Автореферат и диссертация по медицине (14.00.18) на тему:Оптимизация терапии тревожно-депрессивных расстройств у больных климактерическим синдромом

На правах рукописи

УЖ 618.173+616.895]:.330.12

Шаповалов Денис Леонидович

ОПТИМИЗАЦИЯ ТЕРАПИИ ТРЕВОЖНО- ДЕПРЕССИВНЫХ РАССТРОЙСТВ У БОЛЬНЫХ КЛИМАКТЕРИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ

003469804

14.00.18- Психиатрия 14.00.25- Фармакология, клиническая фармакология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2009 г

1 4 'п1 2009

003469804

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Воронежская государственная медицинская академия имени Н.Н.Бурденко» и ГУ «Научный центр биомедицинских технологий РАМН»

Научные руководители:

Доктор медицинских наук, профессор Ширяев Олег Юрьевич Доктор медицинских наук Каркищенко Владислав Николаевич

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Малыгин Владимир Леонидович Доктор медицинских наук, профессор Сычев Дмитрий Алексеевич

Ведущая организация:

ФГУ «Московский научно- исследовательский институт психиатрии» Министерства здравоохранения РФ

Защита состоится 2009 года в ^часов на

заседании диссертационного совета Д 208.041.05 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» по адресу: 115419, г. Москва, 1-й Донской проезд, д.43, корп.5.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета (127206, Москва, ул. Вучетича, д. 10а).

<7. &<(

Автореферат разослан_' / ■ 1У Ч _2009 года

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук, доцент

Гаджиева У.Х.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ ВОЗ прогнозирует, что к 2030 году 1,2 млрд. женщин в мире будут находиться в возрасте постменопаузы [Тихомиров А.Л., Олейник Ч.Г., 2003]. Поиск новых способов терапии заболеваний, характерных для данной группы населения, является актуальной задачей медицинской науки.

Климактерический синдром (далее- КС)— комплекс патогенетически взаимосвязанных симптомов, возникающих у женщин в климактерическом периоде на фоне нейрогормональной перестройки и представляющий собой мультифакториальную болезнь нарушенной адаптации. КС наблюдается у 30— 60% женщин в возрасте 45 - 65 лет [Сметник В.П., Кулаков В.И., 2001]. Продолжительность КС до 5 лет наблюдается у 35% - 56% больных, до 15 лет и более- у 26%- 40%, что расценивается как затяжное течение КС [Тихомиров А.Л., Олейник Ч.Г., 2003].

Встречаемость тревожно- депрессивных расстройств (далее- ТДР) у пациенток с КС составляет 65- 100% [Барденштейн Л.М., 2005; Попов A.A., 2005; Richardson Т.А., Robinson R.D., 2000; Schnatz P.F., 2005; Торчинов A.M. и соавт., 2006]. Наличие ТДР у пациенток с КС утяжеляет проявления коморбидной соматической патологии- сердечно- сосудистых заболеваний [Батурин К.А., 2006], метаболических расстройств [Wassertheil-Smoller S. et al., 2004], постменопаузального остеопороза [Menczel J., 2002]- а также снижает качество жизни (далее- КЖ) больных [Bankowski B.J., 2006; Conde D.M., 2006].

Основным методом лечения ТДР у пациенток с КС является психофармакотерапия (далее- ПФТ). По соотношению пользы и риска препаратами выбора являются антидепрессанты II генерации (далее- SGA), в частности, сертралин [Лопатина Т.Е., 2007; Хархарова М.А., 2007] и тианептин [Тювина H.A., Балабанова В.В., 2002; Мочалова Е.М., 2004]. Оригинальный отечественный антидепрессант пипофезин по своим клинико-фармакологическим характеристикам близок к SGA [Гиндикин В .Я., 2000;

Тювина H.A., 2005], но его применение у пациенток с КС ранее целенаправленно не изучалось.

Ипохондрическая настроенность, соматическая отягощенность, склонность к аллергическим реакциям снижают переносимость ПФТ у пациенток с КС [Александровский Ю.А., 2000; Сметник В.П., Кулаков В.И., 2001]. В связи с этим, актуальным является поиск способов улучшения переносимости и повышения эффективности ПФТ у пациенток с ТДР в структуре КС, в частности, на основе применения электроактивированного водного раствора «Католит» (далее- КАТ) и низкоинтенсивной лазеротерапии в инфракрасном диапазоне (далее- J1T), которые проявили способность улучшать переносимость и повышать эффективность ПФТ при различных психических расстройствах [Положий B.C., 2004; Семенова Е.А., 2006; Авилова A.B., 2008].

Исходя из вышесказанного, целью диссертационного исследования было повышение эффективности лечения ТДР у пациенток с КС. -

Для достижения намеченной цели были поставлены следующие задачи.

1. Изучить особенности клинических проявлений и патогенетических взаимосвязей ТДР у пациенток с обычным течением КС.

2. Изучить особенности клинических проявлений и патогенетических взаимосвязей ТДР у пациенток с затяжным течением КС.

3. Сравнить эффективность и безопасность пипофезина, тианептина и сертралина при ТДР у пациенток с обычным течением КС.

4. Оценить эффективность и безопасность пипофезина при ТДР у пациенток с затяжным течением КС

5. Оценить способность ЛТ и приема КАТ повышать эффективность и безопасность поддерживающей ПФТ ТДР у пациенток с обычным течением КС.

Основные положения, выносимые на защиту 1. ТДР у пациенток с обычным течением КС имеют полиморфную симптоматику, характеризующуюся сочетанием собственно тревоги и

депрессии с различными дополнительными симптомами, а также мультифакториальный генез.

2. ТДР у пациенток с затяжным течением КС имеют менее полиморфную симптоматику, а в их развитии основное значение имеет выраженность фоновой соматической патологии.

3. ПФТ с использованием пипофезина, сертралина или тианептина является эффективным и безопасным методом лечения ТДР у пациенток с обычным течением КС. Эффективность данных антидепрессантов определяется синдромальным вариантом ТДР и особенностями соматического фона.

4. ПФТ с использованием пипофезина является эффективным и безопасным методом лечения ТДР у пациенток с затяжным течением КС

5. Современные немедикаментозные методики- JIT и прием КАТ-способны повышать эффективность и безопасность поддерживающей ПФТ ТДР у пациенток с обычным течением КС.

Личный вклад автора в выполнение данной работы Автором лично обследовано 109 пациенток с ТДР в структуре КС с обычным и затяжным течением. В процессе работы автором освоены проведение клинико- фармакологического анализа медицинской документации, проведение и анализ результатов применявшихся экспериментально-психологических методик и методики оценки уровня качества жизни SF- 36.

Научная новизна

В рамках работы продемонстрирована роль выраженности фоновой соматической патологии в развитии ТДР у пациенток с КС. Охарактеризованы особенности клинической картины и патогенетических взаимосвязей при ТДР у пациенток с затяжным течением КС. Выделены преимущественно психогенные, преимущественно конституционально- обусловленные и преимущественно соматогенные варианты ТДР у пациенток с обычным и с затяжным течением КС, требующие различных подходов к терапии. Проведено сравнение эффективности и безопасности ПФТ с использованием пипофезина, тианептина и сертралина у пациенток с обычным течением КС,

охарактеризованы особенности возникающих при этом нежелательных лекарственных реакций (НЛР) и реакций лекарственного взаимодействия (РЛВ). Проведено изучение эффективности и безопасности ПФТ с использованием пипофезина у пациенток с затяжным течением КС, охарактеризованы особенности возникающих при этом НЛР и РЛВ. Доказана способность ЛТ и приема КАТ повышать эффективность и безопасность поддерживающей ПФТ ТДР у пациенток с обычным течением КС.

Практическая значимость

Продемонстрирована необходимость комплексного подхода к терапии ТДР у пациенток с КС, включающего психотерапевтическое вмешательство, ПФТ с использованием пипофезина или SGA и коррекцию соматического фона. Продемонстрированы сопоставимые эффективность и безопасность пипофезина, тианептина и сертралина у пациенток с обычным течением КС и выработаны дифференцированные показания к применению данных препаратов. Продемонстрирована высокая эффективность и безопасность пипофезина в лечении ТДР у пациенток с затяжным течением КС. Обоснована необходимость комплексного подхода к профилактике обострений ТДР у пациенток с КС, включающего применение поддерживающей ПФТ и нелекарственных методов - ЛТ или приема КАТ.

Апробация и внедрение результатов работы

Основные положения и результаты были представлены в виде докладов на межрегиональных научно-практических конференциях "Актуальные вопросы психиатрии, наркологии и медицинской психологии" (Воронеж, 2007, 2008), конференции молодых ученых ЦФО «Психиатрия глазами молодых ученых» (Тула, 2008), научно- практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы оказания психиатрической помощи в Северо -Западном регионе РФ» (Санкт- Петербург, 2008).

Результаты исследования внедрены в учебный процесс кафедры фармакологии ВГМА имени Н.Н.Бурденко, в лечебный процесс профильных

подразделений ГУЗ «Воронежский областной клинический психоневрологический диспансер».

Публикации

По результатам диссертации опубликовано 11 научных работ, из них 3в рекомендованных ведущих рецензируемых научных журналах ВАК, 4- в профильном центральном журнале, 4- в материалах конференций центрального уровня.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания клинических наблюдений и методов исследования, результатов собственных исследований, выводов, заключения и научно- практических рекомендаций.

