Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Патогенетическое обоснование применения иммунорегуляторных пептидов при перитоните (экспериментально-клиническое исследование)
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.16
Автореферат диссертации по медицине на тему Патогенетическое обоснование применения иммунорегуляторных пептидов при перитоните (экспериментально-клиническое исследование)
На правах рукописи
Курупанов Сергей Иванович
ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ ИММУНОРЕГУЛЯТОРНЫХ ПЕПТИДОВ ПРИ ПЕРИТОНИТЕ (экспериментально-клиническое исследование)
14.00.16 - Патологическая физиология
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Чита-2004
Работа выполнена в ГОУ ВПО Читинской государственной медицинской академии МЗ РФ.
Научный руководитель:
доктор медицинских наук
Цепелев Виктор Львович
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор
Корытов Леонид Иннокентьевич
доктор медицинских наук, профессор
Лобанов Сергей Леонидович
Ведущая организация:
ГУ Научный центр клинической и экспериментальной медицины СО РАМН, г. Новосибирск.
Защита диссертации состоится " 16 " июня 2004 г. в 10 часов на заседании диссертационного совета Д 208.118.01 при ГОУ ВПО Читинская государственная медицинская академия МЗ РФ (672090, г.Чита, ул. Горького, 39-а).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Читинской государственной медицинской академии по адресу: 672090, г. Чита, ул. Горького, 39-а.
Автореферат разослан " 14 " мая 2004 г.
Ученый секретарь
диссертационного совета Д 208.118.01 кандидат медицинских наук
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКАРАБОТЫ
Актуальность проблемы. Распространенный перитонит является одним из самых грозных осложнений многих заболевании и повреждений органов брюшной полости. Несмотря на применение современных методик санации брюшной полости, антибактериальных препаратов, эфферентных методов де-токсикации организма летальность при распространенных формах перитонита остается высокой и составляет от 20 до 60% (Fartmann E.N., 1990; Григорьев Е.Г., 1996; WittmannD.N., 1996;HauT., 1998; Шелестюк П.И., 2000; ГостищевВ.К., 2002).
Ежегодно предлагается много способов лечения перитонита. Между тем различные методы терапии больных с перитонитом далеки от своего совершенства. По мнению ряда исследователей, одной из причин неудовлетворительного лечения перитонита является недостаточно разработанный патогенетический подход к решению данной проблемы (Evrard S., 1995; Reith Н.В., 1997; Костючен-ко А.Л., 2000). Экспериментальными и клиническими исследованиями, посвященными изучению отдельных звеньев патогенеза перитонита, установлена основная причина летальных исходов - прогрессирующее течение гнойно-воспалительного процесса в брюшной полости, осложненное развитием полиорганной недостаточности (Гусейнов А.Г., 2000; Leiler C.A., 2000). При распространенных формах перитонита возникают выраженные нарушения в состоянии основных защитных систем: иммунитета, гемостаза и неспецифической резистентности, от эффективной коррекции которых во многом зависят результаты лечения (Nathens A.B., 1994;Брискин Б.С, 1996; Гаин Ю.М., 2001; Золотокрылина Е.С.,2001).
В последние годы успех в лечении многих заболеваний связан с биорегули-рующей терапией, основанной на применении лекарственных препаратов, являющихся естественными продуктами деятельности организма (Кузник Б.И., 2001; Сизоненко В.А., 1999; Хавинсон В.Х., 2002). Особый интерес представляют регуляторные пептиды, выделенные из центральных органов иммунитета. В настоящее время в лечении перитонита широко используются такие иммунокор-регирующие пептидные препараты, как Т-активин, тималин, миелопид (Коко-тов Ю.К., 1984; Арион В.Я., 1990; Петров Р.В., 2000). Однако указанные препараты представляют собой неразделенную смесь пептидов, что не позволяет проводить их стандартизацию и, соответственно, резко ограничивает возможности их применения.
Дальнейшая перспектива повышения эффективности биорегулирующей терапии перитонита заключается в совершенствовании пептидных препаратов; создании их синтетических аналогов и изучении механизмов действия в отношении как различных звеньев иммунной системы, так и других защитных систем
организма. В связи со сказанным, поиск новых патогенетически обоснованных средств коррекции защитных систем при перитоните, позволяющих улучшить клиническое течение и исходы, является актуальной проблемой современной медицины. Изложенные факты и значимость проблемы предопределили настоящее исследование.
Цель и задачи исследования. Целью исследования явилось патогенетическое обоснование использования регуляторных пептидов, выделенных из центральных органов иммунитета, при перитоните.
В связи с этим решались следующие задачи:
1. Исследовать возможность коррекции регуляторными пептидами нарушений иммунитета и гемостаза при перитоните в эксперименте и клинике.
2. Изучить влияние пептидных биорегуляторов центральных органов иммунитета на функциональную активность псритонеальных макрофагов.
3. Установить механизмы действия регуляторных пептидов в экссудативную и пролиферативную фазы воспалительного процесса
4. Оценить эффективность биорегулирующей терапии в коррекции синдрома системного воспалительного ответа у больных с перитонитом.
Научная новизна. Показано, что у животных с экспериментальным перитонитом регуляторные пептиды, выделенные из центральных органов иммунитета, стимулируют иммунный ответ, уменьшают гиперкоагуляцию и активируют фибринолиз.
Выявлены механизмы действия пептидных препаратов тимуса и бурсы Фабрициуса. Впервые установлено, что регуляторные пептиды тимуса и бурсы Фабрициуса влияют на течение воспалительной реакции: бурсопептид (Ьу8-01и-01и-Ьеи-Ап-в1и) снижает явления экссудации за счет уменьшения секреции мононуклеарами провоспалительных цитокинов (1Ь-1|3 и1Ь-8); имуно-фан (Лщ-а-Лф-Ьуз-УаЬТуг-Лщ) и бурсопептид стимулируют репаративьгую фазу воспаления за счет увеличения пролиферативной активности фибробластов.
Установлено, что бурсопептид и имунофан стимулируют фагоцитарную активность и кислородзависимый метаболизм перитонеальных макрофагов.
Выявлены клеточно-огюсредованные механизмы действия регуляторных пептидов тимуса и бурсы Фабрициуса на свертывание крови. Установлено, что иммунорегуляторные пептиды в присутствии мононуклеаров периферической крови больных с перитонитом проявляют антикоагулянтное действие.
Установлено, что включение имунофана в комплексное лечение больных с разлитым гнойным перитонитом приводит к увеличению количества лимфоцитов, несущих маркеры СБ2, СБ3 и СБ4; повышению концентрации и 1&Л уменьшению гиперкоагуляции и активаций фибринолиза. Биорегулирующая терапия с применением имунофана способствует коррекции синдрома системного
воспалительного ответа у больных с перитонитом, что выражается в снижении уровня провоспалительных цитокинов, уменьшении концентрации белков острой фазы воспаления - кислого орозомукоида и гаптоглобина и увеличении уровня а2-макроглобулина.
Теоретическая и практическая значимость работы. Научно-практическая значимость полученных данных заключается в расшифровке механизмов действия иммунорегуляторных пептидов, выделенных из центральных органов иммунитета, при перитоните.
Обнаружена высокая клиническая эффективность иммуномодулятора нового поколения - имунофана. Способ лечения больных с разлитым гнойным перитонитом с применением имунофана внедрен в Областной клинической больнице г. Читы. Это позволило улучшить результаты и уменьшить сроки лечения больных в стационаре.
В ходе исследований были разработаны: 1) средство, стимулирующее диф-ференцировку Т-лимфоцитов (патентРФ на изобретение № 2188032 от 27.08.02, приоритет от 07.02.2001); 2) средство, стимулирующее пролиферацию фиброб-ластов (патент РФ на изобретение № 2211046 от 27.08.2003, приоритет от 8.01.2002).
Материалы диссертационной работы используются при чтении лекций и проведении практических занятий на кафедрах: патологической физиологии; госпитальной хирургии; анестезиологии, реанимации и интенсивной терапии Читинской государственной медицинской академии.
Положения, выносимые на защиту:
1. У животных с перитонитом регуляторные пептиды тимуса и бурсы Фабрициуса стимулируют иммунный ответ, уменьшают гиперкоагуляцию и активируют фибринолиз. Бурсопептид (Ьу8-01и-01и-Ьеи-Л8п-в1и) и имунофан (А^-а.-Азр-Ьу5-\'а1-Туг-А^) проявляют клеточно-опосредованное действие на свертывание крови, а также стимулируют фагоцитарную активность и кис-лородзависимый метаболизм перитонеальных макрофагов.
2. Бурсопептид ингибирует экссудативную фазу воспаления за счет уменьшения секреции мононуклеарами провоспалительных цитокинов
Имунофан и бурсопептид стимулируют репаративную фазу воспалительного процесса за счет увеличения пролиферативной активности фибробластов.
3. Биорегулирующая терапия с применением имунофана способствует коррекции синдрома системного воспалительного ответа у больных с перитонитом, что выражается в снижении уровня провоспалительных цитокинов (1Ь-1Р,
и ), уменьшении концентрации белков острой фазы воспаления -кислого орозомукоида и гатоглобина и увеличении уровня а2-МГ. Включение имунофана в комплексное лечение больных с разлитым гнойным перито-
нитом приводит к увеличению количества лимфоцитов, несущих маркеры CD2, CD3 и CD4; уменьшению гиперкоагуляции и активации фибринолиза.
Апробация работы. Материалы исследований были представлены на научно-практической конференции "Актуальные вопросы прикладной медицины" (Чита, 2000); Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 50-летию ЧГМА (Чита, 2003); научно-практической конференции "Медицина Забайкалья: достижения и перспективы", посвященной 80-летию Областной клинической больницы (Чита, 2004); 3-й региональной конференции молодых ученых "Медицина завтрашнего дня" (Чита, 2004).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, в которых нашли отражение основные результаты исследования. Получено 2 патента на изобретения.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 156 страницах машинописного текста, иллюстрирована 26 таблицами и 3 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследований, 3-х глав собственных исследований, обсуждения полученных данных, выводов и списка литературы, включающего 255 отечественных и 106 иностранных источников.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССДЕДОВАНИЯ
Исследования проведены на 224 неинбредных крысах, 84 мышах. Объектами исследования служили: кровь, плазма, сыворотка, ткани экспериментальных животных.
Характеристика исследуемых пептидных препаратов. Бурсопептид представляет собой гексапептид структурной формулы: Lys-Glu-Glu- Leu-Asn-Glu и является синтетическим аналогом пептида бурсы Фабрициуса (Цепелев В.Л., 2003).
Имунофан - пептидный препарат, созданный путем частичной модификации гормонавилочковойжелезы - тимопентина (Лебедев В.В., 1999). Имунофан представляет собой гексапстид структурной формулы: Arg-a-Asp-Lys-Val-Tyr-Arg. В работе использована лекарственная форма препарата в виде 0,005% раствора по 1 мл в ампулах (производство "Бионокс", Россия).
Экспериментальные модели. Перитониту крыс вызывали путем внутри-брюшного введения 5% каловой взвеси из расчета 3 мл/кг массы тела на фоне предварительно воспроизведенной деструкции ткани введением 10% раствора хлористого кал ьция в подкожную клетчатку задней лапы.
Экссудатавную фазу воспаления моделировали путем субплантарного введения мышам агара typ USA (Горбунов СМ., 1985). Пролиферативный компонент воспаления исследовали по методике R. Meier (1974).
Исследование иммунитета. Интенсивность иммунного ответа оценивали
после однократной иммунизации животных ЭБ внутрибрюшинно в дозе 7хЮ9 клеток на 1 кг веса тела. На 5-е сутки первичного иммунного ответа определяли титр антител к ксеногенным эритроцитам в реакциях гемагглютинации и гемолиза (Malberg К., 1987), число АОК селезенки методом локального гемолиза в геле(1егЬе N.K. Nordin А.А., 1974).
Мононуклеары крови человека выделяли на градиенте плотности фиколл-верографин (р=1,077 г/см3), трижды отмывали средой 199 и использовали в концентрации 2,5 млн/мл (Клаус Дж., 1990). Субпопуляции лимфоцитов определяли методом непрямой мембранной иммунофлюоресценции (Friemel H., 1987) с МкАТ ("Сорбент", г. Москва). Флюоресценцию регистрировали с помощью люминесцентного микроскопа ЕС Люмам-РПО 11 ("Ломо").
Макрофаги у мышей получали путем перитонеального лаважа. Клетки культивировали в среде RPMI-1640 во флаконах Лейдена при 37°С, в атмосфере 5% СО2 и влажности 80-90%. В культуральную среду добавляли 10% фетальную сыворотку теленка, 50 мкМ2-мсркаптоэтанола, 2 мМ глутамина, 10 мМ Hepes-бу-фера и 50 мкг/мл гентамицина. Фагоцитарную активность макрофагов определяли по поглощению частиц латекса, добавленных к монослою клеток из расчета 100 частиц на фагоцит (Vetvicka V., 1983). Кислородзависимые процессы изучали в тесте восстановления нитросинего тетразолия (Виксман М.Е., Маянский Л.Н., 1979), кислороднезависимые - по содержанию лизосомальных катионных белков (Пигаревский В.Е., 1981).
Определение концентрации цитокинов проводили методом твердофазного ИФА с использованием наборов реагентов ТОО "Цитокин" (г. Санкт-Петербург) (Friemel H., 1987). Образцы исследовали с помощью фотометра для микропланшета с длиной волны 450 им.
Концентрацию иммуноглобулинов и белков острой фазы воспаления определяли методом нефелометрии на иммунохимическом анализаторе (Beckman, США).
Исследование гемостаза. Состояние свертывающей системы оценивали следующими методами, опубликованными в современных руководствах по исследованию гемостаза'(КозинецГ.И., Макаров В.А., 1998; БалудаВ.П. и соавт., 1980): время свертывания крови (Lee White, 1913); рекальцификации плазмы (BergerhofH.D., Rohal, 1954); протромбиновое время(Ошск A.J., 1966); тромбино-вое время (Szirmai, 1957); этаноловый тест (Godal M., Abildgaard V., 1971); прота-минсульфатный TCCT(Lipinski A. ctat., 1968); АЧТВ (Caen J., 1968); аутокоагуляци-онный тест(Баркаган Л.З., 1980), концентрация фибриногена (РутбергРА., 1961). Фибринолитическую активность крови определяли по скорости растворения фибринового сгустка эуглобулиновым методом (Kowarzyk П., 1954); исследовали Хагсманзависимый фибринолиз(ВеремеснкоК.П., 1978).
Оценка прол иферати вной активности фибробластов. Фибробласты выделяли из 8-12-ти недельных эмбрионов человека, взятых при искусственном прерывании беременности и вносили в среду 199, содержащую гидролизат лак-тальбумина и 20% фстальной сыворотки теленка в соотношении 1:1. Концентрацию клеток доводили до Зх107мл. В культуру фибробластов вносили исследуемые пептиды. Клетки культивировали в течение 72-х часов, после чего определяли количество клеток, содержания ДНК и РНК (Трудолюбова М.Г, 1977).
Общая характеристика больных. Под нашим наблюдением находилось 63 пациента с распространенными формами перитонита, получавших лечение в отделении гнойной хирургии ОКБ г. Читы с 2000 по 2004 г. Первую группу составили 29 больных с распространенным перитонитом, которым дополнительно к комплексному лечению назначали имунофан по 50 мкг внутримышечно 1 раз в сутки в течение 7-10 суток. Среди них мужчин было 21 (72,4%), женщин -8 (27,6%). Средний возраст больных данной группы составил 37,8+3,6 лет. Причинами перитонита явились: перфоративная язва желудка и 12-ти перегной кишки - 18 (62,1%)больных, деструктивный аппендицит- 5 (17,2%), закрытая травма живота - 3 (10,3%), панкреонекроз - 3 (10,3%). Распространенность перитонита оценивали по классификации Б.Д. Савчука (1979). Диффузный перитонит диагностирован у 9 (31%) больных, разлитой - у 20 (69%). Объем хирургического пособия был стандартным и включал: устранение источника перитонита, санацию и дренирование брюшной полости, декомпрессию желудочно-кишечного тракта. В послеоперационном периоде проводили комплексное лечение с применением антибиотиков, инфузионной терапии, анальгетиков.
Группу клинического сравнения составили 34 больных с аналогичным по тяжести патологическим процессом, получавшим традиционное комплексное лечение. Средний возраст больных данной группы составил 35,2+3,8 лет, из них мужчин было 27 (79,4 %), женщин - 7 (20,6 %). Причиной перитонитау 20 (58,8%) больных была перфоративная гастродуоденальная язва, у 6 (17,6%) больных -деструктивный аппендицит, у 4 (11,7%) больных - панкреонекроз, у 4 (11,7%) -травмы живота. Диффузный перитонит наблюдался у 10 больных (29,4%), разлитой - у 24 пациентов (70,6%).
