Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Патогенетическое обоснование применения препарата деринат в лечении воспалительно-деструктивных процессов у пациентов с диабетической ретинопатией после проведения панретинальной лазеркоагуляции

На правах рукописи

0034-8ЬЬ 1 **

Соколова Татьяна Павловна

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТА ДЕРИНАТ В ЛЕЧЕНИИ ВОСПАЛИТЕЛЬНО-ДЕСТРУКТИВНЫХ ПРОЦЕССОВ У ПАЦИЕНТОВ С ДИАБЕТИЧЕСКОЙ РЕТИНОПАТИЕЙ ПОСЛЕ ПРОВЕДЕНИЯ ПАНРЕТИНАЛЬНОЙ ЛАЗЕРКОАГУЛЯЦИИ

14.00.16 - патологическая физиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

- 3 ДЕК 2009

НИЖНИЙ НОВГОРОД - 2009

003485514

Работа выполнена на кафедре общей и клинической фармакологии ГОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Кузин Владимир Борисович

Официальныеоппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Артифексов Сергей Борисович

(институт ФСБ России, г. Н. Новгород)

доктор медицинских наук, профессор Перетягнн Сергеи Петрович (ФГУ НижНИИТО, г. Н. Новгород)

Ведущая организация: Российский государственный медицинский университет, Москва.

Защита диссертации состоится года в ¿У часов на

заседании диссертационного совет^Д 208.061.03 при Нижегородской государственной медицинской академии по адресу. 603005, г. Нижний Новгород, пл. Минина, д. 10/1.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Нижегородской государственной медицинской академии (603104, г. Нижний Новгород, ул. Медицинская, д. За).

Автореферат разослан <<'^»х-оО*зг:<%^2009 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор

Е.А. Дурново

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. В настоящее время сахарный диабет (СД) - одно из самых широко распространенных заболеваний (Дедов И.И., Шестако-ва М.В, 2003; Martin J.H., Mangiafico S., Kelly D.J., 2009).

Одним из наиболее распространенных сосудистых осложнений СД является поражение сетчатки глаза - диабетическая ретинопатия (ДР). По данным литературы при длительности сахарного диабета более 15 лет слепыми являются примерно 2%, а слабовидящими - 10% пациентов (Метревели Д.С., Сухани-швили М.З., Маргвелашвили М.З., 2006; Bloomgarden Z.T., 2008).

Методом выбора лечения пациентов с пре- и пролиферативной формами ДР является лазеркоагуляция сетчатки сетчатки (JIKC) (Гаврилова H.A., 2004). В настоящее время основной методикой является панретинальная лазеркоагуляция (Мирзамбекова К.А., 2004). При этом актуальной является задача исследования особенностей воспалительно-деструктивной реакции, возникающей после применения данного вида терапии.

Установленная на сегодняшний день важная роль нарушений иммунной системы, изменение иммунореактивности и признаки аутоиммунной агрессии у пациентов с ДР определяют актуальность поиска новых препаратов с иммуно-модулирующим действием с целью коррекции воспалительно-деструктивных процессов после панретинальной лазеркоагуляции и предупреждения развития макулярного отека, сопровождающегося снижением зрительных функций (Ми-rugeswari P. et al., 2008). Особое внимание уделяется изучению лекарственных препаратов-иммуномодуляторов, обладающих регенерирующим действием (Беседнова H.H., Эпштейн JI.M., 2002).

Внедрение неинвазивных способов диагностики заболеваний является одним из приоритетных направлений современной медицины. Простым, доступным и информативным методом, позволяющим получить информацию о метаболических и иммунологических процессах глаза, является анализ слезной жидкости.

В литературе имеются многочисленные данные об изменении уровня ци-токинов при офтальмопатологии (Слепова О.С., 2008). При этом некоторые ци-токины имеют вполне определенное прогностическое значение при оценке течения ДР (Балашова Л.М., 2006; Chen M.L. et al., 2007; Prasad P. et al., 2007; Mu-rugeswari P. et al., 2008).

В связи с вышеуказанным, исследования, посвященные изучению функционального состояния глазного яблока и иммунологических показателей в слезной жидкости у пациентов с препролиферативной диабетической ретинопатией после воздействия лазерного излучения и на фоне применения препарата с иммуномодулирующим и регенерирующим эффектами - дерината, являются актуальной задачей современной медицины.

Цель исследования. Патогенетически обосновать применение препарата деринат в лечении воспалительно-деструктивных процессов у пациентов с диабетической ретинопатией после проведения панретинальной лазеркоагуляции.

Задачи исследования.

1. Исследовать зависимость между показателями функционального состояния глазного яблока, иммунологическими показателями в слезной жидкости и выраженностью ишемических проявлений на глазном дне, а также их патогенетическую взаимосвязь у пациентов с сахарным диабетом второго типа, осложненным препролиферативной диабетической ретинопатией.

2. Оценить функциональное состояние глазного яблока на фоне проведения панретинальной лазеркоагуляции у данной категории пациентов.

3. Изучить особенности патогенеза воспалительно-деструктивных процессов у пациентов с диабетической ретинопатией при проведении панретинальной лазеркоагуляции на основании изменения иммунологических показателей (ФНО-а и ИЛ-4) в слезной жидкости.

4. Оценить функциональное состояние глазного яблока при назначении препарата деринат на фоне панретинальной лазеркоагуляции.

5. Исследовать динамику иммунологических показателей (ФНО-а и ИЛ-4) в слезной жидкости у пациентов с диабетической ретинопатией при со-четанном применении панретинальной лазеркоагуляции и дерината.

Научная новизна. Впервые проведено комплексное исследование остроты зрения, суммарной слезопродукции, содержания фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-а) и интерлейкина-4 (ИЛ-4) в слезной жидкости у больных сахарным диабетом второго типа, осложненным препролиферативной диабетической ретинопатией, в зависимости от выраженности ишемических проявлений на глазном дне, а также изучена их патогенетическая взаимосвязь. Показано, что с увеличением выраженности ишемических проявлений на глазном дне острота зрения, а также содержание и частота обнаружения ФНО-а в слезной жидкости снижаются. У большей части данной категории пациентов отмечается критиче-

ское снижение суммарной слезопродукции.

Установлено, что после проведения панретинальной лазеркоагуляции снижаются острота зрения и величина суммарной слезопродукции, а также частота нормальной суммарной слезопродукции при увеличении доли ее критического снижения; увеличиваются содержание и частота обнаружения ФНО-а, а также содержание ИЛ-4 в слезной жидкости.

Доказано, что на фоне применения препарата деринат в послеоперационном периоде увеличиваются острота зрения и суммарная слезопродукция, повышается частота нормальной и уменьшается частота сниженной суммарной слезопродукции, увеличивается содержание ФНО-а и ИЛ-4 (через 10 суток терапии) и снижается содержание этих цитокинов (через 30 суток терапии дери-натом).

Практическая значимость. Практические рекомендации, сформулированные по результатам исследования, позволяют оптимизировать терапию пре-пролиферативной диабетической ретинопатии у больных сахарным диабетом второго типа после проведения панретинальной лазеркоагуляции за счет включения в ее состав препарата, обладающего регенерирующими и иммуномоду-лирующими свойствами, - дерината.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. С увеличением выраженности ишемических проявлений на глазном дне у больных сахарным диабетом второго типа, осложненным препролифера-тивной диабетической ретинопатией, отмечается снижение остроты зрения, а также содержания фактора некроза опухоли-альфа в слезной жидкости. Суммарная слезопродукция у большинства пациентов снижена до критического уровня. Панретинальная лазеркоагуляция усугубляет снижение остроты зрения и суммарной слезопродукции у данной категории пациентов, а также приводит к увеличению содержания фактора некроза опухоли-альфа и интерлейкина-4 в слезной жидкости.

2. Деринат предупреждает неблагоприятные последствия панретинальной лазеркоагуляции у пациентов с диабетической ретинопатией, о чем свидетельствует увеличение таких показателей, как острота зрения и суммарная слезопродукция, а также снижение содержания фактора некроза опухоли-альфа и интерлейкина-4 в слезной жидкости. При этом деринат проявляет свое действие при различной выраженности ишемических проявлений на глазном дне.