Диссертация изложена на 344 страницах машинописного текста, в котором приведены 18 таблиц и 113 рисунков, содержит список литературы из 242 источников, из них 127 отечественных и 115 иностранных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Общая характеристика клинических наблюдений На базе ГУЗ «Воронежский областной клинический психоневрологический диспансер» и МУЗ ГО г. Воронеж «Клиническая больница восстановительного лечения» в 2006- 2008 гг было обследовано 109 амбулаторных пациенток с ТДР непсихотического уровня, возникшими во временной связи с появлением других признаков КС, в возрасте 45- 78 лет. Включение пациенток в возрасте старше 60 лет было связано с тем, что в ходе исследования изучались особенности клиники и терапии ТДР при затяжной форме КС. Общая длительность исследования составляла 8 месяцев.

Материалы и методы исследования

Программа исследования включала клинико- психопатологический метод, клинико- фармакологический анализ медицинской документации, экспериментально- психологические методики, методику оценки уровня КЖ, методики оценки выраженности фоновой соматической патологии.

Итогом клинико- психопатологического исследования было определение ведущего синдрома и квалификация состояния пациенток в систематике МКБ-10. При клинико- фармакологическом анализе медицинской документации анализировалась фармакотерапия фоновой соматической патологии, которая проводилась препаратами следующих клинико- фармакологических групп: нестероидные противовоспалительные средства, ингибиторы АПФ, бета-адреноблокаторы, антагонисты кальция, диуретики, нитраты, ингибиторы протонной помпы, ферменты поджелудочной железы, гормоны щитовидной железы, пероральные сахароснижающие средства, средства для лечения остеопороза. Выявлялись наиболее вероятные РЛВ соматотропных препаратов с исследуемыми антидепрессантами. Оценка выраженности симптомов тревоги и симптомов депрессии проводилась с использованием стандартизированных рейтинговых шкал тревоги (НАЯБ) и депрессии (ШЖБ- 21) Гамильтона. Оценка личностных особенностей пациенток проводилось с использованием опросника Олдхэма- Морриса (ООМ). Оценка личностной значимости актуальной психотравмы проводилась с использованием опросника «Индекс жизненного стиля» (ИЖС). Оценка выраженности ипохондрической и конверсионной симптоматики проводилась с использованием Гиссенского опросника соматических жалоб (ГО). Оценка выраженности психопатоподобных расстройств проводилась с использованием опросника Басса- Дарки (ОБД). Оценка выраженности когнитивного дефицита проводилась с использованием корректурной пробы (КорП) и Теста рисования часов (РЧ). Оценка показателей уровня КЖ проводилась с использованием опросника БР- 36. Оценка выраженности фоновой соматической отягощенности проводилась путем измерения АД и ЧСС с использованием автоматического тонометра, определения длительности основных интервалов ЭКГ, ИМТ, уровней глюкозы, холестерина, триглицеридов, фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ), тиреотропного гормона (ТТГ), паратгормона (ПГ) крови, активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), протромбинового индекса (ПТИ).

Статистическая обработка полученных данных осуществлялась с помощью пакета программ STATISTICS 6.0 с использованием общепринятых в медико- биологических дисциплинах методов параметрической и непараметрической статистики.

Дизайн исследования

Исследование проводилось в два этапа. На первом этапе больные распределялись в 4 группы:

1я группа (п= 30)- формировалась без рандомизации, в нее включались пациентки с затяжным течением КС в возрасте 58- 78 лет. Пациентки данной группы получали пипофезин в дозе 50- 100 мг\сут. Выбор режима дозирования пипофезина в данной группе был обусловлен ожидаемыми у пациенток, обусловленными как возрастом, так и хронической соматической патологией, снижением процессов биотрансформации и экскреции лекарственных средств и повышенной чувствительностью рецепторного звена, ведущими к увеличению риска развития побочных эффектов.

Три остальные группы формировались из пациенток с обычным течением КС в возрасте 45- 65 лет посредством рандомизации: 2я группа (п=27)-пациентки получали пипофезин 75- 150 мг\сут; Зя группа (п=26)- пациентки получали тианептин 37,5 мг\сут; 4я группа (п= 26)- пациентки получали сертралин в дозе 50 мг\сут. Длительность первого этапа исследования составляла 60 дней. Определение значений лабораторных показателей проводилось только в течение первого этапа исследования, поскольку на этом этапе решались задачи изучения патогенетических взаимосвязей ТДР у пациенток с КС и оценки безопасности терапии исследуемыми антидепрессантами.

Во втором этапе исследования приняли участие только пациентки с обычным течением КС, обнаружившие хороший или удовлетворительный ответ на терапию исследуемыми антидепрессантами (п=65), поскольку основной задачей данного этапа была оценка способности КАТ и JIT повышать эффективность и безопасность поддерживающей ПФТ ТДР у пациенток с

обычным течением КС. Пациентки получали те же антидепрессанты, что и на первом этапе исследования, в поддерживающих дозах (пипофезин 25- 50 мг\сут, тианептин 12,5 мг\сут, сертралин 25 мг\сут), и повторно рандомизировались в 2 группы: 1 я группа (п=32)- пациентки в течение первых 14 дней получали 0,9% раствор хлорида натрия в дозе 50 мл внутрь 3 раза в день; 2 я группа (п=33)- пациентки в течение первых 14 дней получали ЛТ либо свежеприготовленный КАТ в дозе 50 мл 3 раза в день. Пациенткам 2й группы, имевшим общепризнанные противопоказания к ЛТ, назначался прием КАТ, остальным пациенткам проводилась ЛТ. Всего во второй группе КАТ получали 18 больных, ЛТ-15 больных.

ЛТ проводилась низкоинтенсивным лазерным излучением ИК-диапазона с использованием аппарата «МУСТАНГ- 017» по методике, рекомендованной фирмой- производителем аппарата для применения при нейроциркуляторной дистонии, а также изложенной в патенте [Данильченко О.И., 2002]. Пациентки получали 7 процедур с частотой 1 раз в 2 дня.

КАТ приготовлялся на аппарате «СТЭЛ» с ОВП от -450 до -600 мВ, рН 8,8-9,2. Выбор указанных физико- химических свойств и режима дозирования КАТ был обусловлен тем, что в исследованиях [Семенова Е.А., 2006; Авилова А.В., 2008; Валикова Е.А. и соавт., 2008] применение КАТ по данной методике повышало эффективность лечения различных психических расстройств, улучшало переносимость ПФТ и при этом было высоко безопасным.

Длительность 2 этапа исследования составляла 6 месяцев.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ В третьей главе проводится анализ особенностей клинических проявлений и патогенеза ТДР у пациенток с обычным течением КС.

Установлено, что клиническая картина ТДР у пациенток с обычным течением КС характеризуется выраженным полиморфизмом симптоматики. Факультативные проявления ТДР у пациенток с обычным течением КС представлены ипохондрическими, конверсионными, психопатоподобными расстройствами, а также незначительными по выраженности интеллектуально-

мнестическими нарушениями. Полиморфизм симптоматики ТДР у пациенток с обычным течением КС может быть проиллюстрирован данными экспериментально- психологического исследования, приведенными в Таблице 1.

Таблица 1

Результаты экспериментально- психологических методик у больных с обычным течением КС

Показатель Пациентки Верхняя граница N Интерпретация

Общий балл HDRS-21 19,43-1.87 7 Легкие и умеренно выраженные симптомы депрессии

Общий балл HARS 18,32+-2,06 8 Легкие и умеренно- выраженные симптомы тревоги

«Вербальная агрессия» (ОБД) 8.74+-0.35 6 Повышенная склонность к вербальной агрессии

«Обида» (ОВД) 6,31+-0,24 5 Выраженное чувство обиды

Общий балл ГО 67,6+-4,22 40 Выраженная ипохондрическая фиксация

«Сердечные жалобы» (ГО) 7.41+-0.47 6 Конверсионная природа соматических жалоб

Время выполнения K1I 21,8+^1,96 10 Снижение темпа психических процессов

Число ошибок в КП 27.42+-2.34 15 Снижение концентрации внимания

Оценка по РЧ 7.21+-0.36 10 Легкие нарушения высших корковых функций

Установлено, что проявления ТДР у пациенток с обычным течением КС могут быть описаны в рамках трех сложных синдромов.

1. Тревожно- депрессивный синдром с преобладанием пароксизмалыгой тревоги и навязчивой ипохондрии (51,4% обследованных) - в жалобах пациенток доминируют пароксизмально возникающие состояния витального страха с выраженными вегетативными расстройствами, в статусе- навязчивые сомнения в возможном наличии тяжелого неизлечимого заболевания.

2. Тревожно- депрессивный синдром с преобладанием генерализованной тревоги и сверхценной ипохондрии (25,7% обследованных)- в жалобах доминируют соматические симптомы генерализованной тревоги и конверсионные псевдоневрологические расстройства, в статусе- сверхценная ипохондрическая фиксация на реально существующей соматической патологии

3. Астено- депрессивный синдром с тревожными и ипохондрическими включениями (23,9% обследованных)- в жалобах и в статусе доминируют астенические расстройства; также отмечается тенденция к ипохондрическому самощажению, избеганию нагрузок, сужению круга интересов.

