Патогенетические особенности и пути коррекции метаболических нарушений, развившихся у женщин после родов

Майорова, Любовь Валерьевна

Диссертации по медицине → Внутренние болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Патогенетические особенности и пути коррекции метаболических нарушений, развившихся у женщин после родов

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Майорова, Любовь Валерьевна Нижний Новгород 2008 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.05

Автореферат диссертации по медицине на тему Патогенетические особенности и пути коррекции метаболических нарушений, развившихся у женщин после родов

На правах рукописи

□03452126

МАЙОРОВА ЛЮБОВЬ ВАЛЕРЬЕВНА

Патогенетические особенности и пути коррекции метаболических нарушений, развившихся у женщин после родов.

14. 00.05 - Внутренние болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 3 Г. С"

Нижний Новгород - 2008

003452126

Работа выполнена в Нижегородской государственной медицинской

академии

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Варварина Галина Николаевна Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Стронгин Леонид Григорьевич — Нижегородская государственная медицинская академия Доктор медицинских наук, профессор Алексеева Ольга Поликарповна — Институт ФСБ России

Ведущая организация: Московский государственный медико-стоматологический университет

Защита диссертации состоится «__»_2008г. в_ часов на заседании

диссертационного совета Д 208.061.02 при Нижегородской государственной медицинской академии по адресу: 603005, г. Нижний Новгород, пл.Минина и Пожарского, д. 10/1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Нижегородской государственной медицинской академии по адресу: 603146, г. Нижний Новгород, ул. Медицинская, д.За. Автореферат разослан «_»_2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук

Ю.А. Орлова

Общая характеристика работы Актуальность.

В связи с особенностями демографической ситуации в нашей стране одной из комплексных задач государственных, общественных и медицинских структур является охрана репродуктивного здоровья женщин. Поэтому в настоящее время востребованы научные исследования, посвященные проблемам беременности, родов и связанных с ними заболеваний. Своевременная коррекция метаболических нарушений, выявляемых в эти ответственные для организма женщины периоды интенсивной гормональной перестройки, может способствовать уменьшению сердечно-сосудистого риска, увеличению продолжительности жизни женщин, а также улучшению демографических показателей (О.Н. Ткачева, А.В. Барабашкина, 2006; В.Н. Прилепская, Е.В. Цаллагова, 2007; И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко, 2008; Т.С. Качалина, 2008). Среди многих нарушений метаболизма наиболее распространенным и прогностически неблагоприятным является метаболический синдром (МС).

МС встречается у 30-40% лиц среднего и старшего возраста. На сегодняшний день проведены лишь единичные исследования МС у лиц молодого возраста. Между тем, растущая распространенность ожирения у детей и подростков (за последнее тридцатилетие более чем в 10 раз по данным ВОЗ), а также высокая частота нарушений углеводного и жирового обмена на фоне ожирения обусловливают актуальность изучения МС среди молодых людей (Kavey et al., 2003).

Комплексная оценка послеродового МС в литературе не представлена. Среди составляющих МС наибольшее внимание уделено послеродовому ожирению, преимущественно с позиций его влияния на репродуктивное здоровье женщины (Е.В.Гогаева, 2001; W.H. Dietz,T.N. Robinson, 2005). Распространенность и клинические особенности послеродового ожирения изучены недостаточно. Остается дискуссионным вопрос о механизмах развития послеродового ожирения, которое со временем прогрессирует, достигая

максимальной степени выраженности в период перименопаузы (Сметник В.П., 2002).

Одним из ведущих патогенетических факторов формирования МС признается инсулинорезистентность (ИР). Однако не раскрыты механизмы сохранения у женщин после родов ИР, физиологически обусловленной во время беременности. В частности, не определена патогенетическая роль контринсулярных гормональных влияний, связанных с беременностью и сохраняющихся после родов. Не рассматривалась роль щитовидной железы в формировании ИР и послеродового МС. Эти данные могут расширить представление о патогенезе основных клинических составляющих синдрома ИР и способствовать определению тактики их профилактики и терапии у женщин репродуктивного периода.

Остаются открытыми вопросы лечения послеродового МС. Не установлены подходы к назначению медикаментозной терапии при МС после родов. Все эти нерешенные вопросы в изучении механизмов развития, характера, клинической значимости, путей ранней диагностики и коррекции метаболических нарушений у женщин после родов стали предметом настоящего исследования.