Статистический анализ. Статистическую обработку результатов осуществляли с помощью программы STATGRAPHICS Plus 2.1. Статистическую значимость различий оценивали с помощью t-критерия Стьюдента (Гланц С, 1998).
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
1. ДОКЛИНИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ РЕГУЛЯТОРНЫХПЕПТИДО В ПРИПЕРИТОНИТЕ 1.1. Действие регуляторных пептидов на иммунитет при экспериментальном перитоните *
У животных с перитонитом угнетается иммунный ответ (снижается титр антиэритроцитарных антител и число АОК селезенки), развивается лейкоцитоз. В группе животных с перитонитом, неполучавших лечения, смертность составила 47%. При вскрытии погибших крыс в брюшной полости обнаружен гнойно-геморрагический экссудат, гиперемия брюшины с мелкоочаговыми кровоизлияниями и отложениями фибрина.
При введении имунофана животным с перитонитом усиливается иммунный ответ наТ-зависимый антиген в индуктивную фазу, что выражается в увеличении титра гемагглютининов на 43,8% (р < 0,05), гемолизинов - на 27,5% (р < 0,05), количестваАОК селезенки - на 32,1% (р < 0,05). Бурсопептид не оказывает действия на индуктивную фазу иммунного ответа. Под влиянием как имунофана, так и бурсопептида у животных с перитонитом достоверно снижается количество лейкоцитов в крови, хотя и не достигает нормальных показателей.
В продуктивную фазу иммунного ответа как бурсопептид, так и имунофан стимулируют антителообразование. Под влиянием бурсопептида возрастают
Гемагглюгинины Гемолизины АОК
Рис. 1. Влияние регуляторных пептидов на продуктивную фазу иммунного ответа у крыс с перитонитом (* - достоверное различие показателей у животных, получавших регуляторные пептиды и ФР, р < 0,05).
титры гемагглютининов и гемолизинов на 48% (р < 0,01) и 23% (р <0,05) соответственно, количество АОК селезенки - на 29% (р < 0,05). Имунофан также достоверно стимулирует иммунный ответ в продуктивную фазу у животных с перитонитом, что выражается в увеличении титра гемагглютининов на 37,9% (р < 0,05), гемолизинов - на 20,9% (р < 0,05), количества антителообразующих клеток селезенки - на 24,6% (р < 0,05) (рис. 1).
Смертность в группах животных, получавших иммунорегуляторные пептиды, снизилась и составила 21 % (в группе животных, получавших бурсопептид) и 27% (в группе животных, получавших имунофан).
Таким образом, пептиды вилочковой железы и бурсы Фабрициуса усиливают гуморальный иммунитет у животных с экспериментальным перитонитом.
1.2. Влияние регуляторных пептидов на гемостаз при экспериментальном перитоните
У животных с перитонитом развивается выраженная гиперкоагуляция, ин-гибируется Хагеманзависимый фибринолиз, положительный этаноловый тест зарегистрирован у 75% крыс. Подобные изменения укладываются в картину хронического ДВС-синдрома.
Под влияниембурсопептида улучшаются показателигемокоагуляции,хотя и не достигают нормы. Это выражается в увеличении времени свертывания крови и АЧТВ на 16% (р < 0,01) и 15,9% (р < 0,001) соответственно, иротромбино-вого времени - на 17% (р < 0,01), снижается на 10% максимальная свертывающая активность крови (р < 0,05), увеличивается на 24% индекс инактивации тромбина (р < 0,01), возрастает содержание АТ-Ш на 36% (р < 0,01). У животных, леченных бурсопептидом, на 27% увеличивается количество тромбоцитов в периферической крови (р < 0,01), положительный этаноловый тест отмечен в 37,5% случаев.
Имунофан при экспериментальном перитоните оказывает действие, подобное бурсопептиду. Нами установлено, что в отличие от бурсопептида, введение имунофана животным с перитонитом приводит к стимуляции Хагеманзависимого фибринолиза (р < 0,01).
Дальнейшие эксперименты показали, что синтетические аналоги пептидов вилочковой железы и бурсы Фабрициуса не влияют на коагуляцию плазмы больных с перитонитом в экспериментах in vitro. В то же время, нами было установлено, что имунофан и бурсоиептид изменяют прокоагулянтные свойства моно-нуклеаров, выделенных из крови больных с перитонитом. Так, исследуемые соединения вносили в культуру мононуклеаров в концентрации 5 пмоль/мл, в контроле добавляли забуференный физиологический раствор в том же объеме. Мо-нонуклеары крови культивировали в присутствии пептидов в течение шести ча-
сов, затем исследовали их среду роста в гемостагических тестах. Установлено, что бурсоиептид и имунофан при инкубации с мононуклеарами вызывают выделение в среду роста ингибиторов протеаз, проявляющих антикоагулянтный эффект. Об этом свидетельствует удлинение АЧТВ, протромбинового и тромби-нового времени.
2. ИЗУЧЕНИЕ МЕХАНИЗМОВ ДЕЙСТВИЯ РЕГУЛЯТОРНЫХ
ПЕПТИДОВ
2.1. Влияние регуляторных пептидов на экссудативную фазу воспаления
Исследования проведены на мышах, которым субплантарно вводили агар typ USA. В опыте исследуемые пептиды вводили внутримышечно 1 мкг/кг за 60 минут до флогогена, а в контроле - аналогичное количество физиологического раствора. Через 3 часа после инъекции флогогена мышей умертвляли передозировкой эфирного наркоза. Величину отека определяли по разности масс воспаленной и здоровой лап животного.
Установлено, что бурсопептид ингибирует экссудативную фазу воспаления, уменьшая воспалительный отек. Так, под влиянием бурсопептида прирост массы воспаленной конечности уменьшается на 46% (р < 0,05). Имунофан не оказывает влияния на течение экссудативной фазы воспаления (рис. 2).
Проведенные исследования поставили перед нами вопрос о возможном механизме противоэкссудативного эффекта бурсопептида. Провоспалительные цитокииы являются важнейшими медиаторами воспаления, вызывая гиперемию, отек, инфильтрацию тканей, дегрануляцию лейкоцитов, активируя практически все типы клеток, участвующих в формировании воспалительной реакции. В связи с этим, нами изучено влияние регуляторных пептидов на характер секреции провосиалительных цитокинов мононуклеарами крови здоровых людей.
Установлено, что в культуре нестимулированных мононуклеаров происходит незначительное повышение продукции TNFa под действием бурсопептида. Под влиянием имунофанаувеличивается продукция мононуклеарами здоровых людей 1L-1 ßи TNFa <р < 0,05).
Стимуляция клеток липополисахаридом приводит к повышению продукции провоспалительных цитокинов. Под влиянием бурсопептида в суточной культуре стимулированных мононуклеаров уменьшается продукция IL-hfä 55,0% (392,4+53,6 в контроле и 253,2+41,8 пкг/мл в опыте, р < 0,05) и IL-8 ■• на78,9% (1438,8+113,5 в контроле и 810,4+93,1 пкг/мл в опыте, р <0,05). Инкубация стимулированных монопуклеаров с имунофаном приводит к достоверному уменьшению уровня TNI;a.
Таким образом, важным отличительным свойством регуляторных пепти-
Экссудативная фаза Пролиферативная фаза
Рис. 2. Влияние регуляторных псптилов на течение различных фаз воспалительного процесса (* - достоверное различие показателей контроля и опыта, р < 0,05).
дов является их способность оказывать разнонаправленное действие на клетки в зависимости от исходного уровня их функциональной активности. Одним из возможных механизмов противоэкссудативного эффекта бурсопептида является снижение секреции провоспалительных цитокинов.
2.2. Влияние регуляторных пептидов на пролиферативный компонент воспаления
Исследования проведены на крысах, которым под гексеналовым наркозом имплантировали подкожно стерильные ватные тампоны массой 30 мп В опытной группе применяли исследуемые соединения в дозе 1 мкг/кгв1гутримышечно 1 раз в сутки в течение 7 дней, в контроле - физиологический раствор в том же объеме. Через семь дней тампоны извлекали и высушивали до постоянной массы при 80°С. Величина прироста массы тампона свидетельствовала о степени активности пролиферативных процессов.
Установлено, что при введении бурсопептида наблюдается увеличение прироста массы тампонов на 32,9% (р < 0,05), под действием имунофана зарегистрирован прирост массы гранулемы на 24,8% (р < 0,05) по сравнению с контролем (рис. 2). Таким образом, иммунорегуляторные пептиды принимают актив-нос участие в течении пролиферативной фазы воспаления.
В следующей серии экспериментов мы попытались выяснить, с какими структурами связана стимуляция пролиферативной фазы воспаления. Важную
роль в репарации тканей, в том числе и при воспалении, играют фибробласты. Установлено, что бурсопептид оказывает стимулирующее влияние на пролиферацию фибробластов в культуре. Инкубация с бурсопептидом приводит к тому, что на одинаковой площади подложки за трое суток количество фибробластов становится больше, чем в контроле. Бурсопептид стимулирует пролиферацию фибробластов в диапазоне концентраций от 0,01 до 0,5 мкг/мл. Максимальная активность препарата зарегистрирована в концентрации 0,05 мкг/мл (354,7+20,7 клеток в контроле и 654,5+42,1 в опыте, р < 0,001). Имунофан обладает несколько меньшей активностью. Способность последнего стимулировать пролиферацию фибробластов наблюдается в концентрации 0,05 - 0,5 мкг/мл. Под влиянием бур-сопептида и имунофана в культуре фибробластов возрастает содержание ДНК и РНК, что обусловлено увеличением клеточной массы.
Таким образом, бурсопептид и имунофан увеличивают интенсивность деления и способствуют образованию более плотного слоя фибробластов, что свидетельствует об их способности вмешиваться в процесс контактного ингибиро-вания роста, повышая значение критического уровня количества клеток в популяции. Не исключено, что с активацией фибробластов связано стимулирующее влияние исследуемых пептидов на репаративную фазу воспаления.
2.3. Влияние регуляторных пептидов па функциональную активность перитонеальных макрофагов
От функциональной активности перитонсальных макрофагов зависит форма иммунного реагирования организма на патоген, развитие и исход перитонита.
Нами установлено, что бурсонептид на 93,8% увеличивает количество активно фагоцитирующих клеток (16,1+0,4 в контроле и 31,2+0,3 в опыте, р<0,01) и на 42,3% повышает число латексных частиц, поглощенных одним макрофагом (2,6+0,1 в контроле и 3,7+0,3 в опыте, р < 0,01). Под влиянием имунофана фагоцитарный индекс увеличивается на 50,9% (р < 0,01) и на 34,6% возрастает фагоцитарное число (р < 0,05) (рис. 3).
Под влиянием бурсопептида и имунофана происходит повышение кисло-родзависимого метаболизма перитонеачьных макрофагов. Так, под действием бурсопептида количество НСТ-положительных клеток возрастает на 75,5% (р <0,01), и под действием имунофана- на 65,3% (р <0,01) (рис.3). Содержание лизосомальных катионных белков после инкубации макрофагов с исследуемыми соединениями достоверно не изменяется.
Таким образом, синтетические аналоги регуляторных пептидов тимуса и бурсы Фабрициуса обладают способностью стимулировать фагоцитарную активность и кислородзависимый метаболизм перитонеальных макрофагов. Этим ме-
Фагоцитарный ивдекс Фагоцитарное число IIСТ
Рис. 3. Влияние регуляторных пептидов на функциональную активность псри-тонсальных макрофагов (* - достоверное различие показателей по сравнению с контролем, р < 0,05).
ханизмом во многом объясняется положительное действие бурсопептида и иму-нофана при перитоните.
3. БИОРЕГУЛИРУЮЩАЯ ТЕРАПИЯ ПЕРИТОНИТА (клинические данные) 3.1. Синдром системного воспалительного ответа у больных с перитонитом и его коррекция
При распространенном перитоните развивается гиперпродукция медиаторов воспаления (цитокинов, белков острой фазы воспаления, кининов), обуславливая проявление общей воспалительной реакции со стороны органов и систем человека в ответ на воздействие инфекционного фактора. Одним из ее проявлений является "синдром системного воспалительного ответа" (SIRS - Systemic Inflammatory Response Syndrome).
У наблюдаемых нами больных с распространенным перитонитом синдром системного воспалительного ответа (ССВО) проявлялся следующими клиническими признаками: 1) повышением температуры тела выше 38° С; 2) тахикардией свыше 90 ударов в минуту; 3) увеличением частоты дыхательных движений свыше 20 в минуту; 4) лейкоцитозом свыше 12 х109/л; 5) появлением в крови незрелых форм лейкоцитов свыше 10%. Тяжесть синдрома определяли числом имеющихся у больного вышеназванных признаков. У 13 (20,6%) больных отмечали наличие 2-х признаков (ССВО легкой степени тяжести); у 38 (60,3%) больных - 3-х признаков (ССВО средней степени тяжести); у 12 (19,1%) пациентов - 4-х признаков (тяжелой степени).
Использование имунофана в комплексном лечении больных с перитонитом сопровождалось клиническим улучшением у 89,7% из них. При оценке объек-
тивных клинических критериев синдрома системной воспалительной реакции отмечен положительный клинический эффекту больных, получавших имуно-фан. Так, на 3-й сутки назначения препарата отмечалось уменьшение тяжести эндотоксикоза, что проявлялось снижением температуры до субфебрильных значений, достоверным уменьшением лейкоцитоза (р<0,05), а также лейкоцитарного индекса интоксикации (5,8 ± 0,6 до лечения и 3,3 ± 0,4 расч. ед. после лечения, р < 0,05) (табл. 1). У больных получавших имунофан, средний срок снижения температуры тела до субфебрильных значений составил 2,2+0,3 дня, в группе клинического сравнения - 4,8 ±0,4 дня (р < 0,05). У 24 (82,8%) больных, получавших имунофан, уже на 3-4-е сутки регистрировали снижение тахикардии и частоты дыхания, в то время как в группе с традиционным лечением нормализация данных параметров в указанные сроки отмечена лишь у 15 (44,1%) пациентов. Включение имунофана в программу комплексного лечения больных с перитонитом способствовало уменьшению количества отделяемого по дренажам, восстановлению перистальтики кишечника в более ранние сроки. В группе больных с перфоративной язвой средние сроки лечения в стационаре уменьшились на 2,8 0,4 суток (р < 0,05).
Проведенные исследования показали, что у больных с рагтитым 1 нойным перитонитом резко увеличивается концентрация провоспалительных цитокинов в сыворотке крови. Так, в 3,1 раза повышается содержание 1Ь-1а и в 3,2 раза -1Ь-1 р, в то же время концентрация 1Ъ-8 увеличивается в 62,9 раза и в 21,9 раза возрастает содержание ТОТа (табл. 2). Необходимо отметить, что у больных, получавших традиционное лечение, на 7-е сутки после оперативного вмешательства отмечено снижение концентрации практически всех изучаемых цито-кинов (табл. 2).
У больных, получавших имунофан, уровень 1Ь-1р снизился в 1,7 раза (133,5 +19,4 пкг/мл в группе клинического сравнения и 79,61+14,0 у больных, по-
Таблица1
Динамика изменения лейкоцитов у больных с перитонитом на 3-ие сутки лечением имунофаном
Показатель Традиционное лечение (п^34) Имунск ин (п = 29)
до лечения 3-ие сутки до лечения 3-ие сутки
Количество лейкоцитов в крови, х!07л 13,9 ± 1,9 12,1 ±0,8 14,2 ± 1,2 9,2 ± 0,8 *
ЛИИ, расч. ед 5,6 ± 0,5 5,0 А 0,6 5,8 ± 0,6 3,3 ± 0,4 *
* - достоверное различие показателей по отношению к группе больных, получавших традиционное лечение, р < 0,05.
Таблица2
Концентрация провоспалительных цитокинов у больных с перитонитом, получавших имунофан (п = 18)
Цитокин пкг/мл Здоровые доноры контроль Больные с перитонитом
традиционное лечение лечение с применением имунофана
до после до после
1Ь-1Р 49,6+8,2 157,8+21,5 р, < 0,001 133,5+19,4 р, < 0,001 Р2 > 0,05 181,6+21,4 р, < 0,001 79,6+14,0 Р, > 0,05 Р2 < 0,01 р3 < 0,05
36,7+6,3 2308,9+139,7 р, <0,001 1743,9+115,1 р, < 0,001 Р2<0,01 2291,7+99,4 р, < 0,001 1203,4+78,1 р, <0,001 р2< 0,001 р3< 0,001
ТЖа 32,6+5,4 717,0+72,0 р, < 0,001 407,8^56,2 р, < 0,001 Р2<0,01 771,3+65,8 р, <0,001 256,4+35,9 р, < 0,001 р2< 0,001 Р3 < 0,05
р, - уровень значимости различий показателей здоровых и больных, р2 - уровень значимости различий показателей до и после лечения, р3 - уровень значимости различий показателей больных, получавших комплексное лечение без имунофаиа, и с применением последнего.