Установлено, что ТДР у пациенток с обычным течением КС принадлежат к трем диагностическим рубрикам МКБ- 10- смешанному тревожному и

депрессивному расстройству (27% обследованных, далее- СТДР), рекуррентному депрессивному расстройству (37% обследованных, далее- РДР), непсихотическому смешанному тревожному и депрессивному расстройству органической этиологии (36% обследованных, далее- ОТДР). К СТДР относили случаи ТДР, возникших впервые в жизни в период перименопаузы, при отсутствии депрессивных эпизодов в анамнезе, а также клинических и анамнестических данных о наличии органического заболевания ЦНС. К РДР относили случаи ТДР, когда в анамнезе у пациенток отмечались депрессивные эпизоды (всегда- психогенно- спровоцированные) и отсутствовали клинические и анамнестические данные за органическое заболевание ЦНС. К ОТДР относили случаи ТДР, когда имелся установленный консультантом- неврологом диагноз органического заболевания ЦНС, а ухудшение психического состояния пациенток развивалось в непосредственной временной связи с декомпенсацией фоновой соматической патологии.

Проведенный анализ взаимосвязей показателей выраженности основных симптомов ТДР и показателей выраженности потенциальных факторов их патогенеза- напряженности незрелых механизмов психологической защиты и фоновой соматической патологии- выявил статистически достоверные (р<0,05) корреляционные взаимосвязи, отраженные в Таблице 2.

Таблица 2

Результата анализа взаимосвязей показателей выраженности симптомов ТДР и потенциальных факторов их патогенеза

Корреляционная пара Т

Общий балл HDRS- Регрессия по ИЖС +0.614

Общий балл HDRS- ФСГ сыворотки +0,283

Общий балл HDRS- САД +0,621

Общий балл HDRS- ИМ'Г +0.447

Общий балл HDRS-ТТГ +0,510

Общий балл HDRS- ПГ +0,438

Общий балл HARS- Отрицание по ИЖС +0,582

Общий балл HARS- Вытеснение по ИЖС +0,603

Общий балл HARS- ФСГ сыворотки +0,412

Общий балл HARS- ДЛД +0,672

Общий балл HARS- ЧСС +0,651

Общий балл MARS. ИМТ +0,506

Общий балл IIARS- Глюкоза +0,491

Общий балл 1 iARS- Триглицериды +0,407

Приведенные в Таблице 2 данные наглядно иллюстрируют мультифакториальный патогенез ТДР у пациенток с обычным течением КС.

Статистически значимые (р<0,05) различия между пациентками с указанными диагностическими вариантами ТДР по уровню напряженности незрелых механизмов психологической защиты (тест ИЖС) отражены на Рисунке 1.

Рисунок 1. Результаты теста ИЖС у пациенток с обычным течением КС Как видно из представленных на Рисунке 1 данных, при всех диагностических вариантах ТДР отмечается высокая напряженности незрелых механизмов психологической защиты, что свидетельствует о высокой субъективной значимости актуальной психотравмы. Однако, наиболее высока напряженность данных механизмов при СТДР.

Различия между диагностическими вариантами ТДР по выявляемое™ у пациенток выраженных акцентуаций личности (ООМ) отражены на Рисунке 2.

100 «о ео 40 -20 0

п

I

□ Зависимый

□ Эмоционально-неустойчивый

■ Тревожный

СТДР

РДР

ОТДР

Рисунок 2. Результаты ООМ у пациенток с обычным течением КС Как видно из представленных на Рисунке 2 данных, у пациенток с СТДР наиболее часто выявлялся зависимый тип акцентуации, что свидетельствует о преимущественно психогенной природе данного варианта ТДР. У пациенток с РДР наиболее часто встречался эмоционально- неустойчивый тип акцентуации, что свидетельствует о преимущественно конституциональной обусловленности данного варианта ТДР. У пациенток с ОТДР выраженные акцентуации

выявлялись наиболее редко; чаще встречался тревожный тип акцентуации, наличие которого предрасполагает к развитию нозогенных реакций на ухудшение соматического состояния.

Статистически достоверные (р<0,05) различия показателей выраженности фоновой соматической патологии между пациентками с различными вариантами ТДР при обычном течении КС отражены в Таблице 3.

Таблица 3

Показатели выраженности фоновой соматической патологии у пациенток с различными нозологическими вариантами ТДР при обычном течении КС ("- р<0,05; жирным шрифтом выделены значения, превышающие верхнюю границу нормы)

Показатель СТДР РДР ОТДР

САД, мм.рт.ст. 138.7 М, 2 137,9+-4,35 155,2+-3,9*

ДАД, мм.рт.ст. 87.2+-3.1 88.4+-3.6 98,7+-2,4*

Глюкоза, мМ .". 5,84+-(1,42 5.62+-0.72 8,22+-1,13*

Холестерин, мМш 6,41+-0,Э7 М2+-0.44 6.49+-0Л

Триглицериды, мМ\л 2.46+-0.78 2.17+-0.71 2.33+-0.85

ИМТ, усл. ел. 25,61+-1,83 25.66+-1.97 25,82+-!,94

ФСГ, мЕ\л 58,12+-2,34 60,23+-2,17 58,92+-2,06

ЛГ, мП\л 39.42+-1.87 40.40+-2.15 41.11+-2.49

ТГГ, мВл Э,М*~0,82 3,94+>0,92 5,ОЗ+-0,96*

ПГ, пг\мл 55,4+-4,63 61Л+-6,69 78.7+-3.42*

Как видно из представленных в Таблице 3 данных, у пациенток с ОТДР отмечается достоверно более высокая выраженность артериальной гипертензии, менопаузальных метаболических расстройств и

постменопаузального остеопороза, чем у пациенток с двумя другими вариантами ТДР.

Результаты проведенного исследования личностных особенностей пациенток, напряженности механизмов психологической защиты и показателей выраженности фоновой соматической патологии демонстрируют, что, несмотря на мультифакториальность генеза ТДР у пациенток с обычным течением КС, все же могут быть выделены преимущественно психогенный (СТДР), преимущественно конституционально- обусловленный (РДР) и преимущественно соматогенный (ОТДР) варианты ТДР, требующие различных подходов к терапии.

При исследовании уровня КЖ у пациенток с ТДР в структуре КС с обычным течением было выявлено статистически достоверное (р<0,05) снижение всех показателей КЖ в сравнении с локальной нормой.

В четвертой главе отражены результаты изучения особенностей клинических проявлений и патогенеза ТДР у пациенток с затяжным течением КС.

Установлено, что симптоматика ТДР у пациенток с затяжным течением КС менее полиморфна, чем у пациенток с обычным течением КС. Дополнительная симптоматика ТДР у данных пациенток представлена сверхценной ипохондрией и начальными проявлениями психоорганического синдрома. Различия показателей экспериментально- психологических методик между пациентками с обычным и с затяжным течением КС отражены в Таблице 4.

Таблица 4

Показатели экспериментально- психологических методик у больных с обычным и с затяжным течением КС (•- р<0,05)

Показатель Обычное течение КС Затяжное течение КС

Общий балл HDRS-21 19,43+-!,87 23,11+-2.32*

Общий балл MARS 18.32+-2.06 15,62+-2,43*

«Вербальная агрессия» (ОВД) 8.74+-0.35 6.13+-0.56*

«Обида» (ОБЩ 6,31+-0,24 5.15+-0.37-

Общий балл ГО 67,6+-4,22 57,2+-5,03*

«Сердечные жалобы» (ГО) 7.41+-0.47 5.41+-0.58*

Время выполнения КП 21.8+-1.96 28.4+-2.17»

Число ошибок в KII 27.42+-2.34 26.91+-3.15

Оценка по РЧ 7.21+-0.36 6.40+-0.52*

Как видно из представленных в Таблице 4 данных, у пациенток с затяжным течением КС, в сравнении с пациентками с обычным течением КС, отмечалась большая выраженность симптомов депрессии, меньшая выраженность симптомов тревоги, меньшая выраженность ипохондрической фиксации, более выраженное снижение темпа психических процессов, более выраженные нарушения высших корковых функций. Психопатопрдобная и конверсионная симптоматика не характерна для клиники ТДР у пациенток с затяжным течением КС.

Учитывая вышеизложенное, симптоматика ТДР у пациенток с затяжным течением КС может быть описана в рамках двух сложных синдромов.

1. Тревожно- депрессивный синдром с преобладанием генерализованной тревоги и сверхценной ипохондрии (34,6% обследованных)- в жалобах пациенток доминируют неприятные ощущения в теле, обусловленные реальной

соматической патологией, и симптомы генерализованной тревоги, а в статусе-гипотпмия, аутизация, сужение круга интересов до заботы о физическом благополучии.

2. Астено- депрессивный синдром с тревожными и ипохондрическими включениями (65, 4% обследованных)- сходен с аналогичным синдромальным вариантом ТДР у пациенток с обычным течением КС.

Установлено, что ТДР у пациенток с затяжным течением КС могут быть отнесены к 2 из 3 диагностических рубрик МКБ-10, используемых у пациенток с обычным течением КС,- СТДР (23,1% обследованных) и ОТДР (76, 9% обследованных).