Цель исследования:

Изучить патогенетические особенности метаболических нарушений, развившихся у женщин после родов, а также исследовать эффективность метформина в лечении послеродового метаболического синдрома.

Задачи исследования:

1. Изучить клинические особенности послеродового метаболического синдрома, а также факторы риска его формирования.

2. Оценить роль инсулинорезистентности в развитии ожирения, нарушений липидного и углеводного обмена и артериальной гипертензии у женщин после родов.

3. Исследовать изменения уровня контринсулярных гормонов (пролактина, кортизола, тиротропина и тироксина) у женщин с послеродовым метаболическим синдромом.

4. Провести комплексную оценку взаимосвязей основных компонентов послеродового метаболического синдрома с показателями активности контринсулярных гормонов.

5. Определить возможности патогенетического лечения послеродового метаболического синдрома с использованием нефармакологических мер (диета, физическая активность) и дополнительным включением метформина.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Под влиянием неблагоприятных генетических и приобретенных факторов у женщин после родов сохраняются возникшие во время беременности изменения нейрогормональной активности диэнцефальных регулирующих структур с повышением выработки контринсулярных гормонов гипоталамо-гипофизарного и периферического звена с увеличением уровня пролактина и кортизола. У 12,2% пациенток с послеродовым метаболическим синдромом выявлен субклинический гипотиреоз.

2. Нейро-гормональные послеродовые нарушения обусловливают наличие гиперинсулинемии и инсулинорезистентности, которые являются основными патогенетическими механизмами формирования послеродового метаболического синдрома.

3. Послеродовый метаболический синдром формируется в течение первого года после родов прогрессирующего висцерального ожирения. Среди других метаболических нарушений часто выявляются изменения углеводного обмена (нарушенная гликемия натощак - у 23,1%; нарушенная толерантность к глюкозе - у 7,3%; впервые выявленный сахарный диабет типа 2 - у 2,4% пациенток). Дислипидемия проявляется сочетанием гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемии в 24 % случаев; сочетанием гиперхолестеринемии с низким уровнем ХСЛПВП в 10 %; изолированная гипертриглицеридемия

выявлена у 4 % пациенток. Артериальная гипертензия 1 степени (15%) и 2 степени (5%) характеризуется нарушением суточного циркадного ритма.

4. Использование метформина в комплексном лечении послеродового метаболического синдрома позволяет уменьшить инсулинорезистентность и гиперинсулинемию, что приводит к снижению массы тела, окружности талии, улучшению показателей углеводного и липидного обмена.

Научная новизна

Дана комплексная характеристика послеродового метаболического синдрома. Представлена оценка роли инсулинорезистентности в развитии ожирения, обменных углеводных и липидных нарушений и артериальной гипертензии у женщин после родов.

Впервые оценено влияние повышенной активности контринсулярного звена эндокринной системы, связанного с беременностью, на формирование инсулинорезистентности и метаболических нарушений у женщин после родов.

Впервые выявлена роль дисфункции щитовидной железы в формировании послеродового метаболического синдрома.

Впервые показана эффективность и безопасность метформина как средства патогенетической терапии послеродового метаболического синдрома. Практическая значимость работы

Установлены факторы риска развития метаболических нарушений у женщин после родов. Определена ключевая роль инсулинорезистентности и контринсулярных гормонов в формировании послеродового метаболического синдрома. Определены особенности метаболического синдрома после родов. Получены доказательства клинической эффективности и безопасности применения метформина для коррекции метаболических нарушений у женщин после родов.

Реализация результатов исследования

Результаты исследования внедрены в работу нейроэндокринологического отделения ГУЗ «Нижегородская областная клиническая больница им. Н.А.Семашко», МУЗ «Городская больница № 10» г. Нижнего Новгорода.

Апробация работы

Материалы и основные положения диссертации доложены на заседании Нижегородского регионального отделения Российской ассоциации эндокринологов (г. Нижний Новгород, 2007), на Межрегиональной научной конференции «Йодный дефицит: здоровье матери и ребенка» (г.Нижний Новгород, 2007), на VI Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» (г. Москва, 2007), на научно-практической конференции «Актуальные вопросы современной эндокринологии» (г.Нижний Новгород, 2008), на совместном заседании сотрудников кафедры пропедевтики внутренних болезней и проблемной комиссии «Внутренние болезни, кардиология, токсикология, аллергология, эндокринология, фармакология» (Нижний Новгород, 2008). Публикации

По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, в том числе 1 статья в журнале, включенном ВАК Минобразования РФ в «Перечень периодических научных изданий, рекомендуемых для публикации научных работ, отражающих основное научное содержание кандидатских диссертаций». Структура и объем работы

Диссертация изложена на 131 страницах машинописного текста. Она состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, четырех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографии. Список литературы содержит 110 источников отечественных авторов и 121 - иностранных. Работа иллюстрирована 22 таблицами и 13 рисунками.

