Автореферат и диссертация по медицине (14.00.11) на тему:Патогенетический подход к коррекции иммунных нарушений у детей с очаговой алопецией.
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.11
Автореферат диссертации по медицине на тему Патогенетический подход к коррекции иммунных нарушений у детей с очаговой алопецией.
Костина Светлана Владимировна
Патогенетический подход к коррекции иммунных нарушений у детей с очаговой алопецией.
14.00.11 - Кожные и венерические болезни
Автореферат диссертации на соискание степени кандидата медицинских наук
1 5 0К|
Москва-2009
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
Научный руководитель:
Доктор медицинских наук,
профессор Шарова Наталья Михайловна
Официальные оппоненты:
Доктор медицинских наук,
профессор Хамаганова Ирина Владимировна
Доктор медицинских наук,
профессор Потекаев Николай Николаевич
Ведущая организация:
Российский Университет Дружбы народов.
Защита состоится «•/& » /¿¿^Х?2009г. в /3 ' час. на заседании диссертационного совета Д 208.040.10 при ФППОВ ГОУ ВПО ММА имени И.М. Сеченова по адресу: 119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр.2.
С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГОУ ВПО ММА им. И.М.Сеченова Росздрава (117998, Москва, Нахимовский проспект, д.49)
Автореферат разослан «_.> октября 2009г.
Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор
Эрдес Светлана Ильинична
Актуальность. Проблема изучения очаговой алопеции вызывает большой научный и практический интерес. Заболевание характеризуется неожиданным выпадением волос без воспалительных проявлений или формирования рубцовой ткани в очагах поражения. Субъективные ощущения у пациентов отсутствуют, однако формируется сознание собственной неполноценности и создаются условия для формирования психо-эмоционального дискомфорта, что ведет к нарушению социальной адаптации и снижению качества жизни (Адаскевич В.П., Мяделец О.Д., 2000).
Распространенность среди подростков и лиц молодого возраста, невозможность прогнозирования дальнейшего течения заболевания вызывает большие трудности в разработке эффективных методов терапии (Короткий Н.Г. и соавт. 2001; Суворова К.Н. 1998; Delamere FM, Sladden MM, 2008).
Несмотря на многолетний опыт изучения, этиология и патогенез остаются до конца неизученными. Среди вероятных причин развития заболевания рассматривают генетическую предрасположенность (Кулагин В.И., 1992; Colombe BW, Lou CD, Price VH. 1999; Zhang Z, 2009), стрессовые состояния (Короткий Н.Г., Шарова Н.М., Аветисян Г.А., 2002; Grimait R., 2009), нарушение гемодинамики и микроциркуляции (Глызарина Э.В. 1995; Фомкина И.Г. 1997; Benrey J, 1965), несбалансированная диета, недостаток микроэлементов (Bhat YJ, Manzoor S, 2009), различные эндокринные и обменные нарушения (Кулагин В.И., 1992; Seyrafi H, Akhiani M, 2005; Kasumagic-Halilovic E. et al, 2008).
Многочисленные авторы считают, что механизмы развития алопеции связаны с иммунными нарушениями (Суворова К.Н. и соавт., 1999; Tosti А, 1997). Очаговую алопецию рассматривают как тканепецифическое аутоиммунное заболевание (Alexis AF, Dudda-Subramanya R, Sinha AA, 2004; Grandolfo M, Biscazzi AM, 2008; Blume-Peytavi U, 2009), опосредованное аутоактивированными Т-лимфоцитами
3
(Gilhar A, Shalaginov R, 1999; Kalish RS, Gilhar A. 2006), при котором вырабатываются аутоантитела к волосяному фолликулу (Friedmann P.S. 1981; Gilhar A, Ullmann Y, 1998; Hedstrand H, 1999; Grandolfo M, Biscazzi AM, 2008). Некоторые авторы считают, что Т-лимфоциты и цитокины влияют на развитии и поддержание патологического состояния (Teraki Y, 1996). Известно, что в развитии аутоиммунных заболеваний ключевую роль играет воспаление, которое может иметь вероятную связь с изменением баланса противовоспалительных и провоспалительных цитокинов (Katagiri К, Arakawa S, 2007; Skurkovich В, Skurkovich S., 2007).
Учитывая наличие аутоиммунного механизма развития облысения, предполагается специфически направленная иммунокоррекция. В некоторых странах Европы применяют иммуносупрессивные препараты (Aghaei S., 2005; Delamere FM, 2008; Luggen P, Hunziker Т., 2008, Ference JD, Last AR, 2009), использование которых в педиатрической практике ограничено из-за побочных эффектов и тяжелых осложнений (Curtis JA, Cormode Е, 1982), в связи с этим использование иммуномодуляторов является наиболее предпочтительным в детской практике (Короткий Н.Г., Грязнова Т.В., 2002; Wiseman МС, Shapiro J, 1999). Специфически направленная иммунотерапия должна проводиться с учетом особенностей течения алопеции, что способствуют усилению репаративных процессов, улучшению общего состояния больных, благодаря чему повышаются адаптационные возможности организма и сокращаются сроки лечения.
Цель работы
Изучение иммунопатогенетических закономерностей развития очаговой алопеции у детей и коррекция выявленных нарушений тимогеном.
Задачи исследования: 1. Изучение особенностей клинического течения очаговой алопеции в различные возрастные периоды, роль сопутствующей патологии в хронизации процесса.
2. Определение уровней провоспалительных цитокинов (ИЛ-1(3,ИЛ-2,ИЛ-8, ФНОа) и регуляторных цитокинов (ИЛ-10.ТФР- (3) и оценка их роли в патогенезе различных форм и стадий очаговой алопеции.
3. Обоснование применения тимогена в терапии различных форм и стадий очаговой алопеции и оценка его клинической эффективности.
4. Изучение динамики иммунных показателей в процессе терапии тимогеном и определение его влияния на регуляторные иммунные механизмы.
5. Изучение уровней эндогенной продукции оксида азота при различных формах и стадиях патологического процесса и его роль в поддержании хронического воспаления.
Научная новизна.
Впервые было проведено комплексное иммунологическое обследование детей, с различивши формами и стадиями очаговой алопеции, которое включало исследование провоспалительных (ИЛ-1(3, ИЛ-2, ИЛ-8, ФНОа) и регуляторных (ИЛ-10,ТФР- (3) цитокинов в сыворотке крови, их участие в развитии очаговой алопеции. Были выявлены различия в характере нарушений иммунорегуляторных механизмов при разных стадиях течения заболевания, а также с различным сроком давности болезни. На основании полученных результатов был разработан подход для коррекции выявленных иммунных нарушений тимогеном в детской дерматологической практике. Выявлено, что наряду с выраженной клинической эффективностью препарат не обладает побочными действиями и не вызывает осложнений, может быть использован как в стационаре, так и в амбулаторных условиях.
Положения, выносимые на защиту.
1. Развитие очаговой алопеции у детей нередко связано с расстройством здоровья. При заболевании отмечается ряд функциональных нарушений, таких как заболевания ЖКТ, эндокринные и аутоиммунные патологии, нарушения микроциркуляции и изменения общего кровотока,
5
нарушение нейрорегуляции, патология ЛОР-органов, которые серьезно осложняют течение процесса. Психо-эмоциональные расстройства у детей с различными формами алопеции сопровождаются нарушениями вегето-висцерального характера, значительно усугубляющие течение патологического процесса.
2. Очаговая алопеция рассматривают как аутоиммунное заболевание, в ряде случаев сочетающееся с другими аутоиммунными патологиями. Данное заболевание развивается вследствие формирования перифолликулярных и перивазальных лимфогистиоцитарных инфильтратов, что в свою очередь приводит к дисбалансу провоспалительных и регуляторных цитокинов.
3. Начало заболевания характеризуется высокой степенью активации иммунокомпетентных клеток и их высокой синтетической активностью, преобладанием выработки провоспалительных цитокинов над регуляторными. Длительное течение очаговой алопеции характеризуется угнетением клеточного звена иммунитета, недостаточным количеством факторов, стимулирующих формирование и рост волосяных фолликулов, постепенным истощением репаративного потенциала.
4. Новый комплексный подход к терапии очаговой алопеции с учетом стадии течения патологического процесса является адекватным методом, оказывающим влияние на выявленные нарушения.
Практическая значимость.
Разработан эффективный метод терапии очаговой алопеции у детей, включающий специфически направленный иммуномодулятор тимоген для использования в монотерапии и комплексной терапии различных форм и стадий очаговой алопеции.
Впервые предложен комплекс иммунологических исследований, который может использоваться для оценки тяжести течения, прогноза данного заболевания и контроля эффективности проводимой иммунокорригирующей терапии у детей путем определения динамики
6
содержания провоспалительных и регуляторных цитокинов, а также метаболитов эндогенного оксида азота в сыворотке крови.
Внедрение в практику.
Полученные результаты используются в педагогическом процессе кафедры дерматовенерологии педиатрического факультета ГОУ ВПО Российского Государственного Медицинского Университета Росздрава. Внедрены в практику работы отделения дерматологии и клинической иммунологии Российской детской клинической больницы.
Апробация работы
Материалы научной работы обсуждены и доложены на совместной научно-практической конференции кафедры дерматовенерологии педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, отделения дерматологии РДКБ, на научно-практической конференции РДКБ в 2009 году.
Содержание диссертации.
Диссертация изложена на 133 страницах печатного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, глав собственных исследований и выводов. Список литературы содержит 222 источника отечественных и зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 21 таблицей, 10 рисунками и 13 фотографиями.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования.
Под нашим наблюдением находилось 88 детей с различными формами и стадиями очаговой алопеции в возрасте от 5 до 17 лет (54 девочки и 34 мальчика). Диагноз был поставлен в соответствии с критериями количественной оценки степени облысения, учитывая главные клинические формы заболевания (очаговая, субтотальная, офиазис, тотальная, универсальная), разработанные Olsen Е, Hordinsky М, (1999).
Методы исследования. Методом цитофлуорометрии определяли популяционный и субпопуляционный состав иммунокомпетентных клеток, уровень цитокинов ИЛ-lß, ИЛ-2 и ИЛ-8 в сыворотках крови больных различными формами и стадиями алопеции, а также в супернатантах МНК определяли с помощью имму но ферментного метода, используя наборы Pro-Con «Протеиновый контур» (Санкт-Петербург, Россия).
Для определения концентрации цитокинов ФНОа, ИЛ-10 в сыворотке крови и супернатантах использовали коммерческие наборы для иммуноферментного анализа фирмы «Biosourse», Бельгия, для - ТФР-ßl «Bender MedSystems», Австрия. Данные тесты основаны на методе твердофазного иммуноферментного анализа.
Количественный анализ содержания оксида азота (N0) в сыворотке крови оценивали по уровню его стабильных метаболитов - ионов N0"2 + N0"3, определяемых спектрофотометрическим методом с использованием спектрофотометра DU - 50 (Beckman, США) при длине волны 520 нм.
Все полученные данные обработаны статистически с использованием прикладных программ Microsoft Excel Windows ХР. Статистическая обработка включала расчет средних арифметических показателей для анализируемой группы (М) ± стандартное отклонение (а), среднюю ошибку средней величины (т). Достоверность оценивали с помощью t-критерия Стьюдента.