В ходе анализа взаимозависимостей показателей выраженности симптоматики ТДР и показателей выраженности факторов их патогенеза-актуальной психотравмирующей ситуации и фоновой соматической патологии-у пациенток с затяжным течением КС- были выявлены статистически достоверные (р<0,05) взаимосвязи, отраженные в Таблице 5.

Таблица 5

Результаты анализа взаимосвязей показателей выраженности симптомов ТДР и показателей выраженности факторов их патогенеза у пациенток с затяжным течением КС

Корреляционная пара Т

Общий балл HDRS- Регрессия по ИЖС +0,411

Общий балл HDRS- САД +0,605

Общий балл HDRS- ИМТ +0,512

Общий балл HDRS- ТТГ +0,554

Общий балл HDRS- ПГ +0,381

Общий балл HARS- Регрессия по ИЖС +0,361

Общий балл H ARS- ДАД +0,734

Общий балл UARS- ЧСС +0,711

Общий балл HARS- ИМТ +0,523

Общий балл HARS- Глюкоза +0,518

Общий балл HARS- Триглицериды +0,443

Как видно из представленных в Таблице 5 данных, 9 из 11 взаимосвязей были установлены между показателями выраженности симптомов ТДР и показателями выраженности фоновой соматической патологии, что отражает ее ведущую роль в генезе ТДР у пациенток с затяжным течением КС.

На Рисунке 3 отражены различия между диагностическими вариантами |ТДР у пациенток с затяжным течением КС по выявляемое™ выраженных акцентуаций личности (ООМ).

100 8060 40 20 О

л

□ Ананкастный

□ Эмоционально- неустойчивый ■ Паранойяльный

СТДР

ОТДР

| Рисунок 3. Результаты ООМ у пациенток с затяжным течением КС

| Из представленных на Рисунке 3 данных видно, что у всех пациенток с |СТДР были выявлены выраженные акцентуации характера, что свидетельствует

0 значительной конституциональной обусловленности данного варианта ТДР у

1 пациенток с затяжным течением КС.

| Статистически достоверные (р<0,05) различия показателей выраженности ' фоновой соматической патологии между пациентками с различными вариантами ТДР при затяжном течении КС отражены в Таблице 6.

| Таблица 6

Показатели выраженности фоновой соматической патологии у пациенюк с различными нозологическими вариантами ТДР при I затяжном "течении КС (*- р<0,05, жирным шрифтом выделены значения, превышающие верхнюю границу нормы)

Показатель СТДР ОТДР

САД, мм.рт.ст 148,7+-3,2 165,2+49*

ДАД, мм.рт.ст 92.2+-3.0 98,9+-2,6*

Глюкоза, мМ\л 6.84+-0.72 8,67+-1,06*

Холестерин, мМ\л 6,38+-0,46 6,49+-0,47

Триглицериды, мМ\л 2,41+-0,72 2,32-0,63

ИМТ, усл. ед. 26,74+-1,«5 26,8К-|,78

ФСГ, мЕ\д 94,22+-2,27 92.18+-2.45

ЛГ, нЕ\л 52,67+-2,03 50.82+-2.49

ТТГ, мЕ\л 4,56+-0,7] 5,07+-0,76*

ПГ, пг\мл 65.4+-3.52 79,7+-4,42*

Из приведенных в Таблице 6 данных видно, что у пациенток с ОТДР отмечалась значительно большая выраженность фоновой соматической | патологии- артериальной гипертензии и менопаузального метаболического

синдрома- чем у пациенток с СТДР. | Таким образом, у пациенток с затяжным течением КС могут быть | выделены преимущественно конституционально- обусловленный (СТДР) и

преимущественно соматогенный (ОТДР) варианты ТДР, требующие различных подходов к терапии.

При исследовании уровня КЖ у пациенток с ТДР в структуре КС с) затяжным течением было выявлено статистически достоверное (р<0,05) снижение всех показателей КЖ в сравнении с локальной нормой,

В пятой главе проводится анализ результатов купирующей терапии ТДР у пациенток с обычным и затяжным течением КС с использованием 80А (сертралин, тианептин) и оригинального отечественного антидепрессанта| пипофезина, а также оценка способности ЛТ и КАТ повышать эффективность и переносимость поддерживающей ПФТ ТДР у пациенток с обычным течением! КС. I

В Таблице 1 отражены результаты анализа качества ответов симптомов тревоги и симптомов депрессии на терапию пипофезином, тианептином и сертралином у пациенток с обычным течением КС.

Положительный ответ Иипофезин Тианептин Сертралин

(ремиссия + рсслонлеры)

Симптомы депрессии 82%' 80% 84%

Симптомы тревог и 84% 84% 84%

Как видно из представленных в Таблице 7 данных, все исследуемые | антидепрессанты проявили высокую и сопоставимую эффективность в лечении ТДР у пациенток с обычным течением КС. В клиническом плане все три| препарата снижали выраженность симптомов тревоги, симптомов депрессии и1 ипохондрических расстройств, однако, между ними наблюдались различия по влиянию на психопатоподобную симптоматику (антидисфорический эффект), отраженные на Рисунке 4.

100 ■ ™ 80 - ^^Н во. ^^В

о -{-HIB-_J

Пипофеэь

Рисунок 4. Динамика показателя «Вербальная агрессия» ОБД при терапии исследуемыми антидепрессантами. По оси ординат- % от значения показателя на ДО.

100 9в 7 102,5 100

ЕШ

Тианептин Сертралин

Как видно из представленных на Рисунке 4 данных, наиболее выраженный антидисфорический эффект отмечался у сертралина; на фоне терапии тианептином данного эффекта не отмечалось.

На фоне терапии всеми исследуемыми антидепрессантами у пациенток с обычным течением КС отмечалось статистически достоверное (р<0,05) снижение исходно повышенных значений САД, ДАД, ЧСС и уровня глюкозы крови. На фоне терапии сертралином, кроме того, отмечалось снижение ИМТ и уровня триглицеридов крови.

На фоне терапии всеми исследуемыми антидепрессантами отмечался статистически достоверный (р<0,05) рост всех 8 показателей КЖ (методика БР-36); различий между препаратами по динамике КЖ нами обнаружено не было.

В Таблице 8 представлены результаты сравнительного анализа безопасности терапии исследуемыми антидепрессантами у пациенток с обычным течением КС.

Таблица 8

Результата сравнительного анализа безопасности терапии исследуемыми антидепрессантами (обычное течение КС)

Показатель Пнпофезнн Тианептик Сертралии

% пациенток с НЛР 37% 34,6% 57.7%

Доля психогенных НЛР. % ог общего числа 60.5% 62,8% 46,9%

НЛР, требующие медикаментозной коррекции Нет Нет Да

Клинически неблагоприятные РЛВ Нет Нет Да

Серьезные нежелательные явления Нет Нет Нет

Изменения длительности интервалов ЭКГ (кроме Я-Я) Нет Нет Нет

Изменения уровней гормонов сыворотки Нет Нет Пет

Из представленных в Таблице 8 данных видно, что терапия всеми исследованными антидепрессантами у пациенток с обычным течением КС имела высокий уровень безопасности. Однако, терапия сертралином переносилась хуже, чем терапия пипофезином и терапия тианептином.

В Таблице 9 отражены проявления НЛР на фоне терапии сертралином, требовавшие медикаментозной коррекции, и применявшиеся способы коррекции. Во всех случаях после прекращения медикаментозной коррекции возобновления НЛР не отмечалось.

Таблица 9

Медикаментозная коррекция НЛР на фоне терапии сертралином

Проявления 11ЛР Срок появления Срок прекращения Медикаментозная коррекция

Диспептические расстройства (тошнота, боли в эпигастрии) Д| (1 больная) Д2 (3 больных) ДЗ (2 больных) Д6 (2 больных) Д9 (3 больных) ДП (1 больная) Метоклопрамид 10 мг внутрь перед едой 3 раза в день (6 больных)

Траячиторнос повышение АД Д6(1 больная) Д12 (1 больная) Д13 (I больная) Д17(1 больная) Увеличение дозы кордилина ХЛ с 20 до 40 мгУсуг (1 больная) Добавление каягоприла по 12,5 мг внутрь 2 раза в день (I больная)

Головные боли, головокружение, бессонница Д] (1 больная) ДЭ (4 больных) Д 8 (4 больных) Д10(1 больная) Хлоропирамин 25 мг внутрь на ночь

Тризм Д1 {3 больных) ДЗ (2 больных) Д7 (1 больная) Феназепам 0,5 мг внутрь на ночь (2 больных) Феназепам 1 мг внутрь на ночь (1 больная)

Клинически неблагоприятные РЛВ на ( зоне терапии сертралином были

представлены выраженными диспептическими расстройствами при одновременном приеме сертралина и верапамила БЯ (предполагаемый механизм- снижение биотрансформации сертралина) и отечностью лица при одновременном приеме сертралина и фуросемида (предполагаемый механизм-взаимное потенцирование стимулирующего действия на секрецию вазопрессина).

Результаты сравнительного анализа эффективности и безопасности терапии пипофезином у пациенток с обычным и затяжным течением КС отражены в Таблице 10.

