Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Патогенетическое обоснование применения антиоксидантов в терапии центральной хириоретинальной дегенерации

- — п

г > -з

1 8 1!!0г! Ш

На правах рукописи

ЛОГУНОВ НИКОЛАЙ АНАТОЛЬЕВИЧ

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ АНТИОКСИДАНТОВ В ТЕРАПИИ ЦЕНТРАЛЬНОЙ ХОРИОРЕТИНАЛЬНОЙ ДЕГЕНЕРАЦИИ

14.00.16 - патологическая физиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Чита - 2002

Работа выполнена в ГОУ Читинская государственная медицинская академия (ректор - заслуженный врач РФ, д.м.н., профессор A.B. Гово-рин).

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Б.С. Хышиктуев

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

В.В. Альфонсов JI.B. Аникина

Ведущая организация:

ГУ Научный центр медицинской экологии ВСНЦ СО РАМН (г. Иркутск).

Защита диссертации состоится «_»_

_2002 г. в_ча-

сов на заседании диссертационного совета Д 208.118.01 при ГОУ Читинская государственная медицинская академия (672090, г. Чита, ул. Горького, 39а).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Читинской государственной медицинской академии (672090, г. Чита, ул. Горького, 39а).

Автореферат разослан «_»_

_2002 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук

Ю. Р. Агапова

РйП- гА-0 ' ^

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Решение вопросов, связанных с профилактикой и лечением дистрофических поражений глазного дна, остается актуальным в офтальмологии и на сегодняшний день. Это обусловлено тем. что число подобных заболеваний продолжает возрастать вопреки пристальному вниманию окулистов к данной проблеме (Мухина М.А. и соавг.. 2000). В развитых странах утрата зрения по причине макулярной дегенерации стоит на третьем месте после глаукомы и диабетической ретинопатии (Mylan R.. Van Mewkirk J.. 2000). Дистрофические процессы макулярной области у лиц пожилого возраста составляют 25-40% по отношению ко веем заболеваниям глаз (Dclcourt С., Cristol J.Р.. 1999). В последние годы отмечается увеличение частоты центральной хориоретинальпой дегенерации и в молодом возрасте (Исманкулов А.О., Исманкулова Е.Е., 2000). Социально-медицинская значимость этого заболевания обусловлена быстрой потерей центрального зрения и, как следствие, потерей трудоспособности (Либман Е.С., Шахова Е.В., 2000).

Несмотря на многочисленные попытки изучения проблемы центральной хориоретинальпой дегенерации, многие аспекты патогенеза продолжают оставаться нерешенными. В настоящее время не вызывает сомнения важная роль нарушений обмена лшшдов в развитии данного патологического состояния (Schmidt-Erfurth U.. 1995). Однако, сообщения о роли свободнорадикальных процессов в развитии и проявлениях центральной хориоретинальной дегенерации в доступной литературе малочисленны и носят иногда противоречивый характер (Магомедов Н.М. и соавт., 1990, Ардаматский Н.А., 1995). Известно, что инфракрасная и ультрафиолетовая составляющие светового потока, которому подвергается сетчатка, повышают интенсивность перекисного окисления липидов (Удут В.В. и соавт.. 2000). продукты которого оказывают повреждающее действие па клетку (Comporti М., 1993, Nakasawa Н. et at., 1996).

В этой связи закономерен интерес к использованию антиоксидантов в качество лечебных средств у лиц с указанным заболеванием (Coldreave I.A. et al., 1992, Pollack A., 199G). Система антирадикальной защиты является аппаратом не только специфического, но и общего регулирования метаболических реакций. Эта система играет важную роль в обеспечении жизнедеятельности клетки. Аптиоксиданты выполняют защитную роль, обезвреживая свободно-радикальные частицы, которые генерируются в различных окислительно восстановительных процессах (Ланкин В.З., 1997). Нарушение последних наблюдается как при гипоксических, так и гипероксических состояниях, которые, в свою очередь, провоцируют развитие ЦХРД (Jain S. et al., 1993, Beatty S. cl al, 2000).

Важными элементами антирадикальной защиты глаза являются а-токоферол и селен как компонент селепзависимой глутатионпероксидазы. Дефицит этого микроэлемента в Забайкалье (Аникина Л.В., 1995), доказанная спо-

собность селена обеспечивать адекватный ответ со стороны ферментативного аптиоксидантного звеня (Никитина Л.П. и соавт., 1995). отсутствие исследований но применению препаратов селена при центральной хориоретинальной дегенерации, а также установленные факты снижения уровня а-токоферола в сыворотке крови при дистрофических поражений глазного дна (Ве1йа Л.1.. 1999) делают актуальным вопрос об использовании селена и витамина Е в лечении данного заболевания.

Цель исследования: дать патогенетическое обоснование применения антиоксидантов в терапии центральной хориоретинальной дегенерации па основе выявленных закономерностей нарушений метаболизма липидов и процессов их пероксидации..

Для достижения поставленной цели последовательно решались следующие задачи:

1. Исследовать клинические особенности, параметры обмена липидов и системы «ПОЛ-антиоксидантная защита» в компонентах крови у больных с впервые выявленной центральной хориоретинальной дегенерацией

2. Изучить влияние традиционной терапии на зрительные функции, обмен ли-

пидов и активность процессов липопероксидации в крови больных ЦХРД.

