Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Патогенетическое обоснование применения тианептина (коаксила) в комплексной терапии артериальной гипертензии
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.16
Автореферат диссертации по медицине на тему Патогенетическое обоснование применения тианептина (коаксила) в комплексной терапии артериальной гипертензии
На праь описи
Занин Сергей Александрович
ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ ТИАНЕПТИНА (КОАКСИЛА) В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ
(экспериментально-клиническая работа)
14 00.16-патологическая физиология 14.00.06-кардиология
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
иилБ1419
Ростов-на-Дону - 2007
003161419
Работа выполнена в ГОУ ВПО «Кубанский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
Научные руководители-
доктор медицинских наук, профессор Каде Азамат Халидович доктор медицинских наук, профессор Скибицкий Виталий Викентьевич
Официальные оппоненты
Ведущая организация
доктор медицинских наук, профессор Бордюшков Юрий Николаевич доктор медицинских наук Багмет Александр Данилович
ГОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию, г. Ставрополь
Защита диссертации состоится "(д " 2007 г в
часов минут на заседании диссертационного совета Д 208.082 03
при ГОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет» (344022, г Ростов-на-Дону, пер Нахичеванстсий, д 29)
С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук \ ^ О Л А Хаишева
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. Нервная регуляция физиологических процессов давно является предметом многочисленных исследований Выявлена топографическая организация и характер влияний различных структур рострального отдела вентролатеральной области продолговатого мозга на уровень системного АД и пути, по которым эти влияния достигают сосудов Актуальность таких исследований обусловлена не только теоретическим интересом, но и задачами практическими, необходимостью выявления патогенеза распространенной в настоящее время артериальной гипертензии и изучения механизмов действия лекарственных веществ, предназначенных для рациональной терапии этого заболеваний Работа в этом направлении достигла успехов благодаря появлению новых идей и методических подходов [В П Лебедев и соавт, 1978, А А Мойбенко, 1979, Б И Ткаченко и соавт, 1987, Randall, 1988] По мере совершенствования методических приемов изучение центральных механизмов регуляции системного артериального давления расширилось Показано, что угнетение или активация части нейрональных структур вентролатеральной области продолговатого мозга приводит к изменениям уровня артериального давления и частоты сердечных сокращений [А В Красюков и соавт, 1982, АХ Каде, 1991] Сформировано цельное направление по исследованию значения вентролатеральной области продолговатого мозга в регуляции системного АД, вазомоторных механизмов, где подошли к более тонкой функциональной идентификации отдельных элементов в различных вазомоторных структурах и изучению их взаимодействия [W Feldberg, Р G Guertzenstein, 1972, В П Лебедев и соавт, 1986, Ross et al, 1984, Reis et al, 1994; R A L Dampney et al, 2003] В настоящей работе объектом исследования явились нейронные структуры рострального отдела вентролатеральной области
продолговатого мозга кошки, с которыми в настоящее время связывают симпатическую регуляцию тонуса сосудов
В последние годы значительно возрос интерес исследователей к проблеме сочетания АГ и нарушений психоэмоциональной сферы Среди пациентов с повышенным системным артериальным давлением депрессивные расстройства выявляются в 64 - 80% случаев [Б И Чазов, 2003, Р Г Оганов и соавт, 2004]
В настоящее время в комплексной терапии АГ, осложненной депрессией, применяется препарат тианептин (коаксил) Тианептин в комбинации с и-АПФ, БАБ, диуретиками обеспечивал весьма значительное и стойкое снижение систолического (САД) и диастолического артериального давления (ДАД), а также урежение ЧСС [А А Кириченко, Е Ю Эбзеева, 2002]
В связи с этим представляет определенный интерес создание модели АГ в эксперименте и изучение возможности тианептина корригировать уровень АД при воздействии его на центральные структуры мозга Кроме того, эффективность комбинированной терапии АГ в сочетании с депрессивными расстройствами, включающей антигипертензивные препараты и антидепрессанты, исследована недостаточно, в частности, комбинации тианептина с антагонистами рецепторов к ангиотензину И и агонистами имидазолиновых рецепторов.
Цель исследования: разработка экспериментальной модели артериальной гипертензии и оценка антигипертензивного эффекта тианептина (коаксила) в эксперименте и клинике
Задачи исследования. 1) установить возможность предотвращения центрогенной артериальной гипертензии путем микроинъекций различных препаратов,
2) оценить возможность использования предложенной модели артериальной гипертензии для выявления центральных механизмов действия препаратов,
3) оценить антигипертензивную эффективность тианептина (коаксила) в комбинированной терапии артериальной гипертензии
Научная новизна
1) Разработана новая модель развития артериальной гипертензии
2) В условиях эксперимента выявлена положительная динамика гемодинамических показателей при центральном введении антидепрессивного препарата - тианептина (коаксил)
3) Выявлен более выраженный антигипертензивный эффект при комбинации тианептина и антигипертензивных препаратов (рилменидина или эпросартана) в сравнении с монотерапией у пациентов с артериальной гипертензией 1 степени и депрессивными расстройствами
Научная значимость. Проведенные исследования позволили патогенетически обосновать применение рилменидина и эпросартана в комплексе с тианептином как эффективной комбинации фармакологических средств применяемых для лечения артериальной гипертензии с депрессивными расстройствами
Результаты исследования позволили выявить некоторые механизмы формирования артериальной гипертензии с учетом механизмов центральной регуляции АД, представить комбинации исследуемых препаратов в качестве эффективного средства способствующего нормализации САД, ЧСС и уровня депрессивных расстройств
Практическая значимость исследования. Разработана экспериментальная модель АГ для оценки эффективности антигипертензивных препаратов (тианептина, рилменидина и эпросартана) Полученные экспериментальные доказательства подтверждены клиническим исследованием и позволяют рекомендовать
комбинацию антидепрессанта и антигипертензивных средств для лечения пациентов с артериальной гипертензией 1 степени и сопутствующими депрессивными расстройствами
Апробация результатов исследования. Материалы и основные положения работы доложены и обсуждены на конференции «Актуальные вопросы современной медицинской науки и здравоохранения» (Екатеринбург, 2003) «Механизмы типовых патологических процессов» (Санкт-Петербург, 2003), Третьей всероссийской с международным участием школе-конференции по физиологии кровообращения (Москва, 2004), Юбилейной научной конференции молодых ученых северозападного региона (Санкт-Петербург, 2004), Российском национальном конгрессе кардиологов (Томск, 2004), 4-ой Всероссийской университетской научно-практической конференции молодых ученых и студентов (Тула, 2005)
Объём и структура работы. Диссертация изложена на 126 страницах машинописного текста Она состоит из оглавления, введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 3-х глав с изложением полученных результатов и обсуждением, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложений Библиография включает в себя 226 литературных источников, из них 59 — на русском языке Работа иллюстрирована 27 таблицами, 27 рисунками и 1 фотографией
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Материал исследования
Все эксперименты, проведенные для достижения основной цели и решения поставленных задач исследования, можно разделить на 2 группы
1 - эксперименты по созданию экспериментальной модели АГ и апробация различных фармакологических препаратов на кошках,
2 - апробация предлагаемого метода лечения АГ в клинической практике
2.1 Экспериментальная часть. Характеристика группы животных.
Экспериментальная часть работы проведена на 30 кошках массой 3,0 ± 0,5 кг Животные наркотизированы смесью хлоралозы и нембутала (50 и 10 мг/кг, внутрибрюшинно)
2.2 Экспериментальная часть. Методы исследования.
2.2.1 Фармакологические средства.
Использовались растворы препаратов тианептин (коаксил, Servier, Франция), рилменидин (альбарел, Egis Pharmaceuticals Ltd, Венгрия), эпросартан (теветен, Solvay Pharma Pharmaceuticals, Нидерланды) Учитывая потери действующего вещества препаратов при приготовлении раствора, доза тианептина составляла 6,25 мг, рилменидина - 0,5 мг, эпросартана — 300 мг
2.2.2 Метод приготовления растворов препаратов
От таблетированной навески препарата «Коаксил» в дозе 12,5 мг; препарата «Альбарел» в дозе 1 мг и препарата «Теветен» в дозе 600 мг использовалась половина
2.2.3 Химическая стимуляция центральных стурктур мозга
Химическую стимуляцию ВЛППМ производили микроинъекциями
L - глутамата [Chemapol, Chechoslovakia], который стимулирует только клеточные тела [A A Vieira, 2006] Микроинъекции производили в области входных симпатактивирующих нейронов, которые обнаружены на «0» уровне и на 4,0 мм ростральнее его (на 4 мм латеральнее средней линии и на глубине 1,0-2,0 мм от вентральной поверхности)
2.2.4 Создание модели АГ у животных
Во всех экспериментах животных укрепляли в экспериментальной установке со стереотаксическим аппаратом СЭЖ - 1 Выделение шейного
отдела блуждающего нерва производили справа и слева Обнажали вентральную поверхность продолговатого мозга путем после предварительного удаления гортани, глотки с языком и глубоких мышц шеи После этого вскрывали твердую и мягкую мозговые оболочки Общие сонные артерии с обеих сторон отпрепаровывали от окружающих тканей и перевязывали Неперевязанными оставляли только центральные концы -под них подводили лигатуры Затем в общую сонную артерию вводили катетер, заполненный гепарином После внутривенного введения гепарина (0,1-0,15 мл/кг) ввязывали стеклянную канюлю и подсоединяли к датчику артериального давления.
