Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Патогенетическое обоснование применения озонотерапии при токсическом зобе

На правах рукописи

X

Водякова Алла Валерьевна

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ ОЗОНОТЕРАПИИ ПРИ ТОКСИЧЕСКОМ ЗОБЕ

14. 00. 16 - патологическая физиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Саранск 2009

003481190

Работа выполнена на кафедре госпитальной хирургии ГОУВПО «Мордовский государственный университет имени Н.П. Огарева» и в МУЗ «Городская кли-иическая больница № 4» г.о. Саранск

Научный руководитель:

доктор медицинских наук профессор Романов Михаил Дмитриевич Официальные оппоненты:

Начальник кафедры анестезиологии, реаниматологии и трансфузиологии ФГОУВПО «Институт ФСБ России» (г. Н.Новгород) Заслуженный деятель науки Российской Федерации доктор медицинских наук профессор Бояринов Геннадий Андреевич;

заведующий курсом патологической физиологии

ГОУВПО «Мордовский государственный университет имени Н.П. Огарева» кандидат медицинских наук профессор Слесарев Владимир Олегович

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Саратовский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится 2009 года в « /'/» часов на заседании дис-

сертационного совета Д 212.117.08 при ГОУВПО «МГУ имени Н.П. Огарева» (430005, г. Саранск, ул. Большевистская, д. 68).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУВПО «МГУ имени Н.П. Огарева».

Автореферат разослан «а/й> £ 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совет кандидат медицинских наук доцент

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Среди актуальных проблем медицины одно из важнейших мест занимает выбор патогенетически обоснованных лечебных технологий у больных токсическим зобом (ТЗ) (Дедов И.И. и соавт., 2000 - 2009; Ба-лаболкин М.И. и соавт., 2002, 2007; Калинин А.П., Майстренко H.A., Ветшев П.С., 2004; Камачо П., Гариба X, Сайзмора Г., 2009; Franklyn J.A. et al., 2005). Это обусловлено недостаточной изученностью отдельных звеньев патогенеза, результатами консервативной терапии, изменениями эндокринного статуса и наличием интра- и послеоперационных осложнений при хирургическом лечении и большой распространенностью данной патологии (Романчишен А.Ф., 1998; Абрамова H.A., Фадеев В.В., 2005; Стрельцов A.A. и соавт., 2007; Мельниченко Г.А. и соавт. 2009).

Анализ контингента больных ТЗ свидетельствует о возрастании количества пациентов со средними и тяжелыми формами тиреотоксикоза (TT), у которых наблюдаются непереносимость или резистентность к тиреостатическим препаратам (Степанова Е.В. и соавт., 2006; Трунин Е.М., 2006; Гитун Т.В., 2007; Дедов И.И., Мельниченко Г.А., 2009; Larsen Е. et al., 2003). В последние годы наряду с фармакотерапией, хирургическими вмешательствами в лечении ТЗ широко используются немедикаментозные технологии; плазмаферез, аутотрансфузии ультрафиолетом облученной крови, криоаферез, гипербарическая оксигенация (Вилков A.B., 1997; Неймарк М.И. и соавт., 2000; Шевяк П.И., 2001; Шибанова Е.И., 2004; Агаев P.A. и соавт., 2007; Пиксин И.Н. и соавт., 2007, 2009).

Среди средств, обладающих дезинтоксикационными (Бояринов Г.А. и соавт., 1999; Ульянов С.А. и соавт., 2005; Ikonomidis С. et al., 2005), антигипоксиче-скими и иммуномодулирующими свойствами (Перетягин С.П., 1991; Тумайкин В.П., 2005; Bocci V. et al., 2003) привлекает внимание озонированный 0,9% раствор хлорида натрия (ОФР). Применение озонотерапии у больных ТЗ сдерживается недостаточной изученностью эффективности с учетом патогенеза заболевания, и в то же время существуют объективные и адекватные критерии клинической безопасности инфузий ОФР (Перетягин С.П., 1991 -2007; Бояринов Г.А. и соавт., 1999 - 2007; Радаева М.В. и соавт., 2007; Tylicki L. et al., 2008) и многолетний опыт его применения при заболеваниях щитовидной железы (Фомин С.Н., 1999; Сорокина А.Ю., 2000; Пиксин И.Н., 2002; Кузьмичев П.П., 2000; 2004; Уфимцева Е.А., 2005; Пиксин И.Н. и соавт., 2009). Неизученными остаются изменения электролитного состава крови при TT и их взаимосвязь с генезом и выраженностью кардиального синдрома (КС) у больных ТЗ (Романов М.Д. и соавт., 2006; Ebel Н., Gunther Т., 2008). В связи с этим исследование патогенетических аспектов воздействия ОФР при TT, а также его влияния на электролитный состав крови и выраженность клинических проявлений КС является актуальным.

Цель работы. Дать патогенетическое обоснование применению инфузий озонированного физиологического раствора в комплексном лечении больных токсическим зобом на основании изучения изменений тиреоидного статуса, электролитного баланса крови и их взаимоотношений с клиническими проявлениями кардиального синдрома.

Основные задачи исследования:

1. Изучить изменения электролитов плазмы крови у больных токсическим зобом при различной степени тяжести тиреотоксикоза и его длительности.

2. Установить наличие связи между нарушениями обмена электролитов и выраженностью кардиального синдрома у больных токсическим зобом.

3. Исследовать изменения уровней тиреоидных гормонов, тиреотропного и паратиреоидного гормонов, некоторых показателей эндотоксикоза (МСМ254, МСМгво и МДА) и активности каталазы у больных токсическим зобом при лечении с использованием озонотерапии.

4. Дать оценку влияния инфузий озонированного физиологического раствора на обмен электролитов и выраженность кардиального синдрома у больных токсическим зобом.

5. Разработать математическую модель нормализации тиреоидного статуса и электролитного баланса для оптимального планирования лечения и численного прогнозирования результатов при озонотерапии.

Научная новизна. 1. Установлена взаимосвязь нарушений электролитного обмена с выраженностью тиреотоксикоза и клинико-биохимическими проявлениями кардиального синдрома, обусловленного нарушениями обмена в миокарде.

2. Доказано, что включение внутривенных инфузий ОФР корригирует электролитные нарушения у больных токсическим зобом и сопровождается нормализацией уровня тиреоидных гормонов.

3. Выявлено, что темпы снижения содержания ионов железа значительно опережают изменения уровня гемоглобина, что является пусковым фактором и впоследствии одной из ведущих причин прогрессирования анемии у больных токсическим зобом. Одним из возможных механизмов антианемического действия озонотерапии является нормализация обмена ионов железа.

4. Показано, что регрессионная математическая модель является оптимальной для планирования и прогнозирования результатов комплексного лечения с использованием озонотерапии у больных токсическим зобом путем оценки изменений тиреоидного статуса и баланса микроэлементов плазмы крови.

Практическая ценность работы. 1. Изучение обмена электролитов в сопоставлении с показателями тиреоидного статуса дает ценную информацию для оптимизации лечебного алгоритма у больных токсическим зобом и прогнозирования результатов лечения.

2. Доказано, что применение внутривенных инфузий озонированного 0,9% раствора натрия хлорида в комплексном лечении больных токсическим зобом позволяет купировать клинические проявления тиреотоксикоза, нормализует обмен электролитов, что оказывает благоприятное влияние на обменные процессы в миокарде, способствует регрессу кардиального синдрома.

Положения, выносимые на защиту.

1. У больных токсическим зобом установлены нарушения обмена электролитов, принимающих участие в обменных и нервно-мышечных процессах в миокарде: гиперкальциемия, гипокалиемия, гипофосфатемия и гипомагниемия. Степень выраженности этих нарушений находится в прямой корреляционной зависимости от степени тяжести тиреотоксикоза.

2. Содержание ионов железа в плазме крови при длительности тиреотоксикоза до 5 лет падает в 1,3 раза, а от 6 до 10 лет - в 2,7 раза, значительно превышая темпы снижения уровня гемоглобина (г = + 0,18; Р < 0,05), что позволяет считать этот факт одной из ведущих причин анемии в данной группе больных. Одним из механизмов реализации антианемического эффекта озонотерапии у больных с тиреотоксикозом средней степени тяжести является восстановление уровня ионов железа до 82,5% от его содержания у здоровых лиц.

3. Установлено модулирующее влияние озонотерапии на обмен электролитов путем нормализации тиреоидного статуса и снижения эндотоксикоза, что в конечном итоге приводит к регрессии обменных нарушений в миокарде и минимизации клинических проявлений кардиального синдрома. Разработанная регрессионная математическая модель оценки нарушений тиреоидного статуса и электролитного баланса позволяет оптимизировать лечение больных токсическим зобом и численно прогнозировать его результаты.