3. Оценить клшшко-биохиыическую эффективность комплексного лечения, включающего неосслсн и а-токоферол. больных центральной дегенерацией сетчатки.

4. Обосновать целесообразность совместного использования неоселсна и а-токоферола в комплексной терапии для коррекции перекиспого статуса и стабилизации течения макулярной дегенерации.

Научная новизна. Впервые установлено, что у больных центральной .хориоретинальной дегенерацией в крови регистрируются субнормальные величины селена, повышение уровня первичных и вторичных продуктов липопероксидации. накопление промежуточных интермедиатов перекисного окисления липидов и угнетение активности факторов антирадикальной защиты на фоне падения уровня общих фосфолипидов и гиперхолестеролемии

Приоритетным в работе является патогенетическое обоснование применения антиоксидантов (а-токоферола и неоселепа), которое приводит к снижению активности процессов перекисного окисления липидов и улучшает зрительные функции у пациентов с дегенерацией желтого пятна.

Впервые доказано, что, в сравнении с традиционной схемой лечения и сочетанием с одним из антиоксидантов, включение в комплексную терапию макулярной дегенерации комбинированного использования а-токоферола и неоселена в большей степени улучшает клипико-биохимические показатели.

Теоретическая и практическая значимость работы. Выявленные закономерности расширили представления о патогенетической роли изменений обмена липидов, активности процессов липопероксидации и систем их

регуляции в компонентах крови у .лиц с центральной хориоретинальной деге-нерациеи. Доказана целесообразность использования препарата «Нсоселеп» и а-токоферола и комплексном лечении данного заболевания, их назначение позволяет улучшить центральное и периферическое зрение больных макуляр-ной дегенерацией. Разработана и внедрена схема назначения препарата «Нсо-селеп» в комбинации с а-токоферолом, заключающаяся в регулярном повторении четырехнедельных курсов комплексной терапии. Результаты работы внедрены в учебный процесс кафедр глазных болезней и патофизиологии Читинской государственной медицинской академии, а также используются в практике офтальмологов глазного отделения Областной клинической больницы г.Читы.

Апробация работы. Основные положения диссертации и результаты исследований обсуждены на IV региональной научно-практической конференции «Перспективы офтальмологической службы Восточно-Сибирского региона» (Иркутск, 1996), на научно-практических конференциях Забайкальского общества офтальмологов (1997, 1998), на совместном заседании кафедр биохимии. нормальной физиологии, патологической физиологии, глазных болезней Читинской государственной медицинской академии с участием сотрудников НИИ экологии при ЧГМА (2002).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 9 работ.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 126 страницах машинописного текста, иллюстрирована 30 рисунками и 16 таблицами и состоит из введения, обзора литературы, описания клинического материала и методов исследования, собственных исследований, анализа и обобщения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 127отечественных и 108 зарубежных источников.

Положения, выносимые на защиту:

1. При центральной хориоретинальной дегенерации в крови регистрируются

гиперхолестеролемия, уменьшение урозня общих фосфолипидов, а также повышение относительных величин первичных и вторичных интермедиа-тов перекисного окисления липидов. накопление промежуточных продуктов липопсроксидации на фоне снижения факторов антирадикальной защиты.

2. Применение неоселена и а-токоферола нормализует содержание холестеро-

ла, продуктов ПОЛ, активность антиоксидаптных факторов в крови больных центральной дегенерации сетчатки и оказывает положительное влияние на течение заболевания. Использование в комплексной терапии комбинации неоселена и а-токоферола обладает большей эффективностью, чем сочетание традиционного лечения с одним из указанных препаратов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Клиническая характеристика обследованных групп ::

Под наблюдением находились 134 больных ЦХРД в возрасте от 42 до 65 лет, которые были распределены в следующие группы:

5-ая - лица с впервые выявленной дегенерацией - 24 человека, из них с неэкссудативной формой - 8, с экссудативной формой - 9, с рубцовой - 7 человек;

2-ая - больные, в течение месяца получавшие курс традиционного лечения (таблетированные препараты, укрепляющие сосудистую стенку (аскору-тин. диципоц), улучшающие микроциркуляцию (трентал, агапурни. никотиновая кислота, стугерон), а также витамины Вг Вп и Вр курсами по 10 подкожных инъекций. Местио применялся тауфоп 4%-й в виде глазных капель три раза в день в течение одного месяца) - 36 человек, из лих с неэкссудативной формой - 14, экссудативной - 13. рубцовой формой -9 человек;

3-я группа - пациенты, получавшие курс лечения в комплексе с селеном - 37 человек, из них с неэкссудативной формой - 17, экссудативной - ¡5, рубцовой - 5 человек;

4-ая группа - пациенты, принимавшие витамин Е в составе терапии - 23 человека, из них с неэкссудативной формой - 8, экссудативной - 9, рубцовой -6 человек;

5-ая группа - больные, которые одновременно с традиционным лечением принимали неоселен и сх-токоферол - 14 человек, из них с неэкссудативной формой - 6, экссудативной формой ~ 4 и рубцовой формой - 4 человека.