Очаговую алопецию условно делили на 3 степени тяжести. Каждая степень характеризовалась распространенностью патологического процесса.
Легкая (или очаговая) форма, характеризовалась наличием одного или нескольких очагов выпадения на волосистой части головы, возможным развитием патологического процесса в области бровей или ресниц (потеря волосяного покрова при этой форме составляла не более 40 %).
Среднетяжелая форма (субтотальная форма и офиазис), характеризовалась небольшими участками роста пигментированных или пушковых волос, поражением бровей и ресниц (потеря волосяного покрова до 70%). При офиазисе (краевой алопеции) выпадение наблюдалось по краю роста волос.
Тяжелая форма (включала тотальную и универсальную формы). Тотальная форма характеризовалась отсутствием бровей, ресниц, волос на волосистой части головы, могли сохраняться пушковые волосы на туловище. При универсальной форме полностью отсутствовали как терминальные, так и пушковые волосы, на всем кожном покрове.
В нашем исследовании мы наблюдали 46 пациентов с легкой формой (52,27%), 18 пациентов со среднетяжелой формой (20,45%) и 24 пациента с тяжелой формой алопеции (27,28%).
Как правило, тяжелые формы алопеции сопровождались рядом функциональных и структурных нарушений, сопутствующих заболеваний, способствующих длительному течению заболевания.
В нашем исследовании наибольшее число пациентов с изменениями ногтей встречалось при тяжелой форме - 17 человек (71%), изменения проявлялись в виде продольной исчерченности и помутнении, изменений ногтей по типу «наперстка» или (точечных вдавлений).
У 6 пациентов со среднетяжелой и у 19 пациентов с тяжелой формой алопеции чаще выявлялись различные атопические заболевания, что составило 25% и 22%, соответственно. Эндокринные и аутоимммунные патологии выявлены у 5(28%) со среднетяжелой формой и у 8(33%) с тяжелыми формами алопеции. Также у 6(33%) пациентов со среднетяжелой и 7(29%) пациентов с тяжелыми формами выявлены нейроваскулярные нарушения, гастроэнтеропатии - у 6(33%) и 6(25%), соответственно.
У больных тяжелыми формами алопеции манифестация чаще отмечалась в возрасте от 5 до 7 лет и от 11 до 13 лет, что,
9
возможно, совпадало с началом посещения детьми школы, изменением режима дня, сна и отдыха, питания, нервно-психическим напряжением, в предпубертатный период возможна связь с дисгормональными и вегетососудистыми нарушениями.
У 44 пациентов не удалось выявить возможную причину развития заболевания. Вероятная связь со стрессом и психо-эмоциональными напряжениями отмечалась у 30 больных, с атопическими и аутоиммунными заболеваниями (аутоиммунный тиреоидит, витилиго, атопический дерматит) выявлена у 6 пациентов. Трое пациентов считали, что заболевание развилось после прививок (АКДС, БЦЖ), трое больных связывали начало алопеции с перенесенными инфекционными заболеваниями (грипп, пневмония, ангина).
Наблюдаемые нами пациенты были объединены в 3 группы в зависимости от стадии патологического процесса.
Первая группа (I) состояла из 31 пациента, у которых прогрессирующее течение характеризовалось наличием «зоны расшатанных волос». Давность заболевания составила 2 до 12 месяцев. У 9 пациентов наблюдался рецидив заболевания. Среди пациентов с признаками прогрессирования патологического процесса было 19 человек с очаговой формой алопеции, 8 - с субтотальной формой алопеции, у 4 человек наблюдалась тотальная форма алопеции.
Вторая группа (II) состояла из 42 детей, у которых процесс был стабильным, «зона расшатанных волос» отсутствовала, очаги не увеличивались в размерах, роста волос не отмечалось. Длительность заболевания составила от 1 года до 7 лет. Данную группу составили: 17 пациентов с очаговой формой, 7 - с субтотальной, 13 человек с тотальной формой, у 5 была универсальная форма алопеции.
Третья группа (III) состояла из 15 человек, у которых отмечался стабильный процесс, активный рост пушковых и отдельных
пигментированных волос. Длительность заболевания от 1 года до 5 лет.
10
Сюда были включены: 10 человек с очаговой формой, 3-е субтоталыюй и 2 пациента с универсальной формой алопеции.
Данные иммунологических исследований сравнивали с показателями иммунного статуса детей контрольной группы, состоящей из 22 здоровых детей в возрасте от 5 до 17 лет.
Пациентам (I) и (III) группы проводили монотерапию тимогеном. Лечение тимогеном проводили по следующей схеме:
• Пациентам в возрасте от 5 до 7 лет - 0,5 мл в/м ежедневно №10,
• Пациентам в возрасте от 7 до 17 лет - 1,0 мл в/м ежедневно №10,
• Пациентам в возрасте от 5 до 7 лет - по 1 дозе (25 мкг) интраназально 1 раз/день в один носовой ход ежедневно №10,
• Пациентам в возрасте от 7 до 14 лет - по 1 дозе (25 мкг) интраназально
1 раз/день в оба носовых хода,
• Пациентам в возрасте от 14 до 17 лет - по 1 дозе (25 мкг) интраназально
2 раза/день в оба носовых хода.
Пациентам (II) группы, учитывая длительное течение и отсутствие клинически положительной динамики, проводили комплексное лечение тимогеном, которое включало препараты, улучшающие микроциркуляцию в коже (ксантинол никотинад в возрастных дозировках), ангиопротекторы (трентал в возрастных дозировках), растительные препараты с седативным действием (седативная микстура), наружную терапию - лосьон Лева.
Результаты исследований и их обсуждение. При изучении особенностей клеточного иммунитета у больных с различными формами и стадиями очаговой алопеции до лечения было выявлено, что у пациентов (I) группы с прогрессирующим течением процесса относительные значения CD3+ и CD4+ лимфоцитов достоверно превышали контрольный уровень. Уровень CD8+ лимфоцитов, иммуннорегуляторный индекс и относительные значения СШб+клеток достоверно не отличались от значений контрольной группы.
У пациентов (И) группы со стационарной стадией процесса, средний уровнень CD3+ был достоверно ниже контроля, средние уровни CD4+ и CD8+ лимфоцитов сопоставимы с контрольными значениями. Наблюдалась тенденция к снижению ИРИ. Относительное значение CD 16+ клеток достоверно не отличалось от значений в контрольной группе.
В (III) группе относительные уровни CD4+ и CD8+ лимфоцитов не имели достоверных отличий от контроля, при этом ИРИ и уровень CD 16+ клеток достоверно не отличался от контрольных значений.
Относительные значения B-лимфоцитов не имели достоверного отклонения от контроля у пациентов трех групп.
0(1) группа В (II) группа □ (III) группа ■ контроль
С[)3+ до С03+ после С04+ до С04+ после С08+ до СОЁ+ после лечения лечения лечения лечения лечения лечения
Рисунок 1. Динамика показателей клеточного звена иммунитета у больных различными формами и стадиями очаговой алопеции до и после проведенного лечения.
Сй4+/С08+ СР16+ до С016+ Сй20+ до СР20+ С04+/С08+ после лечения после печения после до лечения лечения лечения лечения
Рисунок 2. Динамика показателей клеточного звена иммунитета у больных различными формами и стадиями очаговой алопеции до и после проведенного лечения.
После проведенного лечения положительная динамика показателей клеточного звена иммунитета отмечалась у пациентов (I) группы. Здесь наблюдалось достоверное снижение показателей CD3+, CD4+, CD8+-лимфоцитов, при этом средний уровень СБ1б+-лимфоцитов и ИРИ достоверно не отличались от контрольных значений.
У пациентов (II) группы количество Т-л увеличилось по сравнению с исходным уровнем, после проведенной терапии стало приближаться к контрольным значениям. Уровни CD4+, CD8+ лимфоцитов и CD16+kiictok после лечения превышали контрольные показатели, ИРИ имел тенденцию к увеличению.
В (III) группе средние уровни CD3+ и CD4+- лимфоцитов увеличились и приближались к контрольным значениям, количество С08+лимфоцитов снизилось по сравнению с исходным уровнем и стало ниже, чем в контрольной группе, ИРИ не имел достоверных отличий от контрольных значений.
Относительные значения B-лимфоцитов не имели достоверного отклонения от предыдущих значений и от контроля в трех группах.
При изучении содержания цитокинов в сыворотке крови мы обнаружили значительное повышение уровней провоспалительных цитокинов (ИЛ-lß, ИЛ-2, ИЛ-8, ФНОа) у пациентов (I) группы. Тогда как уровень регуляторного цитокина ИЛ-10 был достоверно ниже контроля, а средний уровень TGFßl не имел достоверных отличий от контроля.
Во (II) группе средние уровни провоспалительных цитокинов ИЛ-2 и ФНОа достоверно превышали контрольные значения, как и в первой группе. Средний уровень противовоспалительного цитокина TGFßl был сопоставим с контрольным значением, тогда как средний уровень ИЛ-10 был достоверно ниже контроля.
В (III) группе средние уровни провоспалительных цитокинов (ИЛ-lß, ИЛ-2, ИЛ-8, ФНОа) достоверно превышали контроль, тогда как
уровнень ТСРр1 был достоверно увеличен по сравнению с контролем, а уровень ИЛ-10 приближался к контрольным значением.
ИЛ-1Ь до ИЛ-1Ь ИЛ-2 до ИЛ-2 лечения после лечения после лечения лечения
ИЛ-8 до ИЛ-8 ФНОа до ФНОа лечения после лечения после лечения лечения
И(1) группа В (II) группа □till) группа • контроль
Рисунок 3. Содержание лровослалительных цитокинов в сыворотке крови у больных различными формами и стадиями очаговой алопеции до и после лечения.
ТСРЬ1 до Тйры после И Л-1С до ИЛ-10 после лечения лечения лечения лечения
□ 0) группа Я(Н) группа
□ (III) группа Ш контроль
Рисунок 4. Содержание регуляторных цитокинов в сыворотке крови у больных различными формами и стадиями очаговой алопеции до и после лечения.
Проведенная терапия способствовала восстановлению баланса цитокинов в сыворотке крови у больных различными формами и стадиями алопеции. Результаты исследования показали, что у пациентов (I) группы после проведенной терапии средний уровень ИЛ-1Р, ИЛ-2, ИЛ-8 цитокинов достоверно снизился, тогда как средний уровень ФНОа в сыворотке крови оставался высоким по сравнению с контролем. Средние уровни регуляторных цитокинов ТСР[31, ИЛ-10 в сыворотке крови пациентов достоверно увеличились по сравнению с исходным уровнем,
средний уровень ТСрр1 превысил контрольные значения почти в 3 раза, уровень ИЛ-10 стал сопоставим с контролем.
У пациентов (II) группы средний уровень ИЛ-1|3 стал сопоставим с контролем, уровни ИЛ-2, ИЛ-8 и ФНОа достоверно превышали контроль после проведенной терапии. Средний уровень ИЛ-10 достоверно увеличился по сравнению с исходным уровнем.