Внедрение в практику. Разработан и внедрен в практическую деятельность МУЗ «Городская клиническая больница № 4» г.о. Саранск способ консервативного лечения больных токсическим зобом с использованием внутривенных инфузий ОФР. Фрагменты диссертации включены в программу обучения студентов медицинского института и используются при подготовке клинических интернов, ординаторов, аспирантов и слушателей Центра повышения квалификации и переподготовки специалистов ГОУВПО «МГУ им. Н.П.Огарева».

Апробация работы.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на ежегодных научных конференциях «Огаревские чтения» (Саранск, 2006 - 2008) и конференциях молодых ученых, аспирантов и студентов ГОУВПО «МГУ имени Н.П. Огарева» (Саранск, 2004 - 2009), V Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2004); Российской научной конференции с международным участием «Медико-биологические аспекты мультифакториальной патологии» (Курск, 2006); 12 межрегиональной конференции ГОУДПО «Пензенский ИУВ Росздрава» (Пенза, 2006); VII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Озон в биологии и медицине» (Н. Новгород, 2007); III Международной научно-практической конференции «Актуальные проблемы биологии, нанотехноло-гий и медицины» (Ростов-на-Дону, 2009).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 14 научных работ, в том числе 2 статьи в рецензируемых журналах; внедрено рационализаторское предложение.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 133 страницах текста компьютерного набора, содержит 20 таблиц и 11 рисунков. Работа состоит из введения, трех глав, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и библиографического списка, включающего 198 отечественных и 65 иностранных источников.

Работа выполнена в соответствии с тематическим планом научных исследований ГОУВПО «МГУ им. Н.П. Огарева «Новые методы интенсивной терапии и реанимации в хирургии» (номер гос. регистрации 01980005642).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В основу работы положено исследование результатов обследования и лечения 130 больных ТЗ в возрасте от 16 до 75 лет, находившихся на лечении в эндокринологическом отделении МУЗ «Городская клиническая больница № 4» г.о. Саранск за период с 2003 по 2009 гг. Включение больных в исследование осуществлялось при их информированном согласии. Протокол клинического обследования утвержден локальным этическим комитетом ГОУВПО «МГУ им. Н.П. Огарева».

Критерием для включения в исследование являлось наличие у пациентов спорадического зоба (диффузная, узловая (до 3 см в диаметре) и диффузно-узловая формы) с токсикозом средней степени тяжести или тяжелого течения.

Критерием для исключения из исследования являлись больные ТЗ, которым показано хирургическое лечение, с 0 степенью увеличения ЩЖ (по классификации ВОЗ); с легкой степенью ТТ; с нарушениями свертываемости крови, с геморрагическим инсультом, с тромбоцитопениями, со склонностью к судорогам, с беременностью, с острой алкогольной интоксикацией, с аллергией на озон.

Для решения поставленных задач все пациенты с ТЗ были распределены в 2 группы: в I группу (группа сравнения) вошло 42 больных, которым применяли лечение, включающее в себя стандартную медикаментозную терапию с сеансами дискретного плазмафереза. Вторую (II, основную) группу составили 88 пациентов, которым в дополнение к указанной терапии включали инфузии ОФР.

Большинство больных (89,5%) были трудоспособного возраста. Основной контингент больных составляли женщины, их было 106 (81,5%) и 24 (18,5 %) -мужчины. Большая распространенность ТЗ среди женщин обусловлена гормональной перестройкой во время пубертата, беременности и во время перимено-паузы. Об этом свидетельствует значительная заболеваемость среди женщин репродуктивного возраста - 54 (41,5%). Таким образом, улучшение результатов лечения больных ТЗ имеет не только социально-экономическую, но и демографическую значимость.

Степень тяжести ТТ оценивали по клинической картине, изменениям на электрокардиограмме (ЭКГ), данным эхокардиографии (ЭхоКГ), уровню гормонов ЩЖ и тиреотропного гормона (ТТГ). Больных с ТТ средней степени было 97 (74,6%), тяжелый ТТ наблюдался у 33 пациентов, из них 21 - во II группе. Диффузная и диффузно-узловая формы зоба имелись у 118 пациентов и у 12 - узловой зоб. В течение одного года длительность ТТ была у 37 человек (28,5%), от одного года до пяти лет - у 76 (58,5%), от шести до десяти лет - у 12 (9,2%), свыше десяти лет - у 5 (3,8%). При оценке размеров ЩЖ I степень ее увеличения (классификация ВОЗ) обнаружена у 15 человек (11,5%), II степень-у 115 (88,5%).

Наиболее распространенными осложнениями ТТ являлись нарушения ритма сердца, выявленные у 125 (95,2%) больных, и тиреогенная миокардиодистрофия -она наблюдалась у 50 (38,5%) пациентов; дилатационная кардиомиопатия была у 6 (4,6%) и эндокринная офтальмопатия - у 23 пациентов (17,7%). Частота расхождения распространенности осложнений в группах по офтальмопатии не превышала 1%, а по миокардиодистрофии она составляла 1,3 - 2,8% (Р > 0,05).

Из сопутствующих заболеваний в I группе наиболее часто встречались артериальная гипертензия - у 20 (47,6 %), ИБС - у 7 (16,7%), хронический бронхит - у 5 (11,9%) и хронический гастрит - у 7 больных (16,7%). Во II группе артериальная гипертензия наблюдалась у 36 (40,1%), ИБС - у 16 (18,2%), хронический бронхит - у 9 (10,2%) и хронический гастрит - у 9 больных (10,2%). Таким образом, наиболее часто в обеих группах встречалась патология сердечно-сосудистой системы, которая в абсолютном большинстве случаев напрямую не была связана с происхождением основного заболевания (ТЗ).

Статистически значимых различий в обеих группах больных по половому, возрастному составам, клиническим формам и размерам зоба, степени тяжести ТТ и его длительности, наличию осложнений и сопутствующих заболеваний не было.

Методы исследования

Всех больных обследовали по единой схеме, включавшей физикальные, общие клинические, инструментальные (ЭКГ, ЭхоКГ и ультразвуковое исследование ЩЖ), биохимические, иммунологические и иммуноферментные методы. Критериями, подтверждающими эффективность лечения, были длительность лечения, клинико-биохимические изменения, снижение гормональной активности щитовидной железы. Кроме того, у больных ТЗ нами изучались электролитный баланс крови и результаты коррекции его нарушений на фоне лечения.

Морфологический состав периферической крови исследовали стандартными клиническими лабораторными методами. Функцию печени оценивали по активности аланиновой и аспарагиновой аминотрансфераз (АлАТ и АсАТ), уровню общего билирубина. Углеводный обмен оценивали по уровню глюкозы крови; белковый обмен - по уровню общего белка и альбумина; липидный обмен (Р-окисление) - по уровню холестерина и Р - липопротеидов. Изучение показателей периферической крови и вышеуказанные биохимические исследования проводили в сертифицированной клинико-биохимической лаборатории МУЗ «Городская клиническая больница № 4» г.о. Саранск.

Активность процессов липопероксидации оценивали по содержанию малонового диальдегида (МДА) в сыворотке крови (Стальная И.Д., Гаришвили Т.Г., 1977), об антиоксидантной активности крови судили по содержанию в сыворотке крови каталазы (Королюк М.А. и соавт., 1988). Для комплексной оценки уровня эндотоксикоза, кроме МДА, определяли содержание молекул средней массы (МСМ) при двух длинах волн 254 и 280 нм с использованием спектрофотометра СФ-46 по Н.И. Габриэлян с соавт. (1988). Исследование содержания МДА, МСМ и активности каталазы проводили в биохимической лаборатории медицинского института ГОУВПО «МГУ им. Н.П. Огарева».

Активность биохимических маркеров повреждения миокарда - ЛДГ-1 и креатинфосфокиназы (КФК) оценивали фотометрическим методом на автоматическом биохимическом анализаторе «Airone 200RA» (Италия) с использованием реактивов фирмы «Día Sys» (Германия). Из показателей электролитного баланса крови мы исследовали содержание калия (К+), натрия (Na+), кальция (Са^), фосфора (Р**), магния (Mg^), железа (Fe) в плазме крови. Содержание микроэлементов определяли на автоматическом биохимическом анализаторе «Airone 200RA» (Италия) с использованием реактивов фирмы «Día Sys» (Германия). Уровень ти-

реоидных гормонов (трийодтиронина (Т3), свободного трийодтиронина (Тзсв), тироксина (Т4), свободного тироксина (Т4 св)), ТТГ и паратиреоидного гормона (ПТГ) в плазме крови определяли на комплексе «StatFax» (США) с использованием наборов реактивов фирмы «Вектор-Бест» (Россия). Активность ЛДГ-1 и КФК, содержание микроэлементов, тиреогормонов, ТТГ и ПТГ исследовали в лаборатории кафедры госпитальной хирургии ГОУВПО «МГУ имени Н.П. Огарева».