Для характеристики нозологических форм использовалась классификация, применяемая в отделении патологии сетчатки Московского НИИ глазных болезней им. Гсльмгольца (Нероев В.В., Карлова И.З., 2000).

В структуре сопутствующих заболеваний преобладал атеросклероз аорты и церебральных сосудов у 70,1 % (94 человек) обследованных. Ишемичес-кая болезнь сердца регистрировалась у 58,9% (79 человек). Третье место среди сопутствующих заболеваний занимали симптоматическая гипертензия и заболевания дыхательных путей - по 47,7% (64 человек.)

Группа из 16 человек в возрасте от 40 до 60 лет без клинических признаков ЦХРД служила контролем.

Методы исследования состояния зрительных функций у больных ЦХРД

Офтальмологическое обследование включало методы визометрии, визо-контрастоыетрии. периметрии. Осмотр глазного дна проводился методом прямой офтальмоскопии электроофтальмоскопом ЭОВ-2 и методом обратной

* - Офтальмологическую часть работы консультировала зав. каф. глазных болезней ЧГМА К.М.Н. C.B. Харинцева

бинокулярной офтальмоскопии с помощью аппарата Скепенса (набор собирающих линз 15.0; 20,0; 30.0 диоптрий). Для определения элсктрофосфена. лабильности зрительного нерва и критической частоты слияния мельканий использовали прибор «Suiishinc-002» производства МТП «КОМЕТ» (г. Уфа).

Методы исследования липидпого обмена и псроксидании

липидов

У всех обследуемых групп изучались плазма или сыворотка крови и мембраны эритроцитов. Кровь забиралась из вены натощак в 2 пробирки: одна -для получения сыворотки, другая (с ЭДТА в конечной концентрации I мг/мл) - плазмы. Эритроциты отмывали физиологическим раствором, затем гемоли-зировали их дистиллированной водой. Мембраны выделяли, как описано у Д.Г. Заридзе и соавт. (1990). Были изучены следующие показатели: в сыворотке/ плазме - уровни общих липидов, общих фосфолипидов. общего холесте-рола (Bio-La-Chema Test), диеновых коныогатов, кетодиеков и сопряженных триенов (Волчегорский И.А. и соаат., 1989), веществ, реагирующих с тиобар-битуровой кислотой (Андреева Л.И. и соавт., 1988) и общей антиокислительной активности (Спектор Е.Б. и соавт., 1983); в эритроцитах - активность глутатионпероксидазы (Моин В.М., 1986) и в цельной крови - содержание селена (Alfthan С.. 1984).

М атематич'еская обра б о т к а р езультатов

Анализ проведен с помощью метода вариационной статистики. Предварительно проводили проверку распределения вариант в анализируемых выборках на нормальность с помощью статистического пакета электронных таблиц STADIA. Достоверность различий в сопоставляемых группах оценивали по величине t - критерия Стыодепта для малых выборок (п<40). Величины t критерия Стыодента получали с помощью вышеупомянутых электронных таблиц.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

1. Состояние зрительных функций, обмена и пероксидации липидов у больных с впервые выявленной центральной хориоретинальпой дегенерацией

При изучении зрительных функций у пациентов с ЦХРД обнаружено следующее. Центральное зрение прогрессивно ухудшалось по мере развития заболевания. При неэкссудативной форме острота зрения была снижена на 43%. Грубые изменения на глазном дне приводили к значительному падению зрения - на 75% и 95% соответственно. Уровни элсктрофосфена и лабильности зрительного нерва при неэкссудативной форме не выхолили за пределы нормальных значений. Это могло свидетельствовать о сохранности компенсаторных возможностей сетчатки и зрительного нерва. При экссудативной и рубцовой формах вследствие истощения этого запаса изменялись и электро-

физиологические показатели, что подтверждалось нашими исследованиями.

Для дополнительной оценки состояния сетчатки использовалась методика оизоконтрастометрии. У больных ЦХРД чувствительность была резко снижена на высоких и низких частотах в 2 раза по сравнению с контрольной группой. Исследование таблицами синего цвета наряду с общим снижением восприятия на 58,7% от значений, полученных у здоровых лиц, подтвердило данные электрофизиолошческих методов об относительной сохранности проводящей функции зрительного нерва при ЦХРД.

Предварительный анализ биохимических показателей не выявил достоверных отличий в изучаемых параметрах между различными формами ЦХРД. Это позволило нам объединить исследуемые показатели в одну группу.

Изменения в обмене и пероксидации лигтидов характеризовались следующим. При впервые выявленной ЦХРД на фоне гиперхолестсролемии и незначительного падения цифр общих фосфолипидов наблюдался дисбаланс в системе «перекисное окисление липидов - аптиоксиданты», характеризующийся накоплением некоторых интермедкатов свободнорадикальных реакций в плазме крови и снижением уровня факторов антиоксидантпой защиты (таб. 1).