Материалы и методы исследования

Работа выполнена на базе нейроэндокринологического отделения ГУЗ «Нижегородская областная клиническая больница им. H.A. Семашко». Проведение исследования одобрено Комитетом по этике при Нижегородской областной клинической больнице им. H.A. Семашко (протокол №10 от 25 января 2006 г.).

В соответствии с целями и задачами исследования все обследуемые были разделены на 2 группы:

В I группу (основную) вошли 82 рожавшие женщины в возрасте от 21 до 42 лет (средний возраст 30,5(5,8)), имеющие висцеральное ожирение (индекс массы тела (ИМТ) > 30 кг/м2, окружность талии (ОТ) >80 см), развившееся или прогрессирующее после родов, а также нарушения углеводного, липидного обмена и/или артериальную гипертензию (АГ). У всех пациенток был диагностирован послеродовый МС (IDF, 2005). Срок после родов у обследованных пациенток составил от 6 месяцев до 5 лет (средняя длительность 1,6(1,1)). 68% пациенток были первородящими, 32% -повторнородящими.

Критериями исключения из исследования служили: беременность и период лактации; эндокринные заболевания; артериальная гипертония 3-й степени (ВНОК, 2004); болезни почек и острые заболевания внутренних органов; прием контрацептивных препаратов; аллергические реакции на метформин.

II группу (контрольную группу) составили 20 рожавших женщин, в возрасте от 21 до 42 лет (средний возраст 30,6(4,29)),со сроком после родов от 6 месяцев до 5 лет (средняя длительность- 1,7(1,2)) без избыточной массы тела и не имеющих в анамнезе эндокринной патологии.

Для изучения возможности медикаментозного патогенетического лечения послеродового МС все обследуемые I группы были разделены методом случайной выборки на 2 подгруппы:

Пациенткам 1А подгруппы (п=30) наряду с рекомендованными диетическими мероприятиями и повышением физической активности был назначен метформин («Метфогамма 850», «Верваг Фарма ГмбХ и Ко.КГ», Беблинген, Германия). Начальная доза препарата составляла 850 мг/сут. В течение 1-2 недель доза метформина повышалась до 1700 мг/сут. Курс лечения метформином составил 6 месяцев.

Пациентки 1Б подгруппы (п=31) не получали медикаментозной терапии. Им были рекомендованы только нефармакологические методы лечения: гипокалорийная диета, изменение пищевых привычек; физические упражнения.

Наряду с общеклиническим обследованием пациенткам I и II групп проводилось анкетирование с целью выявления отягощенной наследственности по ожирению и сахарному диабету (СД), изучения характера и режима питания, менструальной функции и наличия осложнений во время беременности.

Определяли антропометрические показатели - массу тела, рост, окружность талии.

Содержание глюкозы в капиллярной крови исследовали глюкозооксидазным методом на анализаторе «Биосен-5030» натощак и через 2 часа после стандартной нагрузки глюкозой (75г) (оральный глюкозотолерантный тест - ОГТТ). Уровень иммунореактивного инсулина (ИРИ) определяли по методике иммуноферментного анализа с использованием ИФА набора «INSULIN» (Diagnostic System Laboratories). Степень выраженности ИР оценивали по индексу НОМА -IR= инсулин натощак (мкЕд/мл) х глюкоза натощак (ммоль/л) / 22,5 (Matthews D.R. et al., 1985) и индексу Саго (1991) = отношение глюкозы (ммоль/л) к инсулину (мкЕд/мл) в плазме крови натощак.

Липидный профиль определяли с помощью диагностических систем ООО «Ольвекс Диагностикум», г. Санкт - Петербург (Россия). Оценку типа гиперлипидемии проводили по классификации D.S.Fredrickson с соавт. (1967), одобренной ВОЗ (Beaumont J.L. с соавт., 1970).