Расположение определенных образований продолговатого мозга находили по стереотаксическим атласам [А А Грантынь, 1963]
2.2.5 Группы исследуемых животных
Все эксперименты по моделированию и коррекции экспериментальной АГ были разбиты на 4 группы
1 группа животных (5 кошек) в структуры вентролатерального отдела продолговатого мозга, участвующие в регуляции АД, осуществляли микроинъекции Ь-глутамата и тианептина (коаксила)
2 группа (4 кошки) после микроинъекций Ь-глутамата в зону локализации указанных нейрональных групп вентролатерального отдела продолговатого мозга, внутривенно вводили тианептин (коаксил)
3 группа (5 кошек) после стимуляции Ь-глутаматом этих нейрональных групп вводили тианептин (коаксил)
4 группа (16 животных): после стимуляции Ь-глутаматом данных нейрональных групп, с помощью микроинъекций вводили в комплексе с тианептином рилменидин (альбарел) и эпросартан (теветен) Объем вводимых при помощи микроинъекций растворов составлял 50 - 130 мкл Доза действующих веществ рассчитывалась соответственно массе тела животных Обработка осуществлялась на 1ВМ РС
Эффективность проводимой терапии оценивали по общему состоянию, срокам выживаемости, клинико-лабораторным исследованиям
2.2.6 Методика проведения ИВЛ кошек
Искусственная вентиляция легких животного проводилась через клапанное устройство [ЮР Шейх-Заде, 1987], исключающее значительное возрастание мертвого пространства, при помощи аппарата искусственного дыхания ВИТА -1
2.2.7 Методы клинического исследования кошек
В ходе работы проводили клинические наблюдения за кошками, определяя сроки выживаемости, оценивая общее состояние Кроме того, оценивали степень снижения САД и изменения ЧСС Регистрацию изучаемых показателей проводили в следующие сроки через 1, 5, 10 и 15 минут после введения препаратов в указанную область
2.2.8 Определение САД и ЧСС у животных
Регистрация САД и ЧСС проводили при помощи катетера, заполненного гепарином, и введенного в общую сонную артерию Дистальный конец катетера присоединяли к датчику артериального давления Величины САД и ЧСС регистрировали при помощи ГОМ РС
2.3 Клиническая часть: характеристика больных
В исследование включено 136 больных артериальной гипертонией 1 степени
Критериями включения в исследование были
1) наличие артериальной гипертонии 1 степени (уровень САД 140 -159 мм рт ст и/или диастолического АД (ДАД) 90 - 99 мм рт ст,
2) наличие у больных только I или II стадии заболевания,
3) подтвержденные депрессивные расстройства,
4) добровольное согласие на участие в исследовании
Больные с гипертонической болезнью III стадии (то есть при наличии ассоциированных клинических состояний), вторичной
артериальной гипертонией, тяжелыми сопутствующими заболеваниями, аллергическими реакциями на изучаемые препараты или с развившимися побочными эффектами от них из исследования исключались Основные характеристики обследованных пациентов представлены в таблице 1
Все пациенты получали различные варианты терапии в течение шести месяцев. В зависимости от варианта лечения больные были распределены методом конвертов на три группы Количество мужчин и женщин в каждой группе было сопоставимо, достоверных отличий по возрасту не выявлено
1 группа (22 человека) - пациенты с АГ 1 степени, которые в течение 6 месяцев принимали рилменидин (альбарел) в дозе 1 мг в сутки
2 группа (23 человека) больные с АГ 1 степени, принимавшие в течение 6 месяцев эпросартан (теветен) в суточной дозе 600 мг
3 группа (43 человека) с АГ 1 степени и сопутствующими депрессивными расстройствами В данной группе пациенты принимали в течение 6 месяцев альбарел в дозе 1 мг и тианегггин (коаксил) по 12,5 мг 3 раза в сутки
4 группа (48 человек) с АГ 1 степени и сопутствующими депрессивными расстройствами, получала в течение 6 месяцев теветен в дозе 600 мг и тианептин (коаксил) по 12,5 мг 3 раза в сутки
Помимо этого, было проанализировано распределение пациентов по типам суточного профиля АД (рис 1) Как следует из рисунка, группы были сопоставимы по количеству пациентов с различными типами суточного профиля АД
По количеству пациентов с различными вариантами суточной кривой АД и депрессивными расстройствами группы достоверно не отличались
Эффективность лечения оценивали чере) 6 месяцев по степени Сйиженйя и достижению нормального уровня АД, нормализации суточного профиля АД, урежемию ЧСС. уменьшению выраженности депрессии.
Таблица 1
Основные характеристики пациентов, включенных в исследование
Показатель Величина показателя
Возраст (медиана, интерквартильный интервал) 51 (45-65) лет
Мужчины 64 человека
Женщины 72 человека
Г Б !стадии 86 человек
ГБ 11 стадии 50 человек
Наличие депрессивных расстройств 91 человек
Примечание: ГБ - гипертоническая болезнь
реакег
□ 1 группа 02 группа □ 3 группа П4 группа
Сие 1. Типы суточных кривых АД У обследованных пациентов(в %)
2.4 Клиническая часть. Методы исследования
1. Электрокардиограмма регистрировалась в 12 отведениях на аппарате «Hellige ЕК 56» (Германия)
2. Суточное мониторирование АД (СМАД) проводилось с помощью системы «КТ 4000» (АЗОТ «ИНКАРТ», Россия) в условиях свободного двигательного режима с периодами измерений 30 минут днем и 60 минут ночью За ночные часы принималось время с 23 часов до 6 часов утра Применялся осциллометрический метод регистрации АД
Анализировались среднесуточные, дневные и ночные показатели САД и ДАД [Ж Д Кобалава и соавт, 2004]
С учетом величины суточного индекса (СИ) выделялись 4 типа суточных кривых
- «Dipper» - СИ = 10 — 20% (отражает нормальное снижение АД ночью),
- «Non-dipper» - СИ < 10% (недостаточное ночное снижение АД),
- «Over-dipper» - СИ > 20% (чрезмерное снижение АД ночью), «Nigth-peaker» - СИ имеет отрицательное значение (показатели
ночного АД превышают дневные, ночная гипертония)
В соответствии с рекомендациями ВНОК (2004) артериальная гипертония диагностировалась при значениях АД 140/90 мм рт ст и выше (среднее значение показателя, полученного в результате не менее двух измерений во время минимум двух последовательных визитов)
2.4.1 Биохимические методы исследования: общий анализ крови, мочи, биохимическое исследование крови (общий белок, альбумины, АлТ, АсТ, холестерин)
2.4.2 Оценка депрессии проводилась с использованием шкалы оценки депрессивных состояний ЦУНГА, адаптированной в Институте им ВМ Бехтерева Шкала депрессий разработана для дифференциальной диагностики депрессивных состояний и состояний, близких к депрессии,
для скрининг-диагностики при массовых исследованиях и в целях предварительной, доврачебной диагностики Тест адаптирован Т И Балашовой Полная процедура тестирования с обработкой занимает 20-30 минут. Испытуемый отмечает ответы на бланке Анализируются общепринятые параметры На этапах дальнейшей диагностики пациент консультирован психиатром
Все исследуемые параметры оценивались исходно и через 6 месяцев терапии
2.5 Статистические методы исследования
Обработка результатов проводилась с использованием программы SPSS 10 0 Статистические данные в тексте работы представлены в виде медиан и интерквартильных интервалов
Для проверки гипотезы о соответствии распределений наблюдаемых переменных нормальному закону применялся критерий Колмогорова -Смирнова, который показал значительное отклонение от нормального закона для ряда показателей, и поэтому сравнение выборок для разных групп проводилось по непараметрическому критерию Манна и Уитни (с установлением уровня значимости *р<0,05) Количество наблюдений в группах сравнивалось по методу хи-квадрата
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Результаты исследования экспериментальной части. Для моделирования артериальной гипертензии был использованы микроинъекции L-глутамата [RR Campos, RMMcAllen, 1997], способ стимуляции нейрональных групп ВЛПМ ответственных за регуляцию САД
L--глутамат, активируя сому выходных симпатоактивирующих нейронов, вызывает повышение САД и ЧСС. На начальных этапах исследования, для оценки его влияния на центральные структуры,
производили однократное введение Влияние Ъ-глутамата на гемодинамику регистрировали на 1, 5, 10 и 15 минуте
После введения Ь-глутамата в структуры ВЛПМ, ответственные за поддержание САД, САД и ЧСС повышалось с 1 минуты, что обусловлено влиянием на выходные симпатоактивирующие нейроны ВЛПМ Рост АД продолжался в течение 10 минут, а затем наблюдалось снижение уровня САД, связанное с метаболизмом введенного препарата или с активацией краткосрочных механизмов регуляции АД животного (табл 2 и 3)
Таким образом, однократное введение Ь - глутамата экспериментальным животным вызывало повышение САД и ЧСС
Таблица 2
Изменение систолического АД после инъекции
Ь-глутамата в ВЛПМ
САД 00 САД 01 САД 02 САД 03 САД 04
112,85 (105,38-116,3) 138,7 (133,4-158,7)* 127,85 (124,1-130,4)* 124,4 (122,5-126,8)* 99,15 (98,2-101,2)*
нет Д%+22,9 Д%+13,2 6 Д%+10,2 Д%-12,1
Примечание - здесь и далее САД 00 - САД исходное, САД 01- САД через 1 мин, САД 02 - САД через 5 мин, САД 03 - САД через 10 мин, САД 04 - САД через 15 мин, *р < 0,05 - достоверность изменения соответствующего показателя по сравнению с исходным значением, А% -процент изменения показателя по сравнению с исходным
Таблица 3
Изменение частоты сердечных сокращений после инъекции Ь-глутамата в ВЛПМ
ЧСС 00 ЧСС 01 ЧСС 02 ЧСС 03 ЧСС 04
107,5 (102,95-112,7) 120,35 1118,8-122,8)* 116,65 (111,9-120,5)* 118,25 (110,5-122,9)* 118 (115,2-122,9)*
нет Д%+11,9 А%+8,5 Д%+10 Д%+9,77
В 1 группе, введение интактным животным в соответствующую зону ВЛПМ тианептина вызывало снижение САД и ЧСС, последующее введение Ь - глутамата (в эту же зону) не только не вызывало повышения последнего, но исследуемые параметры продолжали снижаться (рис 2 и 3)
Рис. 2 Динамика САД в группах исследуемых животных
Во 2 группе (рис 2 и 3) САД и ЧСС после микроинъекции Ь-глутамата повышались, а после внутривенного введения тианептина критически снижались В этой группе дважды зафиксирована гибель кошек на фоне внутривенного введения тианептина на 25 минуте исследования в связи с падением АД до 0 мм рт ст
В 3 группе экспериментов после введения Ь-глутамата на первой минуте исследования происходило повышение САД и ЧСС. Последующее введение в эту же область ВЛПМ раствора тианептина вызывало снижение исследуемых параметров гемодинамики (рис 2 и 3)
В 4 группе Ь-глутамат, также как и во всех остальных экспериментах, повышал САД и ЧСС, а одновременное введение
растворов тианептина и рилменидина быстро и эффективно, начиная с на 1 мин, и в течение последующих 10 мин снижало АД до нормального уровня и урежало ЧСС Совместное введение растворов эпросартана и тианептина в те же структуры, также быстро и эффективно, как и предыдущая комбинация препаратов снижала АД и ЧСС до нормального уровня, в течение 15 мин Электрическая стимуляция вызывала повышение АД, а последующее введение раствора рилменидина вызывало снижение АД и ЧСС до нормального уровня в течение 15-20 минут (рис 2 и 3)
120 100 80
и
а 60
г
40 20 0
Исход 1 мин 5 мин 10 мин 15 мин Рис. 3 Динамика ЧСС в группах исследуемых животных
Результаты исследования клинической части.