Относительные концентрации первичных и вторичных интермедиатов ПОЛ (Е,,., о.,0 и Е,^ ,11()) достоверно повышались на 33,3% (р<0,05) и 38,1% (р<0,05) соответственно относительно контроля, в то время как их абсолютные величины имели лишь тенденцию к таковому. Последнее, па наш взгляд, связано с ростом уровня общих липидов 8 плазме крови в 1,2 раза (р<0.01) у больных

Таблица 1

Показатели обмена липидов и системы «ПОЛ-антиоксидапты» у больных с впервые выявленной центральной хориоретипальной дегенерацией (М±т)

Параметры Контроль (п = 16) Больные (п=24)

Общие липиды (г/л) 5,97 ± 0,23 7,03 ± 0,26*

Общий холестерол (ммоль/л) 5.62 ± 0,31 7,52 ± 0.37*

Общие фосфолипиды (ммоль/л) 3,14 ± 0,20 2.58 ± 0,29 4

ДК (ЛЕ;;, /мг липидов) 1.16 ± 0,18 1,45 ±0,21

0,39 ± 0,03 0,52 ± 0,04*

КД и СТ (ЛЕ / мг липидов) 0,78 ± 0.07 0.94 ± 0.08

Е 0.21 ±0.02 0,29 ±0,02*

ТБК-активные продукты плазмы (мкмоль/мг липидов) 0,89 ± 0.14 1,59 ± 0.16*

ГПО (мкМ/мин«г гемоглобина) 274.5 ± 34.8 196,2 ± 28,0

Общая АОА(%) 24,60 ± 1.42 20,69 ± 1,58*

Селен крови (мкг/л) 78,7±3,6 73,8 ± 3.9

Примечание: * - достоверные различия показателей между группами.

с ЦХРД по сравнению со здоровыми лицами, что. безусловно, приводило к снижению абсолютных показателей.

В свою очередь, количество ТБК-позитивного материала увеличивалось, составляя 178,7% (р<0,01) от значений здоровых людей. Со стороны антиок-сидантной системы наблюдался дефицит радикальных ингибиторов: скорость глутатионпероксидазной реакции уменьшалась на 28,5% (р<0.05), а общая способность плазмы крови противостоять перекисному стрессу падала в 1,2 раза (р<0,05). Содержание селена достоверно не изменялось.

Таким образом, у больных с впервые диагностированной ЦХРД наблюдались сдвиги в липидном обмене (гиперхолестеролемия, недостаток липотроп-ных соединений - фосфолипидов па фоне общей гиперлипидсмии), дисбаланс в процессах лнпопероксидации и системах их регуляции.

2. Влияние традиционной терапии на зрительные функции, обмен липидов и систему <<ПОЛ-антиоксиданты» у больных центральной хориоретинальной дегенерацией

После проведения традиционной терапии острота зрения при нсэкссуда-тивпой и экссудативной формах имела направленность к улучшению. У больных с рубцовой формой ЦХРД улучшения не отмечали. При этом наблюдалось достоверное повышение прозодимости зрительного нерва и критической частоты слияния мельканий, что говорило об улучшении состояния папилло-макулярного пучка. Анализ частотных характеристик зрения больных до лечения и после традиционного курса терапии при помощи ахроматических таблиц показал, что чувствительность возрастала в районе средневысоких частот (тестовые таблицы № 6-10), что соответствовало функциональной активности зрительного нерза. Статистически значимых изменений в районе высоких частот после традиционного лечения не произошло. Восприятие контрастных порогов красного цвета повысилось в зоне периферического отдела глазного дна на 30.3%. Подобных изменений не зафиксировано при обследовании таблицами с цветами более коротких волн - зеленым и синим. На фоне отсутствия динамики электрической возбудимости фоторецепторного слоя сетчатки данное повышение порога восприятия только на красный цвет выглядело неубедительным.

Существенной разницы между биохимическими показателями до и после лечения в зависимости от условий терапии (стационарно или амбулаторно) практически не выявлялось. В обеих подгруппах наблюдались достоверные изменения только по уровню ТБК-активпых продуктов. У пациентов, проходивших амбулаторное лечение, данный показатель снизился па 21,1% (р<0,02), а у стационарных больных - на 24,2% (р<0,02). Необходимо подчеркнуть, что других статистически значимых сдвигов биохимических параметров в сторону улучшения как при стационарном, так и амбулаторном вариантах тера-

нии не наблюдалось. Имелись лишь тенденции к снижению содержания первичных и вторичных интермедиатов ПОЛ, достоверно превышающих контрольные во,личины и абсолютная инертность со стороны антиокс.идантных систем.

Таким образом, у больных с ЦХРД, получавших традиционную терапию, показатели обмена липидов и системы «ПОЛ - антиоксиданты» остались практически на том же уровне, что и до лечения. Это говорит о недостаточном воздействии этого вида терапии на важные патогенетические механизмы этого заболевания

3. Параметры зрительных функций, обмена липидов и системы «ПОЛ-антиоксиданты» у больных центральной хориоретинальной дегенерацией при сочетании традиционной терапии с неоселсном

При включении селенита натрия в комплекс терапии при ЦХРД происходило улучшение центрального зрения, о чем свидетельствовали результаты исследований зрительных функций (таб. 2).

