определенных личностных расстройств и их критериев, следует обратить внимание на тенденцию к накоплению некоторых генотипов при отдельных JIP и их симптомах (т.е. если идти от фенотипа к генотипу). Наиболее частыми у обследуемых лиц, употребляющих наркотические средства, были сочетания психических нарушений и генотипа 4/4 гена DRD4, носителями которого были 80% обследуемых, генотипа 10/10 гена DAT носители которого составляли 54,8% и генотипа I/D гена 5-НТТ, носителями являлись 61,3%.

Например, выявлено, что у лиц с гистрионическим личностным расстройством (ГЛР) имеется тенденция к накоплению гомозиготных генотипа 4/4 гена DRD4 в 72,7%, генотип 10/10 гена DAT в 81,8% случаев. Лица, у которых в психическом статусе диагностировался симптом критерий «Постоянный поиск и требование от окружающих положительной оценки» имелис генотип I/D гена НТТ в 64,7% случаях. Симптом «Неадекватное, преувеличенное выражение эмоций с театральностью и самодраматизацией» в 76,9% диагностировался у пациентов с генотипом 4/4 гена DRD4, в 69,2% у пациентов с генотипом 10/10 гена DAT. Критерий «Испытывают чувство дискомфорта, если не являются центром внимания» в 80% сочетался с генотипом 4/4 гена DRD4, в 70% сочетался с генотипом 10/10 гена DAT, в 60% с генотипом I/D гена НТТ. Критерий ГЛР «Проявляют внезапное изменение эмоциональных выражений, носящих поверхностный характер» в 66,7% выявлялся у обследуемых с генотипом I/D гена НТТ. Критерий ГЛР «Очень эгоцентричны, не откладывают удовлетворение своих желаний. В импульсивности не совершают опасных для жизни поступков» в 75% случаев был у пациентов с генотипом 4/4 гена DRD4, в 81,3% генотипом 10/10 гена DAT, в 62,5% с генотипом I/D гена НТТ.

Оценивая данные аналогичного исследования по другим психическим расстройствам было отмечена, что у молодых людей с антисоциальным личностным расстройством и с его критериями «Пренебрежительное отношение к безопасности других людей» имеется тенденция к высокому накоплению в равной степени исследуемых генотипов 4/4 гена DRD4 и 10/10 гена DAT, и в меньшей степени генотипа I/D гена НТТ. По критериям AJIP «Неспособность находиться в состоянии длительного "рабочего поведения"», «Проблемы в семейной жизни» в соотношении частот генотипов отмечается тенденция к более высокому накоплению гомозигот генотипа 4/4 гена DRD4, чем гомозигот генотипа 10/10 гена DAT. В критериях «Лживость», «Отсутствие конформности к социальным нормам и законам, выражающееся в антисоциальных действиях», «Отсутствие планирования своей жизни» преобладали гомозиготы генотипа 10/10 гена DAT над гомозиготами генотипа 4/4 гена DRD4 и гетерозиготами генотипа I/D НТТ. Симптом «Раздражительность и агрессивность с применением физической силы» встречается преимущественно у гомозигот гена DRD4, гетерозигот I/D НТТ и меньше у гомозигот генотипа 10/10 гена DAT. Следует отметить, что ключевые расстройства АЛР сопровождаются ассоциируются с высокой частотой генотипа 10/10 гена DAT.

У обследуемых с пограничным личностным расстройством в генотипе можно набглодать тенденцию к повышению частоты генотипа 4/4 гена DRD4. По критериям «Нарушение идентичности», «Импульсивность минимум в двух областях, имеющих вероятность самоповреждения», «Аффективная нестабильность и отчетливая реактивность на средовые ситуации» прослеживается аналогичная ситуация: генотип 10/10 гена DRD4 встречается чаще, чем генотип 10/10 гена DAT и генотип I/D гена НТТ. Симптом «Повторяющееся суицидальное поведение, попытки, угрозы или самоповреждающее поведение» ассоциируется преимущественно только с генотипом 4/4 гена DRD4. Критерий «Паттерн нестабильных и интенсивных межличностных взаимоотношений» характеризовался высокой долей присутствия обоих исследуемых генотипов DRD4 и DAT, а симптом «Неистовые попытки избежать реального или воображаемого одиночества» с высокой частотой гена DAT. Предполагаем, что на развитие ПЛР может оказывать влияние генотип 4/4 гена DRD4.

: Вышеупомянутые генотипы генов DRD4, DAT и НТТ у лиц с гистрионическим расстройством личности были высоко представлены, но в их соотношении констатировалось увеличение частоты генотипа 10/10 гена DAT. Симгггомы ГЛР, диагностированные у лиц, склонных к употреблению наркотиков: «Неадекватное, преувеличенное выражение эмоций», «Испытывают чувство дискомфорта, если не являются центром внимания» характеризовались повышением встречаемости генотипа 10/10 гена DRD4. Критерий «Очень эгоцентричны, не откладывают удовлетворение своих

желаний, не толерантны к затруднениям. В импульсивности не совершают опасных для жизни поступков» преобладал у пациентов с высокой частотой генотипа 10/10 гена DAT. Критерии «Постоянный поиск положительной оценки», «Проявляют внезапное изменение эмоциональных выражений, носящих поверхностный характер» сопровождаются накоплением преимущественно генотипа I/D гена НТТ. Следовательно, имеется тенденция к тому, что за формирование основных симптомов ГЛР могут отвечать генотипы 10/10 гена DAT и 4/4 гена DRD4.

При нарцисстическом расстройстве личности и его симптомах «Эксплуатативность в межличностных отношениях», «Грандиозное чувство самозначимости», «Сверхзанятость фантазиями неограниченного успеха, силы, красоты или идеальной любви», «Отсутствие эмпатии» больше встречается генотип 4/4 гена DRD4, также достаточно часто присутствует генотип 10/10 гена DAT. Критерии «Убежденность в своей уникальности» и «Потребность в постоянном внимании и восхищении» имели равную встречаемость данных генотипов, только симптом «Реакция на критику чувствами ярости, стыда или унижения» сопровождается более высоким накоплением генотипа 10/10гена DAT, чем генотипа 4/4 гена DRD4.

Лица с обсессивно-компульсивным личностным расстройством в частотном распределении генотипов имеется некоторое преимущество встречаемости генотипа 4/4 гена DRD4, чем генотипа 10/10 гена НТТ. Симптом «Перфекционизм мешает завершению какого-то задания» характеризуется частой ассоциацией с генотипом 4/4 гена DAT, в меньшей степени с генотипом I/D гена НТТ, но более часто встречается генотип 4/4 гена DRD4. Критерий «Неразумная настойчивость, требовательность по отношению к другим людям» имеет равное соотношение в ассоциации исследуемых генотипов генов DRD4 и DAT. Симптомы «Сверхзанятость, поглощенность, фиксация на деталях» и «Нерешительность. Серьезная проблема с принятием решений» имеются больше у носителей генотипа 4/4 гена DRD4. Соответственно полученным результатам, можно сделать вывод, что обсессивно-компульсивное ЛР, включая его критерии, сопряжено с высокой частотой генотипа 4/4 гена DRD4.

