Психонейроиммунологические закономерности формирования зависимости от психоактивных веществ

Батухтина, Елена Ивановна

Диссертации по медицине → Патологическая физиология

Автореферат и диссертация по медицине (14.03.03) на тему:Психонейроиммунологические закономерности формирования зависимости от психоактивных веществ

АВТОРЕФЕРАТ

Батухтина, Елена Ивановна Томск 2015 г.

Ученая степень: доктора медицинских наук

ВАК РФ: 14.03.03

Автореферат диссертации по медицине на тему Психонейроиммунологические закономерности формирования зависимости от психоактивных веществ

На правах рукописи

Батухтина Елена Ивановна

ПСИХОНЕЙРОИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ЗАКОНОМЕРНОСТИ ФОРМИРОВАНИЯ ЗАВИСИМОСТИ ОТ ПСИХОАКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ

14.03.03 — патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

005559507

2 5 усй 2015

Томск—2015

005559507

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научно-исследовательский институт психического здоровья» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН,

Заслуженный деятель науки РФ Бохан Николай Александрович

Официальные оппоненты: Серебрякова Валентина Александровна,

доктор медицинских наук, Государственное бюджетного образовательное учреждение высшего профессионального образования «Сибирский государственный медицинский университет Минздрава России», кафедра фармакологии, профессор кафедры

Стахеева Марина Николаевна, доктор медицинских наук, Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Томсюш научно-исследовательский институт онколопш», лаборатория молекулярной онкологии и иммунологии, ведущий научный сотрудник

Маслов Леонид Николаевич, доктор медицинских наук, профессор, Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт кардиологии», лаборатория экспериментальной кардиологии, заведующий лабораторией

Ведущее учреждение: Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт физиологии и фундаментальной медицины»

Защита состоится_2015 г. в_часов на заседании диссертационного совета Д 001.031.01 при Федеральном государственном бюджетном научном учреждении «Научно-исследовательскнй институт фармакологии и регенеративной медицины им. Е. Д. Гольдберга» (634028, Томск, пр. Ленина, 3; сайт: pharmso.ru)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Научно-исследовательский институт фармакологии и регенеративной медицины им. Е. Д. Гольдберга»

Автореферат разослан_февраля 2015 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор биологических наук

Амосова Евдокия Наумовна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования. Высокая актуальность изучения патогенетических закономерностей формирования зависимости от психоактивных веществ обусловлена возрастанием распространенности наркологических расстройств и социальной значимостью их негативных последствии (Кошкина Е. А, 2008; Иванец H. Н. и др., 2010; Винникова М. А., 2012). Важное значение приобретает снижение возраста потребителей психоактивных веществ, расширение спектра употребляемых психоактивных веществ, наличие коморбидных заболеваний (Бохан Н. А., Мандель А. И. и др., 2006; Егоров А. Ю„ Софронов А. Г., 2009).

В настоящее время предполагается существование единых молекуляр-но-биологических, нейрофизиологических, биохимических, нейроимму-нопатологических механизмов формирования зависимого поведения (Анохина И. П., 2001, 2007; Крыжановский Г. Н„ 2004; Давыдова Т. В. и др., 2006; Арзуманов Ю. Л., 2008; Панченко JI. Ф. и др., 2009). Экспериментальные и клинико-биохимические исследования свидетельствуют о том, что предрасположенность к злоупотреблению психоактивными веществами имеет связь с низкой врожденной активностью систем подкрепления, расположенных в ретикуло-гипоталамических, мезостриарных, лнмбико-неокортикальных структурах мозга, где определяющее значение имеет дофамин (Воробьева Т. М., 2004; Koob G. F. et al., 2001; Kelley А. Е. et al., 2002; Blum К. et al., 2011).

Нейромеднаторные сдвиги, сопровождающие недостаточность систем подкрепления, приводят к депрессивным состояниям, постоянному чувству неудовлетворенности, эмоциональной нестабильности (Анохина И. П., 2006). Предрасположенность к аддиктивному поведению сопряжена с возрастанием порогов психофизиологического реагирования, что выражается в потребности в избыточной сенсорной стимуляции, характерном типе поведения, основанном на стремлении к поиску новых ощущений и связанном с риском (Пятницкая И. Н., 2008; Noble Е. Р., 2000; Dissabandara L. О. et al., 2013). В связи с этим представляет интерес исследование при аддикции функционирования сенсорных систем вместе с оценкой нейромедиаторных функций.

Многочисленными исследованиями установлена важнейшая роль иммунной системы в патогенезе аддиктивных состояний (Гамалея Н. Б. и др., 2000, 2008; Мягкова М. А. и др., 2001, 2002; Ветлугнна Т. П. и др., 2001, 2010; Иванова С. А. и др., 2002; Невндимова Т. И. и др., 2006, 2013; Гово-рин Н. В. и др., 2008; Коконова Д. Н., 2009) Особого внимания заслуживают изменения цитокинового баланса при аддшсгивной патологии, которые характеризуются разноплановыми сдвигами провоспалительных и противовоспалительных растворимых клеточных факторов в разные сроки и на разных этапах зависимых расстройств (Панченко JI. Ф. и др., 2010; Azarang A. et al., 2007; Reece A. S., 2012). Возможно, что одним из

патогенетических механизмов возникновения аддикции и предрасположенности к ее формированию является активация клеток иммунной системы, приводящая к комплексу реакций центральной нервной системы посредством взаимодействия цитокиновых и нейромедиаторных механизмов в мозге (Клименко В. М.. и др., 2000; Kuang Y. M., 2007; Crews F. T., 2012; Clark К. H. et al., 2013; Loftis J. M. et al., 2013).

Для раскрытия патогенетических закономерностей формирования зависимости от психоактивных веществ возможно объединение всех этих составляющих, а именно врожденной недостаточности систем подкрепления с соответствующими нейромедиаторными перестройками; повышенных порогов психофизиологического реагирования, в том числе связанных с сенсорными системами; сдвигов цитокинового баланса, оказывающих центральные эффекты; поведения, основанного на стремлении к поиску ощущений, в единую патогенетическую цепь. В связи с этим, в данном исследовании оценивался комплекс показателей, включающий иммуноэндокринные (иммунобиологические показатели, клинические признаки иммунологической недостаточности, уровни гормонов), сенсорные (болевая и обонятельная чувствительность, ЭЭГ-реакция на оль-факторные стимулы), поведенческие (потребности в ощущениях, сенсорной стимуляции, рискованном поведении, признаки обсессивно-компульсивного поведения), психологические (тревожность, агрессия, тендерная самоидентификация) характеристики. Изменение этих параметров на этапах формирования зависимости от психоактивных веществ определялось как психонейроиммунологическое реагирование у эпизодических и зависимых потребителей психоактивных веществ (психонейро-иммунологический паттерн формирования зависимости).

Степень разработанности. Накопленный к настоящему времени большой экспериментальный и клинический материал свидетельствует о структурной и функциональной интеграции нервной и иммунной систем (Корнева Е. А. и др., 2004; Ban Е. et al., 1991; Wong Ma-Li et al., 1994; Mignini F. et al., 2003; Sempere T. er al., 2004). Имеются многочисленные данные об изменениях иммунных, сенсорных, психологических характеристик при формировании зависимости от психоактивных веществ (Гамалея Н. Б., 2008; Ветлугина Т. П. и др., 2010; Короленко Ц. П., 2010; Минаков С. А., 2011; Rupp С. I., 2004; Compton P. A. et al., 2006). Подчеркивается их возможная роль в качестве предикторов развития химической зависимости (Невидимова Т. И. и др., 2011; Ersche К. D. et al., 2012; Swann А. С. et al., 2012). В то же время остается неясным характер межсистемных взаимосвязей, определяющий патогенетические особенности возникновения адциктивных расстройств; требует продолжения поиск способов предикции формирования зависимости от психоактивных веществ с использованием характеристик иммунной и сенсорных систем.

Цель работы — изучить закономерности межсистемного взаимодействия при эпизодическом и зависимом употреблении психоактивных веществ для создания концепции псцхонейроиммунологических паттернов формирования зависимости и разработки способов ее предикции на основе псцхонейроиммунологических подходов.

Задачи исследования:

1. Исследовать особенности пснхонейроиммунологического реагирования у эпизодических и зависимых потребителей психоактивных веществ.

2. Изучить взаимосвязи параметров пснхонейроиммунологического реагирования с половозрастными характеристиками лиц с эпизодическим и зависимым употреблением психоактивных веществ.

3. Оценить вклад сенсорных и иммунорегуляторных характеристик в закономерности пснхонейроиммунологического реагирования у эпизодических и зависимых потребителей психоактивных веществ.

4. Обобщить изученные закономерности межсистемного взаимодействия в концепции психонейроиммунологических паттернов формирования зависимости от психоактивных веществ.

5. Предложить способы предикции эпизодического и зависимого употребления психоактивных веществ на основе психонейроиммунологических подходов.

Научная новизна исследования. Впервые применен межсистемный и многоуровневый подход к изучению закономерностей формирования зависимости от психоактивных веществ (ПАВ) с исследованием нейроим-мунных взаимодействий на сенсорном, поведенческом, психологическом, нейрофизиологическом уровнях. Получена характеристика пснхонейроиммунологического реагирования у эпизодических и зависимых потребителей психоактивных веществ.

Впервые изучены половозрастные закономерности пснхонейроиммунологического реагирования у лиц с эпизодическим и зависимым употреблением ПАВ. Показано, что у лиц мужского пола снижение защитной ольфакторной функции и возрастание частоты случаев потребности в рискованном поведении сочетаются с изменениями параметров клеточного иммунитета (возрастание субпопуляции СБЗ -лимфоцитов у эпизодических потребителей ПАВ, снижение субпопуляции С02+-лимфоцитов у зависимых от ПАВ лиц). У лиц женского пола возрастание частоты случаев признаков обсессивно-компульсивного поведения сопровождаются уменьшением продукции цитокинов (интерлейкина-1р (ИЛ-1Р) у эпизодических потребителей ПАВ, фактора некроза опухолей-а (ФНО-а) у зависимых от ПАВ лиц). Установлено, что для зависимых от ПАВ лиц мужского пола подростково-юношеского возраста характерно снижение уровней кортизола, тестостерона, возрастание уровня продукции интер-

лейкина-6 (ИЛ-6) в сочетании с повышением болевой чувствительности, частоты случаев обонятельной аттрактивности. У зависимых потребителей ПАВ мужского пола зрелого возраста наблюдаются возрастание уровней кортизола, тестостерона, продукции ИЛ-6, ИЛ-1 (5 и снижение болевой чувствительности.

Впервые проведена оценка вклада сенсорных и иммунорегуляторных характеристик в формирование зависимости от ПАВ через их связь с другими параметрами психонейроиммунологических паттернов. Установлена сопряженность изменений ольфакторных функций со сдвигами уровней аутоантител к нейромедиаторам у эпизодических и зависимых потребителей ПАВ лиц и с супрессией клеточного иммунитета у зависимых от ПАВ лиц (снижение субпопуляций СБЗ+- и СБ8^лимфоцитов). Показано, что у эпизодических потребителей ПАВ болевая чувствительность связана с уровнями нейроантител, а у зависимых от ПАВ лиц - с продукцией ИЛ-6 и ИЛ-1(3.

На основе изученных закономерностей межсистемного взаимодействия у эпизодических и зависимых потребителей ПАВ создана концепция психонейроиммунологических паттернов формирования зависимости. Эпизодическое и зависимое употребление ПАВ сопровождается изменением комплекса иммуноэндокринных, сенсорных, поведенческих, психологических характеристик, определяемым как психонейроиммунологиче-ский паттерн формирования зависимости (психонейроиммунологическое реагирование у эпизодических и зависимых потребителей ПАВ). Качественное и количественное своеобразие вовлеченных в психонейроиммунологическое реагирование параметров у эпизодических и зависимых потребителей ПАВ определяет его особенности, связанные с этапом формирования зависимости, полом и возрастом. Паггернообразующими параметрами эпизодического и зависимого употребления ПАВ являются им-мунорегуляторные (уровни аутоантител к нейромедиаторам и продукции цитокинов) и сенсорные (ольфакторные функции и ноцицепция) характеристики.

Предложены способы предикции формирования эпизодического и зависимого употребления ПАВ на основе психонейроиммунологических подходов. Впервые показано, что наиболее эффективными прогностическими факторами эпизодического и зависимого употребления ПАВ являются уровни аутоантител к нейромедиаторам и характеристики сенсорных систем.

Теоретическая и практическая значимость работы. Проведенное исследование раскрывает закономерности межсистемных взаимодействий при формировании зависимости от ПАВ. Концепция психонейроиммунологических паттернов формирования зависимости от ПАВ может быть теоретической основой нового направления в изучении аддиктивных расстройств.

Получены данные, значимые для разработки схем лечения и программ реабилитации, основанных на выявленных биологических факторах патогенеза психических и поведенческих расстройств, вызванных употреблением ПАВ. Возможно применение полученных результатов для создания диагностических систем оценки предрасположенности к формированию зависимости от ПАВ.

Запатентованы способ диагностики предрасположенности юношей к злоупотреблению ПАВ, способ оценки риска рецидива синдрома зависимости после вынужденного воздержания от наркотиков у несовершеннолетних лиц мужского пола, способ оценки риска эпизодического употребления наркотиков лицами подростково-юношеского возраста. Создана «Программа выявления и балльной оценки предикторов заболевания «МедСкоринг» для ЭВМ.

Результаты исследования используются в клинической практике клиник ФГБУ «НИИПЗ» СО РАМН, включены в образовательные программы клинической ординатуры и аспирантуры по специальностям «психиатрия», «наркология» ФГБУ «НИИПЗ» СО РАМН, кафедры психиатрии, наркологин и психотерапии ГБОУ ВПО «СибГМУ» Минздрава России. Разработана и внедрена в клиническую практику ГБУЗ КО «Кемеровский областной клинический наркологический диспансер» и ФКУЗ МСЧ-42 ФСИН России медицинская технология «Прогнозирование риска рецидива синдрома зависимости на основе патофизиологических маркеров».

Методология и методы исследования. Согласно поставленным задачам применены современные высокоинформативные методологические и методические подходы, разработанные в ФГБУ «НИИПЗ» СО РАМН (Семке В. Я. и др., 2003). Объектами исследования явились эпизодические потребители ПАВ и зависимые от ПАВ лица. Методами исследования были клинико-анамнестнческое обследование и анкетирование, лабораторное обследование, нейрофизиологическое, психофизиологическое, психологическое тестирование, статистическая обработка данных.

Положения, выносимые на защиту: 1. Закономерностью возникновения зависимости от ПАВ являются психонейроимммунологические паттерны формирования зависимости. На эпизодическом этапе формирования зависимости преобладает участие поведенческого уровня пснхонейроиммунологического реагирования (возрастание частот встречаемости потребности в сенсорной стимуляции, рискованном поведении, признаков обсесснвно-компульсивного поведения) с меньшей вовлеченностью иммунных (изменение отдельных параметров клеточного и гуморального иммунитета), сенсорных (ольфактор-ная недостаточность), психологических (снижение уровня ситуативной тревожности) характеристик. Психонейроиммунологическнй паттерн зависимости от ПАВ характеризуется усилением вовлеченности иммунных (изменения параметров иммунного статуса, повышение уровней аутоан-

тител к нейромедиаторам, клинических признаков иммунологической недостаточности, сдвиги в цитокиновом профиле), сенсорных (снижение болевой чувствительности, ольфакторные отклонения) и психологических (повышение уровней тревожности и агрессии) параметров.

2. Формирование зависимости от ПАВ сопряжено с половозрастными характеристиками. При этом для лиц мужского пола при переходе к зависимому употреблению ПАВ закономерным является либо снижение эндокринных функций с наличием обонятельной дисфункции и увеличением частоты признаков обсессивно-компульсивного поведения (подростково-юношеский возраст), либо усиление эндокринных функций в сочетании с повышенными уровнями потребностей в ощущениях, тревожности, агрессии (зрелый возраст). Особенностями формирования зависимости от ПАВ у лиц женского пола являются возрастание уровней аутоан-тител к нейромедиаторам при снижении продукции фактора некроза опу-холей-а, сопряженной с высокими уровнями кортизола, в сочетании с увеличением частоты признаков обсессивно-компульсивного поведения.