Положительное влияние комплексного лечения с селенитом натрия обнаружено также и при визокоптрастометрии с помощью ахроматических таблиц. Исследование тестовыми таблицами выявило достоверное увеличение порога слияния волн высокой частоты. Сравнивая графики ахроматичеких и цветовых тестов, следует отметить несколько особенностей. Применение селенита натрия в составе комплексной терапии приводило к определенному улучшению состояния периферического зрения. Увеличение лабильности зрительного нерва выявлялось лишь в одной из шести таблиц, характеризующих его состояние. Почти не было изменений со стороны центрального зрения, лишь при исследовании ахроматическим тестом ,N»2 достоверно уменьшился порог различения волн на 33,2% (р<0,02).

Включение селена в комплексное лечение приводило к статистически достоверному падению концентрации общего холестерола на 1 1 % (р<0,02) непосредственно после курса лечения (таб. 3). Кроме того, достаточно четко прослеживалась тенденция к повышению величин фосфолипидов.

Использование селенита натрия устраняло дисбаланс в системе «ПОЛ-антиокекданты». Наряду с тенденцией к снижению ДК. КД и СТ, Е„75 достоверно падали цифры Е,,.,. в 1,2 раза (р<0,01), ТБК-позитивного материала в 1,4 раза (р<0,05). Скорость глутатионпероксидазной реакции возросла на 30% (р<0,05) по сравнению с величинами до лечения. Уровень селена в крови был достоверно выше, составляя 113,3% (р<0,05) от цифр до его включения в комплексную терапию. Однако общая антиокислительпая способность плазмы значимо не изменилась.

Вместе с тем необходимо отмстить, что действие ноосслена было непродолжительным. Через три месяца содержание в крови общего холестсрола

Таблица 2

Влияние комплексного лечения с препаратом селена па зрительные функции больных различными формами центральной хориоретинальной дегенерацией (М±т)

Форма До лечения После лечения

Острота зрения

Нсэкссудативная 0.56+0.040 0.63 +0,040

Экссудативпая 0.24 + 0,007 0,37 ±0.006*

Рубцова я 0,09+0.002 0.1+0,005

Эл ект р офизи ол оги ческие показа т ел и

Электрофосфен сетчатки, мк/1

Нсэкссудативная 84+5.5 75±8.5

Экссудативпая 92+9.1 81 ±10,9

Рубцова я 260±9.8 210+11.3*

Лабильность зрительного нерва, Нг

Нсэкссудативная 35+1,2 42± 1,3*

Экссудативпая 31 + 0.6 33±0,9'!:

Рубцова я 22+0,8 26±0,8::

Критическая частота слияния мельканий, Нг

Н е э кс су д а т и в н а я 43±1.1 45+0/Р

Экссудативпая 35±0.3 38±0,6*

Рубцовая 25+0.6 28±1,Г

Суммарное поле зрения, град

Неэкссудативная 515+4,7 520±6.2

Экссудативпая 480+3.6 505±1.4'5

Рубцовая 380±5.6 420±3,3'!'

Примечание: * - достоверные различия между показателями до и после курса лечения.

вновь увеличилось до сопоставимых цифр перед лечением. Применение селенита натрия не смогло привести к стойкой нормализации нарушенного равновесия в системе антирадикальной защиты. Уровни первичных и вторичных продуктов ПОЛ по прошествии трех месяцев практически не отличались от параметров до начала терапии.

Таблица 3

Показатели обмена линидов и системы «ПОЛ-антиоксиданты» у больных центральной хориоретииальной дегенерацией при лечении препаратом селена (М±гп)

Параметры До лечения (п=37) После лечения (п=37) Через 3 месяца после лечения (п=18)

Общие липиды (г/л) 7,16 ± 0.14 7.11 ±0,16 7.24 ±0.15

Общий холестерол (м.моль/л) 7,53 ± 0.18 6,70 ± 0,24* 7.19 ± 0,30

Общие фосфолипиды (ммоль/л) 2.35 ± 0.19 2.73 ± 0,26 2,71 ± 0.27

ДК (ЛЕ,,,,/мг липидов) 1.63*0.17 1,30 ± 0,15 1.64 ±0.18

0.54 ± 0.02 0.44 ± 0,03 ■*■ 0.48 ± 0.04

КД к СТ (\Е,.;/мг линидов) 1,05 ± 0,07 0.89 ± 0.06 0,94 ± 0.05

0.33 ± 0.02 0,28 ± 0,02 0.35 ± 0,02**

ТБК - активные продукты (мк.моль/мг липидов) 1.59 ± 0.13 1.16 ± 0,15'!: 1.43 ± 0.19

ГПО (мкМ/минт гемоглобина) 190.7 ± 18.9 247.8 ± 20,24 220.6 ±21.9

Общая АОА (%) 18,32 ± 1.48 21,50 ± 1.36 22,41 ± 1.57

Селен крови (мкг/л) 72,8 ± 3.6 82.5 ± 2.7* 76.3 ± 3,0

Примечание: п - количество больных;

* - достоверные различии между показателями до и после курса лечении;

** - достоверные различия между показателями после курса лечения и через 3 месяца после него. 4. Состояние зрительных функций, обмена линидов и системы «ПОЛ-антиоксиданты» у больных центральной хориоретииальной дегенерацией при сочетании традиционной терапии с а-токоферолом Включение сс-токоферола в комплекс лечебных мероприятий при ЦХРД приводило к повышению остроты зрения в группах больных неэкссудативной и экссудативной формами ЦХРД. Критическая частота слияния мельканий увеличилась при всех формах ыакулярнои дегенерации. Порог возбуждения сетчатки снизился при рубцовой и остался прежним при неэкссудативной и экссудативной формах. Данные электрофизиологических исследований позволили определить, что наибольшее влияние а-токоферол оказал на функции центрального зрения.