Симптом зависимого личностного расстройства «Легко раним критикой и неодобрением» и «Легко ранимы» ассоциировались больше с генотипом 4/4 гена DRD4. Критерии «Потребность отдавать ответственность другим», «Трудности выражения несогласия с другими", «Чувство дискомфорта и беспомощности в одиночестве из-за страха несостоятельности» ассоциировались чаще с генотипом I/D гена НТТ.

Симптом «Легко ранимы» ЛР избегания, как и критерии «Отсутствие близких друзей», «Избегание социальной деятельности, включающих многочисленные межличностные контакты», «Сдержанность в различных социальных ситуациях» также сопровождается присутствием преимущественно генотипа I/D гена НТТ. Предполагаем, что среди лиц, склонных к развитию

зависимого JIP и JIP избегания чаще встречаются носители генотипа I/D гена НТТ. ..

Пассивно-агрессивное личностное расстройство и его симптомы «Постоянное откладывание различных, требующих решения проблем», «В незаинтересованных видах деятельности часто совершают ошибки», «Внутреннее убеждение, что они справляются с различными заданиями значительно лучше, чем оценивают их деятельность окружающие» выявлялись преимущественно у пациентов с генотипом 4/4 гена DRD4, и несколько рея<е с генотипом 10/10 гена DAT и I/D гена НТТ. Критерии «Желание окружающих заставить данных людей предпринять определенные виды деятельности изменяет отношение к ним» и «Неосновательно часто протестуют против предъявляемых к ним требований» ассоциировались с генотипом 4/4 гена DRD4 и несколько реже с генотипом 10/10 гена НТТ.

Предполагаем наличие закономерности в ассоциации психических расстройств и определенных генотипов генов, отвечающих за функционирвание нейромедиаторной системы головного мозга. В группе лиц, употребляющих наркотические вещества и имеющие личностные расстройства, констатируется тенденция к накоплению генотипов дофаминового рецептора 4-типа (DRD4, VNTR) 4/4, дофамин-транспортного белка (DAT, VNTR) 10/10, серотонинового транспортёра 4-типа 5-НТТ (два полиморфизма ID и VNTR). При . некоторых нарушениях встречается чаще определенный генотип исследуемого гена. Имеется тенденция в ассоциации генотипа 10/10 гена DAT с антисоциальным поведением, которое формируют антисоциальное JIP с эгоцентричностью, а также нарушениями эмоционального круга со склонностью к неустойчивости настроения, аффективным расстройствам. Отчетливая тенденция наблюдается в высоком сочетании генотипа 4/4 гена DRD4 с пограничным J1P и с его ведущими синдромами, в частности, с нарушением идентичности. Особого внимания заслуживает ассоциация этого генотипа со склонностью к суицидальному поведению. При гистрионическом и нарцисстическом JIP генотип 4/4 гена DRD4 присутствует с высокой частотой при критериях, отвечающих за демонстративность поведения, истероидные реакции, паттерн грандиозности и отсутствие эмпатии, чувством, что «недостаточно ценимы», при пассивно-агрессивным JIP, а также при обсессивно-компульсивном JIP. Генотипа I/D гена НТТ ассоциируется с основными симптомами зависимого JIP и ЛР избегания, с симптомами гистрионического ЛР «поиск положительной оценки», «внезапное изменение поверхностных эмоций», обстоятельности ОКЛР. На основании вышеизложенного, можно предположить, что определенный генотип обуславливает развитие соответствующих функциональных особенностей, при которых возможно проявление ряда психопатологических феноменов.

Оценка вероятности развития личностных расстройств и их симптомов у носителей отдельных генотипов. С помощью многофакторного анализа методом логистической регрессии оценивали отношения шансов вероятности влияния исследуемых генотипов на риск у пациентов личностных расстройств, их симптомов и некоторых форм поведения.

К примеру, было выявлен, что у носителей с генотипом 9/10 гена DAT более, чем в пять раз, меньше отношение шансов иметь наследственность с наркологическими заболеваниями, (OR=0,18; р=0,018; CI: 0,04-0,75); более чем в пять раз гистрионическое JIP, (OR=0,12; р=0,002; CI: 0,03-0,45); более чем в семь раз Пассивно-агрессивное JIP, (OR=0,13; р=0,002; CI: 0,04-0,5); более чем в шесть симптом «Постоянный поиск и требование от окружающих положительной оценки» ГЛР, (OR=0,16; р=0,001; CI: 0,05-0,5); в шесть раз симптом «Реакция на критику чувствами ярости, стыда или унижения» НЛР, (OR=0,15; р=0,005; CI: 0,04-0,57); в четыре раза симптом «Перфекционизм мешает завершению какого-то задания, возникает привязанность к конечному результату с чрезвычайно жесткими стандартами и требованиями» ОКЛР, (OR=0,23; р=0,008; CI: 0,08-0,68); более чем в пять раз критерий «Нежелание вовлекаться в отношения с людьми, из-за страха отрицательной оценки себя другими, вследствие очень низкой самооценки» ЛРИ, (OR=0,18; р=0,013; CI: 0,04-0,7); в восемь раз критерий «В незаинтересованных видах деятельности часто совершают ошибки» ПАЛР, (OR=0,12; р=0,02; CI: 0,03-0,45); в 9 раз критерий «Саботируют попытки, старания других сделать что-то в производственном цикле» ПАЛР, (OR=0,11; р=0,003; CI: 0,02-0,47).

Еще пример: у пациентов генотип 10/12 гена НТТ ассоциируется с реализацией в психическом статусе в пять раз более высоким риском симптома «Раздражительность и агрессивность с применением физической силы» АЛР, (OR=5,83; р=0,052; CI: 9,98-34,64), и низким шансом иметь пограничное ЛР, (OR=0,2; p=0,0l; CI: 0,6-0,68); в четыре раза его симптом «Нарушение идентичности», (OR=0,23; р=0,005; CI: 0,9-0,64); более чем в пять «Ограниченное выражение аффекта. Внешние проявления эмоциональной стороны мало представлены» ОКЛР, (OR=0,18; р=0,001; CI: 0,64-0,51); в три раза симптом «Неспособность выбрасывать ненужные вещи с приписыванием последним сентиментального значения» ОКЛР, (OR=0,31; р=0,023; CI: 0,110,85).