Первую пробу крови для анализа отбирали при поступлении, вторую -через 12 дней от начала лечения. Показатели сравнивали со значениями, определенными у 30 практически здоровых людей (доноров).

Форму, размеры и структуру ЩЖ изучали с помощью ультразвукового исследования на аппаратах Sonoace Pico с конвексным датчиком с частотой 5 MHz и Toshiba SSH-140. ЭКГ проводили с использованием аппарата Fukiida Denshi Cardimax FX 325U. ЭхоКГ выполняли с помощью УЗ-аппарата Toshiba SSH-140 в отделении функциональной диагностики МУЗ «Городская клиническая больница № 4» г.о. Саранск.

Методы лечения.

Основу стандартной медикаментозной терапии составляли производные имидазола (мерказолил). Мерказолил назначали в дозе 30 - 40 мг в сутки с учетом уровня тиреогормонов. С целью коррекции ЧСС использовали аналоги про-пранолола от 100 до 120 мг в сутки. Терапию ß-блокаторами начинали с дозы 60 - 80 мг/сут, увеличивая ее до необходимой под контролем пульса и АД. Пациентам, у которых на фоне TT развилась мерцательная аритмия, назначали сердечные гликозиды. Учитывая рефрактерность тиреотоксического сердца к хроно-тропному и инотропному действию терапевтических доз сердечных гликози-дов, дигоксин назначали в дозе 250-500 мкг/сут. Для нормализации пластического и энергетического обеспечения потребностей миокарда больные получали рибоксин, милдронат, препараты калия - панангип или аспаркам в стандартных дозировках с учетом массы тела. С целью нормализации нервно-психической сферы создавали охранительный режим, использовали седативные препараты (феназепам, экстракт валерианы).

Комплексное лечение больных ТЗ в обеих группах наблюдения включало дискретный плазмаферез. Эта лечебная процедура широко используется в клинике, так как ее эффективность в лечении больных ТЗ была доказана исследованиями P.M. Захохова (1989), М.И. Неймарка с соавт. (2000), Е.И. Шибановой (2004), В.А. Ситникова и соавт. (2007), И.Н. Пиксина с соавт. (2007). Плазмаферез проводили дискретным методом по В.М. Городецкому и В.В. Рыжко (1984). Потерю плазмы компенсировали внутривенными вливаниями 10% раствора альбумина, реополиглюкина, кристаллоидными растворами (Костюченко A.J1., Марютин JT.B. 2002). В процессе сеанса подвергалось обработке до 1000 мл крови, при этом удаляли до 500 мл плазмы. Процедуру плазмафереза больным ТЗ проводили через 1 - 2 дня общим количеством до 3 сеансов.

Методика проведения озонотерапии.

Основным показанием к назначению озонотерапии служили низкая эффективность комплексного консервативного лечения ТЗ, обусловленная резистентностью к терапии тиреостатиками, непереносимостью медикаментозных

средств вследствие сенсибилизации к лекарственным препаратам, наличие сопутствующих заболеваний пищеварительного аппарата.

Озонирование 0,9% раствора натрия хлорида осуществляли с помощью аппарата АОТ-Н-01-Арз. При подсчете дозы введенного пациенту озона принимали, что концентрация растворенного в физиологическом растворе озона в среднем составляет 20% от концентрации озона в барботирующей раствор газовой смеси. Общая доза озона, полученная пациентом при внутривенном введении за 30 мин, равна 67% от дозы процедуры с непрерывным барботированием (info@ozonetherapy.ru). Озонированный изотонический раствор хлорида натрия в объеме 200 мл с концентрацией озона 80 мкг/л вливали внутривенно капельно, ежедневно; полный курс озонотерапии составлял 10 сеансов. Осложнений в процессе озонотерапии и после нее не было.

Статистическую обработку цифрового материала проводили методом вариационной статистики с использованием пакета компьютерных программ «BIOSTAT» (Primer of Biostatistics, 4th Edition, S.A. Glantz, McGraw-Hill). Для разработки математической модели нормализации тиреоидного статуса и электролитного состава крови у больных ТЗ применяли регрессионный анализ. Графический и текстовый материалы составлены на персональном компьютере на базе CPU Intel® Pentium* 4 с использованием пакета программ Microsoft® Office® 2003.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

При исследовании сердечно-сосудистой системы у 127 (97,7%) из 130 больных ТЗ мы выявили изменения, характерные для КС, степень выраженности которых во многом соответствовала тяжести ТТ. Наиболее часто регистрировали нарушения ритма сердца: синусовая тахикардия была выявлена у 98 больных (75,4%), несколько реже диагностировались желудочковая экстрасистолия - у 57 (43,8%) и мерцательная аритмия - у 32 (24,6%) пациентов.

Основным результатом нарушения обменных процессов в миокарде у больных ТЗ являлась миокардиодистрофия, которая наблюдалась у 50 (38,5%) человек; дилатационная кардиомиопатия была зарегистрирована у 6 (4,6%) пациентов. Мы считаем, что развитие дистрофических изменений в миокарде при ТЗ дебютирует гипертрофией миокарда, причиной которой является длительно существующая при ТТ гиперфункция сердца. Анализ результатов ЭхоКГ у больных со средней степенью тяжести ТТ показал наличие выраженной гиперкине-зии миокарда, о чем свидетельствует увеличение фракции выброса до 67,2% (Р < 0,05). У больных с тяжелым, длительным течением заболевания наблюдали гипертрофию миокарда: увеличение относительной толщины стенок левого желудочка на 31,2% (Р < 0,05). При этом показатели сократительной функции миокарда существенно не отличались от таковых у здоровых лиц. Ведущей причиной развития дилатационной кардиомиопатии был длительный ТТ в сочетании с недостаточной эффективностью проводимой терапии.

У 23 (17,7%) пациентов ТЗ сочетался с ИБС. При развитии ИБС у больных ТЗ отмечено учащение приступов стенокардии и нарастание признаков коронарной недостаточности на ЭКГ и ЭхоКГ. Это связано с тем, что при допол-

нительной нагрузке на тиреотоксическое сердце не происходит дальнейшего увеличения коронарного кровотока, что в условиях неполноценного тканевого дыхания приводит к гипоксии миокарда.

Изучение активности ЛДГ-1 в плазме крови у больных ТЗ показало повышение ее уровня в 2,2 раза (Р < 0,001); активность КФК также возрастала в 1,8 - 2,5 раза, при этом у пациенток репродуктивного возраста ее уровень был ниже на 15% (Р < 0,05) по сравнению с величиной этого показателя в постменопаузе и в климактерическом периоде, что, видимо, обусловлено протектив-ным действием женских половых гормонов на кардиомиоциты. Установленное нами повышение уровня КФК и ЛДГ-1 у пациентов с ТЗ подтверждает наличие тяжелых метаболических изменений кардиомиоцитов. На наш взгляд, это обусловлено, с одной стороны, возросшими потребностями миокарда в кислороде, а с другой - нарушением процессов окислительного фосфорилирования, в результате чего наблюдается активизация гликолиза и нарушение синтеза белков из-за дефицита энергии, что в конечном итоге приводит к прогрессированию дистрофических изменений в миокарде.

Нарушение процессов реполяризации и возникновение аритмий может быть вызвано снижением содержания К+. В пользу такого предположения свидетельствуют выявленные нами изменения ЭКГ: пролонгация комплекса у 14 (25%) и снижение сегмента 8Т ниже изолинии у 11 (19,65%) из 56 больных; практически у всех наблюдали укорочение интервала 11-11. Так у 94 больных (72,3%) мы наблюдали синусовую тахикардию, у 57 (43,8%) пациентов желудочковые экстрасистолы -. С патофизиологической точки зрения, гипокалиемия у больных ТТ может оказывать влияние на возбудимость нервных и мышечных волокон: нарушения ритма сердца сопровождались снижением содержания К+ в плазме крови на 29,5% по сравнению со здоровыми лицами.