При анализе антигипертензивного действия альбарела и теветена как в монотерапии, так в комбинации с коаксилом установлено, что все пациенты к концу срока наблюдения (через 6 месяцев) достигли целевых уровней АД
—♦— 1 группа в— 2 группа
3 группа
4 группа(1) —Ж-4 группа(2)
В то же время монотерапия альбарелом и теветеном способствовала достоверному снижению только САД к концу 3 месяца наблюдения Уровень ДАД на фоне монотерапии достоверно изменился только к окончанию срока наблюдения
В отличие от монотерапии, применение комбинации альбарела и теветена с коаксилом сопровождалось более ранней нормализацией АД Независимо от используемого варианта комбинированной терапии, уровень САД достоверно снижался к концу ] месяца, а уровень ДАД - со 2 недели лечения Кроме того, комбинированная терапия позволяла достоверно в большей степени снизить как САД, так и ДАД Так, к окончанию срока наблюдения в группе монотерапии альбарелом САД и ДАД снизилось на 9,5% и 4,9% соответственно В то же время комбинация альбарела и коаксила позволила снизить САД на 15,1%, а ДАД - на 13,6% Монотерапия теветеном сопровождалась снижением САД и ДАД на 16,2% и 8,1% соответственно, а на фоне применения комбинации теветена и коаксила отмечалось снижение САД на 18,5%, ДАД - на 12,2% Вероятно, комбинация антидепрессанта и антигипертензивных препаратов позволяет потенцировать действие каждого из этих классов лекарственных средств Это подтверждается результатами экспериментальной части исследования, где применение коаксила сопровождалось снижением системного АД Можно предполагать наличие незначительного антигипертензивного эффекта у коаксила, который в наибольшей степени проявляется в комплексной терапии с антигипертензивными препаратами
Достижение целевого значения АД, безусловно, важный аспект антигипертензивной терапии Однако не менее значимым является и способность антигипертензивного препарата нормализовать суточный профиль АД, так как известно, что патологические типы суточных кривых АД могут способствовать развитию целого ряда осложнений [Ж Д Кобалава, 1997] В нашем исследовании на фоне приема альбарела
или теветена как в монотерапии, так и в комбинации с коаксилом произошла трансформация у всех пациентов с неблагоприятным профилем АД «night-peaker» в профиль «dipper», что, безусловно, следует оценивать как положительную динамику В настоящее время установлена позитивная связь между ночной гипертонией и поражением органов-мишеней, в первую очередь, гипертрофией ЛЖ и микроальбуминурией Хорошо известна неблагоприятная роль этих факторов и в отношении прогноза пациентов с АГ В связи с этим нормализацию суточного профиля АД на фоне терапии следует расценивать как возможность предупреждения неблагоприятных сердечно-сосудистых осложнений В то же время только применение комбинированной терапии в отличие от монотерапии сопровождалось достоверным уменьшением числа пациентов с профилем «поп-dipper» Вероятно, это можно объяснить с двух позиций С одной стороны, нельзя отрицать благоприятное влияние длительной и эффективной антигипертензивной терапии на суточный профиль АД С другой стороны, именно в 3-ей и 4-ой группах преобладали пациенты с данным типом суточной кривой АД Тем не менее, суточный профиль АД типа «поп-dipper» коррелирует с частотой выявления и выраженностью гипертрофии ЛЖ, а также с частотой развития нарушений мозгового кровообращения и инфаркта миокарда Следовательно, нормализация суточного ритма АД у таких пациентов позволяет предотвратить эти осложнения
Помимо этого, в нашем исследовании была проанализирована антигипертензивная эффективность альбарела и теветена в комбинации их с коаксилом у пациентов различных возрастных подгрупп Возраст больных, включенных в исследование, колебался в пределах 35-55 лет Независимо от возрастной категории пациентов, комбинированная терапия коаксилом и альбарелом или теветеном сопровождалась более ранней нормализацией, как САД, так и ДАД в сравнении с группами
монотерапии Применение только альбарела или теветена способствовало достоверному снижению АД в более поздние сроки Отличительной особенностью группы больных, получавших альбарел, стал факт более быстрого снижения САД у молодой категории пациентов, а в группе теветена снижение ДАД отмечалось в более ранние сроки у лиц в возрасте 35 - 45 лет В группах комбинированной терапии быстрого снижения САД и ДАД не отмечалось Следовательно, комбинированная терапия пациентов с АГ и сопутствующими депрессивными расстройствами альбарелом или теветеном в сочетании с коаксилом эффективна как у лиц 45-55 лет, так и в старшей возрастной подгруппе
Следует отметить, что из 136 больных ГБ, включенных в исследование у 66,9% (91 человек) была диагностирована депрессия различной степени выраженности У подавляющего большинства больных (85,6%) имела место легкая или умеренная депрессия
На фоне приема коаксила в сочетании с антигипертензивными препаратами у всех пациентов была достигнута положительная динамика степени выраженности депрессивных расстройств Через 3 месяца терапии лишь у 16 больных сохранялись признаки легкой депрессии, тогда как умеренной и тяжелой депрессии не отмечалось Указанные положительные изменения, можно объяснить как непосредственным влиянием коаксила, так и достижением нормального уровня АД и улучшением самочувствия пациентов
ВЫВОДЫ
1 Разработана оригинальная экспериментальная модель артериальной гипертензии у животных, путем химической стимуляции рострального отдела ВЛПМ
2 Наблюдается значительное уменьшение системного артериального давления и частоты сердечных сокращений при введении тианептина
(коаксила) в структуры ВЛПМ и внутривенно для коррекции экспериментальной артериальной гипертензии.
3 Гипотензивный эффект тианептина (коаксила) при коррекции экспериментальной артериальной гипертензии у животных проявляется за счет блокирования РСР1-сайта канала КМОА-рецептора
4 Применение тианептина (коаксила) для коррекции экспериментальной артериальной гипертензии у животных в комбинации с другими препаратами (альбарелом, теветеном) позволяет более эффективно снизить системное артериальное давление и уменьшить частоту сердечных сокращений
5 Комбинация препаратов рилменидин (альбарел) и тианептин (коаксил) эффективна у больных с артериальной гипертензией 1 степени с депрессивными расстройствами Использование тианептина в комплексной терапии артериальной гипертензии является патогенетически оправданным способом контроля артериального давления
Практические рекомендации
1 Всем пациентам с артериальной гипертонией целесообразно проводить тестирование с целью выявления сопутствующих депрессивных расстройств
2 Агонисты имидазолиновых рецепторов или антагонисты рецепторов к ангиотегоину II могут применяться в лечении больных артериальной гипертензией 1 степени с сопутствующими депрессивными расстройствами с тианептином, поскольку их комбинация обладает значимым антигипертензивным и антидепрессантным эффектами
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1 Каде А X, Скибицкий В В, Занин С А Применение коаксила (тианептина) в комплексной терапии гипертонической болезни с агонистами имидазолиновых рецепторов и антагонистами рецепторов к АТ
2 (клинико-экспериментальная работа) (1 часть) // Сб мат конф
"Актуальные вопросы современной медицинской науки и здравоохранения" - Екатеринбург, 2003 - С 245-246
2 Каде А X , Скибицкий В В , Занин С А Оценка гипотензивного эффекта коаксила (тианептина) в комплексной терапии гипертонической болезни (клинико-экспериментальная работа) // Сб мат науч конф "Механизмы типовых патологических процессов" - С -Петербург, 2003.- С 182
3 Занин С А, Каде А X Применение коаксила (тианептина) в комплексной терапии гипертонической болезни // Сб мат Третьей всерос с международным участием школы-конф по физиологии кровообращения - Москва, 2004 - С 24-25
4 Занин С А, Каде А X, Скибицкий В В Оценка комбинаций препаратов коаксил-альбарел и коаксил-теветен в терапии гипертонической болезни (клинико-экспериментальная работа) // Фундаментальные исследования - 2004 - № 4 - С 65
5 Занин С А , Каде А X, Скибицкий В В Новые аспекты патогенеза гипертонической болезни // Сб мат Росс нац конгр кардиологов « Российская кардиология от центра к регионам» - Томск, 2004 - С 172-173
6 Занин С А, Каде А X, Скибицкий В В Применение коаксила (тианептина) в комплексной терапии гипертонической болезни с агонистами имидазолиновых рецепторов и антагонистами рецепторов к АТ 2 (клинико-экспериментальная работа) (2 часть) // Сб мат Юбилейной науч конф молодых ученых Северо-Западного региона - С -Петербург, 2004-С 217
7 Занин С А, Каде А X, Скибицкий В В Динамика системного артериального давления при применении комбинаций препаратов коаксил - альбарел и коаксил - теветен // Успехи современного естествознания -2005 - № 2 - С 79-80
8 Занин С А, Каде А X, Скибицкий В В Оценка степени тревожно-депрессивных расстройств у больных гипертонической болезнью в различных возрастных группах // Современные наукоемкие технологии -2005 - № 4 - С 44
9 Занин С А, Каде АХ, Скибицкий В В Выраженность тревожно-депрессивных расстройств у больных гипертонической болезнью в зависимости от возраста пациентов // Сб мат конф 4-я Всеросс университетская науч -практ конф молодых ученых и студентов - Тула,
2005 - С 48
10 Занин С А, Каде АХ, Скибицкий В В Новые аспекты патогенеза гипертонической болезни // Регионарное кровообращение и микроциркуляция - 2005 - № 2 (] 4) - С 73-77
11 Занин С А , Каде А X, Скибицкий В В Центральные механизмы, обеспечивающие регуляцию системного артериального давления // Успехи современного естествознания - 2006 - № 1 - С. 73
12 Занин С А, Каде А X, Скибицкий В В Взаимодействие глутаматэргической и эндоканнабиноидной систем в регуляции некоторых параметров гемодинамики // Успехи современного естествознания -
2006 - № 12 - С 53-55
13 Занин С А, Каде А X Эндогенная каннабиноидная система и перспективы ее стимуляции в клинической медицине // Успехи физиологических наук - 2007 - Т 38 - № 1 - С 66-73
14 Zanin S А, Kade A Kh, Skibitsky V V Interaction of Glutamatathergic and Endocannabinod Systems in Regulation of Some Parameters Hemodmamics // European Journal of Natural History - 2006 - Vol 6 - С 60-62
Типография ООО "редакция газеты "Всякая Всячина" Краснодар, ул. Рашпилевская, 181 Т (861)259-41-59 Объем 1 5 п л Тираж 100 экз Заказ № 108
Оглавление диссертации Занин, Сергей Александрович :: 2007 :: Ростов-на-Дону
Список используемых сокращений.
Введение (общая характеристика работы).
Глава 1. Современные представления об основных звеньях патогенеза и методах лечения гипертонической болезни (обзор литературы).
1.1 Системы, участвующие в регуляции артериального давления.
1.2 Бульбарные симпатоактивирующие структуры.
1.3 Основные патогенетические механизмы развития артериальной гипертензии.