Таблица 10

Показатели эффективности и безопасности терапии пипофезином у пациенток с обычным и с затяжным течением КС

Показатели «+» ответ «+» ответ «+» % НЛР» Серьезные Иэменення Изменения

симптомов симптомов динамика пациенток требующие нежелат. интервалов уровней

депрессии тревоги соматической с НЛР медикам. явления ЭКГ (кроме гормонов

патологии коррекции сыворотки

Обычн. КС 82% 84% Да 37% Нет Нет Нет Нет

Затяжн. КС 70% 64% Нет 70% Да Нет Нет Нет

Как видно из представленных в Таблице 10 данных, терапия пипофезином у пациенток с затяжным течением КС была достаточно эффективным и высоко безопасным вмешательством. Однако, качество ответов симптомов тревоги и депрессии у пациенток с затяжным течением КС было ниже, у них не отмечалось положительной динамики значений САД, ДАД, ЧСС, гликемии, переносимость терапии была ниже. НЛР, требующие медикаментозной коррекции, были представлены возбуждением, ухудшением

памяти и атаксией, возникавшими на фоне кратковременного повышения АД. Медикаментозная коррекция осуществлялась однократным в\м введением 1-2 мл 2,5% раствора дроперидола.

При анализе динамики показателей КЖ у пациенток с затяжным течением КС на фоне терапии пипофезином оказалось, что статистически достоверное (р<0,05) улучшение отмечалось лишь по 4 из 8 показателей методики SF-36, что соответствовало меньшей клинической эффективности терапии в сравнении с пациентками с обычным течением КС.

При анализе результатов применения КАТ и JIT в сочетании с поддерживающей ПФТ ТДР у пациенток с обычным течением КС оказалось, что на фоне применения КАТ или JIT обострение ТДР не развилось в течение 6 месяцев у 54,5% пациенток, а на фоне применения только поддерживающей ПФТ- у 43,8% пациенток (различия статистически достоверны, р<0,05). На фоне применения КАТ или JIT НЛР отмечались у 12,1% пациенток, а без применения КАТ или JIT- у 25% пациенток. Таким образом, применение КАТ или JIT увеличивало эффективность и безопасность поддерживающей ПФТ ТДР у пациенток с обычным течением КС.

В шестой главе проведен анализ эффективности применявшихся методов лечения ТДР в зависимости от их синдромальной структуры и нозологической принадлежности. Установлено, что при тревожно- депрессивном синдроме с преобладанием пароксизмальной тревоги и навязчивой ипохондрии наиболее эффективным оказался сертралин (ремиссия ТДР в 50% случаев), при тревожно- депрессивном синдроме с преобладанием генерализованной тревоги и сверхценной ипохондрии- пипофезин (ремиссия ТДР в 66,7% случаев), при астено- депрессивном синдроме с тревожными и ипохондрическими включениями- тианептин (ремиссия ТДР в 40% случаев). Сроки развития эффекта исследуемых антидепрессантов различались в зависимости от синдромального варианта ТДР. Так, при тревожно- депрессивном синдроме с преобладанием пароксизмальной тревоги и навязчивой ипохондрии и тревожно- депрессивном синдроме с преобладанием генерализованной тревоги

и сверхценной ипохондрии наиболее быстро (снижение выраженности тревоги к 3-4 дню) развивался эффект пипофезина, а при астено- депрессивном синдроме- эффект тианептина. Эффект сертралина при всех изучавшихся вариантах ТДР развивался наиболее медленно (к Зей неделе терапии). Наиболее высокий уровень ответа на терапию антадепрессантами наблюдался при преимущественно конституционально- обусловленном состоянии- РДР (ремиссия в 50% случаев), наиболее низкий- при преимущественно соматогенном состоянии- ОТДР (ремиссия в 28% случаев).

ВЫВОДЫ

1. Тревожно- депрессивные расстройства у пациенток с обычным течением КС могут быть подразделены на психогенные, конституционально-обусловленные и соматогенные состояния. Клинические проявления данных расстройств характеризуются выраженным полиморфизмом и могут быть описаны в рамках трех синдромальных вариантов, отличающихся по выраженности тревожно- фобической, ипохондрической и астенической симптоматики.

2. Тревожно- депрессивные расстройства у пациенток с затяжным течением КС могут быть подразделены на конституционально- обусловленные и соматогенные состояния. Клинические проявления данных расстройств менее полиморфны, чем у пациенток с обычным течением КС, и могут быть описаны в рамках двух синдромальных вариантов, отличающихся по выраженности астенической симптоматики.

3. У пациенток с обычным течением КС эффективность терапии всеми исследованными антидепрессантами выше всего при конституционально-обусловленных тревожно- депрессивных расстройствах и ниже всего- при соматогенных. Пипофезин наиболее эффективен при состояниях с преобладанием генерализованной тревоги и сверхценной ипохондрии, тианептин- при астено- депрессивных состояниях, сертралин- при состояниях с преобладанием пароксизмальной тревоги и навязчивой ипохондрии. Терапия всеми исследованными антидепрессантами приводит к

улучшению соматического состояния пациенток и является высоко безопасной, однако, сертралин переносится хуже, чем пипофезин и тианептин. На фоне терапии сертралином отмечаются нежелательные лекарственные реакции, требующие медикаментозной коррекции, которую предпочтительно проводить антигистаминными препаратами, прокинетиками и бензодиазепиновыми транквилизаторами в индивидуально подобранных дозах.

4. Эффективность, безопасность и скорость наступления эффекта пипофезина при тревожно- депрессивных расстройствах у пациенток с затяжным течением КС существенно ниже в сравнении с аналогичными состояниями у пациенток с обычным течением КС. Наиболее выраженный эффект пипофезина у пациенток с затяжным течением КС отмечается при соматогенных состояниях с преобладанием астено- депрессивной симптоматики.

5. Применение современных немедикаментозных методов лечения-лазеротерапии и приема электроактивированного водного раствора «Католит»- у пациенток с обычным течением КС позволяет улучшить переносимость поддерживающей психофармакотерапии и снизить вероятность обострения тревожно- депрессивных расстройств.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Шаповалов Д.Л. Анализ динамики выраженности тревожно- депрессивных расстройств и показателей качества жизни больных с климактерическим синдромом при назначении азафена /ДЛ.Шаповалов, О.Ю.Ширяев // Системный анализ н управление в биомедицинских системах- 2008- Т.7-№ 4- С. 1005-1009

2. Шаповалов Д.Л. Оценка качества жизни больных с непсихотическимн аффективными расстройствами в структуре климактерического синдрома /Д.Л.Шаповалов, О.Ю.Ширяев, И.С.Махортова// Системный анализ и управление п биомедицинских системах- 2007- Т.6- № 4- С. 922- 927

3. Шаповалов Д.Л. Опыт применения тианептина при тревожно- депрессивных расстройствах, сочетающихся с климактерическим синдромом /О.Ю.Ширясв, ДЛ.Шаповалов // Кардиология- 2009- Т.49, № 3- С. 60- 64

4. Шаповалов Д.Л. Вклад гипотиреоза в формирование расстройств депрессивного спектра у женщин постменопаузального возраста с сочетанной соматической патологией / Т.М.Полозова, С.Н.Подвигин, ДЛ.Шаповалов// Прикладные информационные аспекты медицины- 2007- Т. 10, № 1- С. 33-41

5. Шаповалов Д.Л. Расстройства депрессивного спектра у женщин, больных постменопаузальным остеопорозом: распространенность, структура, клинико-гормональные корреляции /О.Ю.Ширяев, Д.Л.Шаповалов, Э.В.Самусева // Прикладные информационные аспекты медицины- 2007- Т. 10, № 1- С. 52-60

6. Шаповалов Д.Л. Динамика клинических симптомов и качества жизни у больных с затяжной формой климактерического синдрома при назначении азафена / Д.Л.Шаповалов, О.Ю. Ширяев, Д.Н.Харькина // Прикладные информационные аспекты медицины- 2008- Т.11, № 1- С. 215- 219

7. Шаповалов Д.Л. Влияние цереброваскулярных и психоэпдокринных расстройств на формирование уровня качества жизни женщин, страдающих затяжной формой климактерического синдрома / ДЛ.Шаповалов, О.Ю. Ширяев, Т.Ю.Борисенко // Прикладные информационные аспекты медицины- 2008- Т. 11, № 1 - С. 220-225

8. Шаповалов Д.Л. Динамика психического состояния, уровня качества жизни и выраженности когнитивного дефицита больных с затяжной формой климактерического синдрома при терапии антидепрессантом азафеном / Д.Л.Шаповалов, О.Ю. Ширяев // Сборник материалов Общероссийской конференции «Реализация подпрограммы «Психические расстройства» Федеральной целевой программы «Предупреждение и борьба с социально- значимыми заболеваниями (2007- 2011 гг)». М.: 2008- С. 433-434

9. Шаповалов ДЛ. Влияние цереброваскулярного когнитивного дефицита и тревожно-депрессивных расстройств психоэндокринной природы на уровень качества жизни больных с затяжной формой климактерического синдрома / О.Ю.Ширяев, Д.Л.Шаповалов, Т.Ю.Борисенко // Сборник материалов Общероссийской конференции «Реализация подпрограммы «Психические расстройства»». М.: 2008- С. 109-110

10. Шаповалов ДЛ. Влияние поддерживающей терапии антидепрессантами второй генерации на качество ремиссии и вероятность обострения тревожно- депрессивных расстройств в структуре климактерического синдрома /Д.Л.Шаповалов, О.Ю.Ширяев// Сборник материалов научно- практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы оказания психиатрической помощи в Северо- Западном регионе Российской Федерации». СПб.: 2008- С. 162-163

П.Шаповалов Д.Л. Нозологическая принадлежность и клиническая гетерогенность дистимии, коморбидной с менопаузальными расстройствами, у пациенток общей врачебной практики/ДЛ.Шаповалов// Сборник научных материалов конференции «Психиатрия глазами молодых ученых». М.: 2008- С. 195-201

Заказ №367. Объем 1 п.л. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш». г. Москва, ул. Палиха-2а, тел. 250-92-06 www.postator.ru

Изменение демографической структуры общества во второй половине XX века привело к увеличению в популяции доли женщин старшей возрастной группы. ВОЗ прогнозирует, что к 2030 году 1,2 млрд. женщин в мире будут находиться в возрасте постменопаузы [Тихомиров A.JL, Олейник Ч.Г., 2003]. Поэтому поиск новых средств и способов терапии характерной для данной группы населения патологии является одной из актуальных задач медицинской науки.