3. Патгернообразующими параметрами эпизодического и зависимого употребления ПАВ являются иммунорегуляторные (уровни аутоантител к нейромедиаторам и продукция цитокинов) и сенсорные (ольфакторные функции и ноцицепция) характеристики. При этом с повышенными уровнями нейроантител связаны признаки снижения иммунных функций и обонятельная дисфункция, а повышенная продукция цитокинов (интер-лейкина-6, интерлейкина-1р) сопряжена с изменениями болевой чувствительности.

4. Наиболее эффективными прогностическими факторами эпизодического и зависимого употребления ПАВ являются уровни нейроантител и характеристики сенсорных систем. Предиктором возникновения эпизодического употребления ПАВ является снижение уровня аутоантител к но-радреналину в сочетании с отсутствием аверсивной реакции на изопропа-нол. Прогностическими факторами перехода от эпизодического употребления ПАВ к зависимости от ПАВ в подростково-юношеском возрасте являются наличие обонятельной аттрактивности и возрастание болевой чувствительности. Клиническая манифестация синдрома зависимости от опиоидов в зрелом возрасте сопровождается возрастанием уровня аутоантител к дофамину и снижением болевой чувствительности.

Степень достоверности н апробация результатов. Высокая степень достоверности полученных результатов подтверждается достаточным объемом материала исследования, использованием современных методов и методических подходов, высокотехнологического оборудования, адекватных критериев статистической обработки данных. Основные положения диссертации доложены на VI Сибирском физиологическом съезде (Барнаул, 2008); на научно-практических конференциях «Клинико-биологические проблемы охраны психического здоровья матери и ребен-

ка» (Томск, 2009), «Человек и зависимость» (Томск, 2010), «Актуальные проблемы возрастной наркологии» (Челябинск, 2010), «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов» (Новосибирск, 2011), «Современные проблемы этнокультуральной психиатрии и аддик-тологии» (Томск, 2012); на Всероссийской научной конференции «Моле-кулярно-генетические основы функционирования цитокиновой сети в норме и при патологии» (Новосибирск, 2010); на XV и XVI научных отчетных сессиях НИИ психического здоровья СО РАМН (Томск, 2011, 2013); на Всероссийской конференции с международным участием «Биологические основы психических расстройств» (Саратов, 2012); на VII Сибирском съезде физиологов (Красноярск, 2012); на Третьей Всероссийской конференции с международным участием «Современные проблемы биологической психиатрии и наркологии» (Томск, 2013).

По теме диссертации опубликовано 52 работы, в том числе 18 статей в рецензируемых журналах рекомендованных ВАК РФ. Получены три патента РФ на изобретения, свидетельство государственной регистрации на программу для ЭВМ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 244 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов, списка сокращений, списка литературы. Работа иллюстрирована 41 таблицей, 61 рисунком. Список литературы включает 407 источников (из них 198 отечественных и 209 зарубежных источников).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

В первой главе представлен анализ отечественной и зарубежной научной литературы по теме исследования. В первом разделе рассмотрены клинико-психосоциальные факторы формирования аддиктивных расстройств. Во втором разделе представлены нейромедиаторные, нейрофизиологические и генетические закономерности формирования зависимости от ПАВ. В третьем разделе содержатся данные о механизмах психо-нейроиммуноэндокринных взаимоотношений и их особенностях, вызванных употреблением психоактивных веществ. Показано, что межсистемные психонейроиммуноэндокринные взаимодействия реализуются с участием нейротранстмитгеров, гормонов, цитокинов, аугоантител к ней-ротранемнттерам. Формирование зависимости от ПАВ сопровождается изменениями иммунных и эндокринных функций, опосредованных дофаминовыми и опиоидными рецепторами. В четвертом разделе рассмотрены сенсорные функции при психических расстройствах и их сопряженность с иммунологической реактивностью.

Вторая глава посвящена описанию материала и методов исследования. Работа выполнена на базе отделения аддиктивных состояний (руководитель отделения - д-р мед. наук, профессор, чл.-корр. РАН Н. А. Бо-

хан) клиники ФГБУ «НИИПЗ» СО РАМН, лаборатории клинической псих он ейроиммунол огни ФГБУ «НИИПЗ» СО РАМН (руководитель отдела биологической психиатрии и нарколопш - д-р биол. наук, профессор Т. П. Ветлугина). Формирование групп обследованных проходило также на базе ОГБУЗ «Томский областной наркологический диспансер», ГБУЗ КО «Кемеровский областной клинический наркологический диспансер», ФГУ «Ленинск-Кузнецкая воспитательная колония ГУФСИН по Кемеровской области», средних специальных и высших учебных заведений г. Томска.

Всего обследовано 442 человека, проживающих в регионе Западной Сибири. Согласно поставленным задачам были обследованы группа эпизодических потребителей ПАВ (п=61) и группа зависимых от ПАВ лиц (п=195). Клинико-нозологическая структура психических и поведенческих расстройств, вызванных употреблением психоактивных веществ, представлена в таблице 1. В контрольную группу вошли 186 лиц, не употребляющих ПАВ.

Клиническая верификация психических и поведенческих расстройств вследствие употребления психоактивных веществ осуществлялась в соответствии с Международной классификацией болезней 10-го пересмотра (МКБ-10). Критериями включения больных в группу обследования явились наличие верифицированного диагноза, мужской и женский пол, возраст 14—33 года. Критериями исключения были наличие эндогенных психических расстройств и умственной отсталости, коморбидных неврологических расстройств и соматических заболеваний в стадии обострения.

Таблица 1 — Клинико-нозологическая структура психических и поведенческих расстройств, вызванных употреблением психоактивных веществ

Шифр МКБ-10 Нозологическая форма Количество больных

абс. %

Р12.1 Психические и поведенческие расстройства, вызванные употреблением каннабиноидов. Употребление с вредными последствиями 23 11,8

Р19.1 Психические и поведенческие расстройства, вызванные употреблением нескольких наркотических средств и использованием других психоактивных веществ. Употребление с вредными последствиями 12 6,1

1.2 Психические и поведенческие расстройства, вызванные употреблением опиоидов. Синдром зависимости 139 71,3

Р19.2 Психические и поведенческие расстройства, вызванные употреблением нескольких наркотических средств и использованием других психоактивных веществ. Синдром зависимости 21 10,8

Всего пациентов 195 100

Разделение на эпизодических потребителей ПАВ, абстинентов и случайных потребителей ПАВ осуществлялось согласно классификации Э. Е. Бехтеля (1986). Для эпизодических потребителей ПАВ и лиц из контрольной группы критериями включения были мужской и женский пол, возраст, сопоставимый с группой зависимых от ПАВ лиц. Критериями исключения были наличие психических расстройств, неврологических и соматических заболеваний в стадии обострения.

Средний возраст эпизодических потребителей ПАВ составил 18,0 (18,0; 19,0) лет, зависимых от ПАВ лиц - 23,0 (17,0; 27,0) года, лиц из контрольной группы - 20,0 (18,0; 20,0) лет [Median (LQ; UQ)]. Для выявления сопряженности изучаемых параметров с половозрастными характеристиками проводились межгрупповые сравнения для лиц мужского и женского пола, для лиц мужского пола подростково-юношеского (14—21 год) и зрелого возраста (22 года и старше).

Исследование проводилось с соблюдением принципов Хельсинской декларации Всемирной медицинской ассоциации. От каждого взрослого пациента и добровольца было получено письменное информированное согласие на участие в исследовании; от подростков - согласие родителей или опекунов.

Методами исследования явились клинико-анамнестнческое обследование и анкетирование, лабораторное обследование, нейрофизиологическое, психофизиологическое, психологическое тестирование, статистическая обработка данных.

Клиншсо-анамнестическое обследование включало использование медицинской документации (истории болезни, медицинские карты) с заполнением стандартизованного описания пациента по теме НИР «Эпидемиология, клинико-патобиологические закономерности и профилактика психических и поведенческих расстройств в результате употребления психоактивных веществ» (Бохан Н. А., Мандель А. И., Аболоннн А. Ф., 2003). Для балльной оценки клинических признаков иммунологической недостаточности и выявления соматической отягощенности использовался сокращенный вариант карты диагностики иммунологической недостаточности при иммуно-эпидемиологнческих исследованиях взрослого населения (Петров Р. В., Орадовская И. В., 1987). Анкетирование проводилось с использованием карты оценки риска возникновения зависимости от психоактивных веществ, выявляющей потребности в сенсорной стимуляции, рискованном поведении, признаки обсессивно-компульсивного поведения, наличие обонятельной аттрактивности разработанной Т. И. Невиднмовой с соавторами с последующей публикацией (Невиднмова Т. И. и др., 2014).

Лабораторное обследование включало исследование иммуногематоло-гических показателей, уровней гормонов. Фенотипирование субпопуля-цнй CD2+, CD3+, CD4h, CDS', CD 16", CD95+, CD20+- лимфоцитов осуществлялось на проточном цитофлюориметре FACS Calibur (компания BD,

CHIA) и в иммунофлуоресцентном тесте (Ветлугина Т. П. и др., 2000; Сизякина А. П., Андреева И. И, 2005). Определялись концентрации сывороточных IgM, IgG, IgA, исследовалась фагоцитарная активность ней-трофилов (Петров Р. В., 1992). Супернатанты культур цельной крови, индуцированных липополисахаридом (Sigma), исследовались на наличие интерлейкина-ip (ИЛ-10), интерлейкина-6 (ИЛ-6), фактора некроза опухолей альфа (ФНО-а) методом иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием наборов реагентов производства ООО «Протеиновый контур» (г. Санкт-Петербург). Уровни аутоантител к нейромедиаторам дофамину (AT ДА), норадреналину (AT НА), серотонину (AT СЕР) в сыворотке крови определялись методом ИФА с использованием в качестве тест-антигенов коньюгатов нейромедиатора с бычьим сывороточным альбумином, полученных в ФГБУ НИИ общей патологии и патологической физиологии (г. Москва). Концентрация гормонов в сыворотке крови определялась методом ИФА с использованием наборов реактивов ЗАО «Ал-кор Био» (г. Санкт-Петербург).

Нейрофизиологическое тестирование проводилось на электроэнцефалографе «Galileo NT» (Италрга) монополярно в 16 отведениях с использованием в качестве ольфакторных стимулов тимола и этанола.

Психофизиологическое тестирование включало исследование болевой и обонятельной чувствительности. Определялись болевые пороги с помощью тензоалгометрии (Невидимова Т. И. и др., 2008), эмоциональное отношения к боли и запахам с помощью визуально-аналоговой шкалы (ВАШ) (Collins S. L., 1997).

Психологическое тестирование включало изучение уровня потребностей в ощущениях (Ильин И. П., 2000), оценку ситуативной и личностной тревожности (Крылов А. А., 2003), диагностику показателей и форм агрессии (Лытаев А. В., 2008).

Статистическая обработка данных осуществлялась с помощью программы «Statistica». Данные представлены в виде Median (LQ, UQ), где Median - медиана, LQ - 25 % квартиль, UQ - 75 % квартиль. Использовались непараметрические методы анализа, сравнение качественных данных по критерию х2, кластерный, факторный, дисперсионный анализы, метод пошаговой логистической регрессии.

Третья глава (результаты собственных исследований).

Характеристика психоиейроиммунологического реагирования у лиц с эпизодическим и зависимым употреблением психоактивных веществ

К настоящему времени накоплен большой объем данных о различных аспектах интеграции нервной, эндокринной и иммунной систем. Экспериментальными и клиническими исследованиями изучена структура центрального аппарата нервной регуляции функций иммунной системы, обнаружены нервные пути к иммунокомпетентным органам и контакты

лимфоцитов с иеГфОтрансмиттерными и нейропептидными окончаниями, установлено наличие на иммунокомпетентных клетках рецепторов к ней-ротрансмиттерам, нейрогормонам, нейропептидам и рецепторов к интер-лейгашам и интерферонам на нервных и глиалъных клетках (Гусев Е. И., Скворцова В. И., 2001; Болдырев А. А., 2005; Давыдова О. Н. и др., 2007; Ban Е. et al., 1991; Wong Ma-Li et al., 1994; Mignini F. et al., 2003; Sempere T. et al., 2004).

В экспериментальных работах показана сопряженность функционирования обонятельной и ноцицептивной систем с иммунной системой. У животных с ранней обонятельной депривацией наблюдаются снижение веса тимуса, уменьшение пролиферативной активности лимфоцитов и спленоцитов, понижение продукции антител на Т-зависимые антигены, нарушение поведения, связанного со стремлением к новизне, снижение агрессии (Surinov В. Р., 2000; Zhang J. X., 2003; Gelhaye M., 2006). Цито-кины участвуют в механизмах ноцицепции и антиноцицепции, вызывая как гиперальгезию, так и анальгезию (Reeve A. et al., 2000; Peek J. et al., 2006; Binshtok A. M. et, al. 2008).

Имеются данные о связи параметров иммунной системы с поведением и психическими функциями и состояниями. Экспериментально показано влияние цитокинов на исследовательскую активность, моторные реакции, депрессию, агрессивное поведение (Клименко В. М., 2003, 2005; Henry С. J. et al., 2008; Zalcman S. S. et al., 2009). На модели хронического социального конфликта установлено, что изменение активности дофамин-и серотонинергических систем приводит к поведенческим, психическим и иммунологическим сдвигам, в том числе меняются такие параметры как агрессия и тревога (Kudryavtseva N. N., 2000; Идова Г. В., Альперина Е. Л. и др., 2012). В условиях эксперимент;итьного невроза показана сопряженность регуляторных влияний дофамин- и серотонинергических систем с гранулоцитопоэзом (Скурихин Е. Г., 2003).

Большое количество исследований свидетельствует об изменениях иммунных, сенсорных, психологических характеристик при формировании зависимости от психоактивных веществ (Гамалея Н. Б., 2008; Ветлу-гина Т. П. и др., 2010; Короленко Ц. II, 2010; Минаков С. А., 2011; Rupp С. I., 2004; Compton P. A. et al., 2006). Подчеркивается их возможная роль в качестве факторов предрасположенности к развитию химической зависимости (Невидимова Т. И. и др., 2011; Ersehe К. D. et al., 2012; Swann А. С. et al., 2012).

В то же время остается неясным характер межсистемных взаимосвязей, определяющий патогенетические закономерности возникновения аддиктивных расстройств. В связи с этим, представляется целесообразным комплексное изучение сдвигов иммуноэндокринных, сенсорных, поведенческих и психологических параметров, возникающих при формировании зависимости от психоактивных веществ.

Проведенное исследование позволило дать характеристику психоней-роиммунологических сдвигов на этапах эпизодического и зависимого употребления психоактивных веществ. Эпизодические потребители ПАВ характеризовались употреблением алкоголя чаще одного раза в неделю и/ или единичными наркотическими пробами без формирования психической и физической зависимости. В группу зависимых от ПАВ лиц вошли пациенты со сформированной физической и/или психической зависимостью, характеризовавшиеся патологическим влечением и нарастанием толерантности к психоактивным веществам.

Результаты лабораторного обследования эпизодических, зависимых потребителей ПАВ и контрольной группы представлены в таблице 2.

У эпизодических потребителей ПАВ отмечено возрастание относительного количества моноцитов, субпопуляции хелперов/индукторов CD4 , уровня IgG, снижение фагоцитарной активности нейтрофилов по сравнению с контрольной группой, уровней нейроантител по сравнению с зависимыми от ПАВ лицами, тенденции к возрастанию субпопуляции цитотоксических киллеров/супрессоров CD8+, лимфоцитов с маркерами поздней активации HLA-DR+, снижению уровня аутоантител к норадре-налину по сравнению с контрольной группой.