Внедрение результатов исследования. Основные положения работы внедрены и используются в процессе обучения студентов, клинических ординаторов и интернов на кафедре общей и клинической фармакологии ГОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия».

Апробация работы. Результаты исследований и основные положения диссертации представлены и обсуждены на VII Съезде аллергологов и иммунологов СНГ (Санкт-Петербург, 2009); Международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитации (Дубай, ОАЭ, 2009); XVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2009).

Личный вклад автора заключается в проведении офтальмологического обследования и лечения 116 пациентов, самостоятельном выполнении 462 ла-зеркоагуляции, заборе слезной жидкости, выполнении пробы Ширмера, статистической обработке и анализе полученных данных.

Публикации. По теме диссертации имеется 8 публикаций, в том числе 2 - в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследований, двух глав собственных исследований, обсуждения результатов исследований, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка. Работа изложена на 144 страницах текста компьютерного набора, иллюстрирована 10 рисунками, 11 таблицами. Библиографический список содержит 213 названий работ, из них 124 отечественных и 89 зарубежных авторов.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа выполнена на кафедре общей и клинической фармакологии ГОУ ВПО НижГМА с использованием клинической базы НОКБ им. Н. А. Семашко и лабораторной базы МЛПУ ГБ № 33 г. Нижнего Новгорода.

Для решения поставленных задач было обследовано 116 пациентов (в том числе у 115 пациентов - 2 глаза, у 1 пациента - 1 глаз), страдающих сахарным диабетом второго типа, тяжелого течения, осложненным препролиферативной диабетической ретинопатией.

На начальном этапе проводилось стандартное офтальмологическое обследование пациентов (визометрия с коррекцией с целью определения остроты зрения; биомикроскопия переднего отрезка глаза с целью осмотра конъюнкти-

вы, роговицы, влаги передней и задней камер, радужки, хрусталика и стекловидного тела на предмет прозрачности светопроводящих сред и наличие воспалительных изменений для исключения сопутствующей воспалительной патологии органа зрения; бесконтактная офтальмоскопия глазного дна с широким зрачком с целью установления диагноза и стадии диабетической ретинопатии и выраженности ишемнческих проявлений на глазном дне).

Кроме того, у всех пациентов на начальном этапе работы проводилось исследование суммарной слезопродукции (ССП) с помощью функциональной пробы Ширмера по установленным оценочным критериям (нормальная ССП -не менее 15 мм; умеренное снижение ССП - от 14 до 10 мм; выраженное снижение - от 9 до 5 мм; критическое - менее 5 мм), а также содержания фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-а) и интерлейкина-4 (ИЛ-4) в слезной жидкости методом иммуноферментного анализа.

В последующем после проведения первого сеанса лазеркоагуляции сетчатки были сформированы группы пациентов. Первую группу составили пациенты (58 человек (116 глаз)), которым после проведения ЛКС не проводилась послеоперационная терапия. Вторую группу составили пациенты, которым сразу после проведения первого сеанса ЛКС назначался препарат деринат (58 человек (115 глаз)) (по 1-2 капли 0,25% раствора местно в нижний конъюнкти-вальный свод 3 раза в сутки, в течение 30 суток). При этом в каждой из указанных групп пациенты были разделены на 4 подгруппы в зависимости от выраженности ишемических проявлений на глазном дне. Так, в 1-ю подгруппу были включены пациенты с ишемическими проявлениями в одном квадранте глазного дна, во 2-ю, 3-ю и 4-ю подгруппы - соответственно в двух, трех и четырех квадрантах глазного дна. Через 10 суток после первого сеанса ЛКС и назначения дерината у пациентов обеих групп выполнялось исследование содержания ФНО-а и ИЛ-4 в слезной жидкости и проводился второй сеанс ЛКС; через 30 суток - стандартное офтальмологическое обследование с помощью вышеперечисленных методов, определение суммарной слезопродукции, а также содержания ФНО-а и ИЛ-4 в слезной жидкости.

Статистическая обработка полученных результатов осуществлялась с использованием лицензионного статистического пакета «STADIA 7.0/prof» (№ копии 1434) и оценкой уровня значимости различий между двумя выборками с помощью параметрических и непараметрических критериев.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В результате проведенных исследований установлено, что с увеличением выраженности ишемических проявлений на глазном дне острота зрения у пациентов с препролиферативной диабетической ретинопатией снижается (табл. 1).

Об этом свидетельствуют и результаты корреляционного анализа, подтвердившие наличие обратной зависимости между остротой зрения и выраженностью ишемических проявлений на глазном дне (коэффициент корреляции Кендала равен -0,33 при Р<0,001; Спирмена -0,22 при Р<0,01).

Через 30 суток после панретинальной лазеркоагуляции выявлено снижение остроты зрения в среднем по группе на 0,05 (9,43%), которое является статистически значимым (Р<0,001) (табл. 1).

Таблица I

Дннамнка остроты зрения у пациентов исследуемых групп (М±т)

№ Этап исследования Подгруппы пациентов В среднем по группе

1-я 2-я 3-я 4-я

I группа Острота зрения доЛК 0,97±0,02 Р1-3<0,01 Р1-4<0,001 0,91 ±0,02 Р2-3<0,01 Р2-4<0,001 0,63±0,12 РЗ-4<0,05 0,44+0,02 0,53±0,03

Острота зрения через 30 суток 0,83±0,07 Р1<0,05 Р1-3<0,05 Р1-4<0,05 0,84±0,04 Р1<0,05 0,58±0,Ю 0,39±0,02 Р1 <0,001 0,48±0,03 Р1 <0,001

II группа Острота зрения доЛК 0,88±0,03 Р1-2<0,05 Р1-3<0,05 Р 1-4<0,001 0,80±0,02 Р2-3<0,05 Р2-4<0,001 0,73±0,05 РЗ-4<0,01 0,48±0,02 0,58±0,02

Острота зрения через 30 суток 0,96±0,02 Р1<0,05 Р1-3<0,01 Рлк<0,01 0,89±0,02 Р КО,001 Р2-3<0,05 Рлк<0,001 0,78±0,13 0,56±0,02 Р1 <0,001 Рлк<0,001 0,66±0,02 Р1 <0,001 Рлк<0,001

Примечания: ЛК - лазеркоагуляция; I группа - пациенты, не получавшие послеоперационной терапии; II группа - пациенты, получавшие послеоперационную терапию дерина-том; 1-я подгруппа - пациенты с проявлениями ишемии в одном квадранте глазного дна; 2-я

- в двух квадрантах; 3-я - в трех квадрантах; 4-я - в четырех квадрантах; Р1 - уровень значимости различий по сравнению со значением показателя до ЛК; Р1 -3 и т.д. - уровень значимости различий между изменениями показателя в соответствующих подгруппах пациентов; Рлк

- уровень значимости различий по сравнению с группой пациентов, не получавших послеоперационной терапии.

При этом снижение остроты зрения после проведения панретинальной лазеркоагуляции у пациентов I группы было наиболее выраженным в 1-й подгруппе (с ишемическими проявлениями в одном квадранте глазного дна) (на 0,14 (14,43%; Р<0,05), а по мере увеличения выраженности ишемии на глазном

дне изменения остроты зрения были менее существенными по сравнению с исходной величиной и оказались минимальными в 4-й подгруппе (снижение на 0,04 (11,36%; Р<0,001) (табл. 1).

Во И группе пациентов, с увеличением выраженности ишемических проявлений на глазном дне острота зрения также снижается (табл. 1). Это подтверждается и результатами корреляционного анализа, свидетельствующими об обратной зависимости между остротой зрения и выраженностью ишемических проявлений на глазном дне (коэффициент корреляции Кендала равен -0,39 при Р<0,001; Спирмена -0,37 при Р<0,001).