лучавших имунофан, р < 0,05), 1Ь-8-в 1,5 раза (1743,9 +115,1 пкг/мл в группе
клинического сравнения и 1203,4_78,1 у больных, получавших имунофан, р<0,01),
+'
ТЫРа - в 1,6 раза (р < 0,01) (табл. 2). Мы рассматриваем снижение уровня провоспалительных цитокинов как благоприятный фактор, свидетельствующий о более быстрой ликвидации воспалительного процесса у больных, получавших иммуномодул1фую1цую терапию.
Наши наблюдения показали, что содержание а2-макроглобулина (<х2 -МГ) у больных с перитонитом в ранний послеонериционный период незначительно повышается, а затем на 8-10-е сутки заболевания происходит снижение концентрации данного белка. Факт снижения уровня <а2-МГ может быть объяснен превышением расхода данного белка над образованием, поскольку а2-МГ является одним из основных ингибиторов сериновых протеаз (тромбина, Ха фактора, плазмина, калликреина). При лечении больных с применением имунофана происходит увеличение уровня а2-МГ на 74,5% (р < 0,01) по сравнению с группой больных, получавших традиционное лечение.
Установлено, что у больных с перитонитом резко возрастает концентрация кислого орозомукоида. При этом на 2-3-й день заболевания происходит почти двухкратное увеличение содержания этого белка, а на 10-е сутки уровень орозомукоида увеличивался в 5 раз по сранению с исходными значениями. У больных, получавших имунофан, уровень орозомукоида уменьшается в 2,1 раза (р < 0,01), по сравнению с контрольной группой больных. В сыворотке крови больных, леченных имунофаном, уменьшается уровень гаптоглобина, одновременно с этим не изменяется концентрация церулоилазмина.
Таким образом, включение имунофана в комплексную терапию больных с разлитым гнойным перитонитом приводит к коррекции синдрома системного воспалительного ответа, атакже дает положительный клинический эффект.
3.2. Действие имунофана на показатели иммунитета у больных с перитонитом
Проведенные исследования показали, что у больных с перитонитом отмечается депрессия клеточного иммунитета, что выражается в резком снижении общего числа лимфоцитов в крови, атакже количества клеток с маркерами СБ2, СБ3 и СБ4. В меньшей степени снижается количество лимфоцитов, несущих маркеры СБ8 и СБ19. За счет этих сдвигов у данной категории больных уменьшается коэффициент СБ4+/СБ8+, что также свидетельствует об угнетении реакций клеточного иммунитета.
У больных, получавших имунофан, увеличивается общее количество лимфоцитов (р < 0,01), практически до нормы возрастает количество СБ2+ и СБ3* клеток (р < 0,01), увеличивается число клеток, несущих маркер СШ (р < 0,01), возрастает индекс СБ4/ СБ8. Одновременно с этим практически не изменяется количество СБ8* и С019+лимфоцитов. Полученные данные свидетельствуют о том, что имунофан нормализует Т-клеточное звено иммунитета у больных с разлитым гнойным перитонитом.
У больных с перитонитом в 1-2-й день после операции наблюдается дисбаланс уровня иммуноглобулинов в сыворотке крови - уменьшается концентрация ^О, одновременно с этим концентрация ^М и 1&Л достоверно не отличается от нормальных показателей. На 8-10-е сутки после оперативного вмеишельствау больных, получавших традиционное лечение, происходит незначительное увеличение уровня ^М и 1&Л, тогда как концентрация иммуноглобулина О остается сниженной. В процессе лечения имунофаном содержание ^О увеличивается на 55,8% (р < 0,05), 1&Л - на47,3% (р < 0,05) по отношению к группе клинического сравнения, в то время как уровень IgM не изменяется.
3.3. Состояние гемостаза у больных с перитонитом, получавших имунофан
В патогенезе перитонита важная роль принадлежит гемосгатическим реакция м. Как показали наши исследования, у больных с перитонитом развивается выраженная гиперкоагуляция, снижается концентрация АТ-Ш, возрастает уровень фибриногена, угнетается фибринолитическая активность крови. У 61% больных регистрируется положительный этаноловый, и у 72% больных - протамин-сульфатный тест. Представленные данные свидетельствуют о том, что при разлитом гнойном перитоните развивается хронический ДВС-синдром.
У больных, получавших имунофан, по отношению к группе клинического сравнения, значительно уменьшаются проявления ДВС-синдрома. Об этом свидетельствует увеличение времени свертывания крови (р < 0,01), рекальцифика-ции плазмы (р < 0,01), АЧТВ (р < 0,01), протромбинового и тромбинового времени, увеличение концентрации АТ-Ш (р < 0,05). У больных, получавших препарат тимуса, зарегистрировано уменьшение концентрации фибриногена, процента положительного этанолового (16,6%) и протаминсульфатного теста (33,4%), отмечена активация эуглобулинового фибринолиза (р < 0,01). Необходимо отметить, что под действием имунофана нормализуются основные показатели коагу-лограммы, хотя и не достигают исходных значений. На наш взгляд, улучшения в коагулограмме больных, получавших имунофан, во многом связаны с уменьшением выработки провоспалительных цитокинов, поскольку известно, что последние обладают прокоагулянтным действием.
ВЫВОДЫ
1. Регуляторные пептиды тимуса и бурсы Фабрициуса увеличивают интенсивность иммунного ответа при экспериментальном перитоните. Бурсопептид (Ьуз-01и-01и-Ьеи-Аж-01и) стимулирует продуктивную фазу иммунного ответа, имунофан (Ащ-а-А8р-Ьу8-Уа1-Туг-Ащ) эффективен как в продуктивную, так и в индуктивную фазы.
2. У животных с перитонитом регуляторные пептиды тимуса и бурсы Фабрициуса уменьшают гиперкоагуляцию и активируют фибринолиз. Бурсопептид и имунофан проявляют клеточно-опосредованное действие на свертывание крови. Под влиянием супернатанта культуры мононуклеаров больных с перитонитом, инкубированных с регуляторными пептидами тимуса и бурсы Фабрициуса, увеличивается АЧТВ, протромбиновое и тромбиповос время.
3. Бурсопептид ингибируетэкссудативную фазу воспаления за счет уменьшения секреции мононуклеарами провоспалительных цитокинов
Имунофан и бурсопептид стимулируют репаративную фазу воспалительного процесса за счет увеличения пролиферативной активности фибробластов.
4. Б>рсопептид и имунофан стимулируют фагоцитар1гую активность и кислород-зависимый метаболизм перитонеальных макрофагов.
5. Включение имунофана в комплексное лечение больных с разлитым гнойным перитонитом приводит к увеличению количества лимфоцитов, несущих маркеры СБ2, СБ3 и СБ4; повышению концентрации ^О и ^А; уменьшению гиперкоагуляции и активации фибршюлиза.
6. Биорегулирующая терапия с применением имунофана способствует коррекции синдрома системного воспалительного ответа у больных с перитонитом, что выражается в снижении уровня провоспалительных цитокинов (1Ь-1р, 1Ь-8 И ТКРсх), уменьшении концентрации белков острой фазы воспаления -кислого орозомукоида и гаптоглобина и увеличении уровня макроглобулина.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. У больных с разлитым гнойным перитонитом показано применение имунофана (по 50 мкг внутримышечно один раз в сутки, курс лечения 7-10 дней) с целью коррекции иммунодефицита, снижения уровня провоспалительных цитокинов, уменьшения проявлений хронического ДВС-синдрома.
2. Биорегулирующая терапия должна проводиться только после радикального устранения источника перитонита. Контроль эффективности лечения должен проводиться до операции, в течение первых 2-3-х суток после нее и через каждые 6-8 суток до стабилизации показателей, что позволяет прогнозировать течение заболевания и результативность биорегулирующей терапии.
СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ
1. Средство, стимулирующее дифференцировку Т-лимфоцитов // Патент РФ на изобретение № 2188032 от 27.08.2002, приоритет от 07.02.2001 // Изобретения. Заявки и патенты.-2002.- № 24. - С. 417 (Соавт.: Цепелев В.Л., Цепелев С.Л., Цыбиков Н.Н.).
2. Перспективы улучшения результатов лечения больных с острым панкреатитом // Актуальные вопросы прикладной медицины. Тез. докладов научно-практической конференции. - Чита, 2000.- С. 112. ( Соавт.: Цепелев В.Л.)
3. Средство, стимулирующее пролиферацию фибробластов // Патент РФ на изобретение № 2211046 от 27.08.2003, приоритет от 08.01.2002 // Изобретения. Заявки и патенты.-2003.- № 24 (Соавт.: Цепелев В.Л., Цепелев С.Л., Цыбиков Н.Н.).
4. Изучение активности синтетических бурсопептидов при иммунодефиците, вызванном циклофосфамидом // Бюллетень СО РАМН.- 2003.- № 1. - С. 84-86 (Соавт.: Цепелев В.Л., Цепелев С.Л.).
5. Новые регуляторные пептиды гуморального иммунитета // Материалы Все-
российской научно-практической конференции, посвященной 50-летию ЧГМА. - Чита, 2003.- С. 370 -371 (Соавт.: Цепелев В.Л., Цепелев СЛ.)
6. Клинические наблюдения травм двенадцатиперстной кишки // Материалы Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 50-летию ЧГМА. - Чита, 2003.- С. 104 - 105 (Соавт.: Саклаков B.C.)
7. Коррекция синдрома системного воспалительного ответа при перитоните им-муномодуляторами пептидной природы // Деп. в ВИНИТИ - № 580-В 2004 - 7 с. (Соавт.: Цепелев С.Л., Крюкова В.В.).
8. Синдром системного воспалительного ответа при перитоните и его коррекция // Медицина Забайкалья: достижения и перспективы. Материалы научно-практической конференции, посвященной 80-летию ОКБ. - Чита, 2004.- С. 40-42. (Соавт.: Цепелев В Л.).
9. Иммуномодулятор нового поколения - имунофан в комплексном лечении больных с перитонитом // Медицина завтрашнего дня. Материалы III межрегиональной конференции молодых ученых. - Чита, 2004.- С. 43.
УСЛОВНЫЕ ОБОЗНАЧЕНИЯ
АОК - антителообразующие клетки АТ-Ш - антитромбин III БП - бурсопептид
ЛВС - диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови ИФ - имунофан К - контроль
ЛИИ - лейкоцитарный индекс интоксикации
ЛПС - липополисахарид
МкАТ- моноклональные антитела
НСТ - тест восстановления нитросинсго тетразолия
ССВО - синдром системного воспалительного ответа
ФР - физиологический раствор
ЭБ - эритроциты барана
макроглобулин CD - кластер дифференцировочных антигенов IL - интерлейкин TNF - фактор некроза опухолей
Лицензия ИД №03077 от 23.10.00. Подписано в печать 05.05.04. Бумага офсетная. Формат 60 х 84 У^. Усл.печ.л-1,0 Тираж 100. Заказ № 562004.
Отпечатано в информационно-издательском центре ЧГМА 672090, Чита, ул. Горького, 39а.
№10127
Оглавление диссертации Курупанов, Сергей Иванович :: 2004 :: Чита
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1. Обзор литературы.
1.1. Современные представления о нарушениях защитных систем в патогенезе перитонита.
1.2. Роль регуляторных пептидов в функциональной деятельности различных систем организма.
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования.
2.1. Характеристика исследуемых пептидных препаратов.
2.2. Модели патологических процессов.
2.3. Исследование иммунитета.
2.4. Методы исследования гемостаза.
2.5. Изучение пролиферативной активности фибробластов.
2.6. Общая характеристика больных.
2.7. Статистическая обработка материала.
ГЛАВА 3. Доклиническое исследование эффективности регуляторных пептидов при перитоните.
3.1. Действие регуляторных пептидов на иммунитет при экспериментальном перитоните.
3.2. Влияние регуляторных пептидов на гемостаз при экспериментальном перитоните.
ГЛАВА 4. Изучение механизмов действия регуляторных пептидов.
4.1. Влияние регуляторных пептидов на экссудативную фазу воспаления.
4.2. Влияние регуляторных пептидов на пролиферативную фазу воспаления.
4.3. Влияние регуляторных пептидов на функциональную активность перитонеальных макрофагов.
4.4. Клеточно-опосредованные механизмы действия регуляторных пептидов на свертывание крови.
ГЛАВА 5. Биорегулирующая терапия перитонита (клинические данные).
5.1. Синдром системного воспалительного ответа у больных с перитонитом и его коррекция.
5.2. Действие имунофана на показатели иммунитета у больных с перитонитом.
5.3. Состояние гемостаза у больных с перитонитом, получавших имунофан.
ГЛАВА 6. Обсуждение полученных данных.
ВЫВОДЫ.
Введение диссертации по теме "Патологическая физиология", Курупанов, Сергей Иванович, автореферат
Актуальность проблемы
Распространенный гнойный перитонит является одним из самых грозных осложнений многих заболеваний и повреждений органов брюшной полости. Несмотря на совершенствование методов ранней диагностики, применение современных методик интра- и послеоперационной санации брюшной полости, современных антибактериальных препаратов, эфферентных методов детоксикации организма, летальность при распространенных формах перитонита остается высокой и составляет от 20 до 60% [150, 209, 225, 245, 308].
Ежегодно предлагается много способов лечения перитонита. Между тем различные методы терапии больных с перитонитом далеки от своего совершенства. По мнению ряда исследователей, одной из причин неудовлетворительного лечения перитонита является недостаточно разработанный патогенетический подход к решению данной проблемы [25, 78, 122, 125, 142]. Экспериментальными и клиническими исследованиями, посвященными изучению отдельных звеньев патогенеза перитонита, установлена основная причина летальных исходов - прогрессирующее течение гнойно-воспалительного процесса в брюшной полости, осложненное развитием полиорганной недостаточности [309, 333, 334]. Гнойно-воспалительное поражение значительного по площади серозного покрова брюшной полости быстро приводит к истощению защитно-компенсаторных механизмов и генерализации токсического и инфекционного начал, вовлекая в патологический процесс все органы и системы организма [32, 53, 69]. При распространенных формах перитонита возникают выраженные нарушения в состоянии основных защитных систем: иммунитета, гемостаза и неспецифической резистентности, от эффективной коррекции которых во многом зависят результаты лечения [49, 62, 94, 97, 100].
В последние годы успех в лечении многих заболеваний связан с биорегулирующей терапией, основанной на применении лекарственных препаратов, являющихся естественными продуктами деятельности организма [131, 196, 217]. Особый интерес представляют регуляторные пептиды, выделенные из центральных органов иммунитета - тимуса, костного мозга и бурсы Фабрициуса. В настоящее время в лечении перитонита широко используются такие иммунокоррегирующие пептидные препараты, как Т-активин, тималин, миелопид [115, 129]. Однако, указанные препараты, созданные на основе экстрактов иммунных органов, представляют собой неразделенную смесь пептидов и других биологически активных соединений, что не позволяет проводить их стандартизацию и, соответственно, резко ограничивает возможности их применения.
Дальнейшая перспектива повышения эффективности биорегулирующей терапии перитонита заключается в совершенствовании пептидных препаратов патогенетического и иммунокоррегирующего типа действия, создании синтетических аналогов эндогенных иммунорегуляторных пептидов и изучении механизмов их действия в отношении как различных звеньев иммунной системы, так и других защитных систем организма. В связи со сказанным, поиск новых патогенетически обоснованных средств коррекции защитных систем при перитоните, позволяющих улучшить клиническое течение и исходы, является актуальной проблемой современной медицины. Изложенные факты и значимость проблемы предопределили настоящее исследование.
Цель и задачи исследования
Целью исследования явилось патогенетическое обоснование использования регуляторных пептидов, выделенных из центральных органов иммунитета, при перитоните.
В связи с этим решались следующие задачи:
1. Исследовать возможность коррекции регуляторными пептидами нарушений иммунитета и гемостаза при перитоните в эксперименте и клинике.
2. Изучить влияние пептидных биорегуляторов центральных органов иммунитета на функциональную активность перитонеальных макрофагов.
3. Установить механизмы действия регуляторных пептидов в экссудативную и пролиферативную фазы воспалительного процесса.
4. Оценить эффективность биорегулирующей терапии в коррекции синдрома системного воспалительного ответа у больных с перитонитом.
Научная новизна
Показано, что у животных с экспериментальным перитонитом регуляторные пептиды, выделенные из центральных органов иммунитета, стимулируют иммунный ответ, уменьшают гиперкоагуляцию и активируют фибринолиз.