У зависимых от ПАВ лиц выявлено увеличение количества лейкоцитов, относительного количества лимфоцитов, субпопуляций CD4+-лимфоцитов, HLA-DR '-лимфоцитов, снижение процента фагоцитирующих нейтрофилов при возрастании фагоцитарного числа, повышение уровней IgM, IgG, ЦИК, продукции ИЛ-6, снижение уровня продукции ФНО-а при тенденциях к снижению субпопуляции СЕ)2+-лимфоцитов и возрастанию субпопуляции С08+-лимфоцитов по сравнению с контрольной группой. Кроме того, у них наблюдалось возрастание уровней аутоантител к нейромедиаторам как по сравнению с контрольной группой, так и с эпизодическими потребителями ПАВ.

При оценке болевой чувствительности у зависимых от ПАВ лиц обнаружено возрастание нижнего болевого порога по сравнению с контрольной группой [10,0 (8,0; 13,0) усл. ед. и 8,0 (5,0; 13,0) усл. ед., р<0,05]. У эпизодических потребителей ПАВ значения нижнего болевого порога занимали промежуточное положение [9,0 (7,0; 11,0) усл. ед.1 [Median (LQ UQ)].

При исследовании эмоционального отношения к запахам наличие аверсивной реакции на одорант диагностировалось при выборе испытуемым отметки на визуально-аналоговой шкале от 7 усл. ед. (оценка запаха как неприятного) и выше. У эпизодических потребителей ПАВ и лиц с зависимостью от ПАВ реже встречалась аверсивная реакция на изопропа-нол по сравнению с контрольной группой, что свидетельствует о снижении у них защитной ольфакторной функции (рис. 1).

Таблица 2 - Иммуногематологическне показатели, уровень кортизола у эпизодических потребителей ПАВ, зависимых от ПАВ лиц и в контрольной группе [Median (LQ, UQ]

Показатели Контрольная группа (п=186) Эпизодические потребители ПАВ (п=61) Зависимые от ПАВ лица (п=195)

Лейкоциты, 107л 5,7 (4,7; 6,8) 5,9 (4,9; 6,9) 6,4 (5,1; 7,9)*х

Лимфоциты. % 35.0 (29,0: 42,0) 37,0 (30,0; 44,0) 39,0 (30,0; 48,0)*

Моноциты, % 4,0 (2,0; 6,0) 7,0 (4,5; 9,0)* 4,0 (2,0; 7,0) х

С02'-лимфоциты. % 76,0 (68,0; 78,0) 74,0 (67,0; 81,0) 72,0 (60,0; 80,0)

СОЗ '-лимфоциты, % 64,0 (55,0; 70,0) 65,0 (58,0; 74,0) 62,0 (54,0; 70,0)

С1)4г-лимфоцитьт, % 34,0 (30,0; 38,0) 38,0 (31,0; 46,0)* 40,0 (32,0; 46,0)*

С08'-лимфоциты, % 24,0 (22,0; 28,0) 26,0 (22,0; 31,0) 26,0 (20,0; 34,0)

Н1_А-Ш<'-.тимфошгп,1, 0Х 18,0 (12,0; 23,0) 20,5 (12,5; 27,5) 23,0 (14,5; 29,5)*

СОЮ "-лимфоциты, % 10,0 (7,0; 15,0) 10,0 (5,0; 16,5) 10,0 (8,0; 14,0)

С016'-лимфоциты, % 10,0 (7,0; 14,0) 9,0 (6,0; 14,0) 9,5 (5,0; 15,0)

С095+-лимфоциты, % 12.0 (7,0; 16,0) 12,0 (6,0; 18,0) 10,0(4,0; 16,0)

^М, г/л 1,4 (1,1; 2,0) 1,4 (1,0; 2,1) 1,7 (1,2; 2,4)*х

1йО. г/л 14,8(11,6; 17,6) 15,9 (12,6; 20,8)* 16,5(14,0; 20,4)*

1рА, г/л 1,8 (1,3; 2,5) 1,9 (1,5; 2,5) 1,8 d,4; 2,5)

ЦИК, усл. ед. 80,0(55,0; 110,0) 77,0(60,0; 121,0) 89,5(71,5; 124,0)*

ФИ, % 72,0 (60,0; 82,0) 64,0 (52,0; 76,0)* 64,0 (52,0; 78,0)*

ФЧ, усл. ед. 6,0 (4,6; 7,6) 5,1 (4,3; 6,3)* 7,9 (6,1; 9,4)*х

ФНО-а, иг/мл 700,0 (503,9; 950,0) 786,3 (510,9; 1011,9) 570,4 (417,4; 795,8)* х

ИЛ-6, иг/мл 2413,7 (1931,0; 3249,0) 2379,4 (1989,6; 2649,1) 3145,0 (2441,2; 3722,0)*

ИЛ-ф , пг/мл 222,0 (209,9; 330,0) 216,1 (199,6; 368,6) 220,8 (215,1; 376,Т

Кортизол, нмоль/л 544,8 (389,8; 730,3) 526,9 (330,2; 881,3) 613,8 (410,3; 821,1)

ИН, баллы 0,5 (0,0; 1,0) 0,5 (0,0; 1,5) 2,0 (0,5; 2,0) *х

(п=55) (п=32) (п=121)

АТ ДА, усл. ед. 0,95 (0,78; 1,23) 0,90 (0,68; 1,16) 1,21 (0,94; 1,53) *х

АТ НА, уел. ед. 0,97(0,69; 1,25) 0,84(0,63; 0,97) 1,16(0,91; 1,45) *х

АТ СЕР, усл. ед. 0,96(0,84; 1,14) 0,86 (0,72; 1,05) 1,26(1,01; 1,51) *х

Примечание - * - р<0.05 при сравнении с контрольной группой; х - р<0,05 при сравнении с эпизодическими потребителями ПАВ.

Указание обследуемыми факта приятности резких запахов (бензин, ацетон, краска и другие) квалифицировалось как обонятельная аттрак-тивность. Установлено возрастание частоты встречаемости обонятельной аттрактивности у зависимых от ПАВ лиц по сравнению с контрольной

группой, у эпизодических потребителей ПАВ количество случаев обонятельной аттрактивное™ занимало промежуточное положение (рис. 2).

При оценке поведенческих особенностей у эпизодических потребителей ПАВ и зависимых от ПАВ лиц обнаружено возрастание частоты встречаемости потребностей в сенсорной стимуляции, поведении, сопряженном с риском, признаков обсессивно-компульсивного поведения по сравнению с контрольной группой (рис. 1).

окп

Риск

сс

ОАИ

о 10 20 30 40 50 60 70 80

□ Контрольная группа Ш Эпизодические потребители ПАВ

Ш Зависимые от ПАВ лица

Рисунок 1 - Частоты встречаемости сенсорных и поведенческих характеристик у эпизодических потребителей ПАВ, зависимых от ПАВ лиц и в контрольной группе. Примечание - OA - обонятельная атграктивность; ОАИ -отсутствие аверсивной реакции на изопропанол; СС - потребность в сенсорной стимуляции; Риск - потребность в поведении, сопряженном с риском; ОКП - признаки обсессивно-компульсивного поведения. * - р<0,05 при сравнении с контрольной группой.

Психологическим тестированием у эпизодических потребителей ПАВ выявлено снижение уровня ситуативной тревожности по сравнению с контрольной группой [32,0 (25,0; 36,0) баллов и 35,0 (28,0; 45,0) баллов. р<0,05]. У зависимых от ПАВ лиц наблюдалось возрастание уровня ситуативной тревожности по сравнению с контрольной группой [44,0 (36,0; 5L,0) баллов и 35,0 (28,0; 45,0) баллов, р<0,05], а также увеличение индекса агрессивности [22,0 (18,0; 25,0) баллов и 14,0 (12,0; 18,0) баллов, р<0,05] и враждебности [12,0 (10,0; 14,0) баллов и 7,0 (5,0; 11,0) уел ед ' р<0,05] [Median (LQ, UQ)].

Таким образом, получена характеристика психонейроиммунологиче-ского реагирования у лиц с эпизодическим и зависимым употреблением ПАВ. Эпизодическое употребление ПАВ сопровождается возрастанием субпопуляции хелперов/индукторов CD4+, уровня IgG, снижением защитной ольфакторной функции, возрастанием потребностей в сенсорной

стимуляции, рискованном поведении, признаками обсессивно-компульсивното поведения, снижением уровня ситуативной тревожности. У зависимых от ПАВ лиц наблюдаются возрастание субпопуляций CD4+-лимфоцитов, HLA-DR^-лимфоцитов, стимуляция гуморального звена иммунитета (повышение уровней IgM, IgG, ЦИК), накопление клинических признаков иммунологической недостаточности, возрастание уровней ау-тоантнтел к нейромедиаторам, продукции ИЛ-6, снижение уровня продукции ФНО-а, болевой чувствительности, защитной ольфакгорной функции, возрастание частоты случаев обонятельной аттракгивности, потребности в сенсорной стимуляции, рискованном поведении, признаков обсессивно-компульсивного поведения, уровня ситуативной тревожности, индексов агрессивности и враждебности.

Сопряженность психонейроиммунологического реагирования

с половозрастпыми характеристиками у эпизодических потребителей 1IAB и зависимых от ПАВ лиц К настоящему времени накоплены экспериментальные и клинические данные, свидетельствующие о вкладе тендерных особенностей в механизмы формирования зависимости от ПАВ. Установлена способность женских половых гормонов влиять на активность дофаминергической и опиоидной систем, участвующих в механизмах развития химической зависимости, усиливать эффекты ПАВ (Галанкин Т. Л. и др., 2008; Sinchak К, Micevych Р., 2001; Hu М., Becker J. В., 2008). Имеются половые различия в способности связывать опиаты, что может быть обусловлено более высокой концентрацией мю-опиоидных и каппа-опиондных рецепторов у женщин (Zubieta J. К. et al., 1999, 2002).

Показано влияние пола и возраста на клинические и психологические характеристики зависимых от ПАВ лиц. На модели героиновой наркомании у подростков показано существование тендерной гетерономности наркологических болезней (Бохан Н. А., 2004; Семке В. Я., Бохан Н. А., 2008). В ее основе лежат клинико-динамические паттерны, ассоциированные с тендером - гендерно-ассоциированные типы заболевания, при которых ведущими факторами формирования различий являются биологический пол, структура ценностных орнентаций, сексуальный опыт и социальный статус. Обнаружены тендерные особенности выраженности агрессивных черт у зависимых от ПАВ подростков: у наркологических пациенток отмечены более высокие значения враждебности и раздражения по сравнению с зависимыми лицами мужского пола (Bäcskai Е., 2011).

Установлены различия болевой и обонятельной чувствительности, связанные с полом и возрастом (Данилов Ал. Б. и др., 2004; Шуклина М. Н., 2012; Могилина А. А., 2013).

В то же время, остается неясным характер межсистемной сопряженности, связанной с полом и возрастом, при возникновении аддиктивных расстройств. В связи с этим, были изучены взаимосвязи иммуноэндокринных, сенсорных,

поведенческих и психологических параметров с половозрастными характеристиками при формировании зависимости от психоактивных веществ.

Лабораторным обследованием выявлены изменения иммуногематоло-гических и гормональных показателей у лиц мужского пола в обследованных группах (табл. 3).

Таблица 3 — Иммуногематологические показатели, уровни кортизола и тестостерона у эпизодических потребителей ПАВ, зависимых от ПАВ лиц и в контрольной группе мужского пола [Median (LQ, UQ)]

Контрольная группа (п=65) Эпизодические потребители ПАЕ (п=44) Зависимые от ПАВ лица (п=162)

Лейкоциты, 10 7л 5,8 (4,5; 6.7) 6,2 (5,0; 7,5) 6,4 (5,1; 7.8)

Лимфоциты, % 34,0 (29,0; 42,0) 34,0 (28,0; 40,0) 40,0(30,0; 48,0)*х

Моноциты, % 4,0 (2,0; 6,0) 7,5 (5,0; 10,0)* 4,0 (2,0; 7,0)х

С02т-лимфоцлты, % 76,0(69,0; 80,0) 74,5(67,0; 81,0) 70,0 (60.0; 78,0)*

СОЗ+-лимфоциты, % 60,0 (51,0; 67,0) 64,0 (56,0; 74,0)* 62,0 (52,0; 70,0)

СВ4+-лимфоциты, % 34,0(30,0; 38,0) 36,0(31,0; 48,0) 40,0 (32,0; 44,0)*

С08+-лимфоциты, % 26,0 (20.0; 29,0) 26,0 (20,0; 31,0) 26,0 (20,0; 32,0)

НЬА-ОКЛ лимфоциты, % 16,0(11,0; 20,0) 24,0(15,0; 31.0)* 21,0(13,0; 27,0)*

С020 -лимфоциты, % 10,0(6,0; 13,0) 10,0(6,0; 17,0) 9,0 (7,0; 13,5)

СБ1 б1-лимфоциты, % 11,0(6,5; 16,0) 8.0 (6.0; 13,5) 8,5 (5,0; 15,0)

СВ95*-лимфоциты, % 10,0(5,0; 14,0) 10,0(6,0; 18,0) 9,0 (4,0; 14,0)

1£М, г/л 1,2 (0,9; 1,5) 1,2(1.0; 1,7) 1,6 (1.1;2.2)*

^О, г/л 15,8(13.2; 18,8) 16,1 (13,3; 20,8) 16,2(13,8; 19,7)

IgA, г/л 2,0 (1,4; 2,7) 1,8 (1,5; 2,4) 1,8(1.4; 2.5)

ЦИК, усл. ед. 80,0(63,0; 120,0) 85,0 (62,0; 120,5) 85,0(66,0; 110,0)

ФИ, % 69,0 (60,0; 76,0) 62,0 (50,0; 72.0)* 64,0 (52.0; 78,0)

ФЧ, усл. ед. 4,9 (3,7; 6,8) 5,4 (4,3; 6,4) 8,1 (6,6; 9,6)*х

ФНО-а, пг/мл 727,7 (576,8; 845,1) 820.3 (535,7; 1009.6) 631,5 (430,23; 901,9)

ИЛ-6, пг/мл 2339,0 (1852,4; 2562,0) 2345,1 (1905,4; 2628,9) 3121,6 (2435,5; 3750,0)*х

ИЛ-1Р, пг/мл 219,8 (201,6; 303.9) 230,3 (203.5; 456,5) 221,5 (217,7; 473,0)

Кортизол, нмоль/л 459,9 (328,2; 600.1) 494,5 (395,7; 578,2) 569,4 (330,1; 802,4)*

Тестостерон, нмоль/л 21,9 (14,1; 27,3) 20,8 (14,3; 28,4) 20,5(13,0; 28,7)

ИН, баллы 0,0 (0,0; 0,75) 0,5 (0,0; 1,5)* 1,5 (0,5; 2,0) *х

(п=28) (п=19) (п=92)

АТ ДА, усл. ед. 1,02(0,80; 1,18) 0,89(0,68; 1,16) 1.17(0,93; 1,46) *х

АТ НА, усл. ед. 1,06(0,82; 1,40) 0,91 (0,63; 0,97) 1,16(0,86; 1,38) х

АТ СЕР, усл. ед. 1,02(0,83; 1,16) 0,89(0,72; 1,05) 1,22(1,01; 1,43) *х

Примечание - * - р<0,05 при сравнении с контрольной группой; х - р<0,05 при сравнении с эпизодическими потребителями ПАВ.

У эпизодических потребителей ПАВ мужского пола отмечено возрастание относительного количества моноцитов, субпопуляций зрелых Т-лимфоцитов CD3+, лимфоцитов с маркерами поздней активации HLA-DR+, сшгжение фагоцитарного индекса, возрастание уровня клинических признаков иммунологической недостаточности, тенденции к увеличению субпопуляции хелперов/индукторов CD4"~ и снижению субпопуляции натуральных киллеров CD16+ по сравнению с контрольной группой.

У зависимых от ПАВ лиц мужского пола обнаружено возрастание относительного количества лимфоцитов, снижение субпопуляции CD2 -лимфоцитов, возрастание количества хелперов/индукторов CD4 , лимфоцитов с маркерами поздней активации HLA-DR", уровней IgM фагоцитарного числа, продукции ИЛ-6, кортшола, клинических признаков иммунологической недостаточности, аугоантител к дофамину и серотонину, тенденция к уменьшению субпопуляции натуральных киллеров CD 16 по сравнению с контрольной группой и эпизодическими потребителями ПАВ.