Через 30 суток назначения дерината отмечалось увеличение остроты зрения по сравнению с исходной величиной на 0,08 (13,79%; Р<0,001). В 1-й, 2-й, 3-й и 4-й подгруппах на указанном этапе исследования изучаемый показатель равнялся 0,96±0,02, 0,89±0,02, 0,78+0,13 и 0,56±0,02 соответственно, что свидетельствовало об увеличении остроты зрения по сравнению с исходной величиной не только в среднем по группе, но и в отдельных подгруппах. Однако какой-либо закономерности увеличения остроты зрения в зависимости от выраженности ишемических проявлений на глазном дне у пациентов на фоне послеоперационного применения дерината не выявлено (табл. I).

Вместе с тем, следует отметить, что по сравнению с группой пациентов, которым в послеоперационном периоде деринат не назначался, направленность изменений остроты зрения была прямо противоположной - если в I группе пациентов, которым проводилась только панретинальная лазеркоагуляция, выявлено снижение остроты зрения, то во II группе после применения дерината -увеличение этого показателя. Указанные различия были статистически значимыми не только при сравнении изменений остроты зрения в среднем по группам (Р<0,001), но и в отдельных подгруппах I и II групп (Р<0,01 - в первых подгруппах; Р<0,001 - во вторых и четвертых подгруппах) (табл. 1).

Таким образом, анализ динамики остроты зрения у пациентов с сахарным диабетом второго типа, осложненным препролиферативной диабетической ретинопатией, показал, что с увеличением выраженности ишемических проявлений на глазном дне регистрируется более низкий исходный показатель остроты зрения. Полученные данные согласуются с данными литературы, свидетельствующими о том, что в патогенезе диабетической ретинопатии существенное значение играет ретинальная гипоксия (Нероев В.В. с соавт., 2005), которая со-

пряжена с высоким риском снижения зрения вплоть до полной слепоты (Ермакова H.A., Сыроедова О.Н., Анциферов М.Б., 2008).

После проведения JIKC острота зрения снижается, что может быть связано с развитием воспалительной реакции, увеличением проницаемости сосудистой стенки и развитием отека в макулярной области (Imai М., Iijima Н., 1995; Ciavarella Р. et al„ 1997).

На фоне применения дерината в послеоперационном периоде, острота зрения, напротив, увеличивается по сравнению с исходной величиной, что, по-видимому, связано со способностью препарата стимулировать регенерацию тканей и процесс метаболизма в поврежденных клетках, нормализуя их функциональную деятельность (Капшина Э.Н., Вайнберг Ю.П., 2005).

Анализ результатов фонового исследования суммарной слезопродукции (ССП) свидетельствует, что в I группе пациентов величина указанного показателя в среднем составила 11,08±0,86 мм (табл. 2).

Таблица 2

Динамика суммарной слезопродукции (ССП) у пациентов исследуемых групп (М±т)_____"____

№ Этап Подгруппы пациентов В среднем

исследования 1-я 2-я 3-я 4-я по группе

CS ССП до Л К, мм 13,71±3,25 13,62±2,05 22,00±2,94 РЗ-4<0,05 10,00±0,98 11,08±0,86

в- ССП через 30 суток, мм 11,57±3,31 12,85±2,69 20,75±4,94 9,03±1,05 PI <0,05 10,05±0,94 PI <0,01

M ССП до Л К, мм 17,33±3,83 19,53±2,56 Р2-4<0,05 20,00±6,12 12,38±1,26 14,28±1,09

в о. ССП через 30 суток, мм 20,22±3,22 Р1<0,05 Рлк<0,01 22,26±2,02 PI <0,01 Рлк<0,05 22,75±4,19 16,05±1,04 Р1<0,001 Рлк<0,001 17,69±0,89 Р КО,001 Рлк<0,001

Примечания: ЛК - лазеркоагуляция; I группа - пациенты, не получавшие послеоперационной терапии; II группа - пациенты, получавшие послеоперационную терапию дерина-том; 1-я подгруппа - пациенты с проявлениями ишемии в одном квадранте глазного дна; 2-я - в двух квадрантах; 3-я - в трех квадрантах; 4-я - в четырех квадрантах; Р1 - уровень значимости различий по сравнению со значением показателя до ЛК; Р2-4 и т. д. - уровень значимости различий между изменениями показателя в соответствующих подгруппах пациентов; Рлк - уровень значимости различий по сравнению с группой пациентов, не получавших послеоперационной терапии.

Корреляционной связи между величиной ССП и выраженностью ишеми-ческих проявлений на глазном дне у больных сахарным диабетом второго типа, осложненным препролиферативной диабетической ретинопатией, не выявлено. Среди больных I группы до проведения им панретинальной лазеркоагуляции большую часть (58,04%) составляли случаи снижения ССП. При этом умерен-

ное снижение ССП выявлено в среднем в 12,31% случаев, выраженное - в 13,85% и критическое - в 73,85%,.

После проведения панретинальной лазеркоагуляции ССП у обследованной категории пациентов снижается относительно исходного уровня, причем как в среднем по группе (на 1,03 мм (9,30%; Р<0,01)) так и в отдельных подгруппах. Существенных различий между изменениями указанного показателя в отдельных подгруппах при этом не наблюдается (табл. 2). При этом в 1 группе в среднем отмечается тенденция к снижению частоты нормальной ССП (до 33,93%) и увеличению - сниженной ССП (до 66,07%) по сравнению с результатами первого обследования. В отдельных подгруппах тенденции изменения частоты различных типов ССП аналогичны таковым по группе в целом.

Причем в большинстве случаев в I группе (в среднем 77,03%) снижение ССП является критическим, а по сравнению с результатами первого обследования происходит увеличение частоты выраженного и наиболее неблагоприятного критического снижения ССП при одновременном уменьшении частоты ее умеренного снижения. При этом в 1-й, 2-й и 4-й подгруппах, также как и в I группе в целом, основную часть составляют случаи критического снижения ССП (50,00%; 57,14% и 82,26% соответственно), а в 3-й подгруппе снижение ССП у всех пациентов (100%) является выраженным.

Во II группе пациентов, исходная величина суммарной слезопродукции составила в среднем 14,28±1,09 мм (табл. 2). Результаты корреляционного анализа также свидетельствовали об отсутствии зависимости между уровнем суммарной слезопродукции и выраженностью ишемических проявлений на глазном дне. При этом нормальная суммарная слезопродукция регистрировалась в среднем в 45,05% случаев, а сниженная ССП - в 54,95%. В отдельных подгруппах частота различных типов ССП несколько отличалась. Так, в 1-й и 4-й подгруппах большую часть (55,56% и 62,03% соответственно) составляли случаи сниженной ССП, а во 2-й и 3-й (68,42% и 75,00% соответственно) - нормальной ССП. Умеренное снижение ССП выявлено во II группе в среднем в 18,03% случаев, выраженное снижение - в 19,67% и критическое - в 62,30%.

На фоне применения дерината после проведения панретинальной лазер-коагуляции суммарная слезопродукция увеличилась, причем как в среднем по группе (на 3,41 мм (23,88%; Р<0,001)), так и в отдельных подгруппах, в отличие от снижения аналогичного показателя в группе пациентов, которым не проводилась послеоперационная терапия дериантом (Р<0,001). Существенных разли-

чий между изменениями указанного показателя в отдельных подгруппах при этом не наблюдается (табл. 2).

При этом зарегистрировано статистически значимое увеличение частоты нормальной ССП (до 61,26%; Р<0,05) и уменьшение частоты сниженной ССП (до 38,74%; Р<0,05) по сравнению с результатами первого обследования. В отдельных подгруппах тенденции изменения частоты различных типов ССП были аналогичны таковым по И группе в целом. Среди пациентов со сниженной ССП произошло статистически значимое увеличение доли умеренного и выраженного ее снижения (в среднем по II группе до 39,53% и 46,51% соответственно; Р<0,05) при одновременном уменьшении частоты критического снижения ССП (в среднем по II группе до 13,95%; Р<0,05).