Выявлены механизмы действия пептидных препаратов тимуса и бурсы Фабрициуса. Впервые установлено, что регуляторные пептиды тимуса и бурсы Фабрициуса влияют на течение воспалительной реакции: бурсопептид (Ьу8-С1и-С1и-Ьеи-А5п-01и) снижает явления экссудации за счет уменьшения секреции мононуклеарами провоспалительных цитокинов; имунофан (А^-а-А8р-Ьу5-Уа1-Туг-Аг§) и бурсопептид стимулируют репаративную фазу воспаления за счет увеличения пролиферативной активности фибробластов.
Установлено, что бурсопептид и имунофан стимулируют фагоцитарную активность и кислородзависимый метаболизм перитонеальных макрофагов.
Выявлены клеточно-опосредованные механизмы действия регуляторных пептидов тимуса и бурсы Фабрициуса на свертывание крови. Установлено, что иммунорегуляторные пептиды в присутствии мононуклеаров периферической крови больных с перитонитом проявляют антикоагулянтное действие.
Установлено, что включение имунофана в комплексное лечение больных с разлитым гнойным перитонитом приводит к увеличению количества лимфоцитов, несущих маркеры СВ2, СБЗ и С04; уменьшению гиперкоагуляции и активации фибринолиза. Биорегулирующая терапия с применением имунофана способствует коррекции синдрома системного воспалительного ответа у больных с перитонитом, что выражается в снижении уровня провоспалительных цитокинов, уменьшении концентрации белков острой фазы воспаления - кислого орозомукоида и гаптоглобина и увеличении уровня а2-макроглобулина. V
Теоретическая и практическая значимость работы
Научно-практическая значимость полученных данных заключается в расшифровке механизмов действия иммунорегуляторных пептидов, выделенных из центральных органов иммунитета, при перитоните.
Обнаружена высокая клиническая эффективность иммуномодулятора нового поколения - имунофана. Способ лечения больных с разлитым гнойным перитонитом с применением имунофана внедрен в Областной клинической больнице г. Читы. Это позволило улучшить результаты и уменьшить сроки лечения больных в стационаре.
Материалы диссертационной работы используются при чтении лекций и проведении практических занятий на кафедрах: патологической физиологии; госпитальной хирургии; анестезиологии, реанимации и интенсивной терапии Читинской государственной медицинской академии.
В ходе исследований были разработаны: 1) средство, стимулирующее дифференцировку Т-лимфоцитов (патент РФ на изобретение № 2188032 от 27.08.02, приоритет от 07.02.2001); 2) средство, стимулирующее пролиферацию фибробластов (патент РФ на изобретение № 2211046 от 27.08.2003, приоритет от 8.01.2002).
Положения, выносимые на защиту
1. У животных с перитонитом регуляторные пептиды тимуса и бурсы Фабрициуса стимулируют иммунный ответ, уменьшают гиперкоагуляцию и активируют фибринолиз. Бурсопептид (Lys-Glu-Glu-Leu-Asn-Glu) и имунофан (Arg-a-Asp-Lys-Val-Tyr-Arg) проявляют клеточно-опосредованное действие на свертывание крови, а также стимулируют фагоцитарную активность и кислородзависимый метаболизм перитонеальных макрофагов.
2. Бурсопептид ингибирует экссудативную фазу воспаления за счет уменьшения секреции мононуклеарами провоспалительных цитокинов (IL-lp и IL-8). Имунофан и бурсопептид стимулируют репаративную фазу воспалительного процесса за счет увеличения пролиферативной активности фибробластов.
3. Биорегул ирующая терапия с применением имунофана способствует коррекции синдрома системного воспалительного ответа у больных с перитонитом, что выражается в снижении уровня провоспалительных цитокинов (IL-lp, IL-8 и TNFa), уменьшении концентрации белков острой фазы воспаления - кислого орозомукоида и гаптоглобина и увеличении уровня а2-МГ. Включение имунофана в комплексное лечение больных с разлитым гнойным перитонитом приводит к увеличению количества лимфоцитов, несущих маркеры CD2, CD3 и CD4; уменьшению гиперкоагуляции и активации фибринолиза.
Апробация основных положений работы
Материалы исследований были представлены на научно-практической конференции «Актуальные вопросы прикладной медицины» (Чита, 2000); Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 50-летию ЧГМА (Чита, 2003); научно-практической конференции «Медицина Забайкалья: достижения и перспективы», посвященной 80-летию Областной клинической больницы (Чита 2004); 3-й региональной конференции молодых ученых «Медицина завтрашнего дня» (Чита, 2004). '
Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, в которых нашли отражение основные результаты исследования. Получено 2 патента на изобретения.
Объем и структура работы
Диссертация изложена на 156 страницах машинописного текста, иллюстрирована 26 таблицами и 3 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследований, 3 глав собственных исследований, обсуждения полученных данных, выводов и списка литературы, включающего 255 отечественных и 106 иностранных источников.
Заключение диссертационного исследования на тему "Патогенетическое обоснование применения иммунорегуляторных пептидов при перитоните (экспериментально-клиническое исследование)"
ВЫВОДЫ
1. Регуляторные пептиды тимуса и бурсы Фабрициуса увеличивают интенсивность иммунного ответа при экспериментальном перитоните. Бурсопептид (Ьу8-01и-01и-Ьеи-Азп-С1и) стимулирует продуктивную фазу иммунного ответа, имунофан (Аг§-ос-А5р-Ьу8-Уа1-Туг-А^) эффективен как в продуктивную, так и в индуктивную фазы.
2. У животных с перитонитом регуляторные пептиды тимуса и бурсы Фабрициуса уменьшают гиперкоагуляцию и активируют фибринолиз. Бурсопептид и имунофан проявляют клеточно-опосредованное действие на свертывание крови. Под влиянием супернатанта культуры мононуклеаров больных с перитонитом, инкубированных с регуляторными пептидами тимуса и бурсы Фабрициуса, увеличивается АЧТВ, протромбиновое и тромбиновое время.
3. Бурсопептид ингибирует экссудативную фазу воспаления за счет уменьшения секреции мононуклеарами провоспалительных цитокинов (1Ь-1р и 1Ь-8). Имунофан и бурсопептид стимулируют репаративную фазу воспалительного процесса за счет увеличения пролиферативной активности фибробластов.
4. Бурсопептид и имунофан стимулируют фагоцитарную активность и кислородзависимый метаболизм перитонеальных макрофагов.
5. Включение имунофана в комплексное лечение больных с разлитым гнойным перитонитом приводит к увеличению количества лимфоцитов, несущих маркеры С02, СЭЗ и С04; повышению концентрации и ^А; уменьшению гиперкоагуляции и активации фибринолиза.
6. Биорегулирующая терапия с применением имунофана способствует коррекции синдрома системного воспалительного ответа у больных с перитонитом, что выражается в снижении уровня провоспалительных цитокинов (IL-lß, IL-8 и TNF et), уменьшении концентрации белков острой фазы воспаления - кислого орозомукоида и гаптоглобина и увеличении уровня а2-макроглобулина.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. У больных с разлитым гнойным перитонитом показано применение имунофана с целью коррекции иммунодефицита, снижения уровня провоспалительных цитокинов, уменьшения проявлений хронического ДВС-синдрома.
2. Биорегулирующая терапия должна проводиться только после радикального устранения источника перитонита и главных источников эндогенной интоксикации. Биорегулирующая терапия не должна противопоставляться основному лечению, так как она является его составной частью.
3. Имунофан рекомендуется назначать в раннем послеоперационном периоде по 50 мкг внутримышечно один раз в сутки, курс лечения 7-10 дней.
4. Биорегулирующая терапия должна строиться исключительно на выявленных нарушениях в основных защитных системах организма: иммунитета, гемостаза и неспецифической резистентности.
5. Контроль эффективности лечения должен проводиться до операции, в течение первых 2-3-х суток после нее и через каждые 6-8 суток до стабилизации показателей, что позволяет прогнозировать течение заболевания и результативность биорегулирующей терапии.
6. Целесообразно определять следующий минимум показателей, свидетельствующих об эффективности биорегулирующей терапии: абсолютное содержание основных субпопуляций лимфоцитов: СОЗ+, СБ4+, С08+ и С19+; концентрацию иммуноглобулинов (М, в, А); уровень провоспалительных цитокинов (1Ь-1р, 1Ь-8 и ТЫРа), а также показатели свертывания крови.
120
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Курупанов, Сергей Иванович
1. Абаев Ю.К. Раневая инфекция в хирургии / Ю.К. Абаев. Минск "Беларусь", 2003. - 293 с.
2. Аверьянов Ю.А. Острый перитонит. Хирургическая тактика и интенсивная терапия / Ю.А. Аверьянов, Э.И. Романов, А.Д. Сафронова. -Н.Новгород.:Издательство НГМА, 1994. 217 с.
3. Адо А.Д. О некоторых свойствах и взаимодействии рецепторов мембран лимфоцитов / А.Д. Адо // Иммунология. 1993. - С. 12-16.
4. Алекперов J1.T. Иммунная система и регенераторные процессы / JI.T. Алекперов, Л.П. Мягкова // Клинич. медицина. 1991. - № 6. - С. 1721.
5. Антонян H.A. Эноксапарин и гипохлорит натрия в коррекции нарушений гемостаза и микроциркуляции при перитоните: Автореф. дис. . канд. мед. наук. М, 2000. - 25 с.
6. Антонян H.A. Тромбопрофилактика при осложненном и неосложненном течении послеоперационного периода у больных с распространенным перитонитом / H.A. Антонян, C.B. Синьков // Вестн. интенсивной терапии. 2000. - № 5-6. - С. 121-124.
7. Арион В.Я. Получение и свойства пептидов бурсы Фабрициуса цыплят / В.Я. Арион // Тезисы 1 Всесоюзного иммунол. съезда. М. -1989.-Том 1.-С. 12.
8. Арион В.Я. Т-активин и его иммунобиологические свойства: Автореф. дис. док. биол. наук. М, 1990. - 52 с.
9. Арион В.Я. От пересадки тимуса к молекулярной реконструкции иммунной системы / В.Я. Арион, Ю.И. Морозов, Р.В. Петров // Вест. Рос. АМН. 1999.-№5.-С. 15-19.
10. Ашмарин И.П. Новые роли высокостабильных олигопептидов, нейротрофинов и иммуномодуляторов в регуляторном континууме / И.П. Ашмарин, Е.П. Карозеева // Успехи физиол. наук. 2003. - Том 34. - № 1. -С. 14-19.
11. Ашмарин И.П. Каскадные однонаправленные регуляторные процессы, осуществляемые короткожнвущими пептидами / И.П. Ашмарин, А.П. Кулачев, С.А. Чепурнов // Физиол. журн. СССР им. И.М.Сеченова. 1989. - Том 75. - № 5. - С. 627-632.
12. Аюшиев О.Д. Влияние полипептидов из тромбоцитов на гемостаз и иммунитет: Автореф. дис. канд. мед. наук. Барнаул, 1991.-21 с.
13. Бабаева А.Г. Лимфоциты как регуляторы пролиферации и дифференцировки клеток нелимфоидных органов / А.Г. Бабаева // Вестн. АМН СССР. 1990. - № 2. - С. 43-45.
14. Бабаева А.Г. Прошлое, настоящее и будущее проблемы лимфоидной регуляции пролиферации нелимфоидных клеток : Обзор / А.Г. Бабаева // Бюл. экспер. биологии и медицины. 1995. - № 9. - С. 230234.
15. Базарный В.В. Сравнительная оценка действия миелопида и Т-активина на костный мозг / В.В. Базарный, A.B. Осипенко // Бюл. экспер. биологии и медицины. 1993. - Том 115. - № 3. - С. 273-274.
16. Балуда В.П. Претромботическое состояние. Тромбоз и его профилактика / В.П. Балуда, М.В. Балуда, А.П. Гольдберг. Москва-Амстердам, 1999. - 298 с.
17. Балуда В.П. Физиология системы гемостаза / В.П. Балуда, М.В. Балуда, И.И. Деянов, И.К. Тлепшуков. М, 1995. - 243 с.
18. Баранов A.A. Диагностика и лечение нарушений гемостаза при гнойно-септических заболеваниях у детей: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Ижевск, 1997. - 23 с.
19. Баркаган З.С. Введение в клиническую гемостазиологию / З.С. Баркаган. М."Ньюдиамед АО", 1998. - 50 с.
20. Баркаган З.С. Основы диагностики нарушения гемостаза / З.С. Баркаган, А.П. Мамот. М, 1999. - 220 с.
21. Бахарев В. Д. Клиническая нейрофармакология регуляторных пептидов / В.Д. Бахарев. Свердловск: Изд-во Урал, ун-та, 1989. - 136 с.
22. Бебуришвили А.Г. Иммунные нарушения и их коррекция при остром панкреатите и гнойном перитоните / А.Г. Бебуришвили, Л.Л. Пугачева, В.А. Гольдбрайх, М.П. Козлов // Хирургия. 1992. - № 7. - С. 114-117.
23. Белокрылов Г.А. Сходство иммуно-, фагоцитозмодулирующих и антитоксических свойств дипептидов и составляющих их аминокислот / Г.А. Белокрылов, О.Я. Попова, Е.И. Сорочинская // Бюл. экспер. биологии и медицины. 1999. - Том 127. - № 6. - С. 145-147.
24. Бобиев Г.М. Синтез и структурно-функциональное исследование иммуноактивных пептидов ряда тимопоэтина, тимозина, бурсина: Автореф. дне. канд. хим. наук. Душанбе, 1996. - 24 с.
25. Богомолов Н.И. Принципы лечения перитонита и его последствий: Автореф. дис. док. мед. наук. Иркутск, 2000. - 40 с.
26. Бондаренко А.Л. Тималин в комплексной терапии больных с гепатитом В / А.Л. Бондаренко // Иммунология. 2001. - № 2. - С. 42-45.
27. Бондарь Б.Н. Иммунные нарушения и их коррекция тимустимулином при распространенных формах перитонита у детей / Б.Н. Бондарь, И.И. Пастернак, Л.А. Безруков // Детская хирургия. 2000. - № 5. -С. 14-16.
28. Брискин Б.С. Иммунологические аспекты прогнозирования эффективности антибиотикотерапии у больных с перитонитом / Б.С. Брискин, З.И. Савченко // Антибиотики и химиотерапия. 2000. - № 2. - С. 15-21.
29. Брискин Б.С. Значение иммуноцитокинового статуса и глюкокортикоидной иммуносупрессии при перитоните / Б.С. Брискин,
30. З.И. Савченко, H.H. Хачатрян, Н.И. Некрасова // Международный мед. журнал. 1998. - № 3. - С. 81-84.
31. Брискин Б.С. Особенности иммунных реакций при гнойной инфекции брюшной полости / Б.С. Брискин, З.И. Савченко, H.H. Хачатрян // Клинич. медицина. 1996. - № 2. - С. 56-57.
32. Брискин Б.С. Лечение тяжелых форм распространенного перитонита / Б.С. Брискин, H.H. Хачатрян, З.И. Савченко, C.B. Хмелевский // Хирургия. 2003. - № 8. - С. 56-59.
33. Брюсов П.Г. Многокомпонентная терапия хирургического сепсиса / П.Г. Брюсов, А.Л. Костюченко // Воен.-мед. журн. 1997. - № 3. - С. 2834.
34. Булава Г.В. Использование иммуномодуляторов при лечении больных с гнойно-септическими послеоперационными осложнениями / Г.В. Булава, В.П. Никулина//Хирургия. 1996. - № 2. - С. 104-107.
35. Бутенко Г.М. Современные фармакологические подходы к иммунокоррекции / Г.М. Бутенко // Журн. практич. врача. 1997. - № 4. -С. 8-10.
36. Буянов В.М. Комплексное лечение острого разлитого перитонита /
37. B.М. Буянов, Т.И. Ахметели, Н.Б. Ломидзе // Хирургия. 1997. - № 8. - С. 4-7.
38. Бышевский А.Ш. Эндогенные пептиды физиологические регуляторы преаращения фибриногена: обзор / А.Ш. Бышевский, Е.А. Чиртяев, О.П. Леонова // Гематол. и трансфузиол. - 1991. - Том 36. - № 4.1. C. 28-31.
39. Важничая Е.М. Иммуномодулирующее действие тимопентина при остром и хроническом стрессе / Е.М. Важничая, Л.М. Тарасенко, Т.А. Девяткина // Фармакол. и токсикол. 1991. - Том 54. - № 1. - С. 38-40.
40. Варфоломеев А.Р. Патофизиологические механизмы биорегулирующей терапии при экстремальных состояниях: Автореф. дис. . док. мед. наук. Чита, 1999. - 40 с.
41. Витковский Ю.А. Влияние полипептидов печени на иммунитет, гемостаз и неспецифическую резистентность организма: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Москва, 1990. - 16 с.