Таким образом, оценивая отношение шансов вероятности развития личностных расстройств, наличия наследственности с наркологическими заболеваниями у наркотизирующихся с определенными генотипами, следует, что генотип 4/4 гена DRD4 ассоциируется с более высоким риском развития таких качеств, как отсутствие планирования своей жизни, развитием обстоятельности и торпидности, затягиванием решения проблем, склонности к ошибкам в работе, так же для пациентов с данным генотипом характерно беспомощность в самообслуживании, непереносимость одиночества. Генотип

4/3 гена DRD4 может ассоциироваться с развитием педантичности в работе, ранимости. Лица с генотипом 10/10 гена DAT имеют высокий шанс формирования антисоциального ЛР, нестабильных и интенсивных межличностных взаимоотношений, эгоцентричности, а также избегания выполнения различных обязанностей, неприятия советов для улучшения своей деятельности. Нет предрасположенности в эмоциональной сфере к ограниченности в эффектах, уплощенности. Генотип 9/10 гена DAT ассоциируется с диссоциативными симптомами. У пациентов с данным генотипом меньше шансов иметь наследственность, отягощенную наркологическими заболеваниями, снижается вероятность иметь гистрионическое ЛР и пассивно-агрессивное ЛР, есть вероятность иметь такие качества, как поиск положительной оценки от окружающих, реактивность на критику, обстоятельность, низкую самооценку, менее склонны к ошибкам при работе и саботажу. Генотип 10/12 гена НТТ у пациентов может ассоциироваться с таким качествам как раздражительность и агрессивность, и снижением вероятности развития пограничного ЛР, нарушение идентичности, уплощенность в эмоциях, привязанность к вещам. Генотип 12/12 гена НТТ ассоциируется с высокой вероятностью появления обсессивно-компульсивного ЛР, страхом перед трудностями. У носителей данного генотипа в большинстве случае не было наследственности с наркологическими заболеваниями, меньше шансов формирования пассивно-агрессивного ЛР, иметь проблемы в семейной жизни, потребности в восхищении, избегания обязанностей, склонности к саботажу', неадекватному критики авторитетов. У лиц с генотипом 10/10 гена НТТ высока вероятность неадекватной эмоциональности с театральностью, нерешительностью,. исполнении неприятных обязанностей для расположения других. Не характерно для этих лиц импульсивность в желаниях, а также педантичность. Генотип I/I НТТ ID ассоциируется с повышенной реактивностью на средовые ситуации, ощущением чувства пустоты, гистрионическим ЛР, ранимостью, склонностью к саботажу. Для лиц, носителей данного генотипа, не свойственна ошибочная убежденность, что они работают лучше, чем оценивают другие. Наркотизирующиеся с генотипом I/D гена НТТ ID имеют предрасположенность к совершению противоправных действий, гистрионическому ЛР, желание других заставить их работать,, воспринимают как насилие, неадекватно воспринимают требования или просьбы к ним. Носители этого генотипа могут иметь меньше шансов острые интоксикации наркотическими средствами, пограничное ЛР, нестабильность в межличностных взаимоотношениях, концентрированность на своей внешности, театральность в эмоциях, эгоцентричность, чувство избранности, потребность в постоянном восхищении, завистливость, склонность к неадекватной критике.

Влияние комбинаций генотипов на возможность развития личностных расстройств и их симптомов. Возможность совместного влияния нескольких генотипов у пациентов на проявление в психическом статусе

наркотизирующихся личностных расстройств и их симптомов рассчитывали методом логистической регрессии многофакторного анализа для определения отношения шансов.

Примером может служить то, что симптом «Ограниченное выражение аффекта. Внешние проявления эмоциональной стороны мало представлены» ОКЛР с меньшей вероятностью формируется у наркотизирующихся с генотипами 10/12 гена НТТ и 10/10 гена DAT. Развитие пассивно-агрессивного ЛР менее вероятно у лиц с генотипами 12/12 гена НТТ и 10/9 гена DAT и т.д.

В настоящее время доказывается генетический вклад в развитие психических расстройств II оси DSM. В области молекулярно-генетических исследований в психиатрии перспективным считается выявление конкретных генов, коррелируемых с психическим фенотипом (Livesley WJ., 2008). Существуют зарубежные публикации о связи личностных расстройств с рецепторами дофамина, так, английскими учеными ген дофаминового рецептора DRD2 рассматривается как ген-кандидат образований обсессий, компульсивного влечения к наркотикам, с нарушением прогнозирования неблагоприятных последствий (O'Sullivan S.S., Evans А.Н., Lees A.J., 2009). Аллель А1гена DRD2 в Taql полиморфизме в испанской популяции ассоциируется с предрасположенностью к употреблению ПАВ (алкоголя) и антисоциальным JIP вследствие дофаминергической недостаточности и выраженного синдрома дефицита вознаграждения (Poncea G., Jimenez-Arrieroa М.А., Rubio G. et al., 2003). По данным новозеландских исследователей, двойные повторы в 3-экзоне гена DRD4 ассоциированы с JIP избегания и с симптомами обсессивно-компульсивного JIP (Wa)itza A., Scherag A., Renner T.J. et al., 2008). Генотип Т/Т гена DRD4 (521 С> Т полиморфизм) также связан с данными JIP. Следует указать, что в русской популяции Западной Сибири мы также получили накопление гена DRD4 при обсессивно-компульсивном JIP. Генотип Gly9/Gly9 полиморфизма Ser9Gly гена DRD3 возможно оказывает утяжеляющее действие клиническое течение ОКЛР (Joyce P.R., Rogersb G.R., Millerb A.L. et al., 2003). Предполагается связь полиморфизма генов DRD2 и переносчика дофамина DAT1 с агрессивным, криминальным поведением (Германия), причем рассматривается комбинация этих генотипов (Chen T.J., Blumcde К., Mathewsf D. et al,, 2005). У обследуемых в нашей (русской) популяции присутствие генотипа 10/10 гена DAT также сочетается с импульсивным поведением. Короткие аллели VNTR-полиморфизма коррелируют 5-НТТ с низким уровнем серотонина и, соответственно, с импульсивностью, агрессией, эмоциональными нарушениями, склонности к суицидальности в структуре пограничного ЛР (Канада, Германия, Чили) (Koch W, SchaaffN, Pöpperl G. et al., 2007), и присутствуют с высокой частой у лиц с обсессивно-компульсивном ЛР (США) (Pereza М., Brownb J.S., Vrshek-Schallhornb S. et al., 2005). По нашим данным присутствие генотипа 10/10 гена НТТ ассоциируется и с наличием в психическом статусе зависимого ЛР и ЛР

избегания. В целом результаты по ассоциациям рассматриваемых генов-кандидатов с личностными расстройствами особенно не отличаются от данных, полученных на других популяциях.