Нами установлен высокий уровень корреляционной связи между содержанием ионов калия в плазме больных ТЗ и частотой синусовой тахикардии (г = + 0,76; Р < 0,05). Уровень гипокалиемии в группе больных ТЗ, осложненным мерцательной аритмией, был выше на 36% (Р < 0,05); кроме того, длительность ТТ у них была больше, что дает нам основание сделать заключение о том, что патогенез развития гипокалиемии у больных ТЗ сопряжен с нарушениями ритма сердца. Уровень глюкозы в сыворотке крови у пациентов с ТЗ был повышен на 37,5%, а толерантность к углеводам была нарушена у 24 (18,5%) больных. Мы считаем, что данный факт обусловлен нарушением секреции эндогенного инсулина и контринсулярным действием тиреогормонов. Между выявленными изменениями углеводного обмена и уровнем ионов К+ установлена обратная средней степени связь (г = - 0,42; Р < 0,05).

Выявленные нами изменения со стороны сердца у больных ТЗ не всегда можно объяснить биологическим действием тиреоидных гормонов. По мнению Н.Г. Булдаковой (2008), повышение скорости изометрического расслабления сердечных миофибрилл обусловлено нарушением трансмембранного транспорта кальция; кроме того, перегрузка клеток миокарда ионами Са2+ повышает вероятность возникновения аритмий (Спасов А.А., 2003). Нами установлено повышение уровня ионов кальция у больных ТЗ на 34,2% (Р < 0,05); при этом вы-

и

явлен высокий уровень прямой корреляционной связи между концентрацией кальция в плазме крови и частотой желудочковых аритмий (г = + 0,9; Р < 0,001).

Мы согласны с мнением Н. Ebel et Т. Gunther (2008), которые доказали, что при изменении внутриклеточного соотношения Ca /Mg и преобладании Ca происходит активация - чувствительных протеаз и липаз, приводящих к повреждению кардиомиоцитов. Это подтверждается высоким содержанием кар-диотропных лизосомальных ферментов в плазме крови больных ТЗ. Сопоставление уровня ЛДГ-1 с содержанием Mg2+ показало обратную средней степени корреляционную связь (г = - 0,35; Р < 0,05). Снижение содержания ионов магния в плазме крови составило 24,6% (Р < 0,05), что, по-видимому, является результатом сопряженных процессов с нарушениями обмена ионов кальция, которые приводят к усилению выведения Mg2+ с мочой. Дефицит Mg2+ приводит к истощению кардиомиоцитов и прогрессированию миокардиодистрофии. Анализируя клинические симптомы у больных TT, мы обнаружили признаки, характерные для гипомагниемии: мышечную слабость у 91 (70,0%) пациентов, возбуждение-у 73 (56,2 %), бессонницу - у 64 (49,2%), тремор пальцев рук - у 116 (89,2%).

Содержание ПТГ в крови больных ТЗ было повышено в 3,1 раза по сравнению со здоровыми лицами (Р < 0,001), при этом у пациентов с тяжелым течением TT оно в 1,8 раза превышало уровень такового у лиц со средней степенью тяжести TT (Р < 0,05). При обследовании больных с тяжелым TT мы не выявили клинических признаков гиперпаратиреоза. Сопоставив полученные данные с наличием гиперкальциемии, а также высоким содержанием ПТГ, мы можем констатировать, что состояние TT может провоцировать гиперкальциемию у больных с субклинической (метаболической) формой гиперпаратиреоза, а выявленное нами повышение пульсового АД может быть обусловлено избыточным содержанием в плазме крови ПТГ и гиперкальциемией.

Установленная нами гипофосфатемия (до 43,9% от уровня нормы), по-видимому, обусловлена действием ПТГ, который подавляет реабсорбцию фосфата в почках. Можно предположить, что развивающаяся у больных ТЗ мышечная слабость обусловлена именно снижением уровня АТФ и других фосфатсодержащих соединений. Гипофосфатемия у больных ТЗ коррелирует с выраженностью TT и является предвестником дистрофических изменений в миокарде. Сопоставление уровня Т4 св с содержанием ионов фосфора показало обратную средней степени корреляционную связь (г = - 0,41; Р < 0,05).

Таким образом, в результате изменения соотношения Ca2+/Mg2+ и последующего нарушения трансмембранного транспорта ионов наблюдается рост дефицита К+, при этом степень выраженности роста этого дефицита находится в прямой зависимости от степени тяжести и длительности ТТ. Кроме того, нами установлена прямая корреляционная связь средней степени между содержанием ионов фосфора в плазме больных ТЗ и развитием дисгормональной миокардиодистрофии (г = + 0,32; Р < 0,05) в результате снижения энергетического обеспечения сократительной функции сердечной мышцы.

Содержание ионов железа в крови больных ТЗ было снижено в 1,9 раза (Р < 0,001). Проанализировав контингент больных по возможным причинам понижения уровня ионов железа, мы установили, что только у 5 (3,85 %) пациентов при-

чиной его дефицита являлись сопутствующие заболевания, осложненные повторными кровотечениями. Однако снижение содержания ионов железа мы наблюдали у абсолютного большинства больных, а при тяжелом ТТ его уровень был ниже на 23,3% по сравнению с ТТ средней степени (Р < 0,01), что дает основание сделать вывод о том, что данный факт напрямую обусловлен влиянием ТТ на обмен железа. Это подтверждается низкой корреляционной зависимостью уровня гемоглобина от содержания в сыворотке крови ионов железа (г = + 0,18; Р < 0,05).

При изучении клинических данных нами выявлена одышка у 67,7% больных, синусовая тахикардия - у 72,3%. Нами обнаружена прямая корреляционная связь сильной степени между содержанием ионов железа в плазме больных ТЗ и развитием синусовой тахикардии (г = + 0,76; Р < 0,05). Мы полагаем, что причиной одышки при ТТ является гипоэнергетическое состояние в тканях, возникающее из-за дефицита железа, которое входит в состав цитохромов и железосерных белков, на что указывают данные В. Дж. Маршалла (2000). Выраженный дефицит ионов железа у больных ТЗ приводит к гипоксии, и клинические признаки, связанные с этим, подтверждают данное заключение.

При длительности заболевания менее 1 года снижение уровня ионов железа, по-видимому, компенсировалось увеличением общей железосвязывающей способности плазмы (ОЖСС) и не приводило к заметному снижению уровня гемоглобина (у здоровых ОЖСС составляет 33,4% от общего уровня железа, у больных ТЗ с длительностью заболевания до 1 года - 36,5% (Р < 0,05). У больных с длительностью заболевания от 1 года до 5 лет уровень гемоглобина снижался на 10% (Р < 0,05), в то время как содержание ионов железа снизилось в 1,3 раза (Р < 0,001). Мы не согласны с мнением G.H. Elder et al. (2000), которые предположили, что снижение содержания железа в плазме является поздним признаком развития анемии. На наш взгляд, именно снижение уровня железа в плазме и увеличение ОЖСС являются дебютом развития анемии, а в последующем - ведущими причинами ее прогрессирования. При длительности ТТ более 6 лет уровень ионов железа продолжал снижаться и составлял 38,1% по отношению к данному показателю у больных с длительностью ТТ от 1 до 5 лет. При этом уровень гемоглобина практически не изменялся.

Таким образом, сопоставляя установленный нами у больных ТЗ дисбаланс микроэлементов с данными литературы, мы можем констатировать, что он является одним из существенных факторов генеза КС в данной популяции, а патогенез развития дисбаланса микроэлементов и прогрессирования КС является взаимообусловленным процессом. При этом выраженность КС находится в зависимости от изменений микроэлементного состава плазмы крови, которые в свою очередь зависят от степени тяжести ТТ и его длительности. Так как изучаемые микроэлементы участвуют в окислительно-восстановительных реакциях, свободно-радикальном окислении, синтезе белков, взаимодействии с нуклеиновыми кислотами, мы считаем, что дисбаланс электролитов является причиной разобщения окислительного фосфорилирования при ТТ. В результате этого происходит активация гликолиза и накопление лактата в кардиомиоцитах, что приводит к прогрессированию миокар-диодистрофии, а в тяжелых случаях - дилатационной кардиомиопатии.

Учитывая обнаруженные изменения электролитов плазмы крови и их взаимосвязь с генезом КС у больных с ТТ, а также другими патологическими процессами, связанными с интоксикацией, гипоксией, анемией, дистрофией и имеющиеся сведения об основных эффектах озонотерапии, мы изучили патофизиологические аспекты данного метода при его применении у больных ТЗ. Нами установлено значительное снижение уровня тиреогормонов у больных II группы после завершения курса лечения: Т4 снизился на 39,8; Т4св.. - на 67,8; Т3 - на 30,9 и Т3 св- на 39,2%; при этом уровень Т4 после лечения был ниже по отношению к таковому в I группе на 22,8; Т4св. - на 44,5; Т3 - на 29,3; а Т3св - на 25% (рис.1).

-. ' Основная группа

Т4 св.

1 св- Группа сравнения

тз ПГ '

Рис. 1. Изменение содержания тиреогормонов и ТТГ у больных ТЗ на фоне озонотерапии.