42. Власенко Р.Я. Регуляция Т-активином и миелопидом продукции иммуноглобулинов лимфоцитами человека в культуре in vitro: Автореф. дис. канд. мед. наук. М, 1989. - 22 с.
43. Возианов А.Ф. Цитокины: биологические и противоопухолевые свойства / А.Ф. Возианов, А.К. Бутенко, К.П. Зак. Киев: Наукова думка, 1998.-317 с.
44. Воложанин А.И. Дисрегуляция иммунологических механизмов и фагоцитарной активности лейкоцитов ведущая причина острого воспаления / А.И. Воложанин // Патол. физиология и эксперим. терапия. -1997.-№2.-С. 29-31.
45. Воробьев A.A. Принципы классификации и стратегия применения иммуномодуляторов в медицине / A.A. Воробьев // Журн. микробиол., эпидемиол. и иммунобиол. 2002. - № 4. - С. 93-98.
46. Воспаление / под ред. В.В. Серова. М.: Медицина, 1995. - 639 с.
47. Воспаление как общебиологическая реакция на основе модели острого перитонита / Под ред. A.M. Уголева Л.: Наука, 1989. - 261 с.
48. Воспаление: Патофизиологические и клинические аспекты / Под ред. Н.П. Чесноковой, A.B. Михайлова Изд-во Саратовского гос. мед. ун-та, 1999. - 166 с.
49. Гаин Ю.М. Иммунный статус при перитоните и пути его патогенетической коррекции / Ю.М. Гаин. Минск: Юнипресса, 2001. -255 с.
50. Галаутдинов С.Г. Антитромбин III: физиология и клиническое значение / С.Г. Галаутдинов, Ю.Л. Корнилова // Гематол. и трансфузиол. -2002.-№6.-С. 31-35.
51. Гельфанд Б.Р. Абдоминальный сепсис / Б.Р. Гельфанд, М.И. Филимонов, С.З. Бурневич // Рос. мед. журнал. 1998. - № 11. - С. 697706.
52. Гланц С. Медико-биологическая статистика. Пер. с англ. / С. Гланц. М.: Практика, 1998. - 459 с.
53. Глумов В.Я. Острый перитонит / В.Я. Глумов, H.A. Кирьянов, Е.Л. Баженов. Ижевск, 1993. - 198 с.
54. Глухов A.A. К вопросу о моделировании острого экспериментального перитонита / A.A. Глухов, И.Н. Банин // Бюл. экспер. биологии и медицины. 2000. - № 4. - С. 478-480.
55. Гомазков O.A. Система эндотелиновых пептидов: механизмы кардиоваскулярных патологий / O.A. Гомазков // Вопр. мед. химии. -1999. № 4. - С.79-83.
56. Гомазков O.A. Современные тенденции в исследовании физиологически активных пептидов / O.A. Гомазков // Успехи соврем, биологии. 1996. - Том 116. - № 1. - С. 60-68.
57. Гомазков O.A. Функциональная биохимия регуляторных пептидов / O.A. Гомазков. М.: Наука, 1992. - 156 с.
58. Горбунов С.М. Влияние диуцифона и его структурных предшественников на воспалительную и болевую реакции / С.М. Горбунов, Е.В. Ананьев, В.В. Зобов, Ш.М. Якубов // Фармакол. и токсикол. 1985. - № 6. - С. 44-47.
59. Горлина Н.К. Изменение контактного воздействия мононуклеарных клеток периферической крови человека на фибробласты при воспалительном процессе / Н.К. Горлина, А.Н. Чередеев, Э.Г. Скрябина // Иммунология. 1996. - № 1. - С. 37-42.
60. Гостищев B.K. Перитонит / B.K. Гостищев, В.П. Сажин, А.П. Авдовенко. М.: ГЭОТАР, 2002. - 240 с.
61. Григорович H.A. Использование цитофлюоресцентных методов для идентификации лимфоцитов и макрофагов, оценки их функционального состояния / H.A. Григорович, Т.Ф. Алекса // Иммунология. 1984. - № 1. -С. 10-15.
62. Григорьев Е.Г. Хирургия тяжелых гнойных процессов / Е.Г. Григорьев, A.C. Коган. Новосибирск: Наука, 2000. - 212 с.
63. Гринев М.В. Клинические аспекты токсико-септического шока при перитоните / М.В. Гринев, Д.М. Кулибаба, В.И. Новожилов // Вестник хирургии. 1995.-№ 1.-С. 7-11.
64. Гриневич Ю.А. Иммунобиология гормонов тимуса / Ю.А. Гриневич, В.Ф. Чеботарев, И.С. Никольский. Киев: Здоров,я, 1989. - 152 с.
65. Грицук С.Ф. Синдром системного воспалительного ответа и сепсис в клинике челюстно-лицевой хирургии / С.Ф. Грицук, В.М. Бузруков, А.П. Шафранский // Хирургия. 2000. - № 1. - С. 47-53.
66. Гудашева Т.А. Стратегия создания дипептидных нейропсихотропных лекарственных препаратов / Т.А. Гудашева, А.П. Сколдинов // Эксперим. и клинич. фармакология. 2003. - Том 66. - № 2. -С. 15-19.
67. Гумеров A.A. Метаболические и иммунологические изменения при аппендикулярном перитоните у детей, осложненном полиорганной недостаточностью / A.A. Гумеров, П.И. Миронов, В.В. Викторов, Т.В. Викторова // Вестник хирургии. 1997. - № 2. - С. 61-64.
68. Гундорова JT.B. Состояние системы нейтрофильных лейкоцитов при перитоните различной этиологии / JI.B. Гундорова // Мед. журнал России. 1998.-№ 1-2.-С. 81-83.
69. Гусейнов А.Г. Комплексное лечение распространенного гнойного перитонита с синдромом полиорганной недостаточности: Автореф. дис. док. мед. наук. Махачкала, 2000. - 41 с.
70. Давыдов С.О. Коррекция репаративной регенерации костной ткани: Автореф. дис. канд. мед. наук. Иркутск, 1988. - 18 с.
71. Дамбаева C.B. Влияние тимических пептидов на функциональную активность фагоцитарных клеток периферической крови / C.B. Дамбаева, К.Ф. Ким, Д.В. Мазуров // Журн. микробиол., эпидемиол. и иммунобиол. -2002. № 6. - С. 55-60.
72. Дзасохов C.B. Иммунокоррекция в профилактике и лечении гнойных осложнений в хирургии / C.B. Дзасохов // Вестник новых медицинских технологий. 2000. - Том 7. - № 3-4. - С. 116-117.
73. Дмитриев В.В. Коррекция нарушений гемостаза у детей при гнойно-септических заболеваниях / В.В. Дмитриев, В.Г. Вакульчик // Хирургия. 1984. - № 7. - С. 89-92.
74. Долгих В.Т. Основы иммунопатологии / В.Т. Долгих. Н.Новгород.: Издательство НГМА, 1998. - 208 с.
75. Доменяка С.С. Влияние цитомединов из сумки Фабрициуса на развитие экспериментальных опухолей / С.С. Доменяка, И.А. Бычков, И.В. Богдашин, В.В. Свиридов // Актуальные проблемы современной онкологии.-Томск. 1991. - С. 41-46.
76. Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология / Г.Н. Дранник. М.: "Медицинское информационное агенство", 2003. - 604 с.
77. Ельчева О.В. Влияние альфа-токоферола ацетата и веропамила на агрегационную активность тромбоцитов при экспериментальном перитоните: Автореф. дис. канд. мед. наук. Саранск, 1998. - 16 с.
78. Есипов В.К. Патогенетические аспекты острого распространенного перитонита и обоснование рационального метода его лечения: Автореф. дис. . док. мед. наук. Оренбург, 1999. - 48 с.
79. Жебеленко Г.И. Прогностическое значение уровня антипротеазного потенциала крови при перитоните / Г.И. Жебеленко, И.Т. Васильев, Г.А. Яровая // Вестник хирургии. 1995. - № 4-6. - С. 29-30.
80. Жибурт Е.Б. Цитокины в кроветворении, иммуногенезе и воспалении / Е.Б. Жибурт, Н.Б. Серебряная, И.В. Каткова, В.В. Дьякова // Терра Медика Нова. 1996. - № 3 (4). - С. 15-20.
81. Жуков В.В. Биохимические механизмы иммунорегулирующего действия пептидов тимуса: Автореф. дис. канд. мед. наук. СПб, 1991. -20 с.
82. Зайцев В.Т. Антибактериальная и иммунокорригирующая терапия разлитого гнойного перитонита / В.Т. Зайцев, И.А. Криворучко, И.В. Гусак // Клинич. хирургия. 1992. - № 4. - С. 1-4.
83. Земсков В.М. Принципы дифференцированной иммунокоррекции / В.М. Земсков, A.M. Земсков // Иммунология. 1996. - № 3. - С. 4-6.
84. Зиганшина JI.E. Возможности лекарственной регуляции воспаления: Обзор / JI.E. Зиганшина, А.У. Зиганшин // Казан, мед. журнал. 1996. - № 3. - С. 212-216.
85. Золотокрылина Е.С. Динамика показателей гемокоагуляции и фибринолиза у больных с распространенным перитонитом / Е.С. Золотокрылина, В.В. Морос, И.Е. Гридчик // Анестезиология и реаниматология. 2001. - № 6. - С. 34-39.
86. Иванов В.А. Нарушения микроциркуляции и функциональной активности макрофагов, методы их коррекции у больных с аппендикулярным перитонитом / В.А. Иванов, H.A. Степанова, Е.В. Прошина // Детская хирургия. 1999. - № 1. - С. 18-21.
87. Иванов В.Т. Пептидомика: новый подход к пептидной регуляции / В.Т. Иванов, A.A. Карелин // Нейрохимия. 2002. - Том 19. - № 1. - С. 6165.
88. Игнатьева Г.А. Иммунная система и патология / Г.А. Игнатьева // Патол. физиология и эксперим. терапия. 1997. - № 6. - С. 26-37.
89. Игнатьева Г.А. Современные представления об иммунитете / Г.А. Игнатьева // Патол. физиология и эксперим. терапия. 2003. - № 2. - С. 27.
90. Илюкевич Г.В. Иммунные нарушения у больных с тяжелой интраабдоминальной инфекцией / Г.В. Илюкевич // Мед. новости. 1999. -№ 8. - С. 79-82.
91. Илюкевич Г.В. Регуляторные белки и их клинико-диагностическое значение при интраабдоминальной инфекции / Г.В. Илюкевич // Мед. новости. 1999. - № 10. - С. 63-64.
92. Илюкевич Г.В. Иммунокорригирующая терапия внутривенным иммуноглобулином у больных с распространенным перитонитом / Г.В. Илюкевич, В.И. Гапанович // Мед. новости. 2002. - № 2. - С. 58-61.
93. Иммунологические методы / Под ред. Г. Фримеля: Пер с нем. А.П. Тарасова. М.: Медицина, 1987. - 472 с.
94. Исмайлов И.С. Коррекция нарушений гомеостаза в послеоперационном периоде у больных с распространенным гнойным перитонитом / И.С. Исмайлов // Хирургия. 1997. - № 5. - С. 52-55.
95. Казанцева С.Т. Сравнительное изучение физико-химических свойств цитомединов // В сб. Роль пептидных биорегуляторов (цитомединов) в регуляции гомеостаза / С.Т. Казанцева.- Ленинград. -1987.-С. 46 -47.
96. Кайдашев И.П. Тканевая специфичность пептидных экстрактов, выделенных из различных органов, и иммунорегуляторное действие пептидного экстракта почек / И.П. Кайдашев // Биополимеры и клетка. -1995.-Том П.-№5.-С. 61-74.
97. Калиберда С.Г. Профилактика и лечение синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) у больных перитонитом: Автореф. дис. канд. мед. наук. Львов, 1988. - 17 с.
98. Караулов A.B. Молекулярно-биологическое обоснование применения имунофана в клинической практике / A.B. Караулов // Лечащий врач. 2000. - № 4. - С. 46-47.
99. Каримов Ш.И. Острый гнойный перитонит / Ш.И. Каримов, A.A. Аскаров. Ташкент, 1991. - 214 с.
100. Кауфман О.Я. Нарушения иммунного статуса у больных с острым разлитым перитонитом / О.Я. Кауфман, Б.В. Шлопов, Н.Г. Ермакова, В.Н. Дралов // Вестн. АМН СССР. 1991. - № 3. - С. 11-15.
101. Келина Н.Ю. Иммунобиохимические механизмы интоксикационного синдрома при остром разлитом перитоните / Н.Ю. Келина // Анестезиология и реаниматология. 1996. - № 5. - С. 24-26.
102. Келина Н.Ю. Изменение гематологических показателей в реактивной стадии разлитого перитонита в ранний послеоперационный период / Н.Ю. Келина, Н.В. Безручко, Е.Р. Кулюцина // Вестн. интенсивной терапии. 2002. - № 2. - С. 32-35.
103. Кемилева 3. Вилочковая железа / 3. Кемилева. М.: Медицина, 1984.-252 с.
104. Кетлинский С.А. Роль Т-хелперов типов 1 и 2 в регуляции клеточного и гуморального иммунитета / С.А. Кетлинский // Иммунология. 2002. - Том 23. - № 2. - С. 77-80.
105. Кетлинский С.А. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции реакции воспаления и иммунитета / С.А. Кетлинский, Н.М. Калинина // Иммунология. 1995. - № 3. - С. 30-44.
106. Кетлинский С.А. Эндогенные иммуномодуляторы / С.А. Кетлинский, A.C. Симбирцев, A.A. Воробьев. СПб.: Гиппократ, 1992. -256 с.
107. Ким К.Ф. Влияние тимических пептидов на синтез и внутриклеточное содержание некоторых цитокинов / К.Ф. Ким, C.B. Климова, В.А. Дьяконова, М.Ф. Никонова // Иммунология. 2002. - Том 23.-№5.-С. 274-279.
108. Кирьянов H.A. Патологическая анатомия и патогенез поражений органов специфической и неспецифической резистентности при остром перитоните: Автореф. дис. док. мед. наук. Саратов, 1995. - 40 с.
109. Киселева Е.П. Сравнительная характеристика двух пептидных иммуномодуляторов / Е.П. Киселева, Р.П. Огурцов, О.Я. Попова, И.С. Фрейдлин // Иммунология. 1999. - № 2. - С. 23-26.
110. Клименко H.A. Медиаторная модуляция реакций системы крови при воспалении / H.A. Клименко, А.Н. Шевченко // Экспериментальная и клиническая медицина. 1999. - № 2. - С. 189-192.
111. Климов П.К. Эндогенные пептиды как единая система регуляторных веществ / П.К. Климов, Г.М. Барашкова // Физиол. журн. СССР им. И.М.Сеченова. 1993. - Том 79. - № 3. - С. 80-87.
112. Клиническая иммунология. Руководство для врачей / Под ред. акад. РАМН Е.И. Соколова. М.: Медицина, 1998. - 272 с.
113. Ковальчук JT.B. Иммуноцитокины и локальная иммунокоррекция / JI.B. Ковальчук, JI.B. Ганковская // Иммунология. 1995. - № 1. - С. 4-6.
114. Козинец Г.И. Исследование системы гемостаза в клинической практике / Г.И. Козинец, В.А. Макаров. М.:Триада-Х, 1998. - 480 с.
115. Кокотов Ю.К. Применение тималина при лечении разлитых гнойных перитонитов / Ю.К. Кокотов, Г.Б. Будажабон, Б.И. Кузник // Хирургия. 1984. - № 8. - С. 12-15.
116. Колуканов И.Е. Основные возбудители послеоперационных гнойных осложнений и их чувствительность к антибиотикам / И.Е. Колуканов, В.И. Уланова, Г.И. Беспалова // Вестник хирургии. 1994. - № 5-6.-С. 118-123.
117. Кондратенко И.В. Интерлейкин-2 и его роль в развитии иммунодефицитов и других иммунопатологических состояний / И.В. Кондратенко // Иммунология. 1992. - № 1. - С. 6-10.
118. Короткова М.Н. Иммунобиологические свойства препаратов тимических пептидов: действие на перитонеальные макрофаги мышей: Автореф. дис. канд. биол. наук. М, 1989. - 24 с.
119. Костюченко A.JI. Интенсивная терапия послеоперационной раневой инфекции и сепсиса / A.JI. Костюченко. СПб: Фолиант, 2000. - 448 с.
120. Кригер А.Г. Результаты и перспективы лечения распространенных форм перитонита / А.Г. Кригер, Б.К. Шуркалин // Хирургия. 2001. - № 8. -С. 8-12.
121. Кручинская Н.Г. Система гемостаза у пациентов с разлитым гнойным перитонитом при применении гемосорбции / Н.Г. Кручинская,
122. B.А. Савельев // Эфферентная терапия. 1995. - № 3. - С. 42-45.
123. Кузин М.И. Актуальные вопросы классификации и лечения распространенного перитонита / М.И. Кузин // Хирургия. 1996. - № 5.1. C. 9-15.