На основании результатов проведенного исследования, предполагаем, что, конституциональная индивидуальная генетическая особенность, выявленная у наших пациентов, может быть фоном предрасполагающим к развитию ряда психических и поведенческих нарушений, в том числе и криминальных. Также данной психопатологией, возможно, провоцируется влечение к употреблению наркотических средств, патогенетической основой которого является психоделический эффект наркотиков на фоне особенностей функционирования нейромедиаторной центральной нервной системы, опосредованной генетически. Следовательно, формирование наркомании может иметь генетическую основу. Генотип 4/4 гена DRD4 у наркотизирующихся может бьггь ассоциирован с нарушением идентичности, склонности к суицидальности, истероидным реакциям, с неадекватно завышенной самооценкой, беспомощностью в одиночестве, обстоятельностью, с симптомами пассивно-агрессивного растройства. Генотип 10/10 гена DAT может отвечать за антисоциальное поведение, эгоцентричность, эмоциональную аффективностъ. Генотип I/D гена НТТ ассоциируется со склонностью совершать противоправные (криминальные) действия, неподчиняемостью, страхом одиночества. Для дальнейшего подтверждения полученных результатов считаем перспективным проведение генетических исследований в данном направлении в нашей популяции, тем более данные солидаризуются с результатами изучения ассоциаций психических расстройств с генами-кандидатами в других популяциях, несмотря на социальные и этнические различия.

[] * * *

Полученный нами в ходе исследования генетический и клинический материал, позволяет сделать вывод, что психические нарушения и склонность к употреблению психоактивных веществ с развитием зависимости от них взаимосвязаны и имеют общие патогенетические механизмы развития, т.к. формирование наркологического процесса происходит на фоне уже имеющихся психических расстройств. При этом психические нарушения имеют определенную структуру, характерную именно для наркотизирующихся лиц, причем независимо от возраста пациента и стадии употребления ПАВ. Данные психические расстройства в течении наркотизации претерпевают патоморфоз, который также имеет характерную закономерность. Как известно, структурные особенности ДНК генов определяют строение белка и соответственно его функционирование в организме. В нашем случае рассматривались гены-кадидаты нейромедиаторной системы и опиоидной рецепции, т.к. именно они кодируют белки, участвующие в нейромедиации в центральной нервной

системе, и, соответственно, отвечающие за особенности ее функционирования как в норме, так и в патологическом состоянии. Возможно, эти генетические особенности нейромедиаторной системы у наших обследуемых проявляются в фенотипе симптомами психических расстройств, в том числе и поведенческих реакций (нарушения поведения), влечением употребить психоактивное вещество с развитием психической и физической зависимости.

Варианты генотипов нейромедиаторной системы 0Р04, ОАТ, 5-НТТ

Психические

расстройства -личностные расстройства -

Триггер ' I риггер}

Употребление психоактивных веществ и развитие .психической" и физической зависимости

Социальная среда -доступность наркотического средства

Рисунок 2 - Патогенетическая взаимосвязь полиморфизма генов-кандидатов нейромедиаторной системы и психических и поведенческих расстройств

при наркотизации

Отчетливая связь криминогенное™ личности и наследственности с наркологическими заболеваниями у наркотизирующихся, может свидетельствовать об общем патогенезе развития влечения к ПАВ и

криминального поведения. Предполагаем, что социальная среда имеет значение как фактор, определяющий доступность к наркотическому средству. В работе для контроля представлены результаты обследования лиц, в течении нескольких лет употребляющих психоактивные средства, в том числе и с высоким наркогенным действием, у которых при этом не были выявлены как зависимость от наркотических средств, так и психические нарушения (рис. 2).

На основании результатов проведенного исследования предполагаем, что генетические особенности, выявленные у наших пациентов, могут отвечать за патофизиологические изменения в функционировании и компенсаторных возможностях нейромедиаторной системы, и являются фоном, предрасполагающим к развитию ряда психических и поведенческих нарушений, в том числе и употреблению с развитием зависимости от психоактивных веществ.

ВЫВОДЫ

1. Среди наркотизирующихся лиц генотип 10/10 гена 5НТТ представлен чаще, чем в контрольной группе. Генотип D/D гена 5НТТ встречался только у лиц, употребляющих наркотические вещества. Генотип 4/3 гена DRD4 встречался только у лиц, употребляющих наркотические средства. Генотип 4/4 гена DR.D4, генотип 10/12 гена 5НТТ, генотипы 9/10 и 10/10 гена DAT одинаково часто встречались как в группе лиц, употребляющих наркотические средства, так и в контрольной группе.

2. У лиц мужского пола с психическими и поведенческими расстройствами, связанными с употреблением психоактивных веществ, диагностируется «двойной диагноз», включающий личностные расстройства. Симптомы личностных расстройств диагностируются у подростков в возрасте до 15-18 лет уже на начальных стадиях употребления, до развития системной наркотизации.

3. Структура психических нарушений, диагностируемых уже на начальных стадиях наркотизации, представлена сочетаниями личностных расстройств и их симптомов, которые формируют личность, склонную к антисоциальному поведению и употреблению наркотических веществ. В динамике психические расстройства у наркотизирующейся личности подвергаются патоморфозу. Это может быть детерминировано как биологическими (наследственной предрасположенностью), так и социокультуральными факторами -своеобразной патологической адаптацией в обществе, с постоянной необходимостью находить наркотические средства.

4. У подростков уже на ранних стадиях употребления психоактивных веществ, т.е. до формирования синдрома зависимости от наркотических средств^ .имеются особенности клиники личностных расстройств, характерные для сформировавшихся наркоманов.

5. Лица с употреблением психоактивных веществ еще до развития синдрома активной зависимости склонны к совершению противоправных деяний. Выявленная достоверная связь криминогенности личности и наследственной предрасположенности с наркологическими заболеваниями у наркотизирующихся обусловлена общими патогенетическими механизмами развития влечения к ПАВ и криминального поведения.

6. Существует достоверная взаимосвязь острой интоксикации наркотическими средствами тяжелой степени («передозировки») с личностными расстройствами и их отдельными критериями. Наиболее часто острые интоксикации наркотическими средствами встречаются при антисоциальном ЛР, обсессивно-компульсивном ЛР и реже - при зависимом JIP и ЛР избегания.

7. Генотип 4/4 гена DRD4 у лиц, употребляющих психоактивные вещества, может быть ассоциирован с нарушением идентичности, склонности к суицидальности, истероидным реакциям, с неадекватно завышенной самооценкой, беспомощностью в одиночестве, обстоятельностью и практически со всеми симптомами пассивно-агрессивного личностного расстройства. Генотип 10/10 гена DAT у наркотизирующихся лиц ассоциирован с антисоциальным поведением, эгоцентричностью, эмоциональной аффективностью. Генотип I/D гена 5НТТ у наркотизирующихся лиц ассоциируется со склонностью совершать противоправные (криминальные) действия, неподчиняемостью, страхом одиночества.