Следует отметить, что наиболее чувствительным к воздействию озонотерапии оказался показатель Т4 св., который в сочетании с Т3 св, наиболее объективно отражает уровень ТТ, так как, являясь свободными фракциями, они определяют биологические эффекты тиреогормонов. Уровень ТТГ у больных ТЗ в ходе лечения возрастал в 2,1 раза в I группе и в 2,7 раза - во II группе. Для построения математической модели в качестве критерия оптимизации, учитывающего тиреоидный статус больного, мы выбрали тиреоидный индекс (ТИ): Т ■Т

ТИ = (Григорьева Н.В., 2005). Нами изучено изменение ТИ в процессе

лечения у 24 больных ТЗ, 12 из которых получили курс озонотерапии. Анализ полученной регрессионной модели показал положительное влияние инфузий ОФР на тиреоидный статус больных; высокую эффективность озонотерапии и синергизм по отношению к стандартной терапии. Полученное регрессионное уравнение позволяет прогнозировать результат лечения конкретного больного и внести своевременную корректировку в лечебную программу.

Таким образом, снижение уровня тиреогормонов и повышение ТТГ у больных ТЗ на фоне ОФР свидетельствуют о наличии тиреостатических свойств озонотерапии, наиболее вероятным механизмом происхождения которых мы считаем детоксикационные свойства озона. Данный факт подтверждается тем, что в процессе лечения обнаружено снижение уровней МДА на 13,3; МСМ 254 ~ на 14,0 и МСМ 28о - на 11,8% по отношению к данным показателям в I группе. При этом активность каталазы увеличилась на 39% по отношению к показателям I группы и приблизилась до его уровня у здоровых лиц (Р > 0,05).

Наши данные согласуются с показателями П. Рикельми и соавт. (1995), которые установили способность озона усиливать антиоксидантную активность крови и нормализовать перекисное окисление липидов.

После завершения курса озонотерапии у больных ТЗ зафиксировано снижение уровня билирубина на 45,3 (Р < 0,05) и АлАТ - на 35,4% (Р < 0,05) по отношению к показателям I группы. Мы полагаем, что это произошло вследствие того, что озонотерапия снижает гепатотоксическое действие тиреостатических препаратов, что подтверждает гепатопротективный эффект озона у больных ТЗ. Полученные данные позволяют констатировать снижение активности процессов липоперокси-дации на фоне повышения активности антиоксидантной защиты организма и снижения эндотоксикоза, что, в свою очередь, способствует восстановлению нарушенных функций печени, снижению интоксикации организма.

Характер изменений содержания электролитов плазмы крови у больных ТЗ, установленный при различной степени ТТ, и выраженность клинических проявлении КС предполагают ответную реакцию на воздействие лечебных технологий, в том числе инфузий ОФР. Содержание ионов калия при ТТ средней степени тяжести возросло на 30,3; кальция - снизилось на 28,5; магния и фосфора- повысилось соответственно на 13,4 и 70,7% (табл. 1). Содержание ионов железа после курса озонотерапии при ТТ средней степени тяжести возрастало до 82,5% от показателя у здоровых лиц и превышало на 32,6% данные по I группе.

Таблица 1

Изменения содержания некоторых электролитов плазмы крови у больных с ТТ средней степени тяжести в процессе лечения, М ± ш

Наименование электролита Показатели у здоровых лиц, п = 18 Клинические группы Этапы исследования

До лечения После лечения

Са ммоль/л 2,25 ± 0,06 I (п=25) 3,21 ± 0,05' 2,51 ± 0,07й*1

II (п=27) 3,23 ± 0,06' 2,31 ±0,052,3

ммоль/л 1,26 ±0,02 I (п=25) 1,10 ±0,03' 1,16±0,041Н

II (п=27) 1,12 ±0,02' 1,27±0,022-"

Р++, ммоль/л 3,55 ±0,21 I (п=25) 1,62 ±0,13' 2,43 ± 0,14й"'

II (п=27) 1,67 ± 0,12' 2,85 ± 0,111,2Л

К ммоль/л 4,98 ± 0,24 I (п=25) 3,81 ±0,10' 4,46±0,121ЛЗ

II (п=27) 3,73 ± 0,08' 4,86 ± 0,09м

N¡1 ммоль/л 138,20 ± 6,24 I(п=25) 147,56 ±3,53' 135,26 ± 4,182

II (п=27) 155,27 ±5,03' 141,35 ± 6,322

Ке, ммоль/л 18,01 ±0,11 I (п=25) 9,66 ±0,18' 10,01 ±0,181'2'3

II (п=27) 10,03 ±0,17' 14,85 ± 0,161АЗ

Прим.: - разность показателей в группах по отношению к норме достоверна (Р < 0,05); - различия между показателями внутри группы до- и после лечения достоверны (Р < 0,05); - различия показателей между I и II группами после лечения достоверны (Р < 0,05).

Наибольшие изменения электролитного обмена в результате озонотерапии больных с ТТ тяжелой степени зафиксированы в содержании ионов калия и железа, уровень которых повысился соответственно на 48,7 и 40,6% (Р < 0,001). Подъем уровня железа сопровождался увеличением содержания гемоглобина на 11,5%

(Р < 0,05), что позволяет констатировать антианемический эффект озонотерапии. Мы полагаем, что нормализация уровня микроэлементов происходит из-за уменьшения гипоксии, и как следствие - нормализации энергетических и пластических процессов, протекающих с участием кислорода.

Для достоверной оценки влияния озонотерапии на содержание микроэлементов в плазме крови у больных ТЗ была разработана линейная регрессионная математическая модель, которая позволила рассчитать индивидуальное прогнозируемое содержание микроэлементов по окончании лечения с дисперсией воспроизводимости в2 = 0,652 и заранее скорректировать параметры терапии.

После курса озонотерапии общее состояние больных заметно улучшалось: исчезали жалобы на раздражительность, нарушения сна, утомляемость, одышку, тремор пальцев рук. ЧСС в I группе больных снижалась на 23,4; а во II - на 41,4%. У больных II группы систолическое АД снизилось на 22,6%; диастоличе-ское и пульсовое - соответственно на 9 и 41%. В I группе диастолическое АД уменьшилось на 5,7 (Р > 0,05); а пульсовое - на 24,1%. Таким образом, не произошло значимого снижения диастолического АД, в то же время снижение уровня систолического и пульсового АД было статистически достоверно (Р < 0,05).

Изменения со стороны сердечно-сосудистой системы в результате озонотерапии подтверждаются данными о содержании в плазме крови лизосомаль-ных кардиотропных ферментов: во II группе после завершения курса озонотерапии отмечено снижение активности АсАТ на 48,5; ЛДГ-1 - на 58,5 и КФК -на 64% (по отношению к I группе показатели были ниже на 26,4; 22,5 и 56,9% соответственно). Кроме того, нами установлена обратная корреляционная связь средней степени между динамикой содержания ионов Р++ и активности КФК в плазме крови, что свидетельствует об улучшении пластических и энергетических процессов в сердечной мышце (г = - 0,75; Р < 0,05). Данный факт подтверждается тем, что у больных II группы происходило уменьшение толщины стенок левого желудочка до 3,8 ± 0,1 мм (Р < 0,05); у больных I группы статистически значимого уменьшения гипертрофии не было выявлено.

Мы считаем, что результатом более значительной, чем у больных I группы, динамики данных ЭКГ во II группе явилась нормализация уровня ионов К+ и Са2. Так восстановление сегмента БТ до изолинии произошло у 8 из 10 больных II группы (80%) и у 4 из 8 пациентов I группы (50%). Кроме того, нами отмечено возрастание корреляционной связи между снижением частоты нарушений ритма сердца и уровнем ионов Са ++ (г = + 0,32 ; Р < 0,05) и К+ (г = - 0,35; Р < 0,05). Полученные данные указывают на минимизацию обменных нарушений в миокарде и улучшение нервно-мышечной проводимости в результате озонотерапии и позволяют констатировать ее кардиопротективный эффект.

Общий положительный эффект озонотерапии выразился также на непосредственных результатах лечения (табл.2). Амбулаторно до госпитализации по поводу артериальной гипертензии наблюдалось 56 больных. На фоне проведенного лечения произошла нормализация АД. Необходимо отметить, что у больных II группы снижение АД произошло без увеличения дозы гипотензивной терапии. У больных сахарным диабетом, которые получали ОФР, удалось дос-

тигнуть компенсации углеводного обмена на их обычной дозе сахароснижаю-щих препаратов. У больных I группы с сопутствующей патологией пищеварительного аппарата наблюдали усиление болевого синдрома на фоне приема ти-реостатических препаратов, во II группе у пациентов с аналогичной патологией боли не возникали. Мы считаем, что это обусловлено анальгезирующим и анти-гипоксическим действием озонотерапии.