В (III) группе ИЛ-1(5 почти не изменялся и оставался высоким. Средние уровни ИЛ-2, ИЛ-8 и ФНОа снизились по сравнению с исходным уровнем, но оставались достоверно высокими по сравнению с контролем, а средний уровень ТСР|31 стал превышать контрольное значение почти в два раза, уровень ИЛ-10 стал сопоставим с контролем.
Таблица № 1.
Уровень провоспалительных и регуляторных цитокинов в супернатантах МНК у больных с различными стадиями очаговой алопеции.
п=31 1 п=42 (Ш) V; V п=15 • Контроль
ИЛ-1Р (пг/мл) 1 53219,38* Спонтанный ! 201,4;4,6 ) 86.2*3,8 197,2*16,8
При добавлении ЛПС 1057*7,4* 856,2*2,6* 648,2*16,2 580,2*29,8 168.4.19,4 341,1*12,4
ИЛ-2 (пг/мл) Спонтанный 194,3*6,3* 178.3- 8.7 181,5*8,6
При добавлении ЛПС 867*10,3* 356,2*18,7 546*4,8*
ИЛ-8 (пг/мл) Спонтанный 628*7.8* .201,3*16,9]::, 224,5*2,3 218,5*7,4,
При добавлении ЛПС 1128*16,1* 468,2*12,3 437,5*21,0 445,1*28,2
ФНОа (пг/мл) Спонтанный , 446*16,04*Л : 348*6,7* 276*10,2 156,01*19,4
При добавлении ЛПС 1040,05±18,7* 900*7,5* 960,03*16* 780,1*14,4
ТСРР1 (нг/мл) Спонтанный 2,03±0,3* \ 2,4*0.07 2,92*0,65 ^ 3,7*0,98
При добавлении ЛПС 1,23*0,5* 3,45*0,3 2,7*0,71 3,6*0,5
ИЛ-10 (ПГ/мл): Спонтанный 1,7810,65* 2,8*0.32* 10,1*0,12 11,2*2,9
При добавлении ЛПС 13,12*2,38 11,5*0,4* 21,2*1,2 33,3*7,6
р<0,05 по сравнению с контролем
15
Таблица №2.
Средние уровни ФНОа и регуляторных цитокинов в супернатантах МНК больных различными формами и стадиями очаговой алопеции после _проведенной терапии.__
(I) (И) :. (III) ' . Контроль
Стимуляторы п=31 п=42 п—15 п=22 •
Спонтанный До лечения 445,74±16,04 347,6±6,7 275,46±10,2 156,01±19,41
ФНОа (пг/мл) После лечения 142,08*12,58« 285,94±10,8*»» 203,56±5,8
При добавлении ЛПС До лечения 1040,05±18,7 900,3 5±7,5 960,03±16,3 780,52±14,36
После лечения 776,01:11,5« 678,3±3,9« 910,4±9,2*
токр1 Спонтанный До лечення 2,03±0,3 2,4±0,07 2,92±0,65 3,69±0,98
(нг/мл) 11осле лечения 3,76*1,21« 3,11±1,3« 3,07±0,2
При добавлении ЛПС До лечения 1ДЗ±0,5 3,45±0,3 2,72±0,71 3,64±0,51
После лечения : 3,35+0,69« 3,78±0,1 2,96±0,41 ■
ИЛ-10 Спонтанный До лечения 1,79±0,65 2,79±0,32 10,08±0,12 11,19±2,91
(пг/мл) После лечения ■■> 22,05*1,28*« 9,3±0,7«' 12,3±0,5
При добавлении ЛПС До лечения 13,17±2,38 11,48±0,4 21,16±1,2 33,26±7,57
После лечения 40.99±9,87*«> 14,36±3,5* 35,3±4,2«
* р<0,05 по сравнению с контролем •• р<0,05 по сравнению с исходным уровнем
У пациентов (I) группы синтез провоспалительных цитокинов (ИЛ-1Р, ИЛ-2, ИЛ-8, ФНОа), спонтанный и стимулированный ЛПС, был выше достоверно контрольных значений. Средний спонтанный уровень выработки регуляторных цитокинов ТОРр1 и ИЛ-10 были достоверно ниже контрольных значений, после стимуляции ЛПС синтез ТОР[51
мононуклеарными клетками был достоверно ниже контроля, средний уровень ИЛ-10 недостоверно отличался от контроля.
После проведенного лечения спонтанный и стимулированный ЛПС уровень ФНОа достоверно снижался по сравнению с исходными значениями и стал сопоставим с контролем. Спонтанная и стимулированная ЛПС выработка мононуклераными клетками ТС17р1 достоверно увеличивалась по сравнению с исходными данными и стала сопоставима с контрольными значениями. В супернатантах МНК спонтанный и стимулированный ЛПС синтез ИЛ-10 достоверно увеличивалась по сравнению с исходными данными и контрольными значениями.
У пациентов (II) группы средняя спонтанная способность к синтезу ИЛ-1(3, ИЛ-2 и ИЛ-8 в супернатантах МНК не превышала контрольные значения, средняя выработка ФНОа достоверно превышала контроль. После стимуляции ЛПС отмечалось достоверное повышение продукции ИЛ-1Р и ФНОа по сравнению с контролем. Средний спонтанный уровень выработки ТСРр1 был немного ниже контроля, после стимуляции ЛПС был сопоставим с контрольным значением. Средние уровни ИЛ-10, спонтанный и стимулированный ЛПС, были достоверно ниже контрольных значений.
После проведенного лечения спонтанный уровень ФНОа достоверно снижался по сравнению с исходным значением и был достоверно выше контроля. Средний уровень синтеза ФНОа, стимулированный ЛПС, также снизился и не отличался от контрольной группы. Спонтанная выработка ТОрр1 достоверно увеличилась по сравнению с исходным уровнем и не отличалась от контроля, стимулированная ЛПС недостоверно увеличилась и также не отличалась от контроля. Спонтанный синтез ИЛ-10 достоверно увеличился по сравнению с исходным уровнем и стал сопоставим с контролем, стимулированный ЛПС, недостоверно увеличился, но остался достоверно ниже контрольных значений.
В (III) группе спонтанный уровень выработки цитокинов ИЛ-1(3, ИЛ-2 и ИЛ-8, ФНОа достоверно не превышал контрольные значения, тогда как после стимуляции ЛПС синтез ИЛ-2 и ФНОа достоверно увеличился по сравнению с контролем. Средний уровень ТСРР1, спонтанный и стимулированный ЛПС оставался ниже контрольных значений. Уровень ИЛ-10, спонтанный и стимулированный ЛПС, был сопоставим с контрольными значениями.
После проведенной терапии средний уровень ФНОа (спонтанный и стимулированный ЛПС) недостоверно снижался, был выше контроля после стимуляции ЛПС. Спонтанная и стимулированная ЛПС выработка ТОРР1 не имела достоверных отличий от контроля до и после лечения. Спонтанная выработка ИЛ-10 не имела достоверных отличий от контроля до и после лечения, стимулированная ЛПС достоверно увеличилась по сравнению с исходными значениями и бала сопоставима с контролем.
При анализе провоспалительных и противовоспалительных цитокинов у детей с различными формами и стадиями очаговой алопеции выявлено их значительное повышение в (I) и (II) группах за счет преобладания выработки провоспалительных цитокинов над противовоспалительными.
Таблица №3.
Соотношение провоспалительных и противовоспалительных цитокинов у детей с различными формами и стадиями алопеции до и после
лечения.
Показатели (I) группа (II) группа (III) группа Контроль
ИЛ-8/ ИЛ-10 До лечения 18,7±0,06 " 7,5±0,12 2,9±0,04 1,02±0,12
ИЛ-8/ИЛ-10 После лечения 3,11±0,08 4,43±0,2 1,5±0,01
ФНОа/ ИЛ-10 До лечения 15,2±0,29 8,52±0,43 1,9±0,013 • 0,6±0,05
ФНОа/ИЛ-10 После лечения 4,62±0,91 3,8±0,03 1,09±0,5
У пациентов первой группы соотношение ИЛ8/ИЛ10 снизилось в 6 раз, у пациентов второй группы - в 1,7 раз, в третьей группе - 1,9 раза по сравнению с исходными значениями, но оставались выше контрольных значений у пациентов (I) группы в 3 раза, (II) группы - в 4,3 раза, (III) группы-в 1,5 раза.
Соотношение ФНОа/ ИЛ-10 также снизилось по сравнению с иходными данными. В первой группе значения снизились в 3,3 раза, во второй группе - в 2,2 раза, в третьей группе - в 1,5 раза, но оставались выше контрольных значений у пациентов (I) группы в 7,7 раз, (II) группы -в 6,3 раза, (III) группы - в 1,8 раз.
Анализ уровней провоспалительных и противовоспалительных цитокинов после проведенной терапии показал пропорциональный ответ на проводимое лечение, что можно использовать для оценки течения и прогноза заболевания.
Мы изучали содержание уровня оксида азота при разных стадиях течения процесса. Установлено, что у пациентов с прогрессирующей стадией течения очаговой алопеции (I группа) уровень эндогенного оксида азота был достоверно выше, чем в группе контроля. У пациентов (II) и (III) группы также выявлено достоверное увеличение уровня N0 по сравнению с контролем.
Полученные данные свидетельствуют о том, что после лечения средние показатели эндогенного оксида азота понижались у больных во всех группах, но не достигали нормальных значений. Проведенные исследования показали, что эндогенный оксид азота является критерием оценки проводимой терапии при очаговых алопециях у детей.
90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
В (I) группа ■ (II) группа □ (111) группа И Контроль
до лечения
после лечения
Рисунок 5. Уровень оксида азота в сыворотке крови больных с различными формами очаговой алопеции в зависимости от стадии течения болезни до и после проведенной терапии.
У пациентов (I) группы клиническая ремиссия была достигнута у 23 больных (74%). Положительная динамика отмечалась через 7-10 дней от начала терапии в виде прекращения выпадения волос. Клиническая ремиссия отмечалась у 14 человек с очаговой формой, у 7 человек с субтотальной алопецией и у 2 человек с тотальной формой алопеции, проявлялась через 4-6 недель от начала терапии.
Клиническое улучшение было у 7 пациентов (23%): у 5 человек с очаговой формой, у 1 человека с субтотальной формой и у 1 человека с тотальной формой алопеции. Мы наблюдали появление терминальных волос в очагах поражения через 9-12 недель после проведенной терапии у 4 пациентов (50%). Оживление фолликулярного аппарата и появление пушковых волос в очагах поражения наблюдалось у 5 человек (62%) наблюдали через 6-8 недель. Не наблюдалось эффекта от проводимой терапии у 1 человека (3%). Дальнейшие наблюдения показали, что ни у одного из этих больных в ближайшие 1,5 года не было рецидивов заболевания. Не наблюдалось эффекта после проведенной терапии у 1 пациента с тотальной формой алопеции, отягощенным с семейным анамнезом по данному заболеванию и тяжелой сопутствующей патологией.
У пациентов (II) группы клиническая ремиссия была достигнута у 30 больных (71%) наблюдалась через 6-14 недель от начала терапии. Клиническая ремиссия отмечалась у 15 человек с очаговой формой, у 5 человек с субтотальной алопецией, у 10 человек с тотальной формой алопеции. У этих пациентов не наблюдалось рецидивирование процесса, продолжался рост терминальных волос.