Климактерический период, далее - КП (греч. klimakter- ступень) физиологический период жизни человека, в течение которого на фоне возрастных изменений организма доминируют инволюционные процессы в репродуктивной системе [Тихомиров А.Л., Олейник Ч.Г., 2003]. В.Ii-Серов [Серов В.Н., 2002] подчеркивает, что, являясь нормальным состоянием КП в то же время закладывает основы многих заболеваний.

Общепринятым [Ледина A.B., 2001; Серов В.Н., 2002] является деление КП на пременопаузу, менопаузу и постменопаузу. Некоторые исследователи, например, [Тихомиров А.Л., Олейник Ч.Г., 2003] также выделяют период перименопаузы, который характеризуется наиболее высоким ^риском возникновения ассоциированных с менопаузой психических и сомат0^ческих расстройств и включает в себя пременопаузу плюс первый год с момента менопаузы.

По В.А.Гиляровскому [Гиляровский В.А., 1935], наиболее существенным психологическим сдвигами в КП являются общее сн^зэкение психического тонуса с готовностью к возникновению пессимистических переживаний и снижению настроения, снижение пластичности психики, затруднение приспособления к переменам обстановки, что влечет за, собой повышенную уязвимость к стрессам, субклинические проявления интеллектуально - мнестического снижения, прогрессирующее сужение круга интересов. Особенности симптоматики характерных дл^з: КП психических расстройств обусловлены происходящими в данном возрасте изменениями психики. По мнению ряда исследователей [Менделевия В.Д., 1992; Серов В.Д., 2002], само по себе наступление менопаузы может рассматриваться как стрессовый фактор, поскольку связано с утратой привлекательности для противоположного пола, утратой детородной функции, ухудшением общего состояния-здоровья. Согласно общепринятой в психосоматической медицине концепции «ключевого переживания», особенности реагирования на наступление менопаузьь определяются личностным смыслом происходящих в^ организме изменений. Наличие признаков выраженной акцентуации характера, актуальных микросоциальных конфликтов, низкига уровень организации, мотивационной сферы, ограниченность когнитивных ресурсов, бедность, социальных- связей повышают вероятность, невротического типaf реагирования на- менопаузу и как следствие - развития'психопатологических расстройств.

Климактерический, синдром-(далее - КС)— комплекс патогенетически взаимосвязанных симптомов, возникающих у женщин в КП на, фоне нейрогормональной! перестройки^ и* представляющий собой мультифакториальную болезнь* нарушенной адаптации. КС является осложнением естественного течения КП и наблюдается у 30—60% женщин соответствующей возрастной группы. [Сметник В.П:, Кулаков В.И., 2001]. По данным других исследователей [Овсянникова Т.В., Шешукова1 Н!А., 2007], клинические проявления- приближающейся менопаузы и постменопаузы не ощущают только 10% женщин.

В структуре КС выделяют несколько групп симптомов [Серов В.Н., 2002]: 1) психопатологические; 2) вегетативные; 3) кардиологические; 4) обменно- эндокринные; 5) урогенитальные.

Психопатологические нарушения являются облигатной составляющей КС. Общей чертой ассоциированной с менопаузой психической патологии является доминирование выраженных и, стойких отрицательных эмоций -тревоги, страха, гнева, тоски. Подобная структура эмоциональных расстройств, по мнению ряда исследователей, например [Сидоренко Б.А.,

Угрюмова М.О., 2003], создает благоприятные условия для взаимного отягощения психической и соматической патологии, поскольку выраженные стойкие отрицательные эмоции вызывают соматические изменения, характерные для стресс — реакции и повышающие риск развития сердечнососудистой патологии [Барденштейн Л.М. и соавт., 2005; С1с1гоп У. & а1., 2002]. Направленность данных сдвигов совпадает с направленностью вегетативных и эндокринных сдвигов, обусловленных дефицитом эстрогенов, а тем самым, способствует утяжелению проявлений других симптомов КС. Ухудшается общее самочувствие больных, что, в свою очередь, усиливает выраженность отрицательных эмоций и 1 ведет к замыканию «психосоматического порочного круга». Отдельные признаки КС связаны друг с другом не только временем проявления, но и единством патогенеза. Психопатологические нарушения являются центральным звеном данных патогенетических взаимосвязей, поскольку состояние дистресса, с одной стороны, увеличивает тяжесть всех проявлений КС, а с другой стороны, является следствием полиорганной соматической патологии, снижающей качество жизни женщины и резистентность к стрессовым воздействиям.

Симптоматика КС может сохраняться в течение длительного времени, особенно, если пациентка не получает адекватной терапии [Тихомиров А.Л., Олейник Ч.Г., 2003]. Только у 18% больных проявления КС исчезают в течение первого года с момента их появления. Продолжительность до 5 лет наблюдается у 35% - 56% больных. Еще более длительное течение (до 15 лет и более) наблюдается у 26%- 40% пациенток. В том числе, вегетативные нарушения в виде «приливов» могут сохраняться более 10 лет у 20% пациенток, а еще у 20%- легко возобновляются под влиянием провоцирующих воздействий, например, приема вазодилатирующих препаратов [Сидоренко Б.А., Угрюмова М.О., 2003]. В таких случаях говорят о затяжном течении КС. Особенности клинических проявлений и патогенеза психических расстройств при затяжном течении КС в современной литературе не описаны, что определяет актуальность их изучения.

Медико-социальное значение проблемы КС определяется не только высокой распространенностью ранних менопаузальных расстройств, их отрицательным влиянием на качество жизни и социальную адаптацию женщин [Попов A.A. и соавт., 2005, 2006; Karacam Z, Seker Z.E., 2007], но и тяжестью, последствий поздних менопаузальных расстройств. Поскольку динамика основных проявлений', КС соответствует классической- схеме развитияч психосоматоза от функциональной стадии к< органической, адекватная коррекция ранних менопаузальных расстройств, прежде всего, психопатологических нарушений, способна предотвращать развитие и прогрессирование поздних, включая такие социально- значимые заболевания, как АГ, ИБС и деменции позднего'возраста. Необходимость-организовывать медицинскую помощь > больным КС с учетом' психосоматической«' природы данного-состояния аргументирована" в'работе [Смулевич А.Б., 2000]'.

Поскольку КП сопровождается изменениями эмоционально- волевой и-когнитивной сфер; благоприятствующими развитию психических расстройств, одновременно с наступлением перименопаузы повышается риск манифестации различных заболеваний - психогенных, экзогенно-органических, эндогенных, которые на начальных этапах проявляются тревожно- депрессивными расстройствами: Однако,, в большинстве' случаев тревожно- депрессивные расстройства у пациенток с КС возникают в.прямой временной связи» с появлением других его компонентов, при отсутствии симптомов эндогенной- патологии и однозначно1 определимой психотравмирующей ситуации. Дефиниция указанных расстройств как психогенных или экзогенно- органических на современном уровне знаний затруднительна.

В литературе последних десятилетий [Крымская M.JL, 1989; Менделевич В:Д., 1992; Бахарева Ю.Ю. и соавт., 2000; Вихляева Е.М., 2000; Мочалова Е.М., 2004; Попов A.A. и соавт., 2005, 2006; Барденштейн JI.M: и соавт.,. 2005; ВолельБ; Ал,. Яньшина Т.П;, 2005;; Батурин- К.А.и соавт-., 2006; Торчинов A.M. и соавт., 2006], независимо от теоретических позиций конкретного исследователя, выделяются следующие принципиальные особенности тревожно-- депрессивных расстройств у пациенток с КС, отличающие их от другой психической патологии:

1. Ведущая роль атипичных аффективных, расстройств, сочетающих элементы гипотимии, генерализованной тревоги, пароксизмальнот тревоги и дисфории.

2. Выраженная ипохондрическая; фиксация пациенток, могущая оформляться в виде навязчивой или сверхцениой ипохондрии.

3. Аффективные* расстройства сочетаются« с различными4 факультативными, симптомами;, чаще это; конверсионные реакции^ астенические расстройства, начальные проявления психоорганического синдрома; •

4. Наличие временной; связи* между проявлением;, тревожно-депрессивных расстройств и. других признаков КС.