8. Генетические особенности наркотизирующихся, могут обуславливать патофизиологические изменения в нейромедиаторном обмене центральной нервной системы с развитием ряда психических и поведенческих нарушений, что повышает риск употребления психоактивных веществ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Результаты проведенного комплексного наркологического, психиатрического и генетического исследования позволяют выявить конкретные закономерные тенденции в клинике психических расстройств и в течении наркологического процесса, которые должны учитываться как в терапевтическом процессе, так и при планировании превентивных мероприятий.

2. Своевременная диагностика личностных расстройств и их симптомов у наркотизирующихся уже в преморбидном (на этапе эпизодического употребления) периоде до формирования регулярного употребления наркотика позволяет применять соответствующее психотерапевтическое и медикаментозное лечение.

3. Выявленные симптомокомплексы расстройств и их возрастная динамика позволяют выделить сенситивные периоды, когда коррекция наиболее эффективна.

4. Оценка предрасположенности к криминальному поведению у наркотизирующихся подростков еще до развития синдрома зависимости должна учитываться в деятельности правоохранительных органов.

5. Взаимосвязь между фактами возникновения передозировок наркотическими средствами и личностными расстройствами должна быть использована для профилактики.

6. Данные исследования в перспективе можно использовать для определения степени риска и тяжести развития зависимости от психоактивных веществ. Практическое применение полученных дает возможность для научного обоснования и разработки адекватных методов профилактики и лечения наркотической зависимости.

7. Полученные данные о частоте генотипов и аллелей генов-кандидатов, дающие представление о факторах риска наркотической патологии в изучаемом регионе, могут являться основой для определения масштабов профилактической работы.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

Опубликованные статьи в журналах, рекомендованных ВАК РФ

1. Черепкова, Е. В. Молекулярно-генетические исследования у лиц с опиоидной и каннабиноидной зависимостями (обзор литературы) / Е. В. Черепкова // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2009. - № 2 (53).-С. 114—119.

2. Черепкова, Е. В. Исследование полиморфизмов ряда генов нейромедиаторной системы головного мозга и опиоидной рецепции у наркотизирующихся I Е. В. Черепкова, И. А. Грибачева // Бюллетень сибирской медицины. - 2009. - № 3. - 49—54.

3. Черепкова, Е. В. Преморбидные личностные особенности у лиц, употребляющих наркотические вещества / Е. В. Черепкова // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2009. - № 3 (54). - С. 31—36.

4. Черепкова, Е. В. Анализ ассоциаций полиморфизма генов с личностными расстройствами и их критериями у наркотизирующихся / Е. В. Черепкова // Вестник новых медицинских технологий. - 2009. - № 4. - С. 155—160.

5. Черепкова, Е. В. Вероятность острых интоксикаций наркотическими средствами при личностных расстройствах / Н. А. Бохан, Е. В. Черепкова // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2009. - № 6 (57). - С. 29— 32.

6. Черепкова, Е. В. Взаимосвязь между личностными расстройствами у наркотизирующихся и предрасположенностью к противоправным действиям / Е. В. Черепкова // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2009. -№ 6 (57). - С. 45-48.

7. Черепкова, Е. В. Клиническая динамика личностных расстройств в структуре «двойного» диагноза у потребителей психоактивных веществ /

Е. В. Черепкова, Н. А. Бохан // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. -2010. -№ 1 (58).-С. 25—29.

8. Черепкова, Е. В. Полиморфизм генов нейромедиаторной системы головного мозга DRD4, DAT, 5-НТТ и опиоидной рецепции OPRM1 у лиц, употребляющих наркотические средства / Е. В. Черепкова // Наркология. -2010. -№ 3. - 38—44.

9. Черепкова, Е. В. Основные симптомокомплексы личностных расстройств у лиц, употребляющих наркотические вещества / Е. В. Черепкова // Наркология,-2011.-№ 1.-С. 70—74.

Ю.Черепкова, Е. В. Связь личностных расстройств и криминального поведения у страдающих наркоманией мужчин молодого возраста / Е. В. Черепкова, И. А. Грибачева// Журн. неврологии и психиатрии. -2011. -№ 2. — С. 25-28.

П.Черепкова, Е. В. Патогенетическая значимость полиморфизма ряда генов нейромедиаторной системы, ассоциированных с личностными расстройствами при наркотизации / Е. В. Черепкова, Н. А. Бохан, И. М. Митрофанов // Наркология. - 2011. - № 3. - С. 64-68.

12.Черепкова, Е. В. Механизм формирования антисоциального личностного расстройства в процессе наркотизации / Е. В. Черепкова, Н. А. Бохан, А. Р. Антонов // Современные проблемы науки и образования. 2011. - № 2. -www.science-education.ru/96-4587

13.Черепкова, Е. В. Патогенетическое значение полиморфизма генов нейромедиаторной системы, ассоциированных с формированием у наркотизирующихся лиц личностных расстройств и криминального поведения / Е. В. Черепкова, А. Р. Антонов, Н. А. Бохан // Фундаментальные исследования. - 2011. - №. 10 - С. (2 ч.).

Материалы конференций

1. Черепкова, Е. В. Личностные изменения, детерминирующие развитие, тяжесть и прогредиентность наркологического процесса / Е. В. Черепкова // От экспериментальной биологии к превентивной и интегральной медицине : материалы междунар. междисциплин, симп. Судак, Украина, 17—28 сентября 2007. - С. 128—129.

2. Черепкова, Е. В. Влияние преморбидных особенностей психического и биологического состояния на формирование зависимости от наркотических средств / Е. В. Черепкова // Психическое здоровье Дальнего Востока : материалы научно-практ. конф. с междунар. участием, посвящ. 15-лет. юбилею Дальневосточного филиала ГУ НИИ психического здоровья ТНЦ СО РАМН. Владивосток, 17—18 сентября 2007. - С. 255—258.

3. Черепкова, Е. В. Биологические предикторы предрасположенности к зависимости от психоактивных веществ / Е. В. Черепкова // Актуальные вопросы психиатрии и наркологии : материалы XIII научной отчетной сессии ГУ НИИ психического здоровья ТНЦ СО РАМН. Томск, 4 октября 2007.-Вып. 13-С. 190—191.

4. Черепкова, Е. В. Модифицирующая роль типологии личности в возникновении и прогредиентности зависимости от опиоидов и каннабиноидов / Е. В. Черепкова // Актуальные вопросы психиатрии и наркологии материалы XIII научной отчетной сессии ГУ НИИ психического здоровья ТНЦ СО РАМН. Томск, 4 октября 2007. - Вып. 13,-С. 191—193.

