Автореферат и диссертация по медицине (14.00.18) на тему:Динамика тревожной депрессии при лечении современными антидепрессантами (тианептин (коаксил), сертралин (золофт)
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.18
Оглавление диссертации Максимова, Натэлла Маратовна :: 2003 :: Москва
Введениестр.
Глава 1. Обзор литературыстр.
Глава 2. Характеристика наблюдений и методов исследованиястр.
Глава 3. Клинико-психопатологические характеристики терапевтической динамики тревожных депрессий в процессе лечения современными антидепрессантами: коаксил, золофтстр.
3.1. Общая психопатологическая характеристика группы исследуемых больныхстр.
3.2. Терапевтическая динамика тревожных депрессий в процессе лечения коаксиломстр.
3.3. Терапевтическая динамика тревожных депрессий в процессе лечения золофтомстр.
3.4. Сравнительная характеристика терапевтической динамики тревожной депрессии при лечении коаксилом и золофтомстр.
Глава 4. Динамика биохимических показателей при лечении тревожной депрессии современными антидепрессантами: коаксил, золофтстр.
Введение диссертации по теме "Психиатрия", Максимова, Натэлла Маратовна, автореферат
Актуальность исследования
Согласно современным эпидемиологическим данным депрессия относится к группе наиболее распространенных расстройств, встречающихся как в психиатрической, так и в общесоматической практике (Pelissolo F., Lepine J.P., 2000). По существующим прогнозам к 2020 году депрессия выйдет на второе место среди причин нетрудоспособности после сердечно-сосудистых заболеваний (Kupfer D., 1999).
В исследовании, предпринятом Всемирной Организацией Здравоохранения в 1999 году было показано, что депрессия и тревога -наиболее часто сосуществующие расстройства в первичной врачебной практике. Частое совместное обнаружение депрессии и тревоги в терапевтических выборках бычо выявлено в работе WHO International Consortium in Psychiatric Epidemiology (2000). Депрессия и тревога в значительной мере перекрывают друг друга по клиническим симптомам и патофизиологическим механизмам (Вертоградова О.П., 1980-1998; Дементьева Н.Ф., 1981; Angst J., Dobler-Mikola А., 1985; Hamilton М., 1988; Lader М., 1988; Regier D.A. et al., 1990; Тиганов A.C., 1997, 1999; Смулевич А.Б., 2000; Бобров A.C., 2001; Калинин В.В., 2002; Kessler R.C., 2001). Согласно данным литературы, тревога присутствует в клинической картине депрессии у значительной части больных. М. Hamilton (1988) отмечает, что тревога при рекуррентной депрессии выявляется в 96% случаев, по данным Dobson K.S., Cheung Е. (1990), Tollefson G.D. с соавт. (1993), тревогу можно обнаружить у 42-100% больных депрессией. Интерес к взаимоотношению тревоги и депрессии значительно возрос в связи с появлением антидепрессантов, действие которых связано с избирательным действием на серотонинергическую систему (Van Praag Н.М., 1998; Kessler R.C., 2001; Kasper S., 2001). Выделяются варианты депрессии, обозначаемые как «смешенная тревожная депрессия» (Воуег W.F., Feighner J.P, 2001), «депрессия, связанная с серотонином» (Van Praag Н.М., 1994), смешанное тревожно-депрессивное расстройство (МКБ-10). Имеются указания о менее благоприятном прогнозе и меньшей эффективности антидепрессантов у пациентов с тревожной депрессией в сравнении с типичной тоскливой (Andreasen N.C. et al., 1980; Kravitz H.M. et al., 1989).
Лечение депрессии с симптомами тревоги диктует необходимость выбора препаратов, которые обладают как тимоаналептическим, так и выраженным анксиолитическим действием (Авруцкий Г.Я., Недува А.А., 1988, Мосолов С.Н., 1995, 2002; Краснов В.Н., 2002; Костюкова Е.Г., 2002; Bakish D., 1999). Создание каждого нового поколения антидепрессантов, с большей избирательностью действия, требует уточнения показаний к применению, изучения динамики клинической картины в процессе лечения и нейрохимических механизмов их действия. Внедрение в клиническую практику антидепрессантов с избирательным воздействием на серотонинергическую систему открывает новые возможности лечения больных депрессиями, включающими тревожные компоненты. К представителям такого класса антидепрессантов относятся тианептин и сертралин. Препараты, механизм действия которых основан на изменении активности обратного захвата серотонина, но согласно имеющимся данным, имеет противоположную направленность: активатор обратного захвата серотонина - тианептин, ингибитор - сертралин.
Цель работы
Цель работы состояла в выявлении особенностей динамики тревожной депрессии в процессе лечения современными антидепрессантами (тианептин, сертралин) в сопоставлении с изменением ряда биохимических показателей.
Задачи исследования
1. Выявление психопатологических особенностей и динамики тревожной депрессии в процессе лечения тианептином и сертралином.
2. Определение особенностей метаболизма при тревожной депрессии в процессе терапии серотонинергическими антидепрессантами.
3. Выделение прогностических клинических и биохимических критериев эффективности лечения.
4. Разработка показаний для назначения исследуемых препаратов.
Научная новизна
Впервые проведено комплексное клинико-биохимическое изучении динамики тревожной депрессии при лечении серотонинергическими препаратами тианептин и сертралин.
Психопатологический анализ динамики тревожной депрессии в процессе терапии позволил установить общие и отличительные закономерности действия тианептина и сертралииа на разных этапах терапии. Показана высокая тимоаналептическая и анксиолитическая эффективность препаратов. Выявлены принципиальные различия в действии изученных препаратов в группах нонреспондеров.
Анализ динамики ряда биохимических показателей, отражающих снижение степени эндотоксикоза и нормализацию гомеостаза в целом, обнаружил новые патофизиологические закономерности терапевтического действия коаксила и золофта у больных тревожной депрессией. Разработана гипотеза, объясняющая нейрохимические механизмы действия тианептина и сертралииа.
Выделены клинико-психопатологические и биохимические предикторы эффективности лечения.
Практическая значимость результатов
Результаты исследования могут найти применение, как в стационарной, так и в амбулаторной психиатрической практике для совершенствования показаний при выборе антидепрессанта для лечения депрессии и его оптимизации.
Подготовлены методические рекомендации «Прогноз эффективности лечения тревожных депрессивных расстройств современными антидепрессантами по клинико-лабораторным данным» Разработаны методы оценки эффективности и прогноза лечения тианептином и сертралином, по которым получены патенты.
На защиту выносятся следующие положения диссертации
1. Структурные особенности депрессии у изученной группы больных, подтверждают правомерность выделения варианта тревожной депрессии. В этом случае тревожные компоненты депрессивного аффекта преобладают над тоскливыми по выраженности и представленности, и определяют структуру депрессии в целом.
2. Серотонинергические антидепрессанты коаксил (тианептин) и золофт (сертралин) обладают высокой эффективностью при лечении депрессии с ведущим тревожным аффектом.
3. Коаксил и золофт, наряду с общими, имеют определенные различия в сроках и степени влияния на отдельные составляющие депрессивного синдрома, которые необходимо учитывать при выборе терапии.
4. При исследовании ряда биохимических показателей выявлено значительное нарушение моноаминергического гомеостаза и выраженный эндотоксикоз при тревожной депрессии. Коаксил и золофт обнаруживают противоположную направленность изменений ряда нейрохимических показателей. Благодаря проведенным исследованиям, была разработана рабочая гипотеза, объясняющая нейрохимический механизм действия коаксила.
Заключение диссертационного исследования на тему "Динамика тревожной депрессии при лечении современными антидепрессантами (тианептин (коаксил), сертралин (золофт)"
ВЫВОДЫ
1. Структурно-динамический анализ изученной группы больных подтверждает правомерность выделения варианта тревожных депрессий, в структуре которых тревожные компоненты депрессивного аффекта преобладают над тоскливыми по выраженности и представленности, и определяют структуру депрессии в целом.
2. Сравнительное изучение влияния коаксила и золофта на динамику тревожной депрессии позволяет установить сопоставимость их терапевтической эффективности при наличии определенных особенностей динамики как клинических, так и биохимических показателей.
3. Общая оценка эффективности изученных препаратов находит подтверждение в значительном числе наблюдений, у которых суммарные показатели выраженности депрессии к концу исследования снижаются более чем на 50% (респондеры), при действии как коаксила - 74%, так и золофта - 77%.
4. Дифференцированный анализ действия коаксила и золофта обнаруживает определенные различия в сроках и степени влияния на отдельные составляющие депрессивного состояния.
4.1. В действии коаксила, наряду с тимоаналептическим, выявляется в известной степени опережающий по срокам и степени влияния, анксиолитический и антиастенический эффект с элементами активирующего действия. На начальных этапах терапии это способствует полной редукции постсомнических расстройств, физической и психической истощаемости, суточных колебаний и появлению критической оценки состояния.
4.2. Золофт отличается быстрым и гармоничным воздействием на основные проявления депрессивного синдрома, включая все компоненты депрессивной триады как тоскливого, так и тревожного типа с синхронным воздействием на психические и соматические элементы тревоги и значительной редукцией интеллектуальных нарушений. Относительно меньшая эффективность отмечена в отношении расстройств астенического круга.