Со стороны биохимических параметров у этой группы больных наблюдались следующие сдвиги. Уровни общих линидов и холестерола снижались

Таблица 4

Показатели обмена липидов и системы «ПО.П-аптиоксидлнты» у больных центральной хориоретипалыгой дегенерацией при лечении токоферолом (М±гп)

Параметры До лечения (п=23) После лечения (п=23) Через 3 месяца после лечения (п= 13)

Общие липиды (г/л) 7,34 ± 0,25 7,01 ±0,18 7,14 ± 0,38

Общий холестерол (ммоль/л) 7,16 ± 0.30 6,43 ± 0,29 7,24 ± 0,33

Общие фосфолкпиды (ммоль/л) 2,38 ± 0,21 2,67 ±0.19 2,74 ± 0,25

ДК (ЛЕ„,„/мг липидов) 1,54 ±0.18 1.36 ± 0,19 1,88 ± 0,24

0.56 ± 0,03 0.44 ± 0,04 0.53 ± 0.01

1\Д и СТ ( \Е17-./мг липидов) 0,99 ± 0,05 0,85 ± 0.06 0,89 ± 0,07

Е -Т> Л'О 0.34 ± 0.02 0.26 ± 0,03* 0,38 + 0.0 >

ТБК - активные продукты (мкмоль/мг липидов) 1,64 ±0,17 1,28 ± 0.19 1.48 ± 0,21

ГПО (мкМ/мин»г гемоглобина) 179,6 ± 20.3 208,5+24,1 193,7 ± 26,2

Общая АОА (%) 19.27 ± 1,64 23,95 ± 1,23* 21,45 ± 1.55

Селен крови (мкг/л) 75.4 ± 3,3 74,9 ± 3.2 70.6 ± 4,1

Примечание: п - количество больных;

* - достоверные различия между показателями до и после курса лечения;

- достоверные различия между показателями после курса лечения и через 3 месяца после пего.

незначительно, а концентрация общих фосфолипидов достоверно не изменялась (таб. 4). Кроме того, для а-токоферола была характерна слабая направленность к стабилизации свободпорадикального окисления липидоз. Статистически значимо после его применения уменьшалось только относительное содержание вторичных интермедиатов ПОЛ - кетодиенов и сопряженных три-снов. причем, через 3 месяца после проведенной коррекции они вновь достигали первоначальных величин. Для всех остальных продуктов пероксидации липидов была характерна лишь направленность к нормализации. Со стороны факторов антиоксидантпой защиты выявлялся достоверный рост на 24,3% (р<0,05) общей АОА плазмы крови по сравнению с ее цифрами до лечения. Однако отдаленные результаты свидетельствовали об истощении пула радикальных ингибиторов. Практически не реагировали па применение токоферо-

ла уровень селена крови и скорость глутатионпероксидазной реакции.

Таким образом, применение а-токоферола в составе терапии не оказало заметного влияния на липидпьгй обмен больных макулнрпой дегенерацией, не произошло также кардинальных изменений и в перекиспом статусе этих пациентов. Увеличение общей антиокислительной активности произошло за счет исферментативного звена, поскольку скорость глутатиоппсроксидазной реакции осталась прежней.

5. Закономерности сдвигов зрительных функций, обмена липидов и системы «ПОЛ-аптиоксиданты» у больных центральной хорио-ретинальпой дегенерацией при сочетании традиционной терапии и комплекса антиоксидантов

В связи с незначительной клинико-биохимической эффективностью изолированного использования антиоксидантов в терапии ЦХРД и с целью оптимизации схем лечения данной патологии, было решено применить комплексное использование витамина Е и селенг. В результате лечения острота зрения повысилась в группе больных с экссудативной формой ЦХРД. Снижение порога электрической возбудимости сетчатки отмечено лишь при рубцовой форме ретинопатии. Лабильность зрительного нерва и критическая частота слияния мельканий возросли при всех формах ЦХРД. Расширение полей зрения произошло у больных экссудативной и рубцовой формами ЦХРД. Резервные возможности макулярной области сетчатки под влиянием антиоксидантной терапии возросли па 14,6% , зрительного нерва - на 13,0%. Поданным визо-контрастометрии, улучшение состояния периферических отделов было заметно при исследовании красными и зелеными тестами, а таблицы синего цвета уже не выявляли достоверного повышения чувствительности.

Как видно из таблицы 5, комбинация препаратов в большей мере обладала гиполипидемическим действием: количество общих липидов и холестеро-ла снижалось на 6,6% (р<0,05) и 12.9% (р<0,05) соответственно. Наряду с этим достоверно уменьшались цифры как первичных, вторичных, так и промежуточных продуктов ПОЛ.

Величины изученных факторов антирадикальной защиты также статистически значимо отличались от их начального уровня: активность ГПО увеличивалась в 1,3 раза (р<0,05), а общая АОА - в 1,2 раза (р<0,05), чего не наблюдалось при изолированном применении этих препаратов.