5. Черепкова, Е. В. Анализ факторов биологического риска развития наркомании / Е. В. Черепкова // Современные проблемы биологической психиатрии и наркологии : тез. докл. Второй Всероссийской конференции с международным участием. Томск, 4—6 марта 2008. - С. 234—235.

6. Черепкова, Е. В. Динамика социальных и психологических нарушений у молодых людей, употребляющих психоактивные вещества / Е. В. Черепкова // Социокультурные проблемы современного человека : материалы III международной научно-практ. конф. Часть II. Новосибирск, 22—26 апреля 2008.-С. 193—196.

7. Черепкова, Е. В. Личностные расстройства при «двойном» диагнозе (употребление наркотических средств) / Н. А. Бохан, Е. В. Черепкова // Актуальные вопросы психиатрии и наркологии : тезисы докладов XIV научной отчетной сессии НИИ психического здоровья СО РАМН. Томск, 7 октября 2009. - Вып. 14.-С. 129—132.

8. Черепкова, Е: В. Связь между употреблением наркотических средств и криминальным поведением / Н. А. Бохан, Е. В. Черепкова // Актуальные вопросы психиатрии и наркологии : тезисы докладов XIV научной отчетной сессии НИИ психического здоровья СО РАМН. Томск, 7 октября 2009. -Вып. 14. -С. 132—134.

9. Черепкова, Е. В. Полиморфизм некоторых генов нейромедиаторной системы головного мозга и опиоидной рецепции у наркотизирующихся лиц / Е. В. Черепкова // Вопросы патогенеза типовых процессов / Труды II Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. Новосибирск, 24—25 марта 2010. - С. 393—397.

Ю.Черепкова, Е. В. Социальные и психологические характеристики молодых людей, употребляющих психоактивные вещества / Е. В. Черепкова // Проблемы и перспективы общетеоретической, прикладной и специальной психологии : материалы межвузовской (с междунар. участием) науч. конф. молодых ученых, аспирантов и студентов. Новосибирск, 8 апреля 2010. - С. 188—190.

П.Черепкова, Е. В. Ассоциация полиморфизма генов нейромедиаторной системы с употреблением наркотических средств / Е. В. Черепкова // Онтогенетические аспекты психического здоровья населения : тез. докл. научно-практ. конф. Омск, 19—20 апреля 2010. - С. 219—221.

12.Черепкова, Е. В. Социальные и психопатологические характеристики наркотизирующихся детей и подростков / Е. В. Черепкова И Психическое

здоровье детей и подростков (кдинико-эпидемиологические и биологические аспекты) : тез. докл. межрегион, научно-практ. конф. Томск, 27 апреля 2010. -С. 166—169.

13.Черепкова, Е. В. Психические расстройства и генетический полиморфизм у наркотизирующихся лиц / Е. В. Черепкова // Фундаментальные прикладные исследования в медицине, общероссийская научная конференция 2010 г., г. Сочи // Журн. European Journal Of Natural History. - 2010. - № 6 - С. 57. 14.Черепкова, E. В. Ассоциация полиморфизма генов с личностными расстройствами у лиц употребляющих психоактивные вещества / Е. В. Черепкова // Психическое здоровье населения Сибири и Дальнего Востока / IV Яцковские чтения. Владивосток, 2—7 сентября 2010. - С. 124—125. 15.Черепкова, Е. В. Ассоциация полиморфизма некоторых генов-кандидатов с психическими расстройствами у молодых мужчин, употребляющих психоактивные вещества / Е. В. Черепкова // Вопросы патогенеза типовых процессов / Труды III Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. -Новосибирск, 2011. - С. 292—295. 16.Черепкова, Е. В. Вероятность передозировок наркотическими веществами при определенных личностных расстройствах / Е. В. Черепкова // Резидуально-органическая патология головного мозга (онтогенетический аспект) : тез. докл. межрегион, научно-практ. конф. Кемерово, 29 марта 2011. - С 308—309.

П.Черепкова, Е. В. Патогенетическая значимость полиморфизма ряда генов, ассоциированных с наркотизацией и личностными расстройствами / Е. В. Черепкова // Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов / Труды V всероссийской научно-практической конференции. Новосибирск, 12—14 апреля 2011. - С. 236—237.

Список сокращений

АЛР - антисоциальное расстройство личности

FPJI - гистрионическое расстройство личности

3JIP - зависимое личностное расстройство

ЛОР - летучие органические расстворы

ЛРИ - личностное расстройство избегания

ЛР - личностное расстройство

НРЛ - нарцисстическое расстройство личности

ОКЛР - обсессивно-компульсивное расстройство личности

ПАЛР - пассивно-агрессивное личностное расстройство

ПАВ - психоактивные вещества

ПРЛ - пограничное расстройство личности

С - коэффициент сопряженности

CI - доверительный интервала для отношения шансов

df - степень свободы (degree of freedom)

ОЫ - отношение шансов риска

р - стандартная ошибка

г5 - коэффициент ранговой корреляции Ч. Спирмена

р - нормализованный коэффициент наклона регрессии

ф ■ - коэффициент корреляции для номинальных показателей

X2 - квадрат с поправкой Йейтса

Соискатель

Черепкова Е.В.

Подписано к печати 23.09.2011 г. Формат бумаги 60 х 84/16. Печ.л. 2,0. Бумага офсетная. Times New Roman. Тираж 110 экз. Заказ №212.

Типография ООО "ЮГУС-ПРИНТ", ИНН 5402467637, г. Новосибирск, ул. Залесского, 4

Актуальность проблемы

Несмотря на то, что, согласно официальным- данным, потребление наркотиков в России является меньшим, чем в странах Запада, по сведениям Организации» Объединенных Наций — население нашей страны, лидирует в употреблении наиболее опасных инъекционных наркотических средств. По данным исследований Российской академии государственной службы' при* Президенте РФ, наркомания выделена как важнейший фактор повышения смертности среди молодежи (Халтурина Д.А., Коротаев A.B., 2006; United Nations. World Drugs Report 2004). Средняя продолжительность, жизни человека с начала^ употребления героина не превышает 5-7 лет. Применение основных методов наркологического лечения позволяет добиться даже однолетней ремиссии только у меньшинства пациентов. Так, в настоящее время официально зарегистрировано около 550 тысяч потребителей наркотиков. По экспертным оценкам, эта цифра достигает примерно 2,5 миллиона или составляет почти два процента населения. Ежегодно почти 75 тысяч человек впервые пробуют наркотики, а 30 тысяч - погибают вследствие их потребления. Специализированными наркологическими учреждениями зарегистрировано почти 138 тысяч детей и подростков; страдающих наркологическими расстройствами (Федеральная служба Российской Федерации по контролю за оборотом наркотиков, 2010).