При исследовании эмоционального отношения к запахам обнаружено, что у лиц мужского пола с эпизодическим и зависимым употреблением ПАВ чаще встречалось отсутствие аверсивной реакции на изопропанол по сравнению с контрольной группой мужского пола (68,4 %, 62,1 % и 15,8 %, р<0,05). Установлено возрастание частоты встречаемости обонятельной атграктивности у зависимых от ПАВ лиц мужского пола по сравнению с контрольной группой мужского пола (65,7 % и 31,2 %, р<0,05). У эпизодических потребителей ПАВ мужского пола количество случаев обонятельной атграктивности занимало промежуточное положение (51,9 %).

При изучении поведенческих особенностей у эпизодических потребителей ПАВ и зависимых от ПАВ лиц мужского пола отмечено возрастание частоты встречаемости потребности в поведении, сопряженном с риском, по сравнению с контрольной группой (27,8 %, 46,0 % и 8,9 %, р<0,05). В тоже время, повышение частоты встречаемости потребности в сенсорной стимулящш выявлено только у зависимых от ПАВ лиц (71,2 % и 31,5 % в контроле; р<0,05).

Результаты лабораторного обследования лиц женского пола с эпизодическим и зависимым употреблением ПАВ представлены в таблице 4.

У эпизодических потребителей ПАВ женского пола наблюдалось возрастание относительного количества лимфоцитов, моноцитов, субпопуляции хелперов/индукторов CD4+, снижение фагоцитарного числа, продукции ИЛ-ip, уровня кортизола, тенденции к возрастанию субпопуляции цитотоксических Т-лимфоцитов CD8+, снижению уровня эстрадиола по сравнению с контрольной группой.

У зависимых от ПАВ лиц женского пола обнаружено возрастание количества лейкоцитов, хелперов/индукторов CD4+, цитотоксических Т-лимфоцитов CD8+ , лимфоцитов с маркерами поздней активация HLA-DR+, уровней IgM, IgG, IgA, ЦИК, фагоцитарного числа, снижение фагоцитарного индекса, продукции ФНО-а, возрастание уровней клинических

признаков иммунологической недостаточности, кортизола, аутоантител к дофамину, норадреналину, серотонину, тенденции к возрастанию количества лимфоцитов, экспрессирующих Рая-рецепторы готовности к апопто-зу С095+, снижению уровня продукции ИЛ-10 по сравнению с контрольной группой и эпизодическими потребителями ПАВ, снижению уровня эстрадиола по сравнению с контрольной группой.

Таблица 4 - Иммуногематологические показатели, уровни кортизола и эстрадиола у эпизодических потребителей ПАВ, зависимых от ПАВ лиц и в контрольной группе женского пола [МеШап (ЬО, УО)

Контрольная группа (п=122) Эпизодические потребители ПАВ (п— 16) Зависимые отПАВ (п=33)

Лейкоциты, 10'/л 5,6 (4,8; 6,8) 5,8 (4,8; 6,7) 7,0 (5,5; 8,4)*х

Лимфоциты, % 36,0 (29,0; 42,0) 39,5 (32,0; 47,5)* 33,0 (29,0: 42,0)

Моноциты, % 3,0 (2,0; 6,0) 6,0 (4,0; 8.0)* 5,0 (4,0; 7,0)*

С02+-лимфоциты, % 75.0 (66,0; 78,0) 72,0 (68,0; 80,0) 76,0 (72,0; 82,0)

СБЗ+-лимфоцпты, % 65,0 (59,0; 72,0) 67,5 (61,5: 71,5) 63,0 (60,0; 68,0)

С04+-лимфогшты, % 34,0 (30.0; 38,0) 39,5 (33,0; 45,0)* 39,5 (36,0; 46,0)*

С08 -лимфоциты, % 24,0 (22,0; 28,0) 25,5 (24,0; 29,0) 29,0 (24,0; 36,0)*

Н1_А-ВК+-лимфощггы, % 18,0(14,0; 24,0) 16,0 (9,0; 20,0) 31,0(22,0; 33,0)*х

0320'-лимфоциты, % 12,0(8,0; 15,0) 10,0(3,0; 16,0) 12,5(9,0; 22,0)

С016+-лимфоциты, % 10,0(7,0; 14,0) 10,5(6,5; 19,5) 11,5(7,0; 16,0)

С095+-лнмфоциты, % 12,0(8,0; 16,0) 12,5(6,0; 15.0) 18,0 (8,0; 24,0)

^М, г/л 1,5 (1,1; 2,1) 1,9 (1,3; 2,2) 3,0 (2,1; 3,7)*х

1йО, г/л 14,0(10,4; 16.3) 15,5(10,8; 21,7) 18,1 (15,9; 22.9)*

^А, г/л 1,8 (1,3; 2,2) 2.2(1,8:3,3) 1,8(1,6; 2,8)*

ЦИК, усл. ед. 79,0(51,0; 105,0) 72,0(56,0; 121,0) 128,0(98,0; 150,0)*х

ФИ, % 74.0 (58,0; 84,0) 76,0 (58,0; 80,0) 60,0 (50,0; 66,0)*

ФЧ, усл. ед. 6,4(5,0; 8,5) 5,0(4,4; 6,1)* 7,1 (6,1; 8,1)х

ФНО-а, пг/мл 700,0(500,0; 1100,0) 461,1 (266,0; 2439,8) 428,7 (417,4; 686,0)*

ИЛ-6, пг/мл 2970,5 (2358,0; 3824,0) 3880,0 (3880,0; 3880,0) 3333,6 (2560,3: 3546,0)

ИЛ-1р, пг/мл 223,0 (214,2; 384,0) 206,3 (198,5; 221,5)* 217,0 (86,7; 236,5)

Кортизол, нмоль/л 571,4 (408,0; 801,8) 312,2 (272,2; 467,3)* 760,3 (560,8; 1062,2)* х

Эстрадиол, нмоль/л 0,304(0,195: 0,437) 0,181 (0,157; 0.240) 0,219(0,137; 0,295)

ИН, баллы 0,5(0,0; 1,5) 1,5 (0,5; 1,5) 2,0 (0,5; 2,0) *х

(п=27) (п=13) (п=29)

АТ ДА, усл. ед. 0,92(0,75; 1,24) 0,90(0,83; 1,11) 1,36(1,10; 1,54) *х

АТ НА, усл. ед. 0,84(0,67; 1,22) 0,78 (0,61; 0,92) 1,16(0,99: 1,56) *х

АТ СЕР, усл. ед. 0,94(0,83; 1,04) 0,83 (0,69; 1,01) 1,44(1.14; 1.58) *х

Оценка поведенческих характеристик выявила у эпизодических потребителей ПАВ и зависимых от ПАВ лиц женского пола возрастание частоты встречаемости признаков обсессивно-компульсивного поведения по сравнению с контрольной группой (66,7 %, 66,7 % и 26,2 %, р<0,05). Только у зависимых от ПАВ лиц жгнского пола выявлено повышение частоты встречаемости потребности в сенсорной стимуляции (66,7 %, и 14,7 %, р<0,05), поведении, сопряженном с риском (25,9 %, и 4,4 %, р<0,05) по сравнению с контрольной группой.

Поскольку среди зависимых от ПАВ лиц женского пола преобладали лица зрелого возраста, изучение сопряженности психонейроиммунологи-ческого реагирования с возрастом проводилось только для лиц мужского пола. Были обследованы лица подростково-юношеского (14—21 лет) и зрелого возраста (22 года и старше) с эпизодическим, зависимым употреблением ПАВ и из контрольной группы.

Лабораторная оценка иммунологических и гормональных показателей выявила их изменения у лиц мужского пола подростково-юношеского возраста в обследованных группах (рис. 2).

*# *#х * X * * **#*#*#

: | -111111 ■ I

Ш ин— Ш — |— В

4«% —| -----------f ! - Ч - _г --------MB "

20%

□ Кошрольиаи группа Ш Эпизодические потреби! ели ПАВ 0 Зависимые от ПАВ лица

Рисунок 2 - Иммунологические показатели, уровни кортизола и тестостерона у эпизодических потребителей ПАВ, зависимых от ПАВ лиц и в контрольной группе мужского пола подростково-юношеского возраста. Примечание - ЛФ - лимфоциты; МЦ - моноциты; Ш1-6 - ингерлейкин-6; АТ СЕР - аутоантитела к серотонину; КЛ - кортизол; ТС - тестостерон; ИН - клинические признаки иммунологической недостаточности. * - р<0,05 при сравнении зависимых от ПАВ лиц с контрольной группой; # - р<0,05 при сравнении зависимых от ПАВ лиц с эпизодическими потребителями ПАВ; х _ р<0,05 при сравнении эпизодических потребителей ПАВ с контрольной группой.

У эпизодических потребителей ПАВ мужского пола подростково-юношеского возраста обнаружено возрастание количества моноцитов,

*# *#х * X * * **#*#*#

ЦЧНЧ

ЛФ МП С М+ лф HLA-DR+- IgA

лф

ИЛ-6 AT СЕР КЛ ТС ИН

лимфоцитов с маркерами поздней активации HLA-DR/ по сравнению с контрольной группой, тенденция к снижению уровня аутоантител к но-радреналину по сравнению с контрольной группой и уровней аутоантител к дофамину и норадреналину по сравнению с зависимыми от ПАВ лицами.

У зависимых от ПАВ лиц мужского пола подростково-юношеского возраста выявлено увеличение количества лимфоцитов, снижение количества моноцитов, возрастание субпопуляции хелперов/индукторов CD4+, снижение уровня IgA, возрастание продукции ИЛ-6, уровня клинических признаков иммунологической недостаточности, снижение уровней корти-зола, тестостерона, возрастание уровня аутоантител к серотонину, тенденция к повышению субпопуляций цитотоксических Т-лимфоцитов CL)8, лимфоцитов с маркерами поздней активации HLA-DR , лимфоцитов, экспрессирующих Fas-рецепторы готовности к апоптозу CD95 по сравнению с контрольной группой и эпизодическими потребителями ПАВ

При оценке болевой чувствительности у зависимых от ПАВ лиц подростково-юношеского возраста отмечено снижение верхнего болевого порога и возрастание оценки болевой чувствительности по ВАШ по сравнению с эпизодическими потребителями ПАВ и контрольной группой (рис. 3).

□ Контрольная группа в Эпизодические потребители ПАВ В Зависимые от ПАВ лица

Рисунок 3 - Сенсорные и поведенческие характеристики у эпизодических потребителей ПАВ, зависимых от ПАВ лиц и в контрольной группе мужского пола подростково-юношеского возраста. Примечание - БВ - верхний болевой порог; БО - эмоциональная оценка болевой чувствительности; ОАИ -отсутствие аверсивной реакции на изопропанол; ОА - обонятельная аггракгив-ность; Риск - потребность в поведении, сопряженном с риском; ОКП - признаки обсессивно-компульсивного поведения; * - р<0,05 при сравнении с контрольной группой; # - р<0,05 при сравнении с эпизодическими потребителями ПАВ.

При исследовании эмоционального отношения к запахам обнаружено, что у эпизодических потребителей ПАВ и зависимых от ПАВ лиц подростково-юношеского возраста чаще встречалось отсутствие аверсивной реакции на изопропанол по сравнению с контрольной группой. У зависимых от ПАВ лиц подростково-юношеского возраста чаще, чем в контрольной группе, наблюдались признаки обонятельной аттрактивности, эпизодические потребители ПАВ занимали промежуточное положение (рис. 3)

Изучение поведенческих особенностей выявило у эпизодических потребителей ПАВ и зависимых от ПАВ лиц мужского пола подростково-юношеского возраста возрастание частоты встречаемости потребности в поведении, сопряженном с риском по сравнению с контрольной группой. Только у зависимых от ПАВ лиц мужского пола подростково-юношеского возраста отмечено возрастание частоты встречаемости признаков обсессивно-компульсивного поведения по сравнению с контрольной группой (рис. 3).

При лабораторном обследовании выявлены изменения иммунологических и гормональных параметров у лиц мужского пола зрелого возраста в обследованных группах (рис. 4).

лф лф лф ОК+- лф лф

□ Контрольная группа В Эпизодические потребители ПАВ @ Зависимые от ПАВ лица

Рисунок 4 - Иммунологические показатели, уровни кортизола и тестостерона у эпизодических потребителей ПАВ, зависимых от ПАВ лиц и в контрольной группе мужского пола зрелого возраста. Примечание - МЦ -моноциты; ФЧ - фагоцитарное число; ИЛ-6 - интерлейкин-6; ИЛ-1р - интерлей-кин-1 Р; АТ ДА - аутоантитела к дофамину; АТ СЕР - аутоантитела к серотонину; КЛ - кортизол; ТС - тестостерон; * - р<0,05 при сравнении зависимых от ПАВ лиц с контрольной группой; # - р<0,05 при сравнении зависимых от ПАВ лиц с эпизодическими потребителями ПАВ; х - р<0,05 при сравнении эпизодических потребителей ПАВ с контрольной группой.

У эпизодических потребителей ПАВ мужского пола зрелого возраста обнаружено возрастание количества моноцитов субпопуляций зрелых Т-

лимфоцитов СОЗ+, хелперов/индукторов СВ4\ лимфоцитов, экспресси-рующих Раз-рецепторы готовности к апоптозу С095+, тенденция к возрастанию В-лимфоцитов СБ20' по сравнению с контрольной группой.

У зависимых от ПАВ лиц мужского пола зрелого возраста выявлено снижение субпопуляции Т-лимфоцитов СВ2\ возрастание субпопуляции лимфоцитов с маркерами поздней активации НЕА-БЯ+, уровней ЦИК, продукции ИЛ-6, ИЛ-1Р, фагоцитарного числа, уровней кортизола^ тестостерона, аутоантител к дофамину и серотонину по сравнению с контрольной группой и эпизодическими потребителями ПАВ

При оценке болевой чувствительности у зависимых от ПАВ лиц мужского пола зрелого возраста обнаружено возрастание нижнего болевого порога по сравнению с контрольной группой (рис. 5).

При исследовании обонятельной чувствительности обнаружено, что у зависимых от ПАВ лиц мужского пола зрелого возраста чаще встречалось отсутствие аверсивной реакции на изопропанол по сравнению с контрольной группой (рис. 5).

Изучение поведенческих особенностей выявило у зависимых от ПАВ лиц мужского пола зрелого возраста большую частоту случаев потребности в сенсорной стимуляции, поведении, сопряженном с риском по сравнению с контрольной группой (рис. 5).

сс, %

Риск, % ОАИ, "/. ПН, усл.ед.

■"> 40 50 60 70 80

□ Контрольная группа 0 Эпизодические потребители ПАВ И Зависимые от ПАВ ли.,а

Рисунок 5 - Сенсорные и поведенческие характеристики у эпизодических потребителей ПАВ, зависимых от ПАВ лиц и в контрольной группе мужского пола зрелого возраста. Примечание - БН - нижний болевой порог; ОАИ - отсутствие аверсивной реакции на изопропанол; Риск - потребность в поведении, сопряженном с риском; СС - потребность в сенсорной стимуляции; * -р<(),05 при сравнении с контрольной группой.

Таким, образом, у эпизодических и зависимых потребителей ПАВ мужского пола отмечаются признаки супрессии клеточного иммунитета (снижение субпопуляций С02+- и С016+-лимфоцитов), снижение защитной ольфакторной функции, возрастание частоты случаев потребности в рискованном поведении. При этом у зависимых от ПАВ лиц подростково-юношеского возраста отмечаются снижение уровней кортизола, тестостерона, возрастание продукции ИЛ-6, для них характерны увеличение боле-

вой чувствительности, большие частоты встречаемости обонятельной аттрактивности и признаков обсесснвно-компульсивного поведения. У зависимых потребителей ПАВ зрелого возраста наблюдаются возрастание уровней кортизола, тестостерона, продукции ИЛ-6, ИЛ-ip при снижении болевой чувствительности. У эпизодических и зависимых потребителей ПАВ женского пола наблюдаются возрастание субпопуляции CD8 -лимфоцитов, снижение уровней продукции ИЛ-ip, ФНО-а и защитных ольфакгорных функций, возрастание частоты случаев признаков обсесснвно-компульсивного поведения.