Таким образом, на основании полученных данных пациентов с сахарным диабетом второго типа, осложненным препролиферативной диабетической ретинопатией, можно отнести в группу риска по снижению суммарной слезопро-дукцин (Новикова-Билак Т.А., 2006; Хышиктуев Б.С., Максименя М.В., Козлов С.А., 2006). Снижение ССП, особенно достигающее критического уровня, может провоцировать и утяжелять течение трофических процессов на переднем отрезке глаза, а также вызывать развитие синдрома «сухого глаза» (Бахритди-нова Ф.А., Ибрагимов У.К., 2003).

Панретинальная лазеркоагуляция усугубляет снижение ССП у данной категории пациентов и способствует увеличению количества пациентов с наиболее неблагоприятным критическим ее снижением. По-видимому, это связано с прямым повреждающим действием лазерного излучения на ткани глаза и развитием воспалительного процесса, что подтверждается клинико-морфологическими (Балашевич Л.И., 1996) и электрофизиологическими исследованиями (Ciavarella P. et al., 1997).

На фоне применения дерината суммарная слезопродукция, напротив, увеличивается. При этом отмечается статистически значимое увеличение частоты нормальной ССП и уменьшение - сниженной ССП. Причем среди пациентов со снижением ССП отмечается увеличение частоты ее умеренного и выраженного снижения при одновременном уменьшении частоты ее критического снижения, то есть происходит «миграция» пациентов из группы с наиболее неблагоприятным критическим снижением ССП в группы с меньшей степенью снижения данного показателя. Полученные результаты позволяют предположить наличие иммунного компонента в механизме нарушения слезопродукции

у пациентов с сахарным диабетом второго типа, что подтверждается установленной с помощью корреляционного анализа прямой зависимостью между величиной суммарной слезопродукции и содержанием ФНО-а в слезной жидкости. Позитивное влияние дерината на динамику ССП может быть обусловлено еще и тем, что ДНК и ее препараты оказывают выраженное общебиологическое стимулирующее действие на весь клеточный состав организма, заключающийся в нормализации обменных процессов в тканях, находящихся в экстремальных метаболических условиях (Беседнова H.H., Эпштейн JI.M., 2002).

Анализ результатов исследования содержания одного из провоспалитель-ных цитокинов - фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-а), участие которого доказано в процессе формирования фиброваскулярных мембран при пролифе-ративной диабетической ретинопатии (Слепова О.С. с соавт., 1998; Limb G.A., Chignell А.Н., Green W., 1996), свидетельствует, что в I группе пациентов, которым в последующем не проводилась послеоперационная терапия деринатом, исходное содержание указанного цитокина в слезной жидкости в среднем составило 15,46±3,11 пг/мл (табл. 3). При этом с увеличением выраженности ишемических проявлений на глазном дне регистрируется более низкое содержание этого цитокина в слезной жидкости, что подтверждается результатами корреляционного и регрессионного анализа (коэффициент корреляции Кендала -0,34 при Р<0,001). Согласно результатам регрессионного анализа, установленная зависимость является нелинейной, функциональный график наиболее адекватной модели имеет форму гиперболы, и эта модель может быть описана с помощью уравнения регрессии следующего вида: у = 1/(0,25+0,005хх), где у -выраженность ишемических проявлений на глазном дне, х - содержание ФНО-а в слезной жидкости. Стандартная ошибка полученной модели составила 0,10, показатель качества согласия модели - 70,94%, Р<0,001.

Кроме того, выполненный корреляционный анализ позволил установить наличие прямой зависимости между содержанием ФНО-а в слезной жидкости и такими показателями, как острота зрения (коэффициенты корреляции Кендала 0,41 при Р<0,001, Спирмена 0,78 при Р<0,001), суммарная слезопродукция (коэффициенты корреляции Кендала 0,13 при Р<0,05, Спирмена 0,39 при Р<0,001).

Обращает на себя внимание, что до проведения панретинальной лазер-коагуляции в 1 группе ФНО-а обнаруживался в среднем в 26,79% случаев. В отдельных подгруппах частота обнаружения ФНО-а составила: в 1-й и 2-й подгруппах - 100%, в 3-й подгруппе - 75,00% и в 4-й - 7,95%, следовательно, с

увеличением выраженности ишемических проявлений на глазном дне у пациентов уменьшается не только содержание ФНО-а, но и частота обнаружения этого цитокина в слезной жидкости.

После проведения панретинальной лазеркоагуляции, как через 10, так и через 30 суток содержание ФНО-а в слезной жидкости увеличивается по сравнению с исходными результатами (в среднем на 11,29 пг/мл (73,03%; Р<0,001) и 26,28 пг/мл (в 2,70 раза; Р<0,001) соответственно), причем наиболее существенно в подгруппе пациентов с ишемическими проявлениями во всех квадрантах глазного дна (в 10,25 и 27,81 раза соответственно) (табл. 3). При этом частота обнаружения ФНО-а в слезной жидкости через 10 суток после проведения первого сеанса панретинальной лазеркоагуляции у пациентов I группы составила в среднем 45,54%, в 1 -й и 2-й подгруппах, также как и при первом обследовании - 100%, в 3-й подгруппе - 50,00% и в 4-й - 32,95%.

Таблица 3

Динамика содержания фактора некроза опухоли-альфа (ФИОи ) у пациентов неследуемых групп (М±т)_________

Этап исследования Подгруппы пациентов В среднем по группе

1-я 2-я 3-я 4-я

f I группа Содержание ФНОадо ЛК, пг/мл 94,67±8,21 Р1-2<0,05 Р1-3<0,01 Р1-4<0,001 67,50±9,25 Р2-4<0,001 29,10±9,15 РЗ-4<0,01 0,85+0,22 15,46±3,11

Содержание ФНОа через 10 суток, пг/мл 130,30±19,59 PI <0,05 Р1 -4<0,05 84,50± 11,48 PI <0,01 Р2-4<0,01 54,80±8,75 8,71±1,78 PI <0,001 26,75±4,29 Р1 <0,001

Содержание ФНОа через 30 суток, пг/мл 172,20±30,58 Р1<0,05 87,99±13,66 PI <0,05 61,38±14,39 23,64±3.36 PI <0,001 41,74±5,33 Р1 <0,001

II группа Содержание ФНОадо ЛК, пг/мл 105,40±18,41 Р1-2<0,01 Р1-3<0,01 Р1-4<0,001 42,48±6,69 Р2-3<0,05 Р2-4<0,001 16,98±4,15 РЗ-4<0,01 1,18±0,28 17,27±3,44

Содержание ФНОа через 10 суток, пг/мл 93,24± 16,03 Р1-3<0,05 Р1-4<0,05 50,74±8,11 35,20±5,42 7,86±1,86 Р1<0,001 23,11±3,41 Р1 <0,001 Рлк<0,01

Содержание ФНОа через 30 суток, пг/мл 86,26±13,57 PI <0,05 Р1-2<0,01 Р1-3<0,05 PI-40,001 Рлк<0,001 46,36±7,13 Р2-4<0,05 Рлк<0,05 31,65±6,23 7,24±2,23 PI <0,001 Рлк<0.001 21,22±3,25 Р1<0,05 Рлк<0,001

Примечания: ЛК - лазеркоагуляция; I группа - пациенты, не получавшие послеоперационной терапии; II группа - пациенты, получавшие послеоперационную терапию дерина-том; 1 -я подгруппа - пациенты с проявлениями ишемии в одном квадранте глазного дна; 2-я - в двух квадрантах; 3-я - в трех квадрантах; 4-я - в четырех квадрантах; Р1 - уровень значи-

мости различий по сравнению со значением показателя до ЛК; Р1-2 и т.д., - уровень значимости различий между изменениями показателя в соответствующих подгруппах пациентов; Рлк - уровень значимости различий по сравнению с группой пациентов, не получавших послеоперационной терапии.

Следовательно, по сравнению с исходными данными частота обнаружения указанного цитокина увеличилась статистически значимо не только в среднем по I группе (Р<0,05), но и в 4-й подгруппе (Р<0,05).

Через 30 суток частота обнаружения ФНО-а в I группе составила в среднем 58,93% (относительно исходного уровня Р<0,05), в 1-й и 2-й подгруппах -100%, в 3-й подгруппе - 75,00% и в 4-й подгруппе - 48,86%.