4.3. Сопоставление влияния коаксила и золофта на соматические составляющие тревожно-депрессивного состояния обнаруживают практически полное совпадение воздействия на сердечно-сосудистые, гастродуоденальные и вегетативные расстройства. Наряду с этим коаксил проявляет большую эффективность при сексуальных и сенсорных общесоматических нарушениях, а золофт - при респираторных и соматических мышечных симптомах.
5. Основные различия в действии препаратов выявляются в группах с ограниченным терапевтическим эффектом (нонреспондеры). После 2-х недель терапии, на фоне положительной динамики, при лечении коаксилом эти тенденции сохраняются, при лечении золофтом дальнейшее улучшение отсутствует или отмечается ухудшение состояния.
6. Отмеченное при исследовании ряда биохимических показателей на ранних этапах терапии достоверное повышение активности моноаминоксидазы и снижение активности аминоксидазы, а также снижение функциональных свойств альбумина и повышение уровня средних молекул свидетельствует о нарушении моноаминергического гомеостаза и выраженности эндотоксикоза при тревожной депрессии.
7. Анализ влияния коаксила и золофта на динамику тревожной депрессии обнаруживает противоположную направленность изменений изученных нейрохимических показателей.
8. Разработана гипотеза, объясняющая нейрохимический механизм действия коаксила как усиление кругооборота серотонина в синаптическом окончании и повышение эффективности серотонинергической нейротрансмиссии, сопровождаемое снижением активности моноаминоксидазы.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
На протяжении всей истории клинической психиатрии отмечалось сочетание тревоги и депрессии (Kraepelin Е.,1891; Kraft-Ebbing R., 1897; Bleuler Е., 1920; Lewis А., 1936; Чиж В.Ф., 1911; Рыбаков Ф.Е., 1914; Корсаков С.С., 1913; Осипов В.П., 1931; Гиляровский В.А., 1954). В настоящее время сочетание тревоги и депрессии ряд авторов (Григорьева Е.А., 1986; Lopez Ibor J.J., 1973; Clark L.A., 1989; Clark L.A., Watson D., 1991) рассматривает как варианты одного состояния, другие исследователи (Kerr Т.А., Roth М., Schapira К., 1974; Roth М., 1992; Weissman М.М. et al., 1993) разделяют пациентов с депрессией и тревожными состояниями на две различные клинические группы. Существует так же мнение, что тревожно-депрессивный синдром - самостоятельная клиническая форма (Angst J., Dobler-Mikola А., 1985).
На основании многолетних исследований психопатологии депрессии в отделении аффективной патологии Московского НИИ психиатрии МЗ РФ, выделяются некоторые принципиальные положения о месте тревоги в структуре депрессии. К числу базисных относится представление о сложной структуре аффективной составляющей депрессивного синдрома, включающего основные элементарные компоненты - тоску, тревогу, апатию (Вертоградова О.П., 1980, 1983; Вертоградова О.П., Дементьева Н.Ф., Войцех В.Ф., 1978; Вертоградова О.П., Войцех В.Ф., Волошин В.М., Дементьева Н.Ф., Краснов В.Н., Матвеев А.В., Саленко Б.Б., Синицын В.Н., Суворов А.К., 1980; Войцех В.Ф., 1984;). Роль аффекта является синдромообразующей и определяет включение в картину депрессии других «дополнительных» симптомов. Таким образом, при преобладании по степени выраженности тревожного аффекта можно говорить о тревожном типе депрессии.
В последние годы наибольшее распространение получила моноаминергическая гипотеза патогенеза тревоги и депрессии (van Praag
Н.М., 1969; Нуллер ЮЛ, 1981; Kasper S., 2001; Ressler K.J., Nemeroff C.B., 2000), которая связывает патогенетические механизмы с состоянием серотонинергической и норадренергической систем.
Созданные в последние десятилетия серотонинергические антидепрессанты, оказались высоко эффективными при лечении депрессии.
Представителями класса антидепрессантов нового поколения с избирательным спектром действия на обратный захват серотонина являются коаксил (тианептин) и золофт (сертралин). Коаксил является единственным антидепрессантом, действующим как активатор обратного захвата серотонина. Золофт блокирует обратный захват серотонина. В доступной нам литературе имеются лишь единичные работы по сравнению психотропного спектра действия препаратов коаксил и золофт (Curzon G. et al., 1992; Simoni MG et al., 1992; Kelly JP et al., 1994; Marinesco S. et al., 1996; Szadoczky E., Furedi, 2000). Влияние же данных препаратов на различные типы обмена веществ в организме изучены недостаточно.
Настоящее исследование было направлено на изучение особенностей структуры и динамики тревожной депрессии при лечении препаратами коаксил и золофт, выявление клинико-биохимических коррелятов, поиск предикторов прогноза и клинических и биохимических критериев эффективности лечения, определение показаний для назначения данных препаратов. С этой целью было проведено клинико-биохимическое обследование 61 больного тревожной депрессией, средний возраст составил 33,0+9,0 лет. У 21 пациента состояние было расценено как умеренный депрессивный эпизод (F.32.1), у 38 - рекуррентное депрессивное расстройство, эпизод умеренной тяжести (F.33.1), у 2 -дистимия (F34.1).
Психопатологический анализ структурных особенностей депрессий у обследованных больных, проведенный с учетом типа ведущего аффекта (Вертоградова О.П., 1980, 1983, 1998; Вертоградова О.П., Войцех В.Ф.,
Волошин В.М., Дементьева Н.Ф., Краснов В.Н., Матвеев А.В., Саленко Б.Б., Синицын В.Н., Суворов А.К., 1980; Войцех В.Ф., 1980; 1980; Вертоградова О.П., Волошин В.М., 1983) выявил выраженное преобладание тревожного аффекта над тоскливым. При анализе структуры депрессии по данным клинической карты обследования у всей группы больных было выявлено, что наибольшей выраженности достигали: тревога (2,45 балла - 82%), расстройства сна в виде затрудненного засыпания (2,31 балла - 77%), физическая и психическая истощаемость (соответственно 2,12 балла - 71%, 1,84 балла - 61%), ангедония (1,94 балла
- 65%), тоска (1,79 балла - 60%), ипохондрические переживания (1,64 балла - 55%). Как умеренно выраженные оценивались следующие симптомы: моторная расторможенность (1,26 балла - 42%), витализация тревожного аффекта (1,18 балла - 39%), ранние пробуждения (1,1 балла -36%), интрасомнические расстройства (1,0 балла - 33%), идеи самообвинения (0,99 балла - 33%), сниженная самооценка (0,98 балла -33%). Незначительной выраженности были раздражительность (0,92 балла
- 31%), эмоциональная лабильность (0,77 балла - 26%), суицидальные тенденции (0,69 балла - 23%), идеаторная расторможенность (0,49 балла -16%) и анестезия высших эмоций (0,43 балла - 14%). На основании проведенного анализа структуры депрессивной триады в 42% случаев оценивалась как диссоциированная (сочетание моторной расторможенности и идеаторного торможения), в 58% - как дисгармоничная (преобладание выраженности аффекта над моторной и идеаторной составляющими) (Вертоградова О.П., Волошин В.М., 1983). Полученные данные о психопатологической структуре тревожной депрессии согласуются с наблюдением большинства исследователей (Вертоградова О.П., 1998; Дементьева Н.Ф., 1981; Снежневский А.В., 1983; Angst J., Dobler-Mikola А., 1985; Hamilton М., 1988; Lader М., 1988; Regier D.A. et al., 1990; Тиганов A.C., 1997; Смулевич А.Б., 2001; и др.).
Оценка терапевтической эффективности коаксила и золофта позволили выделить группы респондеров, у которых к концу исследования суммарный балл по шкале депрессии Гамильтона снижался более чем на 50 %, и нонреспондеров, где эти показатели были ниже. Число респондеров среди пациентов, получавших коаксил, составило 74%, а золофт - 77%, что совпадает с данными литературы (Furedi J. et al., 2000; Wagstaff AJ. et al., 2001).
Корреляции между диагнозом, терапевтическим эффектом, наследственной и органической отягощенностью не выявлено.
Подробное исследование терапевтической эффективности коаксила и золофта проведено отдельно для каждого препарата. Выделено две группы.
Первую группу, получавших коаксил, составил 31 больной. Состояние больных оценивалось следующим образом: F 32.1 - умеренный депрессивный эпизод - 11 пациентов; F 33 1 - рекуррентное депрессивное расстройство, текущий эпизод умеренной тяжести - 18 пациентов; F 34.1 -дистимия - 2 пациента.
Согласно результатам лечения больные разделены на респондеров: 23 пациента (74% от числа больных группы) и нонреспондеров: 8 пациентов (26%).
В группе респондеров, получавших коаксил, к концу 2-й недели терапии, согласно данным карты клинического обследования, происходило заметное снижение выраженности всех симптомов депрессии. Достоверно снижался уровень тревоги (78,7%) (р<0,01), тоски (61,1%) (р<0,01), идеаторной заторможенности (64,3%) (р<0,01), идеаторная растормпженность подвергалась полной редукции (р<0,01). Следует отметить, что на этом этапе интенсивность снижения уровня тревожного аффекта (78,8%) была более выраженной, чем тоскливого (61,1%). Кроме того, отчетливо выступали различия в уменьшении проявлений психической и соматической тревоги (по данным шкалы Гамильтона для оценки депрессии) (73,8% и 54,5% соответственно). Достоверно снижалась физическая (р<0,01) и психическая истощаемость (р<0,01) (на 96,1%) и 92,2% соответственно). Ранние пробуждения полностью редуцировались (р<0,01), улучшалось качество засыпания (на 80%) (р<0,01), значительно уменьшилась выраженность интрасомнических расстройств (на 85,7%) (р<0,01). Дезактуализировались ипохондрические идеи (р<0,01) (на 65,1%), идеи самообвинения (р<0,01) (на 64%) , идеи малоценности (р<0,01) (на 82%>). Суицидальные мысли (р<0,01) (на 87,5%) сохранялись только у двух пациентов. Отмечалось снижение выраженности соматовегетативных расстройств. Улучшались показатели социально-психического функционирования. К концу второй недели терапии полностью восстанавливалась способность самообслуживания, значительно расширялись возможности реализации межличностных и бытовых обязанностей, круг общения. Менее выраженными становились снижение интереса к прежним увлечениям и уровень работоспособности.