Закономерности участия психонеиронммунологических характеристик в формировании зависимости от психоактивных веществ Согласно концепции дизрегуляционной патологии интегративных систем (Крыжановский Г. Н., 2002) иммунная система может вовлекаться в патогенез различных нозологических форм заболеваний ЦНС, включая аддшсгивные расстройства (Евсеев В. А. и др., 2006). Важную роль при этом играет активация продукции провоспалительных цитокинов и ауго-антител к патогенетически значимым нейротрансмиттерам. Экспериментальными и клиническими исследованиями показано участие нейроме-диаторных дофаминергической, норадренергической, серотонинергиче-ской систем в механизмах возникновения зависимости от ПАВ (Анохина И. П., 2001, 2008; Kelley А. Е. et al., 2002; de Wit H. et al., 2004; Perry J. L. et al., 2008).

Нейроантитела, проникая через нарушенный гематоэнцефалический барьер в ЦНС, индуцируют нейроиммунные процессы, усиливающие нарушения нервной регуляции иммунных реакций и нейропатологические процессы (Магаева С. В., Морозов С. Г., 2012). Опийная наркомания сопровождается возрастанием уровней аутоантител к дофамину и серото-нину (Мягкова М. А., Панченко Л. Ф., 2002; Петроченко С. Н., 2009). У животных с хронической морфинизацией обнаружены высокие титры аутоантител к катехоламинам и серотонину, на моделях химической зависимости воспроизведено их защитное действие, проявляющееся через снижение потребления ПАВ и подавление проявлений абстинентного синдрома (Башарова Л. А. и др.1993; Давыдова Т. В. и др., 1998; Dinda А. et al., 2005).

Изменения цитокинового баланса при адциктивной патологии характеризуются разноплановыми сдвигами провоспалительных и противовоспалительных растворимых клеточных факторов в разные сроки и на разных этапах зависимых расстройств (Панченко Л. Ф. и др., 2010; Azarang A. et al., 2007; Reece A. S., 2012; Nabati S. et al., 2013). При этом экзогенный ИЛ-ip большей степени, ИЛ-6 и ФНО-а в меньшей степени способны оказывать влияние на нейротрансмиттерные системы, патогенетически значимые для возникновения зависимости от ПАВ, изменять болевую

чувствительность и вызывать комплекс поведенческих реакций (Клименко В. М„ 2005; Dunn A. J., 2008; Нету С. J. et al., 2008; Zalcman S. S et al 2009; Yan X., Weng H. R., 2013).

Нарушения ольфакторных функций часто наблюдаются при психических расстройствах, в том числе при аддиктивных (Postolache Т. Т., 2002; Rupp С. I., 2004) и сопровождаются иммунологическими сдвигами (Ortega-Hernandez О. et al., 2009).

Таким образом, иммунная (посредством ИЛ-1(3 и аутоантител к кате-холаминам и серотонину) и нервная (через ольфакторные характеристики) системы вовлечены в патогенез аддиктивных расстройств, что относит их к разряду полисистемной патологии (Крыжановский Г. Н., 2012). В связи с этим раскрытие закномерностей формирования зависимости от ПАВ предполагает оценку вклада патогенетически значимых характеристик иммунной и нервной систем в дизрегуляционную патологию нейро-иммунных взаимодействий.

Для изучения роли отдельных характеристик в закономерностях пси-хонейроиммунологического реагирования у эпизодических и зависимых потребителей ПАВ были выделены группы, имеющие разные качественные и количественные сенсорные и иммунорегуляторные показатели.

Оценка вклада сенсорных функций в закономерности психонейроим-мунологического реагирования на этапах эпизодического и зависимого употребления ПАВ проводилась в группах с разным отношением к изо-пропанолу. Для этого обследованные лица были разделены на группы с наличием и отсутствием аверсии на изопропанол. Наличие аверсивной реакции на одорант диагностировалось при выборе испытуемым отметки на визуально-аналоговой шкале от 7 усл. ед. (оценка запаха как неприятного) и выше.

Лабораторным обследованием выявлены различия иммуноэндокрин-ных показателей у эпизодических потребителей ПАВ и зависимых от ПАВ лиц с разной эмоциональной оценкой изопропанола. Эпизодические потребители ПАВ с отсутствием аверсии на изопропанол характеризовались возрастанием уровня IgM по сравнению с лицами с аверсией на этот одорант [1,3 (1,0; 1,9) г/л и 1,0 (0,9; 1,0) г/л, р<0,05] [Median (LQ, UQ)].

У зависимых от ПАВ лиц с отсутствием аверсии на изопропанол отмечено снижение субпопуляций СОЗ+-лимфоцитов [58,0 (34,0; 64,0) % и 67,5 (61,0; 77,0) %, р<0,05], С08+-лимфоцитов [20,0 (18,0; 26,0) % и 33,0 (24,0; 37,0) %, р<0,05], тенденция к снижению количества CD2+-лимфоцитов [74,0 (60,0; 81,0) % и 80,5 (66,0; 84,0) %, р<0,05] при увеличении относительного количества моноцитов [5,0 (2,5; 9,0) % и 2 0 (0 0' 5,0) %, р<0,05], уровня IgA [2,2 (1,6; 2,9) г/л и 1,7 (1,4; 2,'l) г/л, р<0 05]' и кортизола [720,6 (477,1; 873,2) нмоль/л и 472,6 (280,8; 702,9) нмоль/л, р<0,05] по сравнению с лицами с аверсией на этот одорант [Median (LQ^

Изучение поведенческих особенностей выявило тенденцию к повышению уровня потребностей в ощущениях у эпизодических потребителей ПАВ с отсутствием аверсии на изопропанол [8,0 (7,0; 9,0) баллов и 5,0 (5,0; 8,0) баллов, р<0,1] по сравнению с лицами с аверсией на этот одо-рант [Median (LQ, UQ)].

Психологическим тестированием установлено возрастание уровня ситуативной тревожности у эпизодических [35,5 (30,3; 42,7) баллов и 25,5 (27,6; 34,9) баллов, р<0,05] и зависимых потребителей ПАВ [45,3 (43,0,3; 48,7) баллов и 41,8 (36,6; 42,9) баллов] с отсутствием аверсивной реакции на изопропанол по сравнению с лицами с аверсией на этот одорант [Median (LQ, UQ)].

Дальнейшее изучение роли сенсорных характеристик в закономерностях психонейроиммунологического реагирования проводилось в группах эпизодических и зависимых потребителей ПАВ с наличием и отсутствием обонятельной аттрактивности. Указание обследуемыми в анамнезе факта приятности резких запахов (бензин, ацетон, краска и другие) диагностировалось как обонятельная аттрактивность.

При лабораторном обследовании выявлены особенности иммунобиологических показателей у зависимых от ПАВ лиц с наличием и отсутствием обонятельной аттрактивности. Наличие обонятельной аттрактивности сопровождалось снижением относительного количества моноцитов [2,0 (1,0; 4,0) % и 5,0 (1,5; 8,0) %, р<0,05]. тенденцией к снижению уровней IgM [1,4 (1,1; 2,0) г/л и 1,9 (1,1; 2,5) г/л р<0.1], ЦИК [80,0 (64,0; 131,0) усл. ед. и 102,0 (90,0; 132,0) усл.ед р<0.1] по сравнению с лицами без обонятельной аттрактивности [Median (LQ, UQ)].

При оценке поведенческих особенностей у эпизодических потребителей ПАВ с обонятельной аттрактивностыо отмечено возрастание уровня потребностей в ощущениях по сравнению с лицами без обонятельной аттрактивности [9,0(8,0; 10,0) баллов и 7,0(5,0; 7,0) баллов, р<0,05] [Median (LQ, UQ)]. У зависимых от ILAB лиц с обонятельной аттрактивностыо выявлено возрастание частоты встречаемости признаков обсес-сивно-компульсивного поведения по сравнению с лицами без обонятельной аттрактивности (79,4 % и 62,3 %, р<0,05).

Обнаруженная у зависимых от ПАВ лиц сопряженность снижения защитных ольфакторных функций с супрессией клеточного иммунитета подтверждает имеющиеся данные об однонаправленности ольфакторных и иммунологических сдвигов при психических расстройствах (Ortega-Hernandez О. et al., 2009), возникновении иммунодепрессии при обонятельной депривации (Gelhaye М., 2006). Механтмом реализации сочетанных изменений иммунных и обонятельных функций при формировании зависимости от ПАВ может быть возникновение нейроиммунных процессов, усиливающих нейроиммунную дизрегуляцию и изменяющих функции ЦНС. Подтверждение этому обнаружено при изучении вклада иммуноре-

гуляторных характеристик в закономерности психонсйроиммупологиче-ского реапфования у эпизодических и зависимых потребителей ПАВ.

Таким образом, отсутствие аверсивной реакции на изопропанол, свидетельствующее о снижении защитной ольфакторной функции, при эпизодическом употреблении ПАВ сопровождается возрастанием уровней IgM и ситуативной тревожности. У зависимых от ПАВ лиц ольфакторная недостаточность сочетается с признаками супрессии клеточного звена иммунитета. Обонятельная аттрактивностъ у эпизодических и зависимых потребителей ПАВ сопряжена со сдвигами поведенческих характеристик без выраженных изменений иммунной реактивности.

Оценка вклада иммунорегуляторных характеристик в закономерности психонейроиммунологического реагирования у эпизодических и зависимых потребителей ПАВ проводилась для патогенетически значимых для возникновения зависимости от ПАВ уровней аутоантител к катехолами-нам и серотонину.

Проводился сравнительный анализ групп, различающихся уровнями аутоантител к нейромедиаторам. С помощью кластерного анализа были выделены группы эпизодических потребителей ПАВ с низкими (уровни нейроантител ниже контрольных) и средними (содержание аутоантител к дофамину выше контрольного, уровни аутоантител к норадреналину и серотонину равны контрольным) уровнями нейроантител; зависимых потребителей ПАВ с высокими (уровни нейроантител выше контрольных) и средними (уровни аутоантител к дофамину и норадреналину равны контрольным, содержание аутоантител к серотонину выше контрольного) уровнями нейроантител.

Лабораторным исследованием у эпизодических потребителей ПАВ со средними уровнями аутоантител к нейромедиаторам выявлено снижение продукции ФНО-а [327,4 (308,4; 461,4) пг/мл и 822,4 (615,9; 1030,9) пг/мл, р<0,05)], ИЛ-1р [198,5 (147,3; 207,3) пг/мл и 218,8 (211,3; 376,0) пг/мл, р<0,05)] по сравнению с лицами с низкими уровнями нейроантител [(Median (LQ, UQ)].

У зависимых от ПАВ лиц с высокими уровнями нейроантител отмечено снижение субпопуляции CD 16+-лимфоцитов [7,0 (5,0; 12,0) % и 14,0 (8,0; 18,0) %, р<0,05], повышение уровня ЦИК [105,0 (85,0; 30,0) усл. ед. и 74,0 (49,0; 94,0) усл. ед. р<0,05], тенденция к снижению субпопуляции СВ20+-лимфоцитов [8,5 (7,0; 12,0) % и 12,0 (8,0; 16,0) %, р<0.1], возрастанию уровня IgM [2,1 (1,4; 3,2) г/л и 1,9 (1,4; 2,4) г/л, р<0.1] по сравнению с лицами со средними уровнями нейроантител [Median (LQ, UQ)].

При исследовании болевой чувствительности установлено снижение разницы болевых порогов у эпизодических потребителей ПАВ с низкими уровнями аутоантител к нейромедиаторам по сравнению с лицами со средними уровнями нейроантител [3,8 (2,1; 4,0) и 6,9 (4,7; 8,4), р<0,05]. У

зависимых ох ПАВ лиц с высокими уровнями нейроантител наблюдалась тенденция к возрастанию оценки болевой чувствительности по ВАШ [6,0 (4,3; 8,0) и 4,0 (3,0; 7,0), р<0,1] по сравнению с лицами со средними уровнями нейроантител [Median (LQ, UQ)].

Оценка обонятельной чувствительности позволила выявить возрастание частоты встречаемости отсутствия аверсивной реакции на изопропа-нол у эпизодических потребителей ПАВ со средними уровнями нейроантител по сравнению с лицами с низкими уровнем нейроантител (100,0 % и 44,4 %, р<0,05). У зависимых от ПАВ лиц с высокими уровнями нейроантител преобладала аверсивная реакция на изопропанол по сравнению с лицами со средними уровнями аутоантител к нейромедиаторам (87,2 % и 62,5 %, р<0,05), чаще наблюдалась обонятельная аттрактивность (68,9 % и 44,7 %, р<0,05).

По имеющимся в настоящее время представлениям развитие нейро-иммунопатологии, к числу которой относят наркотическую зависимость, начинается с нейроиммунной дизрегуляции, вызванной возникновением патологического процесса в ЦНС (Евсеев В. А. и др., 2006; Крыжанов-ский Г. Н., 2010). Это создает условия для развития вторичного иммуно-дефицштюго состояния и аутоиммунных процессов. Действие ПАВ на гематоэнцефалический барьер может приводить к его нарушению (Ма-гаева С. В., Морозов С. Г., 2012) и способствовать выходу нейроспецифи-ческих иммуногенных антигенов в кровь. В результате наблюдается повышенный синтез аутоантител к нейромедиаторам, которые, проникая в ЦНС, индуцируют нейроиммунные процессы, усиливающие нарушения нервной регуляции иммунных функций и влияющие на нейропатологиче-ские процессы. Обнаруженная у зависимых от ПАВ лиц сопряженность высоких уровней нейроантител с супрессией клеточного иммунитета может свидетельствовать о формировании подобного механизма усиления нейроиммунной дизрегуляции.

Изменения ольфакторных функций, выявленные как у эпизодических потребителей ПАВ, так и зависимых от ПАВ лиц, с высокими уровнями одного или нескольких нейроантител указывает на то, что обонятельная система вовлечена в описанные выше нейроиммунопатологические механизмы формирования зависимости от ПАВ. Реализация данных механизмов возможна через взаимодействие ненротрансмиттерных систем, связанных с обонятельными функциями и участвующих в патогенезе аддик-тивных расстройств (Рощнн М. В., 2012; Wise R. А., 2009).

Роль нейроантител в возникновении болевых синдромов изучена в экспериментах, где показано их гиперальгезирующее действие из-за возможного угнетения функций серотонин-дофаминергических антиноци-цептивных систем (Игонькина С. И. и др., 1997, 2000). Известно, что дефицит катехоламиновой нейромедиации в покрепляющих системах мозга лежит в основе предрасположенности к зависимости от ПАВ (Анохина И.

П., 2000). В связи с этим, обнаруженная у эпизодических потребителей ПАВ сопряженность низких уровней аугоантител к нейромедиаторам со снижением болевой чувствительности может быть следствием невысокого содержания дофамина и серотонина в крови, вследствие имеющейся недостаточности соответствующих нейротрансмштерных систем. У зависимых от ПАВ лиц не выявлено связи уровней нейроантител и болевой чувствительности, в то время как для них было характерно возрастание нижнего болевого порога по сравнению с контрольной группой. Возможно, изменение болевой чувствительности у них было связано с другими факторами, в частности с уровнем продукции цитокинов, что нашло подтверждение при изучении вклада уровня продукции ИЛ-10 в закономерности психонейроиммунологического реагирования у зависимых от ПАВ лиц.

Таким образом, для лиц с эпизодическим употреблением ПАВ низкие уровни аугоантител к нейромедиатором сопряжены со снижением болевой чувствительности, а возрастание содержания аугоантител к дофамину сопровождается снижением уровня продукции ФНО-а, ИЛ-1|3, снижением защитной ольфакторной функции. У лиц с зависимостью от ПАВ высокие уровни нейроантител сопровождаются признаками супрессии клеточного и стимуляции гуморального звеньев иммунитета, наличием обонятельной аттрактивносги.

Поскольку в общей группе эпизодических потребителей ПАВ не было выявлено значимых изменений цитокинового профиля, дальнейшее исследование было связано с выяснением роли цитокинов в закономерностях психонейроиммунологического реагирования у зависимых потребителей ПАВ.

