Автореферат и диссертация по медицине (14.01.17) на тему:Эфферентные технологии в лечении больных диффузным токсическим зобом с непереносимостью тиреостатических препаратов

ФРОЛКИН АНДРЕЙ ПЕТРОВИЧ

ЭФФЕРЕНТНЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В ЛЕЧЕНИИ КОЛЬНЫХ ДИФФУЗНЫМ ТОКСИЧЕСКИМ ЗОБОМ С НЕПЕРЕНОСИМОСТЬЮ ТИРЕОСТАТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ

14.01.17 - Хирургия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 5 НОЯ 2012

Ульяновск-2012

005054745

005054745

Работа выполнена на кафедре госпитальной хирургии медицинского института в Федеральном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева»

Официальные оппоненты:

Калинин Ариан Павлович - заслуженный деятель науки РФ, член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор, руководитель отделения хирургической эндокринологии ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского»

Чарышкин Алексей Леонидович - доктор медицинских наук, профессор ФГБОУВПО « Ульяновский государственный университет », заведующий кафедрой факультетской хирургии

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия Минздравсоцразвития России»

Защита состоится 29 ноября 2012 г. в «9 » часов «00» минут на заседании диссертационного совета Д 212.278.06 при ФГБОУ ВПО « Ульяновский государственный университет» по адресу: г. Ульяновск, Набережная реки Свияги, 106, корпус 1, ауд. 703

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке УлГУ, с авторефератом - на сайте http: //vak.ed.gov.ru

Отзывы на автореферат просим присылать по адресу: 432017, г. Ульяновск, ул. JI. Толстого, 42, Управление научных исследований УлГУ

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Федосейкин Илья Васильевич

Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного совета, к.м.н, доцент

М.А. Визе-Хрипунова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Одной из важных проблем в хирургической эндокринологии является лечение больных диффузным токсическим зобом, который в последнее время стал самой распространенной эндокринной патологией. (Калинин Л.II. и соавт., 2008). Лечение вдвойне становится проблемой, если у больных имеется лекарственная непереносимость (Пиксин И.Н., Фе-доссйкин И.В. 2008).

Снижение нсспсцифичсской резистентности и специфического иммунитета, рост стрессовых ситуаций, наличие наследственной и региональной предрасположенности к тиреоидной патологии приводят к росту числа аутоиммунных заболеваний ЩЖ, что подтверждается данными статистических исследований (Калинин А. П., Нсймарк М. И., 1994; Аристархов В. Г. и соавт., 2004; Черенков И. А., 2006). Доминирующее место занимают: диффузный токсический зоб (ДТЗ) и аутоиммунный тирсоидит (Дедов И.И. и соавт., 2007).

Многие ученые, занимающиеся проблемой лечения больных с ДТЗ, выделяют три подхода к лечению: консервативный, хирургический и радиологический. Они, в той или иной степени, направлены на снижение уровня циркулирующих в крови тирсоидных гормонов (Герасимов Г. А. и соавт., 2005; Аристархов В. Г и соавт., 2004; Miller F. R. et all., 1999).

Консервативное лечение у больных с непереносимостью лекарственных препаратов, по понятным причинам, применять невозможно. Радикальным методом лечения, естественно, является операция (Пиксин И. Н., 1997; Карякин А. М. и соавт., 1997; Ветшев П. С. и соавт., 2001; Sussi P. L. et all., 1995). Успех хирургического вмешательства во многом зависит от качества предоперационной подготовки (Бочковский Ф. И., 2003; Бурмукулова Ф. Ф. 2006). Предоперационная подготовка сводится к снижению тиреоидной интоксикации и связанные с ней изменения в гомеостазе организма. У больных ДТЗ с лекарственной непереносимостью применение тиреостатических препаратов невозможно. Поэтому внедрение в предоперационную подготовку

эфферентных трансфузиологических операций (ЭТО) является у данной группы больных весьма перспективным направлением, а порой и единственным (Пиксин И.Н., и соавт., 2004).

Одним из методов ЭТО является гспаринкриопрсципитатафсрез (ГКПА) - селективный плазмаферез. Метод довольно «молод», применяется с 1995 года, модифицирован в 1998 г. сотрудниками кафедры госпитальной хирургии МГУ им. Н.П. Огарева.

ГКПЛ высокоэффективный и экономически выгодный метод, не уступает по детоксикационному действию плазмаферезу, обладает иммуномоду-лирующим эффектом, достаточно дешевый, не требует дополнительной аппаратуры и применения донорской плазмы (Меркулов И. В. с соавт. 1995; Усик В. С. и соавт., 1999; Бякин С. П., Федосейкин И.В., 1999, 2007).

Исследований, где изучается применение ГКПА до настоящего времени мало, а полученные результаты противоречивы (Бякин С. П., 1999; Пиксин И. Н. и соавт., 2009). Это объясняет актуальность изучения ГКПЛ в лечении и предоперационной подготовке больных Д'ГЗ с непереносимостью тиреостатических препаратов.

Цель исследования:

Улучшить результаты лечения больных диффузным токсическим зобом с непереносимостью тиреостатических препаратов путем применения гепаринкриопреципитатафереза.

Задачи исследования:

1. Изучить влияние гепаринкриопреципитатафереза на изменение показателей эндогенной интоксикации, липидного, белкового и пигментного обменов у больных диффузным токсическим зобом с непереносимостью тиреостатических препаратов.

2. Исследовать изменения некоторых показателей клеточного и гуморального иммунитета у больных диффузным токсическим зобом с лекарственной непереносимостью при использовании гепаринкриопреципитатафере-

за.