К концу исследования (4-я неделя) у большинства респондеров (77,4%) отмечалась полная редукция депрессивной симптоматики. В эти же сроки произошла нормализация всех соматовегетативных нарушений. Значительно повысился уровень социально-психического функционирования, полностью восстановилась трудоспособность и возможность выполнения в полном объеме бытовых и других межличностных обязанностей, прежним стал круг общения. У 22,6% респондеров оставались незначительные ощущения подавленности с ипохондрическими фиксациями и пониженным либидо, сохранялось снижение работоспособности и возможности выполнения привычного вида деятельности (труд, учеба), пониженный интерес к увлечениям, хобби. Приведенные показатели дают основание для оценки состояния 77,4% респондеров после 4 недель терапии как полную ремиссию, а 22,6% - как частичную с остаточной депрессивной симптоматикой и некоторым снижением уровня адаптации.
В группе нонреспондеров, получавших коаксил, к концу 2-й недели отмечалась общая тенденция к снижению интенсивности депрессивных проявлений, в целом сопоставимая с показателями группы респондеров, которая, однако, не была статистически достоверной. Как и у респондеров снижение уровня тревоги (42,1%) было более выраженным, чем тоски (7,1%). К концу исследования отмечалась дальнейшая нивелировка симптомов депрессии. Достоверно (р<0,05), по данным шкалы Гамильтона для оценки депрессии, снижались проявления соматической и психической тревоги (на 57,1%, 47,4% соответственно), уровни физической (на 56,3%) и психической истощаемости (на 53,8%), моторной расторможенности (на 70%>). В сфере социально-психического функционирования отмечалось незначительное улучшение возможности выполнения межличностных и бытовых обязанностей, расширение круга общения, повышении активности и работоспособности. Полностью восстанавливались навыки самообслуживания. Актуальными оставались проблемы сексуального характера, утрата былых интересов, хобби, увлечений.
Вторую группу составили 30 пациентов, получавших золофт. В соответствии с критериями МКБ - 10, состояние их оценено как: F 32.1 -умеренный депрессивный эпизод - 10 пациентов; F 33.1 - рекуррентное депрессивное расстройство, эпизод умеренной тяжести - 20 пациентов.
По эффективности лечения больные были разделены на респондеров - 23 пациента (77% от числа больных 2 группы) и нонреспондеров - 7 больных (23%).
В группе респондеров к концу 2-й недели терапии отмечалась выраженная редукция депрессии. Статистически достоверно синхронно и гармонично снижался уровень и тревожного (р<0,01) и тоскливого (р<0,01) аффектов (на 81,5% и 76,2% соответственно). Идеаторная (р<0,01) и моторная (р<0,01) расторможенность полностью редуцировались. Моторное (на 66,7%) и идеаторное (на 90%) (р<0,01) торможение снижались до минимальных показателей (0,04 балла). Различие в снижении выраженности психической и соматической тревоги (по данным шкалы Гамильтона для оценки депрессии) было незначительным (87,9% и 79,3% соответственно) (р<0,01). Уменьшались проявления психической (р<0,01) и физической (р<0,01) истощаемости, эмоциональной лабильности (р<0,01) (на 71,1%, 64,4% и 97,1% соответственно). Из расстройств сна наиболее заметно улучшались (на 90,9%) интрасомнические проявления (р<0,01), менее выраженными становились ранние пробуждения (на 79,3%) (р<0,05) и трудности засыпания (на 67,3%) (р<0,01). Отчетливо снижался уровень депрессивных идей: малоценности (р<0,01) (на 56,3%), ипохондрических (р<0,01) (на 67,7%), самообвинения (р<0,01) (на 65,6%). Практически полностью дезактуализировались суицидальные тенденции (р<0,01) (на 94,4%). Значительно нормализовывались соматовегетативные показатели. Полностью восстанавливались навыки самообслуживания, в значительной степени расширялся круг общения. В большем объеме больные могли справляться с бытовыми и другими межличностными обязанностями. Менее выраженными становились жалобы на снижение работоспособности; утрату былых интересов, увлечений; сниженное либидо.
К концу 4-й недели терапии в большинстве наблюдений (70%) отмечалась достоверная редукция всех симптомов депрессии. Нормализовались соматовегетативные нарушения. Социально-психическое функционирование восстанавливалось во всех сферах. У 30% респондеров только при расспросе выявлялись элементы сниженного настроения, психической истощаемости, повышенной озабоченности здоровьем с чувством внутреннего напряжения. Актуальным оставалось снижение трудоспособности, пониженный интерес к увлечениям, оставались проблемы в сексуальной сфере. Таким образом, у 70% респондеров к концу исследования состояние соответствовало критериям полной ремиссии, а у 30% - ремиссии с остаточными, преимущественно астеническими симптомами и нарушениями в сексуальной сфере.
В группе нонреспондеров, получавших золофт, к концу 2-й недели терапии отмечалась тенденция к снижению интенсивности всех компонентов депрессии. Выраженной и статистически достоверной (р<0,05) была синхронная и гармоничная нивелировка тоски (р<0,05) (71,4%) и тревоги (р<0,05) (70,6%). По данным шкалы Гамильтона для оценки депрессии близкими были показатели снижения уровня психической и соматической тревоги (43% и 44% соответственно). Следовательно, к концу 2-й недели терапии в группах респондеров и нонреспондеров отмечалась идентичная, но отличавшаяся по степени выраженности редукция депрессивных симптомов. Однако в дальнейшем, к концу 4-й недели терапии, в группе нонреспондеров тенденции изменились. Ни по одному из симптомов депрессии не было зафиксировано положительной динамики. По ряду признаков отмечалось ухудшение: более выраженными стали расстройства сна, психическая и физическая истощаемость, суицидальные тенденции, чувство вины. К концу четвертой недели терапии нонреспондеры, получавшие золофт, не отмечали улучшения в сфере социально-психического функционирования. Подавляющее число больных (6/86%) испытывали опасения и сомнения в возможности решения профессиональных, бытовых, семейных и других межличностных проблем.
При изучении влияния препаратов коаксил и золофт на динамику тревожной депрессии было установлено, что оба препарата являются антидепрессантами и обнаруживают выраженный анксиолитический эффект. Это соответствует результатам, приводимым в большинстве работ по исследованию тианептина (Guelfi J.D. et al., 1989; Chapuy P. et al., 1991; Guelfi J.D. et al., 1992; Cabane J. et al., 1993; Chaby J. et al., 1993; Краснов B.H., 1997, 2002; Вейн A.M. с соавт., 2000; Пантелеева Г.П., 2001; Иванец Н.Н. с соавт., 2001; Гофман А.Г. с соавт., 2001; и др.) и сертралина (Burton S.W., 1993; Moon CAL et al., 1994; Мосолов C.H. с соавт., 1994; Гурович
И.Я., Шмуклер А.Б., 1997; Пантелеева Г.П., Абрамова Л.И., Коренев А.Н., 2000; Шмуклер А.Б., 2002).
Таким образом, по влиянию на симптомы депрессии в группах респондеров к концу 4-й недели препараты принципиально не различались. Наряду с этим в их психотропном действии на 2-й неделе терапии имеются отличия. Так коаксил обнаружил более выраженное влияние на астенические расстройства, нарушения сна, в особенности на ранние пробуждения, а золофт - на депрессивное настроение и заторможенность. Отмечались различия в действии препаратов на тревожный аффект на 2-й неделе терапии: влияние золофта было более быстрым и гармоничным и оказывало выраженное, в отличие от коаксила, воздействие на психическую и соматическую тревогу. При активном положительном влиянии на вегетативные и соматические тревожные расстройства отмечалось преобладающее влияние коаксила на соматические сенсорные и сексуальные нарушения, а золофта - на соматические мышечные и респираторные симптомы.
Принципиальные различия действия препаратов были отмечены в группах нонреспондеров. Слабовыраженная положительная динамика отмечалась к концу 2-й недели терапии в обеих группах. Однако к концу исследования в группе, получавших коаксил, отмеченные тенденции сохранялись. В то время как у нонреспондеров, получавших золофт, в отношении абсолютного большинства признаков дальнейшее улучшение отсутствовало или оставались признаки ухудшения.
В литературе имеются лишь единичные данные о нейрохимических изменениях, которые происходят у больных тревожной депрессией при терапии антидепрессантами нового поколения с различным механизмом действия на обратный захват серотонина.