Клиническое улучшение было у 11 пациентов (27%): у 2 человек с очаговой формой, у 2 человек с субтотальной формой, у 3 человек с тотальной формой и у 4 пациентов с универсальной формой алопеции. Наблюдалось появление терминальных волос в очагах поражения через 912 недель после проведенной терапии у 5 пациентов (45%), также оживление фолликулярного аппарата и появление пушковых волос в очагах поражения, частичное отрастание бровей и ресниц через 6-8 недель от начала терапии.
Не наблюдалось эффекта от проводимой терапии у 1 человека (2%) с универсальной алопецией, у которого продолжительность болезни была около 3 лет, в ближайшие сроки наблюдения (6 месяцев).
У пациентов (III) группы клиническая ремиссия была достигнута у 14 больных (93%). Клиническая ремиссия отмечалась у 10 человек с очаговой формой, у 2 человек с субтоталыюй алопецией, у 2 человек с тотальной формой алопеции, проявлялась через 4-6 недель от начала терапии. У этих пациентов не наблюдалось рецидивирование патологического процесса, продолжался активный рост терминальных волос.
Не было отмечено динамики в течении патологического процесса у 1 пациента (7%) с субтотальной алопецией, у которого не наблюдался рост пигментированных волос в области нижних век, в ближайшие сроки наблюдения (6 месяцев).
Выводы:
1. Развитие алопеции у детей сопровождается рядом функциональных и структурных нарушений, сопутствующих заболеваний, способствующих более длительному течению заболевания, иногда серьезно осложняющих его.
2. Прогрессирующая стадия очаговой алопеции характеризуется высокой степенью активации клеточно-опосредованных реакций, повышением общего числа Т-лимфоцитов, выраженным дисбалансом провоспалительных (ИЛ-1Р, ИЛ-2, ИЛ-8, ФНОа) и регуляторных (ТОРр1, ИЛ-10) цитокинов, способствующих развитию аутоиммунного воспаления.
3. Длительное течение очаговой алопеции (стационарная стадия) характеризуется угнетением клеточного звена иммунитета, некоторым снижением общего количества Т-лимфоцитов, уменьшением ИРИ, выраженным дисбалансом провоспалительных и регуляторных цитокинов. У пациентов со стадией роста волос происходит нормализация иммунологических показателей.
4. Эндогенная продукция оксида азота зависит от активности патологического процесса: при прогрессирующей стадии течения очаговой алопеции у детей характеризовалась значительным увеличением содержания его метаболитов в крови по сравнению с контрольными значениями.
5. Монотерапия тимогеном в прогрессирующую стадию течения очаговой алопеции и стадию роста волос приводила к нормализации содержания провоспалительных (ИЛ-1Р, ИЛ-2, ИЛ-8, ФНОа) и регуляторных (ТОР|31, ИЛ-10) цитокинов. Включение тимогена в комплексное лечение при стационарной стадии и длительном течении очаговой алопеции способствовало восстановлению активационной способности иммунокомпетентных клеток и сокращению периода выздоровления, удлинение сроков клинической ремиссии.
Практические рекомендации.
1. Рекомендовано комплексное обследование детей с очаговой алопецией для выявления функциональных, структурных нарушений и сопутствующих заболеваний, осложняющих течение патологического процесса и ухудшающих его прогноз.
2. Определение уровней провоспалительных и регуляторных цитокинов, метаболитов оксида азота в сыворотке крови у детей с очаговой алопецией может использоваться в качестве критериев активности патологического процесса и оценки эффективности терапии, а также прогноза заболевания.
3. Монотерапия тимогеном в прогрессирующую и стадию роста волос приводит к нормализации иммунологических показателей, сокращению сроков выздоровления. У пациентов с длительным течением и стационарной стадией очаговой алопеции рекомендовано включение тимогена в комплексную терпаию для повышения эффективности лечения и сокращения сроков выздоровления.
Список работ, опубликованных по теме диссертации.
1. Костина C.B., Варивода A.C., Шарова Н.М., Хорсва М.В., Короткий Н.Г., Ковальчук J1.B. Анализ провоспалительных и противовоспалительных цитокинов у детей с очаговой алопецией. // X Международный конгресс «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии». Сборник материалов конгресса. 20-23 мая 2009г. - Казань, 2009. - С.357-358.
2. Костина C.B., Варивода A.C., Шарова Н.М., Хорева М.В., Короткий Н.Г., Ковальчук JI.B. Эффекторные функции TOLL-подобных рцепторов при алопеции у детей. // X Международный конгресс «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии». Сборник материалов конгресса. 20-23 мая 2009г. - Казань, 2009. - С.41-42.
3. Н.Г.Короткий, Н.М.Шарова, С.В.Костина. «Очаговая алопеция у монозиготных близнецов как единственное проявление синдрома Клоустона». Вопросы практической педиатрии, 2009. т.4, №4, с. 88-90.
23
4. С.В.Костина, Хорева М.В., Варивода A.C., Короткий Н.Г., Ковальчук JI.B, Шарова Н.М.. Клиническое значение цитокинов при различных формах очаговой алопеции у детей. Современные проблемы дерматовенерологии, иммунологии и врачебной косметологии, 2009.T.2, с.5-9.
Список сокращений.
АТ - антитела ИЛ - интерлейкин
ИРИ - иммунорегуляторный индекс
1ц - иммуноглобулин
ЛПС- липополисахарид
ЫК- естественные киллеры
МНК - мононуклеарные клетки
ТЫ, ТЬ2, Т-х - Т-хелперы первого и второго порядка
ТФР(ТСР) - трансформирующий фактор роста
ТЪЯ - То11-подобные рецепторы
ФИО - фактор некроза опухоли
Подписано в печать: 01.10.2009
Заказ № 2627 Тираж -100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 •www.autoreferat.ru
Оглавление диссертации Костина, Светлана Владимировна :: 2009 :: Москва
Введение.4 стр.
Глава 1. Обзор литературы.
1.1. Этиология и патогенез очаговой алопеции. %.9 стр.
1.2. Общие принципы терапии очаговой алопеции.26стр.
Глава 2. Материалы и методы исследования.38 стр.
Глава 3. Результаты собственных исследований.
3.1. Клиническая характеристика больных с различными формами и стадиями алопеции.46 стр.
Глава 4. Результаты иммунологических исследований больных с различными формами и стадиями алопеции.70 стр.
Глава 5. Клинико-иммунологическая эффективность иммунотерапии больных с различными формамии и стадиями очаговой алопеции.80 стр.
Введение диссертации по теме "Кожные и венерические болезни", Костина, Светлана Владимировна, автореферат
Проблема изучения очаговой алопеции вызывает большой научный и практический интерес. Очаговая алопеция занимает одно из ведущих мест в современной дерматологии в связи с неуклонным ростом заболеваемости, учащением торпидных форм алопеции, нарастанием резистентности к традиционной терапии. Распространенность среди подростков и лиц молодого возраста, невозможность прогнозирования дальнейшего течения заболевания вызывает большие трудности в разработке эффективных методов терапии (Короткий Н.Г. и соавт. 2001; Суворова К.Н., 1998; Delamere FM, Sladden MM, 2008).
Несмотря на многолетний опыт изучения, этиология и патогенез остаются до конца неизученными. Среди вероятных причин развития заболевания рассматривают генетическую предрасположенность (Кулагин В.И., 1992; Colombe BW, Lou CD, Price VH., 1999; Zhang Z, 2009), стрессовые состояния (Короткий Н.Г., Шарова Н.М., Аветисян Г.А., 2002; Grimalt R., 2009), нарушение гемодинамики и микроциркуляции (Глызарина Э.В., 1995; Фомкина И.Г., 1997; Benrey J, 1965), несбалансированная диета, недостаток микроэлементов (Bhat YJ, Manzoor S, 2009), различные эндокринные и обменные нарушения (Lewinski A, Broniarczyk-Dyla G, 1990; Кулагин В.И., 1992; Seyrafi Н, Akhiani М, 2005; Kasumagic-Halilovic Е. et al, 2008).
Различные авторы (Суворова К.Н. и соавт., 1999; Tosti А, 1997) считают, что механизм облысения связан с иммунными нарушениями. Очаговую алопецию рассматривают как тканеспецифическое аутоиммунное заболевание (Grandolfo М, Biscazzi AM, 2008; Blume-Peytavi U, 2009), опосредованное аутоактивированными Т-лимфоцитами (Gilhar А, Shalaginov R, 1999; Kalish RS, Gilhar A., 2006), при котором вырабатываются аутоантитела к волосяному фолликулу (Friedmann P.S. 1981; Gilhar A, Ullmann Y, 1998; Hedstrand H, 1999; Grandolfo M, Biscazzi AM, 2008). Причиной развития аутоиммунного заболевания может служить стресс или травма, но чаще всего триггер заболевания обнаружить не удается (Sinclair RD., 1999).
Некоторые авторы считают, что Т-лимфоциты и цитокины влияют на развитии и поддержание патологического состояния при очаговой алопеции (Teraki Y,1996). Известно, что в развитии аутоиммунных заболеваний ключевую роль играет воспаление, возникновение которого тесно связано с изменением баланса противовоспалительных и провоспалительных цитокинов (Katagiri К, Arakawa S, 2007; Skurkovich В, Skurkovich S., 2007).
Учитывая наличие аутоиммунного механизма развития облысения, предполагается специфически направленная иммунокоррекция. В основном используют иммуносупрессивные препараты (Aghaei S., 2005; Delamere FM, 2008; Luggen P, Hunziker Т., 2008, Ference JD, Last AR, 2009). Использование иммуносупрессантов в педиатрической практике ограничено из-за побочных эффектов и тяжелых осложнений (Curtis JA, Cormode Е, 1982), поэтому считается, что использование иммуномодуляторов является наиболее предпочтительным в детской практике (Грязнова Т.В., 2002; Wiseman МС, Shapiro J, 1999). Специфически направленная иммунотерапия должна проводиться с учетом особенностей течения алопеции, что способствуют усилению репаративных процессов, улучшению общего состояния больных, благодаря чему повышаются адаптационные возможности организма и сокращаются сроки лечения.
В связи с этим целью нашего исследования стало изучение иммунопатогенетических закономерностей развития очаговой алопеции у детей и коррекция выявленных нарушений тимогеном.
Задачи исследования: 1. Изучение особенностей клинического течения очаговой алопеции в различные возрастные периоды, роль сопутствующей патологии в хронизации процесса.
2. Определение уровней провоспалительных цитокинов (ИЛ-1(3, ИЛ-2, ИЛ-8, ФНОа) и регуляторных цитокинов (ИЛ-10,ТФР- р) и оценка их роли в патогенезе различных форм очаговой и стадий алопеции.
3. Обоснование применения тимогена в терапии различных форм и стадий алопеции и оценка его клинической эффективности.
4. Изучение динамики иммунных показателей в процессе терапии тимогеном и определение его влияние на регуляторные иммунные механизмы.
5. Изучение уровней эндогенной продукции оксида азота при различных формах и стадиях патологического процесса и его роль в поддержании хронического воспаления.
Научная новизна.