З.Дать оценку клинической эффективности применения гепаринкри-оирсцинитатаферсза в лечении и предоперационной подготовке больных диффузным токсическим зобом с непереносимостью тиреостатических препаратов.

Научная новизна:

1. Впервые предложен метод эфферентного лечения и предоперационной подготовки больных диффузным токсическим зобом с непереносимостью тиреостатических препаратов.

2. Представлено клинико-патогеиетическое обоснование применения гсиаринкрионрсципитатафереза в лечении и предоперационной подготовки больных тиреотоксическим зобом с лекарственной непереносимостью.

3. Доказано, что включение в комплекс лечебных мероприятий гепа-ринкрионрецинитатафереза устраняет дисбаланс иммунологического и белкового гомеостаза, снижает концентрацию гормонов щитовидной железы в период предоперационной подготовки.

4. Установлено положительное действие гепаринкриопреципитатафе-реза па процессы перекисного окисления липидов у больных тиреотоксическим зобом с лекарственной непереносимостью.

5. Показано, что у больных диффузным токсическим зобом с непереносимостью тиреостатиков гепаринкриопрецииитатаферез обладает выраженным детоксикационным эффектом.

Практическая значимость:

1. Определены показания и противопоказания к применению гепарин-криопреципитатафереза в предоперационной подготовке больных диффузным токсическим зобом, у которых небезопасна медикаментозная терапия.

2. Включение гепаринкриопреципитатафереза в комплекс лечения и предоперационной подготовки больных тиреотоксическим зобом с лекарственной непереносимостью уменьшает сроки госпитализации и снижает число послеоперационных осложнений.

Внедрение в практику.

1. Гспаринкриопрсципитатафсрсз - эффективный метол эфферентного лечения, который может быть использован в комплексном лечении больных тирсотоксическим зобом с лекарственной непереносимостью.

2. Гепаринкриопреципитагафсрез является патогенетически обоснованным методом эфферентной терапии, способствует снижению уровня эн-дотоксикоза, устраняет дисбаланс иммунологических и белковых фракций, обладает выраженным липотропным эффектом.

3. Применение гепаринкриопреципитатафереза у больных диффузным токсическим зобом с непереносимостью тиреостатиков ведет к снижению концентрации гормонов щитовидной железы в крови, что способствует достижению стойкого и продолжительного эутиреоидного состояния, и является способом достижения эутирсоза в период подготовки к операции, а в некоторых случаях позволяют воздержаться от хирургического вмешательства.

Основные положения, выносимые на защиту:

Основные научные положения диссертации внедрены в клиническую практику лечебно-профилактических учреждений Республики Мордовия. Материалы диссертации используются при чтении лекций и проведении практических занятий со студентами медицинского факультета Мордовского государственного университета имени Н. П. Огарева, врачами интернами, клиническими ординаторами и слушателями отделения повышения квалификации.

Апробация работы.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на заседаниях республиканской ассоциации хирургов (Саранск, 2007 г.), ежегодных научно-практических конференциях Мордовского государственного университета им. Н.П.Огарева "Огаревские чтения" (Саранск, 2007, 2008, 2009, 2010 гг.), на Российском симпозиуме по хирургической эндокринологии (Саранск 2007, Челябинск 2010), Российском съезде озонотсрапсвтов (Н-Новгород 2001).

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, в том числе 5 в журналах из перечня ВАК РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 101 странице машинописного текста; состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы из работ цитируемых авторов (отечественных 179, иностранных - 50). Текст иллюстрирован 18 таблицами и 8 рисунками. Диссертация выполнена в соответствии с планом научных исследований по тематике Мордовского университета, посвященной изучению новых методов интенсивной терапии в хирургии (№ государственной регистрации 01980005842).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Под нашим наблюдением находились 123 больных диффузным токсическим зобом с непереносимостью тиреостатических препаратов в возрасте от 15 до 62 лет, сопровождающимся тиреотоксикозом тяжелой степени — 42 пациента и средней степени - 81, находившихся на лечении в эндокринологическом и хирургическом отделениях Саранской городской клинической больницы № 4 с 2004 по 2012 год.

Гепаринкриопреципитация аутоплазмы выполнена у 47 больных, дискретный плазмаферез у 34.

Группу сравнения составили 42 пациента, в лечении которых не была проведена предоперационная подготовка в связи с непереносимостью тиреостатических препаратов. Показанием к назначению ЭТО служил тиреотоксикоз средней и тяжёлой степени.

Операцию ГКПА проводили способом Левитана Б. Н. и соавт. (1995) в модификации (Пиксин И. Н., Бякин С. П., Федосейкин И. В., 1998) следующим образом (рис. 1). После пункции кубиталыюй вены осуществляли короткую предэксфузионную подготовку в объеме внутривенной капельной инфузии 800-1000 мл физиологического раствора с 5000 ед. гепарина, с до-

бавлением 30 ЕД преднизолона. Затем осуществляли эксфузию 450 - 500 мл крови в пластикатные контейнеры типа «Гемакон 500/300» и, после уравновешивания контейнеров, центрифугировали последние на центрифуге РС-6 при 2200 об/мин и температуре 22°С в течение 20 мин. Плазму переводили в малый (300 мл) мешок контейнера с помощью плазмоэкстрактора ПЭ-01. Оставшуюся в больших (500 мл) мешках эритролейкотромбомассу разводили или физиологическим раствором в соотношении 2:1 и вводили больному внутривенно струйно.