Таблица 2

Основные результаты лечения Клинические группы больных

I группа II группа

Сроки стационарного лечения, дней 20,4 ± 0,04 16,01 ± 0,02*

Выписаны с улучшением, абс./% 16/38,1 77/ 87,5*

Длительность медикаментозной ремиссии, мес. 3,28 ± 0,84 8,52 ± 0,24*

Оперированы в течение 1 мес., абс./% 18/ 42,9 10/11,4*

Воздержались от оперативного лечения, абс./% - 5/ 5,7

Прим.: * -разность показателей между группами достоверна (Р < 0,05).

Подводя итог проведенному исследованию, можно сделать заключение о наличии выраженных нарушений обмена электролитов, участвующих в обменных процессах и формировании нервно-мышечной проводимости в миокарде у больных ТЗ. Установлена взаимосвязь и взаимообусловленность электролитных нарушений и проявлений КС. При этом степень выраженности этих изменений находится в прямой зависимости от степени тяжести и длительности ТТ. Озонотерапия обладает детоксикационным и антианемическим действиями, высоким синергизмом по отношению к стандартной тиреостатической терапии, оказывает модулирующее влияние на обмен электролитов путем нормализации тиреоидного статуса и снижения эндотоксикоза, что в конечном итоге приводит к регрессии обменных нарушений в миокарде и минимизации клинико-инструментальных и биохимических проявлений КС.

ВЫВОДЫ

1. Патогенез развития дисбаланса микроэлементов и прогрессирования кардиального синдрома у больных токсическим зобом является взаимообусловленным процессом: установлены сильные корреляционные связи между гипер-кальциемией и частотой синусовой тахикардии (г = + 0,76; Р < 0,05), между повышением концентрации кальция в плазме крови и желудочковыми аритмиями (г = + 0,9; Р < 0,001). При этом указанные изменения углубляются при нарастании степени тяжести тиреотоксикоза. Тиреотоксикоз тяжелой степени у больных с субклинической формой гиперпаратиреоза приводит к развитию гипер-кальциемии, которая является одним из триггерных факторов прогрессирования кардиального синдрома.

2. Гипофосфатемия у больных токсическим зобом является одной из ведущих причин повышения уровня креатинфосфокиназы более чем в 2,5 раза, и сопровождается развитием дисгормональной миокардиодистрофии (г = + 0,32; Р < 0,05). Содержание ЛДГ-1 в сыворотке крови повышается на 76%, что в сочетании со снижением уровня Mg++ на 24,6% (г = - 0,35, Р < 0,05) и К+ - на 29,5% (Р < 0,05) свидетельствует о прогрессировании миокардиодистрофии.

3. Уровень ионов железа в плазме крови при тиреотоксикозе в сроки от 1 до 5 лет снижается в 1,3 раза, а от 6 до 10 лет - в 2,7 раза, при этом установлена слабая корреляционная зависимость от снижения уровня гемоглобина (г = + 0,18; Р < 0,05). Содержание ионов железа после курса озонотерапии при тиреотоксикозе средней степени тяжести возрастает до 82,5% от показателя у здоровых лиц, превышает на 32,6% данные по группе сравнения и сопровождается повышением уровня гемоглобина на 11,5%, что подтверждает выраженный антианемический эффект данного метода.

4. Снижение уровня тиреоидных гормонов (Т3 св — на 39,2%, Т4 св. - на 67,8%) и повышение содержания ТТГ в 2,7 раза в результате курса озонотерапии у больных токсическим зобом сопровождается снижением клинико-биохимических признаков эндотоксикоза (содержание МДА уменьшилось на 51,7%, МСМ 254 - на 29,4; МСМ 28о - на 28,1%) и восстановлением антиокси-дантного статуса крови (повышение активности каталазы в 2,4 раза).

5. Применение озонотерапии у больных со средней степенью тяжести тиреотоксикоза приводит к модуляции спектра электролитов плазмы крови: снижению уровня ионов Са^ на 28,5%; повышению уровней Р+- на 70,7; Мд"1-1"- на 13,4 и К+-на 30,3% (а при тяжелом тиреотоксикозе на 40,6%) и сопровождается минимизацией клинико-инструментальных и биохимических проявлений кардиального синдрома (возрастание корреляционной связи между снижением частоты нарушений ритма сердца и уровнем ионов Са (г = + 0,32; Р < 0,05) и К+ (г = - 0,35 ; Р < 0,05) и изменениями содержания ионов Р** и активности КФК (г = -0,75; Р < 0,05).

6. Регрессионная математическая модель стабилизации тиреоидного статуса и электролитного баланса плазмы крови при комплексном лечении с использованием озонотерапии у больных токсическим зобом оптимизирует составление лечебной программы и позволяет численно прогнозировать ее результаты.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для оптимизации алгоритма лечения с применением озонотерапии и численного прогнозирования его результатов у больных токсическим зобом рекомендуем использовать математическую модель стабилизации тиреоидного статуса и электролитного баланса путем вычисления коэффициентов регрессии тиреоидного индекса, уровня связанных ионов кальция, калия, фосфора, магния и железа.

2. У больных токсическим зобом для полноценной оценки степени тяжести анемии рекомендуем определять содержание ионов железа, так как уровень гемоглобина не всегда определяет нарушения в звене формирования этого процесса, обусловленного обменом данного микроэлемента. Для коррекции анемии, обусловленной дефицитом ионов железа, рекомендуем включить озоноте-рапию в лечебную программу у больных токсическим зобом.

3. В комплексное лечение больных с тиреотоксикозом средней и тяжелой степени рекомендуем включить инфузии озонированного 0,9% раствора натрия хлорида в объеме 200 мл с концентрацией озона 80 мкг/л внутривенно капельно, ежедневно, до 10 сеансов на курс. Сеансы озонотерапии необходимо сочетать с

дискретным плазмаферезом с гемэксфузией за 1 сеанс до 1000 мл, который необходимо проводить через 1 - 2 дня с общим количеством до 3 сеансов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Водякова A.B. О некоторых аспектах использования озонотерапии в лечении больных диффузным токсическим зобом / А.В Водякова // Медицинские проблемы жизнедеятельности организма в норме, патологии и эксперименте: материалы IX науч. конф. молодых ученых Мордов. гос. ун-та. Вып. 1, - Саранск: Изд-во Мордов. ун-та, 2004. - С. 50 - 51.

2. Романов М.Д. Изменения антиоксидантной системы у больных диффузным токсическим зобом / М.Д. Романов, A.B. Водякова // Здоровье и образование в XXI веке: материалы V междунар. науч.-практ. конф. -М.: Изд-во РУДН, 2004-С. 317-318.

3. Водякова A.B. Эффективность озонотерапии в лечении больных диффузным токсическим зобом / A.B. Водякова // Материалы IX науч. конф. молодых ученых, аспирантов и студ. Мордов. гос. ун-та им. Н. П. Огарева: В 2 ч. Ч. 2: Естественные и технические науки. - Саранск: Изд-во Мордов. ун-та, 2004. - С. 52-53.

4. Романов М.Д. Выбор метода математического анализа результатов лечения с использованием эфферентной терапии при токсическом зобе / М.Д. Романов, A.B. Водякова. A.B. Вилков // Нижегородский мед. журнал. Озонотера-пия.-2005.- С. 224-225.

5. Водякова A.B. Влияние озонотерапии на углеводный обмен больных диффузным токсическим зобом / A.B. Водякова, Н.Д. Юдина // Материалы X науч. конф. молодых ученых, аспирантов и студ. Мордов. гос. ун-та им. Н. П. Огарева: В 2 ч. Ч. 2: Естественные и технические науки. - Саранск: Изд-во Мордов. ун-та, 2005. - С. 49 - 50.

6. Шевяк П.И. Сравнительная характеристика методов эфферентной терапии в лечении больных диффузным токсическим зобом / П.И. Шевяк, Е.И. Шибанова, A.B. Вилков, С.П. Бякин, A.B. Водякова // Морфологические ведомости . - 2005. -№ 1 - 2. - С. 250 - 251.

7. Романов М.Д. Динамика микроэлементного состава крови у больных токсическим зобом / М.Д. Романов, A.B. Водякова, A.B. Вилков // Медико-биологические аспекты мультифакториальной патологии: материалы Росс. науч. конф. с междунар. участием. В 2-х томах. Том 1- Курск: КГМУ, 2006. - С. 357 - 358.