В предпринятом, в лаборатории патологии мозга Московского научно-исследовательского института психиатрии МЗ РФ (руководитель -д.м.н. Узбеков М.Г.), клинико-биохимическом исследование 43 пациентов были выявлены значительные нарушения моноаминергического статуса, гомеостаза и выраженный эндотоксикоз, о чем свидетельствуют достоверные патологические изменения компонентов моноаминергических систем - моноаминоксидазы и аминоксидазы, обмена и свойств белков и пептидов (эффективная концентрация альбумина, резерв связывания альбумина, уровень средних молекул). Изменения активности МАО и АО подтверждают данные литературы (Praag Н.М. van, 1969; Нуллер Ю.Л., 1981; Kasper S., 2001; Ressler K.J., Nemeroff С.В., 2000) о том, что тревожная депрессия сопровождается изменением обмена биогенных аминов - серотонина и норадреналина.
Биохимическое и нейрохимическое исследование было проведено через 2 недели от начала лечения коаксилом и золофтом (Ansseau, 1993; Мосолов С.Н., 1995). Была сделана попытка изучить начальные стадии перестройки нарушенного обмена. Кроме того, мы считали, что исследование именно в этот период времени позволит подойти к объяснению нейрохимического механизма действия как золофта, так и особенно коаксила.
Через 2 недели от начала терапии были установлены сдвиги в активности или уровне практически всех исследованных параметров (в основном в виде тенденции) при использовании как коаксила, так и золофта за исключением величин активности АО и уровня СМ у нонреспондеров, получавших золофт. Сравнительный анализ показал, что направленность изменений биохимических параметров при лечении коаксилом и золофтом у респондеров носит противоположный характер (за исключением ЭКА). Примененные серотонинергические антидепрессанты оказывают противоположное действие на один из основных компонентов обмена моноаминов - моноаминоксидазу, а так же на аминоксидазу. Можно полагать, что это связано с различным механизмом действия этих препаратов на обмен серотонина.
Известно, что коаксил активирует обратный захват серотонина в пресинаптическое окончание. Это доказано многочисленными работами (Fuller et al., 1974; Mocaer et al., 1988; Chamba et al., 1991; Ansseau, 1993). Следовательно, он, способствуя более «энергичному выводу» серотонина из синаптической щели, тем не менее, на клиническом уровне проявляет анксиолитический эффект. В этом и заключается, как пишет Ansseau (1993), «парадоксальная активность тианептина, которая приводит в полное замешательство».
На основании полученных в ходе исследования , .анных, была сформулирована рабочая гипотеза механизма действия коаксила и золофта.
Под действием коаксила (тианептина) в пресинаптическом окончании начинает накапливаться серотонин, в результате активации его обратного захвата, а в синаптической щели его концентрация должно была бы уменьшаться. Однако, считается, что коаксил значительно усиливает механизмы выброса серотонина из пресинаптических окончаний (Carlsson A., Corrodi Н., Fuxe К., Hokfelt Т., 1969). Следовательно, он активирует не только обратный захват серотонина из синаптической щели, но и ускоряет его выброс из концевого окончания в синаптическую щель, т.е. под действием коаксила скорость кругооборота серотонина в синаптическом окончании возрастает, что способствует в определенной мере увеличению в единицу времени концентрации серотонина на постсинаптических рецепторах. При >гом МАО, снижающая свою активность на фоне приема препарата, поддерживает концентрацию моноамина в синаптической щели на минимально достаточном для проявления его нейромедиаторного действия уровне.
Исходя из предложенного нейрохимического механизма действия тианептина, можно объяснить взаимосвязь между динамикой активности МАО и клиническим состоянием больных тревожной депрессией. У респондеров активация кругооборота серотонина в синаптическом окончании сопровождается снижением активности МАО, что позволяет при минимально допустимом уровне серотонина добиться выраженного терапевтического эффекта. На улучшение состояние гомеостаза у обследованных нами больных указывает повышение величин ЭКА и РСА и снижение уровня СМ.
У нонреспондеров также активируется кругооборот серотонина и также, как у респондеров, начинает снижаться активность МАО. Однако у них эта положительная динамика активности МАО при действии коаксила еще не успевает проявиться на клиническом уровне.
Иной нейрохимический механизм действует при использовании золофта. Последний, как ингибитор обратного захвата серотонина, способствует накоплению серотонина в синаптической щели и повышает эффективность серотонинергической нейротрансмиссии. Повышение же (тенденция) активности МАО, а так же АО, способствуют поддержанию содержания серотонина на оптимальном уровне, что выражается на клиническом уровне в положительной терапевтической динамике. Однако у этих больных на фоне положительной клинической динамики имеется некоторая тенденция к продолжению увеличения эндотоксикоза (снижение величины РСА и повышение уровня СМ). Кроме того, повышение активности МАО (и АО) влечет за собой усиление продукции перекиси водорода, что способствует активации свободно-радикальных процессов и процессов перекисного окисления липидов (Узбеков М.Г., Мисионжник Э.Ю., 2000).
У нонреспондеров при терапии золофтом, вероятно, блокада рецепторов обратного захвата серотонина происходит более мощно, чем у респондеров, и в синаптической щели создаются значительные концентрации биогенного амина. Для элиминации его избытков, чтобы создать оптимально необходимую концентрацию серотонина в синаптической щели, активность, МАО повышается на уже достоверно более высокий уровень по сравнению как с исходными, фоновыми значениями, так и значениями активности фермента у респондеров. Нарастание концентрации серотонина в синаптической щели у нонреспондеров при приеме золофта происходит в более высоком темпе, чем удаление его избытка. Это оказывает негативное действие на состояние обмена у данной группы пациентов. Было установлено, что у них продолжает ухудшаться обмен альбумина: еще более снижается величина ЭКА, а функциональные свойства альбумина (величина РСА) достоверно снижаются уже по сравнению с фоновыми значениями; при этом активность АО и уровень СМ остаются на фоновом уровне. Необходимо иметь в виду, что те негативные явления, которые несет повышение активности МАО, в группе нонреспондеров выражены в еще большей мере. Все эти результаты позволяют заключить, что через 2-е недели терапии золофтом у нонреспондеров начинает усугубляться обмен моноаминов и нарастать выраженность эндотоксикоза (Узбеков М.Г., Мисионжник Э.Ю., 2000). Данные биохимического исследования подтверждаются результатами клинических наблюдений: у нонреспондеров отсутствовала положительная динамика по влиянию на абсолютное большинство признаков депрессии.
На клиническом уровне коаксил и золофт обнаруживают практически одинаковый положительный эффект у респондеров. Однако результаты биохимического исследования позволяют предположить, что для поддержания положительной клинической динамики у респондеров, принимавших золофт, нейрохимические механизмы должны находиться в очень напряженном состоянии.
Анализ полученных клинических и биохимических показателей позволяет сделать вывод, что по своему нейрохимическому механизму и клиническим эффектам коаксил действует более физиологично.
В связи с частым отсутствием синхронности обратной динамики клинических и биохимических показателей задача оценки эффективности
Лечения представляется значимой для разработки дальнейшей терапевтической тактики. на основании проведенных клинико-биохимических исследований
P*™ методь, прогноза эффективности лечения коаксилом и оценки эффективности лечения золофтом.
137
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2003 года, Максимова, Натэлла Маратовна
1. Аведисова А.С. Сравнительная оценка эффективности и переносимости антидепрессантов при терапии больных с депрессиями невротического уровня. Российский психиатрический журнал. 2000; 5: 45-48.
2. Авруцкий Г.Я., Недува А.А. Лечение психически больных. М. 1988; 528.
3. Андрусенко М.П. Лечение коаксилом депрессий позднего возраста. Психиатрия и психофармакотерапия. 2002; 6: 234-236.
4. Андрусенко М.П., Шишенин B.C., Яковлева О.Б. Использование тианептина (коаксила) при лечении поздних депрессий. Журнал неврологии и психиатрии им. Корсакова. 1999; 2: 25-30.
5. Андрющенко А.В. Анализ синдромальной коморбидности депрессивных и обсессивно-фобических расстройств. Социальная и клиническая психиатрия. 1995; 2: 33-40.
6. Базров Р.В. Соматизированные депрессии (психопатология, типологическая дифференциация, факторы развития). Дисс. на соискание учен. степ, к.м.н. М. 1995.
7. Бехтерева Н.П. Здоровый и больной мозг человека. Л. 1980; 208.
8. Бобров А.С. Тревога в структуре депрессивных состояний эндогенной этиологии (оценка с позиции клинико-психофармакологического подхода). Социальная и клиническая психиатрия. 1997; 2: 102-107.
9. Бобров А.С. Тревога и депрессия в аспекте внутрифазного синдромокинеза (опыт терапии кассаданом). Социальная и клиническая психиатрия. 1998; 4: 137-142.
10. Бобров А.С. Эндогенная депрессия. Иркутск. 2001.
11. Вартанян М.Е. О некоторых биологических нарушениях при шизофрении и их понимании на современном этапе исследований. Вестник АМН СССР. 1966; 3: 11-27.
12. Вейн A.M., Воробьева О.В. Неврологические маски депрессии (эффективность тианептина). Журнал неврологии и психиатрии им. Корсакова. 2000; 6: 21-23.
13. Вельтищев Д.Ю. Соотношение эндогенных и ситуационных факторов в психопатологической картине и динамике первично развившихся затяжных депрессивных состояний. Дисс. на соискание учен. степ, к.м.н. М. 1988; 171.
14. Вертоградова О.П. Возможные подходы к типологии депрессии. Депрессия (психопатология, патогенез). Под ред. проф. О.П. ВертоградоЕой. М. 1980; 9-15.