Глава 2. Материал и методы исследований.
2.1 Экспериментальная часть. Характеристика групп животных.
2.2 Экспериментальная часть. Материал исследования.
2.3 Клиническая часть. Характеристика больных.
Глава 3. Динамика некоторых показателей гемодинамики при коррекции экспериментальной гипертензии.
Глава 4. Динамика показателей артериального давления у больных артериальной гипертензией 1 степени на фоне различных вариантов медикаментозной терапии.
4.1 Динамика показателей артериального давления на фоне монотерапии альбарелом и теветеиом.
4.2 Динамика показателей артериального давления у пациентов с артериальной гипертензией 1 степени и сопутствующими депрессивными расстройствами на фоне терапии альбарелом или теветеном в комбинации с коаксилом.'.
4.3 Эффективность антигипертензивной и антидепрессантной терапии в зависимости от возраста пациентов.
4.4 Динамика выраженности депрессивных расстройств на фоне комбинированной антигипертензивной и антидепрессантной терапии.
Введение диссертации по теме "Патологическая физиология", Занин, Сергей Александрович, автореферат
Нервная регуляция физиологических процессов давно является предметом многочисленных исследований. Выявлена топографическая организация и характер влияний различных структур рострального отдела вептролатеральной области продолговатого мозга на уровень системного АД и пути, по которым эти влияния достигают сосудов. Актуальность таких исследований обусловлена не только теоретическим интересом, но и задачами практическими, необходимостью выявления патогенеза распространенной в настоящее время артериальной гипертензии и изучения механизмов действия лекарственных веществ, предназначенных для рациональной терапии этого заболеваний. Работа в этом направлении достигла успехов благодаря появлению новых идеи и методических подходов [В.П. Лебедев и соавт., 1978; A.A. Мойбенко, 1979; Б.И. Ткаченко и соавт., 1987; Randall, 1988]. По мере совершенствования методических приемов изучение центральных механизмов регуляции системного АД расширилось. Отечественными и зарубежными авторами показано, что угнетение или активация части нейрональных структур вентролатеральной области продолговатого мозга приводит к изменениям уровня артериального давления и частоты сердечных сокращений [A.B. Красюков и соавт., 1982; А.Х. Каде, 1991]. Сформировано цельное направление по исследованию значения вентролатеральной области продолговатого мозга в регуляции системного АД, вазомоторных механизмов, где подошли к более тонкой функциональной идентификации отдельных элементов в различных вазомоторных структурах и изучению их взаимодействия [W. Feldberg, P.G. Guertzenstein, 1972; В.П. Лебедев и соавт., 1986; Ross et al., 1984; Reis et al., 1994; R.A.L. Dampney et al., 2003]. В настоящей работе объектом исследования явились нейронные структуры рострального отдела вентролатеральной области продолговатого мозга кошки, с которыми в настоящее время связывают регуляцию симпатического тонуса сосудов.
Этиология и патогенетические механизмы возникновения и развития артериальной гипертензии (АГ) остаются сложной и не до конца изученной проблемой. Это затрудняет медикаментозную коррекцию АГ с учетом индивидуальных особенностей пациента. В настоящее время, определенное значение в развитии и прогрессировании АГ отводится нескольким механизмам: гиперактивации симпатоадреналовой системы (САС), ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), а также нейрогуморальной теории. В связи с этим в качестве антигипертензивной терапии активно применяются (3-адреноблокаторы (БАБ), ингибиторы АПФ (и-АПФ), антагонисты рецепторов к ангиотензину II (АРА); а также агонисты имидазолииовых рецепторов (АИР), обладающие центральным механизмом действия. Тем не менее, у части пациентов не удается-достичь нормального уровня системного артериального давления (АД) даже при использовании нескольких антигипертензивных средств. Вероятно, при лечении АГ не всегда учитывается наличие сопутствующих заболеваний и синдромов, затрудняющих адекватный контроль системного АД.
В последние годы значительно возрос интерес исследователей к проблеме сочетания АГ и нарушений психоэмоциональной сферы. Среди пациентов с повышенным системным АД депрессивные расстройства выявляются в 64 - 80% случаев [Е.И. Чазов, 2003; Р.Г. Оганов и соавт, 2004]. Это обусловлено, с одной стороны, возможным развитием соматогенной депрессии на фоне АГ [F. Ducrocq, 1999; В. Penninx, 2001]. С другой стороны, депрессивные расстройства являются одним из факторов риска развития АГ. В связи с этим представляется возможной терапия сочетанной патологии с использованием как антигипертензивных средств, так и психотропных препаратов [A.M. Вейн, О.В. Воробьёва, 2000].
Однако важным является не только эффективность применяемого антидепрессанта, но и его безопасность, особенно в отношение сердечнососудистой системы.
В настоящее время в комплексной терапии АГ, осложненной депрессией, применяется препарат тианептин (коаксил). Тианептин в комбинации с и-АПФ, БАБ, диуретиками обеспечивал весьма значительное и стойкое снижение систолического (САД) и диастолического артериального давления (ДАД), а также урежение частоты сердечных сокращений (ЧСС) [A.A. Кириченко, Е.Ю. Эбзеева, 2002]. Установлено, что тианептин стимулирует обратный захват серотонина в гипоталамусе, гиппокампе и коре головного мозга [Е. Mocaer, М.С. Rettori, А. Kamoun, 1988; Т. Mennini, С. Taddei, А. Codegoni et al., 1993], то есть способен проникать через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Это дает возможность предполагать его влияние на другие структуры мозга, в частности, структуры вентролатерального отдела продолговатого мозга, участвующие в регуляции АД [А.Х. Каде, 1991]. В то же время хорошо известно, что в регуляции АД также принимают участие центральные механизмы. Вероятно, применение тиансптина у пациентов с АГ и депрессией может потенцировать действие антигипертензивных препаратов.
В связи с этим представляет определенный интерес воспроизведение модели патогенеза АГ в эксперименте и возможность тианептина корригировать уровень АД путем воздействия на центральные структуры мозга. Кроме того, эффективность комбинированной терапии АГ в сочетании с депрессивными расстройствами, включающей антигипертензивные препараты и антидепрессанты, изучена недостаточно, в частности, комбинации тианептина с АРА и агонистами имидазолиновых рецепторов.
Цель исследования: разработка экспериментальной патогенетической модели артериальной гипертензии и оценка антигипертензивного эффекта тианептина (коаксила) в эксперименте и клинике.
Задачи исследования:
1) установить возможность предотвращения центрогенной артериальной гипертензии путем микроинъекций различных препаратов;
2) оценить возможность использования предложенной модели артериальной гипертензии для выявления центральных механизмов действия препаратов;
3) оценить антигипертензивную эффективность тианептина (коаксила) в комбинированной терапии артериальной гипертензии.
Новизна результатов исследования
1) Разработана новая модель развития артериальной гипертензии.
2) В условиях эксперимента выявлена положительная -динамика гемодинамических показателей при центральном введении антидепрессивного препарата - тианептина (коаксил).
3) Выявлен более выраженный антигипертензивный эффект при комбинации тианептина и антигипертензивных препаратов (рилменидина или эпросартана) в сравнении с монотерапией у пациентов с артериальной гипертензией 1 степени и депрессивными расстройствами.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту
1) Микроинъекции Ь-глутамата в нейрональные структуры вентральной поверхности продолговатого мозга позволяют воспроизводить в эксперименте центральную артериальную гипертензию.
2) Введение антидепрессапта тианептина и антигипертензивных средств (рилменидина и эпросартана) в нейрональные структуры вентральной поверхности продолговатого мозга животных после воспроизведения в эксперименте артериальной гипертензии вызывает значимое снижение уровня системного АД и ЧСС.
3) Комбинированная терапия, включающая антидепрессант тианептин и эпросартан или рилменидин, обладает более значимым антигипертензивным эффектом, чем монотерпия антигипертензивными препаратами у пациентов с артериальной гипертензией 1 степени и сопутствующими депрессивными расстройствами.
Теоретическая значимость исследования. Полученные факты углубляют представления о механизмах формирования, развития и прогрессирования артериальной гипертензии, что может служить базой для дальнейших исследований в области патофизиологии, кардиологии.
Практическая значимость исследования. Разработана экспериментальная модель АГ для оценки эффективности антигипертензивных препаратов (тианептина, рилменидина и эпросаргана). Полученные экспериментальные доказательства подтверждены клиническим исследованием и позволяют рекомендовать комбинацию антидепрессанта и антигипертензивных средств для лечения пациентов с артериальной гипертензией 1 степени и сопутствующими депрессивными расстройствами.
Сведения о практическом использовании результатов исследования
На основании полученных фактов предложены практические рекомендации по дальнейшему использованию результатов экспериментальных исследований (см. приложение 2) для моделирования артериальной гипертензии и регистрации параметров гемодинамики на кафедрах общей и клинической патофизиологии, госпитальной терапии Кубанского государственного медицинского университета (КГМУ). На основании проведенных клинических исследований предложены практические рекомендации, используемые в Краснодарском городском центре скорой медицинской помощи (см. приложение 3). По результатам исследования опубликовано 14 печатных работ в местной и центральной печати (см. приложение 1).
Заключение диссертационного исследования на тему "Патогенетическое обоснование применения тианептина (коаксила) в комплексной терапии артериальной гипертензии"
Выводы
1. Разработана оригинальная экспериментальная модель артериальной гипертензии у животных, путем химической стимуляции рострального отдела ВЛПМ.
2. Наблюдается значительное уменьшение системного артериального давления и частоты сердечных сокращений при введении тианептина (коаксила) в структуры ВЛПМ и внутривенно для коррекции экспериментальной артериальной гипертензии.
3. Гипотензивный эффект тианептина (коаксила) при коррекции экспериментальной артериальной гипертензии у животных проявляется за счет блокирования PCP 1-сайта канала NMDA-рецептора.
4. Применение тианептина (коаксила) для коррекции экспериментальной артериальной гипертензии у животных в комбинации с другими препаратами (альбарелом, теветеном) позволяет более эффективно снизить системное артериальное давление и уменьшить частоту сердечных сокращений.
5. Комбинация препаратов рилменидин (альбарел) и тианептин (коаксил) эффективна у больных с артериальной гипертензией 1 степени с депрессивными расстройствами. Использование тианептина в комплексной терапии артериальной гипертензии является патогенетически оправданным способом контроля артериального давления.
Практические рекомендации
1. Всем пациентам с артериальной гипертонией целесообразно проводить тестирование с целью выявления сопутствующих депрессивных расстройств.
2. При лечении тианептином больных артериальной гипертензией 1 степени и сопутствующими депрессивными расстройствами препаратами выбора могут являться агонист имидазолиновых рецепторов или антагонист рецепторов к ангиотензину II, поскольку их комбинация с тианептином обладает значимым антигипертензивным и антидепрессантным эффектами.