8. Романов М.Д. Влияние озонотерапии на некоторые биохимические показатели крови больных токсическим зобом / М.Д. Романов, A.B. Водякова // Актуальные вопросы диагностики, лечения и реабилитации больных: материалы XII межрегион, научно-практич. конф. ГОУ ДПО «Пензенский ИУВ Росзд-рава».- Пенза: ПИУВ, 2006.-С. 231 -233.

9. Водякова A.B. Применение озонотерапии в лечении токсического зоба / A.B. Водякова // Медицинские проблемы жизнедеятельности организма в норме, патологии и эксперименте: материалы XXXV науч. конф. «Огаревские чтения» мед. фак. Мордов. гос. ун-та. Вып. 6. - Саранск: Референт, 2006. - С. 55 - 57.

10. Водякова A.B. Влияние озонотерапии на некоторые показатели гуморального иммунитета у больных токсическим зобом / A.B. Водякова // XXXIV Огаревские чтения: материалы науч. конф.: в 2 ч. Ч. 2. Естественные и технические науки. - Саранск: Изд-во Мордов. ун-та, 2006.-С. 102- 103.

11. Романов М.Д.Математическая модель влияния озонотерапии и плаз-мафереза на электролитный баланс у больных токсическим зобом / М.Д. Романов, A.B. Водякова // Вестник Мордовского университета. Сер. «Медицинские науки». - 2006. - № 2,- С. 88 - 90.

12. Романов М.Д. Влияние озонотерапии на показатели гормонального статуса у больных токсическим зобом / М.Д. Романов, A.B. Водякова // Казанский мед. журнал. - 2007.- Т. 99.- № 4. - С. 273 - 274.

13. Водякова A.B. Влияние инфузий озонированного физиологического раствора на кардиальный синдром у больных токсическим зобом / A.B. Водякова // Теоретические и естественные науки: проблемы, теория, практика: межвуз. сб. науч. тр.- Вып. IX. - Саранск: Ковылк. тип., 2009. - С. 160 - 162.

14. Водякова A.B. Математическая модель оптимальной схемы лечения больных токсическим зобом / A.B. Водякова, М.Д. Романов // Актуальные проблемы биологии, нанотехнологий и медицины: материалы III междунар. науч,-практ. конф., Ростов-на-Дону, 1 - 4 октября 2009 г. - Ростов н/Д: Изд-во СКНЦ ВШ ЮФУ, 2009. - С. 206.

РАЦИОНАЛИЗАТОРСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ

1. Романов М.Д., Водякова A.B. Способ выбора оптимальной схемы лечения токсического зоба. Удостоверение на рац. предложение № 1070 от 30.09.08 г., выдано ГОУВПО «МГУ им. Н.П. Огарева».

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АД - артериальное давление

АлАТ - аланиновая аминотрансфераза

АсАТ - аспарагиновая аминотрансфераза

ОФР - внутривенные инфузии озонированного 0,9% раствора натрия хлорида

КС - кардиальный синдром

КФК - креатинфосфокиназа

ЛДГ-1 - лактатдегидрогеназа - 1

ПТГ - паратиреоидный гормон

ТЗ - токсический зоб

ТИ -тиреоидный индекс

TT - тиреотоксикоз

ТТГ-тнреотропный гормон

Tj — тринодтиронин

Тзсв. - свободный трнйодтиронин

Т4-тироксин

Т4 св. - свободный тироксин

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЩЖ - щитовидная железа

ЭКГ - электрокардиография

ЭхоКГ - эхокардиография

Подписано в печать 13.10.09. Объем 1,00 п. л.. Тираж 100 экз. Заказ № 1372. Типография Издательства Мордовского университета 430005, г. Саранск, ул. Советская, 24

Актуальность проблемы.

Среди актуальных проблем медицины одно из важнейших мест занимает проблема выбора патогенетически обоснованных лечебных технологий у больных токсическим зобом (ТЗ) (Дедов И.И. и соавт., 2000 - 2009; Бра-верманн Л.И., 2000; Балаболкин М.И. и соавт., 2002, 2007; Калинин А.П., Майстренко Н.А., Ветшев П.С., 2004; Камачо П., Гариба X., Сайзмора Г., 2009; Franklyn J.A. et al., 2005). Это обусловлено недостаточной изученностью отдельных звеньев патогенеза, результатами консервативной терапии, изменениями эндокринного статуса и наличием интра- и послеоперационных осложнений при хирургическом лечении и большой распространенностью данной патологии (Романчишен А.Ф., 1998; Абрамова Н.А., Фадеев В.В., 2005; Пиксин И.Н. и соавт., 2007; Стрельцов А.А., Меньков А.В., Никитенко А.И., 2007; Мельниченко Г.А. и соавт., 2009).

Анализ заболеваемости за последние годы свидетельствует о росте количества пациентов со средними и тяжелыми формами тиреотоксикоза (ТТ), что обусловливает нередкие случаи непереносимости или резистентности к тиреостатическим препаратам (Степанова Е.В. и соавт., 2006; Трунин Е.М.2006; Гитун Т.В., 2007; Дедов И.И., Мельниченко Г.А., 2009; Larsen Е. et al., 2003). В последние годы наряду с фармакотерапией, хирургическими вмешательствами в лечении ТЗ широко используются немедикаментозные лечебные технологии: плазмаферез, аутотрансфузии ультрафиолетом облученной крови, гепаринкриопреципитация, гипербарическая оксигенация (Вилков А.В., 1997; Неймарк М.И. и соавт., 2000; Шевяк П.И., 2001; Шибанова Е.И., 2004; Агаев Р.А. и соавт., 2007; Пиксин И.Н. и соавт., 2006, 2007).

Среди средств, обладающих выраженными дезинтоксикационными (Боя-ринов Г.А. и соавт., 1999; Векслер Н.Ю., 2003; Ульянов С.А. и соавт., 2005; Ikonomidis С. et al., 2005) антигипоксическими и иммуномодулирующими свойствами (Перетягин С.П., 1991; Тумайкин В.П., 2005; Bocci V. et al., 2003) привлекает внимание озонированный 0,9% раствор хлорида натрия (ОФР).

Применение внутривенных инфузий последнего у больных ТЗ сдерживается недостаточной изученностью эффективности с учетом патогенеза заболевания (Пархисенко Ю.А., Сорокина А.Ю., 1999; Алехина С.П., Щерба-тюк Т.Г., 2004). В то же время существуют объективные и адекватные критерии клинической безопасности инфузий ОФР (Перетягин С.П., 1991 — 2007; Бояринов Г.А. и соавт., 1999 - 2007; Змызгова А.В., Максимов В.А., 2003; Радаева М.В. и соавт., 2007; Tylicki L. et al., 2008) и многолетний опыт его применения при заболеваниях щитовидной железы (Фомин С.Н., 1999; Сорокина А.Ю., 2000; Пиксин И.Н., 2002; Кузьмичев П.П., 2000; 2004; Уфимцева Е.А., 2005). Неизученными остаются изменения электролитного состава крови при ТТ и их взаимосвязь с генезом и выраженностью кардиального синдрома (КС) больных ТЗ (Романов М.Д. и соавт., 2006; Ebel Н., Gunther Т., 2008). В связи с этим, исследование патогенетических аспектов воздействия ОФР при ТТ, его влияния на электролитный состав крови и выраженность клинических проявлений КС является актуальным.

Цель работы. Дать патогенетическое обоснование применению инфузий озонированного физиологического раствора в комплексном лечении больных токсическим зобом на основании изучения изменений тиреоидного статуса, электролитного баланса крови и их взаимоотношений с клиническими проявлениями кардиального синдрома.

Основные задачи исследования:

1. Изучить изменения электролитов плазмы крови у больных токсическим зобом при различной степени тяжести тиреотоксикоза и его длительности.

2. Установить наличие связи между нарушениями обмена электролитов и выраженностью кардиального синдрома у больных токсическим зобом.

3. Исследовать изменения уровней тиреоидных гормонов, тиреотроп-ного и паратиреоидного гормонов, некоторых показателей эндотоксикоза (МСМ254, МСМ28о и МДА) и активности каталазы у больных токсическим зобом при лечении с использованием озонотерапии.

4. Дать оценку влияния инфузий ОФР на обмен электролитов и выраженность кардиального синдрома у больных токсическим зобом.

5. Разработать математическую модель нормализации тиреоидного статуса и электролитного баланса для оптимального планирования лечения и численного прогнозирования его результатов при озонотерапии. Научная новизна.

1. Установлена взаимосвязь нарушений электролитного обмена с выраженностью тиреотоксикоза и клинико-биохимическими проявлениями кардиального синдрома, обусловленного нарушениями обмена в миокарде.