В 1-й и 2-й подгруппах эта частота не изменилась, а в 3-й и 4-й подгруппах увеличилась, причем в 3-й подгруппе - только по сравнению с предыдущим этапом исследования, а в 4-й подгруппе - как по сравнению с исходной величиной (Р<0,05), так и по сравнению с предыдущим этапом исследования.

Во II группе пациентов, которым в последующем в послеоперационном периоде назначался деринат, исходное содержание ФНО-а в слезной жидкости в среднем составило 17,27±3,44 пг/мл. Причем с увеличением выраженности ишемических проявлений на глазном дне у обследованной категории больных содержание ФНО-а в слезной жидкости снижалось (табл. 3). Результаты корреляционного анализа также подтвердили наличие обратной зависимости между содержанием ФНО-а в слезной жидкости и выраженностью ишемических проявлений на глазном дне у пациентов II группы. Коэффициент корреляции Кендала при этом равнялся -0,42 (Р<0,001), Спирмена -0,27 (Р<0,01).

Выполненный регрессионный анализ позволил установить, что эта зависимость является нелинейной, функциональный график наиболее адекватной модели имеет форму гиперболы, и эта модель может быть описана с помощью уравнения регрессии следующего вида: у = 1/(0,27+0,005 хх), где у - выраженность ишемических проявлений на глазном дне, х - содержание ФНО-а в слезной жидкости. Стандартная ошибка полученной модели составила 0,12, показатель качества согласия модели - 70,52%, Р<0,001.

Кроме того, результаты корреляционного анализа свидетельствовали о прямой зависимости между содержанием ФНО-а в слезной жидкости и такими показателями, как острота зрения (коэффициенты корреляции Кендала 0,45 при Р<0,001, Спирмена 0,78 при Р<0,001) и суммарная слезопродукция (коэффициенты корреляции Кендала 0,17 при Р<0,01, Спирмена 0,42 при Р<0,001).

Частота обнаружения ФНО-а до проведения панретинальной лазеркоату-ляции во II группе в среднем равнялась 33,33%. При этом в 1-й и 2-й подгруппах этот показатель составил 100%, в 3-й подгруппе - 75,00% и в 4-й - 7,59%.

На фоне послеоперационного применения дерината через 10 суток терапии содержание ФНО-а в слезной жидкости либо увеличивается по сравнению с исходными результатами, но при этом менее существенно, чем в группе пациентов, не получавших послеоперационной терапии деринатом (в частности, в среднем по группе на 5,83 пг/мл (33,82%; Р<0,001), а также у пациентов с ише-мическими проявлениями в двух, трех и четырех квадрантах глазного дна), либо вообще снижается (у пациентов с ишемическими проявлениями в одном квадранте глазного дна - на 12,19 пг/мл (11,54%)). При этом наиболее значительное увеличение содержания ФНО-а в слезной жидкости отмечается в подгруппе пациентов с ишемическими проявлениями во всех квадрантах глазного дна - на 6,68 пг/мл (в 6,66 раза; Р<0,001) (табл. 3). Частота обнаружения ФНО-а в слезной жидкости на этом этапе исследования у пациентов II группы составила в среднем 50,45%, в 1-й подгруппе, также как и при первом обследовании -100%, во 2-й подгруппе - 94,74%, в 3-й подгруппе - 100% и в 4-й - 31,65%. Таким образом, по сравнению с исходными данными частота обнаружения указанного цитокина в среднем по I группе увеличилась статистически значимо (Р<0,05). Такая же динамика регистрировалась в 3-й и 4-й подгруппах, причем в 4-й подгруппе она была статистически значимой (Р<0,05). В 1 -й подгруппе частота обнаружения ФНО-а не изменилась по сравнению с результатами первого обследования, а во 2-й подгруппе несколько уменьшилась.

Через 30 суток терапии деринатом содержание ФНО-а в слезной жидкости снижается по сравнению с предыдущим этапом исследования, причем не только в среднем по группе (на 1,89 пг/мл (8,18%)), но и в отдельных подгруппах, сформированных в зависимости от выраженности ишемических проявлений на глазном дне (табл. 3). На этом же этапе исследования частота обнаружения ФНО-а во И группе составила в среднем 45,05%, в 1-й и 3-й подгруппах -100%, во 2-й подгруппе - 94,74% и в 4-й подгруппе - 24,05%. Следовательно, в целом по группе, а также в 4-й подгруппе отмечалось снижение частоты обнаружения указанного цитокина в слезной жидкости по сравнению с предыдущим этапом исследования, причем в 4-й подгруппе - статистически значимое (Р<0,05). В 1-й, 2-й и 3-й подгруппах эта частота не изменилась по сравнению с предыдущим этапом исследования. Следует отметить, что частота обнаружения

ФНО-а в слезной жидкости на фоне применения дерината была существенно меньше таковой в группе пациентов, которым не проводилась послеоперационная терапия изучаемым препаратом, причем не только в среднем по группе, но и в 4-й подгруппе (Р<0,05 как в среднем по группе, так и в 4-й подгруппе).

Таким образом, анализ результатов исследования содержания ФНО-а у больных сахарным диабетом второго типа, осложненным препролиферативной диабетической ретинопатией, свидетельствует, что с увеличением выраженности ишемических проявлений на глазном дне регистрируется не только более низкое содержание этого цитокина в слезной жидкости, что подтверждается результатами корреляционного и регрессионного анализа, но и более низкая частота его обнаружения. Это подтверждается данными литературы, свидетельствующими о том, что общий уровень продукции ФНО-а у пациентов со сформировавшейся пролиферативной ДР ниже, чем у пациентов без ДР или у здоровых лиц (Хышиктуев Б. С., Максименя М. В., Козлов С. А., 2006; Murugeswari Р. et а)., 2008).

После проведения панретинальной лазеркоагуляции, как через 10, так и через 30 суток содержание, а также частота обнаружения ФНО-а в слезной жидкости увеличиваются по сравнению с исходными результатами, что, по-видимому, отражает степень выраженности воспалительной реакции в глазном яблоке, а также усугубление нарушения гематоофтальмического барьера после воздействия лазерного излучения на сетчатку глаза (Hayreh S.S., 1990).

На фоне дерината через 10 суток терапии содержание ФНО-а в слезной жидкости либо увеличивается по сравнению с исходными результатами, но при этом менее существенно, чем в группе пациентов, не получавших послеоперационной терапии дерипатом (в частности, в среднем по группе, а также у пациентов с ишемическими проявлениями в двух, трех и четырех квадрантах глазного дна), либо вообще снижается (у пациентов с ишемическими проявлениями в одном квадранте глазного дна). Через 30 суток терапии деринатом содержание ФНО-а в слезной жидкости снижается по сравнению с предыдущим этапом исследования. Частота обнаружения ФНО-а при этом также снижается по сравнению с предыдущим этапом исследования. Волнообразная динамика содержания ФНО-а на фоне терапии деринатом, по-видимому, отражает изменение характера течения воспалительного процесса в тканях глаза под влиянием изучаемого препарата.

Анализ результатов исследования содержания одного из противовоспалительных цитокинов - интерлейкина-4 (ИЛ-4), наличие которого имеет определенное прогностическое значение при диабетической ретинопатии (Слепова О.С. с соавт., 2001), свидетельствует, что в I группе пациентов исходное содержание указанного цитокина в слезной жидкости в среднем составило 132,60±3,54 пг/мл (табл. 4). При этом корреляционной связи между содержанием указанного цитокина в слезной жидкости и такими факторами, как выраженность ишемических проявлений на глазном дне, а также острота зрения и ССП не регистрируется. Вместе с тем, корреляционный анализ позволил установить обратную зависимость между содержанием ИЛ-4 и ФНО-а в слезной жидкости (коэффициент корреляции Спирмена -0,25 при Р<0,01).

Через 10 суток как в среднем по I группе, так и в отдельных подгруппах регистрировалось увеличение содержания ИЛ-4 в слезной жидкости по сравнению с исходными значениями. При этом указанные изменения в 3-й подгруппе отличались статистически значимо от таковых во 2-й и 4-й подгруппах (Р<0,01 и Р<0,05 соответственно) (табл. 4).