В заключении хочу выразить искреннюю благодарность своим учи телям -доктору медицинских наук, профессору Азамату Халидовичу Каде и доктору медицинских наук, профессору Виталию Викентьевичу Скибицкому за предоставленную тему исследования и создание всех условий для её выполнения. Одновременно благодарю коллектив кафедры общей и клинической патофизиологии и госпитальной терапии КГМУ, а также коллег из Краснодарского городского центра скорой медицинской помощи за повседневную помощь в работе и деловое обсуждение полученных результатов.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2007 года, Занин, Сергей Александрович
1. А. с. 1169650 СССР, МКИ4 Клапанное устройство для искусственной вентиляции легких у лабораторных животных / Ю. Р. Шейх-Заде (СССР).-Опубл. 30. 07. 85. Бюл. № 28.
2. Баклаванджян О.Г. Вегетативные механизмы гипоталамуса // Физиол. вегетативной нервн. системы. JL: Наука. - 1981. - С. 398-474.
3. Баклаванджян О.Г. Центральные механизмы регуляции симпатической нервной системы // Развитие научного наследия акад. JI. А. Орбели. Л.: Наука. - 1982. - С. 181 -194.
4. Баскин И.И., Екимова Е.В., Палюлин В.А., Зефиров Н.С. Молекулярное моделирование глутаматных рецепторов // Сб. мат. VII Росс. Нац. Конгр. "Человек и лекарство".- Москва.- 2000.- С. 473.
5. Бегека А.Д., Косенко А.Ф. Об участии симпатической и парасимпатической нервной системы в передаче гипоталамических влияний па сердце // Проблемы физиологии гипоталамуса. Киев: Наукова думка. - 1978.-С. 55-61.
6. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. Принципы рационального лечения сердечной недостаточности. М.: «Медиа Медика», 2000. — С. 266.
7. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента в лечении сердечно-сосудистых заболеваний. — Москва, 2001.-С. 86.
8. Бойцов С.А., Фролов A.A., Полумисков В.Ю. Клиническое изучение противоишемического препарата Мексикор у больных с пеосложненными формами инфаркта миокарда с зубцом Q // Клинич. исслед. лекарственных средств в России.- 2004,- №2.
9. Вейн A.M., Воробьёва О.В. Неврологические маски депрессии (оценка клинической эффективности тианептина Коаксила) // Ж. Неврол. и психиатр, им. С. С. Корсакова. -2000. - № 6.- С. 21-23.
10. Власов Т.Д. Механизмы гуморальной регуляция сосудистого тонуса // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2002.- № 4,- С. 68-73.
11. Гаппоева М.У., Грапстрем O.K., Дамбинова С.А. Изменение иммунореактивности глутаматных рецепторов NMDA типа при хронической церебральной ишемии у крыс // Институт мозга человека РАН.- С.-Петербург.- X Конференция "Нейроиммунология".- 2001.
12. Глезер Г.А. Шварц Г.Я. Ингибиторы ангиотензин-првращающего фермента в лечении артериальной гипертонии и недостаточности кровообращения // Кардиология. -1991. — № 3. С. 105-110.
13. Гомазков О. А. Ангиотензинпревращающий фермент в кардиологии: молекулярные и функциональные аспекты // Кардиология.- 1997.- № 11.-С. 58-62.
14. Гомазков O.A. Молекулярные и физиологические аспекты эндотелиальной дисфункции. Роль эндогенных химических регуляторов // Успехи физиол. наук,- 2000.- Т. 31.- № 4.- С. 48-62.
15. Грантынь A.A. Морфология, топография и связи прдолговатого мозга и варолиева моста кошки // Актуальные прблемы фармакологии ретикулярной формации и синаптической передачи. JL: Наука. - 1963.- С. 165-189.
16. Догель И. Сравнительная анатомия, физиология и фармакология сердца. Казань: Типо - Литограф. Императ. Ун-та. - 1895. - 315 с.
17. Дроздова Г.А. Клеточные механизмы артериальной гипертензии // Патофизиология и экспериментальная тер.- 2000.- № 2.- С. 26-30.
18. Европейское общество по артериальной гипертензии Европейское общество кардиологов 2003 // НуреЛеш,- 2003.- № 21.- С. 1011-1053.
19. Жарова Е.А., Горбачева О.Н., Насонова Е.Л., Карпов Ю.А. Эндотелии. Физиологическая активность. Роль в сердечно-сосудистой патологии // Тер. архив. 1990. - № 8. - С. 140-143.
20. Каде А.Х. Значение симпатоактивирующих структур вентролатеральной области продолговатого мозга в регуляции деятельность сердца // Физиол. журн. СССР.- 1991.- Т. 37.- № 1.-Приоритетная публикация.
21. Каде А.Х., Евглевский А.А., Перова Т.П., Шубич М.Г. Морфо-функциональное исследование путей, проводящих центральные симпатические влияния к сердцу у кошек // 6 Всесоюзн. конф. по физиол. вегет. нервп. системы. Ереван: Изд-во АН АрмССР. 1986. - С. 137.
22. Карпов Ю. А. Блокаторы ангиотензиповых рецепторов: применение при артериальной гипертонии // Русс. мед. журн.- 2000.- № 13-14.- С. 583586.
23. Кириченко А. А., Эбзеева Е. Ю. Роль депрессивных расстройств при гипертонической болезни и возможности их коррекции: оценка влияния тианептина // Кардиология,- 2002.- № 10.- С. 36-40.
24. Кобалава Ж.Д., Гудков K.M. Эволюция представлений о стресс-индуцированной артериальной гипертонии и применение антагонистов рецепторов аигиотензина II // Кардиоваск. тер. и проф.- 2002.- № 1,- С. 415.
25. Кобалава Ж.Д., Лобанкова Л.А., Лобжанидзе Т.В., Котовская Ю.В. Агописты 11-имидазолиновых рецепторов в лечении сердечно-сосудистых заболеваний // Сердце,- 2004.- №3,- т. 3,- С. 40.
26. Комисаров И.В. Долженко А.Т. Клиническая фармокология ингибиторов ренин-ангиотензиновой системы // Лжування та д}агностика. 1997.-№4.-С. 29-32.
27. Конради Г.П. Влияние на сердце надбульбарных и суббульбарных образований головного мозга // Физиология кровообращения. Физиология сердца.-Л.: Наука.- 1980,- С. 505-510.
28. Красюков A.B., Лебедев В.П., Никитин С.А. Ответы в белых соединительных веточках разных сегментов спинного мозга при стимуляции вентральной поверхности продолговатого мозга // Физиол. журн. СССР.- 1982,- №68 (8).- С. 1057-1065.
29. Кручинина H.A., Порошин Е.Е. Стресс и артериальная гипертензия // Физиол. журн,- 1992,- № 78 (11).- С. 104-112.
30. Лебедев В.П. Бульбоспипальный уровень нервной регуляции сосудов. В кн.: Физиология кровообращения. Регуляция кровообращения. Л.: Наука.- 1986.-230-271.
31. Лебедев В.П., Баклаванджян О.Г., Химониди Р.К., Сергеев И.В., Смирнов К.А. Идентификация и исследование симпатактивирующих нейронов продолговатого мозга // Физиол. журн. СССР.- 1978.- Т. 64.- № 5.-С. 670-681.
32. Мазалов К.В. Эндотелиальная дисфункция и сердечно-сосудистые заболевания: возможности терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента // Consilium provisorum.- 2002.- № 5.-С. 18-21.
33. Мареев В.Ю. Лечение сердечной недостаточности: инотропная стимуляция или разгрузка сердца (сообщение 3) // Кардиология. — 1995. -№ 12.-С. 4-12.
34. Минушкина Л.О. Гены эндотелиальных факторов и артериальная гипертония // Кардиология.- 2001.- № 2.- С. 50-58. • г •
35. Мойбенко А.А. Кардиогенные рефлексы в регуляции кровообращения.- Киев: Наукова думка.- 1979.- 263 с.
36. Ноздрачев А.Д. Анатомия кошки. Л.: Наука.- 1973. 247 с.
37. Ноздрачев А.Д. Физиология вегетативной нервной системы,- Л.; Наука.- 1983,- 296 с.
38. Оганов Р.Г., Небиеридзе А.В. Метаболические эффекты блокаторов рецепторов ангиотензина II // Кардиология,- 2002.- № 3.- С. 35-39.
39. Оганов Р.Г., Ольбинская Л.И., Смулевич А.Б. Депрессии и расстройства депрессивного спектра в общемедицинской практике. Предварительные результаты программы КОМПАС // Кардиология.- 2004.-№ 1,- С. 48-55.
40. Плященко А.И. Иннервация сердца и легких кролика вегетативными нервами // Сб. работ Ленингр. Ветерин. Ин-та.- 1955.- Вып. 15.- С. 183-187.
41. Постнов Ю.В., Орлов С.Н. Первичная гипертензия как патология клеточных мембран.- М: Медицина.- 1987.
42. Славнов В.Н., Марков В.В., Рудиченко В.М. Вазопрессин и артериальное давление // Кардиология. 1990. - № 9. - С. 96-98.
43. Смулевич А.Б. Депрессии в общесоматической практике.- М.- 2000.-С. 1-160.
44. Смулевич А.Б., Сыркин АЛ, Дробижев М.Ю., Иванов C.B. Психокардиология.- М.: ООО "Медицинское информационное агенство", 2005.
45. Суслина З.А., Фонякин A.B., Гераскина JT.A. Антигипертензивная терапия эпросартана мезилатом при хронических формах цереброваскулярной патологии // Артериальная гипертензия. 2005. - Т. 11.-№ 1. - С. 21-23.
46. Ткаченко Б.И., Поленов С.А., Агнаев A.A. Кардиоваскулярные рефлексы,- JL: Медицина.- 1975.- 232 с.
47. Туровая А.Ю., Каде А.Х., Галенко-Ярошевский П.А. Влияние некоторых антиаритмиков на центральные механизмы симпатической регуляции сердечного ритма у кошек // Бюл. эксперим. биол. мед.- 2001 .-(Прилож. 2).
48. Чазов Е.И. Руководство по внутренним болезням. Болезни органов кровообращения.-М.: "Медицина".- 1997. Г. 19. - С. 663-685.
49. Чазов Е.И. Депрессия как фактор развития и прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний // Сердце.- 2003.- Т.4.- №1.- С. 6-8.
50. Шлопов В. Г. Гипертоническая болезнь. J1CMM ДГМУ.-2001.
51. Шляхто Е. В., Конради А. О. АЛЬТАИР-АЛЬбарел: эффективность и переносимость при АртерИальной гипеРтензии // Артериальная гипертензия. 2004. - Т. 10.- № 3 . - С. 163-164.