KpottewocHoe русда . > ir '^J^'Cri¿Щ^ШЙШВМ^^йяУ^

Рис. 1. Схема проведения гепариикриопреципитатафереза

В малые мешки, предварительно отсоединенные от больших, вводили гепарин в дозе 20 ед/мл плазмы, герметизировали и помещали их в холодильник при температуре +3°С - +4 °С. Процедуру повторяли 3-4 раза, что составляло один сеанс ГКПА. Эритролейкотромбомассу из последнего контейнера разводили физиологическим раствором в соотношении 1:1 и возвращали больному. Плазмопотерю при первом сеансе гепариикриопреципитатафереза компенсировали взятой ранее у этого же больного плазмой. При следующих - взятую гепаринизированную плазму. Затем осаждали криопреци-питат путем центрифугирования при 3600 об/мин, температуре + 5°С в течение 25 мин, переводили супсрнагант, представляющий собой очищенную плазму, с помощью плазмоэкстрактора в стерильные флаконы и переливали

больному внутривсннно капслыю взамен удаленной. Последнюю порцию ге-паринкриопрсципитиронанной аутонлазмы вводили через 24 часа после последней операции ГКГ1А. Общее количество сеансов от трех до пяти.

Технически проведение ГКГ1Д не представляет трудностей, но при невозможности пункции в периферические вены проводили эфферентную операцию с использованием катетера, установленного в подключичную вену. Проводили ультразвуковое исследование щитовидной железы в динамике.

Гормональную активность щитовидной железы изучали по содержанию в сыворогкс крови грийодтиронина и общего тироксина методом твердофазного иммуноферментного анализа.

Об изменениях коагулограммы судили по протромбиновому индексу (по Квику), фибриногену (по Ругбергу), времени рскальцификации плазмы (по Кудряшову), толерантности плазмы к гепарину (по Сипу). Определяли уровень эндогенного креатинипа (по Попперу), мочевины (по Майерсу), общий белок (по Бредфорду), белковые фракции (турбидиметрическим методом), уровень общего билирубина (по Ендрашику), глюкозы крови (глюкозо-оксидазным методом), активность алашшовой и аспарагиновой аминотранс-фераз (по Райтману - Френкелю), О динамике изменения липидного состава плазмы крови судили по уровню свободного холестерина, три-глицеридов и Р-липопротеидов.

Иммунологические исследования проводили на проточном цитофлюо-римстре FACScan (Becton Dickinson). Содержание иммуноглобулинов G, М, А, а также 'Г- и В-лимфоцитов определяли методом иммуноферментного анализа с реагентами фирмы «ДИАПЛЮС» (РФ). Для определения циркулирующих иммунных комплексов в сыворогкс крови был использован метод их осаждения 3,5% раствором полиэтиленгликоля. Фагоцитарную активность нейтрофилов периферической крови оценивали по их способности поглощать инертные частицы меламиноформальдегидных латексов размером 1,5-2 мкм производства ВНИИ биологического приборостроения (г. Москва).

Степень выраженности эндотоксикоза определяли по уровню молекул'

средней массы (по Малаховой), малонового диальдегида (по Конюховой) и лейкоцитарного индекса интоксикации (по формуле Кальф-Калифа). Об ан-тиоксидантной защите организма судили по активности сунсроксиддисмута-зы в плазме крови и эритроцитарной взвеси (по R. Fried).

Проводили физикапьное обследование больных, во время которого обращали внимание на жалобы на общую слабость, утомляемость; раздражительность, плаксивость; сердцебиение, боли в сердце; дрожь в теле; потливость; одышку; на наличие головных болей, нарушений сна; похудание. Затем определяли общее состояние больных, наличие тремора пальцев рук, экзофтальма и глазных симптомов, частоту сердечных сокращений и величину артериального давления с подсчетом пульсового давления.

Критериями, подтверждающими эффективность проводимого лечения и предоперационной подготовки, были клинико-биохимичсскис изменения в анализах крови, показатели специфического иммунитета и эндогенной интоксикации, хирургическая активность, длительность лечения, наличие и характер послеоперационных осложнений.

Исследования проводились при поступлении больного в стационар, до и в процессе применения ГКПЛ, после всего курса эфферентной терапии, при выписке.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В зависимости от характера и объема лечебных мероприятий, больных распределили на 3 клинические группы: первая - группа оперированных больных без проводимой предоперационной подготовки тиреостатическими препаратами, вторая - группа оперированных больных с применением в качестве предоперационной подготовки нлазмафереза, третья - с применением в качестве предоперационной подготовки гегтаринкриопрецинитатафереза (табл. 1).

Таблица!.

Характеристика методов лечения больных тиреотоксикозом

Группа Методы лечения Количество больных

1 Группа сравнения 42

2 Плазмаферез 34

3 Генаринкриопреципитатаферез 47

В первой группе жалобы на общую слабость, утомляемость сохранялись у 24 (57 %) больных, раздражительность, плаксивость - у 13 (31 %) больных. Головные боли беспокоили 12 (28,6.%) пациентов, а нарушения сна - 11 (26,2 %). Сердцебиение оставалось у 24 (57 %), боли в сердце - у 9 (21,4 %), одышка - у 13 (31 %) больных. Дрожь в теле отмечали 14 (33,3 %) больных. В то же время уменьшились проявления офтальмопатии: экзофтальм остался у 7 (16,7 %), а глазные симптомы - положительными у 8 (19 %) больных. Мелкоразмашистый тремор пальцев рук наблюдался у 9 (21,4 %) пациентов.

Оперативное лечение улучшило некоторые показатели гемодинамики. Так, после ее проведения ЧСС снизилась на 22,5 %, систолическое АД - на 9 %, а диастолическое - повысилось на 4 %.

В группе с применением плазмафереза общая слабость, утомляемость присутствовали в жалобах 3 (8,8 %) больных, сердцебиение - у 2 (5,9 %), потливость - у 2 (5,9 %), головные боли и нарушение сна - у 1 (2,9 %). Раздражительность, плаксивость, боли в сердце, одышка, похудание никого из пациентов, получивших плазмаферез, не беспокоили.