Через 3 месяца после лечения концентрация общего холестерола оставалась ниже величин до лечения, содержание общих фосфолипидов сохраняло тенденцию к нормализации, что свидетельствовало о более продолжительном гиполипидемическом эффекте комбинированного использования неоселена и а-токоферола. О пролонгации их совместного применения свидетельствовали параметры соотношения «перскисное окисление - антирадикальпая защита»:

Таблица 5

Показатели обмена липидов и системы «ПО.Л-лнтиокеиданты-> у больных центральной хориоретииальиой дегенерацией при лечении препаратом селена и га-токоферолом (М±ш)

Параметры До лечения (п=14) После лечения (п= 14) Через 3 месяца после .лечения (п=13)

Общие липиды (г/л) 7.26 ± 0,17 6,78 ± 0,14' 7,01 ± 0.15

Общий холестерол (ммоль/л) 7,29 ± 0,19 6.35 ± 0,19* 6,96 ± 0.28

Общие фосфолипиды (ммоль/л) 2,34 ± 0,20 2,70 ± 0,18 2,82 ± 0,21

ДК (ЛЕ.,,„/мг липидов) 1,62 ± 0.14 1.64 ± 0,20 1,59 ±0,17

0.55 ± 0,02 0,43 ± 0,02* 0,49 ± 0,03

КД ¡1 СТ (\Е7,,/мг липидов) 0.96 ± 0,06 0,84 ± 0.04 0,89 ± 0,05

0,36 ± 0.02 0.24 ± 0,03* 0,28 ± 0.0Л

ТБК - активные продукты (мкмоль/МГ липидов) 1,70 ±0.18 1.19 ± 0,16* 1.51 ± 0,19

ГПО (мкМ/мин«г гемоглобина) 184,3 ± 21.0 238.9 ± 16,7* 217,5 ± 23,8

Общая АОЛ (%) 19.64 ± 1,47 24,31 ± 1,63* 21.32 ± 1.50

Селен крови (мкг/л) 73,8 ± 3,3 80,7± 3,1 73.6 ± 4.1

Примечание: п - количество больных;

* - достоверные различия между показателями до и после курса лечения;

** - достоверные различия между показателями после курса лечения и через 3 месяца после него.

спустя три месяца после лечения относительная концентрация кетодиенов и сопряженных триснов оставалась достоверно ниже величин до терапии.

На основании полученных данных можно сделать вывод, что сочетание нсосслена и а-токоферола позволяет добиться наряду с улучшением зрительных функций более продолжительного влияния на показатели липидного обмена и процессов переписного окисления липидов у больных с патологией желтого пятна, чем изолированное введение одного из антиоксидантов в комплекс терапии.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

С учетом данных, полученных в результате наших исследований, и сведений научной литературы мы предлагаем схему патогенеза центральной хори-оретинальнои дегенерации (рис.). Одним из важных звеньев в развитии данного страдания являются нарушение микроциркуляции, васкулярная недостаточность и как следствие, гипоксия сетчатки. Различные факторы риска развития макулярной дегенерации (генетические, иммунологические, физические и др.) могут спровоцировать чрезмерную интенсификацию перекисного окисления липидов, приводящую к истощению антиоксидантных ресурсов (Ардамат-ский Н А., Абакумова Ю.В., 1995). Активация ферментативного звена липопе-роксидации сопровождается изменением метаболизма арахидоповой кислоты, что может привести к развитию дисбаланса между вазодилататорами и вазо-констрикторами (Грацианский H.A., 1998). Последний способствует развитию нарушении в микроциркуляторном русле с вытекающими отсюда последствиями в виде гипоксии и ишемии (Давиденкова Е.Ф., Шафран М.Г., 1998), которые являются важными патологическими процессами, сопровождающими хориоретинальную дегенерацию.

Дисбаланс в системе «ПОЛ - антиоксиданты» приводит к нарушению структурно-функциональных свойств мембран, в том числе и мембранных образований фоторецепеторных клеток сетчатки. Все это приводит к изменению проницаемости плазмолемм и при наличии в крови высокого уровня липопротеидных частиц возможно отложение последних в различных структурах глаза (мембрана Бруха. пигментный эпителий! сетчатки).

Изменения метаболизма липидов. кроме нарушений перекисного статуса, проявляется избыточным накоплением лизофосфолипидов за счет активации фосфолипаз (Kaiser Е. et al., 1990, Cheesman М., 1993), а также дефицитом полиненасыщенных жирных кислот (Ланкин В.З., Вихерт А.И., 1989, Титов В.Н.. 1999 - 2001), последнее, в свою очередь, приводит к нарушению распределения фосфолипидов и жирных кислот. Вышеперечисленные сдвиги обусловливают агрегацию фосфолипидов с последующей фрагментацией оптических дисков фоторецепторов сетчатки, что является молекулярной основой развития морфологических изменений при ЦХРД.