52. Шулутко Б.И., Макаренко С.В., Мальцев С. Б. Артериальная гипертензия и почки (серия: нефрологический семинар).- С.-Петербург.-1997.- 135 с.
53. Aberger К., Chitravanshi V.C., Sapru H.N. Cardiovascular responses to microinjections of nicotine into the caudal ventrolateral medulla of the rat //, Brain Research.- 2001,- Vol. 892,- Issue 1,- P. 138-146.
54. Amigo I., Hen-era J. Hypertension and stress // Med. Clin.- 1993.- № 101(14).- P. 541-543.
55. Armour J.A., Hopkins D.A. Localization of sympathetic postganglionic nevrons of physiologically identified cardiac nerves in the dog // J. Сотр. Nevrol.- 1981.-№2. Vol. 202.- P. 169-184.
56. Backman S.B., Henry J.L. Effects of substance P and thyrotropin -releasing hormone on sympathetic preganglionic neurons in the upper thoracic intermediolateral nucleus of the cat // Can. J. Physiol. Pharmacol.- 1984.- № 62.-P. 248-251.
57. Barman S.M., Gebber G.L. Sequnce of activation of ventrolateral and dorsal medullary sympathetic nevrons // J. Nevrophysiol. 1985. - № 3.- Vol. 245,- P. 438-447.
58. Bauduceau B., Mayaudon H., Dupuy O. Rilmenidine in hypertensive type 2 diabetic: a controlled pilot study versus captopril // J. Cardivasc. Risk.- 2000.-№7.- P. 57-61.
59. Bazhenov A.V., Murzina G.V., Kleshchevnikov A.M. Modulation of the NMDA-receptors by intracellular factors // Moscow Zhurn. Vysshey Nervnoy Deyatel'nosti im. l.P. Pavlova.- 1999.- Vol. 49.- № 5,- P. 733 749.
60. Bennaroch E.E., Granata A.R., Ruggiero D.A., Park D.A., Reis D.J. Nevrons C 1 area mediated cardiovascular responses initiated from ventraL surface // Amer. J. Physiol.- 1986. Vol. 250 (Pt2).- №5.- P. 932-945.
61. Bergamaschi C.T., Biancardi V.C., Lopes O.U., Campos R.R. Effects of angiotensin blockade in the rostral ventrolateral medulla on maintenance of hypertension induced by chronic L-NAME treatment // Brain Res.- 2002.- Vol. 927,- Issue 2.-P. 195-199.
62. Bonham A.C., Chen C.Y. Glutamatergic neural transmission in the nucleus tractus solitarius: N-methyl-D-aspartate receptors // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol.- 2002.- №29 (5-6).- P. 497-502.
63. Boone J.L. Stress and hypertension // Prim Care.- 1991.- №18 (3).- P. 623649.
64. Burman K.J., Ige A.O., White J.H., Marshall F.H., Pangalos M.N., Emson P.C, Minson J.B., Llewellyn-Smith I.J. GABAB receptor subunits, R1 and R2, in brainstem catecholamine and serotonin neurons // Brain Res.- 2003.- Vol. 970.-Issues 1-2.- P. 35-46.
65. Campese V. M. Neurogenic factors in hypertension: therapeutic implications 11 Ann. Ital. Med. Int.- 1994.- 9 Suppl.- P. 39-43.
66. Campos R. R., McAllen R. M. Cardiac sympathetic premotor neurons // Am. J. Physiol.- 1997.- Vol. 212.- P. 610-620.
67. Cao W.-II., Morrison S.F. Disinhibition of rostral raphe pallidus neurons increases cardiac sympathetic nerve activity and heart rate // Brain Res.- 2003.-Vol. 980.- Issue 1.-P. 1-10.
68. Carny R.M., Freedland K.E. Major depressive disorder predicts cardiac events in patients with coronary artery disease // Psychsom. Med.- 1980.- № 50.- P. 627-633.
69. Chan C.K., Head G.A. Relative importance of central imidazoline receptors for antihypertensive effects of moxonidine and rilmenidine // J. Hypertens.-1996.-№ 14,- P. 855-864.
70. Chapuy P., Cuny G., Delomier Y., Galley P., Michel J.P., Pareaud M., Marey C. Depression in elderly patients. Value of tianeptine in 140 patients treated for 1 year// Presse Med.- 1991.- № 20 (37)- P. 1844-1852.
71. Ciriello J., Caverson M.M. Bidirectional cardiovascular connections between ventrolateral medulla and nucleus the solitary tract // Brain Res.- 1986.-Vol. 367.-P. 273-281.
72. Ciriello J., Caverson M.M., Polosa C. Function of the ventrolateral medulla in the control of circulation // Brain Res.- 1986.- Vol. 396 (4).- P. 359-391.
73. Coserea I., Von Engelhardt J., Fuchs E., Herb A., Seeburg P. H., Monyer H. NMDA receptor subtypes: role in ischemia // Klinische Neurobiol.- Poster Session.- NGFN/DHGP.- Symposium Berlin, 2002.
74. Cutler J.A., Follman D., Alexander P.S. Randomised controlled trials of sodium reduction: an overview // Am. J. Clin. Nutr.- 1997.- № 65.- P. 643-651.
75. Dalta K.P., Curzon G. Behaviorial and nevrochemical evidance for decrease of brain extracellular 5-HT by antidepressant drug tianeptine // Nevropharmacol. 1993,- № 32.- P. 839-845.
76. Dampney R.A.L., Iioriuchi J. Functional organisation of central cardiovascular pathways: studies using c-fos gene expression // Progress in Neurobiology 2003.- Vol. 71, Issue 5.- P. 359-384.
77. Dampney R.A.L, Horiuchi J., Tagawa T., Fontes M.A., Potts P.D., Poison J.W. Medullary and supramedullary mechanisms regulating sympathetic vasomotor tone // Acta Physiol. Scand.- 2003.- Vol. 177.- № 3,- P. 209-218.
78. Delbende C., Bunel D. T., Tarozzo G. Effect of chronic treatment with the antidepressant tianeptine on hypothalamo-pituitary-adrenal axis // Evr. J. Pharmacol. 1994. - № 14.- P. 245-251.
79. Dere E., Topic B., Silva M. A., Fink H., Buddenberg T., Huston J.P. NMDA-receptor antagonism via dextromethorphan and ifenprodil modulates graded anxiety test performance of C57BL/6 mice // Behav. Pharmacol.- 2003.-№ 14 (3).- P. 245-249.
80. Dinan T.G. Efficacy and safety of weekly treatment with enteric-coated fluoxetine in patients with major depressive disorder // J. Clin. Psychiatry.-2001.-№62.- P. 48-52.
81. Drake C.T., Aicher S.A., Montalmant F.L., Milner T.A. Redistribution of i-opioid receptors in CI adrenergic neurons following chronic administration of morphine // Experimental Neurol.- 2005.- Vol. 196.- Issue 2,- P. 365-372.
82. Ducrocq F. Depression and sexual disorders // Encephale.- 1999. № 14. -P. 245-251.
83. Dzan V., Horiuchi M. Differential expression of angiotensin receptor subtypes in the myocardium: a hypothesis // Eur. Heart J.- 1996.- Vol. 17.-P.978-980.
84. Dzau V. The renin-angiotensin system in myocardial hypertrophy and failure //Arch. Inter. Med. 1993.- Vol. 153.- P.937-942.
85. Edery H. Target sites for anticholinesterase, cholinolytics and oximes on ventral medulla oblongata//J. Auton Pharmacol.- 1986.-№ 6 (3).- P. 195-205.
86. Ernsberger P. The II-Imidazoline receptor and its cellular signaling pathways // Arm. NY Acad. Sci.- 1999.- Vol. 881.- P. 35-53.
87. Ernsberger P., Damon T.H., Graff L.M. Moxonidine, a centrally acting anti-hypertensive agent, is a selective ligand for Il-imidazoline sites // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1993,- № 264,- P. 172 - 182.
88. Fauvel J.P., Najem R., Ryon B. Effects of rilmenidine on stress-induced peak blood pressure and renal function // J. Cardiovasc. Pharmacol.- 1999.- № 34.- P. 41-45.
89. Feldberg W., Guertzenstein P.G. A vasodepressor effect of pentobarbitone sodium //J. Physiol.- 1972.- Vol. 224.- P. 83-103.
90. Fletcher J., Moody W.E., Chowdhary S., Coote J.H. NO-cGMP pathway at ventrolateral medullary cardiac inhibitory sites enhances the baroreceptor reflex bradycardia in the rat//Brain Res.- 2006.-Vol. 1123.-Issue l.-P. 125-134.
91. Fries W., Zieglgansberger W. A method to discriminate axonal from cell body activity and to analyse "silent" cells // Exp. Brain Res.- 1974.- № 21.- P. 441 -445.
92. Furukawa H., Gouaux E. Mechanisms of the activation, inhibition, and specificity: crystal structures of NMDA receptor NR1 ligand-binding core // EMBO J.- 2003.- № 22.- P. 2873-2885.
93. Garg R., Yusuf S. Overview of randomized trials of angiotensin-converting enzyme inhibitors on mortality and morbidity in patients with heart failure // Collaborative Group on ACE Inhibitor Trials. JAMA.- 1995.- Vol. 273 (18).- P. 1450-1456.
94. Genissel P., Bromet N. Pharmacokinetics of rilmenidine // Am. J. Med.-1989.- Vol. 87,-P. 18-23.
95. Goldberg J. M. Intra-SA-node pacemarker shifts induced by autonomic nerve stimulation in the dog // Am. J. Physiol.- 1975.- № 4.- Vol. 229. P. 11161123.
96. Gothert M., Brass M., Bonisch H., Molderings G.J. Presynaptic Imidazoline Receptors: New Developments in Characterization and Classification//Ann. NY Acad. Sci.- 1999,- Vol. 881.- P. 99-143.
97. Guelfi J.D., Pichot P., Dreyfus J.F. Efficiacy of tianeptine in anxious-deppressed patients //Neuropsychobiol.- 1989.- № 22 (1).- P. 41-48.
98. Guertzenstein P.G., Silver A. Fall in blood pressure produced from discrete regions of the ventral surface of the medulla by glycine and lesions // J. Physiol.-1974.- Vol. 242.- P. 489-503.
99. Guo Z.-L., Lai H.-C., Longhurst J.C. Medullary pathways involved in cardiac sympathoexcitatory reflexes in the cat // Brain Research.- 2002.- Vol. 925.- Issue 1,- P. 55-66.
100. Guo Z.-L., Longhurst J.C. Activation of nitric oxide-producing neurons in the brain stem during cardiac sympathoexcitatory reflexes in the cat // Neuroscience.- 2003.- Vol. 116.- Issue 1.- P. 167-178.