Впервые было проведено комплексное иммунологическое обследование детей, страдающих различными формами очаговой алопеции, которое включало исследование провоспалительных (ИЛ-1р, ИЛ-2, ИЛ-8, ФНОа) и регуляторных (ИЛ-10,ТФР- р) цитокинов в сыворотке крови, их участие в развитии очаговой алопеции.
Были выявлены различия в характере нарушений иммунорегуляторных механизмов при разных стадиях течения заболевания, а также с различным сроком давности заболевания. На основании полученных результатов был разработан подход для коррекции выявленных иммунных нарушений тимогеном в детской дерматологической практике.
Выявлено, что наряду с выраженной клинической эффективностью препарат не обладает побочными действиями и не вызывает осложнений, может быть использован как в стационаре, так и в амбулаторных условиях.
Положения, выносимые на защиту.
1. Развитие очаговой алопеции у детей связано с расстройством здоровья. При заболевании отмечается ряд функциональных нарушений, таких как заболевания ЖКТ, эндокринные и аутоиммунные патологии, нарушения микроциркуляции и изменения общего кровотока, нарушение нейрорегуляции, патология JIOP-органов, которые серьезно осложняют течение процесса. Психо-эмоциональные расстройства у детей с различными формами алопеции сопровождаются нарушениями вегето-висцерального характера, значительно усугубляющие течение патологического процесса.
2. Очаговую алопецию рассматривают как аутоиммунное заболевание, сочетающееся с другими аутоиммунными патологиями. Данное заболевание развивается вследствие формирования перифолликулярных и перивазальных лимфогистиоцитарных инфильтратов, вследствие этого происходит дисбаланс провоспалительных и регуляторных цитокинов.
3. Начало заболевания характеризуется высокой степенью активации иммунокомпетентных клеток и их высокой синтетической активностью, преобладанием выработки провоспалительных цитокинов над регуляторными. Длительное течение очаговой алопеции характеризуется угнетением клеточного звена иммунитета, недостаточным количеством факторов, стимулирующих формирование и рост волосяных фолликулов, постепенным истощением репаративного потенциала.
4. Новый комплексный подход к терапии очаговой алопеции с учетом стадии течения патологического процесса является адекватным методом, оказывающим влияние на выявленные нарушения.
Практическая значимость.
Разработан эффективный метод терапии очаговой алопеции у детей, включающий специфически направленный иммуномодулятор тимоген для использования в монотерапии и комплексной терапии различных форм и стадий очаговой алопеции.
Впервые предложен комплекс иммунологических исследований, который может использоваться для оценки тяжести течения, прогноза данного заболевания и контроля эффективности проводимой иммунокорригирующей терапии у детей путем определения динамики содержания провоспалительных и регуляторных цитокинов, а также метаболитов эндогенного оксида азота в сыворотке крови.
Определенные концентрации провоспалительных и регуляторных цитокинов, метаболитов оксида азота на фоне терапии являются дополнительными критериями оценки эффективности проводимого лечения.
Внедрение в практику.
Полученные результаты используются в педагогическом процессе кафедры дерматовенерологии педиатрического факультета ГОУ ВПО Российского Государственного Медицинского Университета Росздрава. Внедрены в практику работы отделения дерматологии и клинической иммунологии Российской детской клинической больницы.
Апробация работы
Материалы научной работы обсуждены и доложены на совместной научно-практической конференции кафедры дерматовенерологии педиатричского факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, отделения дерматологии РДКБ, на научно-практической конференции РДКБ в 2009 году.
Содержание диссертации.
Диссертация изложена на 133 страницах печатного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, глав собственных исследований и выводов. Список литературы содержит 222 источиника отечественных и зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 21 таблицей, 10 рисунками и 13 фотографиями.
Заключение диссертационного исследования на тему "Патогенетический подход к коррекции иммунных нарушений у детей с очаговой алопецией."
Выводы:
1. Развитие алопеции у детей сопровождается рядом функциональных и структурных нарушений, сопутствующих заболеваний, способствующих длительному течению заболевания, иногда серьезно осложняющих его.
2. Прогрессирующая стадия очаговой алопеции характеризуется высокой степенью активации клеточно-опосредованных реакций, повышением общего числа Т-лимфоцитов, выраженным дисбалансом провоспалительных (ИЛ-1(3, ИЛ-2, ИЛ-8, ФНОа) и регуляторных (TGFJ31, ИЛ-10) цитокинов, способствующих развитию аутоиммунного воспаления.
3. Длительное течение очаговой алопеции (стационарная стадия) характеризуется угнетением клеточного звена иммунитета, снижением общего количества Т-лимфоцитов, уменьшением ИРИ, дисбалансом провоспалительных и регуляторных цитокинов. У пациентов со стадией роста волос происходит нормализация иммунологических показателей.
4. Эндогенная продукция оксида азота зависит от активности патологического процесса: при прогрессирующей стадии течения очаговой алопеции у детей характеризовалась значительным увеличением содержания его метаболитов в крови по сравнению с контрольными значениями.
5. Монотерапия тимогеном в прогрессирующую стадию течения очаговой алопеции и стадию роста волос приводила к нормализации содержания провоспалительных (ИЛ-1(3, ИЛ-2, ИЛ-8, ФНОа) и регуляторных (TGF(31, ИЛ-10) цитокинов. Включение тимогена в комплексное лечение при стационарной стадии и длительном течении очаговой алопеции способствовало восстановлению активационной способности иммунокомпетентных клеток и сокращению периода выздоровления, удлинение сроков клинической ремиссии.
Практические рекомендации:
1. Рекомендовано комплексное обследование детей с очаговой алопецией для выявления функциональных, структурных нарушений и сопутствующих заболеваний, осложняющих течение патологического процесса и ухудшающих его прогноз.
2. Определение уровней провоспалительных и регуляторных цитокинов, метаболитов оксида азота в сыворотке крови у детей с очаговой алопецией может использоваться в качестве критериев активности патологического процесса и оценки эффективности терапии, а также прогноза заболевания.
3. Монотерапия тимогеном в прогрессирующую и стадию роста волос приводит к нормализации иммунологических показателей, сокращению сроков выздоровления. У пациентов с длительным течением и стационарной стадией очаговой алопеции рекомендовано включение тимогена в комплексную терапию для повышения эффективности лечения и сокращения сроков выздоровления.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Костина, Светлана Владимировна
1. Авербах Е.В. Фотохимиотерапия больных очаговой алопецией. Клинико-иммунологическое, иммуногенетическое исследование/ Дис. . канд.мед.наук. Москва, 1985.
2. Авербах Е.В., Фомкина И.Г. Очаговое облысение: применение наружных лекарственных средств .//Тез. VII Росс, съезда дерматовенерологов, Казань 1996, 4.1, 144.
3. Адаскевич В.П., Мяделец О.Д., Тихоновская И.В. Алопеция. М: Медицинская книга, Н. Новгород, 2000. с. 192.
4. Анисимов В.Н., Мирецкий Г.И., Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Влияние синтетического иммуномодулятора тимогена на радиационный канцерогенез у крыс // Вопр. онкологии. 1992. Т. 38, № 4. с. 451-458.
5. Аствацатуров К.Р. Лечение некоторых форм алопеции внутрикожным введением кортикостероидов при помощи безыгольчатого инъектора.//Вест. дерм, и венер., 1972, 3, 74-76.
6. Беклемишев Н.Д. Т-хелпер ключевая клетка противометазойного иммунитета и реакции аллергии немедленного типа.// Иммунология 1995, с. 4-8.
7. Божченко А.А. Рубцовые и нерубцовые алопеции.// Дис. . канд.мед.наук. СПб, 1989.
8. Бондаренко Е.С., Гребенюк В.Н. и др. Гнездное облысение как один из синдромов в структуре вегетодистонии у детей.// Вестник практич. неврологии, 1997, №3, с.376.
9. Бондаренко Е.С., Ширеторова Д.Ч., Гребенюк В.Н., Мазитова Л.П. Гнёздное облысение как один из синдромов в структуре вегетодистонии у детей. //Вест, практич. неврологии, 3, 1997, 101-106.
10. Вокден В. Заболевания волос и кожи головы. // Леч. врач, 1999,5,с.22-26.
11. Волков П.В. Современные лекарственные средства для лечения алопеции.//Рос. мед. журнал, 1999, 2, с.51-53.
12. Волков П.В., Калмыкова Т.П., Алексеев К.В. Средства местного действия для лечения различных форм алопеции.// Мед. помощь, 1997, 2, с. 32-35.
13. Гаджигороева А.Г, Пухальский A.JL, Суворова К.Н. Активность различных субпопуляций Т-клеток хелперов в зависимости от клинической формы гнездной алопеции.// Вест. дерм, и венерол., 4, 1999, с. 69-71.
14. Гаджигороева А.Г. Топическая иммуносупрессивная терапия гнездной алопеции (в комплексных методиках с даларгином электропунктуатурой).// дисс. кандмед. наук, Москва, 1999.
15. Глазырина Э.В. Нарушение регионарной гемодинамики и транскаппилярного обмена у больных гнездной алопецией. // Дис. . канд. мед. наук. Москва, 1995.
16. Глухенький Б.Т., Калюжная Л.Д. Опыт лечения круговидного рблысения динитрохлорбензолом .//Тезисы 1 респ. конф. дерматовенерологов. 1984, с. 65-66.
17. Горбунов Е.А. Химкина Л.Н. Клинико-патогенитические особенности и лечение очаговой алопеции у детей.// Сб. труд. юбил. конф., поев. 5-летию каф. дермавенеролог. пед. факультета РГМУ „Актуальн. вопросы дерматол. и венерол.» , Москва, 1997, с.74-75.
18. Гречко А.Т. Нейротропная активность пептидных ммуномодуляторов // Эксперим. клин, фармакол. 1998. Т. 61, № 4. с. 14-16.
19. Гришина Т.И.// Клиническая иммунология. Москва, 1998.
20. Громов Л.А. // Нейропептиды. Киев, 1992.
21. Грязнова Т.В. Оптимизация методов иммунокорригирующей терапии очаговой алопеции у детей.// Дис. канд.мед.наук. Москва, 2002.
22. Дамбаева С.В., Ким К.Ф., Мазуров Д.В., Дейгин В.И. Влияние тимических пептидов на функциональную активность фагоцитирующихклеток донорской периферической крови // Журн. микробиол, эпидемиол и иммунобиол. 2002. № 6. с. 55-59.
23. Дандашли А. Комплексная патогенетическая терапия больных облысением с учетом состояния психического статуса и церебральных сосудов://Дис. канд.мед.наук. Москва, 1993.
24. Демидов С.В., Костромин А.П., Куйбеда В.В., и др. Влияние тимогена, тималина на содержание сАМФ, cGMP и активность фосфодиэстераз в лимфоцитах селезенки при сенсибилизации а анафилактическом шоке // Укр. биохим. журн. 1991. Т. 63, № 4. с 104-106.
25. Демидов С.В., Костромин А.П., Чернушенко Е.Ф. и др. Влияние тимических иммуномодуляторов на систему циклических нуклеотидов Т-лимфоцитов селезенки при вакцинации БЦЖ // Пробл. туберкулеза 1990. № 10. с. 63-65.