Через 30 суток по сравнению с результатами, полученными до проведения панретинальной лазеркоагуляции, также отмечались более высокие концентрации ИЛ-4 в слезной жидкости, причем как в среднем по группе, так и в отдельных подгруппах. Наиболее выраженным увеличение содержания ИЛ-4 в слезной жидкости на указанном этапе исследования было в 3-й подгруппе (Р<0,05 по сравнению с 1-й и 2-й подгруппами) (табл. 4).

Вместе с тем, следует отметить, что по сравнению с предыдущим этапом зарегистрированы более низкие значения концентрации ИЛ-4 в слезной жидкости, причем как в среднем, так и в отдельных подгруппах (табл. 4).

Во II группе пациентов, которым в последующем в послеоперационном периоде назначался деринат, исходное содержание ИЛ-4 в слезной жидкости в среднем составило 126,40±2,37 пг/мл. При этом статистически значимые различия выявлены только между показателем в 1-й и 3-й подгруппах (Р<0,01), а также во 2-й и 3-й подгруппах (Р<0,05) (табл. 4). Корреляционной связи между содержанием ИЛ-4 в слезной жидкости и выраженностью ишемических проявлений на глазном дне, остротой зрения и ССП не выявлено. При этом установлена обратная зависимость между содержанием ИЛ-4 и ФНО-а в слезной жидкости (коэффициент корреляции Кендала -0,11 при Р<0,05).

На фоне дерината через 10 суток терапии содержание ИЛ-4 в слезной жидкости также увеличивается по сравнению с исходными результатами, но при этом менее значительно, чем в I группе пациентов (табл. 4). Следует отметить, что увеличение содержания ИЛ-4 в слезной жидкости у пациентов II группы, которым назначался деринат, через 10 суток терапии было значительно менее выраженным, чем в группе пациентов, не получавших послеоперационной терапии деринатом (Р<0,001 между средними величинами в I и И группах, а также между первыми, вторыми и четвертыми подгруппами; Р<0,01 между третьими подгруппами I и II групп).

Таблица 4

Динамика содержания шпсрлсикина-! (ИЛ-4) у пациентов исследуемых групп (М±т)___

Этап исследования Подгруппы пациентов В среднем по группе

1-я 2-я 3-я 4-я

I группа Содержание ИЛ-4 до ЛК, пг/мл 128,80± 17,51 Р)-3<0,05 151,90±12,28 Р2-4<0,05 143,50±7,70 129,50±3,83 132,60±3,54

Содержание ИЛ-4 через 10 суток, пг/мл 339,20±37,87 Р1<0,001 359,90+22,18 Р 10,001 Р2-30,01 442,80±27,80 Р 10,01 РЗ-40,05 355,40£ 10,37 РЮ,001 358,00±8,97 Р 10,001

Содержание ИЛ-4 через 30 суток, пг/мл 189,80±27,42 Р1<0,05 204,10±19,62 Р 10,01 243,40±30,34 Р 10,05 РЗ-10,05 РЗ-20,05 210,20±7,60 Р 10,001 209,40±6,67 Р 10,001

II группа Содержание ИЛ-4 до ЛК, пг/мл 118,80±16.85 Р1-3<0,01 121,30±5,74 Р2-30,05 131,80±2,33 128,20±2,40 126,40±2,37

Содержание ИЛ-4 через 10 суток, пг/мл 191,50±21,62 Р1<0,001 Р1-2<0,05 Р 1-30,001 Р 1-40,05 Рлк<0,001 215,40±9,32 Р 10,001 Р2-3<0,05 Рлк<0,001 247,40±6,34 Р 10,001 Рлк<0,01 228,50±5,11 Р 10,001 Рлк0,001 225,30±4,67 Р 10,001 Рлк0,001

Содержание ИЛ-4 через 30 суток, пг/мл 103,70±14,11 Рлк<0,001 112,90±7,47 Р 10,001 Рлк<0.001 116,90±7,94 Рлк0,05 124,00±3,19 Р 10,01 Рлк<0.001 120,90±2,97 Р 10,001 Рлк0,001

Примечания: ЛК - лазеркоагуляция; I группа - пациенты, не получавшие послеоперационной терапии; II группа - пациенты, получавшие послеоперационную терапию деринатом; 1-я подгруппа - пациенты с проявлениями ишемии в одном квадранте глазного дна; 2-я - в двух квадрантах; 3-я - в трех квадрантах; 4-я - в четырех квадрантах; Р1 - уровень значимости различий по сравнению со значением показателя до ЛК; Р1-3 и т.д., - уровень значимости различий между изменениями показателя в соответствующих подгруппах пациентов; Рлк - уровень значимости различии по сравнению с группой пациентов, не получавших послеоперационной терапии.

Через 30 суток терапии деринатом содержание ИЛ-4 в слезной жидкости снижается не только по сравнению с исходными значениями, но и с предыдущим этапом исследования (табл. 4). Вместе с тем, изменения содержания ИЛ-4, а именно его снижение через 30 суток терапии деринатом, отличались от изменений аналогичного показателя в 1 группе пациентов. При этом в среднем по группе, а также в 1-Й-4-Й подгруппах эти отличия были статистически значимыми (Р<0,001; Р<0,001; Р<0,001; Р<0,05 и Р<0,001 соответственно).

Таким образом, анализ результатов исследования содержания ИЛ-4 у больных сахарным диабетом второго типа, осложненным препролиферативной диабетической ретинопатией, свидетельствует, что корреляционной связи между содержанием указанного цитокина в слезной жидкости и такими факторами, как выраженность ишемических проявлений на глазном дне, а также острота зрения и суммарная слезопродукцня не регистрируется. При этом существует корреляционная связь между содержанием ИЛ-4 и ФНО-а в слезной жидкости.

После проведения панретинальной лазеркоагуляции через 10 суток содержание ИЛ-4 в слезной жидкости увеличивается относительно исходных величин. Через 30 суток содержание ИЛ-4 в слезной жидкости увеличено по сравнению с исходными результатами, но по сравнению с предыдущим этапом исследования оно снижается.

На фоне послеоперационного применения дерината через 10 суток терапии содержание ИЛ-4 в слезной жидкости также увеличивается по сравнению с исходными результатами, но при этом менее значительно, чем в группе пациентов, не получавших послеоперационной терапии деринатом. Через 30 суток терапии деринатом содержание ИЛ-4 в слезной жидкости снижается не только по сравнению с исходными значениями, но и с предыдущим этапом исследования.

Таким образом, проведенные исследования подтвердили значительную роль цитокинов, в частности, ФНО-альфа и ИЛ-4 в развитии воспалительной реакции у пациентов с препролиферативной диабетической ретинопатией, их взаимосвязь с показателями функционального состояния глазного яблока, в том числе на фоне лазеркоагуляции сетчатки, а также возможность коррекции этих изменений препаратом с иммуномодулирующей активностью - деринатом.

ВЫВОДЫ

1. У пациентов с сахарным диабетом второго типа, осложненным препролиферативной диабетической ретинопатией, существует патогенетическая

взаимосвязь между показателями функционального состояния глазного яблока, иммунологическими показателями (уровнем ФНО-а и ИЛ-4) в слезной жидкости и выраженностью ишемических проявлений на глазном дне.

2. Панретинальная лазеркоагуляция у данной категории больных приводит к снижению показателей функционального состояния глазного яблока: остроты зрения (на 9,43%), а также суммарной слезопродукции (на 9,30%) и частоты нормальной суммарной слезопродукции (с 41,96% до 33,93%) при увеличении доли ее критического снижения (с 73,85% до 77,03%).

3. Особенности патогенеза воспалительно-деструктивных процессов у пациентов с препролиферативной диабетической ретинопатией на фоне проведения панретинальной лазеркоагуляции заключаются в увеличении содержания ФНО-а (на 73,03% через 10 суток и в 2,7 раза через 30 суток) и частоты его обнаружения (с 26,79% до 45,54% через 10 суток и до 58,93% через 30 суток), а также увеличении содержания ИЛ-4 (в 2,7 раза через 10 суток и на 57,92% через 30 суток).