Оценка вклада ИЛ-6 в закономерности психонейроиммунологического реагирования у зависимых от ПАВ лиц проводилась в группах с высоким (выше контрольного) [3531, 6 (3180,8; 3813,9) пг/мл и 2413,7 (1931,0; 3249,0) пг/мл, р<0,05)] и средним (равным контрольному) [2590 5 (2349,8; 3035,5) пг/мл и 2413,7 (1931,0; 3249,0) пг/мл] уровнями продукции данного цитокина [Median (LQ, UQ)].

Лабораторное обследование не выявило значимых различий большинства параметров в сравниваемых группах.

Исследование болевой чувствительности позволило выявить у зависимых от ПАВ лиц с высоким уровнем продукции ИЛ-6 возрастание нижнего болевого порога и эмоциональной оценки болевой чувствительности по сравнению с зависимыми потребителями ПАВ со средним уровнем продукции ИЛ-6 (рис. 6).

Оценка обонятельной чувствительности выявила, что у зависимых потребителей ПАВ с высоким уровнем продукции ИЛ-6 чаще встречается отсутствие аверсивной реакции на нзопропанол по сравнению зависимыми от ПАВ лицами со средним уровнем продукции ИЛ-6 (рис. 6).

При изучении поведенческих особенностей у зависимых от ПАВ лиц с высоким уровнем продукции ИЛ-6 отмечено снижение уровня потребностей в ощущениях [8,0 (7,0; 9,0) баллов и 9,1 (9,0; 11,0) баллов, р<0,05)], частоты встречаемости потребности в сенсорной стимуляции [52,6 % и 88,0 %, р<0,05)] по сравнению с зависимыми потребителями ПАВ со средним уровнем продукции ИЛ-6.

Поскольку значимые изменения уровня продукции ИЛ-1 р отмечены только у зависимых от ПАВ лиц мужского пола зрелого возраста, для дальнейшего анализа были выделены группы зависимых от ПАВ лиц мужского пола зрелого возраста с высоким (выше контрольного) [327,4 (215,1; 892,0) пг/мл и 214,6 (200,0; 221,0) пг/мл, р<0,05)] и средним (равным контрольному) [219,4 (217,7; 239,9) пг/мл и 214,6 (200,0; 221,0) пг/мл, р<0,05)] уровнем продукции данного цитокина.

; 25 и 20 12

I 15 - 10

3 ИО, усл.ед. ЕйжЗ БО, усл.ед. - БН, усл.ед. - • - ИЛ-6. шУмл/ЮО

□ БН, усл.ед. Ш5Э БВ, усл.ед. -ИЛ-1Р, пг/мл/10

35 30 25 20 15 10

Рисунок 6 - Обонятельная чувствительность, болевые пороги и продукция ИЛ-6 и ИЛ-(3 у зависимых от ПАВ лиц. Примечание - 1 - зависимые от ПАВ с высокой продукцией ИЛ-6 (А) и ИЛ-1(3 (Б); 2 - зависимые от ПАВ со средней продукцией ИЛ-6 (А) и ИЛ-1(3 (Б); ИО - эмоциональная оценка изопро-панола; БО - эмоциональная оценка болевой чувствительности; БН - нижний болевой порог; ИЛ-6 - интерлейкин-6; ИЛ-1|3 - интерлейкин-1р; р<0,05 для всех параметров при межгрупповом сравнении

При лабораторном обследовании у зависимых от ПАВ лиц с высоким уровнем продукции ИЛ-1Р выявлены возрастание уровней [1,7 (1,4; 2,3) г/л и 2,1 (1,7; 2,6) г/л, р<0,05)], продукции ФНО-сс [904,5 (628,2; 971,0) пг/мл и 254,0 (190,0; 484,0) пг/мл, р<0,05)], тенденция к снижению уровня кортизола [679,5 (435,1; 738,9) нмоль/л и 817,7 (568,5; 837,7) нмоль/л, р<0,1)] по сравнению с зависимыми потребителями ПАВ со средним уровнем продукции ИЛ-1р.

Оценка болевой чувствительности выявила у зависимых потребителей ПАВ с высоким уровнем продукции ИЛ-lß возрастание нижнего и верхнего болевого порога по сравнению с зависимыми от ПАВ лицами со средним уровнем продукции ИЛ-lß (рис. 6).

В поведенческих характеристиках зависимых от ПАВ лиц с высоким уровнем продукции ИЛ-lß отмечены снижение уровня потребностей в ощущениях [8,0 (7,0; 9,0) баллов и 11,0 (9,0; 11,0) баллов, р<0,05)], частоты встречаемости потребности в сенсорной стимуляции (66,7 % и 100,0 %, р<0,05), тенденция к возрастанию количества случаев потребности в рискованном поведении (50,0 % и 15,0 %, р<0,1) по сравнению с зависимыми потребителями ПАВ со средним уровнем продукции ИЛ-lß.

В литературе имеются данные о неоднозначном влиянии цитокинов на болевую чувствительность. Нами выявлена сопряженность снижения болевой чувствительности с возрастанием продукции ИЛ-6 и ИЛ-lß у зависимых от ПАВ лиц. В одном случае возрастание нижнего болевого порога сопряжено с увеличением продукции ИЛ-6 при снижении уровня ФНО-а, в другом случае снижение болевой чувствительности сочетается с повышением уровня ИЛ-lß. Обнаруженное снижение болевой чувствительности можно объяснить антиноцицептивным действием цитокинов, усиливающим продукцию опиоидов. В ЦНС ряд цитокинов (ФНО-а, ИЛ-lß, ИЛ-6) усиливают продукцию опиоидов посредством активации астроци-тов (Peek J., Beitran J., Ко J., Chang S., 2006). Активация астроцитов возможна в результате действия периферических цитокинов (Akama К. Т., Van Eldic L. G., 2000). Внутрижелудочковое введение морфина, бета-эндорфина увеличивает содержание ИЛ-6 в плазме крови (Bertolucci М., Perego С., Defimoni М., 1996). Таким образом, цитокины активируют опиоидные механизмы мозга, которые в свою очередь оказывают воздействие на активность периферических цитокинов и, как следствие, продукцию опиоидов (Абрамов Ю. Б., 2009).

У зависимых лиц мужского пола зрелого возраста по мере роста толерантности к ПАВ и увеличении длительности их употребления болевая чувствительность меняется в сторону ее возрастания, продукция ИЛ-lß снижается, а уровень ИЛ-6 возрастает при снижении продукции ФНО-а. Вероятно, у них одновременно с антиноцицептивным действием цитокинов наблюдается подавление опиоидной анальгезии, вследствии длительного употребления ПАВ. Действие ПАВ приводит к активации глиальных клеток, за счет взаимодействия с То11-подобными рецепторами. Продукты активированной глии, в том числе провоспалительные цитокины, способны повышать нейрональную возбудимость, что приводит к усилению боли, уменьшению опиоидной анальгезии, повышению толерантности к опиоидам и развитию зависимости (Watkins L. R. et al., 2007; Hutchinson M. R. et al., 2011). Данный механизм возможен и для зависимых от ПАВ лиц мужского пола подростково-юношеского возраста, для которых было

характерно снижение верхнего болевого порога и возрастание эмоциональной оценки боли при усилении продукции интерлейкина-6. Существует возможность непосредственной активации волокон первичных нейронов спинномозговых ганглиев цитокинами (ВтвМок А. М. й а1., 2008). В связи с этим, подавление опиоидной гипоальгезии с ростом толерантности к ПАВ и возникновением зависимости можно объяснить также действием периферических интерлейкинов на нервные волокна.

Таким образом, цитокин-ноцицептивные взаимосвязи при формировании зависимости от ПАВ имеют возрастную обусловленность, а также связаны с динамикой аддиктивной патологии.

Поскольку возникновение нейроиммунной дизрегуляции начинается с формирования генератора патологически усиленного возбуждения в патогенетически значимых отделах мозга, то для дальнейшего изучения закономерностей нейроиммунных взаимодействий при формировании зависимости от ПАВ и расширенной оценки психонейроиммунологиче-ского паттерна зависимости проводился анализ спектральных мощностей ЭЭГ фоновой записи и в условиях ольфакторной стимуляции у зависимых от ПАВ лиц и эпизодических потребителей ПАВ. При этом ЭЭГ-реакция на ольфакторные стимулы понималась как характеристика сенсорных систем.

Для анализа ЭЭГ данных был проведен многофакторный дисперсионный анализ (АМОУА) с повторными измерениями предварительно прологарифмированных значений спектральных мощностей ЭЭГ. По данным плановых сравнений ЭЭГ реакция на ольфакторные стимулы у пациентов, зависимых от ПАВ, была выражена только в теменных отведениях в 20 сек интервале проведения ольфакторных проб (р<0,05) (рис. 7). У эпизодических потребителей ПАВ наблюдалось изменение спектральных мощностей ЭЭГ в теменных отведениях в 20 сек и 60 сек интервале (р<0,05) и в височных отведениях в 20 сек интервале проведения ольфакторных проб (р<0,05).

Зависимые от ПАВ лица Эпизодические потребители ПАВ

I I

■■ , | ,1. ч

ШШ I

О 2 4 6 8 10 12 14 1п мощности ЭЭГ

Рр1-Рр2

■ фон £3 20 сек

□ 40 сек

□ 60 сек

1п мощности ЭЭГ

Рисунок 7 - Изменения спектральных мощностей ЭЭГ на разных стадиях проведения ольфакторной стимуляции в обследованных группах.

ээг реакция на ольфакторные стимулы у зависимых от ПАВ лиц имела менее выраженный характер, чем у эпизодических потребителей ПАВ. Учитывая, что лица с зависимостью от ПАВ характеризовались более выраженной обонятельной дисфункцией, можно предположить, что выявленное снижение ЭЭГ реакции на ольфакторные стимулы является нейрофизиологическим отражением ольфакторной недостаточности.

Концепция психонейроим мунологических паттернов формирования зависимости от психоактивных веществ

Изученные закономерности межсистемного взаимодействия обобщены в концепции психонейроиммунологических паттернов формирования зависимости от ПАВ, представленной следующими положениями.

1. Эпизодическое и зависимое употребление ПАВ сопровождается изменением комплекса иммуноэндокринных, сенсорных, поведенческих, психологических характеристик, определяемым как психонейроиммуно-логический паттерн формирования зависимости (психонейроиммуноло-гическое реагирование у эпизодических и зависимых потребителей ПАВ).

2. Качественное и количественное своеобразие вовлеченных в психо-нейроиммунологическое реагирование параметров у эпизодических и зависимых потребителей ПАВ определяет его особенности, связанные с этапом формирования зависимости, полом и возрастом.

3. Патгернообразующими параметрами эпизодического и зависимого употребления ПАВ являются иммунорегуляторные (уровни аугоантител к нейромедиаторам и продукции цитокинов) и сенсорные (ольфакторные функции и ноцицепция) характеристики.

Закономерностью формирования зависимости от ПАВ является изменение качественной и количественной вовлеченности уровней психонейроим-мунологического реагирования на его разных этапах, что сопровождается наличием различающихся паттернов эпизодических и зависимых потребителей ПАВ. Для эпизодического употребления ПАВ характерно наибольшее участие поведенческого (возрастание частот встречаемости потребности в сенсорной стимуляции, рискованном поведении, признаков обсессивно-компульсивного поведения) с меньшей вовлеченностью иммуноэндокринно-го (возрастание отдельных параметров клеточного и гуморального иммунитета), сенсорного (снижение защитной ольфакторной функции), психологического (снижение уровня ситуативной тревожности) уровней психонейро-иммунологического реагирования (нсихонейроиммунологаческий паттерн эпизодического употребления ПАВ). Зависимое употребление ПАВ сопровождается большей вовлеченностью иммуноэндокринного (стимуляция гуморального иммунитета, возрастание уровней аугоантител к нейромедиаторам, продукции ИЛ-6, кортизола, снижение уровня продукции ФНО-а) и сенсорного (снижение болевой чувствительности, защитной ольфакторной функции, возрастание частоты встречаемости обонятельной атграктивности) уровней психонейроиммунологического реагирования (психонейроиммуно-логический паттерн зависимости от ПАВ).

Психонейроиммунологическое реагирование у эпизодических и зависимых потребителей ПАВ имеет особенности, связанные с полом и возрастом. При этом, несмотря на то, что у лиц мужского и женского пола отсутствует количественное преобладание параметров какого-либо из уровней психонейроиммунологического реагирования, имеется их качественное своеобразие, проявляющееся на иммунобиологическом и поведенческом уровне и позволяющие выделить психонейроиммунологиче-ские паттерны формирования зависимости, сопряженные с полом. При эпизодическом и зависимом употреблении ПАВ у лиц мужского пола признаки супрессии клеточного иммунитета сочетаются с обонятельной дисфункцией и большей частотой случаев потребности в рискованном поведении (психонейроиммунологический паттерн формирования зависимости лиц мужского пола), у лиц женского пола наблюдается снижение уровня продукции ФНО-а или ИЛ-1Р и возрастание частоты встречаемости признаков обсессивно-компульсивного поведения (психонейроиммунологический паттерн формирования зависимости лиц женского пола). Возрастные особенности психонейроиммунологического реагирования, изученные у лиц мужского пола, затрагивают в большей степени его им-муноэндокринный и сенсорный уровни. При этом у зависимых от ПАВ лиц подростково-юношеского возраста они проявляются через снижение уровней кортизола, тестостерона, возрастание уровня продукции ИЛ-6 и повышение болевой чувствительности, частоты случаев обонятельной аттрактивности (подростково-юношеский психонейроиммунологический паттерн зависимости). У зависимых от ПАВ лиц зрелого возраста наблюдаются возрастание уровней кортизола, тестостерона, продукции ИЛ-6, ИЛ-ф и снижение болевой чувствительности (психонейроиммунологический паттерн зависимости зрелого возраста).

Параметры психонейроиммунологического реагирования у эпизодических и зависимых потребителей ПАВ имеют разный качественный и количественный характер взаимосвязей между собой. При этом иммуно-регуляторные (уровни аутоантител к нейромедиаторам и продукции ИЛ-1Р) и сенсорные (ольфакгорные функции и ноцицепция) характеристики в наибольшей степени связаны между собой и с другими параметрами пси-хонейроиммунологических паттернов формирования зависимости от ПАВ, определяя их особенности.

Ольфакгорные функции сопряжены с уровнями аутоантител к нейромедиаторам как для эпизодического, так и для зависимого употребления ПАВ. В то же время болевая чувствительность у эпизодических потребителей ПАВ связана с уровнями нейроантител, а у зависимых от ПАВ лиц - с уровнем продукции ИЛ-1р. Только у зависимых потребителей ПАВ одновременно с возрастанием уровней нейроантител, изменением оль-факторных функций наблюдаются признаки супрессии клеточного иммунитета.

Психонейроиммунологическая предикция эпизодического и зависимого употребления психоактивных вешеств

В пеихонейроиммунологические прогностические модели, оценивающие риск возникновения зависимости от ПАВ на разных этапах ее формирования, вошли уровни аутоантител к нейромедиаторам и ольфактор-ные показатели как наиболее вероятные предикторы развития патологического влечения к ПАВ, что следует из полученных нами и литературных данных (Невидимова Т. И. и др., 2011; Давыдова Т. В. и др., 2013).

Для оценки риска возникновения эпизодического употребления ПАВ была построена психонейроиммунологическая прогностическая модель, в которую в качестве прогностических факторов вошли следующие параметры: уровень аутоантител к норадреналину (АТНА), оценка отношения к изопропанолу (ИО). Вероятность развития зависимости от ПАВ прогнозируется с помощью уравнения регрессии, имеющего вид

У= 3-2*АТНА-0,26*ИО.

Наличие высокого уровня риска развития зависимости от ПАВ диагностируют при У больше 0, отсутствие высокого уровня риска зависимости от ПАВ - при У меньшем или равном 0. Данная прогностическая модель позволяет правильно предсказать возникновение эпизодического употребления ПАВ в 62,8 % случаев и отсутствие возникновения эпизодического употребления ПАВ в 74,1 % случаев. Общая доля правильно спрогнозированных диагнозов составляет 69,4 %.