15. Вертоградова О.П. К психопатологии депрессии. Материалы IV советско-финского симпозиума по проблеме депрессии под ред. акад. АМН Г.В. Морозова. М. 1983; 109-113.
16. Вертоградова О.П. Тревожно-фобические расстройства и депрессия. Тревога и обсессии. Под ред. проф. А.Б. Смулевича. 1998; 113- 131.
17. Вертоградова О.П., Банников Г.С., Плюхина Ю.А. Соматизированные расстройства и место Коаксила в их лечении. Конгресс «Человек и лекарство». М. 1997; 155.
18. Вертоградова О.П., Войцех В.Ф., Волошин В.М. Психопатологические критерии диагностики депрессии. Методические рекомендации. М. 1980.
19. Вертоградова О.П., Волошин В.М. Анализ структуры депрессивной триады как диагностического и прогностического признака. Журнал неврологии и психиатрии им. Корсакова. 1983; 8: 1189-1194
20. Вертоградова О.П., Дементьева Н.Ф., Войцех В.Ф. Психопатологическая структура затяжных эндогенных депрессий. Журнал неврологии и психиатрии им. Корсакова. 1978; 12: 18301835.
21. Вертоградова О.П., Мисионжник Э.Ю., Поляков С.Э., Узбеков М.Г. О значении некоторых ферментов медиаторного обмена для оценки типа депрессии и терапевтического прогноза. Журнал невропатологии и психиатрии им. Корсакова. 1992; 1: 99-103.
22. Вовин Р.Я., Иванов М.В., Мазо Г.Э., Акименко М.А., Бочаров А.В., Штемберг К.С. Сравнительная эффективность применения серотонинергических антидепрессантов в лечении депрессии. Социальная и клиническая психиатрия. 1995; 1: 72-79.
23. Вовин Р.Я., Иванов М.В., Штемберг К.С. Эффективность серотонинергических антидепрессантов флуоксетина и флувоксамина в терапии эндогенных депрессий: сравнительное исследование. Социальная и клиническая психиатрия. 1992; 4: 61-66.
24. Войцех В.Ф. К вопросу о взаимоотношении психопатологической структуры и предикторов течения эндогенных депрессий. В кн.: Депрессии в амбулаторной и общесоматической практике. М. 1984; 94-102.
25. Войцех В.Ф. Нарушение познавательных процессов при различных типах депрессий. В кн.: Актуальные проблемы психиатрии (клиника, патогенез, лечение, социальная реабилитация). М. 1981; 51-54.
26. Волошин В.М. Сертралин в терапии коморбидных депрессивных расстройств при лечении хронического ПТСР в поликлинической практике. Социальная и клиническая психиатрия. 2001;4:80-84.
27. Волошин В.М. Структура и динамика тревожных депрессий в амбулаторной практике. Депрессия в амбулаторной и общесоматической практике. М. 1984; 112-118.
28. Волошин В.М., Мосолов С.Н. Современные подходы к терапии ПТСР (на примере применения сертралина). Новые достижения в терапии психических заболеваний. Под ред. проф. С.Н. Мосолова. М. 2002; 433-444.
29. Волошина О.Н., Москвитина Т.А. Способ определения моноаминоксидазной активности тромбоцитов. Лабораторное дело. 1985;5:289-291.
30. Гиляровский В.А. Психиатрия. М 1954; 520.
31. Григорьева Е.А. Оценка глубины депрессии, клинико-физиологических корреляций, прогноза с позиций системного подхода. Дисс. на соискание учен. степ, д.м.н. Л. 1986.
32. Громова Е.А. Функциональные взаимоотношения катехоламинергической и серотонинергической систем мозга -антагонизм или реципрокность? Катехоламинергические нейроны. Под ред. Т.М. Турпаева и А.Ю. Буданцева. М. 1976; 97-105.
33. Гурович И.Я., Шмуклер А.Б. Амбулаторное лечение коаксилом (динамика антидепрессивного эффекта, социального функционирования и качества жизни больных). Социальная и клиническая психиатрия. 1996; 3: 89-96.
34. Гурович И.Я., Шмуклер А.Б. Золофт: внебольничная терапия депрессивных больных и влияние на качество их жизни. Социальная и клиническая психиатрия. 1997; 2: 73-79.
35. Дементьева Н.Ф. Аффект тревоги в клинике психических заболеваний. Методические рекомендации. М. 1981; 22.
36. Дьяконов A.JI. Клинические и нейрофизиологические эффекты антидепрессантов с различным механизмом действия при умеренных и тяжелых депрессиях. Дисс. на соискание учен. степ, к.м.н. М. 2000.
37. Иванец Н.Н., Тковнего Н.А., Балабанова В.В., Прупис О.В. Эффективность тианептина (коаксила) при депрессивных расстройствах невротического и субпсихотического уровня. Психиатрия и психофармакотерапия. 2001; 5: 166-168.
38. Иванов С.В. Препарат с особыми свойствами. Медицина для всех. 1997; 2: 13-15.
39. Иванов С.В. Результаты применения коаксила при терапии 414 пациентов с депрессивным эпизодом в условиях клинической практики. Психиатрия и психофармакотерапия. 2002; 1: 18-22.
40. Кажаров М.Х. Основные подходы к психофармакотерапии депрессий с навязчивостями. В кн.: Психопатологические и патогенетические аспекты прогноза и терапии депрессий. Труды МНИИ психиатрии МЗ РСФСР. М. 1985: 36-40.
41. Калинин В.В. Современная фармакотерапия тревожных состояний. Новые достижения в терапии психических заболеваний. Под ред. проф. С.Н. Мосолова. М. 2002; 409-433.
42. Колюцкая Е.В. Психофармакотерапия обсессивно-компульсивных расстройств. Депрессия и коморбидные расстройства. Под ред. проф. А.Б. Смулевича. 1997; 227-249.
43. Колюцкая Е.В., Дороженок И.Ю. Сертралин при лечении обсессивно-компульсивных расстройств (предикторы эффективности монотерапии). Социальная и клиническая психиатрия. 1998; 2: 47-54.
44. Корсаков С.С. Курс психиатрии. М. 1913; 2: 81-87.
45. Костюкова Е.Г. Сравнительное влияние антидепрессантов нового поколения на тревогу и заторможенность в структуре депрессивного симптомокомплекса. Новые достижения в терапии психических заболеваний. Под ред. проф. С.Н. Мосолова. М. 2002; 232-245.
46. Краснов В.Н. Болезненная психическая анестезия в структуре депрессии. Журнал неврологии и психиатрии им. Корсакова. 1978; 12: 1835-1840.
47. Краснов В.Н. Дифференциально-диагностическое и прогностическое значение деперсонализации в структуре депрессии. Депрессия (психопатология, патогенез). Под ред. проф. О.П. Вертоградовой. М. 1980; 33-40.
48. Краснов В.Н. Закономерности динамики депрессий: клинические, патогенетические и терапевтические аспекты.
49. Депрессия и коморбидные расстройства. Под ред. проф. А.Б. Смулевича. 1997; 80-97.
50. Краснов В.Н. Современные подходы к терапии депрессий. Российский психиатрический журнал. 2002; 12-13: 553-556.
51. Ландо Л.И. Изучение белково-азотистого обмена у больных шизофренией и его динамика при лечении аминазином. Дисс. на соискание учен. степ, д.м.н. М. 1967.
52. Лапин И.П., Оксенкруг Г.Ф. Intensification of the central serotonergic processes as a possible determinant of thymoleptic effect. Lancet. 1969; 1: 132-136.
53. Международная классификация болезней (10-й пересмотр). Классификация психических и поведенческих расстройств. Клинические описания и указания по диагностике. С.-Петербург. 1994.
54. Мисионжник Э.Ю., Довженко Т.В., Грызунов Ю. А., Вертоградова О.П., Узбеков М.Г. Изменение свойств альбумина сыворотки крови при психической патологии. Социальная и клиническая психиатрия. 1996; 2: 79-85.
55. Михаленко И.Н. Опыт применения предшественников биогенных аминов при лечении депрессии. Фармакодиагностика и фармакотерапия в психиатрии. Л. 1973; 43-47.
56. Мосолов С.Н. Клиническое применение современных антидепрессантов. С.-Петербург. 1995.
57. Мосолов С.Н. Современный этап развития психофармакотерапии. Российский психиатрический журнал. 2002; 12-13: 560-565.
58. Мосолов С.Н., Калинин В.В., Костюкова Е.Г., Цукарзи Э.Э., Шаров А.И. Избирательные ингибиторы обратного захвата серотонина при лечении больных эндогенными депрессиями.
59. Сравнительное изучение сертралина и флуоксетина. Социальная и клиническая психиатрия. 1994; 2: 94-99.
60. Николайчик В.В., Моин В.М., Кирковский В.В. Мазур Л.И., Лобачева Г.А., Бычко Г.Н., Бараташвили Г.Г. Способ определения «средних молекул». Лаб. Дело. 1991; 10: 13-18.
61. Нуллер Ю.Л. Депрессия и деперсонализация. Л. 1981.
62. Нуллер Ю.Л., Михаленко И.А. Аффективные психозы. Л. 1988; 264.
63. Осипов В.П. Руководство по психиатрии. М. 1931; 11-15.
64. Пантелеева Г.П. Основные этапы оптимизации фармакотерапии эндогенных депрессий. Психиатрия и психофармакотерапия. 2001; 5: 158-162.