4. Назначение дерината в послеоперационном периоде данной категории больных способствует повышению показателей функционального состояния глазного яблока, таких как острота зрения (на 13,79%) и суммарная слезопро-дукция (на 23,88%), а также увеличению частоты нормальной суммарной слезопродукции (с 45,05% до 61,26%) при уменьшении частоты сниженной суммарной слезопродукции (с 54,95% до 38,74%).

5. На фоне применения дерината после панретинальной лазеркоагуляции у пациентов с препролиферативной диабетической ретинопатией особенностью изменения иммунологических показателей в слезной жидкости является менее выраженное (по сравнению с пациентами, которым не проводилась послеоперационная терапия) увеличение содержаний ФНО-а и ИЛ-4 через 10 суток терапии (на 33,82% и 78,24% соответственно) и их снижение через 30 суток (на 8,18% и 46,34% соответственно).

Практические рекомендации.

Прогнозирование выраженности ишемических проявлений на глазном дне у пациентов с диабетической ретинопатией при определении показаний к проведению лазеркоагуляции сетчатки проводить с учетом результатов объективного и неинвазивного метода исследования содержания фактора некроза опухоли-альфа в слезной жидкости.

После проведения панретинальной лазеркоагуляции рекомендовать применение препарата деринат (по 1-2 капли 0,25% раствора в нижний конъюнкти-вальный свод 3 раза в сутки в течение 30 суток).

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Кузин В.Б. Изучение содержания фактора некроза опухоли альфа в слезной жидкости у больных с препролиферативной диабетической ретинопатией после панретинальной лазеркоагуляции сетчатки / В.Б. Кузин, Т.П. Соколова, Е.П. Абалихина // Нижегородский медицинский журнал. - 2008. - № 6. -С. 75-78.

2. Кузин В.Б. Динамика зрительных функций у больных с препролиферативной диабетической ретинопатией после панретинальной лазеркоагуляции и на фоне коррекции иммуномодулятором деринат / В.Б. Кузин, Т.П. Соколова // Аллергология и иммунология. - 2009. - Т. 10, № 1. - С. 142.

3. Соколова Т.П. Изучение содержания фактора некроза опухоли-а в слезной жидкости у больных сахарным диабетом II типа, осложненным препролиферативной диабетической ретинопатией / Т.П. Соколова // Аллергология и иммунология. - 2009. - Т. 10, № 1. - С. 141-142.

4. Кузин В.Б. Изучение влияния иммуномодулятора деринат на зрительные функции пациентов с препролиферативной диабетической ретинопатией после панретинальной лазеркоагуляции / В.Б. Кузин, Т.П. Соколова // XVI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: Сб. мат. конгр.. Москва, 6-10 апреля 2009 г. -М., 2009. - С. 335-336.

5. Кузин В.Б. Изучение влияния иммуномодулятора деринат на изменение величины суммарной слезопродукции у больных с препролиферативной диабетической ретинопатией после панретинальной лазеркоагуляции / В.Б. Кузин, Т.П. Соколова // XVI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: Сб. мат. конгр. Москва, 6-10 апреля 2009 г. - М., 2009. - С. 336.

6. Соколова Т.П. Изучение содержания фактора некроза опухоли альфа в

слезной жидкости у больных сахарным диабетом II типа, осложненным пре-пролиферативной диабетической ретинопатией / Т.П. Соколова // Аллергология и иммунология. - 2009. - Т. 10, № 2. - С. 271.

7. Соколова Т.П. Изучение содержания фактора некроза опухоли альфа в слезной жидкости у пациентов с препролиферативной диабетической ретинопатией после панретинальной лазеркоагуляции и на фоне им-муиокоррегирующеи терапии / Т.П. Соколова // Офтальмохнрургия. -2009. - № 2. - С. 43-46.

8. Кузин В.Б. Послеопреационная иммунокоррекция деринатом препролиферативной диабетической ретинопатии после панретинальиой лазеркоагуляции / В.Б. Кузин, Т.П. Соколова // Казанский медицинский журнал. - 2009. - Т. 90, № 4. - С. 575-577.

Подписано в печать 06.11.2009 г. Гарнитура Тайме. Печать RISO RZ 570 ЕР. Усл.печ.л.1,0. Заказ № 240. Тираж 100 экз.

Отпечатано ООО «Стимул-СТ» 603155, г.Нижний Новгород, ул.Трудовая,6 Тел.:436-86-40

\

Х''25 '

В настоящее время сахарный диабет (СД) - одно из самых широко распространенных заболеваний (Дедов И.И., Шестакова М.В., 2003; Martin J.H., Mangiafico S., Kelly D.J., 2009).

Согласно современным представлениям ключевым моментом в развитии сосудистых осложнений СД является хроническая гипергликемия (ХГ), которая приводит, в конечном итоге, к развитию структурных изменений стенок сосудов микроциркуляторного русла, дисфункции эндотелия и вазоконстрикции (Гаврилова Н.М., 2004; Кравец Е.Б., Рязанцева Н.В., Яковлева Н.М., 2004; Мазурина М.К., Сдобникова C.B., 2004; Gündüz К., Bakri S .J., 2007; Hammer M. et al., 2009).

Одним из наиболее распространенных сосудистых осложнений СД является поражение сетчатки глаза - диабетическая ретинопатия (ДР). По данным литературы при длительности сахарного диабета более 15 лет слепыми являются примерно 2%, а слабовидящими - 10% пациентов (Астахов Ю.А., Шадричев Ф.Е., Лисочкина Л.Б., 2004; Гаврилова H.A., 2004; Метревели Д.С., Сухани-швили М.З., Маргвелашвили М.З., 2006; Bloomgarden Z.T., 2008).

Патогенетические механизмы ДР многообразны, при этом существенным фактором является развитие воспалительно-деструктивных процессов в глазном яблоке, что влияет на активность иммунного ответа организма. В литературе имеются данные о том, что слёзная железа содержит мукозоассоциирован-ную лимфоидную ткань (MALT), представляющую собой часть иммунной системы и содержащую все компоненты лимфоидного ответа. Имеются также данные об изменении уровня цитокинов при офтальмопатологии (воспалительных, пролиферативных, инволюционных поражениях), при травмах глаза (корнеоск-леральных, ожоговых, контузионных) и хирургических вмешательствах (кератопластика, склеропластика по поводу ревматогенных отслоек сетчатки, лазеркоагуляция сетчатки, антиглаукоматозные операции) (Образцова E.H., 1996; Новикова-Билак Т.А., 2003; Слепова О.С., 2008).

При этом некоторые цитокины имеют вполне определенное прогностическое значение при оценке течения ДР (Балашова Л.М., 2006; Хышиктуев Б.С., Максименя М.В., Козлов С.А., 2006; Chen M.L. et al., 2007; Prasad P. et al., 2007; Murugeswari P. et al., 2008).

Методом выбора лечения пациентов с пре- и пролиферативной формами ДР является лазеркоагуляция сетчатки (ЛКС) (Гаврилова H.A., 2004). В настоящее время основной методикой является панретинальная лазеркоагуляция (Мирзамбекова К.А., 2004). При этом актуальной является задача исследования особенностей воспалительно-деструктивной реакции, возникающей после применения данного вида терапии.

Установленная на сегодняшний день важная роль нарушений иммунной системы, изменение иммунореактивности и признаки аутоиммунной агрессии у пациентов с ДР определяют актуальность поиска новых препаратов с иммуно-модулирующим действием с целью коррекции воспалительно-деструктивных процессов после панретинальной лазеркоагуляции и предупреждения развития макулярного отека, сопровождающегося снижением зрительных функций (Мазурина М.К., 2004; Murugeswari Р. et al., 2008). Особое внимание уделяется изучению лекарственных препаратов, обладающих регенерирующим и иммуномо-дулирующим действием (Беседнова H.H., Эпштейн Л.М., 2002).