В психонейроимунологическую прогностическую модель, оценивающую риск перехода от эпизодического употребления ПАВ к зависимости от ПАВ, была включена обонятельная атграктивность как вероятный предиктор развития патологического влечения к ПАВ. В нее качестве прогностических факторов вошли следующие параметры: обонятельная ат-трактивность (ОА), потребность в сенсорной стимуляции (СС), уровень клинических признаков иммунологической недостаточности (ИН), верхний болевой порог (БВ), ситуативная тревожность (СТ), оценка отношения к изопропанолу (ИО). Поскольку снижение верхнего болевого порога и наличие обонятельной атграктивности наблюдались у зависимых от ПАВ лиц мужского пола подростково-юношеского возраста, то данная модель будет эффективной для этой группы. Вероятность развития зависимости от ПАВ прогнозируется с помощью уравнения регрессии, имеющего вид

у= -9-4*ОА+2,9*СС+1,51 *ИН-0,92*БВ+0,55*СТ+4,37*ИО.

Наличие высокого уровня риска развития зависимости от ПАВ диагностируют при У больше 0, отсутствие высокого уровня риска зависимости от ПАВ - при У меньшем или равном 0. Данная прогностическая модель позволяет правильно предсказать развитие зависимости ПАВ в 97,6 % случаев и отсутствие возникновения зависимости от ПАВ в 71,2 % случаев. Общая доля правильно спрогнозированных диагнозов составляет 93,5 %.

В следующую психонейронмунолопиескую прогностическую модель, оценивающую риск перехода от отсутствия употребления ПАВ к зависимости от ПАВ, наряду с иммунорегуляторными показателями были включены параметры болевой чувствительности. В нее, в качестве прогностических факторов вошли следующие параметры: уровень аутоанти-тел к дофамину (АТДА), потребность в сенсорной стимуляции (СС), уровень клинических признаков иммунологической недостаточности (ИН), нижний болевой порог (БН), ситуативная тревожность (СТ). Поскольку при оценке сопряженности психонейроиммунологического реагирования у зависимых потребителей ПАВ с половозрастными характеристиками обнаружено, что возрастание нижнего болевого порога характерно для лиц мужского пола зрелого возраста, имеющих опиоидную зависимость, данная модель будет эффективной в отношении этой группы. Вероятность развития зависимости от ПАВ прогнозируется с помощью уравнения регрессии, имеющего вид

у= -8+2*АТ ДА+1,9*СС+1,36*ИН+0,16*БН+0,10*СТ.

Наличие высокого уровня риска развития зависимости от ПАВ диагностируют при У больше 0, отсутствие высокого уровня риска зависимости от ПАВ - при У меньшем или равном 0. Данная прогностическая модель позволяет правильно предсказать развитие зависимости от ПАВ в 88,1 % случаев и отсутствие возникновения зависимости от ПАВ в 79,7 % случаев. Общая доля правильно спрогнозированных диагнозов составляет 85,3 %.

Полученные психонейроиммунологические прогностические модели свидетельствуют о том, что для возникновения эпизодического употребления ПАВ прогностическим фактором является снижение уровня ауто-антител к норадреналину в сочетании с повышением частоты случаев отсутствия аверсивной реакции на изопропанол. Прогностическими факторами перехода от эпизодического употребления ПАВ к зависимости от ПАВ являются возрастание частоты случаев обонятельной атрактивности и повышение болевой чувствительности. Клиническая манифестация синдрома зависимости от опиоидов сопровождается возрастанием уровня аутоантител к дофамину и снижением болевой чувствительности.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, проведенное исследование показало, что формирование зависимости от ПАВ происходит с участием межсистемных и многоуровневых закономерностей нейроиммунных взаимодействий, имеющих особенности на его разных этапах и связанные с полом и возрастом.

Получена характеристика психонейроиммунологического реагирования у эпизодических и зависимых потребителей психоактивных веществ. У лиц мужского пола снижение защитной ольфакторной функции и возрастание частоты случаев потребности в рискованном поведении сочетаются с изменениями параметров клеточного иммунитета (возрастание

субпопуляции СОЗ+-лимфоцитов у эпизодических потребителей ПАВ, снижение субпопуляции СВ2+-лнмфоцнтов у зависимых от ПАВ лиц). У лиц женского пола возрастание частоты случаев признаков обсессивно-компульсивного поведения сопровождаются уменьшением продукции цитокинов (ИЛ-1р у эпизодических потребителей ПАВ, ФНО-а у зависимых от ПАВ лиц). Установлено, что для зависимых от ПАВ лиц мужского пола подростково-юношеского возраста характерно снижение уровней кортизола, тестостерона, возрастание уровня продукции ИЛ-6 в сочетании с повышением болевой чувствительности, частоты случаев обонятельной аттрактивности. У зависимых потребителей ПАВ мужского пола зрелого возраста наблюдаются возрастание уровней кортизола, тестостерона, продукции ИЛ-6, ИЛ-1Р и снижение болевой чувствительности.

Параметрами, определяющими характер психонейроиммунологиче-ского реагирования у эпизодических и зависимых потребителей ПАВ, являются иммунорегуляторные (уровни аутоантител к нейромедиаторам и продукция цитокинов) и сенсорные (ольфакторные функции и ноци-цепция) характеристики.

Возможные психонейроиммунологические механизмы формирования зависимости от психоактивных веществ отражены на рисунке 8.

Рисунок 8 - Возможные психонейроиммунологические механизмы формирования зависимости от психоактивных веществ. Примечание - ГГНС -гипоталамо-гипофизарно-иадиочечниковая система; ГПУВ - генератор патологически усиленного возбуждения.

Для оцени! риска формирования зависимости от ПАВ возможно использование прогностических моделей с включением уровней аугоанти-тел к нейромедиаторам и характеристик сенсорных систем.

Направлениями дальнейших исследований могут стать изучение роли других ольфакторных стимулов (в частности, феромониального ряда), внутриклеточной продукции цитокинов и механизмов ее сигналинга, полиморфизма генов цитокинов и обонятельных рецепторов, взаимосвязей нейрофизиологических характеристик с иммунорегуляторными и сенсорными функциями в формировании зависимости от ПАВ.

ВЫВОДЫ

1. Формирование зависимости от психоактивных веществ происходит с многоуровневым участием психонейроиммунологических параметров. При этом при переходе от эпизодического к зависимому употреблению психоактивных веществ возрастает вовлеченность иммунного (изменения параметров иммунного статуса, повышение уровней аутоантител к нейромедиаторам, клинических признаков иммунологической недостаточности, возрастание продукции интерлейкина-6, снижение продукции фактора некроза опухолей-а), сенсорного (изменение болевой чувствительности, ольфакгорная дисфункция) и психологического (увеличение уровня ситуативной тревожности, индексов враждебности и агрессивности) уровней исихонейроиммунологического реагирования.

2. Закономерностью формирования зависимости от психоактивных веществ в подростково-юношеском возрасте у лиц мужского пола является снижение эндокринных функций (уменьшение уровней кортизола и тестостерона) с возникновением ольфакторных отклонений и возрастанием частоты признаков обсессивно-компульсивного поведения.

3. Патологическое влечение к психоактивным веществам у лиц мужского пола подростково-юношеского возраста сопровождается возникновением гипералгезии, сопряженной с повышенной продукцией интерлейкина-6.

4. У лиц мужского пола зрелого возраста особенностями формирования зависимости от психоактивных веществ являются появление соче-танных признаков иммунологической (снижение количества С02+-лимфощгтов), ольфакгорной (снижение частоты аверсии на изопропанол) недостаточностей и гииоалгезии, связанной с повышением продукции интерлейкина-1 р.

5. Патологическое влечение к психоактивным веществам у лиц мужского пола зрелого возраста сопряжено с повышенной продукцией аутоантител к дофамину в сочетании с усилением эндокринных функций (возрастанием уровней кортизола и тестостерона) и сопровождается повышенными уровнями агрессии, тревожности, потребностей в ощущениях и сенсорной стимуляции.

6. Особенностями формирования зависимости от психоактивных веществ у лиц женского пола являются возрастание уровней аутоантител к нейромедиаторам при снижении продукции фактора некроза опухолей-а, сопряженной с высокими уровнями кортизола, в сочетании с увеличением частоты признаков обсессивно-компульсивного поведения.

7. Наличие ольфакторных отклонений является закономерностью формирования зависимости от психоактивных веществ. Обонятельная аттрактивность у эпизодических потребителей психоактивных веществ сопряжена со сдвигами поведенческих характеристик (возрастание уровня потребностей в ощущениях) без выраженных изменений иммунной реактивности. На этапе зависимости ольфакторная дисфункция сопровождается либо признаками иммуносупрессии (снижение субпопуляций CD3 - и CD8 -лимфоцитов), либо возрастанием частоты признаков обсессивно-компульсивного поведения.

8. Формирование зависимости от психоактивных веществ на разных этапах происходит при участии аутоантител к нейромедиаторам. У эпизодических потребителей психоактивных веществ при повышении уровня аутоантител к дофамину снижается продукция фактора некроза опухолей-а, интерлейкина-ip и наблюдается ольфакторная дисфункция. На этапе зависимости от психоактивных веществ возрастание уровней нейроанти-тел сочетается со снижением параметров клеточного иммунитета (уменьшение субпопуляции CD 16+-лимфоцитов) и ольфакторными отклонениями

9. Изученные закономерности межсистемного взаимодействия у эпизодических и зависимых потребителей психоактивных веществ обобщены в концепции психонейроиммунологических паттернов формирования зависимости. Патгернообразующими параметрами эпизодического и зависимого употребления психоактивных веществ являются иммунорегуля-торные (уровни аутоантител к нейромедиаторам и продукция цитокинов), сенсорные (ольфакторные функции и нощщепция) характеристики.

10. На основе регрессионного анализа отобранных информативных психонейроиммунологических параметров предложены способы предик-ции эпизодического и зависимого употребления психоактивных веществ. Предикторами возникновешы эпизодического употребления психоактивных веществ является снижение уровня аутоантител к норадреналину в сочетании с отсутствием аверсивной реакции на изопропанол (эффективность прогноза 69,4 %). Прогностическими факторами перехода от эпизодического употребления психоактивных веществ к зависимости в подростково-юношеском возрасте являются наличие обонятельной аттрактивности и возрастание болевой чувствительности (эффективность прогноза 93,5 %). Клиническая манифестация синдрома зависимости от ошюидов в зрелом возрасте сопровождается возрастанием уровня аутоантител к дофамину и снижением болевой чувствительности (эффективность прогноза 85,3 %).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Батухтина, Е. И. Физиологическая оценка склонности к аддиктивно-му поведению / Е. И. Батухтина, В. В. Бас, Т. И. Невидимова // Современные проблемы биологической психиатрии и наркологии : материалы Второй Всероссийской конф. с международным участием (Томск, 4—6 марта 2008 г.). - Томск, 2008. - С. 31—32.

2. Психонейроиммунологическая оценка склонности к зависимому поведению / Т. И. Невидимова, Т. П. Ветлугина, Е. И. Батухтина, Д. Н. Коконова // VI Сибирский физиологический съезд : тез. докл. (Барнаул, 25—27 июня 2008 г.). - Барнаул, 2008. - Т. 1. - С. 235.

3. Тендерные особенности психонейроиммунологических взаимосвязей при формировании!! расстройств, вызванных употреблением психоактивных веществ / Е. И. Батухтина, Д. Н. Коконова, Т. И. Невидимова, Т. П. Ветлугина, Н. А. Бохан, С. И. Гусев, Н. П. Кокорина // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2009. — № 6. — С. 32—36.

4. Коконова, Д. Н. Взаимосвязь продукции цитокинов с психологическими параметрами при формировании наркотической зависимости / Д. Н. Коконова, Е. И. Батухтина // Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины : тез. докл. науч.-практической конф. молодых ученых (СПб., 14 мая 2009 г.). - СПб., 2009. - С.72—73.

5. Особенности продукции цитокинов при формировании психических и поведенческих расстройств, вызванных употреблением психоактивных веществ / Д. И. Коконова, Е. И. Батухтина, Т. И. Невидимова, Н. Н. Найденова, Т. П. Ветлугина, Е. М. Редченкова, А. Ф. Ткач, Н. А. Бохан // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2009. - № 3. - С. 10—13.

6. Пат. 2372031 Российская Федерация. Способ диагностики предрасположенности юношей к злоупотреблению психоактивными веществами / Т. И. Невидимова, Н. А. Бохан, Т. П. Ветлугина, Е. И. Батухтина, Д. Н. Коконова ; опубл. 10.11.2009. Бюл. № 31.

7. Пикацизм и сопряженные с ним психонейроиммунологические параметры как факторы риска формирования первичного патологического влечения к психоактивным веществам / Т. И. Невидимова, Н. А. Бохан, Е. И. Батухтина, Д. Н. Коконова // Материалы I Российского национального конгресса по наркологии с международным участием (Москва 24—27 ноября, 2009 г.). - Москва, 2009. - С. 37—38.

8. Психонейроиммунологические факторы риска формирования первичного патологического влечения к психоактивным веществам в детско-подростковом возрасте / Т. И. Невидимова, Н. А. Бохан, Е. И. Батухтина, Д. Н. Коконова // Кпинико-биологические проблемы охраны психического здоровья матери и ребенка : тез. докл. II регио-

нальной науч.-практической конф, (Томск, 29—30 октября 2009 г.). -Томск, 2009. - С. 63—64.

9. Тендерные особенности продукции цитокинов и психофизиологического реагирования у лиц с опиоидной зависимостью / Т. И. Невиди-мова, Т. П. Ветлугина, С. В. Сенников, Е. И. Батухтина, Д. Н. Коко-нова // Молекулярно-генетические основы функционирования цито-киновой сети в норме и при патологии : материалы Всероссийской науч.й конф. (Новосибирск, 15—17 сентября 2010 г.) // Цитокины и воспаление. - Новосибирск. - 2010. - Т. 9. - № 3. - С. 56.

10. Диагностика предрасположенности к формированию первичного патологического влечения к психоактивным веществам // Д. Н. Коконо-ва, С. В. Черемискина, М. Ю. Хижченко, Е. И. Батухтина, Т. И. Неви-димова / Современные проблемы психических и соматических расстройств: грани сопрокосновения : тез. докл. II региональной конф. молодых ученых и специалистов (Томск, 1 июня 2010 г) - Томск 2010.-С.62—64.

11. Использование картирования электрической активности мозга для визуального представления ЭЭГ результатов / Д. В. Котов, Е. И. Батухтина, Г. Д. Ткачева, Т. И. Невидимова, В. Ф. Лебедева // XXI Съезд Физиологического общества им. И. П. Павлова : тез. докл. (Калуга, 19—25 сентября 2010 г.). - Калуга, 2010. - С. 307.

12. Использование психонейроиммунологических параметров в диагностике и оценке эффективности терапии психических расстройств / Т. И. Невидимова, Г. Г. Симугкин, Н. А. Бохан, Е. И. Батухтина, Д. Н. Коконова // XV Съезд психиатров России : тез. докл. (Москва, 9—12 ноября 2010 г.) - Москва, 2010. - С. 43.

13. Клинико-психонейронммунологическая характеристика лиц с первичным патологическим влечением к психоактивным веществам и признаками пикацнзма / Д. Н. Савочкина, Е. И. Батухтина., Т. И. Невидимова, Т. П.Ветлугина, Н. П.Кокорина, Н. А. Бохан // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2010. - Лр» 5. - С. 10—13.

14. Клинико-психонейроиммунологические особенности первичного патологического влечения к психоактивным веществам в подростковом возрасте / Т. И. Невидимова, Н. А. Бохан, Е. И. Батухтина, Д. Н. Коконова // Психическое здоровье детей и подростков : тез. докл. Межрегиональной науч.-практической конф. (Томск, 27 апреля 2010 г.) - Томск, 2010. - С. 23.

15. Клинико-психонейроиммунологические характеристики первичного патологического влечения к психоактивным веществам / Т. И. Невидимова, Е. И. Батухтина, Д. Н. Коконова // Наркология-2010 : материалы науч.-практической конф. (Москва 5—7 октября 2010 г.). -Москва, 2010.-С. 109—110.