Показатели пролактина и кортизола определяли на анализаторе Eclia Elecsys 1010/2020 иммуноферментным методом с использованием моноклональных антител, с дальнейшим измерением хемилюминесцентной эмиссии фотоумножителем. Содержание тиротропина (ТТГ) и свободного тироксина (св.Т4) исследовали методом радиоиммунного анализа с использованием стандартных ИТ-наборов.

Суточное мониторирование артериального давления (СМАД) проводилось с помощью портативного автоматического монитора «ВРЬаЬ», ООО «Петр Телегин», г. Н.Новгород (Россия). Определяли средние значения систолического артериального давления (ср.САД), диастолического артериального давления (ср.ДАД) в дневные и ночные часы, индекс времени (ИВ) САД и ДАД, суточный индекс (СИ) САД и ДАД.

Статистический анализ производился с помощью программы «БТАТКТЮА 6.0». Характер распределения данных оценивался критериями Колмогорова-Смирнова и Шапиро-Уилкса. В случае, если распределение признака принималось приближенно нормальным, результаты представлялись в виде М (а), где М - среднее, а - среднее квадратичное отклонение, для анализа использовались параметрические критерии. При распределении результатов отличном от нормального, данные представлялись в виде медианы и 25 и 75-перцентилей (Ме[25р;75р]), анализ проводился с помощью методов непараметрической статистики. Использовались ^критерий для независимых и зависимых выборок, критерий Манна-Уитни, Вилкоксона и Фишера. Анализ корреляционных взаимоотношений между исследуемыми показателями осуществлялся с помощью критерия Пирсена и Спирмена. За уровень статистической значимости принималась величина р < 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

При анализе данных анкетирования и медицинской документации у пациенток I группы были установлены факторы риска, которые могли способствовать развитию метаболических нарушений после родов.

Из анамнеза выявлено, что у 46 женщин (56 %) один или оба родителя страдали ожирением. У 20,7 % женщин выявлена отягощенная наследственность по СД 2 типа. Наличие избыточной массы в детстве отмечалось у 12,1%, а перед беременностью - у 51,2% пациенток. Из дневников питания пациенток установлено несоблюдение режима питания: 56 женщин (68,2 %) имели пристрастие к жирной пище, 80 человек (97,5 %) оказались

любителями сладкого и мучного. Нарушение пищевого поведения чаще проявлялось поздним приемом пищи: у 2/3 женщин после 20.00 ч.

При изучении акушерского анамнеза выявлено, что раннее менархе отмечалось у 11% пациенток. Регулярный менструальный цикл был у 74,3 %, а у 25,6% женщин наблюдались различные нарушения менструальной функции. Во время предшествующей беременности ранний токсикоз наблюдался у 25,6% женщин, поздний гестоз - у 52,4%, угроза прерывания беременности у 6% пациенток.

У обследуемых контрольной группы указанные факторы риска встречались значительно реже. Так, отягощенная наследственность по ожирению была выявлена у 2 пациенток, нарушения менструальной функции до беременности не выявлены ни у одной из них, ранний токсикоз отмечался у 3 пациенток. Нарушения режима и характера питания отметили у 7 женщин.

Ожирение I степени выявлено у 29,3%, ожирение II степени у 68,3% и ожирение III степени у 2,4% женщин основной группы.

При оценке антропометрических данных (табл.1) оказалось, что средний показатель ИМТ соответствовал I степени ожирения. Наряду с этим показатель ОТ превышал 88 см и свидетельствовал о выраженном висцеральном ожирении и высоком сердечно-сосудистом риске.

Таблиг{а1.

Антропометрические показатели обследованных женщин, М(о).

Показатель I группа,п=62 II группа,п=20 Р

ИМТ, кг/м2 33,3(3,97) 21,02(2,67) 10"4

ОТ, см 92,19(11,2) 63,47(5,46) 10"6

Установлено, что послеродовое ожирение формируется преимущественно в первый год после родов и в последующем прогрессирует. Так, у пациенток со сроком после родов, не превышающим 1 год, ИМТ составил в среднем 32,2 (3,9) кг/м2 ,при этом чаще выявлялось ожирение I степени (ВОЗ, 1997). По мере увеличения периода после родов до 2-5 лет ИМТ возрос (33,4 (3,7) кг/м2,р=0,02), равно как и число женщин со II степенью ожирения.