26. Деревянко JI.A. Состояние механизмов трофической регуляции при круговидном облысении у детей и разработка подходов их адекватной коррекции.// автореф. дисс. кандмед. наук, Киев, 1990.
27. Драник Т.Н., Гриневич Ю.А., Дизик Г.М. Иммунотропные препараты.// Киев: Здоров'я, 1994. с. 285.
28. Дъякова В.В., Смирнова Н.С., Иммунопаталогия некоторых дерматокосметологических заболеваний у детей. // Сб. науч. труд. «Актуальные вопр. пластич., эстетич. хирургии и дерматокосмет. М. 1998.С. 80-82.
29. Ерюхина А.П., Куликов С.В. Синтез дипептида Ь-глутамил-Ь-триптофана.// Ж. общ. химии. 1995. Т.65, Вып.Ю, с. 1735-1738.
30. Жук Е.А., Галенок В.А. Тимоген в лечении сахарного диабета I типа// Тер. арх. 1996. № 10. с. 12-14.
31. Забродский П.Ф. Влияние тимогена на постинтоксикационное иммунодефицитное состояние, вызыванное острым отравлением ацетонитрилом // Эксперим. клинич. фармакол. 1999. Т. 62, № 3. с. 48-49.
32. Зимина И.В., Лопухин Ю.М., Арион В.Я . Кожа как иммунный орган: клеточные элементы и цитокины. // Журнал «Иммунология», 1994, 6, с.8-13.
33. Калюжная Л.Д. Некоторые нейро-гуморальные факторы в патогенезе круговидного облысения. .// Дис. . канд.мед.наук. Киев, 1968.
34. Кандалова О.В. Состояние вегетативной иннервации кожи при гнездном облысении и его местное патогенетическое лечение// Дис. . канд.мед.наук. Москва, 1988.
35. Караулов А.В., Пинегин Б.В., Ерёмина О.Ф., Симонова А.В. Иммунный статус детей с алопецией. // Иммунология, 6, 1990, с.51-52.
36. Кирнус Н.И., Динамика содержания оксида азота и цитокинов при хронических болезнях верхних отделов пищеварительного тракта у детей.// Дис. канд.мед.наук. Москва, 2008.
37. Колосковский Э.Д. Лечение алопеции.// Гомеопатия и фитотерапия. 1998, 36-38.
38. Короткий Н.Г., Шарова Н.М., Аветисян Г.А. Нарушения психоэмоциональной сферы у детей, страдающих гнездной алопецией. //Российский журнал кожных и венерических болезней, 2002, №5, с.92-94.
39. Кошевенко Ю.Н. Иммуноморфологическая картина пораженной кожи при гнездной алопеции. // Росс. Жур. кожн. и Венер, болезней, 1999, 3, с. 60-64.
40. Кубанова А.А., Маркушева Л.И., Фомина Е.Е. Уровень сывороточного фактора некроза опухоли при различных дерматозах.// Иммунология, 1998, 2, с.47-49.
41. Кулагин В.И. Современные особенности клиники. Нейроэндокринные, сосудистые, иммунные механизмы патогенеза гнездной алопеции и дифференцированные методы терапии больных.// Дис. д-ра мед.наук. Москва, 1992.
42. Литвицкий П.Ф. Иммунопатологические синдромы: болезни иммунной аутоагрессии, патологическая толерантность.// Вопросы практической педиатрии.2007,Т6, №6, с.70-75.
43. Литвицкий П.Ф. Система иммунологического надзора и иммунопатологические синдромы// Вопросы практической педиатрии.2007,Т6, №3, с.62-69.
44. Лусс Л.В., Некрасова А.В., Пучкова Н.Г., Бхардварж А. Роль иммуномодулирующей терапии в общеклинической практике.// Иммунология, 2001, 1, с.24-6.
45. Мазитова Л.П. Лечение гнездного облысения у детей с учетом их неврологического статуса.// Дис. . канд.мед.наук. Москва, 1991.
46. Мазитова Л.П., Шириторова Д.Н. Дифференцированные методы патогенетического лечения кругового облысения.// Вест, дерматол. и венерологии, 4, 1998, с.60-61.
47. Минасян Н.В. Патогенетические особенности и лечение гнездной плешивости.// Дис. канд.мед.наук. Тбилиси, 1989.
48. Мирошниченко И.В., Шарова Н.И., Рябинина И.Д. и др. Анализ биологической активности тимогена и синтетических аналогов тимопептина.//Иммунология. 1997. № 2. с. 25-29.
49. Михайлова Н.В. Применение низкоинтенсивного лазерного излучения в комплексном лечении гнездной алопеции у детей. // Дисс. канд. мед. наук, Москва. 1994.
50. Морозов В.Г., Хавинсон В.Х., Малинин В.В. Пептидные тимомиметики. // СПб: Наука, 2000. с. 158.
51. Мяделец Адаскевич В.П. Морфофункциональная дерматология //Москва, Медицинская литература, 2006, с.475.
52. Назаров П.Г. Новые функции цитокинов. // Иммунология, 1998, 6, с. 19-20.
53. Невидимова Т.И., Суслов Н.И. Психотропные эффекты тимогена// Бюлл. эксперим. биол. мед. 1995. Т. 119, № 2, с. 199-200.
54. Никитина Л.С., Алёхина М.В., Шиляева М.О. Некоторые вопросы патогенеза и лечения алопеции. // Сб. науч. труд, поев. 70-лет. юбил. акад. РАМН Скрипкина Ю.К., Курск, 1999, 2, с. 101-104.
55. Оркин В.Ф., Грашкин Г.Д., Завьялов А.И. и др. Лазеофорез с пиластином в терапии больных очаговой алопецей. // Сб. науч. работ «Инструментальные методы во врачебной практике», Саратов, 1996, с. 194195.
56. Пальцев М.А., Иванов А.А. // Межклеточные взаимодействия. Москва, 1995.
57. Раманаускайте М.Б., Пташекас Р.С., Пташекас Ю.Р. Алопеция у детей синдром тяжёлого метталоза? // Педиатрия, 6, 1996, с. 92-94.
58. Родин А. Д., Чучунова Т.К., Русинова В.И. Опыт местносенсибилизирующей терапии ДНХБ больных гнездной алопецией.// Актуальные вопросы дерматовенерологии. Сб. науч. статей. Астрахань-Москва, 1995, с.81-83.
59. Ройт А., Рабсон А. Основы медицинской иммунологии.//Москва, 2006.C. 269-297.
60. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. //Иммунология. Москва,2000.
61. Романенко Г.Ф., Рождественская О.С. Болезни волос, сальных и потовых желез.//М:Медицина, 1999, с.374-417.
62. Романцов М.Г., Ершов Ф.И., Голубев С.Ю. и др. Индукторы интерферона. //Иммунология, 1998, 6, с. 46-48.
63. Рук А., Даубер Р. Болезни волос и волосистой части головы. Пер. с англ. //Москва, Медицина, 1985.
64. Семина О.В., Семенец Т.Н., Дейгин В.И. и др. Замена акцессорных Т-лимфоцитов синтетическими пептидами в процессе формирования селезеночных кроветворных колоний // Бюлл. эксперим. биол. мед., 1993, Т. 66, № 9, с. 298-299.
65. Семина О.В., Семенец Т.Н., Дейгин В.И. и др. Стимуляция тимогеном (GW) дипептидом, обладающим иммунокорригирующими свойствами, восстановления кроветворения у облученных и подвергнутых действию цитостатика мышей // Иммунология, 1997, № 1, с. 33-35.
66. Симбирцев А.С. Интерлейкин-8 и другие хемокины.// Иммунология, 1999, 4, с.9-14.
67. Скрипкин Ю.К., Винокуров И.Н. Комплексное лечение кортикостероидами и анаболическими гормонами больных с тяжелыми формами гнездной алопеции.// 1973, 2, с. 121 122.
68. Скрипкин Ю.К., Зверькова Ф.А., Шарапова Г.Я., Студницын А.А., // Руководство по детской дерматологии. JL, 1983, с. 44.
69. Скрипкин Ю.К., Машкиллейсон A.JL, Шарапова Г.Я. // Кожные и венерические болезни. М., 1995 с. 187-194.
70. Скрипкин Ю.К., Мордовцев В.Н.// Кожные и венерические болезни: Руководство для врачей. В 2-х томах М. 1999, т.2, с. 880.
71. Смирнов B.C. Биорегулирующая терапия тимогеном инфекционно-воспалительных заболеваний кожи. Научно-практическоеобщество врачей-косметологов.//СПб. Сборник статей, 2004, Выпуск 5. с. 49-52.
72. Смирнов B.C., Сосюкин А.Е. Применение тимогена в клинической практике. //СПб: ФАРМИндекс, 2003. 76 с.
73. Смирнов К.В. Сочетание нейрофиброматоза I типа с гнёздным облысением. // Росс, журнал кожн. и венер. болезней, 2000, 4, с. 63-65.
74. Смирнова B.C., Фрейдлин И.С. Иммунодифицитные состояния.// СПб. 2000, с. 568.
75. Смирнова Н.С Новые подходы к лечению гнездной плешивости у детей. //Сб. науч. труд. «Актуальные вопросы пластич. и эстетич. хирургии и дерматокосметологии. Москва, 1998, с. 109-112.
76. Смирнова Н.С. Опыт применения БАД в комплексном лечении АД и гнёздной плешивости у детей. // Сб. труд. юбил. конф., поев. 5-летию каф. дерматовенер. пед. ф-та РГМУ «Актуальные вопросы дерматол. и венерол.», Москва, 1997, с.134-137.
77. Соколова Е.И. Клиническая иммунология. Руководство для врачей. 1998, с. 272.
78. Соколова М.И, Новик А.В, Гончар Н.В. Состояние пищеварительного тракта у детей, страдающих алопецией.//Вестн дерма и Венер. 1994, с.92.
79. Стивенсон А., Дэвисон Б. Медико-генетическое консультирование. Пер. с англ. М:Мир, 1972.
80. Суворова К.Н., Гаджигороева А.Г. Гнездная алопеция .Часть 3: Лечение.//Вестник дерматологии и венерологии, 1999, №2, с. 76-80.
81. Суворова К.Н., Гаджигороева А.Г. Топическая иммуносупрессивная терапия гнездной алопеции в комплексных методиках с даларгином и электропунктурой./ Дис. . канд.мед.наук. М 1999.
82. Тонкин Н, Петков Р., Попхристова Е. Клиническое и электронно-микроскопическое изучение гнездного облысения // Вестник дерматологии и венерологии, 1984, №5, с. 17-20.
83. Тонкин Н, Попхристова Е. Патоморфологические исследования при гнездном облысении // Вестник дерматологии и венерологии, 1982, №6, с. 37-41.
84. Ундрицов В.М. Эмоционально-личностные особенности, нервно-эндокринные изменения у больных гнездной алопецией и методы комплексной патогенетической терапии.// Дис. . канд.мед.наук. М, 1987.
85. Фомкина И.Г. Комплексная патогенетическая терапия больных очаговой алопецией с учетом показателей гемостаза и реологии крови.// Дис. . канд.мед.наук. Москва, 1997.
86. Фриммель X., Брок И. Основы иммунологии. Пер. с немецкого.// М. 1986, с. 28-39.