65. Пантелеева Г.П., Абрамова Л.И., Коренев А.Н. Ингибиторы обратного захвата серотонина в лечении разных типов эндогенных депрессий. Журнал неврологии и психиатрии им. Корсакова. 2000; 3: 36-41.
66. Пантелеева Г.П., Абрамова Л.И., Корнев А.Н. Сравнительная характеристика терапевтической эффективности нового поколения антидепрессантов из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина. Современная психиатрия. 1998; 6: 3-7.
67. Плохинский Н.А. Биометрия. М. 1970; 367.
68. Полищук И.А. Биохимические синдромы в психиатрии. Киев: «Здоров'я». 1967; 135.
69. Поляков С.Э. Соматизированные депрессии у больных психиатрического стационара. В сб.: Ранняя диагностика и прогноздепрессий (клинико-эпидемиологический и клинико-экспериментальный аспекты). Труды МНИИ психиатрии МЗ РСФСР. М. 1990:35-39.
70. Протопопов В.П. Значение биохимических исследований для психиатрии. Журнал неврологии и психиатрии им. Корсакова. 1956; 4:281-287.
71. Пужинский С. Фармакотерапия депрессивных состояний. Депрессия и коморбидные расстройства. Под ред. проф. А.Б. Смулевича 1997; 200-220.
72. Румянцева Г.М., Соколова Т.Н. Коморбидность тревоги и депрессии. Депрессия сегодня. 2001; 11: 1-4.
73. Рунион Р. Справочник по непараметрической статистике М. 1982.
74. Рыбаков Ф.Е. Циклофрения (Круговой психоз). М. 1914.
75. Саркисов Д.С. С1руктурные основы адаптации и компенсации нарушенных функций. М. 1987.
76. Сидоренко Е.В. Методы математической обработки п психологии. С.-Петербург. 2000.
77. Смулевич А.Б. Депрессии в общесоматической практике. М. 2000. 140.
78. Смулевич А.Б., Дубницкая Э.Б., Тхвостов А.Ш., Зеленина Е.В., Андрющенко А.В., Иванов С.В. Психопатология депрессий (к построению типологической модели). Депрессия и коморбидные расстройства. Под ред. проф. А.Б. Смулевича. 1997; 28-53.
79. Смулевич А.Б., Дубницкая Э.Б., Тхвостов А.Ш., Иванов С.В., Андрющенко А.В., Зеленина Е.В. К психопатологической структуре депрессий. Журнал неврологии и психиатрии им. Корсакова. 1996; 3: 12-19.
80. Смулевич А.Б., Морозова М.А. Эффекты тимолитиков в аспекте новой клинической систематики депрессивного синдрома. Журнал неврологии и психиатрии им. Корсакова. 1997; 7: 22-26.
81. Снежневский А.В. Руководство по психиатрии. М. 1983; 1: 1963.
82. Суворов А.К. Диагностическое и прогностическое значение соматопсихических ощущений (сенестопатий) при различных типах депрессий. Автореферат канд. дисс. М. 1983; 16.
83. Тиганов А.С. Эндогенные депрессии: вопросы классификации и систематики. В кн.: Депрессия и коморбидные расстройства. Под ред. проф. А.Б. Смулевича. 1997; 12-26.
84. Узбеков М.Г., Мисионжник Э.Ю. Неспецифический синдром эндогенной интоксикации как интегральный компонент патогенеза психических расстройств. Российский психиатрический журнал. 2000; 4: 56-65.
85. Узбеков М.Г., Пигарева З.Д. Биогенные амины в центральной нервной системе млекопитающих. Катехоламинергические нейроны. Под ред. Т.М. Турпаева и А.Ю. Буданцева. М. 1976; 56-66.
86. Чиж В.Ф. Учебник психиатрии. Киев. 1911; 345.
87. Шмуклер А.Б. Сертралин: применение в клинической практике. Социальная и клиническая психиатрия. 2000; 4: 101-104.
88. Angst J., Dobler-Mikola A. The Zurich study. VI. A continuum from depression and anxiety disorders? Eur. Arch. Psychiat. Neurol. Sci. 1985; 235: 179-186.
89. Angst J., Dobler-Mikola A., Binder J. The Zurich Study: a prospective epidemiological study of depressive, neurotic andpsychosomatic syndromes. Eur. Arch. Psychiatry Neurol. Sci. 1984; 234: 13-20.
90. Ansseau M., The paradox of tianeptine. Eur. Psychiatry. 1993; 8 (suppl 2): 89S-93S.
91. Bakish D. The patient with comorbid depression and anxiety: the unmet need. J. Clin. Psychiatry. 1999; 60 (suppl 6): 20-24.
92. Banki C.M., Molnar G., Fekete I. (1981). Correlation of individual symptoms and other clinical variables with cerebrospinal fluid amine metabolites and tryptophan in depression. Arch Psychiatr Nervenkr, 229, 345-353.
93. Bech P. Acute therapy of depression. J. Clin. Psychiat. 1993; 54 (suppl 8): 19-28.
94. Bersani G., Rapisarda V., Ciani N. et al. A double-blind comparative study of sertraline and amitriptyline in outpatients with major depressive episodes. Human. Psychopharmacol. 1994; 9: 63-68.
95. Blazer D., Swartz M., Woodbury M. et al. Depressive symptoms and depressive diagnoses in a community population: use of a new procedure for analysis of psychiatric classification. Arch. Gen. Psychiatry. 1988; 45: 1078-1984.
96. Bleuler E. Lehrbuch der Psychiatrie, III. Aufgabe; Berlin 1920.
97. Bolden-Watson C., Richelson E. Blockade by newly-developed antidepressants of biogenic amine uptake into rat brain synaptosomes. Life Sciences. 1993; 53: 1023-1029.
98. Boland R.J., Keller M.B. Depression and comorbidity. Selective serotonin Re-uptake inhibitors. Edited by J.P. Feighner and W.F. Boyer. 1996; 233-266.
99. Bourgeois M., Dellaleau В., Feline A., Ginestet D., Loo H., Van Amerongeu P. Tianeptine in major depression with melancholia. Presse Med. 1991; 13:305-311.
100. Boyer W.F., Feighner J.P. Pharmacokinetics and drug interactions. In: Selective Serotonin Inhibitors (Feighner J.P., Boyer W.F., eds). Chichester, UK 1991; 81-88.
101. Boyer W.F., Feighner J.P. Utility of SSRIs in anxious depression. SSRIs in Depression and Anxiety, Second Edition. Edited by S.A. Montgomery and J.A. den Boer. John Wiley and Sons Ltd. 2001
102. Breslau N. Естественное течение тревожных расстройств и их связь с депрессией. Медикография 1998; Т.20; 2: 6-8.
103. Brown G.W., Bifulco A., Harris Т.О. Life event, vulnerability and onset of depression: some refinements. Br. J. psychiatry. 1987; 150: 3042.
104. Bunney W.E., Davis J.M. Norepinephrine in depressive reaction. A review. Arch. Gen. Psychiatry 1965; 13: 483-494.
105. Burton S.W. Symptoms as predictors of response in depression. J. Psychopharmacol. 1993; 7 (suppl. 1): 135-138.
106. Cabane J., Ferreri M., Alby J.M., de Bodinat C., Dagens C. Efficacy of tianeptine vs. fluoxetine in the treatment of major depression and dystymia with somatic complaints. Ann Psychiatr 1993; 8 (2): 136144.
107. Carlsson A., Corrodi H., Fuxe K., Hokfelt T. Effect of antidepressant drugs on the depletion of intraneuronal brain 5-hydroxytryptamine stores caused by 4-metyl-alfa-ethil-metatyramine. Eur. J. Pharmacol. 1969; 5: 357-366.
108. Cassano GB, Musetti L, Soriani A, Savino M. The pharmacologic treatment of depression: drug selection criteria. Pharmacopsychiatry. 1993; 26 Suppl 1: 17-23.
109. Chaby J., Grinsztein F., Weitzman J.J., de Bodinat C., Dagens C. Tianeptine vs. maprotiline in menopause and premenopausal anxiety and depression: a double-blend efficacy and acceptability study. Presse Med. 1993; 22: 1133-1138.
110. Chamba G., Lemoine P., Flachaire E. et al. Increased serotonin platelet uptake after tianeptine administration in depressed patients. Biol. Psychiatry. 1991; 30: 609-617.
111. Chapuy P., Cuny G., Delomier V., Galley P., Mishel J.P., Pareaud M., Marey C. Depression in the elderly: 1-year open study of tianeptine in 140 elderly patients with depression. Presse Med. 1991; 37: 1844-1852.
112. Chouinard G., Goodman W., Greist J. et al. Results of a double-blind placebo controlled trial of a new serotonin uptake inhibitor, Sertraline, in the treatment of obsessive-compulsive disorder. Psychopharmacol. Bull. 1990; 26: 279-284.
113. Clark L.A. The anxiety and depressive disorders: descriptive psychopathology and differential diagnosis. In: Kendall P.C., Watson D., cds. Anxiety and depression: Distinctive and Overlapping Features. Academic Press, New York; 1989: 83-129.
114. Clark L.A., Watson D. Tripartite model of anxiety and depression: Psychometric evidence and taxonomic implications. J Abnorm Psychol. 1991; 100:316-336.