Общее состояние у 94 % больных этой группы было признано удовлетворительным. Перед проведением операции у 2 больных из 34 отмечено уменьшение размеров щитовидной железы.

Включение в предоперационную подготовку гепаринкриопреципита-тафереза у 2 (4,6 %) больных после последнего сеанса сохранялись жалобы на общую слабость, утомляемость, головные боли, нарушение сна, одышку. Данные жалобы сохранились из-за большой степени увеличения щитовидной

железы: у одной 4 степень, у второй 5. Обе больные в дальнейшем успешно прооперированы.

Общее состояние у 45 (95,7 %) больных этой группы было признано удовлетворительным, у больной с 5 степенью - средней тяжести. Глазные симптомы и экзофтальм сохранился у 2 (4,6 %).

Тахикардия - самый ранний и постоянный симптом заболевания. Под действием избытка тирсоидных гормонов происходит повышение чувствительности сердечной мышцы к кагсхоламинам, что и приводит к тахикардии. В результате этого увеличивается ударный объем сердца и минутный объем кровообращения, повышается систолическое артериальное давление, снижается диастолическос артериальное давление и увеличивается пульсовое.

Применение ПА способствовало достоверному снижению частоты пульса на 22,5 %, с ГКГ1А - на 29,7 %, в группе сравнения показатели недостоверны.

Систолическое артериальное давление имело тенденцию к снижению в группе сравнения, в группе с ГКПА достоверно снизилось на 23,8 %, с Г1А -на 21,3 % диастолическос давление увеличивалось в группе сравнения на 3,5 %, в группе с ГКПА - на 4,9 % (Р > 0,05).

Исследования показали, что в группах с применением ЭТО происходит нормализация артериального (систолического и диастолического) давления, уменьшается ЧСС, что свидетельствует о достижении медикаментозного эутирсоза, но наиболее быстрые и выраженные изменения происходят при ГКПА.

При поступлении больных в клинику отмечалась тенденция к снижению гемоглобина. Независимо от вида проводимой предоперационной подготовки достоверно значимых колебаний концентрации гемоглобина в крови не происходило.

Наблюдали увеличение СОЭ на 60,3 % от донорских значений. В группе сравнения происходило достоверное снижение на 35,2 % и на 54,7

% - в группе с применением ГКПА. Это свидетельствует о снижении вязкости крови при использовании эфферентного метода.

В группе сравнения общее количество лейкоцитов крови перед выпиской больных из стационара снизилось на 12,1 % (Р < 0,05), в группе с ПЛ повышается на 4,2 % (Р < 0,05), в группе с ГКПА повышается на 17,9 % (Р < 0,05). Полученные данные говорят об иммуностимулирующем эффекте ГКПА.

В группе сравнения наблюдалась тенденция к увеличению количества палочкоядерных нейтрофилов и к снижению эозинофилов на 12,2 % (Р < 0,05). В группе с применением ГКПА отмечали увеличение сегментоядерных и палочкоядерных нейтрофилов на 9,4 и 33,3 % (Р < 0,05) соответственно, снижение количества эозинофилов на 44,7 % (Р < 0,05). Остальные изменения были недостоверны, хотя имелась тенденция к снижению моноцитов в основной группе.

При поступлении концентрация фибриногена была повышена у больных всех групп, затем происходило ее снижение на 27,3 % при ГКПА (Р < 0,01) и на 14,3 % (Р< 0,05) при ПА. Однако полной нормализации показателя удалось достичь лишь при ГКПА.

В целом отмечалась тенденция к нормализации показателей системы гемостаза, но она была значительно менее выражена у больных группы сравнения по сравнению с ГКПА. Время рекальцификации плазмы и ее толерантность к гепарину не выходили за пределы нормы. Изменения показателей коагуло-граммы при ГКПА связаны, по-видимому, с их элиминирующим действием на компоненты свертывающей системы крови.

В группах происходило снижение повышенного при поступлении уровня непрямого билирубина (табл. 2). Связано это с улучшением работы печени в результате уменьшения степени тиреотоксикоза, и в большей степени за счет элиминирующего действия ГКПА.

Т а б л и ц а 2. Динамика некоторых показателей пигментного и липидного обмена у больных в исследуемых группах

Показатель ПЛ, ГКПЛ,

п = 34 п = 47

Общий билирубин, до лечения 12,52 ± 1,21 12,71 ± 1,18

мкмоль/л после лечения 9,33 ±0,59* 7,10+ 1,23**

Непрямой билирубин, до лечения 12,51 ± 1,22 12,72 ± 1,16

мкмоль/л после лечения 9,10 ±0,63* 7,03 ± 1,11**

Р-липопротсиды, до лечения 1,38+0,16 1,41 ±0,23

ммоль/л после лечения 1,46 ±0,18 2,10 ± 0,15**

Холестерин, до лечения 2,71 ±0,16 2,72 ± 0,20

ммоль/л после лечения 3,82 ±0,16* 4,51 ±0,18**

Примечали е.*- достоверное изменение показателя в группе;

** - достоверное изменение показателя между группами

Несмотря на механическое удаление при ПА и ГКПА холестерина и р-липопротеидов, за счет установления баланса между токсическим действием гормонов ЩЖ (уменьшением их действия) и элиминирующим эффектом на печень эфферентных методов уровень этих липидов в крови повышается. При ГКПА уровень общего холестерина и Р-липопротеидов увеличивается на 63,8 и 44,9 % (Р<0,05) соответственно, достигая нормальных величин, что способствует более выраженному улучшению липидного обмена.