5. Склонность тревожно- депрессивных расстройств к первично4 -хроническому, безремиссионному течению.

Многие особенности клинических проявлений тревожно-депрессивных расстройств; при КС адекватно» описываются концепцией атипичной депрессии, подробно« раскрытой в DSM- IV R, но; отсутствующей в МКБ- 10 [Мосолов С.Н:, 2007; Parker G. et al., 2002; Henkel V. et al., 2004; Angst J. et al. 2006]. Ранее [Менделевич В.Д., 2001; Klein DIF., Davis J.M., 1969] данное: состояние обозначалось в. литературе как «истероидная дисфория». Для атипичной депрессии характерны определенные особенности ответа на психофармакотерапию; в частности,, высокая эффективность антидепрессантов) группы • СИОЗС, характерная и для тревожно-депрессивных расстройств в рамках КС.

Тревожно- депрессивные состояния у пациенток с КС имеют мультифакториальный генез - в их развитии определенное значение имеют дефицит эстрогенов;, преморбидные- особенности личности,, актуальная психотравмирующая? ситуация; фоновая' соматическая, отягощенность. В существующей литературе, особенно, западной^ переоценивается значение дефицита эстрогенов и недооценивается подчеркивавшееся классиками отечественной психиатрии [Гиляровский; В:А., 1935; Ганнушкин П.Б., 1964] значение преморбидных личностных особенностей^ и, цереброваскулярного фактора, в генезе данных нарушений; что делает актуальным дальнейшее изучение клинико-патогенетических взаимозависимостей при психических расстройствах у пациенток с обычным и затяжным течением КС.

Наличие тревожно- депрессивных расстройств приводит, к значительному снижению качества жизни1 пациенток, увеличению выраженности других проявлений; КС, прогрессированиюассоциированных с менопаузой сердечно- сосудистых: и: эндокринных заболеваний. Поэтому поиск способов; повышения эффективности лечения психических расстройств у пациенток; как с обычным,, так; и с затяжным; течением- КС является! актуальным. . Ведущими^ способами лечения тревожно- депрессивных расстройств, при КС, значение которых рассматривается и в наиболее современных работах, например, [Хархарова М.А., 2007]^ являются 31 Т и ШФТ. Для ПФТ тревожно- депрессивных расстройств, при, КС используются препараты; всех основных клинико-фармакологических групп. Однако, наиболее высокие эффективность и безопасность все же проявляют антидепрессанты второй генерации (далее- БОА),, в том числе; тианептин, применение которого при КС изучалось, например, в исследовании [Мочалова Е.М, 2004]^ и сертралин, применение которого изучалось в исследованиях [Лопатина Т.Е., 2007; Хархарова. М.А., 2007]. Оригинальный отечественный антидепрессант пипофезин по спектру показаний к применению и уровню безопасности сходен с данными 8СА, однако, его применение в= лечении тревожно-депрессивных расстройств при КС ранее: не изучалось, чем определяется актуальность сравнительного исследования эффективности и безопасности

ПФТ тревожно- депрессивных расстройств у пациенток с КС при использовании 8вА и пипофезина, а также изучения применения пипофезина в лечении тревожно- депрессивных расстройств у пациенток с затяжным течением КС.

Склонность тревожно- депрессивных расстройств у пациенток с КС к хроническому, безремиссионному течению подразумевает многолетнюю поддерживающую ПФТ. Однако, значительная ипохондрическая настроенность пациенток с КС и наличие у них ряда факторов, способствующих ухудшению переносимости ПФТ, не позволяют рассчитывать на их адекватную комплаентность при ПФТ в данном режиме. Одним из возможных подходов к поддерживающей терапии тревожно-депрессивных расстройств при КС является применение ПФТ в комбинации с немедикаментозными методами лечения - лазеротерапией- или приемом электроактивированного водного раствора «Католит», которые способны повышать переносимость ПФТ и сокращать ее сроки, необходимые для достижения стойкого улучшения, при различных психических и поведенческих расстройствах. Для повышения эффективности и безопасности поддерживающей ПФТ тревожно- депрессивных расстройств у пациенток с КС лазеротерапия и прием электроактивированного водного раствора «Католит» ранее не применялись. Таким образом, оценка способности указанных немедикаментозных методик снижать вероятность обострения тревожно- депрессивных расстройств у пациенток с КС и улучшать переносимость поддерживающей ПФТ является актуальной.

Исходя из сказанного, целью настоящего исследования было повышение эффективности лечения тревожно- депрессивных расстройств у пациенток с климактерическим синдромом.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи.

1. Изучить особенности клинических проявлений тревожнодепрессивных расстройств у пациенток с обычным течением КС и их патогенетических взаимосвязей с актуальной психотравмой, преморбидными особенностями* личности, фоновой соматической.патологией.

2. Изучить особенности клинических проявлений тревожно-депрессивных расстройств у пациенток с затяжным течением КС и их патогенетических взаимосвязей с актуальной психотравмой, преморбидными особенностями личности, фоновой соматической патологией.

3. Сравнить эффективность и безопасность ПФТ с использованием пипофезина, тианептина и сертралина при тревожно- депрессивных расстройствах у пациенток с обычным течением КС.

4. Оценить эффективность и безопасность ПФТ с использованием пипофезина при. тревожно- депрессивных расстройствах у пациенток с затяжным течением КС

5. Оценить, способность современных немедикаментозных методик- лазеротерапии и приема' электроактивированного водного раствора «Католит»- повышать эффективность и безопасность поддерживающей ПФТ тревожно- депрессивных расстройств у пациенток с обычным течением КС.

Научная новизна работы

В рамках работы продемонстрирована роль выраженности* фоновой соматической патологии - артериальной гипертензии и гипотиреоза - в развитии тревожно- депрессивных расстройств у пациенток с КС. Охарактеризованы особенности клинической картины, и патогенетических взаимосвязей при' тревожно- депрессивных расстройствах у пациенток с затяжным течением КС. Выделены преимущественно психогенные, преимущественно конституционально- обусловленные и преимущественно соматогенные варианты тревожно- депрессивных расстройств у пациенток с обычным и с затяжным течением КС, требующие различных подходов, к терапии. Проведено сравнение эффективности и безопасности ПФТ с V t использованием пипофезина- тианептина и сертралина у пациенток с обычным течением КС, охарактеризованы особенности возникающих при этом НЛР и РЛВ. Проведено изучение эффективности и безопасности ПФТ с использованием пипофезина у пациенток с затяжным течением КС, охарактеризованы.особенности возникающих при этом НЛР и РЛВ. Доказана способность современных немедикаментозных методик- лазеротерапии и приема электроактивированного водного - раствора «Католит»- повышать эффективность и безопасность поддерживающей ПФТ тревожно-депрессивных расстройств у пациенток с обычным течением КС.

Практическая значимость.

Продемонстрирована необходимость комплексного подхода к терапии психических расстройств у пациенток с КС, включающего психотерапевтическое вмешательство,' ПФТ с использованием пипофезина или SGA и коррекцию соматического фона, причем удельный вес указанных вмешательств в лечебной^ программе дифференцируется в. зависимости- от нозологического варианта тревожно- депрессивных расстройств. Продемонстрирована сопоставимая эффективность и безопасность пипофезина, тианептина и сертралина у пациенток с обычным1 течением КС и выработаны дифференцированные показания к применению данных препаратов. Продемонстрирована высокая эффективность, и* безопасность пипофезина в лечении, психических расстройств у пациенток с затяжным течением КС. Обоснована необходимость комплексного- подхода к профилактике обострений психических расстройств у пациенток с КС, включающего применение поддерживающей* ПФТ пипофезином или SGA и нелекарственных методов - лазеротерапии или приема электроактивированного водного раствора «Католит».

Реализация<и*внедрение результатов работы

Результаты исследования внедрены в лечебный процесс профильных подразделений Воронежского областного клинического психоневрологического диспансера и в учебный процесс кафедры фармакологии Воронежской государственной медицинской академии имени Н.Н.Бурденко

Основные научные положения, выносимые на защиту

1. Тревожно- депрессивные расстройства у пациенток с обычным течением КС имеют полиморфную симптоматику, характеризующуюся сочетанием собственно тревоги и депрессии с фобическими, ипохондрическими, психопатоподобными, конверсионными симптомами. В развитии данных расстройств имеют значение актуальная психотравма, преморбидные особенности, личности, выраженность фоновой соматической патологии. Сложность патогенетических взаимосвязей и клинических проявлений тревожно- депрессивных расстройств у пациенток с обычным течением КС требует выделения1 ряда нозологических и синдромальных вариантов последних, нуждающихся в различных подходах к терапии:

2. Тревожно- депрессивные расстройства у пациенток с затяжным течением КС имеют менее полиморфную симптоматику, чем психические расстройства у пациенток с обычным течением КС. Они также более гомогенны в патогенетическом отношении, поскольку основное значение в их развитии имеет выраженность фоновой соматической патологии.