124. Кузин М.И. Синдром системного ответа на воспаление / М.И. Кузин // Хирургия. 2000. - № 2. - С. 54-59.
125. Кузнецов В.А. Спорные вопросы хирургического лечения острого распространенного гнойного перитонита / В.А. Кузнецов, В.Г. Чуприн, А.Ю. Анисимов //Хирургия. 1997. -№ 6. - С. 21-25.
126. Кузник Б.И. Иммуногенез, гемостаз и неспецифическая резистентность организма / Б.И. Кузник, Н.В. Васильев, H.H. Цыбиков. -М.: Медицина, 1989. 320 с.
127. Кузник Б.И. Влияние тималина на иммунитет, гемостаз и уровень про- и противовоспалительных цитокинов при ожоговой болезни / Б.И.
128. Кузник, Ю.А. Витковский, В.А. Сизоненко, А.Р. Варфоломеев // Гематол. и трансфузиол. 2002. - № 1. - С. 17-20.
129. Кузник Б.И. Цитомедины и их роль в регуляции физиологических функций / Б.И. Кузник, В.Г. Морозов, В.Х. Хавинсон // Успехи соврем, биологии. 1995. - Том 115. - № 3. - С. 353-367.
130. Кузник Б.И. Цитомедины: 25-летний опыт экспериментальных и клинических исследований / Б.И. Кузник, В.Г. Морозов, В.Х. Хавинсон. -СПб.: Наука, 1998.-310 с.
131. Кузник Б.И. Применение пептидных биорегуляторов в хирургии и онкологии / Б.И. Кузник, В.Х. Хавинсон, Ю.А. Витковский. Чита, 2001. -352 с.
132. Лазарева Д.Н. Стимуляторы иммунитета / Д.Н. Лазарева, Е.К. Алехин. М.: Медицина, 1990. - 179 с.
133. Лебедев В.В. Имунофан синтетический пептидный препарат нового поколения: иммунологические и патогенетические аспекты клинического приминения / В.В. Лебедев // Иммунология. - 1999. - № 1. -С. 25-30.
134. Лебедев В.В. Иммунологические и патогенетические аспекты терапии инфекционных болезней регуляторными пептидами / В.В. Лебедев, В.И. Покровский // Эпид. и инфекц. болезни. 1999. - № 2. - С. 52-56.
135. Лебедев В.В. Имунофан регуляторный пептид в терапии инфекционных и неинфекционных болезней / В.В. Лебедев, Т.М. Шелепова, О.Г. Степанов. - М, 1998. - 118 с.
136. Лебедев К.А. Физиологические принципы коррекции работы иммунной системы при воспалительных процессах / К.А. Лебедев, И.Д. Понякина // Физиология человека. 1997. - № 2. - С. 124-131.
137. Леонович С.И. Особенности иммунологического статуса при перитоните и методы его коррекции: Метод, рекомендации Минск, гос. мед. институт / С.И. Леонович. Минск, 2000. - 25 с.
138. Лившиц В.М. Биохимические анализы в клинике: Справочник, 5-е изд. перераб. и доп / В.М. Лившиц, В.И. Сидельникова. М.:Триада-Х, 2002. - 208 с.
139. Лимфоциты. Методы / Под ред. Дж. Клауса: Пер. с англ. М.: Мир, 1990.-393 с.
140. Ломакин М.С. Гормоны и другие биологически активные вещества тимуса: структура и функции / М.С. Ломакин, Н.Г. Арцимович // Иммунология. 1992. - № 1. - С. 10-15.
141. Ломаченко И.И. Лечение перитонита у детей с применением тималина и метронидазола / И.И. Ломаченко, A.A. Тарасов // Клинич. хирургия. 1988. - № 6. - С. 41-43.
142. Ломидзе Н.Б. Комплексное лечение острого распространенного перитонита / Н.Б. Ломидзе, Т.И. Ахметели // Хирургия. 1999. - № 7. - С. 12-15.
143. Люфинг A.A. Диагностическое и прогностическое значение показателей иммунитета при огнестрельном перитоните: Автореф. дис. . канд. мед. наук. М, 1995. - 27 с.
144. Ляпина Л.А. Действие пептидов тимоптина на систему гемостаза / Л.А. Ляпина, В.Е. Паторова, Б.А. Кудряшов // Изв. АН СССР. Сер. биология. 1990. - № 3. - С. 377-382.
145. Ляшенко A.A. К вопросу о систематизации цитокинов / A.A. Ляшенко, В.Ю. Уваров // Бюл. экспер. биологии и медицины. 2001. -Том 121. - № 6. - С. 589-603.
146. Майборода A.A. Механизмы индукции воспаления / A.A. Майборода, Е.Г. Кирдей, Е.Ж. Семинский, Б.Н. Цыбель // Сибирский медицинский журнал. 1994. - № 1. - С. 5-9.
147. Малинин В.В. Коррекция пептидными препаратами тимуса и костного мозга вторичных иммунодефицитных состояний (экспериментальное исследование): Автореф. дис. . канд. мед. наук. -СПб, 1992.-22 с.
148. Манько В.М. Иммуномодуляция: история, тенденции развития, современное состояние и перспективы / В.М. Манько, Р.В. Петров, P.M. Хаитов // Иммунология. 2002. - Том 23. - № 3. - С. 132-138.
149. Маркова Т.П. Сравнительное изучение влияния миелопида и Т-активина на рецепторы В-клеток / Т.П. Маркова // Иммунология. 1995. -№ 1.-С. 59-61.
150. Мартов Ю.Б. Распространенный перитонит. Основы комплексного лечения / Ю.Б. Мартов, С.Г. Подолинский, В.В. Кирковский. М.: Триада-X, 1998.- 144 с.
151. Марченко В.И. Диагностическая ценность маркеров внутрисосудистого свертывания крови при гнойном перитоните / В.И. Марченко, В.В. Садах, Г.В. Бондырева // Сибирский медицинский журнал. 1999. - № 3-4. - С. 34-36.
152. Маслякова Г.Н. Сущность и значение ДВС-синдрома при остром перитоните / Г.Н. Маслякова // Хирургия. 2002. - № 1. - С. 21-23.
153. Маянский А.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге / А.Н. Маянский, Д.Н. Маянский. Новосибирск: Наука, 1983. - 254 с.
154. Маянский Д.Н. Острое воспаление: ключевые события и новые проблемы / Д.Н. Маянский // Патол. физиология и эксперим. терапия. -1989.-№2.-С. 80-85.
155. Мдинарадзе Н.Г. Внутрибрюшная детоксикация и иммунокоррекция в комплексном лечении перитонита (клиническое исследование): Автореф. дис. док. мед. наук. М, 1994. - 37 с.
156. Медик В.А. Статистика в медицине и биологии: Руководство в 2-х томах. Под ред. Ю.М. Комарова / В.А. Медик, М.С. Токмачев, Б.Б. Фишман. М.: Медицина, 2000. - 198 с.
157. Медицинские лабораторные технологии. Справочник /Под ред. проф. А.И. Карпищенко. СПб: Интермедика, 2002. - 600 с.
158. Медус А.И. Влияние тимогена на состояние иммунитета при деструктивном туберкулезе легких / А.И. Медус, Л.И. Писаревская, Е.В. Никишина//Воен.-мед. журн. 1999. - № 10. - С. 65-67.
159. Мешков В.М. Тактика лечения нарушений гемостаза у больных с перитонитом // Новые технологии в клинической практике: Сб. научн. работ.- M / В.М. Мешков, А.П. Ерохин. 1999. - С. 156-158.
160. Мирошниченко И.В. Анализ биологической активности тимогена и синтетических аналогов тимопентина / И.В. Мирошниченко, Н.И. Шарова, И.Д. Рябинина, A.A. Ярилин // Иммунология. 1997. - № 3. - С. 25-29.
161. Михальцов А.Н. Влияние пептидов костного мозга и тимуса на иммунологическую реактивность животных с острым миелотоксическим агранулоцитозом / А.Н. Михальцов, B.C. Смирнов, В.В. Шейбак // Иммунология. 1997. - № 3. - С. 21-23.
162. Морозов В.Г. Роль пептидных биорегуляторов тимуса в патогенезе иммунодефицитов: Автореф. дис. док. мед. наук. Л, 1990. - 47 с.
163. Морозов В.Г. Выделение, очистка и идентификация иммуномодулирующего полипептида, содержащегося в тимусе телят и человека / В.Г. Морозов, В.Х. Хавинсон // Биохимия. 1981. - Том 46. - № 9. - С. 1652 - 1659.
164. Морозов В.Г. Перспективы применения цитомединов в клинической медицине и геронтологии / В.Г. Морозов, В.Х. Хавинсон // Клинич. медицина. 2000. - № 2. - С. 42-45.
165. Морозов В.Г. Пептидные тимомиметики / В.Г. Морозов, В.Х. Хавинсон, В.В. Малинин. СПб.: Наука, 2000. - 157 с.
166. Мягкова M.А. Сравнительный анализ содержания антитромбина III и антител к нему в норме и при патологии / М.А. Мягкова, Ю.А. Савицкая, A.B. Алешкин // Гематол. и трансфузиол. 1997. - № 6. - С. 1518.
167. Некрасова Н.И. Интерлейкинзависимый иммунодефицит при перитоните и его коррекция: Автореф. дис. канд. мед. наук. М, 1998. -26 с.
168. Неопиханов В.А. Регуляторные пептиды при перитоните: Автореф. дис. канд. мед. наук. СПб, 1992. - 19 с.
169. Нестерова И.В. Иммунотропные препараты и современная иммунотерапия в клинической иммунологии и медицине / И.В. Нестерова, Р.И. Сепиашвили // Аллергология и иммунология. 2000. -Том 1. - № 3. - С. 18-28.
170. Никифорович Г.В. Конформация пептидных биорегуляторов / Г.В. Никифорович, С.Г. Галактионов, Г.И. Чипенс. М.: Медицина, 1983.-192 с.
171. Новиков Д.К. Оценка иммунного статуса / Д.К. Новиков, В.И. Новикова. Минск, 1996. - 282 с.
172. Новые методы культуры животных тканей / Под ред. Дж. Уосли. -М.: Мир, 1976.-214 с.
173. Одинцова C.B. Иммунокоррегирующая терапия в комплексном лечении гнойного перитонита: Автореф. дис. канд. мед. наук. М, 1995. -20 с.
174. Пальцев A.B. Цитокины в лечении генерализованной хирургической инфекции / A.B. Пальцев, A.B. Овечкин, Н.Ф. Захарова, А.К. Ровина // Анестезиология и реаниматология. 2000. - № 2. - С. 27-30.
175. Панков Ю.А. Все органы и ткани животных и человека являются эндокринными и секретируют в кровь гормоны пептидной природы?: Обзор / Ю.А. Панков // Вопр. мед. химии. 1996. - № 3. - С. 179-184.
176. Перегудов С.И. Индекс Манхаймера как критерий тяжести состояния больных с разлитым перитонитом / С.И. Перегудов, C.B. Смирскин // Вестник хирургии. 2003. - № 6. - С. 75-78.
177. Перфильев Д.Ф. Иммунологические аспекты послеоперационного перитонита / Д. Ф. Перфильев // Хирургия. 1998. - № 12. - С. 24-27.
178. Перфильев Д.Ф. Микробиологические и иммунологические показатели местного перитонита аппендикулярного происхождения / Д.Ф. Перфильев // Хирургия. 1994. - № 12. - С. 24-26.
179. Петров Р.В. Иммунодиагностика иммунодефицитов / Р.В. Петров, P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин // Иммунология. 1997. - № 4. - С. 4-7.
180. Петров C.B. Эндолимфатическая иммуностимуляция при перитоните / C.B. Петров, H.A. Бубнова, М.Н. Смирнов, АЛО. Дубикайтис // Эфферентная терапия. 1997. - Том 3. - № 3. - С. 36-39.
181. Пинегин Б.В. Иммунодиагностика заболеваний, связанных с нарушением иммунитета / Б.В. Пинегин, P.M. Хаитов // Гематол. и трансфузиол. 1997. - Том 42. - № 2. - С. 40-43.
182. Платонов И.А. Влияние фракций тимозина на развитие компрессионного отека-набухания головного мозга / И.А. Платонов // Эксперим. и клинич. фармакология. 1998. - № 4. - С. 51-53.
183. Плэйфер Дж. Наглядная иммунология: пер. с англ / Дж. Плэйфер. -М.: ГЭОТАР, 1999.-95 с.
184. Потапов A.B. Изменения в системе гемостаза у больных с острым разлитым перитонитом / A.B. Потапов // Самарский мед. архив. Сб. тр., Самара. 1997.-С. 28-31.
185. Прокофьева М.В. Коррекция иммунного статуса препаратами интерлейкина-1 и интерлейкина-2 в интенсивной терапии больных перитонитом и другими формами хирургической инфекции: Автореф. дис. . канд. мед. наук. СПб, 2000. - 17 с.
186. Резников K.M. Применение тимогена в лечении некоторых видов острой абдоминальной патологии в эксперименте / K.M. Резников, О.В.
187. Филиппова, A.A. Глухов // Патол. физиология и эксперим. терапия.1998.-№ 1.-С. 17-19.
188. Рейс Б.А. Клеточные факторы естественного иммунитета у больных с острым перитонитом / Б.А. Рейс, Ю.В. Редькин, Т.Ф. Соколова, Л.И. Ктениди // Анестезиология и реаниматология. 1994. - № 3. - С. 17-20.
189. Россоманский И.Е. Интенсивная терапия разлитого перитонита / И.Е. Россоманский, A.B. Селинский, С.В. Лебедев, Н.В. Маликов // Вестн. интенсивной терапии. 1998. - № 2. - С. 54-59.
190. Рункова В.В. Влияние витамина Е, димефосфона и ксимедона на коагуляционный гемостаз при экспериментальном перитоните: Автореф. дис. канд. мед. наук. Саранск, 1999. - 16 с.
191. Рыков И.Г. Полипептиды слизистой оболочки антрального отдела желудка в хирургии язвенной болезни: Автореф. дис. . канд. мед. наук. -Иркутск, 1990. 21 с.
192. Рябова С.С. Гемореологические показатели у больных с гнойными процессами в брюшной полости / С.С. Рябова, И.А. Бурыкина, Ф.А. Бурдыга // Вестник хирургии. 1991. - Том 146. - № 2. - С. 27-21.
193. Самхарадзе И.В. Тромбогеморрагический синдром при острых перитонитах у детей: Автореф. дис. . канд. мед. наук.-Тбилиси, 1992.-22 с.
194. Сапин М.Р. Иммунная система человека / М.Р. Сапин, Л.Е. Этинген.- М.: Медицина, 1996. 304 с.
195. Сачек М.Г. Иммунологические аспекты хирургической инфекции / М.Г. Сачек, А.Н. Косинец, Г.П. Адаменко. Витебск, 1994. - 234 с.
196. Серов В.Н. Эндотоксин и антиэндотоксиновый иммунитет при пельвиоперитонитах / В.Н. Серов, Л.Н. Ильенко // Вест. Рос. АМН. 1997.- № 2. С. 26-28.
197. Сизоненко В.А. Биорегулирующая терапия при термической травме / В.А. Сизоненко, А.Р. Варфоломеев. Чита: Книжное из-во "Поиск",1999.- 156 с.
198. Симбирцев A.C. Биология семейства интерлейкина-1 человека / A.C. Симбирцев // Иммунология. 1998. - № 3. - С. 9-16.
199. Симбирцев A.C. Интерлейкин-2 и рецепторный комплекс интерлейкина-2 в регуляции иммунитета / A.C. Симбирцев // Иммунология. 1998. - Том 3. - С. 3-8.
200. Симбирцев A.C. Интерлейкин-8 и другие хемокины / A.C. Симбирцев //Иммунология. 1999. - № 4. - С. 9-13.
201. Сипливый В.А. Патофизиологические нарушения гомеостаза и основные принципы лечения перитонита / В.А. Сипливый, Г.Д. Петренко, И .Г. Дуленко // Экспериментальная и клиническая медицина. 2000. - № 1.-С. 121-213.
202. Скипетров В.П. Коагуляционно-литическая система тканей и тромбогеморрагический синдром в хирургии / В.П. Скипетров, А.П. Власов, С.П. Голышенков. Саранск."Красный октябрь", 1999. - 230 с.
203. Смирнов B.C. Терапия вторичных иммунодефицитных состояний пептидными биорегуляторами. В сб. Иммунодефицитные состояния. Под ред. B.C. Смирнова, И.С.Фрейдлин / B.C. Смирнов, В.В. Малинин, С.А. Кетлинский. СПб, 2000. - 477-453 с.