В группе сравнения наблюдались рост холестерина на 40,0 % (Р<0,01) и тенденция к увеличению концентрации Р-липопротеидов. Происходит это за счет купирования процессов тиреотоксикоза, что ведет к улучшению связи между Р-липопротеидами и циркулирующим холестерином.

У больных ДТЗ с тяжелой и средней степенью в обеих группах имелась выраженная диспротеинемия за счет снижения уровня альбуминов и повышения уровня у-глобулинов. Уровень общего белка оставался при этом в пределах нормы. Уровень альбумина в обеих группах повышался: при ГКПА на 43,7 % (Р<0,01) и на 4,1 % (Р<0,05) в группе сравнения. Эти изменения возникают в результате корригирующего влияния ГКПА на иммунную и макрофагальную систему, проявления элиминирующего и деблокирующего

эффектов, что восстанавливает баланс в структуре белковых фракций и способствует нормализации ранее развившихся белковых нарушений.

Диффузный токсический зоб развивается в организме, имеющем дефект в системе «иммунологического выживания». В результате спонтанной мутации появляются форбидные - «запрещенные» клоны Т-лимфоцитов. Это обусловлено снижением субпопуляции Т-супрессоров. Некоторые из Т-лимфоцитов ведут себя, как Т-хелперы, и, взаимодействуя с В-лимфоцитами, способствуют образованию аутоантител. В этом случае подтипы Т- и В-лимфоцитов привлечены к образованию иммуноглобулинов, оказывающих стимулирующего влияния на функции щитовидной железы. Образующийся на мембране тиреоцита комплекс «антиген-антитело-комплемент» обладает цитотоксичсскими свойствами, что приводит к повреждению щитовидной железы. Роль аутоиммунных механизмов в развитии диффузного токсического зоба подтверждается сочетанием заболевания с «носительством» антигенов НЬА-В8, НЬЛ-Б\уЗ и НЬЛ-1ЖЗ, которые располагаются на шестой хромосоме рядом с геном, отвечающим за иммунореактивность организма.

Исследования показали, что происходит достоверное увеличение абсолютного количества лимфоцитов при ГКПА на 23,1 % за счет увеличения количества Т- и В-клсток на 50,4 и 51,7 % соответственно. Это приводило к снижению абсолютного и процентного содержания 0-лимфоцитов на 21,7 и

25.2 % соответственно. Следовательно, включение в комплексное лечение ГКПА способствует нормализации баланса в лейкоцитарном пуле.

В группе с применением ГКПА количество в крови ^ А снизилось с 3,01+0,08 до 1,45+0,09 г/л (на 51,8 %), ^ М с 7,35+0,48 до 3,14+0,36 г/л (на

57.3 %) и ^ в с 18,98+1,58 до 9,86±1,14 г/л (на 48,1 %) (Р < 0,05) и стало соответствовать нормальным величинам.

Результаты проведенного исследования свидетельствуют о более эффективной нормализации количественного состава иммуноглобулинов при ГКПА, чем в группе сравнения.

Включение в комплекс проводимой терапии ГКПЛ больным с вторичными иммунными расстройствами при ДТЗ средней и тяжелой степени ведет к восстановлению защитных сил, снижению интоксикации, улучшению общего состояния пациентов и способствует выздоровлению.

Нарушения в иммунной системе организма больных ДТЗ послужили предпосылкой к изучению фагоцитарной активности нейтрофилов. Исследование фагоцитарной активности нейтрофилов помогает в диагностике имму-нодефицитных состояний, что и представляет собой ДТЗ.

В группе сравнения и в группе с применением ПА происходит незначительное повышение активности фагоцитоза.

В то же время в основной группе с использованием ГКПА фагоцитарная активность нейтрофилов повышается на 7,15 % (Р < 0,05). Использование ГКПА способствует деблокированию макрофагальной системы, что и приводит к увеличению количества нейтрофилов и к их активизации.

Эндогенная интоксикация при ДТЗ характеризуется активизацией процессов перекисного окисления липидов и накоплением промежуточных продуктов липопероксидации в сыворотке крови. Ускорение катаболизма в организме больных токсическим зобом повышается уровень МДА, МСМ, что подтвердили данные, полученные до начала лечения больных. Эти показатели позволяют объективно контролировать динамику развития патологического процесса и эффективность лечения ДТЗ.

Применение ГКПА позволило достоверно снизить уровень МДА на 46,4 %, МСМ - на 41,8 %, Г1А - на 49,7 %, МСМ - на 40,6 %, В группе сравнения изменения данных показателей были недостоверны.

Включение ГКПА в комплекс лечения ДТЗ позволило купировать симптомы эндогенной интоксикации, улучшить состояние больных и привести процесс липопероксидации к нормальным величинам.

В группе сравнения эутиреоидное состояние достигалось только лишь оперативным лечением, т.е. уменьшением объема самой щитовидной железы. В группах с применением ЭТО было выявлено снижение тиреогормонов (ти-

роксина, триПодтиронина) до границ нормы, что свидетельствовало о тирео-статическом эффекте ПЛ и ГКПЛ.

Проявления тиреотоксикоза у больных ДТЗ после операции уменьшались на 14-16-й день, эутирсоидное состояние достигалось на 3-4-й неделе и только у 57 % оперированных больных. При применении ГКПА срок достижения эутирсоза сокращался на 8-12 дней, клинические проявления (тремор, сердцебиение, раздражительность и т. д.) уменьшались после 1-2 сеансов ГКПЛ. При ПЛ срок достижения эутирсоза составлял 5-6 дней

Комплексное лечение с применением ГКПЛ на 8-12-е сутки достоверно снижало содержание в крови ТЗ и Т4 в 2,3 раза и на 41,6 % соответственно, к завершению лечения - в 4,7 раза и на 64,6 % соответственно (табл. 3).