115. Clayton PJ, Grove WM, Coryell W, Keller M, Hirschfeld R, Fawcett J. Follow-up and family study of anxious depression. Am. J. Psychiatry. 1991; 148(11): 1512-1517.
116. Cohn C.K., Shrivastava R., Mendels J. et al. Double-blind multicenter comparison sertraline and amitriptyline in elderly depressed patients. J. Clin. Psychiatry. 1990; 51 (suppl. B): 28-33.
117. Costa e Silva J.A. A double-blend study of tianeptine's efficacy versus placebo in generalized anxiety disorders in nondepressed patients. Abstract. Eur Psychiatry 1994; 9 (Suppl. Ill): 140S.
118. Costa e Silva J.A., Ruschel S. Tianeptine versus placebo study in major depression and depressive bipolar disorders. Eur. Psychiatry. 1994; 9 (suppl. 1): 140S.
119. Costa e Silva J.A., Ruschel S.J., Caetano D., Rocha F.L., da Silva Lippi J.R., Arrudas, Ozun V. Плацебо-контролируемое исследование тианептина при больших депрессивных эпизодах. Neuropsychology. 1997; 35: 24-29.
120. Crewe H.R., Lennard M.S., Tucker G.T. et al. The effect of selective serotonin reuptake on cytochrome P 450 II D 61 (CYP2D6) activity in human liver microsomes. Br. J. Clin. Pharmacol. 1992; 34: 262-265.
121. Curzon G., Kennett G.A., Sarna G.S., Whitton P.S. The effects of tianeptine and other antidepressants on a rat model of depression. Br. J. Psychiatry. 1992; 1:51-5.
122. De Simoni M.G., De Luigi A., Clavenna A., Manfridi A. In vivo studies on the enhancement of serotonin reuptake by tianeptine. Brain. Res. 1992;574:93-97.
123. Doogan D.P. Caillard V. Sertraline in the prevention of relapse in major depression. Psychopharmacol. 1988; 96: 271.
124. Doogan D.P., Caillard V. Sertraline in the prevention of depression. Br. J. Psychiatry. 1992; 160: 217-222.129. DSM-III130. DSM-IV
125. DuBoff E., England D., Ferguson J.M. et al. Sertraline in the treatment of panic disorder. European College of Neuropsychopharmacologic, Venice, Italy, 1995.
126. Eaton W.W., Ritter C. Distinguishing anxiety and depression with field survey data. Psychol. Med. 1988; 18: 155-166.
127. Fabre L.F., Abuzzahab F.S., Amin M et al. Sertraline safety and efficacy in major depression: a double-blind fixed dose comparison with placebo. Biol. Psychiatry. 1995; 38: 592-602.
128. Fawcett J. Predictors of early suicide: identification and appropriate intervention. J. Clin. Psychiatry. 1988; 49 Suppl: 7-8.
129. Fontaine R. The efficacy and safety of sertraline versus imipramine in outpatients with major depression: a six month double-blind, parallel, multicenter study. J Eur Col Neuro-psychopharm. 1991; V.l; 3: 75.
130. Frank I.D. Persuasion and Healing. Baltimore. John Hopkins University Press; 1973.
131. Fuller RW, Baker JC. Further evidence for serotonin involvement in thermoregulation following morphine administration from studies with an inhibitor of serotonin uptake. Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. 1974; 8 (4): 715-8.
132. Greist J.H. Medication management of obsessive-compulsive disorder. Today s medication therapeutic trends. 1990; 7: 13-27.
133. Greist J.H., Jefferson J.W. Antidepressant medication and suicide. Wis. Med J. 1992; 91 (4): 169-73.
134. Guelfi J.D. Efficacy of tianeptine in comparative trials versus referents antidepressants: An overview. Br. J. Psychiatry 1992; 160 (suppl. 15): 72-75.
135. Guelfi J.D., Dulcire C., Lemoine P., Tafani A. Clinical safety fnd efficacy of tianeptine in 1858 depressed patients treated in general practice. Neuropsychobiology. 1992; 25: 140-148.
136. Guelfi J.D., Pichot P., Dreyfus J.F. Efficacy of tianeptine in anxious-depressed patients: results of a controlled multicenter trial versus amitriptyline. Neuropsychobiology. 1989; 22: 41-48.
137. Hamilton M. Development of a rating scale for primary depressive illness. Br. J. Soc. Clin. Psychol. 1967; 6: 278-296.
138. Hamilton M. Distinguishing between anxiety and depressive disorders. In: Last C.A., Hersen M. eds. Handbook of Anxiety Disorders. Oxford: Pergamon Press: 1988; 143-155.
139. Hamilton M. The assessment of anxiety states by rating. Br. J. Med. Psychol. 1959; 32: 50-55.
140. Hertz L., Tamir H. Some properties of an astrocyte protein fraction that binds serotonin. J. Neurochem. 1981; 37: 1331-1334.
141. Heym J., Кое B.K. Pharmacology of sertraline: a review. J. Clin. Psychiatry. 1988; 49: 40-45.
142. Holsboer F. Antidepressant Drug Discovery in the Postgenomic Era. World J Biol Psychiatry 2001; 2: 165-177.
143. Hughes J. Evaluation of mechanisms controlling the release and inactivation of the adrenergic transmitter in the rabbit portal vein and vas deferens. Br. J. Pharmac 1972; 44: 472-491.
144. Invernizzi R., Rozzi J., Garattini S., Samani R. Tianeptine increases the extracellular concentrations of dopamine in the nucleus accumbency by a serotonin-independent mechanism. Neuropharmacology. 1992; 31: 221.
145. Joffe RD, Dobson KS, Fine S, Marriage K, Haley G. Social problem-solving in depressed, conduct-disordered, and normal adolescents. J. Abnorm. Child. Psychol. 1990; 18 (5): 565-75.
146. Judd F.K., Burrows J.D. Anxiety disorders and their relationship to depression. Handbook of affective disorders. Edited by E.S. Paykel. Churchill Livingstone 1992; 77-87.
147. Juvent V., Douschamps J., Delcourt E., Lack of cardiovascular side effects of the new tricyclic antidepressant tianeptine. A double-blind, placebo-controlled study in young healthy volunteers. Clin. Neuropharmacology 1990; 13: 48-57.
148. Kasper S. Depression and Anxiety Separate or Continuum. World J Biol Psychiatry 2001; 2: 162-163.
149. Kato G., Weitsch A.F. Neurochemical profile of tianeptine, a new antidepressant drug. Clin. Neuropharmacology 1988; 11 (suppl 2): 43-50.
150. Kelly C.B., Cooper S.J. Differences and variability in plasma noradrenaline between depressive and anxiety disorders. J. Psychopharmacol. 1998; 12: 161-167.
151. Kelly J.P, Leonard B.E. The effect of tianeptine and sertraline in three animal models of depression. Neuropharmacology 1994; 33: 10111016.
152. Kendler K.S., Health A., Martin N.G. Symptoms of anxiety and depression in a volunteer twin population. Arch. Gen. Psychiatry. 1986; 43:213-221.
153. Kerr T.A., Roth M., Schapira K. Prediction of outcome in anxiety states and depressive illnesses. Br J Psychiat 1974; 124: 125-133.
154. Kessler R.C. Comorbidity of depression and anxiety disorders. SSRIs in Depression and Anxiety, Second Edition. Edited by S.A. Montgomery and J. A. den Boer. John Wiley and Sons Ltd. 2001.
155. Kline NA, Dow BM, Brown SA, Matloff JL. Sertraline efficacy in depressed combat veterans with posttraumatic stress disorder. Am. J. Psychiatry. 1994; 151: 4: 621.
156. Кое B.K., Koch S.W., Lebel L.A. et al. Sertraline, a selective inhibitor of serotonin uptake, induced subsensitivity of beta-adrenoceptor system of rat brain. Eur. J. Pharmacol. 1987; 141: 1870194.
157. Koshikawa N., Mocaer E., Stephenson J.D. The effects of tianeptine on wet dog shakes, forepaw treading and flexor reflex in rats are consistent with enhancement of 5- hedroxytryptamine uptake. Eur. J. Pharmacol. 1991; 198:51-57.
158. Kraepelin E. Lehrbuch der Psychiatrie. V Aufl. A. Barth. 1896.
159. Kraepelin E. Lehrbuch der Psychiatrie. VIII Aufl. A. Barth. 1910.
160. Kraft-Ebbing R. (Крафт-Эбинг P.). Учебник психиатрии. Пер. с немецкого. М 1897.
161. Kupfer D. Depression: a major contributor to world-wide disease burden. International Medical News. 1999; 99/2: 1-2.
162. Laakmann G. Psychopharmacoendocrinology and Depression Research. Berlin 1990.
163. Lader M. Fluoxetine efficacy vs. comparative drugs: An overview. Br. J. Psychiatry. 1988; 153 (suppl 3): 51-58.
164. LaPierre. Controlling acute episodes of depression. Int. Clin. Psychopharmacol. 1991; 6: 23-35.
165. Lewis A. Proc. Roy. Soc. Med. 1936; 29: 13-24.
166. Loo H., Deniker P. Position of tianeptine among antidepressive chemotherapies. Clin. Neuropharmacol. 1988; 11 (suppl 2): 43-50.
167. Loo H., Malka R., Defrance R. et al. Tianeptine and amitriptyline. Controlled double-blind trial in depressed alcoholic patients. Neuropsychobiology. 1988; 19: 79-85.
168. Lopez Ibor J.J. Depressive equivalents. Masked depression. Edited by P. Kieiholz. Bern Stuttgart Vienna 1973; 97-112.