204. Сорочинская Е.И. Иммуноактивные пептиды. V. 66-70-пептапептидный фрагмент Thy-1 антигена, избирательно стимулирующий фагоцитоз / Е.И. Сорочинская, В.В. Анохина, Г.А. Белокрылов, О.Я. Попова//Хим.-фармац. журнал. 1999. - № 5. - С. 18-21.
205. Спиженко Ю.П. Лимфатическая система в условиях воспаления и хирургической агрессии: обзор / Ю.П. Спиженко // Клинич. хирургия. -1990.-№6.-С. 44-46.
206. Стасенко A.A. Особенности факторов местной защиты при распространенном гнойном перитоните / A.A. Стасенко, H.A. Мендель // Врачебное дело. 1999. - № 1. - С. 76-79.
207. Степанов A.B. Влияние полипептидных факторов сумки Фабрициуса на систему свертывания крови и фибринолиз у крыс с каловым перитонитом / A.B. Степанов, H.H. Цыбиков, Б.И. Кузник // Патол. физиология и эксперим. терапия. 1987. - № 5. - С. 44-46.
208. Суходоева Г.С. Изучение влияния тимоптина при специфической иммунотерапии микробной аллергии в эксперименте / Г.С. Суходоева, Г.С. Шамсутдинова, H.A. Андреева // Журн. микробиол., эпидемиол. и иммунобиол. 1995. - № 6. - С. 58-59.
209. Ташев Х.Р. Детоксикационная терапия при остром разлитом перитоните / Х.Р. Ташев, И.Н. Благов // Хирургия. 1999. - № 3. - С. 37-39.
210. Токарь Д.Л. Влияние пародонтальных полипептидов на течение пародонтита в эксперименте: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Омск,1991.- 16 с.
211. Трудолюбова М.Г. Количественное определение ДНК и РНК в субклеточных фракциях клеток животных //В кн: Современные методы биохимии. Под ред. В.Н. Ореховича / М.Г. Трудолюбова. М.: Медицина, 1977.-313-316 с.
212. Успехи клинической иммунологии и аллергологии: т.1 /под ред. A.B. Караулова. М, 2000. - 342 с.
213. Физиологически активные пептиды. Справочное руководство / Сост. O.A. Гомазков. М, 1995. - 144 с.
214. Филатов A.B. Дифференцировочные антигены и субпопуляционная организация лимфоцитов человека: Автореф. дис. . док. биол. наук. М,1992.-50 с.
215. Фрейдлин И.С. Иммунная система и её дефекты: Руководство для врачей / И.С. Фрейдлин. СПб, 1998. - 113 с.
216. Фрейдлин И.С. Система мононуклерных фагоцитов / И.С. Фрейдлин. М.: Медицина, 1984. - 148 с.
217. Хавинсон В.Х. Тканеспецифическое действие пептидов / В.Х. Хавинсон // Бюл. экспер. биологии и медицины. 2001. - Том 132. - № 8. -С. 228-229.
218. Хавинсон В.Х. Пептидэргическая регуляция гомеостаза / В.Х. Хавинсон, И.М. Кветной, И.П. Ашмарин // Успехи соврем, биологии. -2002. Том 122. - № 2. - С. 190-203.
219. Хавинсон В.Х. Тимоген / В.Х. Хавинсон, Н.В. Синакевич, C.B. Серый.-СПб, 1991.-48 с.
220. Хаитов P.M. Вторичные иммунодефициты: клиника, диагностика, лечение / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин // Иммунология.-1999. № 1.-С. 1417.
221. Хаитов P.M. Иммуномодуляторы и некоторые аспекты их клинического приминения: Обзор / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин // Клинич. медицина. 1996. - № 8. - С. 7-12.
222. Хаитов P.M. Основные представления об иммунотропных лекарственных средствах / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин // Иммунология. -1996.- №6. -С. 4-9.
223. Хайрулина P.M. Опыт применения ронколейкина (рекомбинантного интерлейкина-2) в педиатрической хирургической практике / P.M. Хайрулина, Р.Ш. Хасанов, Т.М. Коценко // Иммунология. 1999. - № 3. -С.55-59.
224. Хирургия послеоперационного перитонита / Под ред. Е.Г. Григорьева, A.C. Когана. Иркутск, 1996. - 216 с.
225. Ходякова A.B. Современные представления о структуре и иммунобиологических свойствах протимозина: Обзор / A.B. Ходякова // Иммунология. 2001. - № 2. - С. 4-11.
226. Хрупкин В.И. Оценка иммунологических нарушений у больных с распространенным перитонитом / В.И. Хрупкин, С.А. Алексеев // Воен.-мед. журн. 2003. - № 9. - С. 30-34.
227. Царапкин И.М. Нарушения реологических и коагуляционных свойств крови при перитоните и их коррекция: Автореф. дис. канд. мед. наук.-СПб, 2000.- 15 с.
228. Цепелев B.JI. Механизмы действия регуляторных пептидов при иммунодефицитных состояниях и воспалении: Автореф. дис. . док. мед. наук. Чита, 2003. - 40 с
229. Цыбиков H.H. Мононуклеарные фагоциты как связующее звено между иммуногенезом, гемостазом и фибринолизом / H.H. Цыбиков // Успехи физиол. наук. 1983. - № 4. - С. 114-124.
230. Черкасова К.А. Сравнительное исследование препарата семакс и простейших пролинсодержащих пептидов в модуляции гемостатических реакций / К.А. Черкасова, JI.A. Ляпина, И.П. Ашмарин // Бюл. экспер. биологии и медицины. 2001. - Том 132. - № 7. - С. 20-22.
231. Чернов В.Н. Классификация и принципы лечения острого гнойного перитонита / В.Н. Чернов, Б.Н. Велик // Хирургия. 2002. - № 4. - С. 52-56.
232. Чикаев В.Ф. Влияние гемоспленоперфузии на состояние гуморального иммунитета при гнойно-септических осложнениях в неотложной абдоминальной хирургии / В.Ф. Чикаев, H.A. Сафина, О.Д. Зинкевич // Вестник хирургии. 2000. - № 1. - С. 21-24.
233. Чикаев В.Ф. Состояние гуморального антибактериального иммунитета при гнойно-воспалительных заболеваниях брюшной полости / В.Ф. Чикаев, H.A. Сафина, О.Д. Зинкевич // Казан, мед. журнал. 2001. -№ 1. - С. 42-44.
234. Чипенс Г.И. Структурные основы действия пептидных и белковых иммунорегуляторов / Г.И. Чипенс, Н.И. Веретенникова, P.E. Вегнер. -Рига: Зинатне, 1990. 56 с.
235. Чиркин В.В. Вторичные иммунодефициты / В.В. Чиркин, В.Ф. Семенков, В.И. Карандашов. М.: Медицина, 1999. - 248 с.
236. Чиркунов A.B. Влияние тималина, тимогена и вилона на некоторые показатели иммунитета и гемостаза: Автореф. дис. . канд. мед. наук. -Чита, 2000.- 19 с.
237. Чурляев Ю.А. Характеристика некоторых компонентов системной воспалительной реакции у больных с распространенным перитонитом / Ю.А. Чурляев, Е.В. Григорьев, A.B. Шестобатов, К.В. Сибиль // Анестезиология и реаниматология. 2003. - № 2. - С. 31-37.
238. Шанин В.Ю. Критерии аутоиммунного статуса органов при остром разлитом перитоните как интегральный показатель выраженности эндотоксикоза / В.Ю. Шанин, НЛО. Шанина, П.Ф. Забродский // Эфферентная терапия. 2002. - № 4. - С. 49-54.
239. Шано В.П. Сепсис и синдром системного воспалительного ответа / В.П. Шано, А.Н. Нестеренко, Ф.И. Гюльмамедов, П.Ф. Гюльмамедов // Анестезиология и реаниматология. 1998. - № 4. - С. 60-64.
240. Шарова Н.И. Выработка гормонов эпителиальными клетками тимуса человека in vitro / Н.И. Шарова, A.A. Ярилин, Н.И. Кочергина // Иммунология. 1996. - № 4. - С. 13-15.
241. Шатаева JI.K. Исследование информационной ценности олигопептидных блоков в регуляторных пептидах и белках / JI.K. Шатаева, И.Ю. Ряднова, В.Х. Хавинсон // Успехи соврем, биологии. -2002. Том 122. - № 3. - С. 281-288.
242. Шах Б.Н. Иммунокоррегирующая терапия в комплексном лечении больных с острым разлитым перитонитом (клиническое исследование): Автореф. дис. канд. мед. наук. JI, 1990. - 20 с.
243. Шевченко Ю.Л. Госпитальная инфекция и некоторые аспекты ее профилактики / Ю.Л. Шевченко, В.А. Гришанин, С.А. Матвеев // Вестник хирургии. 1996. - № 5. - С. 104-106.
244. Шелестюк П.И. Перитонит / П.И. Шелестюк, Е.М. Благитко, A.B. Ефремов. Новосибирск: Наука, 2000. - 246 с.
245. Шичкин В.П. Патогенетическое значение цитокинов и перспективы цитокиновой/антицитокиновой терапии / В.П. Шичкин // Иммунология.1998.-С. 9-12.
246. Шкроб Л.О. Комплексная детоксикационная и иммунокорригирующая терапия у больных с перитонитом / Л.О. Шкроб, П.А. Федотов, Н.Г. Ермакова // Хирургия. 1994. - № 3. - С. 20-22.
247. Шубич М.Г. Медиаторные аспекты воспалительного процесса / М.Г. Шубич, М.Г. Авдеева // Архив патологии. 1997. - № 2. - С. 3-8.
248. Яан В. Сепсис и ДВС. Центральная роль цитокинов// Тромбозы и геморрагии, ДВС-синдром. Проблемы лечения / В. Яан, Т. Кате. Москва, 1997.-70-71 с.
249. Яковлев Г.М. Механизмы биорегуляции / Г.М. Яковлев, B.C. Новиков, В.Х. Хавинсон. СПб.: Наука, 1992. - 40 с.
250. Ярилин A.A. Основы иммунологии / A.A. Ярилин. М.: Медицина,1999.-606 с.
251. Ярилин A.A. Система цитокинов и принципы её функционирования в норме и при патологии / A.A. Ярилин // Иммунология. 1997. - № 5. - С. 7-13.
252. Ярилин A.A. Тимус как орган эндокринной системы / A.A. Ярилин, И.М. Беляков //Иммунология. 1996. - № 1. - С. 4-10.
253. Ярилин А. А. Структура тимуса и дифференцировка Т-лимфоцитов / А.А. Ярилин, В.Г. Пинчук, Ю.А. Гринева. Киев: Наукова думка, 1991. -244 с.
254. Abdel-Fattah A.F. Effect of thymus extract on immunologic reactivity of chicken vaccinated with infectious bursal disease virus / A.F. Abdel-Fattah, E.H. Mohamed, E.S. Mohamed, G. Ramadan // J. Vet. Med. Sci. 1999. - Vol. 61. - N 7. - P. 811-817.
255. Abiko T. Synthesis and effect of bursin and it analogs on the reduced В lymphocytes of uremic patients / T. Abiko, H. Sekino // Biotechnol. Ther. -1995. Vol. 5. - N 3-4. - P. 163-170.
256. Adam U. Programmed lavage as a basic principle in therapy of diffuse peritonitis / U. Adam, D. Ledwon, U.T. Hopt // Langenbecks Arch. Chir. -1997.-Vol. 1.-N4.-P. 18-21.
257. Adlam M. Positive selection induces CD4 promoter and enhancer function / M. Adlam, D.D. Duncan, D.K. Ng, G. Siu // Int. Immunol. 1997. -Vol. 9. - P. 877-887.
258. Aita M. The peptides of the immuno-neuro-endocrine system / M. Aita // Europ. J. Histochem. 1993. - Vol. 7. - P. 10-12.
259. Arai S. Effects of antioxidants on induction of apoptosis in bursal cells of Fabricius during in vitro cultivation / S. Arai, H. Itoh, S. Kanda, D. Endoh // J. Vet. Med. Sci. 2000. - Vol. 62. - N 1. - P. 43-47.
260. Audhya T. Bovine probursin tetradecapeptide contains amino acid sequence from somatostatin, tuftsin and bursin / T. Audhya, R. King, G. Goldstein // Life Sci. 1991. - Vol. 48. - N 8. - P. 773-780.
261. Audhya T. Tripeptide structure of bursin, a selective B-cell-differentiating hormone of the bursa of Fabricius / T. Audhya, D. Kroon, G. Heavner, G. Viamontes // Science. 1986. - Vol. 231. - N 4741. - P. 997-999.
262. Audhya T, Bursin localization in mammalian bone marrow and epithelial cells of intrahepatic bile ducts / T. Audhya, G. Viamontes, U. Babu, G. Goldstein // Scand. J. Immunol. 1990. - Vol. 31. - N 2. - P. 199-204.
263. Baba T. Immunological maturation of bursal lymphoid cells in young chickens treated with bursa of Fabricius extract / T. Baba, K. Nakahara // Res Vet Sci. -1981. Vol. 30. - N 1. - P. 120-121.
264. Bach J.F. Thymulin (FTS-Zn) / J.F. Bach // Clin. Immunol, and Allegry. 1983.-N2.-P. 133-156.
265. Bach J.F. Clinical aspect of thymulin (FTS) / J.F. Bach, M Dardenne // Basic chem and Clin Appl. 1984. - P. 593-600.
266. Balibrea J.L. Medical-surgical treatment of intraabdominal infection: the viewpoint of the surgeon / J.L. Balibrea, J.M. Arquello // Rev. Clin. Esp. -1995.-N4.-P. 35-40.
267. Bastida M. Immunomodulatory activity of very low doses of thymulin in mice / M. Bastida, Y. Daurat, M. Doucet-Jaboeuf, A. Pelegrin // Intern. J. Immunother. 1987. - Vol. 3. - P. 191.
268. BelokrinitskayaT.E. Effect of eritrocyte polypeptides on the eritropoiesis system and immunity in vivo and in vitro /T. E. Belokrinitskaya, B.I. Kuznik, V.Kh. Khavison // Molecular mechanisms to modern medicine. Montreal. -1994.-P. 9.
269. Berger D. Management of abdominal sepsis / D. Berger, K. Buttenschoen // Langenbecks Arch. Chir. 1998. - Vol. 383. - N 1. - P. 35-43.
270. Bohnen J.M. Antibiotic therapy for abdominal infection / J.M. Bohnen // Wold J. Surg. 1998. - Vol. 22. - N 2. - P. 152-157.
271. Bosscha K. Prognostic scoring systems to predict outcome in peritonitis and intra-abdominal sepsis / K. Bosscha, K. Reijnders // Brit. J. Surg. 1997. -Vol. 84.-Nil.-P. 1532-1534.
272. Boyd J. The thymic microenvironment / J. Boyd, C. Tucek, D. Godley // Immunology Today. 1993. - Vol. 14. - P. 445-449.
273. Brand A. Committed precursors of B and T lymphocytes in chick embryo bursa of Fabricius, thymus, and bone marrow / A. Brand, J. Galton, D.G. Gilmour// Eur. J. Immunol. 1983. - Vol. 13. - N 6. - P. 449-455.
274. Brand A. Lymphocyte-differentiating hormone or bursa of Fabricius / A. Brand, D.G. Gilmour, G. Goldstein // Science. 1976. - Vol. 193. - N 4250. - P. 319-321.
275. Cacalano N.A. Interleukin-2 signaling and inherited immunodeficiency / N.A. Cacalano, J.A. Johnston // Am J Hum Genet. 1999. - Vol. 65. - N 2. - P. 287-293.
276. Carding S. Cytokines in T cell development / S. Carding, A. Hayday, K. Bottomly // Immunology Today. 1991. - Vol. 12. - P. 239-244.
277. Carter R.H. CD 19: lowering the threshold for antigen receptor stimulation of B lymphocytes / R.H. Carter, D.T. Fearon // Science. 1992. -Vol. 256. - P. 105.
278. Chambers D.A. Mindful immunology: neuroimmunomodulation / D.A. Chambers, K. Schauenstein // Immunology Today. 2000. - Vol. 21. - N 4. - P. 168-170.
279. Clark E. How B and T cells talk to each other / E. Clark, J. Ledbetter // Nature. 1994. - Vol. 367. - P. 425-427.
280. Dalacas V.C. Human periferal blood lymphocytes bear marhers for thymosins. Thymic Horm. and Lymphokynes / V.C. Dalacas, B. Madden // Basic chem and Clin Appl. 1985. - N 5.- P. 111-117.
281. Damianov D. Postoperativ peritonitis / D. Damianov, A. Aleksandrova, D. Nedin // Khirugiia (Sofiia). 1996. - Vol. 49. - N 2. - P. 21-23.