Таблица 3.

Динамика содержания тирсонднмх гормонов в исследуемых

группах

Время ПЛ, ГКПЛ, Доноры,

Гормон исследования л = 34 « = 47 « = 20

до лечения 4,21+0,83 4,30+ 0,67

ТЗ, 8-12-е сутки 2,01±0,63 1,90+0,54 1,89±0,71

пмоль/л 20-25-с сутки 1,0б± 0,62* 0,91+0,45*

до лечения 156+31 161+40

Т4, 8-12-е сутки 144+21 94+ 19

пмоль/л 20-25-е сутки 59± 8* 57± 8** 104± 29

Примечание.*- достоверное изменение относительно показателя до лечения в группе; **- достоверное изменение показателя между группами

Проведенные исследования показали, что в плане снижения содержания тиреогормонов в сыворотке крови и более раннего достижения состояния эутирсоза предпочтенным является комплексное лечение ДТЗ с применением ГКПЛ.

В группе сравнения количество послеоперационных осложнений больше по сравнению с основными группами (табл. 4).

Включение в предоперационную подготовку ПА и ГКПА позволяет полностью избежать возникновения тиреотоксической реакции в послеоперационном периоде. Возникновение гипотиреоза и гипопаратиреоза, пареза

возвратного нерва и кровотечения - погрешность индивидуальной хирургической техники хирурга, а послеоперационная тирсотоксичсская реакция -следствие неадекватной предоперационной подготовки. Большинство послеоперационных осложнений возникали у больных с IV степенью увеличения щитовидной железы и с тиреотоксикозом тяжелой степени.

Таблица 4.

Послеоперационные осложнения у больных ДТЗ

Осложнения Группа сравнения, п — 30 ПЛ, п = 27 ГКПЛ, л = 47

Повреждение N. ге-сигепз 2 (6,7 %) 1(3,7%) 2(3,1 %)

Кровотечение 2 (6,7 %) 2(7,4 %) 2(3,1 %)

Гипотиреоз 9 (30 %) 1(3.7%) 1 (1,6%)

Гипопаратирсоз 3(10%) 1(3,7%) 1 (1,6%)

Тиреотоксичеекая реакция 17(56,7%) - -

Независимо от степени увеличения щитовидной железы и степени тяжести тиреотоксикоза включение в предоперационную подготовку ГКПЛ позволяет снизить количество послеоперационных осложнений.

Проведение курса ГКПЛ в лечении ДТЗ позволило достигнуть стабильного эутиреоидного состояния, уменьшения размеров щитовидной железы, выраженности экзофтальма и глазных симптомов, что дало возможность воздержаться от проведения хирургического лечения у 9 из 47 больных основной группы (19,1 %).

Проведенные исследования позволяют сформулировать несколько положений, объясняющих эффективность применения ГКПЛ и дают нам право рекомендовать включать данную эфферентную операцию в комплекс лечебных мероприятий при ДТЗ.

выводы

1. Применение гепаринкриопрецинитатафереза в предоперационной подготовке и лечении больных Д'ГЗ с непереносимостью лекарственных препаратов приводит к значительному уменьшению эндотоксемии, проявляющейся в снижении концентрации в крови маркеров эндотоксикоза (малонового ди-альдегида, срсднсмолекулярных пептидов и лейкоцитарного индекса интоксикации), а также токсических метаболитов (мочевины и креатинина).

2. Метод гепаринкриопрецинитатафереза патогенетически обоснован и высокоэффективен при подготовке больных ДТЗ с непереносимостью лекарственных препаратов к операции, позволяет быстро достичь эутиреоидного состояния, проявляющемуся в стойком снижении концентрации гормонов щитовидной железы (трийодтиронина и тироксина).

3. Иммунодепрсссивное состояние, отмечавшееся у больных ДТЗ, нормализуется при использовании гспаринкриопрсципитатафереза, что подтверждается ростом в крови количества Т-лимфоцигов, увеличением концентрации иммуноглобулинов А, М и в, снижением содержания циркулирующих иммунных комплексов и В-лимфоцитов.

4. Включение гепаринкриопреципитатафереза в комплекс предоперационной подготовки больных диффузным токсическим зобом снижает послеоперационные осложнения на 9,7 % и у 19,1 % пациентов позволяет воздержаться от хирургического вмешательства.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При диффузном токсическом зобе у больных с лекарственной непереносимостью следует отдавать предпочтение гепаринкриопреципитатаферезу в объеме 900-1300 мл за один сеанс. На курс лечения при средней тяжести тиреотоксикоза необходимо 3-5 и при тяжелой 7 сеансов на курс лечения и предоперационной подготовки.

2. Для контроля эффективности предоперационной подготовки и уточнения критериев готовности больных диффузным токсическим зобом к операции необходимо исследовать состояние иммунной системы организма и определять показатели эндотоксикоза.

ОСНОВНЫЕ РАБОТЫ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Фролкин А.П. Клиническая эффективность эфферентных и квантовых технологий в хирургическом лечении больных диффузным токсическим зобом / И.II. Пиксин, И.В. Федоссйкин, С.П. Бикин, А.П. Фролкин // Физиология человека. - 2008. - Т. 12, № 5. - С. 1417,

2. Фролкин А.П. Плазмосбсрегающнс действия фотомодификацнон-ных вариантов эфферентно-квантовых операции в лечении больных диффузным токсическим зобом с лекарственной непереносимостью / И.II. Пиксин, И.В.Федосейкин, A.II. Фролкин, C.II. Бякнн // Физиология человека. - 2008. - Т. 12, № 6. - С. 44-46.