101. Heesch C.M., Laiprasert J.D., Kvochina L. RVLM glycine receptors mediate GABAa and GABA» independent sympathoinhibition from CVLM in rats // Brain Res.- 2006.- Vol. 1125.- Issue 1.- P. 46-59.
102. Helke C.J., Charlton C.G., Keeler J.R. Bulbospinal substance P and sympathetic regulation of the cardiovascular system: a review // Peptides.-1985.- № 6 (Suppl. 2).- P. 69-74.
103. Helke C.J., Neil J.J., Massari V.J., Loewy A.D. Substance P neurons project from the ventral medulla to the intermediolateral cell column and ventral horn in the rat//Brain Res.- 1982.- Vol. 243.- P. 147-152.
104. Henderson L.A., Keay K.A., Bandler R. Caudal midline medulla mediates behaviourally-coupled but not baroreceptor-mediated vasodepression // Neuroscience.-2000.- Vol. 98.- Issue 4.- P. 779-792.
105. Hirooka Y. Localized gene transfer and its application for the study of central cardiovascular control // Auton Neurosci.- 2006,- P. 126-127.
106. Hokfelt T., Fuxe K., Goldstein M., Johansson O. Immunohistochemical --.isevidence for the existence of adrenaline neurons in the rat brain // Brain Res.-1974.-Vol. 66.- P. 235-261.
107. Hong L.-Z., Chai C.-Y. Involvement of N-methyl-D-aspartate receptors in post-hypoxic depression of the dorsomedial medulla in cats // Neuroscience Lett.-2003 P. 190-194.
108. Hopkins D.A., Armour J. A. Localization of sympathetic postganglionic and postsympathetic preganglionic nevrons which innervate different regions of the dog heart// J. Comp. Nevrol.- 1984. № 2.- Vol. 222.- P. 186-198.
109. Hornung J.-P. The human raphe nuclei and the serotonergic system // J. of Chem. Neuroanat.- 2003.- Vol. 26.- Issue 4.- P. 331-343.
110. Ishide T., Hara Y., Maher T.J., Ally A. Glutamate neurotransmission and nitric oxide interaction within the ventrolateral medulla during cardiovascular responses to muscle contraction // Brain Res.- 2000.- Vol. 874.- Issue 2.- P. 107115.
111. Ivani G., Vercellino C., Tonetti F. Ketamine: a new look to an old drug // Minerva Anestesiol.- 2003.- Vol. 69 (5).- P. 468-471.
112. Jacobs B.L., Gannon PJ, Azmitia E.C. Atlas of serotoninergic cell bodies in the cat brainstem: an immunocytochemical analysis // Brain Res. Bull.- 1984.-№ 13.-P. 1-31.
113. Julius S., Nesbitt S. Sympathetic Overactivity in Hypertension/Avingtarget //Am. J. Hypertens.- 1996.- № 9.- P. 113-120.
114. Katon W., Sullivan M.D. Depression and chronic mental illness// J. Clin. Psych.- 1990,-№51,-P. 3-11.
115. Kawai Y., Senba E. Electrophysiological and morphological characteristics of nucleus tractus solitarii neurons projecting to the ventrolateral medulla // Brain Res.- 2000.- Vol. 877.- Issue 2.- P. 374-378.
116. Kishi E., Ootsuka Y., Terui N. Different cardiovascular neuron groups in the ventral reticular formation of the rostral medulla in rabbits: single neurone studies // J. Auton. Nerv. Syst.- 2000.- №. 79 (2-3).- P. 74-83.
117. Koenig H. G. Depression in hospitalized older patients with congestive heart failure // Gen. Hosp. Psychiatry.- 1998,- №20.- P. 29-43.
118. Koganezawa T., Terui N. Differential responsiveness of RVLM sympathetic premotor neurons to hypoxia in rabbits // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol.- 2007.- Vol. 292 (1).- P. 408-414.
119. Korsak A., Gilbey M.P. Rostral ventromedial medulla and the control of cutaneous vasoconstrictor activity following i.c.v. prostaglandin Ej // Neuroscience.- 2004.- Vol. 124,- Issue 3.- P. 709-717.
120. Krukoff T.L., Ciriello J., Calaresu F.R. Segmental distribution of peptide-and 5 HT-like immunoreactivity in nerve terminals and fibers of the thoraco -lumbar sympathetic nuclei of the cat // J. Comp. Neurol.- 1985.- Vol. 240.- P. 103-116.
121. Ku Y.-H., Li Y.-H. Inhibitory effect of atriopeptinergic neurons in AV3V region on angiotensinll pressor system in rat brain // Peptides.- 2004.- Vol. 25,-Issue4.-P. 615-620.
122. Lanfranchi P.A., Somers V.K. Arterial baroreflex function and )icardiovascular variability: interactions and implications // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol.- 2002.- № 283,- P. 815-826.
123. Lavoie J.L., Sigmund C.D. Minireview: overview of the renin-angiotensin system an endocrine and paracrine system // Endocrinology.- 2003.- № 144(6).- P. 2179-2183.
124. Lesperance F. Major depression before and after miocardial infarction: its nature and consequences // Psychsom. Med.- 1996.- № 58.- P. 99-110.
125. Leung P. S., Semia C. The renin-angiotensin system and male reproduction: new functions for old hormones // J. Mol. Endocrinol.- 2003.- № 30 (3).- P. 263-270.
126. Li Q., Goodchild A.K., Seyedabadi M., Pilowsky P.M. Preprotachykinin A mRNA is colocalized with tyrosine hydroxylase-immunoreactivity in bulbospinal neurons // Neuroscience.- 2005,- Vol. 136.- Issue 1.- P. 205-216.
127. Lin Y.W., Min M.Y., Chiu T.H., Yang H.W. Enhancement of associative long-term potentiation by activation of beta-adrenergic receptors at CA1 synapses in rat hippocampal slices // J. Neurosci. 2003.- № 23.- P. 4173-4181.
128. Lipski J., Lin J., Teo M.-Y., Van Wyk M. The network vs. pacemaker theory of the activity of RVL presympathetic neurons-a comparison with another putative pacemaker system // Autonomic Neuroscience.- 2002.- Vol. 98.- Issues 1-2,-P. 85-89.
129. Llewellyn-Smith I.J., Martin C.L., Marcus J.N., Yanagisawa M., Minson
130. J.B., Scammell T.E Orexin-immunoreactive inputs to rat sympathetic . ., . preganglionic neurons // Neuroscience Lett.- 2003.- Vol. 351.- Issue 2.- P. 115119. :f -V" '
131. Lomo T. The discovery of long-term potentiation // Philos. Trans. Soc. Lond. Biol. Sci.- 2003.- № 358,- P. 1432.
132. Loo H., Ganry H., Dufour H., Guelfi J.D., Malka R., Olie J.P., Scharbach H., Tignol J., Marey C., Kamoun A. Long-term use of tianeptine in 380 depressed patients // Br. J. Psychiatry.- 1992,- № 15.- P. 61-65.
133. Mayorov D.N., Head G.A. AT. Receptors in the RVLM mediate pressor responses to emotional stress in rabbits // Hypertens.- 2003.- № 41.- P. 1168.
134. Mayorov D.N., Head G.A., De Matteo R. Tempol attenuates excitatory actions of angiotensin II in the rostral ventrolateral medulla during emotional stress // Hypertension. 2004.- № 44.- P. 101.
135. Menezes R.C.A., Fontes M.A.P. Cardiovascular effects produced by activation of GAB A receptors in the rostral ventrolateral medulla of conscious rats //Neuroscience.- 2007.- Vol. 144.- Issue 1.- P. 336-343.
136. Mennini T., Taddei C., Codegoni A., Gobbi M., Garattini S. Acute noise stress reduces 3H. 5-hydroxytryptamine uptake in rat brain synaptosomes: protective effects of buspirone and tianeptine // Eur. J. Pharmacol.- 1993.- № 241 (2-3).-P. 255-260.
137. Messer W.S., Jr. MBC 3320 Excitatory amino acids.- The University of Toledo.- 2000.
138. Meyer P.J., Phillips, T.J. Bivalent effects of MK-801 on ethanol-induced sensitization do not parallel its effects on ethanol-induced tolerance // Behav. Neuroscience.- 2003,- № 117,- P. 641-649.
139. Millan M.J. N-methyl-D-aspartate receptor-coupled glycine B receptors in the pathogenesis and treatment of schizophrenia: a critical review // Cuit. Drug. Targets CNS Neurol. Disord.- 2002,- № 1(2).- P. 191-213.
140. Milner T.A., Drake C.T., Aicher S.A. Cellular relations between ^.-opioid receptive, GABAergic and reticulospinal neurons in the rostral ventrolateral medulla//Brain Res.-2001.- Vol. 917.- Issue 1.-P. 1-14.
141. Milner T.A., Pickel V.M., Morrison S.F., Reis D.J. Adrenergic neurons in the rostral ventrolateral medulla: ultrastructure and synaptic relations with other transmitte identified neurons // Prog. Brain Res.- 1989.- №81.- P. 29-47.
142. Milutinovic S., Murphy D., Japundzic-Zigon N. Central cholinergic modulation of blood pressure short-term variability // Neuropharmacol.- 2006.-Vol. 50.-Issue 7.- P. 874-883.
143. Milutinovic S., Murphy D., Japundzic-Zigon N. The role of centralvasopressin receptors in the modulation of autonomic cardiovascular, controls: aspectral analysis study // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol.- 2006.-№291(6).- P. 1579-1591.
144. Mocaer E., Rettori M.C., Kamoun A. Pharmacological antidepressive effects and tianeptine-induced 5-HT uptake increase // Clin. Neuropharmacol.-1988.- Vol. 1 l(Suppl.2).- P. 32-42.
145. Moon E.A., Goodchild A.K., Pilowsky P.M. Latéralisation of projections from the rostral1 ventrolateral medulla to sympathetic preganglionic neurons in the rat // Brain Res.- 2002.- Vol. 929.- Issue 2.- P. 181 -190.
146. Morrison S. F., Callaway J., Milner T. A., Reis D.J. Glutamate in the spinal sympathetic intermediolateral nucleus: localization by light and electron microscopy // Brain Res.- 1989.- № 503(1).- P. 5-15.
147. Morrison S.F., Callaway J., Milner T.A., Reis D.J. Rostral ventrolateral medulla: a source of the glutamatergic innervation of the sympathetic intermediolateral nucleus // Brain Res.- 1991.- № 562(1). P. 126-135.
148. Morrison S.F., Milner T.A., Reis D.J. Reticulospinal vasomotor neurons of the rat rostral ventrolateral medulla: relationship to sympathetic nerve activity and the CI adrenergic cell group // J. Neurosci.- 1988.- № 8(4).- P. 1286-1301.