2. Доказано, что включение внутривенных инфузий ОФР корригирует электролитные нарушения у больных токсическим зобом и сопровождается нормализацией уровня тиреоидных гормонов.

3. Выявлено, что темпы снижения содержания ионов железа значительно опережают изменения уровня гемоглобина, что является пусковым фактором и впоследствии одной из ведущих причин прогрессирования анемии у больных токсическим зобом. Одним из возможных механизмов антианемического действия озонотерапии является нормализация обмена ионов железа.

4. Показано, что регрессионная математическая модель является оптиУ мальной для планирования и прогнозирования результатов комплексного лечения с использованием озонотерапии у больных токсическим зобом путем оценки изменений тиреоидного статуса и баланса микроэлементов плазмы крови.

Практическая ценность работы.

1. Изучение обмена электролитов в сопоставлении с показателями тиреоидного статуса дает ценную информацию для оптимизации лечебного алгоритма у больных токсическим зобом и прогнозирования результатов лечения.

2. Доказано, что применение внутривенных инфузий ОФР в комплексном лечении больных токсическим зобом позволяет купировать клинические проявления тиреотоксикоза, нормализует обмен электролитов, что оказывает благоприятное влияние на обменные процессы в миокарде, способствует регрессу кардиального синдрома.

Положения, выноснмые на защиту.

1. У больных токсическим зобом установлены нарушения обмена электролитов, принимающих участие в обменных и нервно-мышечных процессах в миокарде: гиперкальциемия, гипокалиемия, гипофосфатемия и гипомаг-ниемия. Степень выраженности этих нарушений находится в прямой корреляционной зависимости от степени тяжести тиреотоксикоза.

2. Содержание ионов железа в плазме крови при длительности тиреотоксикоза до 5 лет падает в 1,3 раза, а от 6 до 10 лет - в 2,7 раза, значительно превышая темпы снижения уровня гемоглобина (г = + 0,18; Р < 0,05), что позволяет считать этот факт одной из ведущих причин анемии в данной группе больных. Одним из механизмов реализации антианемического эффекта озонотерапии у больных с тиреотоксикозом средней степени тяжести является восстановление уровня ионов железа до 82,5% от его содержания у здоровых лиц.

3. Установлено модулирующее влияние озонотерапии на обмен электролитов путем нормализации тиреоидного статуса и снижения эндотоксико-за, что в конечном итоге приводит к регрессии обменных нарушений в миокарде и минимизации клинических проявлений кардиального синдрома. Разработанная регрессионная математическая модель оценки нарушений тиреоидного статуса и электролитного баланса позволяет оптимизировать лечение больных токсическим зобом и численно прогнозировать его результаты.

Внедрение в практику. Разработан и внедрен в практическую деятельность МУЗ «Городская клиническая больница № 4» г.о. Саранск способ консервативного лечения больных токсическим зобом с использованием внутривенных инфузий ОФР. Фрагменты диссертации включены в программу обучения студентов медицинского института и используются при подготовке клинических интернов, ординаторов, аспирантов и слушателей Центра повышения квалификации и переподготовки специалистов ГОУВПО «МГУ им. Н.П.Огарева».

Апробация работы.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на ежегодных научных конференциях «Огаревские чтения» (Саранск, 2006 - 2008) и конференциях молодых ученых, аспирантов и студентов ГОУВПО «МГУ имени Н.П. Огарева» (Саранск, 2004 - 2009), V Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2004); Российской научной конференции с международным участием «Медико-биологические аспекты мультифакториальной патологии» (Курск, 2006); 12 межрегиональной конференции ГОУДПО «Пензенский ИУВ Росздрава» (Пенза, 2006); VTI Всероссийской научно-практической конференции с международным участием "Озон в биологии и медицине» (Н. Новгород, 2007); III Международной научно-практической конференции «Актуальные проблемы биологии, нанотехнологий и медицины» (Ростов-на-Дону, 2009).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 14 научных работ, в том числе две статьи в рецензируемых журналах; внедрено рационализаторское предложение.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 133 страницах текста компьютерного набора, содержит 20 таблиц и 11 рисунков. Работа состоит из введения, трех глав, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и библиографического списка, включающего 198 отечественных и 65 иностранных источников.

выводы

1. Патогенез развития дисбаланса микроэлементов и прогрессирования кардиального синдрома у больных токсическим зобом является взаимообусловленным процессом: установлены сильные корреляционные связи между ги-перкальциемией и частотой синусовой тахикардии (г = + 0,76; Р < 0,05), между повышением концентрации кальция в плазме крови и желудочковыми аритмиями (г = + 0,9; Р < 0,001). При этом указанные изменения углубляются при нарастании степени тяжести тиреотоксикоза. Тиреотоксикоз тяжелой степени у больных с субклинической формой гиперпаратиреоза приводит к развитию гиперкальциемии, которая является одним из триггерных факторов прогрессирования кардиального синдрома.

2. Гипофосфатемия у больных токсическим зобом является одной из ведущих причин повышения уровня креатинфосфокиназы более чем в 2,5 раза, и сопровождается развитием дисгормональной миокардиодистрофии (г = + 0,32; Р < 0,05). Содержание ЛДГ-1 в сыворотке крови повышается на 76%, что в сочетании со снижением уровня Mg** на 24,6% (г = — 0,35, Р < 0,05) и К+ — на 29,5% (Р < 0,05) свидетельствует о прогрессировании миокардиодистрофии.

3. Уровень ионов железа в плазме крови при тиреотоксикозе в сроки от 1 до 5 лет снижается в 1,3 раза, а от 6 до 10 лет - в 2,7 раза, при этом установлена слабая корреляционная зависимость от снижения уровня гемоглобина (г = + 0,18; Р < 0,05). Содержание ионов железа после курса озонотерапии при тиреотоксикозе средней степени тяжести возрастает до 82,5% от показателя у здоровых лиц, превышает на 32,6% данные по группе сравнения и сопровождается повышением уровня гемоглобина на 11,5%, что подтверждает выраженный антианемический эффект данного метода.

4. Снижение уровня тиреоидных гормонов (Т3 св. — на 39,2%, Т4 св,— на 67,8%) и повышение содержания ТТГ в 2,7 раза в результате курса озонотерапии у больных токсическим зобом сопровождается снижением клинико-биохимических признаков эндотоксикоза (содержание МДА уменьшилось на 51,7%, МСМ 254 - на 29,4; МСМ 2so - на 28,1%) и восстановлением антиокси-дантного статуса крови (повышение активности каталазы в 2,4 раза).

5. Применение озонотерапии у больных со средней степенью тяжести тиреотоксикоза приводит к модуляции спектра электролитов плазмы крови: снижению уровня ионов Са^ на 28,5%; повышению уровней Р44"- на 70,7; Mg"""— на 13,4 и К+ — на 30,3% (а при тяжелом тиреотоксикозе на 40,6%) и сопровождается минимизацией клинико-инструментальных и биохимических проявлений кардиального синдрома (возрастание корреляционной связи между снижением частоты нарушений ритма сердца и уровнем ионов Са ** (г = + 0,32; Р < 0,05) и К+ (г = - 0,35 ; Р < 0,05) и изменениями содержания ионов Р44" и активности КФК (г = - 0,75; Р< 0,05).

6. Регрессионная математическая модель стабилизации тиреоидного статуса и электролитного баланса плазмы крови при комплексном лечении с использованием озонотерапии у больных токсическим зобом оптимизирует составление лечебной программы и позволяет численно прогнозировать ее результаты.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для оптимизации алгоритма лечения с применением озонотерапии и численного прогнозирования его результатов у больных токсическим зобом рекомендуем использовать математическую модель стабилизации тиреоидного статуса и электролитного баланса путем вычисления коэффициентов регрессии тиреоидного индекса, уровня связанных ионов кальция, калия, фосфора, магния и железа.

2. У больных токсическим зобом для полноценной оценки степени тяжести анемии рекомендуем определять содержание ионов железа, так как уровень гемоглобина не всегда определяет нарушения в звене формирования этого процесса, обусловленного обменом данного микроэлемента. Для коррекции анемии, обусловленной дефицитом ионов железа, рекомендуем включить озо-нотерапию в лечебную программу у больных токсическим зобом.

3. В комплексное лечение больных с тиреотоксикозом средней и тяжелой степени рекомендуем включить инфузии озонированного 0,9% раствора натрия хлорида в объеме 200 мл с концентрацией озона 80 мкг/л внутривенно капельно, ежедневно, до 10 сеансов на курс. Сеансы озонотерапии необходимо сочетать с дискретным плазмаферезом с гемэксфузией за 1 сеанс до 1000 мл, который необходимо проводить через 1-2 дня с общим количеством до 3 сеансов.