3. Фролкин А.П. Трансфузиологичеекая коррекция гомеостаза в ходе хирургического лечения больных диффузным токсическим зобом / II.II. Пиксин, И.В.Федосейкин, А.П. Фролкин, С.П. Бякин // Физиология человека. - 2008. - Т. 12, № 7. - С. 19-22.

4. Фролкин А.П. Влияние криопрецпнитатафереза с трансфузией ультрафиолетом облученной аутоэрнтроцитарной массы на морфологическую структуру эритроцитов / А.Г1. Фролкин // Озонотс-рапия. - 2009. - № 1. - С. 14-17.

5. Фролкин А.П. Озонотсрапия в сочетании с криоаферезом в лечении больных диффузным токсическим зобом / А.П. Фролкин, И.II. Пиксин, И.В. Федоссйкин И Озонотсрапия. - 2009. - № 1. - С. 4446.

6. Фролкии Д.Г1. Эфферентно-квантовая коррекция эндотоксикоза при диффузном токсическом зобе / И.В. Федоссйкин, С.П. Бякин, А.П. Фролкии // Естественно-научные исследования: теория, методы, практика: Межвузовский сборник научных трудов. - Вып. VI. - Саранск, 2008,- С. 93-96.

7. Фролкин Л.П. Опыт применения фогомодифицированных крови и эритроцитов в лечении больных диффузным токсическим зобом / И.В. Федоссйкин, С.П.Бякин, Л.П. Фролкин, О.Ю. Ватолин // Естественнонаучные исследования: теория, методы, практика: Межвузовский сборник научных трудов. - Вып. VI. - Саранск, 2008 - С. 96-99.

Подписано в печать 23.10.12. Объем 1,25 п. л. Тираж 100 экз. Заказ „4° 1436. Типография Издательства Мордовского университета 430005, г. Саранск, ул. Советская, 24

Актуальность темы. Одной из важных проблем в хирургической эндокринологии является лечение больных диффузным токсическим зобом, который в последнее время стал самой распространенной эндокринной патологией. (Калинин А.П. и соавт., 2008). Лечение вдвойне становится проблемой, если у больных имеется лекарственная непереносимость (Пиксин И.Н., Фе-досейкин И.В. 2008).

Снижение неспецифической резистентности и специфического иммунитета, рост стрессовых ситуаций, наличие наследственной и региональной предрасположенности к тиреоидной патологии приводят к росту числа аутоиммунных заболеваний ЩЖ, что подтверждается данными статистических исследований (Калинин А. П., Неймарк М. И., 1994; Аристархов В. Г. и соавт., 2004; Черенков И. А., 2006). Доминирующее место занимают: диффузный токсический зоб (ДТЗ) и аутоиммунный тиреоидит (Дедов И.И. и соавт., 2007).

Многие ученые, занимающиеся проблемой лечения больных с ДТЗ выделяют три подхода к лечению: консервативный, хирургический и радиологический. Они в той или иной степени направлены на снижение уровня циркулирующих в крови тиреоидных гормонов (Герасимов Г. А. и соавт., 2005; Аристархов В. Г и соавт., 2004; Miller F. R. et all., 1999).

Консервативное лечение у больных с непереносимостью лекарственных препаратов, по понятным причинам, применять невозможно. Радикальным методом лечения, естественно, является операция (Пиксин И. Н., 1997; Карякин А. М. и соавт., 1997; Ветшев П. С. и соавт., 2001; Sussi P. L. et all., 1995). Успех хирургического вмешательства во многом зависит от качества предоперационной подготовки (Бочковский Ф. И., 2003; Бурмукулова Ф. Ф. 2006). Предоперационная подготовка сводится к снижению тиреоидной интоксикации и связанные с ней изменения в гомеостазе организма. У больных ДТЗ с лекарственной непереносимостью применение тиреостатических препаратов невозможно. Поэтому внедрение в предоперационную подготовку эфферентных трансфузиологических операций (ЭТО) является у данной группы больных весьма перспективным направлением, а порой и единственным (Пиксин И.Н., и соавт., 2004).

Одним из методов ЭТО является гепаринкриопреципитатаферез (ГКПА) -селективный плазмаферез. Метод довольно «молод», применяется с 1995 года, модифицирован в 1998 г. сотрудниками кафедры госпитальной хирургии МГУ им. Н.П. Огарева.

ГКПА высокоэффективный и экономически выгодный метод, не уступает по детоксикационному действию плазмаферезу, обладает иммуномодулирую-щим эффектом, достаточно дешевый, не требует дополнительной аппаратуры и применения донорской плазмы (Меркулов И. В. с соавт. 1995; Усик В. С. и соавт., 1999; Бякин С. П., Федосейкин И.В., 1999, 2007). Исследований, где изучается применение ГКПА до настоящего времени мало, а полученные результаты противоречивы (Бякин С. П., 1999; Пиксин И. Н. и соавт., 2009). Это объясняет актуальность изучения ГКПА в лечении и предоперационной подготовке больных ДТЗ с непереносимостью тиреоста-тических препаратов.

Цель работы: улучшить результаты лечения больных диффузным токсическим зобом с непереносимостью тиреостатических препаратов путем применения гепаринкриопреципитатафереза.

Для достижения цели поставлены следующие задачи:

1. Изучить влияние гепаринкриопреципитатафереза на изменение показателей эндогенной интоксикации, липидного, белкового и пигментного обменов у больных диффузным токсическим зобом с непереносимостью тиреостатических препаратов.

2. Исследовать изменения некоторых показателей клеточного и гуморального иммунитета у больных диффузным токсическим зобом с лекарственной непереносимостью при использовании гепаринкриопреципитатафере-за.

3. Дать оценку клинической эффективности применения гепаринкри-опреципитатафереза в лечении и предоперационной подготовке больных диффузным токсическим зобом с непереносимостью тиреостатических препаратов.