169. Luchins D. Biogenic amines and affective disorders. Int. Pharmacopsychiat. 1976; 11: 135-149.
170. Malka R., Loo H., Ganry H. et al. Long-term administration of tianeptine in depressed patients after alcohol withdrawal. Br. J. Psychiatry. 1992; 160 (suppl 15): 66-71.
171. Marinesco S., Poncet L., Debilly G., Jouvet M., Cespuglio R. Effects of tianeptine, sertraline and clomipramine on brain serotonin metabolism: a voltammetric approach in the rat. Brain. Res. 1996; 736: 82-90.
172. Mattila M.J., Saarialho-Kere U., Mattila V. Acute effects of sertraline, amitriptyline and placebo on the psychomotor performance of healthy subjects over 50 years of age. J. Clin. Psychiatry. 1988; 49: 52-58.
173. Mc Ewen B.C., Angulo J., Gould E., Mendelson S., Watanable Y. Antidepressant modulation of isolation and restraint stress on brain chemistry and morphology. Eur. Psychiatry. 1993; 8 (suppl 2): 41-48/
174. McCall R. Fundamental Statistics for psychology. N. Y. 1970.
175. Meltzer H.Y., Lowy M.T. The serotonin hypothesis of depression. In: Meltzer H.Y., ed. Psychopharmacology: The third generation of progress. New York 1987; 513-526.
176. Merikandas D.R., Risch N.J., Weissman M.M. Comorbidity and cotransmission of alcoholisms, anxiety and depression. Psychol. Med. 1994; 24: 69-80.
177. Mocaer E., Rettori M.C., Kamoun A. Pharmacological antidepressive effects and tianeptine induced 5-HT uptake increase. Clin. Neuropharmacol. 1988; 11 (suppl 2): 32-42.
178. Montgomery S.A., Asberg M. A new depression scale designed to be sensitive to change. Br J Psychiat 1979; 134: 382-389.
179. Montgomery S.A., Doogan D.P., Burnside R. The influence of different relapse criteria on the assessment of long-term efficacy of Sertraline. In. Clin. Psychopharmacol. 1991; 6 (suppl 2): 37-46.
180. Montgomery S.A., Judge R. Treatment of depression with associated anxiety: comparisons of tricyclic antidepressants and selective serotonin reuptake inhibitors. Acta Psychiatr. Scand. Suppl.2000; 403: 916.
181. Moon CAL, Wood K., Lane R.M., Jago W. Sertraline and clomipramine in mixed anxiety depression. Presented at the British Association for Psychopharmacology; Cambridge, UK; July 25-28, 1993.
182. Murphy J.M., Olivier D.C., Sobol A.M. et al. Diagnosis and outcome: depression and anxiety in a general population. Psychol. Med. 1986; 16: 117-126.
183. Murphy JM, Sobol AM, Olivier DC, Monson RR, Leighton AH, Pratt LA. Prodromes of depression and anxiety. The Stirling County study. Br. J. Psychiatry. 1989; 155:490-5.
184. Myers L.B., Dean B.S., Krenzelok E.P. Sertraline: overdose assement of a new antidepressant. Vet. Hum. Toxicol. 1993; 35A 341.
185. Ortiz J., Mocaer E., Artigas F. Effects of antidepressant drug tianeptine on plasma and platelet serotonin concentration in the rat. Eur. J. Pharmacol. 1991; 199: 335-339.
186. Ostaptzeff G. Etude a double insu contre imipramine de l'efficacite de la tianeptine dans le traitement de fond des etats depressifs non psychotiques. Biol. Psychiatry. 1981; 5: 597-600.
187. Paul S.M. Anxiety and Depression: a common neurobiological substrate? J. Clin. Psychiatry 1988; 49 (Suppl. 1): 13-16.
188. Preskorn S.H., Alderman J., Chung M. et al. Pharmacokinetics of desipramine coadministred with sertraline or fluoxetine. J. Clin. Psychopharmacol. 1994; 14: 90.
189. Quitkin F.M., Rabkin J.G., Ross D., Mc Grath P.J. Duration of antidepressant drug treatment. What is an adequate trial? Arch. Gen. Psychiatry. 1984;41:238-245.
190. Randrup A., Braestrup C. Uptake inhibition of biogenic amines by newer antidepressant drugs: relevance to the dopamine hypothesis of depression. Psychopharmacology 1977; 53: 309-314.
191. Regier DA, Narrow WE, Rae DS. The epidemiology of anxiety disorders: the Epidemiologic Catchment Area (ECA) experience. J. Psychiatr. Res. 1990; 24 (Suppl 2): 3-14.
192. Reimherr F.W., Chouinard G., Cohn C.K., et al. Antidepressant efficacy of sertraline in double-blind, placebo- and amitriptyline-controlled multicenter comparison study in outpatients with major depression. J. Clin. Psychiatry. 1990; 51: 18-27.
193. Ressler K.J., Nemeroff C.B. Role of serotonergic and noradrenergic systems in the pathophysiology of depression and anxiety disorders. Depression and Anxiety 2000; 12 (Suppl. 1): 2-19.
194. Richelson E. Synaptic pharmacology of antidepressants: an update. McLean Hosp. J. 1988; 13: 67-88.
195. Roth M. The relationship between anxiety and depressive disorders and its implications for the concept of a "General Neurotic Syndrome". Handbook of anxiety. Contemporary issues and prospects for research in anxiety disorders. Elsevier 1992; 1-19.
196. Sacchetti G., Bonini J., Cools Waeterloos G., Samanin R. Tianeptine raises dopamine and blocks stress-induced noradrenaline release in the rat frontal cortex. Eur. J. Pharmacol. 1993; 236: 171-175.
197. Schildkraut J.J. The catecholamine hypothesis of affective disorders: a review of supporting evidence. Am. J. Psychiatry 1965; 122: 509-522.
198. Sheehan D.V.: The Anxiety Disease. New York, E. Scribner & Sons, 1983.
199. Stahl S.M. Peripheral models for the study of neurotransmitter receptors in man. Psychopharmacol. Bull. 1985; 21: 663-671.
200. Staner L., Bertolino A., Cassano C.B.et al. European multicentre study of tianeptine versus imipramine and placebo in the treatment of major depression and depressed bipolar disorder. V 11 AEP, Copenhagen, 18-22 September 1994; 9 (suppl 1): 141s.
201. Stanley M., Virgilio J., Gershon S. Tritiated imipramine sites are decreased in the frontal cortex of suicides. Science. 1982; 216: 13371339.
202. Szadoczky E., Furedi J. Efficacy and acceptability of tianeptine and Sertraline in acute treatment phase of depression. Neuropsychopharmacologia Hungarica. 2000; II/4: 171-177.
203. Textbook of Psychiatry. 3d Edition. (1999). Hales R.E., Yudofsky S.C., Talbott J.A., Eds. American Psychiatric Press, Washington.
204. Tollefson G.D., Faweett I., Winokur G. et al. Evaluation of suicidality during pharmacologic treatment of mood and nonmood disorders. Ann. Clin. Psychiatry. 1993; 5: 209-224.
205. Van der Velde C.D. Maprotiline and imipramine and placebo in neurotic depression. J. Clin. Psychiatry. 1981; 42: 138-141.
206. Van Praag H.M. Monoamines and depression. Pharmacopsychiatria 1969; 2: 151-160.
207. Van Praag H.M. Comorbidity (psycho)analysed. Br J Psychiat 1996; 168 (suppl 30): 129-134.
208. Van Praag H.M. Депрессия, тревожные расстройства, агрессия: попытки распутать гордиев узел. Медикография 1998; Т.20; 2: 27-34.
209. Von Moltke L., Greenblatt D.J., Harmalz J.S., et al. In vitro inhibition of desipramine oxidation by fluoxetine and norfluoxetine is greater then inhibition by sertraline or desmethylsertraline. Clin. Pharmacol. Ther. 1993; 53: 198.
210. Wagstaff A.J., Ormrod D., Spencer C.M. Tianeptine: a review of its use in depressive disorders. CNS Drugs 2001; 15: 231-259.
211. Warrington S.J. Clinical implications of the pharmacology of sertraline. Int. Clin. Psychopharmacol. 1991; 6: 11-21.
212. Watanabe Y., Gould E., Daniels D.C. et al. Tianeptine attenuates stress-induced morphological changes in the hippocampus. Eur. J. Pharmacol. 1992; 222: 157-162.
213. Weissman M.M., Wickramarathe P., Adams Ph. et al. The relationship between panic disorder and major depression. Arch. Gen. Psychiatry 1993; V.50; 10: 767-780.
214. Whitaker P.M., Vint C.K., Morin R. Imipramine labels sites on brain astroglial cells not related to serotonin uptake. J. Neurochem. 1983; 41: 1319-1322.
215. Wittchen H.U., Essau C.A. Comorbidity and mixed anxiety-depressive disorders: is there epidemiologic evidence? J. Clin. Psychiatry. 1993; 54 (suppl 1): 9-15.
216. Wittchen H.U., von Zerssen D. Natural course of spontaneous remission of untreated anxiety disorders: Results of the Munich Follow-up Study. Panic and phobias. D. von Zerssen, H.U. Wittchen (Eds.). Berlin, NY. 1988.
217. World Health Organization. "Composite International Diagnostic Interview (CIDI), Version I.O.", Geneva. 1999.