Внедрение неинвазивных способов диагностики заболеваний является одним из приоритетных направлений современной медицины. Простым, доступным и информативным методом, позволяющим получить информацию о метаболических и иммунологических процессах глаза, является анализ слезной жидкости.

В связи с вышеуказанным, исследования, посвященные изучению функционального состояния глазного яблока и иммунологических показателей в слезной жидкости у пациентов с препролиферативной диабетической ретинопатией после воздействия лазерного излучения и на фоне применения препарата деринат, являются актуальной задачей современной медицины.

Цель исследования. Патогенетически обосновать применение препарата деринат в лечении воспалительно-деструктивных процессов у пациентов с диабетической ретинопатией после проведения панретинальной лазер-коагуляции.

В соответствии с поставленной целью решались следующие задачи:

1. Исследовать зависимость между показателями функционального состояния глазного яблока, иммунологическими показателями и выраженностью ишемических проявлений на глазном дне, а также их взаимосвязь у пациентов с сахарным диабетом второго типа, осложненным препролиферативной диабетической ретинопатией.

2. Оценить функциональное состояние глазного яблока и иммунологические показатели, а также их взаимосвязь в динамике на фоне проведения панретинальной лазеркоагуляции.

3. Изучить особенности патогенеза воспалительно-деструктивных процессов у пациентов с диабетической ретинопатией при проведении панретинальной лазеркоагуляции на основании изменения иммунологических показателей (ФНО-а и ИЛ-4) в слезной жидкости.

4. Оценить функциональное состояние глазного яблока при назначении препарата деринат на фоне панретинальной лазеркоагуляции.

5. Исследовать динамику иммунологических показателей (ФНО-а и ИЛ-4) в слезной жидкости у пациентов с диабетической ретинопатией при со-четанном применении панретинальной лазеркоагуляции и дерината.

Научная новизна работы. Впервые проведено комплексное исследование остроты зрения, суммарной слезопродукции, содержания фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-а) и интерлейкина-4 (ИЛ-4) в слезной жидкости у больных сахарным диабетом второго типа, осложненным препролиферативной диабетической ретинопатией, в зависимости от выраженности ишемических проявлений на глазном дне, а также изучена их патогенетическая взаимосвязь. Показано, что с увеличением выраженности ишемических проявлений на глазном дне острота зрения, а также содержание и частота обнаружения ФНО-а в слезной жидкости снижаются. У большей части данной категории пациентов отмечается критическое снижение суммарной слезопродукции.

Установлено, что после проведения панретинальной лазеркоагуляции снижаются острота зрения и величина суммарной слезопродукции, а также частота нормальной суммарной слезопродукции при увеличении доли ее критического снижения; увеличиваются содержание и частота обнаружения ФНО-а, а также содержание ИЛ-4 в слезной жидкости.

Доказано, что на фоне применения препарата деринат в послеоперационном периоде увеличиваются острота зрения и суммарная слезопродукция, повышается частота нормальной и уменьшается частота сниженной суммарной слезопродукции, увеличивается содержание ФНО-а и ИЛ-4 (через 10 суток терапии) и снижается содержание этих цитокинов (через 30 суток терапии дери-натом).

Практическая ценность работы состоит в том, что полученные результаты позволяют оптимизировать терапию препролиферативной диабетической ретинопатии у больных сахарным диабетом второго типа после проведения панретинальной лазеркоагуляции за счет включения в ее состав препарата, обладающего регенерирующими и иммуномодулирующими свойствами, - дери-ната.

Основные положения работы внедрены и используются в процессе обучения студентов, клинических ординаторов и интернов на кафедре общей и клинической фармакологии ГОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия».

Основные положения, выносимые на защиту:

1. С увеличением выраженности ишемических проявлений на глазном дне у больных сахарным диабетом второго типа, осложненным препролиферативной диабетической ретинопатией, отмечается снижение остроты зрения, а также содержания фактора некроза опухоли-альфа в слезной жидкости. Суммарная слезопродукция у большинства пациентов снижена до критического уровня. Панретинальная лазеркоагуляция усугубляет снижение остроты зрения и суммарной слезопродукции у данной категории пациентов, а также приводит к увеличению содержания фактора некроза опухоли-альфа и интерлейкина-4 в слезной жидкости.

2. Деринат предупреждает неблагоприятные последствия панретинальной лазеркоагуляции у пациентов с диабетической ретинопатией, о чем свидетельствует увеличение таких показателей, как острота зрения и суммарная слезопродукция, а также снижение содержания фактора некроза опухоли-альфа и интерлейкина-4 в слезной жидкости. При этом деринат проявляет свое действие при различной выраженности ишемических проявлений на глазном дне.

Апробация работы. Результаты исследований и основные положения диссертации представлены и обсуждены на VII Съезде аллергологов и иммунологов СНГ (Санкт-Петербург, 2009); Международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитации (Дубай, ОАЭ, 2009); XVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2009).

Личный вклад автора заключается в проведении офтальмологического обследования и лечения 116 пациентов, самостоятельном выполнении 462 лазеркоагуляции, заборе слезной жидкости, выполнении пробы Ширмера, статистической обработке и анализе полученных данных.

Публикации. По теме диссертации имеется 8 публикаций, в том числе 2

- в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследований, двух глав собственных исследований, обсуждения результатов исследований, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка. Работа изложена на 144 страницах текста компьютерного набора, иллюстрирована 10 рисунками, 11 таблицами. Библиографический список содержит 213 названий работ, из них 124 отечественных и 89 зарубежных автора.

ВЫВОДЫ:

1. У пациентов с сахарным диабетом второго типа, осложненным препро-лиферативной диабетической ретинопатией, существует патогенетическая взаимосвязь между показателями функционального состояния глазного яблока, иммунологическими показателями (уровнем ФНО-а и ИЛ-4) в слезной жидкости и выраженностью ишемических проявлений на глазном дне.

2. Панретинальная лазеркоагуляция у данной категории больных приводит к снижению показателей функционального состояния глазного яблока: остроты зрения (на 9,43%), а также суммарной слезопродукции (на 9,30%) и частоты нормальной суммарной слезопродукции (с 41,96% до 33,93%) при увеличении доли ее критического снижения (с 73,85% до 77,03%).

3. Особенности патогенеза воспалительно-деструктивных процессов у пациентов с препролиферативной диабетической ретинопатией на фоне проведения панретинальной лазеркоагуляции заключаются в увеличении содержания ФНО-а (на 73,03% через 10 суток и в 2,7 раза через 30 суток) и частоты его обнаружения (с 26,79% до 45,54% через 10 суток и до 58,93% через 30 суток), а также увеличении содержания ИЛ-4 (в 2,7 раза через 10 суток и на 57,92% через 30 суток).

4. Назначение дерината в послеоперационном периоде данной категории больных способствует повышению показателей функционального состояния глазного яблока, таких как острота зрения (на 13,79%) и суммарная слезопро-дукция (на 23,88%), а также увеличению частоты нормальной суммарной слезопродукции (с 45,05% до 61,26%) при уменьшении частоты сниженной суммарной слезопродукции (с 54,95% до 38,74%).

5. На фоне применения дерината после панретинальной лазеркоагуляции, у пациентов с препролиферативной диабетической ретинопатией особенностью изменения иммунологических показателей в слезной жидкости является менее выраженное (по сравнению с пациентами, которым не проводилась послеоперационная терапия) увеличение содержаний ФНО-а и ИЛ-4 через 10 суток терапии (на 33,82% и 78,24% соответственно) и их снижение через 30 суток (на 8,18% и 46,34% соответственно).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Прогнозирование выраженности ишемических проявлений на глазном дне у пациентов с диабетической ретинопатией при определении показаний к проведению лазеркоагуляции сетчатки проводить с учетом результатов объективного и неинвазивного метода исследования содержания фактора некроза опухоли-альфа в слезной жидкости.

После проведения панретинальной лазеркоагуляции рекомендовать применение препарата деринат (по 1-2 капли 0,25% раствора в нижний конъюнкти-вальный свод 3 раза в сутки в течение 30 суток).