149. Nagy J., Boros A., Dezso P., Kolok S., Fodor L. Inducible expression and pharmacology of recombinant NMDA receptors, composed of rat NRla/NR2B subunits //Neurochem. Int.- 2003.- № 43.- P. 19-29.
150. Nakamura T., Osawa M., Uchiyama S., Iwata M. Arterial hypertension in patients with left primary hemifacial spasm is associated with neurovascular compression of the left rostral ventrolateral medulla // J. Eur. Neurol.- 2007.- № 57 (3).-P. 150-155.
151. Oshima N., McMullan S., Goodchild A.K., Pilowsky P.M. A monosynaptic connection between baroinhibited neurons in the RVLM and IML in Sprague-Dawley rats//Brain Res.-2006.- Vol. 1089.- Issue 1.-P. 153-161.
152. Oskutyte D., Ishizuka K., Satoh Y., Murakami T. Rostral parvicellular reticular formation neurons projecting to rostral ventrolateral medulla receive cardiac inputs in//Neuroscience Lett.- 2006.- Vol. 405.- Issue 3.- P. 236-240.
153. Penninx B. Depression and cardiac mortality // Arch, of General Psych.-2001,-№58.-P. 221.
154. Phillips J.G., Randall W.C., Armour J.A. Functional anatomy of the major cardiac nerves in the cats // Anat. Rec.- 1986.- Vol. 124.- №4,- P. 365-371.
155. Pinho D., Sousa T., Morato M., Tavares I., Albino-Teixeira A. Lesion of the caudal ventrolateral medulla prevents the induction of hypertension by adenosine receptor blockade in rats // Brain Res.- 2006.- Vol. 1073-1074.- P. 374-382.
156. Poison J.W., Mrljak S., Potts P.D., Dampney R.A.L. Fos expression in spinally projecting neurons after hypotension in the conscious rabbit // Autonomic Neuroscienc.- 2002,- Vol. 100,- Issues 1-2.- P. 10-20.
157. Ponticelli C., for the Eprosartan Study Group. Comparison of the efficacy of eprosartan and enalapril in patients with severe hypertension // Am. J. Hypertens.- 1997.-№10.-P. 128A.
158. Potts S.G., Bass C.M. Psychological morbidity in patients with chest pain and normal or near-normal coronary arteries // J. Psychol. Med.- 1995.- № 25.-P. 339-347.
159. Price D.A., De'Olivera J.M., Fisher N.D., Hollenberg N.K. Renal hemodynamic response to an angiotensin II antagonist, eprosartan, in healthy men // J. Hypertens.- 1997.- № 30.- P. 240-246.
160. Puig J.G., Mateos F., Buno A., Ortega R., Rodriguez F., Dal-Re. R. Effect of eprosartan and losartan on uric acid metabolism in patients with essential hypertension//J. Hypertens.- 1999,- 17(7).- P. 1033-1039.
161. Punnen S., Willette R.N., Krieger A.J., Sapru H.N. Cardiovascular response to injections of enkephalin in the pressor area of the ventrolateral medulla // Brain Res.- 1984.- № 23.- P. 939-946.
162. Randall W.C. Nevral control of the heart. Baltimore: Williams & Williams Co.- 1965.-251 p.
163. Randall W.C. Nevral regulation of the heart // NY Oxford Univ. Press. -1977.-P. 43-94.
164. Roshe W.G., Randall W.C. Functional analysis and sympathetic innervation in the heart// Fed. Proc.- 1955. № 5.- Vol.14.- P. 123-124.
165. Ross C.A., Ruggiero D.A., Joh T.H., Park D.H., Reis D.H. Rostral ventrolateral medulla: selective projections to the thoracic autonomic cell column from the region containing CI adrenaline neurons // J. Comp. Neurol.-1984.-№228,-P. 168-185.
166. Ruggiero D.A., Ross C.A., Anwar M. The rostral ventrolateral medulla: immunocytochemistry of intrinsicneurons and afferent connections // Soc. Neurosci. Abstr.- 1984.- № 10.- P. 299.
167. Schreihofer A.M., Stometta R.L., Guyenet P.G. Regulation of sympathetic tone and arterial pressure by rostral ventrolateral medulla after depletion of CI cells in rat // J. Physiol.- 2000.- № 529.- P. 221-236.
168. Shapiro P.A., Lidagoster L., Glassman A.H. Depression and heart disease // Psychiatr. Ann.- 1997.- № 27.- P. 347-352.
169. Sheline C.T., Behrens M.M., Choi D.W. Zinc-induced cortical neuronal death: contribution of energy failure attributable to loss of NAD+ and inhibition of glycolysis // J. Neurosci.- 2000.- № 20.- P. 3139-3146.
170. Spyer K.M. Central nervous mechanisms contributing to cardiovascular control //J. Physiol.- 1994.- № 474 (1).- P. 1-19.
171. Stauss H.M. Baroreceptor reflex function // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol.- 2002.- Vol. 283,- P. 284-286.
172. Stocker S.D., Meador R., Adams J.M. Neurons of the Rostral Ventrolateral Medulla Contribute to Obesity-Induced Hypertension in Rats // Hypertension.-2007.- № 49 (3).- P. 640-646.
173. Sved A.F., Ito S., Madden C.J. Baroreflex dependent and independent roles of the caudal ventrolateral medulla in cardiovascular regulation // Brain Res. Bull.- 2000.- Vol. 51.- Issue 2 .- P. 129-133.
174. Szabo B., Bock C., Nordheim U. Mechnism of the sympaticoinhibition produced by the clonidine-like drags rilmenidine and moxonidine // Ann. NY Acad. Sci.- 1999.- № 881.- P. 253-264.
175. Timmermans P., Van Zwieten P.A. a-Adrenoreceptors: Classification, localization, mechanisms, and target for drags // J. Med. Chem.- 1982.- № 25.-P. 1389-1401.
176. Trimarco B., Morisco C., Samo D. Rilmenidine in patients with left ventricular hypertrophy: beyond the reduction of left ventricular mass // J. Cardiovasc. Pharmacol.- 1995.- № 26 (S2).- P. 29-33. & •
177. Tsuda K., Tsuda S., Ura M. Inhibitory actions of captopril on norepinephrinerelease from adrenergic nerve endings in spontaneously hyperetensive rats // Japan Heart J.- 1988.- Vol. 29.- P. 475^183.
178. VanderHorst V.G, Ulfhake B. The organization of the brainstem and spinal cord of the mouse: relationships between monoaminergic, cholinergic, and spinal projection systems // J. Chem. Neuroanat.- 2006.- № 31(1).- P. 2-36.
179. Vayssettes-Courchay C., Bouysset F., Cordi A., Laubie M., Verbeuren T.J. Effects of medullary a2-adrenoceptor blockade in the rat // Eur. J. of Pharmacol.-2002.- Vol. 453, Issues 2-3.- P. 287-297.
180. Vieira A.A., Colombari E., De Luca L.A.Jr., De Almeida Colombari D.S., Menani J.V. AV3V lesions reduce the pressor response to L-glutamate into the RVLM//Brain Res.-2006.- Vol. 1086.- Issue 1.- P. 160-167.
181. Viltart O., Sartor D.M., Verberne A.J. Chemical stimulation of visceral afferents activates medullary neurones projecting to the central amygdala and periaqueductal grey // Brain. Res. Bull.- 2006.- № 71(1-3).- P. 51-59.
182. Von Frenckell R., Ansseau M., Dulcire C. Effect of tianeptine on vigilance and memory in young healthy volunteers // Psychiat&Psychobiol.- 1990.- № 5.-P. 375-380.
183. Wang X., Li G., Abdel-Rahman A.A. Site-dependent inhibition of neuronal c-jun in the brainstem elicited by imidazoline 1. receptor activation: Role in rilmenidine-evoked hypotension // Eur. J. of Pharmacol.- 2005.- Vol. 514.-Issues 2-3.- P. 191-199.
184. Wang H., Zhou X.-F. Injection of brain-derived neurotrophic factor in the rostral ventrolateral medulla increases arterial blood pressure in anaesthetized rats // Neuroscience.- 2002.- Vol. 112.- Issue 4.- P. 967-975.
185. Whelton P.K., Appel L.J., Espeland M.A. Sodium reduction and weight loss in the treatment of hypertension in older persons: a randomized controlled trial of nonpharmacologic interventions in the Elderly (TONE) // JAMA.- 1998.-№ 279.- P. 839-846.
186. Whyment A.D., Wilson J.M.M., Renaud L.P., Spanswick D. Activation and integration of bilateral GABA-mediated synaptic inputs in neonatal rat sympathetic preganglionic neurones in vitro // J. Physiol.- 2004,- Vol. 555 (Pt 1).- P. 189-203.
187. Widimsky J.Jr. Efficacy and tolerance of rilmenidine in patients with mild to moderate hypertension. Results of a Czech and Slovak 6-month multicenter study // Vnitr. Lek.- 2002.- № 48(8).- P. 724-729.
188. Wilde M.I., Benfield P. Tianeptine: a review of its pharmacodynamic and pharmacokinetik properties, and therapeutic efficacy in depression and coexisting anxiety and depression // Drugs.- 1995. P. 411-439.
189. Willette R.N., Barcas P.P., Krieger A.J., Sapru N.H. Endogenous GABAergic mechanisms in the VLM and the regulation of blood pressure // Soc. Neurosci.- 1983.- № 9.- P. 550.
190. Willenheimer R., Dahlof B., Rydberg E., Erhardt L. ATI-receptor blockers in hypertension and heart failure: clinical experience and future directions // J. Eur. Heart 1999,- № 20 (14).- P. 997-1008.
191. Yasunaga K., Nosaka Sh. Cardiac sympathetic nerve in rats: Anatomical and functional features // Japan J. Physiol.- 1979. Vol.29.- № 6- P. 691-765.
192. Yamakura T., Shimoji K. Subunit- and site-specific pharmacology of the NMDA receptor channel // Japan Prog. Neurobiol.- 1999.- № 59 (3). P. 279298.
193. Zhu H., Jenab S., Jones K.L., Inturrisi C.E. The clinically available NMDA receptor antagonist dextromethorphan attenuates acute morphine withdrawal in the neonatal rat // Brain Res.- 2003.- № 142,- P. 209-213.
194. Zimmerman M.C., Davisson R.L. Redox signaling in central neural regulation of cardiovascular function // Progress in Biophysics and Molecular Biology.- 2004.- Vol. 84,- Issues 2-3.- P. 125-149.
195. Ziogas J., Cunnane T.C. An electrophisiological study of the actions of angiotensin II at sympathetic neuroeffector junction in guinea pig vas deferens // Br. J. Pharmacol.- 1991,- Vol. 103,-P. 1196-1202.