87. Фролов Е.П., Персина И.С. Роль кожи в иммунологических реакциях. Кожа.//М. 1982, с. 140-155.
88. Хавинсон В.Х. Тканеспецифическое действие пептидов // Бюлл. эксперим. биол. мед. 2001, т. 132, № 8, с. 228-229.
89. Хавинсон В.Х., Кветной И.М. Пептидные биорегуляторы ингибируют апоптоз // Бюлл. эксперим. биол. мед. 2000, т. 130, № 12, с. 657-659.
90. Хавинсон В.Х., Синакевич Н.В., Серый С.В. Тимоген. СПб, 1991.46 с.
91. Хавинсон В.Х., Чалисова Н.И., Морозов В.Г., Малинин В.В. Роль пептидов тимуса в регуляции роста лимфоидной ткани у крыс разного возраста // Докл. Акад. наук. 1999, т. 369, № 5, с. 701-703.
92. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. //Иммуномодуляторы и некоторые аспекты их клинического применения // Клинич. мед. 1996, № 8, с. 7-12.
93. Цветкова Г.М. Патология соединительной ткани дермы/ Патология кожи. /Москва, Медицина 1993, с. 229-235.
94. Шарова Н.М. Патогенетическое обоснование комплексной дифференцированной терапии гнездной алопеции у детей. .// Дис. . д-ра мед.наук. Москва, 2004.
95. Шахнес И.Е., Дмитриенко Л.И. К вопросу о семейной алопеции у близнецов. // В кн.: Генетические факторы в дерматологии. М 1977, с.57-60.
96. Шичкин В.П. Патогенетическое значение цитокинов и перспективы цитокин/антицитокиновой терапии.// Иммунология, 1998,2,с. 9-13.
97. Щуцкий И.А. Справочник по детской дерматовенерологии.// Киев:Здоровье, 1988.
98. Яковлев Г.М., Новиков B.C., Смирнов B.C. и др. //Механизмы биорегуляции. СПб: Наука, 1992, с.40.
99. Ярилин А.А., Пинегин Б.В., Дейгин В.И. Иммуномодулиющая активность пептидов группы тимогена in vitro // Биопрепараты. 2002, № 4(8), с. 2-4.
100. Aghaei S. Topical immunotherapy of severe alopecia areata with diphenylcyclopropenone (DPCP): experience in an Iranian population.// BMC Dermatol. 2005;5:6.
101. Ahmed I, Nasreen S, Bhatti R. Alopecia areata in children. // G Ital Dermatol Venereol, 2007; 17(10):587-90.
102. Alexis AF, Dudda-Subramanya R, Sinha AA. Alopecia areata: autoimmune basis of hair loss. // Eur J Dermatol, 2004; 14(6):364-70.
103. Anderson I. Alopecia areata: a clinical study.// Br Med J. 1950;2(4691): 1250-2.
104. Baden, HP. Alopecia areata. // Diseases of the hair and nails. Chicago, Year Book Medical Publishers, 1987; p. 134-143.
105. Banihashemi M. Clinical pattern of alopecia areata in the east of Iran. // JEADV, 2009; P21-6:626.
106. Berney J, Werner A, Younessian S. Air tomo-encephalography and atypical visual disorders. // Confin Neurol. 1965;25(4):337-42.
107. Bettermann A, Tokura Y, Takigawa M, Paus R. Collapse and restoration of MHC class-I-dependent immune privilege: exploiting the human hair follicle as a model.// Am J Pathol. 2004;164(2):623-34.
108. Bhat YJ, Manzoor S, Khan AR, Qayoom S. Trace element levels in alopecia areata.// Indian J Dermatol Venereol Leprol. 2009;75(1):29-31.
109. Billingham RE. The immunobiology of tissue transplantation.// Int Dent J. 197;21(4):478-87.
110. Blume-Peytavi U. Alopecia areata in children: impact on development.//JEADV, 2009; WS15-3:738.
111. Bos JD. The pathomechanisms of psoriasis; the skin immune system and cyclosporin. //Br J Dermatol. 1988; 118(2): 141-55.
112. Buhl AE. Minoxidil's action in hair follicles.// J Invest Dermatol. 1991 ;96(5):73S-74S.
113. Caserio RJ. Treatment of alopecia areata with squaric acid dibutylester.// Arch Dermatol. 1987;123(8):1036-41.
114. Cetin ED, Savk E, Uslu M, Eskin M, Karul A. Investigation of the inflammatory mechanisms in alopecia areata.// Am J Dermatopathol. 2009;31(l):53-60.
115. Cole G.W., Herzlinger D. Alopecia universalis in identifical twins.// Int J Dermatol. 1984; 23:283.
116. Colombe B.W., Price V., Khouiy E.L., Low C.D. HLA class alleles in long-standing alopecia totalis/alopecia universalis and long standingpatchy alopecia differentiate these two clinical groups.// J Invest Dermatol 1995; 104:4S-6S.
117. Colombe ВW, Lou CD, Price VH. The genetic basis of alopecia areata: HLA associations with patchy alopecia areata versus alopecia totalis and alopecia universalis.// Journal of Investigative Dermatology, 1999; 4(3):216-9.
118. Colombe BW, Price VH, Khoury EL, Garovoy MR, Lou CD. HLA class II antigen associations help to define two types of alopecia areata. //J Am Acad Dermatol. 1995;33(5 Pt l):757-64.
119. Cotsarelis G, Millar SE. Towards a molecular understanding of hair loss and its treatment Trends // Mol Med. 2001;7(7):293-301.
120. Cunliffe WJ, Hall R, Stevenson С J, Weightman D. Alopecia areata, thyroid disease and autoimmunity.// Br J Dermatol. 1968;80:135 139.
121. Curtis JA, Cormode E, Laski B, Toole J, Howard N. Endocrine complications of topical and intralesional corticosteroid therapy. Arch Dis Child. 1982; 57(3): 204-207.
122. Daman LA, Rosenberg EW, Drake L. Treatment of alopecia areata with dinitrochlorobenzene. // Arch Dermatol. 1978; 114(7): 1036-8.
123. De Waard-van der Spek FB, Oranje AP, De Raeymaecker DM, Peereboom-Wynia JD. Juvenile versus maturity-onset alopecia areata—a comparative retrospective clinical study.// Clin Exp Dermatol. 1989;14(6):429-33.
124. De Weert J, Temmerman L, Kint A. Alopecia areata: a clinical study.// Dermatologica. 1984;168:224-9.
125. Delamere FM, Sladden MM, Dobbins HM, Leonardi-Bee J. Interventions for alopecia areata. // Cochrane Database Syst Rev. 2008; 6;(2):CD004413.
126. Duvic M, Hordinsky MK, Fiedler VC, O'Brien WR, Young R, Reveille JD. FILA-D locus associations in alopecia areata. DRw52a may confer disease resistance. //Arch Dermatol. 1991;127(l):64-8.
127. Ebel, В. The greatest Egyptian medical document.// Copenhage: Leivin and Munksgaard, 1937. The papyrous Ebers.
128. Feldman R., Maibach H. Absorbtion of some organic compound throu the skin in man. // J Invest Dermatol. 1970;54:399.
129. Ference JD, Last AR. Choosing topical corticosteroids.//Am Fam Physician, 2009; 15;79(2):135-40.
130. Ferrando J, Moreno-Arias GA. Multi-injection plate for intralesional corticosteroid treatment of patchy alopecia areata. // Dermatol Surg. 2000;26(7):690-l.
131. Fiedler-Weiss VC, Rumsfield J, Buys CM, West DP, Wendrow A. Evaluation of oral minoxidil in the treatment of alopecia areata.// Arch Dermatol. 1987;123(ll):1488-90.
132. Fornasa CV et al. Eventi stressanti e alopecia areata.// J Ital Dermatol. 1982;117:211-212.
133. Frentz G, Thomsen K, Jakobsen BK, Svejgaard A. HLA-DR4 in alopecia areata. // J Am Acad Dermatol. 1986; 14(1): 129-30.
134. Friedmann P.S. Alopecia areata and autoimmunity.// Br J Dermatol, 1981; 105:153 157.
135. Garcia-Hernandez MJ, Price VH, Camacho FM. Woolly hair associated with loose anagen hair. // Acta Derm Venereol. 2000;80(5):388-9.
136. Gilhar A, Kalish RS. Alopecia areata: a tissue specific autoimmune disease of the hair follicle.//Autoimmun Rev., 2006; 5(l):64-9.
137. Gilhar A, Ullmann Y, Berkutzki T, Assy B, Kalish RS. Autoimmune hair loss (alopecia areata) transferred by T lymphocytes to human scalp explants on SCID mice. // J Clin Invest., 1998; 101(l):62-7.
138. Gilhar A, Ullmann Y, Berkutzki T, Assy B, Kalish RS. Autoimmune hair loss (alopecia areata) transferred by T lymphocytes to human scalp explants on SCID mice. J Clin Invest. 1998;101(l):62-7.
139. Gilhar A., Etzioni A., Assy В., Eidelman S. Response of grafts from patients with alopecia areata transplanted into nude mice, to administration of interferon-g.// Clin Immunol Immunopathol, 1993;66:120 126.
140. Goldsmith LA, Gschmeissner S, Leigh IM, Watt FM. Evidence that apoptosis and terminal differentiation of epidermal keratinocytes are distinct processes. // Exp Dermatol. 1999;8(l):71-9.
141. Grandolfo M, Biscazzi AM, Pipoli M. Alopecia areata and autoimmunity// G Ital Dermatol Venereol.,2008;143(5):277-81.
142. Greenberg SI. Alopecia areata, a psychiatric survey.// AMA Arch Derm. 1955;72(5):454-7.
143. Grimalt R. Psychological aspects of hair loss.// JEADV, 2009; WS15-5-.773.
144. Hachem-Zadeh S, Brautbar C, Cohen CA, Cohen T. HLA and alopecia areata in Jerusalem. // Tissue antigens. 1981; 18;71-74.
145. Happle R, Hausen BM, Wiesner-Menzel L. Diphencyprone in the treatment of alopecia areata.// Acta Derm Venereol. 1983;63(l):49-52.
146. Happle R, Kalveram KJ, Biichner U, Echternacht-Happle K, Goggelmann W, Summer KH. Contact allergy as a therapeutic tool for alopecia areata: application of squaric acid dibutylester. // Dermatologica. 1980;161(5):289-97.
147. Happle R, McElwee KJ, Freyschmidt-Paul P, Hoffmann R. Alopecia areata: treatment of today and tomorrow. // J Investig Dermatol Symp Proc. 2003;8(l):12-7.
148. Hawit F, Silverberg NB. Alopecia areata in children.// Cutis., 2008; 82(2): 104-10.
149. Hayani R, Waiz M, Saleh AZ. Use of the infrared diode laser in the treatment of alopecia areata. // JEADV, 2009; FC07-4:434.
150. Hordinsky MK, Hallgren H, Nelson D, Filipovich AH. Suppressor cell number and function in alopecia areata. //Arch Dermatol. 1984; 120(2): 188-94.
151. Irwin D, et al. Emotional factors in skin diseases.// 1953; 176-189.
152. Kaelin U, Hassan AS, Braathen LR, Yawalkar N. Treatment of alopecia areata partim universalis with efalizumab. // J Am Acad Dermatol. 2006;55(3):529-32.