282. Dardenne M. Contribution of Zn++ and other metals to the biologic activity of the serum thymic factor / M. Dardenne, J.M. Plean // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1982. - Vol. 79. - P. 5370-5374.
283. Delassus S. Ontogeny of the heavy chain immunoglobulin repertoire in fetal liver and bone marrow / S. Delassus, S. Darche, P. Kourilsky, A. Cumano // J. Immunol. 1998. - Vol. 160. - N 7. - P. 3274-3280.
284. Demmel N. Prognostic scores in peritonitis: the Mannheim Peritonitis Index or APACHE 2 / N. Demmel, G. Muth, K. Maag // Langenbecks Arch. Chir. 1994. - Vol. 379. - N 6. - P. 347-352.
285. Downard K.M. Contributions of mass spectrometry to structural immunology / K.M. Downard // J. Mass Spectrom. 2000. - Vol. 35. - N 4. - P. 493-503.
286. Du Pasquier L. Phylogeny of B-cell development / L. Du Pasquier // Current Opinion Immunol. 1993.-Vol. 5.-N2.-P. 185-193.
287. Dziuba J. Database of biologically active peptide sequences / J. Dziuba, P. Minkiewicz, D. Nalecz, A. Iwaniak // Nahrung. 1999. - Vol. 43. - N 3. - P. 190-195.
288. Elsakr R. Antimicribial treatment of intra-abdominal infections / R. Elsakr, D.A. Johnson//Dig. Dis. 1998. - Vol. 16. -N 1. - P. 47-60.
289. Evrard S. Diffuse acute peritonitis. Physiopathology, etiology, diagnosis, development, treatment / S. Evrard, J. Marescaux // Rev. Prat. 1995. - Vol. 45.-N14.-P. 1791-1795.
290. Fabien N. Immunolocalization of thymosin, thymopoietin and thymulin in mouse thymic epithelial cells at diffrent stages of culture / N. Fabien, C. Auger, J.C. Monier// Immunology. 1988. - Vol. 63. - P. 721-727.
291. Farthmann E.N. Principles and limitation of operative managment of intraabdominal infections / E.N. Farthmann, A. Cogoni // Wold J. Surg. 1990. -Vol. 14.-N 2.-P. 210-217.
292. Freund M. Cytokines in hemopoesis, oncology and immunology / M. Freund, H. Link, R.E. Schmidt, K. Welte.- Berlin:Springer-Verlag, 1994. -7111. P
293. Fritze M. Intra-abdominal abscess and peritonitis / M. Fritze, S.J. Ashley // Clin. Nucl. Med. 1989. - Vol. 14. - N 4. - P. 296-297.
294. Frnstrom U. Isolation of a thymocyte growth peptide from human thymus / U. Frnstrom, P, Korbsson, O. Soder // Int. Arch. Allegry and Appl. Immunol. 1988. - Vol. 85. - N 4. - P. 434-440.
295. Fu Y.X. Development and maturation of secondary lymphoid tissues / Y.X. Fu, D.D. Chaplin // Annu. Rev. Immunol. 1999. - N 17. - P. 399-433.
296. Fulcher D.A. B cell life span: a review / D.A. Fulcher, A. Basten // -Immunol. Cell Biol. 1997. - Vol. 75. - N 5. - P. 446-455.
297. Gagnon L. D-Lys-Asn-Pro-Tyr tetrapeptide: a novel B-cell stimulant and stabilized bursin mimetic / L. Gagnon, M. DiMarco, R. Kirby, B. Zacharie // Vaccine. 2000. - Vol. 18.-N 18.-P. 1886-1892.
298. Glick B. Embryogenesis of the bursa of Fabricius: stem cell, microenvironment, and receptor-paracrine pathways / B. Glick // Poult. Sci. -1995. Vol. 74. - N 3. - P. 419-426.
299. Glick B. Historical perspective: the bursa of Fabricius and its influence on B-cell development, past and present / B. Glick // Vet. Immunol. Immunopathol. 1991. - Vol. 30. -N 1. - P. 3-12.
300. Glick B. The bursa of Fabricius: evolution of a discovery / B. Glick // Poult. Sci. 1994. - Vol. 73. - N 7. - P. 979-983.
301. Goldstein A.L. Purification and biological activity of thymosin, a hormone of the thymus gland / A.L. Goldstein, A. Guba, M.M. Zatz // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1972. - Vol. 69. - N 7. - P. 1800-1803.
302. Goldstein G. Lymphocyte differentiations induced by thymopoietin, bursopoietin and ubiquitin / G. Goldstein // Symp Soc Dev Biol. 1978. - N 35. -P. 197-202.
303. Goldstein G. Thymopoietin to thymopentin: experimental studies / G. Goldstein, T.K. Audhya//Surv. Immunol. Res. 1985.-N4.-P. 1-10.
304. Goldstein G. Thymopoietin and bursopoietin: induction signals regulating early lymphocyte differentiation / G. Goldstein, M. Scheid, E.A. Boyse, A. Brand // Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol. 1977. - N 41. - P. 5-8.
305. Gotzinger P. Revision of diffuse peritonitis: planned versus on demand / P. Gotzinger, B. Gebhard // Langenbecks Arch. Chir. 1996. - Vol. 381. - N 6. - P. 343-347.
306. Grunau G. Predictors of outcome in patient with postoperative intraabdominal infection / G. Grunau, R. Heemken // Eur. J. Surg. 1996. - Vol. 162.-N8.-P. 619-625.
307. Hadley A.J. Selective effects of thymic peptides on the release on pituitary hormones by rat adenohypophisal tissue in vitro / A.J. Hadley, J.C. Buckingham // Brit. J. Pharmacol. 1992. - Vol. 2. - P. 117-119.
308. Hanna Z. Specific expression of the human CD4 gene in mature CD4+ CD8" and immature CD4+CD8+ T cells and in macrophages of transgenic mice / Z. Hanna, C. Simard, A. LaPerriere, P. Jolicoeur // Mol. Cell Biol. 1994. -Vol. 14.-P. 1084-1094.
309. Haritos A.A. Prothymosin: isolation and properties of the major immunoreactive form of thymosin in rat thymus / A.A. Haritos, G.J. Goodall, B.L. Horecker// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1984. - Vol. 81. - P. 1008-1012.
310. Hau T. Bacteria, toxins and the peritoneum / T. Hau // Wold J. Surg. -1990. Vol. 14. - N 2. - P. 167-175.
311. Hau T. Biology and treatmtnt of peritonitis: the historic development of current concepts / T. Hau // J. Am. Coll. Surg. 1998. - Vol. 186. - N 4. - P. 475-484.
312. Heller D.E. The effect of crude bursa of Fabricius extracts on the humoral immune response and its recovery in bursectomized chickens / D.E. Heller, A.R. Friedman // Dev. Comp. Immunol. 1979. - Vol. 3. - N 4. - P. 667-681.
313. Horecker B.L. Thymosin. Distribution and bio-synthesis in vertebrate cell and tissue. Thymic Hormones and Lymphokynes / B.L. Horecker // Basic chem and Clin Appl. 1985. - P. 77-88.
314. Isbister W.H. The management of colorectal perforation and peritonitis / W.H. Isbister // Aust. N.Z. J. Surg. 1997. - Vol. 67. - N 11. - P. 804-808.
315. Ivanov V.T. Hemoglobin as a source of endogenous bioactive peptides: the concept of tissue-specific peptide pool / V.T. Ivanov, AA Karelin, M.M. Philippova, IV Nazimov // Biopolymers. 1997. - Vol. 43. - N 2. - P. 171-188.
316. Jerne N.K. Plaque-forming cells: methodology and theory / N.K. Jerne, C. Henry, A. A. Nordin//Transplant. Rev. 1974. - Vol. 18.-P. 130-131.
317. Karelin A.A. A novel system of peptidergic regulation / A.A. Karelin, E.Yu. Blishchenko, V.T. Ivanov // FEBS Lett. -1998. -Vol. 428. -N 1-2. -P.7-12.
318. Karelin A.A. Fragments of functional proteins: role in endocrine regulation / A.A. Karelin, E.Yu. Blishchenko, V.T. Ivanov // Neurochem Res. -1999. Vol. 24. - N 9. - P. 1117-1124.
319. Karelin A.A. Isolation of endogenous hemorphin-related hemoglobin fragments from bovine brain / A.A. Karelin, M.M. Philippova, E.V. Karelina, V.T. Ivanov // Biochem Biophys Res Commun. 1994. - Vol. 202. - N 1. - P. 410-415.
320. Karelin A.A. Peptides comprising the bulk of rat brain extracts: isolation, amino acid sequences and biological activity / A.A. Karelin, M.M. Philippova, O.N. Yatskin, O.A. Kalinina // J. Pept. Sci. 2000. - Vol. 6. - N 8. - P. 345-354.
321. Kaufman D.B. Naturational effects of thymic hormones of human helper and suppressor T cells: effects of FTS and thymosin / D.B. Kaufman // Clin. Exp. Immunol. 1980. - Vol. 39. - N 3. - P. 722-727.
322. Klusa V. Thymopentin a pulative neuroregulator of the thymic gland -brain axis / V. Klusa, S. Germane // Acta Physiol. Scand. - 1992. - Vol. 146. -P. 133-135.
323. Koperna T. Prognosis and treatment of peritonitis. Do we new scoring system? / T. Koperna, F. Schulz // Arch, of Surg. 1996. - Vol. 131. - N 2. - P. 180-186.
324. Kuznik B.I. Cytokines, immunoglobulins and hemostasis / B.I. Kuznik, N.N. Tsibikov // Hematol. Rev. 1996. - Vol. 7. - N 2. - P. 43-70.
325. Kuznik B.I. Immune mechanisms regulating the hemostasis system / B.I. Kuznik, N.N. Tsibikov // Hematol. Rev. 1992. - Vol. 3. - N 2. - P. 3-20.
326. Lassila O. A role for Lys-His-Gly-NH2 in avian and murine B cell development / O. Lassila, J.D. Lambris, R.H. Gisler // Cellular Immunology. -1989.-Vol. 122.-N2. -P. 319-328.
327. Law D. Diagnosis of peritonitis / D. Law, T.M. Gilbert // J. Clin. Pathol.- 1987. Vol. 40. - N 10. - P. 1267-1268.
328. Leiboff A.R. The treatment of generalized peritonitis by closed postoperative peritoneal lavage. A critical review of the literature / A.R. Leiboff // Arch, of Surg. 1997.-Vol. 122.-N9.-P. 1005-1010.
329. Leiler C.A. Concervative surgical treatment of diffuse peritonitis / C.A. Leiler, L. Brugger, V. Forssmann // Surgery. 2000. - Vol. 127. - N 2. - P. 178184.
330. Levy E. Postoperative peritonitis. Common data / E. Levy // Ann. Surg.- 1985. Vol. 39. - N 9. - P. 603-612.
331. Linder M.M. Postoperative Peritonitis / M.M. Linder, G. Schäfer // Langenbecks Arch. Chir. 1991.-N 12.-P. 141-146.
332. Martin R.F. The acute abdomen. An overview and algorithms / R.F. Martin, R.L. Rossi // Surg. Clin, north. Am. 1997. - Vol. 77. - N 6. - P. 12271243.
333. Mayumi H. Cyclophosphamide-induced immunological tolerance: an overview / H. Mayumi, M. Umesue, K. Nomoto // Immunobiol. 1996. - Vol. 2.-N 195.-P. 129-139.
334. Muhrer K.N. Serume endotoxin level in the course of peritonitis treatment / K.N. Muhrer, A. Encke // Chirurg. 1985. - Vol. 56. - N 12. - P. 789-797.
335. Nathens A.B. Therapeutic options in peritonitis / A.B. Nathens, O.D. Rostein // Surg. Clin, north. Am. 1994. - Vol. 74. - N 3. - P. 677-692.
336. Naylor P.H. Thymosin al and thymosin p4 in serum: comparison of normal, cord, homosexual and AIDS serum / P.H. Naylor, A. Friedman-Kien, E. Hersh // Int. J. Immunopharmacol. 1986. - Vol. 8. - P. 667-669.
337. Nelson B.H. Biology of the interleukin-2 receptor / B.H. Nelson, D.M. Willerford //Adv. Immunol. 1998. - Vol. 70. - P. 1-81.
338. Palaszynski E.W. Thymosin 1 -like peptides: localisation and biochemicalcharacterization in the rat brain and pituitary gland / E.W. Palaszynski, T.W. Moody, T.L. Donohue // Peptides. 1983. - Vol. 4. - P. 463467.
339. Papavasiliou F. Control of immunoglobulin gene rearrangements in developing B cells / F. Papavasiliou, M. Jankovic, S. Gong, M.C. Nussenzweig // Current Opinion Immunol. 1997. - Vol. 9. - N 2. - P. 233-238.
340. Reith H.B. Therapy of peritonitis today. Surgical management and adjuvant therapy strategies / H.B. Reith // Langenbecks Arch. Chir. 1997. -Vol. 382.-N 4.-P. 14-17.
341. Reitman M. Primary sequence, evolution, and repetitive elements of the Gallus gallus (chicken) beta-globin cluster / M. Reitman, J.A. Grasso, R. Blumenthal, P. Lewit // Genomics. 1993. - Vol. 18. - P. 616-626.
342. Salgado A. Inflammatory mediators and their influence on haemostasis / A. Salgado, J.L. Boveda, J. Monasterio // Haemostasis. 1994. - Vol. 24. - P. 123-138.
343. Takatsu K. Cytokines involved in B-cell differentiation and their sites of action / K. Takatsu // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1997. - Vol. 215. - N 2. - P. 121-133.
344. Teichmann W. Surgical therapy of diffuse peritonitis staged lavage / W. Teichmann, B. Herbig // Langenbecks Arch. Chir. - 1997. - Vol. 114. - P. 960964.
345. Thompson R.A. Resent Advances clinical immunolody / R.A. Thompson. London and New York, 1992. - 496 p.
346. Trainin N. Thymus hormones: inducers and regulators of the T cell system / N. Trainin, M. Pecht, Z.T. Handzel // Immunology Today. 1983. -Vol.4.-N 1.-P. 16-21.
347. Van Goor H. Surgical treatment of severe intra-abdominal infection / H. Van Goor // Hepatogastroenterology. 1997. - Vol. 44. - N 16. - P. 975-981.
348. Vaskovsky B.V. Bioactive peptides from bovine pineal gland and bone marrow extracts / B.V. Vaskovsky, R.N. Kishinevsky, I.I. Mikhaleva, V.T. Ivanov // J. Chemistry of Peptides and Proteins. 1993. - Vol. 5/6. - N 8. - P. 309-316.
349. Viamontes G.I. Immunohistochemical localization of bursin in epithelial cells of the avian bursa of Fabricius / G.I. Viamontes, T.K. Audhya, U. Babu, G. Goldstein // J. Histochem. Cytochem. 1989. - Vol. 37. - N 6. - P. 793-799.
350. Vitkovski Yu. Influence of immunocompetent organ polipeptides on neutrophil functions / Yu. Vitkovski, T. Belokrinitskaya, B. Kuznik // The 4th Europ. symp. on platelet and granulocyte immunolody. Finland. 1996. - P. 87.
351. Vitkovsky Yu. Interleukins modulate procoagulant, anticoagulant and fibrinolytic properties of lymphocytes / Yu. Vitkovsky // Thrombosis and Haemostasis. Suppl.6 1997. - P. 111.
352. Vitkovsky Yu. Immune respons end disseminated intravascular coagulation / Yu. Vitkovsky, T. Belokrinitskaya, B Kuznik // Haemostasis. -2000.-N4.-P. 7.
353. Wittmann D.H. Management of secondary peritonitis / D.H. Wittmann, M. Schein // Ann. Surg. 1996.-Vol. 224.-N 1.-P. 10-18.
354. Woltmann A. MorphologuTparameters for quantitative determination of inflammatory activity of the peritoneum / A. Woltmann, S. Weiss // Langenbecks Arch. Chir. 1997. - Vol. 382. - N 5. - P. 231-236.
355. Yialouris P.P. The identification of prothymosin a 1-like material in vertebrate lymphoid organs by a radioimmunoassay / P.P. Yialouris, G.P. Evangelatos // J. Immunol. Methods. 1988. - Vol. 106. - P. 267-275.
356. Youbicier-Simo B.J. A role for bursa Fabricii and bursin in the ontogeny of the pineal biosythetic activity in the chicken / B.J. Youbicier-Simo, F. Boudard, M. Mekaouche, J.D. Bayle // J. Pineal Res. 1996. - Vol. 21. - N 1. -P. 35-43.
357. Yu X. The role of B7 costimulation in CD4/CD8 T cell homeostasis / X. Yu, S. Fournier, J.P. Allison, A.H. Sharpe // J. Immunol. 2000. - Vol. 164. -N7.-P. 3543-3553.