Не уменьшая значимости социальных факторов в возникновении эпидемии наркоманий, следует выделить, что развитие химической зависимости как специфического болезненного процесса реализуется через механизмы биологические, в том числе и психопатологические (Чирко В.В., Демина М.В., 2002). От преморбидных конституциональных особенностей характерологического склада зависят клиника и динамика наркологических заболеваний, сроки развития толерантности, наличие рецидивов и длительность ремиссий, скорость формирования и тяжесть дефицитарных расстройств в их исходах (Белокрылов И.В., 2004; Короленко Ц.П., 2005; Марилов В.В., Яшин H.A., 2007). Использование современных систематик, в» частности DSM-III-R и DSM-IV-TR определило новые перспективы в типологическом изучении.личностной предиспозиции в.наркологии (Иванец H.Hi, 2008): Личностные расстройства в настоящее время в.России остаются малоизученными (Короленко Ц.П., Дмитриева Н.В. 2006).

Рассматривая? детально биологические факторы, следует указать, что в определении зависимости от психоактивных веществ как заболевания^ мозга Институтом медицины Национальной академии наук США на международной конференции 1996 г. (Dispelling the myth., 1997). генетическому компоненту отводится ведущее место (Gillespie N.A., 2006).

Изучение генетических маркеров предрасположенности к зависимости от психоактивных веществ позволит определять группу биологического риска и разрабатывать в ней специальные меры профилактики (Agatsuma S., HiroiîN., 2004; Hopfer C.J., 2006).

По современным представлениям в основе развития наркологического процесса находятся индивидуальные особенности функционирования нейромедиаторных систем и их компенсаторные возможности при длительном воздействии наркотических веществ (Фасхутдинова Г.Г., Гайсина Д.А., 2007; Saxon A.J., Oreskovich M.R., 2005). Данные различия в функционировании нейрональных систем и опиоидной рецепции? обуславливают неодинаковую степень восприимчивости к определенным наркотическим веществам как отдельных лиц, так и этнических групп (Минко А.И., Линский И.В., 2004).

Изучается генетический вклад в развитие психических расстройств II оси DSM, в том числе и в предрасположенность к совершению антисоциальных действий (Reichborn-Kjennerud Т., 2008; O'Sullivan S.S. et.al., 2009). В области молекулярно-генетических исследований в психиатрии перспективным считается выявление конкретных генов и их полиморфизма, ассоциированных с психическим фенотипом (\Valitza А. е1 а1., 2008). К сожалению, данные исследования до настоящего времени проводились только за рубежом.

• В связи свыше изложенным, определили, что является необходимым комплексное исследование по изучению влияния, генетических факторов в предрасположенность к развитию наркомании- и психических расстройств. А также детальное изучение патогенеза психических (личностных) расстройств в процессе формирования наркоманического процесса. Подобных работ в западносибирской популяции (г. Новосибирск) не проводилось.

Цель работы

Определить вклад генетических факторов в механизмы формирования зависимости и патогенез психических (личностных) расстройств у мужчин молодого возраста с психическими и поведенческими расстройствами, связанными с употреблением психоактивных веществ.

Задачи исследования

1. Изучить частоту генотипов и аллелей генов нейромедиаторной системы и опиоидной рецепции у мужчин молодого возраста, употребляющих психоактивные вещества в популяции г. Новосибирска.

2. Изучить структуру и патогенез формирования психических (личностных) расстройств у мужчин молодого возраста, употребляющих психоактивные вещества на разных этапах наркотизации.

3. Выявить основные симптомокомплексы личностных расстройств у молодых мужчин с употреблением наркотических средств и оценить их патоморфоз в процессе наркотизации.

4. Исследовать связь личностных, расстройств с передозировками наркотическими средствами и предрасположенностью к криминальному поведению сучетом наследственной отягощенности.

5. Оценить ассоциацию полиморфизма генов нейромедиаторной системы с формированием личностных расстройств и их отдельных симптомов у наркотизирующихся у мужчин молодого возраста.

6. Провести интегральную патогенетическую оценку связи полиморфизма генов-кандидатов, наркотизации; психических и поведенческих расстройств.

Научная новизна

Впервые у наркотизирующихся' лиц мужского пола, русских, проживающих, в западно-сибирском регионе, изучена ассоциация полиморфизмов генов нейромедиаторной нервной системы DRD4 (VNTR), DAT(VNTR), 5-НТТ (VNTR- и ГО) и опиоидной системы OPRM1 (118A/G) с употреблением психоактивных веществ.

Впервые представлена клиническая характеристика и возрастная динамика личностных расстройств, диагностированных по DSM-IV-TR и DSM-III-R, у мужчин молодого возраста,, употребляющих психоактивные вещества.

Впервые представлены ассоциации исследуемых генотипов с определенными личностными расстройствами и их симптомами.

Установлено наличие определенных личностных расстройств- и их симптомов у наркотизирующихся уже в преморбидном периоде до регулярного употребления наркотика. Описаны особенности их формирования, связанные как с наследственной предрасположенностью, так и с социокультуральной трансформацией личности, обусловленной необходимостью поддерживать наркотизацию; дана возрастная характеристика особенностей расстройств.

Выявлены ведущие симптомокомплексы и структурно-функциональные характеристики личностных расстройств. Показано, что определяющую роль в, формировании наркотизации играют не социальные и медицинские показатели, а именно симптомокомплексы личностных расстройств.

Установлены данные о предрасположенности к криминальному поведению у наркотизирующихся подростков еще до развития синдрома зависимости и о связи криминогенное™ личности с наследственностью наркологическими заболеваниями. Прослежена, взаимосвязь между фактами! возникновения острой интоксикации наркотическими средствами тяжелой? степени («передозировок») и личностными расстройствами.

Оценка связи полиморфизма генов-кандидатов с личностными расстройствами имеет теоретическое и фундаментальное значение. Полученные данные о частоте генотипов и. аллелей8 генов-кандидатов позволяют сформировать представление о факторах риска наркотической патологии визу чаемом регионе.

Предлагается концепция, что изученные варианты генотипов определяют качественную и количественную. характеристики^ нейрохимических процессов, которые и обусловливают появление и развитие психических расстройств, а также влечение к наркотическим веществам с формированием психической и физической зависимости. Триггерами употребления и развития процесса наркотизации могут выступать особенности функционирования» нейромедиаторной системы ЦНС, а также психические расстройства, которые, провоцируя наркотизацию, в свою очередь также могут быть инициированы генетическими особенностями ЦНС. В свою очередь формирование наркотической зависимости оказывает патомодифицирующее влияние на. клинику и течение психических нарушений, что создает «порочный круг».