16. Продукция цитокинов, сенсорная чувствительность и тендерная самондентификация у лиц мужского пола с наркотической зависимостью / Е. И. Батухтнна, Т. И. Невндимова, Д. Н. Кононова, Т. П.Ветлугнна, Н. А. Бохан // Сибирский вестник психиатрии и наркологин. - 2010. - № 6. - С. 33—36.

17. Психонейроиммунологнческие особенности формирования расстройств, вызванных употреблен] 1ем психоактивных веществ / Е. И. Батухтина, Д. Н. Коконова, В. Ф. Лебедева, Е. А. Богатырева, Г. Д. Ткачева, М. Ю. Хижченко // Нейроиммунопатология : материалы шестой Российской конф. (Москва, 1—2 июня 2010 г.) // Патогенез. -2010.-Т. 1.-С. 31.

18. Детско-подростковый пикацизм как фактор риска формирования первичного патологическою влечения к психоактивным веществам / Т. И. Невндимова, Д. Н. Савочкниа, Е. И. Батухтина, Т. П. Ветлугппа, Н. А. Бохан // Профилактическая и клиническая медицина. - 2011. -№ 2. - Т. 1 (39). - С. 247.

19. Клннико-биологическая модель диагностики формирования первичного патологического влечения к психоактивным веществам / Т.И. Невндимова, Д. Н. Савочкина, Е. И. Батухтина, Т. П. Ветлугина, Н. А. Бохан // Комплексные подходы к стандартизации диагностики и терапии психических расстройств : материалы Всероссийской науч.-практической конф. с международным участием (Санкт-Петербург, 27—28 октября 2011 г.). - СПб., 2011. - С. 123—124.

20. Особенности ЭЭГ-реакции на ольфакторные стимулы и ее связь с поведенческими и психологическими особенностями у наркозависимых лиц / Е. И. Батухтина, Т. И. Невндимова, Д. Н. Савочкина, Т. П. Ветлугина, Н. А. Бохан, Н. П. Кокорина // Материалы XV науч. отчетной сессии НИИ психического здоровья СО РАМН (Томск, 6—7 сентября, 2011 г.). - Томск, 2011. - С. 209—210.

21. Психонейроиммунологнческие взаимосвязи у лиц с расстройствами, вызванными употреблением психоактивных веществ / Е. И. Батухтина, Т. И. Невндимова, Д. Н. Савочкина, Т. П. Ветлугина, Н. А. Бохан // Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов : материалы пятой всероссийской науч.-практической конф. (Новосибирск, 12—14 апреля 2011 г.). - Новосибирск, 2011. - С. 54.

22. Батухтина, Е. И. Поиск нейрофизиологических коррелятов формирования наркотической зависимости / Е. И. Батухтина // Сибирский вестник психиатрии и наркологин. - 2011. - № 3. - С.9—13.

23. Взаимодействие обонятельной и шлмунной систем при аддикции / Т. И. Невндимова, Н. А. Бохан, Е. И. Батухтина, Т. П. Ветлугина // Мир аддик-ций: химические и нехимические зависимости, ассоциированные психические расстройства : материалы науч.-пракшческой конф. с международным участием (СПб., 29—30 ноября2012 г.). -СПб., 2012. -С. 56—58.

24. Клинико-иммунолотческая характеристика лиц с первичным патологическим влечением к психоактивным веществам, проживающих в западносибирском регионе / Е. И. Батухтина, Т. И. Невидимова, Д. Н. Савочкина, Т. П. Ветлугина, Н. А. Бохан, Т. А. Менявцева, Н. Н. Найденова, Н. П. Кокорина // Современные проблемы этнокультуральной психиатрии и аддиктологии : материалы Всероссийской науч,-практической конф. с международным участием (Томск, 21—22 июня 2012 г.). - Томск, 2012. - С. 20—22.

25. Особенности нейронммунорегулянки у лиц с опиоидной зависимостью / Е. И. Батухтина, Т. И. Невидимова, Т. В. Давыдова, Т. П. Ветлугина, Л. А. Ветрилэ, Н. А. Бохан // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. — 2012. - № 6. - С. 9—11.

26. Пат.2438587 Российская Федерация. Способ оценки риска рецидива синдрома зависимости после вынужденного воздержания от наркотиков у несовершеннолетних лиц мужского пола / Т. И. Невидимова, С. И. Гусев, А. И. Мандель, Н. А. Бохан, Е. И. Батухтина, Д. Н. Кононова ; опубл. 10.01.2012. Бюл. № 1.

27. Психоиммуноэндокринные взаимосвязи у лиц женского пола с расстройствами, вызванными употреблением психоактивных веществ / Е. И. Батухтина, Т. И. Невидимова, Н. Н. Найденова, Т. П. Ветлугина, Н. А. Бохан // Психическое здоровье населения Сибири и Дальнего Востока. V Яцковские чтения : материалы науч.-практической конф. с международным участием (Владивосток, 17—18 сентября 2012 г.). -Владивосток, 2012. - С. 40—42.

28. Свидетельство государственной регистрации программы для ЭВМ №2012617054 от 07.08.2012 г. Российская Федерация. Программа выявления и балльной оценки предикторов заболевания МедСкоринг /' Е. И. Батухтина, А. В. Невидимое, Т. П. Ветлугина, Н. А. Бохан, Д. Н. Савочкина.

29. Система иммунитета и уровень тревожности при адаптации человека к новым условиям жизнедеятельности / Т. П. Ветлугина, В. Б. Никитина, Т. И. Невидимова, О. А. Лобачева, И. Я. Стоянова, Е. И. Батухтина, В. Я. Семке // Фундаментальные исследования. -2012. -№ 9. - Ч. 1. - С. 17—21.

30. Антитела к нейромедиаторам как возможные нейроиммунные маркеры риска формирования зависимости от психоактивных веществ / Т. В. Давыдова, Л. А. Ветрилэ, Т. П. Ветлугина, Т. И. Невидимова, Н. А. Бохан, Е. И. Батухтина, В. Г. Фомина, И. А. Захарова // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 2013. - № 2. - С. 13—16.

31. Взаимосвязь продукции интерлейкина-6 с клинико-психонейро-иммунофизиологическими параметрами при формировании аддик-тивных расстройств / Т. И. Невидимова, Е. И. Батухтина, Д. О. Мосин,

Н. Н. Найденова, Т. А. Менявцева // Актуальные вопросы психиатрии и наркологии : сборник тезисов XVI науч. отчетной сессии ФГБУ «НИИПЗ» СО РАМН (Томск, 8 октября 2013 г.) и Российской науч.-практической конф. «Адаптация больных шизофренией» (Томск, 9 октября 2013 г.).-Томск, 2013.-С. 112—113.

32. Иммунорегуляция болевой чувствительности при аддикции / Е. И. Батухтина, Т. И. Невидимова, Н. А. Бохан, Т. П. Ветлугина, Л. А. Ветрилэ, Т. В. Давыдова, Н. Н. Найденова, Д. Н. Савочкина // Нейро-иммунопатология : материалы седьмой Российской конф. (Москва, 13_14 ноября 2012 г.) // Патогенез. - 2013. -Т. 10. -№ 3,-С. 36.

33. Исследование ольфакторных стимулов, значимых для оценки риска формирования и течения психических расстройств / Т. И. Невидимова, Ю. Н. Пономарев, Б. Г. Агеев, М. Л. Филипенко, Т. П. Ветлугииа, Е. И. Батухтина, Н. А, Бохан, Г. Г. Симуткин, М. М. Аксенов // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2013. — № 1.-С. 22—25.

34. Нейроиммунные взаимодействия в клинике аддиктивных расстройств: роль сенсорной уязвимости / Т. И. Невидимова, Е. И. Батухтина, Т. П. Ветлугина, Н. А. Бохан // Нейроиммунология. — 2013. — Т. XI.-№ 1—2.-С. 104—105.

35. Нейрофизиологические паттерны поисковой и творческой активности у лиц с расстройствами, вызванпыми употреблением психоактивных веществ / Е. И. Батухтина, Т. И. Невидимова, Т. П. Ветлугина, Н. П. Кокорина, Н. А. Бохап // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2013. - Т. 156. - № 11. - С. 536—541.

36. Особенности электроэнцефалограммы лиц с расстройствами, вызванными употреблением психоактивных веществ, в условиях ольфакторной стимуляции / Е. И. Батухтина., Т. И. Невидимова, Т. П. Ветлугина, Н. П. Кокорина, Н. А. Бохан // Физиология человека. - 2013. - № 4. - С. 58—64.

37. Пат. 2012129623 Российская Федерация. Способ оценки риска эпизодического употребления наркотиков лицами подростково-юношеского возраста / Т. И. Невидимова, Т. В. Давыдова, Л. А. Ветрилэ, Т. П. Ветлугина, Н. А. Бохан, Е. И. Батухтина ; опубл. 28.05.2013. Бюл. № 1.

38. Прогнозирование риска рецидива синдрома зависимости на основе патофизиологических маркеров : медицинская технология / Т. И. Невидимова, Т. П. Ветлугина, Н. А. Бохан, Е. И. Батухтина, А. И. Ман-дель, Д. Н. Савочкина, Г. П. Ляшенко, С. И. Гусев. - Томск: «Иван Федоров», 2013. — 20 с.

39. Прогностические возможности ольфактометрии в психиатр™ и наркологии / Т. И. Невидимова, Е. И. Батухтина, Т. П. Ветлугина, Г. Г. Симуткин, Н. А. Бохан // Трансляционная медицина - инновацион-

ный путь развития современной психиатрии : тез. общероссийской конф. с международным участием совместно с совещанием главных специалистов и пленумом правления российского общества психиатров (Самара, 19—21 сентября 2013 г.). - Самара, 2013. -С. 130—131.

40. Психонейроиммунологические факторы риска эпизодического употребления наркотиков лицами подростково-юношеского возраста / Т. И. Невидимова, Т. В. Давыдова, Л. А. Ветрилэ, Т. П. Ветлугина, Е. И. Батухтина // Нейроиммунопатология : материалы седьмой Российской конф. (Москва, 13—14 ноября 2012 г.) // Патогенез. - 2013 -Т. 10.-№3.-С. 60.

41. Роль цитокинов в формировании опиоидной зависимости / Е. И. Батухтина, Т. И. Невидимова, А. И. Мандель, Г. П. Ляшенко, Н. Н. Найденова, Д. Н. Савочкина, Д. О. Мосин // Современные проблемы биологической психиатрии и наркологии : сборник тезисов Третьей Всероссийской конф. с международным участием (Томск, 5—6 марта 2013 г.). - Томск, 2013. - С. 20—21.

42. Функциональная сопряженность обонятельной и иммунной систем у лиц на разных стадиях формирования расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ / Е. И. Батухтина, Т. И. Невидимова., Т. П. Ветлугина, Н. А. Бохан // Наркология. -

2013. - №1. - С.40—44.

43. Цитокин-опосредованные механизмы формирования патологического влечения к опиоидам / Е. И. Батухтина, Т. И. Невидимова, Т. П. Ветлугина, Н. А. Бохан // Наркология. - 2013. - JV» 4. - С 35—39.

44. Эпизодическое употребление психоактивных веществ высокообразованной молодежью: психонейроиммунологическая предикция / Т. И. Невидимова, Е. И. Батухтина, Т. П. Ветлугина, Н. А. Бохан // Вестник Томского государственного педагогического университета - 2013 -Вып. 8.-С. 213—216.

45. Nevidimova, Т. Cytokines, pain and olfaction in addiction / T. Nevidimo-va, E. Batukhtina, N. Bokhan // Neuroimmunomodulation - 2014 - № 21. - Suppl. l.-P. 36.

46. Sensory systems and immunity in mental disorders / T. Nevidimova, T. Vetlugina, E. Batukhtina, N. Bokhan, V. Semke // 19th Annual International "Stress and Behavior" Neuroscience and Biopsychiatry Conference (May 16-19, 2013, St. Petersburg, Russia). - Proceedings and Program. -P. 30.

47. Антитела к нейромедиаторам - возможные биомаркеры предрасположенности к адциктивному поведению / Т. В. Давыдова, Л. А. Ветрилэ, Т. И. Невидимова, Т. П. Ветлугина, В. Г. Фомина, Е. И. Батухтина, Н. А. Бохан, И. А. Захарова, Д. Н. Савочкина // Патогенез -

2014.-Т. 12.-JVb3.-C. 16—19.

48. Взаимосвязь продукции пнтерлейкина-6 с ноцнцепцпей в постаб-стннентнын период оппоидной зависимости / Т. И. Невидимова, Е. И. Батухтина, Д. Н. Савочкина, Т. П. Ветлугина, С. А. Иванова, Н. А. Бохан, Л. И. Афтанас // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2014. № 4. С. 5—6.

49. Оценка риска употребления психоактивных веществ: иммунофн-зиологический подход / Т. И. Невидимова, Е. И. Батухтина, Т. П. Ветлугина, Н. А. Бохан // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2014. - № 1. - С. 5—6,

50. Роль восприятия андростенона и полиморфизма гена 01*71)4 в пре-дикцнн опиоидной зависимости / Е. И. Батухтина, Т. И. Невидимова, М. Л. Филиппенко, М. Н. Суровцева, Е. А. Соколова, Т. П. Ветлугина, Н. А. Бохан // Наркология. - 2014. - № 1 (145). - С. 35-^0.

51. Соотношение антител к нейромедиаторам в сыворотке крови студентов, эпизодически употреблявших психоактивные вещества / Т. В. Давыдова, Л. А. Ветрилэ, Т. И. Невидимова, Т. П. Ветлугина, В. Г. Фомина, И. А. Захарова, Е. И. Батухтина, Н. А. Бохан // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2014. - Т. 157. - № 3. - С. 309—312.

52. Особенности продукции цитокинов при болезнях зависимости / Т. И. Невидимова, Т. П. Ветлугина, Е. И. Батухтина, Д. Н. Савочкина, Н. Н. Найденова, В. Б. Никитина, О. А. Лобачева, Т. А. Менявцева, С. А. Иванова, Н. А. Бохан // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - 2015. - № 1-1. - С. 49—51.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АТ ДА - аугоантитела к дофамину

АТ НА - аугоантитела к норадреналину

АТ СЕР - аугоантитела к серотошшу

БО - эмоциональная оценка болевой чувствительности

БВ — верхний болевой порог

БН - нижний болевой порог

ИЛ-1Р - интерлейкин-1р

ИЛ-6 - интерлейкип-6

ИН - клинические признаки иммунологической недостаточности

НО - эмоциональная оценка изопропанола

ЖКТ - хронические заболевания желудочно-кишечного тракта

ОА - обонятельная аттрактивпость

ОАИ - отсутствие аверсивной реакции на изопропанол

ОКП - признаки обсессивно-компульсивного поведения

ПАВ - психоактивные вещества

Риск - потребность в поведении, сопряженном с риском

СТ - ситуативная тревожность

СС - потребность в сенсорной стимуляции

ФИ — фагоцитарный индекс

ФНО-а - фактор некроза опухолей-а

ФЧ — фагоцитарное число

АВТОРЕФЕРАТ диссертации

на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Батухтина Елена Ивановна

ПСИХОНЕЙРОИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ЗАКОНОМЕРНОСТИ ФОРМИРОВАНИЯ ЗАВИСИМОСТИ ОТ ПСИХОАКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ

14.03.03 — патологическая физиология

Подписано к печати 27.01.2015 г. Формат 60x84i/i6. Печать ризографическая. Бумага офсетная № 1. Гарнитура «Times Roman». Тираж 100 экз. Заказ № 1551.

Тираж отпечатан в типографии «Иван Фёдоров» 634026, г. Томск, ул. Розы Люксембург, 115/1 тел.: (3822) 78-80-80, тел./факс: (3822) 78-30-80 E-mail: mail@if.tomsk.ru

Автореферат и диссертация по медицине (14.03.03) на тему:Психонейроиммунологические закономерности формирования зависимости от психоактивных веществ

Автореферат диссертации по медицине на тему Психонейроиммунологические закономерности формирования зависимости от психоактивных веществ

Похожие научные работы

Каталог диссертаций