153. Kakourou T, Karachristou K, Chrousos G. A case series of alopecia areata in children: impact of personal and family history of stress and autoimmunity.// J Eur Acad Dermatol Venereol. 2007;21(3):356-9.
154. Kalish RS, Gilhar A. Alopecia areata: autoimmunity—the evidence is compelling.// J Investig Dermatol Symp Proc., 2003; 8(2): 164-7.
155. Kartal SP. Gokeer M. Serum IL-2 level in patient with alopecia areata. // Arch Dermatol. 1983;107:407-412.
156. Kasumagic-Halilovic E, Prohic A. Association between alopecia areata and atopy.// Med Arh., 2008; 62(2):82-4.
157. Kasumagic-Halilovic E, Prohic A. Nail changes in alopecia areata: frequency and clinical presentation.// J Eur Acad Dermatol Venereol., 2009;23(2):240-l.
158. Kasumagic-Halilovic E. Thyroid autoimmunity in patients with alopecia areata.// Acta Dermatovenerol Croat., 2008;16(3):123-5.
159. Kianto U., Reunala Т., Karwonen J. et al. HLA-B12 in alopecia areata.// Arch Dermatol, 1977; 113:1716.
160. King LE Jr., McElwee KJ, Sundberg J. Alopecia areata. // Curr Dir Autoimmun., 2008;10:280-312.
161. Kumar B, Sharma VK, Sehgal S. Antismooth muscle and antiparietal cell antibodies in Indians with alopecia areata.// Int J Dermatol. 1995;34:542-5.
162. Kuntz B, Selzle D, Scholz S, Albert ED. HLA in alopecia areata.// Arch Dermatol, 1977;113:1717.
163. Lewinski A, Broniarczyk-Dyla G, Sewerynek E, Zerek-Melen G, Szkudlinski M. Abnormalities in structure and function of the thyroid gland in patients with alopecia areata. // J Am Acad Dermatol., 1990;23:768-9.
164. Liakopoulou M, Alifieraki T, Katideniou A, Kakourou T, Tselalidou E, Tsiantis J, Stratigos J. Children with alopecia areata: psychiatric symptomatology and life events. // J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 1997;36(5):678-84.
165. Luggen P, Hunziker T. High-dose intravenous corticosteroid pulse therapy in alopecia areata: own experience compared with the literature.// J Dtsch Dermatol Ges., 2008;6(5):375-8.
166. Lutz G, Biersack HJ, Bauer R, Kreysel HW. Value of pathologic thyroid gland findings in alopecia areata. // Z Hautkr. 1987;62(17): 1253-61.
167. Mac Alpine I. Is alopecia areata psychosomatic? // Br Dermatol 1958;70:117-131.
168. Madani S, Shapiro J. Lymphocytes, neuropeptides, and genes involved in alopecia areata. Alopecia areata update.// J Am Acad Dermatol. 2000; 42(4):549-566.
169. Massague J. How Cells read TGF-0 system. // Nature Rewiews Molecular Cell Biology, 2000;1:169-178.
170. Massague J., The TGF-p system. // Cell Biology, 2000; 1:169-178.
171. Mayewski BBJ, Koh MS, Taylor DR et al. Increased ratio of helper to supressor T-cell in alopecia areata.// Br J Dermatol 1984; 110:171 -175.
172. McElwee K.J., Pickett P., Oliver R.F. Hair follicle autoantibodies in DEBR rat sera.// J Invest Dermatol 1995;104:34S 35S.
173. McElwee KJ, Tobin DJ, Bystryn JC, King LE Jr, Sundberg JP. Alopecia areata: an autoimmune disease? Exp Dermatol.// 1999;8(5):371-9.
174. Messenger AG, Bleehen SS. Expression of HLA-DR by anagen hair follicles in alopecia areata.// J Invest Dermatol. 1985;85(6):569-72.
175. Milgraum SS, Mitchell AJ, Bacon GE, Rasmussen JE. Alopecia areata, endocrine function, and autoantibodies in patients 16 years of age or younger.// J Am Acad Dermatol. 1987;17(1):57-61.
176. Mitchell AJ, Douglass MC Topical photochemotherapy for alopecia areata. //J Am Acad Dermatol. 1985;12(4):644-9.
177. Muller S.A., Winkelmann R.K. Alopecia areata: an evaluation of 736 patients.// Arch Dermatol, 1963;88:290 297.
178. Nanda A, Alsaleh QA, Al-Hasawi F, Al-Muzairai I. Thyroid function, autoantibodies, and HLA tissue typing in children with alopecia areata.// Pediatr Dermatol., 2002;19:486-91.
179. Offidani A, Lucarine G, Cellini A. et al. Immunogistochemical localisation of TGF-b in the skin of patients with alopecia areata. // J Eur Acad Dermatol, 1996;7:75 77.1.i
180. Okamoto M, Ogawa Y, Watanabe A, Sugiura K, Shimomura Y, Aoki N, Nagasaka T, Tomita Y, Muro Y. Autoantibodies to DFS70/LEDGF are increased in alopecia areata patients. // J Autoimmun. 2004;23:257-66.
181. Olsen E, Hordinsky M, McDonald-Hull S, Price V, Roberts J, Shapiro J, Stenn K. Alopecia areata investigational assessment guidelines. National Alopecia Areata Foundation.// J Am Acad Dermatol. 1999;40(2 Pt l):242-6.
182. Orecchia G., Belvedere M.C., Martinetti M. et al. Human leukocyte antigen region involvement in the genetik predispostion to alopecia areata. //Dermatologica, 1987; 175:10 14.
183. Peluso AM, Misciali C, Vincenzi C, Tosti A. Diffuse hypertrichosis during treatment with 5% topical minoxidil. //Br J Dermatol. 1997;136(1):118-20.
184. Price VH. Alopecia areata: Clinical aspects.// Journal of Investigative Dermatology. 1991;96:68S.
185. Safavi K. Prevalence of alopecia areata in the First National Health and Nutrition Examination Survey.// Archives of Dermatology. 1992;128:702.
186. Sandler D.N., Bergfeld W.F., Krakauer R.S. Alopecia areata: An inheritedautoimmune disease. // New York:Praeger 1980;343.
187. Scerri L, Pace JL. Identical twins with identical alopecia areata.// J Am Acad Dermatol 1992;27:766 767.
188. Seyrafi H, Akhiani M, Abbasi H, Mirpour S, Gholamrezanezhad A. Evaluation of the profile of alopecia areata and the prevalence of thyroid function test abnormalities and serum autoantibodies in Iranian patients.// BMC Dermatol., 2005;5:11.
189. Sharma VK, Dawn G, Kumar B. Profile of alopecia areata in Northern India.// Int J Dermatol. 1996;35:22-7.
190. Sharma VK, Sialy R, Kumar B, Gupta S. Evaluation of thyroid function in north Indians with alopecia areata: response to intravenous injectionof 100 micrograms thyrotropin releasing hormone (TRH).// J Dermatol. 1999;26:339-42.
191. Shelow W.V., Edwards Y.E., Koo J.I. Profile of alopecia areata: a questionaire analysis of patients and family. //Br J Dermatol, 1992;31:186 189.
192. Sinclair RD. Alopecia areata. In: Sinclair R, Banfield C, Dawber R editor(s). Handbook of diseases of the hair and scalp.// London: Blackwell Science, 1999:75-84.
193. Skurkovich B, Skurkovich S. Autoimmune diseases are connected with disturbances in cytokine synthesis, and therapy with IFN-gamma blockers is their main pathogenetic treatment. // Ann N Y Acad Sci. 2007; 1109:167-77.
194. Skurkovich S, Korotky NG, Sharova NM, Skurkovich B. Treatment of alopecia areata with anti-interferon-gamma antibodies.// J Investig Dermatol Symp Proc. 2005;10(3):283-4.
195. Stankler L. Synchronous alopecia areata in two siblings: a possible viral aetiology.//Lancet 1979;1:1303 1304.
196. Strobel R, Rohrborn G. Mutagenic and cell transforming activities of 1-chlor-2,4-dinitrobenzene (DNCB) and squaric-acid-dibutylester (SADBE).// Arch Toxicol. 1980;45(4):307-14.
197. Tan CH, Loh M, Sim K, Lau G, Mondry A, Leong JY, Tan EC. // Epidemiology of completed suicides in Singapore for 2001 and 2002. Crisis. 2007;28(3): 148-55.
198. Teraki Y, Imanishi K, Shiohara T. Cytokines in alopecia areata: contrasting cytokine profiles in localized form and extensive form (alopecia universalis). Acta Derm Venereol. 1996;76(6):421-3.
199. Ting PT, Barankin B. Patches of hair loss on the scalp.// Can Fam Physician., 2006; 10; 52(8): 957-960.
200. Tobin D.J. Characterization of hair follicle antigens targeted by the anti-hair follicle immune response. // J. Investig. Dermatol. Symp. Proc. 2003;8:176-181.
201. Tobin D.J., Hann S-., Song M., Bystryn J. Hair follicle structures targeted by antibodies in patients with apolecia areata.// Arch Dermatol 1997;133:57-61.
202. Todes-Taylor N, Turner R, Wood GS, Stratte PT, Morhenn VB. T cell subpopulations in alopecia areata.// J Am Acad Dermatol. 1984; 11 (2 Pt l):216-23.
203. Todorova A. Coincidence of autoimmune disorders in patients with alopecia areata.// JEADV, 2009; P21-7:667.
204. Tosti A. What's new in hair research ? //11 European trichology forum, abstracts, 1997; 17.
205. Trakatelli M. Psychological impact and therapeutic approach. //JEADV, 2009; WS5-1:729.
206. Van der Steen P., Traupe H., Happle R. et al. The genetik risk for alopecia areata in first degree relatives of severely affected patients.// Acta Dermatol Venereol (Stockh) 1992;72:373 375.
207. Vicari O, 1985, Valsecchi R, Familial alopecia areata. // Acta Dermatol Venereol (Stockh) 1985;65:175 177.
208. Wilkerson MG, Wilkin JK, Smith RG. Contaminants of dinitrochlorobenzene. //J Am Acad Dermatol. 1983;9(4):554-7.
209. Winter RJ, Kern F, Blizzard RM. Prednisone therapy for alopecia areata. A follow-up report.// Arch Dermatol. 1976;112(11):1549-52.
210. Wiseman MC, Shapiro J. Therapeutic approach to alopecia areata.// J Cutan Med Surg. 1999;3(Suppl 3):31-35.
211. Wolf D., Wulf R. Simultaneous alopecia areata in two siblings. //J Am Acad Dermatol 1984; 11:897 898.
212. Wollina U., Lange D., Funa K., Paus R. Expression of transforming growth factorb isoforms and their receptors during hair growth in mice. // Histol Histopathol 1996; 11:432 436.
213. Zhang Z, Xu SX, Zhang FY, Yin XY, Yang S, Xiao FL, Du WH, Wang JF, Lv YM, Tang HY, Zhang XJ. The analysis of genetics and associatedautoimmune diseases in Chinese vitiligo patients. //Arch Dermatol Res. 2009;301(2): 167-73.