Практическая значимость исследования

1. Результаты проведенного комплексного наркологического, психиатрического и генетического исследования позволяют выявить конкретные закономерности в клинике наркологического процесса, которые могут быть использованы как в терапевтическом процессе, так, и при планировании превентивных мероприятий.

2. Своевременная диагностика определенных личностных расстройств и их симптомов у наркотизирующихся в преморбидном периоде, т.е. еще до формирования регулярного употребления наркотика, позволяет применять соответствующее медикаментозное и психотерапевтическое лечение. Выявленная связь симптомокомплексов личностных1 расстройств и их возрастные особенности с наркотизацией позволят выделить сенситивные периоды, когдакоррекция-наиболее эффективна.

3. Данные исследования в перспективе можно использовать * для определения степени риска и тяжести развития^ зависимости от психоактивных веществ. Практическое применение полученных результатов дает возможность научного обоснования и разработки адекватных методов профилактики и лечения наркотической зависимости.

4. Полученные данные о частоте генотипов и аллелей,генов-кандидатов, дающие представление о факторах риска наркотической патологии в изучаемом регионе, могут явиться основой для определения масштабов необходимой1 профилактической работы и отнесения конкретных лиц к группам риска.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Полиморфизм генов дофаминового рецептора 4-типа, дофамин-транспортного белка, серотонинового транспортера ассоциирован с употреблением психоактивных веществ у русских молодых мужчин из западно-сибирского региона.

2. Полиморфизм генов нейромедиаторной системы ассоциирован с присутствием в психическом состоянии наркотизирующихся различных личностных расстройств и их отдельных критериев.

3. Имеется патогенетическая связь молекулярно-генетических особенностей нейромедиаторной системы с употреблением психоактивных веществ и личностными расстройствами.

4. У лиц, употребляющих наркотические средства, диагностируется двойной диагноз, включающий употребление психоактивных веществ и личностные расстройства уже до становления системной наркотизации.

5. Мужчины молодого возраста уже на ранних этапах наркотизации характеризуются противоправным поведением. Наследственность, отягощенная наркологическими заболеваниями, усугубляет криминогенность поведения.

6. Острые интоксикации наркотическими средствами ассоциированы с личностными расстройствами.

ВЫВОДЫ

1. Среди наркотизирующихся лиц генотип 10/10 гена»5НТТ представлен чаще, чем в контрольнойгруппе.

2. Генотип D/D гена 5НТТ встречался'только у лиц, употребляющих наркотические вещества. Генотип 4/3 гена DRD4: встречался только у лиц; употребляющих наркотические средства.

3: Генотип 4/4 гена DRD4, генотип. 10/12 гена 5НТТ, генотипы 9/10 и 10/10 гена DAT одинаково часто встречались как в группе лиц, употребляющих наркотические средства, так и в контрольной группе.

4. У лиц мужского пола с психическими и поведенческими расстройствами, связанными с употреблением психоактивных веществ, диагностируется «двойной диагноз», включающий личностные расстройства. Симптомы личностных расстройств диагностируются у подростков в возрасте до 15-18 лет уже на начальных стадиях употребления, до развития системной наркотизации.

5. Структура психических нарушений, диагностируемых уже на начальных стадиях наркотизации, представлена сочетаниями личностных расстройств и их симптомов, которые формируют личность, склонную к* антисоциальному поведению г и употреблению наркотических веществ. В- динамике психические расстройства у наркотизирующейся личности подвергаются патоморфозу. Это может быть детерминировано как биологическими (наследственной предрасположенностью), так и социокультуральными факторами — своеобразной патологической адаптацией в обществе, с постоянной необходимостью находить наркотические средства.

6. У подростков уже на ранних стадиях употребления психоактивных веществ, т.е. до формирования синдрома- зависимости от наркотических средств, имеются особенности клиники личностных расстройств, характерные для сформировавшихся наркоманов.

7. Лица с употреблением психоактивных веществ еще до развития1 синдрома активной зависимости склонны ? к совершению« противоправных деяний. Выявленная достоверная связь криминогенности личности^ и наследственной' предрасположенности с наркологическими заболеваниями у наркотизирующихся обусловлена^ общими патогенетическими механизмами развития влечения к ПАВ и криминального поведения.

8. Существует достоверная взаимосвязь острой интоксикации наркотическими средствами тяжелой степени («передозировки») с личностными расстройствами и их отдельными критериями. Наиболее часто острые интоксикации наркотическими средствами встречаются при антисоциальном ЛР, обсессивно-компульсивном ЛР и реже — при зависимом ЛР и ЛР избегания.

9. Генотип 4/4 гена DRD4 у лиц, употребляющих психоактивные вещества, может быть ассоциирован1 с нарушением идентичности, склонности к суицидальности, истероидным реакциям, с неадекватно завышенной самооценкой, беспомощностью в одиночестве, обстоятельностью и практически со всеми симптомами пассивно-агрессивного личностного расстройства.

10. Генотип 10/10 гена DAT у наркотизирующихся лиц ассоциирован с антисоциальным поведением, эгоцентричностью, эмоциональной аффективностью.

11. Генотип I/D гена 5НТТ у наркотизирующихся лиц ассоциируется со склонностью совершать противоправные (криминальные) действия, неподчиняемостью, страхом одиночества.

12. Генетические особенности наркотизирующихся, могут обуславливать патофизиологические изменения в нейромедиаторном обмене центральной нервной системы с развитием ряда психических и поведенческих нарушений, что повышает риск употребления психоактивных веществ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Результаты проведенного комплексного наркологического, психиатрического и генетического исследования позволяют выявить конкретные закономерные тенденции в клинике психических расстройств и в течении наркологического процесса, которые должны учитываться как в* терапевтическом процессе, так и при планировании превентивных мероприятий.

2. Своевременная диагностика личностных расстройств и их симптомов у наркотизирующихся уже в преморбидном (на этапе эпизодического употребления) периоде до формирования регулярного употребления наркотика позволяет применять соответствующее психотерапевтическое и медикаментозное лечение.

3. Выявленные симптомокомплексы расстройств и их возрастная динамика позволяют выделить сенситивные периоды, когда коррекция наиболее эффективна.

4. Оценка предрасположенности к криминальному поведению у наркотизирующихся подростков еще до развития синдрома зависимости должна учитываться в деятельности правоохранительных органов.

5. Взаимосвязь между фактами возникновения передозировок наркотическими средствами и личностными расстройствами должна быть использована для профилактики.

6. Данные исследования в перспективе можно использовать для определения степени риска и тяжести развития зависимости от психоактивных веществ. Практическое применение полученных дает возможность для научного обоснования и разработки адекватных методов профилактики и лечения наркотической зависимости.

7. Полученные данные о частоте генотипов и аллелей генов-кандидатов, дающие представление о факторах риска наркотической патологии в изучаемом регионе, могут являться основой для определения масштабов профилактической работы.