3. ПФТ с использованием пипофезина, сертралина или тианептина является; эффективным и безопасным методом' лечения психических расстройств у пациенток с обычным течением КС. Эффективность данных антидепрессантов определяется синдромальным вариантом тревожно-депрессивных расстройств и особенностями соматического фона, что позволяет выработать дифференцированные показания к их назначению^

4. ПФТ с использованием пипофезина является эффективным и безопасным методом, лечения психических расстройств у пациенток с затяжным течением КС

5. Современные немедикаментозные методики- лазеротерапия и прием электроактивированного водного раствора «Католит»- способны повышать эффективность и безопасность поддерживающей ПФТ тревожно-депрессивных расстройств у пациенток с обычным течением КС.

Апробация работы.

Основные положения диссертации докладывались и обсуждались на следующих конференциях: межрегиональной» научно-практической конференции; "Актуальные вопросы психиатрии, наркологии Ибмедицинской психологии" (Воронеж, 2007, 2008У; конференции молодых ученых Центрального федерального, округа «Психиатрия; глазами молодых ученых» (Тула, 2008), научно- практической конференции, с международным участием «Актуальные вопросы оказания» психиатрической» помощи в* Северо -Западном регионе РФ» (Санкт- Петербург, 2008).

Результаты исследования» публиковались в материалах межрегиональных научногпрактических; конференций' "Актуальные, вопросы психиатрии- и медицинской- психологии" (Воронеж, 2007, . 2008), Всероссийской^ научно- практической > конференции «Реализация подпрограммы; «Психические расстройства» Федеральной целевой программы «Профилактика и лечение социально- значимых заболеваний»(2007- 2011 гг)» (Москва,2008), конференции молодых ученых Центрального федерального округа «Психиатрия глазами молодых ученых» (Тула, 2008); научно- практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы- оказания- психиатрической помощи? в Северо -Западном регионе РФ» (Санкт-Петербург, 2008)

Публикации

По результатам диссертации; опубликовано 11 научных работ, из них 3- в- изданиях, рекомендованных ВАК, 4- в специализированных центральных журналах, 4-в материалах;конференций

Структура и объем работы

Диссертация; состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов* исследования-, клинической характеристики больных,

выводы

1. Тревожно- депрессивные расстройства у пациенток с обычным течением КС могут быть подразделены на! психогенные, конституционально-обусловленные и соматогенные состояния. Клинические проявления данных расстройств характеризуются выраженным полиморфизмом и

I " ■ ' могут быть описаны в рамках трех синдромальных вариантов, отличающихся; . по выраженности тревожно- фобической; ипохондрической и астенической симптоматики.

2. Тревожно- депрессивные расстройства у пациенток с затяжным течением КС могут быть подразделены на конституционально- обусловленные и соматогенные состояния. Клинические проявления данных расстройств. менее полиморфны, чем у пациенток с обычным течением КС, и могут быть описаны в рамках двух синдромальных вариантов, отличающихся по выраженности астенической симптоматики.

3. У пациенток с обычным, течением КС эффективность терапии всеми исследованными антидепрессантами выше всего при конституционально-обусловленных тревожно- депрессивных, расстройствах и ниже всего- при соматогенных. Пипофезин наиболее эффективен при состояниях с преобладанием генерализованной тревоги и сверхценной ипохондрии, тианептин- при астено- депрессивных состояниях, сертралин- при состояниях с преобладанием ' пароксизмальной тревоги и навязчивой ипохондрии. Терапия всеми исследованными антидепрессантами приводит к улучшению соматического состояния-пациенток и является высоко безопасной, однако, сертралин переносится хуже, чем пипофезин и тианептин. На фоне1 терапии- сёртралином отмечаются нежелательные лекарственные реакции, требующие медикаментозной: коррекции, которую предпочтительно проводить антигистаминными препаратами, прокинетиками и бензодиазепиновыми транквилизаторами в индивидуально подобранных дозах.

4. Эффективность, безопасность и скорость наступления эффекта пипофезина при тревожно- депрессивных расстройствах у пациенток с затяжным течением КС существенно ниже в сравнении с аналогичными состояниями у пациенток с обычным течением КС. Наиболее выраженный эффект пипофезина у пациенток с затяжным течением КС отмечается при соматогенных состояниях с преобладанием астено- депрессивной симптоматики.

5. Применение современных немедикаментозных методов лечения-лазеротерапии и приема электроактивированного водного раствора «Католит»- у пациенток с обычным течением КС позволяет улучшить переносимость поддерживающей психофармакотерапии и снизить вероятность обострения тревожно- депрессивных расстройств.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Наличие тревожно- депрессивных расстройств у пациенток с КС способствует прогрессированию ассоциированной с менопаузой соматической патологии и снижению уровня качества' жизни. Эффективность терапии данных расстройств снижается при их хронизации. Поэтому пациентки с КС нуждаются в раннем выявлении и активной терапии тревожно- депрессивных расстройств.

2. Для выявления тревожно- депрессивных расстройств у пациенток с КС в условиях общей врачебной практики могут быть использованы Госпитальная шкала тревоги и депрессии, опросник депрессии Бека, опросники самооценки тревоги и депрессии- Цунга. Пациенток с выявленными тревожно- депрессивными расстройствами целесообразно направлять на консультацию к врачу- психиатру, поскольку эффективная терапия данных расстройств требует учета их нозологической принадлежности и синдромальной характеристики.

3. Для оптимизации терапии тревожно- депрессивных расстройств, у пациенток с КС последние целесообразно дифференцировать по длительности существования1 симптомов КС (обычное или затяжное течение), нозологической принадлежности- (преимущественно психогенные, преимущественно конституционально- обусловленные, преимущественно соматогенные состояния) и выраженности тревожно-фобической, ипохондрической и астенической симптоматики.

4. В лечении психических расстройств у пациенток с КС наиболее обоснован комплексный подход, сочетающий психотерапевтическое вмешательство, психофармакотерапию с использованием оригинального отечественного антидепрессанта пипофезина (75- 150 мг\сут) либо антидепрессантов второй генерации сертралина (50 мг\сут) и тианептина (37,5 мг\сут), коррекцию фоновой соматической патологии. Удельный вес данных составляющих в лечебной программе определяется, нозологической принадлежностью тревожно- депрессивных расстройств, а выбор антидепрессанта- особенностями спектра основной и дополнительной симптоматики в структуре сложного тревожно- депрессивного синдрома;

5. У пациенток, с обычным? течением КС при тревожно- депрессивных состояниях с доминированием генерализованной тревоги и сверхценной' ипохондрии- наиболее целесообразно назначение пипофезина в дозах 75150 мг\сут, при доминировании? астено- депрессивных, расстройств-тианептина в дозе, 37,5 мг\сут, при, доминировании» пароксизмальной тревоги; и- навязчивой« ипохондрии^ выраженной; склонности к эксплозивным^ поведенческим^ реакциям, выраженных; проявлениях менопаузальных метаболических- расстройств- сертралина в дозе 50 мг\сут. ; , • • • . .

6; Для лечения; тревожно- депрессивных расстройств у пациенток с затяжным течением КС наиболее' обоснованно применение оригинального отечественного5 антидепрессанта* пипофезина? в дозах 50-* 1005 мг\сут, в обяазательном сочетании с коррекцией фоновой соматической патологии, прежде: всего, адекватного медикаментозного; контроля, артериальной гипертензии. Исключение составляют тревож:но- депрессивные состояния с доминированием генерализованной тревоги? и сверхценной ипохондрии без; выраженных органических, психических расстройств, при; которых терапия пипофезином малоэффективна и нецелесообразна.

7. Приг лечении, тревожно- депрессивных; расстройств; у пациенток с: КС следует учитывать, что скорость развития; эффекта антидепрессанта не предопределяет вероятность достижения ремиссии, а на начальных этапах терапии состояние пациентки чаще всего определяется; проявлениями нежелательных лекарственных реакций, что может создать,впечатление о клиническом ухудшении. Наиболее распространенным видом нежелательных лекарственных реакций у пациенток с КС являются психогенные. Поэтому психотерапевтическое потенцирование фармакотерапии является необходимым условием успешного лечения тревожно-депрессивных расстройств у пациенток с КС.

8. Для улучшения переносимости поддерживающей психофармакотерапии тревожно- депрессивных расстройств у пациенток с обычным течением КС эффективны немедикаментозные методики- прием электроактивированного водного раствора «Католит» в дозе 50 мл внутрь 3 раза в день за 1 час до или через 1 час после приема лекарственных препаратов на протяжении 10- 14 дней либо низкоинтенсивная лазерная терапия ИК- диапазона (длина волны 0,63- 1,3 мкм) в импульсном режиме с высокой мощностью импульса (2-6 Вт) по контактной стабильной методике, с облучением паравертебральных точек с 2 сторон на уровне СЗ- ТЬЗ, точек проекции аорты и ствола легочной артерии во II межреберье справа и слева от грудины, проекции синокаротидной зоны справа и слева, по 1 минуте на точку, курсом в 7- 10 процедур 1 раз в 2 дня. Выбор между указанными немедикаментозными вмешательствами делается исходя из соображений безопасности- прием электроактивированного водного раствора «Католит» назначается пациенткам, имеющим общепризнанные показания к лазеротерапии (доброкачественные новообразования, сахарный диабет, гипертиреоз). Данные немедикаментозные методики могут применяться также для профилактики обострений конституционально- обусловленных тревожно-депрессивных расстройств у пациенток с обычным течением КС. .