Следует особо подчеркнуть, что в патогенезе макулярной дегенерации, как видно из схемы (рис.), принципиальное значение имеют не только прямые, по и обратные связи, усугубляющие тяжесть патологического процесса и замыкающие порочный круг. Применение такого подхода, по нашему мнению, позволяет разграничить узловые и второстепенные факторы в патогенезе ЦХРД. что будет способствовать направленной адекватной патогенетической терапии данного заболевания. На наш взгляд, синергизм в действии неоселена и а-токоферола можно объяснить взаимосохраняющим эффектом ферментативного и неферментативного антиоксидантов. Функциональную взаимосвязь

Рис. Схема, отражающая изменения метаболизма и пороксидации липилов при центральной хориорстннальной дегенерации

антиокислнтельного действия селена и витамина Е можно представить как своего рода заместительную терапию, восполняющую резерв аптиоксидантов.

ВЫВОДЫ

1. У больных с впервые выявленной центральной хориоретинальной дегенерацией наблюдается нарушение равновесия в системе «перекисное окисление линидов - антирадикальная защита», проявляющееся накоплением промежуточных интермедиатов свободпорадикального окисления и их относительного содержания, увеличением концентрации продуктов, реагирующих с тиобарбитуровой кислотой, на фоне снижения активности глутати-онпероксидазы и падения общей антиокислителыюй активности плазмы крови.

2. После курса традиционной терапии у больных хориоретинальной дегенерацией улучшается центральное зрение, существенных изменений со стороны периферического зрения и зрительного нерва не происходит. Данное медикаментозное лечение не приводит к нормализации липидного и пере-кисного статуса.

3. Включение селенита натрия в комплексную терапию улучшает состояние центрального и периферического зрения, повышает функциональную активность фоторецепторного аппарата сетчатки и зрительного нерва, уменьшает концентрации общего холестерола, величин Е^„ и ТБК-позитивно-го материала и повышает скорость глутатионпероксидазпой реакции.

4. Применение а-токоферола в лечении центральной хориоретинальной дегенерации вызывает рост показателей макулярного теста, снижение относительного содержания кетодиспов и сопряженных триенов и повышение общей антиокислигельной активности крови.

5. По сравнению с традиционной терапией и включением в ее состав отдельно неоселена или а-токоферола. их комбинация в большей степени улучшает как зрительные функции (остроту зрения, поле зрения, критическую частоту слияния мельканий, электрофосфен, пространственно-частотные характеристики), так и биохимические показатели (содержание холестерола, уровни продуктов ПОЛ, активность антиоксидантных факторов).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Оптимизированная схема лечения больных центральной хориоретинальной дистрофией с применением витамина Е и селенита натрия предусматривает повторные через 4 месяца курсы комплексной терапии а-токоферола с ежедневным пероральным приемом 100 мг препарата в течение трех недель и последующим переходом на поддерживающие дозы 30-40 мг в день еще на протяжении 5-7 суток с одновременным приемом 25мл препарата «Неоселен» (эквивалентно ЮОмкг селена) перорально один раз в сутки в течение месяца.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Влияние селена па зрительные функции у больных макулодистрофиями / /

Экологическая патология: вопросы биохимии, фармакологии, клиники.- Тезисы докл. Всерос. науч. конф. - Чита, 1995. - С. 289.

2. Антиоксидантная терапия при старческих макулодистрофиях // Перспек-

тивы офтальмологическом службы Восточно-Сибирского региона - Материалы IV региональной конференции. - Иркутск, 1996. — С. 166-167.

3. Изменение контрастной чувствительности у больных макулодистрофиями

/ / Актуальные вопросы прикладной медицины. Выпуск № 4. - Тезисы докладов научно-практической конференции, посвященной Дню медицинского работника. - Чита. 1999. - С. 45-47. (соавт. Козлов С.А.)

4. Применение селена и токоферола в терапии атеросклеротических макуло-дистрофий // Актуальные вопросы прикладной медицины. Выпуск № 5.

- Тезисы докладов научно-практической конференции, посвященной Дню медицинского работника. - Чита, 2000. - С. 125-126.

5. Применение «Неоселсна» и токоферола в терапии атеросклеротических макулодистрофий // Забайкальский медицинский вестник. - Чита, 2001.

- № 1. - С. 25-26.

6. Влияние антиоксидантов на электрофизиологические показатели при атеросклеротических ретинопатиях / / Современные вопросы диагностики и лечения. - Сборник научно-практических работ, посвященный десятилетию Читинского диагностического центра. - Чита, 2001. - С. 209.

7. Динамика зрительных функций у студентов Читинской государственной медицинской академии // Там же. - С. 181-182. (соавт. Харинцева C.B., Голуб Л.А.)

8. Структура заболеваемости центральными дистрофиями сетчатки // Там же. - С. 210-2 11. (соавт. Харинцева C.B., Голуб Л А.)

9. Состояние процессов липопероксидации у больных центральной хориоре-тинальной дегенерацией // Деп. в ВИНИТИ. - №576 - В2002 от 01.04.02. (соавт. Хышиктуев B.C.)

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АОА

ДК

ГПО

- антиокислительная активность

- диеновые коныогаты

- глутатионпероксидаза

- кетодиены и сопряженные трисны

- перекиспое окисление липидов

- тиобарбитуровая кислота

- центральная хориоретинальиая дегенерация

КД и СТ

ПОЛ

ТБК

ЦХРД