Научная новизна.

1. Впервые предложен метод эфферентного лечения и предоперационной подготовки больных диффузным токсическим зобом с непереносимостью тиреостатических препаратов.

2. Представлено клинико-патогенетическое обоснование применения гепаринкриопреципитатафереза в лечении и предоперационной подготовки больных тиреотоксическим зобом с лекарственной непереносимостью.

3. Доказано, что включение в комплекс лечебных мероприятий гепаринкриопреципитатафереза устраняет дисбаланс иммунологического и белкового гомеостаза, снижает концентрацию гормонов щитовидной железы в период предоперационной подготовки.

4. Установлено положительное действие гепаринкриопреципитатафереза на процессы перекисного окисления липидов у больных тиреотоксическим зобом с лекарственной непереносимостью.

5. Показано, что у больных диффузным токсическим зобом с непереносимостью тиреостатиков гепаринкриопреципитатаферез обладает выраженным детоксикационным эффектом.

Практическая значимость.

1. Определены показания и противопоказания к применению гепаринкриопреципитатафереза в предоперационной подготовке больных диффузным токсическим зобом, у которых небезопасна медикаментозная терапия.

2. Включение гепаринкриопреципитатафереза в комплекс лечения и предоперационной подготовки больных тиреотоксическим зобом с лекарственной непереносимостью уменьшает сроки госпитализации и снижает число послеоперационных осложнений.

Положения, выносимые на защиту.

1. Гепаринкриопреципитатаферез — эффективный метод эфферентного лечения, который может быть использован в комплексном лечении больных тиреотоксическим зобом с лекарственной непереносимостью.

2. Гепаринкриопреципитатаферез является патогенетически обоснованным методом эфферентной терапии, способствует снижению уровня эн-дотоксикоза, устраняет дисбаланс иммунологических и белковых фракций, обладает выраженным липотропным эффектом.

3. Применение гепаринкриопреципитатафереза у больных диффузным токсическим зобом с непереносимостью тиреостатиков ведет к снижению концентрации гормонов щитовидной железы в крови, что способствует достижению стойкого и продолжительного эутиреоидного состояния, и является способом достижения эутиреоза в период подготовки к операции, а в некоторых случаях позволяют воздержаться от хирургического вмешательства.

Реализация работы.Основные научные положения диссертации внедрены в клиническую практику лечебно-профилактических учреждений Республики Мордовия. Материалы диссертации используются при чтении лекций и проведении практических занятий со студентами медицинского факультета Мордовского государственного университета имени Н. П. Огарева, врачами интернами, клиническими ординаторами и слушателями отделения повышения квалификации.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на заседаниях республиканской ассоциации хирургов (Саранск, 2007 г.), ежегодных научно-практических конференциях Мордовского государственного университета им. Н.П.Огарева "Огаревские чтения" (Саранск, 2007, 2008, 2009, 2010 гг.), на Российском симпозиуме по хирургической эндокринологии (Саранск 2007, Челябинск 2010), Российском съезде озонотерапевтов (Н-Новгород 2001).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 научных работ, 5 из которых в центральной печати.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 101 странице машинописного текста, состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы из работ цитируемых авторов (отечественных 179, иностранных - 50). Текст иллюстрирован 18 таблицами и 8 рисунками. Диссертация выполнена в соответствии с планом научных исследований по тематике Мордовского университета, посвященной изучению новых методов интенсивной терапии в хирургии, аутогемотранс-фузии с применением УФО (№ государственной регистрации 0198 000 5842).

выводы

1. Применение гепаринкриопреципитатафереза в предоперационной подготовке и лечении больных ДТЗ с непереносимостью лекарственных препаратов приводит к значительному уменьшению эндотоксемии, проявляющейся в снижении концентрации в крови маркеров эндотоксикоза (малонового ди-альдегида, среднемолекулярных пептидов и лейкоцитарного индекса интоксикации), а также токсических метаболитов (мочевины и креатинина).

2. Метод гепаринкриопреципитатафереза патогенетически обоснован и высокоэффективен при подготовке больных ДТЗ с непереносимостью лекарственных препаратов к операции, позволяет быстро достичь эутиреоидного состояния, проявляющемуся в стойком снижении концентрации гормонов щитовидной железы (трийодтиронина и тироксина).

3. Иммунодепрессивное состояние, отмечавшееся у больных ДТЗ, нормализуется при использовании гепаринкриопреципитатафереза, что подтверждается ростом в крови количества Т-лимфоцитов, увеличением концентрации иммуноглобулинов А, М и О, снижением содержания циркулирующих иммунных комплексов и В-лимфоцитов.

4. Включение гепаринкриопреципитатафереза в комплекс предоперационной подготовки больных диффузным токсическим зобом снижает послеоперационные осложнения на 9,7 % и у 19,1 % пациентов позволяет воздержаться от хирургического вмешательства.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При диффузном токсическом зобе у больных с непереносимостью тирео-статических препаратов следует отдавать предпочтение гепаринкриопре-ципитатаферезу в объеме 900-1200 мл за один сеанс с ультрафиолетовым облучением аутоэритролейкотромбовзвеси в дозе

520 ± 40 Дж/м . На курс лечения при средней тяжести тиреотоксикоза необходимо 3-5 сеансов, а при тяжелом тиреотоксикозе - до 7 сеансов. Указанная терапия проводится через день.

2. Для контроля эффективности эфферентного лечения и уточнения критериев готовности больных диффузным токсическим зобом с непереносимостью тиреостатиков к операции необходимо определять показатели эн-дотоксикоза, перекисного окисления липидов и исследовать состояние иммунной системы.