Анализ липидного спектра у женщин с послеродовым МС выявил значимое повышение уровня общего холестерина (ОХС) и триглицеридов (ТГ), а также снижение холестерина липопротеидов высокой плотности (ХСЛПВП) в сравнении с группой контроля (табл. 2).

Таблица 2

Показатели липидного спектра крови у обследуемых пациенток, М(о),Ме[25р;75р].

Показатели I группа, п=80 II группа, п=20 Р

общ.ХС, ммоль/л 4,79[3,7;5,6] 3,0[2,9;3,6] 9хЮ"4

ХС ЛПНП, ммоль/л 1,85[2,1;3,6] 1,7[1,3;2,9] 0,09

ХСЛПОНП, ммоль/л 0,8[0,26;0,39] 0,55[0,27;0,7] 0,31

ТГ, ммоль/л 1,76(0,51) 0,94(0,37) Ю-4

ХС ЛПВП, ммоль/л 1,08(0,36) 1,7 (0,57) 0,003

Результаты исследования показали, что 24 % женщин с МС после родов имели гиперлипидемию IIЬ типа; 10 %-И а типа и 4 % -IV типа.

При изучении состояния углеводного обмена у женщин с послеродовым МС было отмечено повышение средних показателей уровня гликемии натощак и уровня глюкозы после ОГТТ (табл.3).

Таблица 3

Показатели углеводного обмена у женщин I и Пгрупп, М(о); Ме[25р;75р].

Показатели I группа, п=82 II группа,п=20 Р

Гликемия натощак, ммоль/л 5,8[5,4;8,0] 4,8[3,5;5,1] 10"6

Постпранд.гликемия, ммоль/л 7,9[6,4;11,5] 4,5[3,9;6,0] 0,0005

Индивидуальный анализ показателей выявил: нарушение гликемии натощак (НГН) - в 23,1% случаев; нарушенную толерантность к глюкозе (НТГ)-у 7,3% женщин. В 2,4 % случаев был впервые диагностирован СД типа 2.

Наиболее выраженные нарушения углеводного обмена (НТГ и СД 2 типа) наблюдались у женщин со сроком после родов более 1 года.

При анализе корреляционных связей показателей углеводного обмена с данными антропометрии найдена зависимость ИМТ с уровнем постпрандиальной глюкозы (г=0,59,р=0,036). Эти данные подтверждают роль

висцерального ожирения в генезе нарушений функции Ь-клеток поджелудочной железы.

АГ I степени была выявлена у 15% и АГ II степени у 5% пациенток с послеродовым МС.

Таблица 4

Показатели среднего САД и ДАД, индекса времени САД и ДАД и суточного индекса САД и ДАД в обследуемых группах, М(о);Ме[25р;75р].

Показатель I группа, п= 65 II группа, п= 20 Р

Дневные часы

Сред САД мм.рг.ст 137,9(11,5) 115,3(9,0) 6*10^

Сред.ДАДмм рт.ст. 85,5(8,7) 71,5(8,2) 0,001

ИВ САД, % 34[18;52] 7[0;4] 5*10ч

ИВ ДАД,% 33[18;49] 10[0;15] 0,0001

Ночные часы

Сред.САДмм.рт.ст 136,9(11,5) 103,6(8,4) 0,0008

Сред.ДАДмм.рт.ст. 81,9(16,6) 62,2(7,8) 10"6

ИВ САД,% 39[21;70] 4[0;6] 2*10-*

ИВ ДАД, % 52[29;66] 11 [0,12] 0,003

СИ САД,% 9[7;12] 15[7;17] 0,06

СИ ДАД,% Ю[7;15] 12[10;16] 0,2

Из табл. 4 следует, что в группе пациенток с МС средние показатели САД и ДАД превышали аналогичные показатели в контрольной группе. Обращает на себя внимание транзиторное повышение САД в дневное время и стойкое повышение ДАД в ночные часы у женщин I группы. При анализе частоты встречаемости различных типов суточного профиля артериального давления (АД) в группе женщин с МС достоверно возрастала доля патологических профилей - «нон-дипперов» (26% пациенток). При этом патологические типы суточного профиля АД выявлялись не только у пациенток с явной АГ, но и с нормальными среднесуточными показателями АД. В контрольной группе преобладала (94%) нормальная двухфазная кривая («дипперы») САД и ДАД.

Определяющую роль ИР в генезе MC описал еще Reaven G.M.(1998), и с тех пор это неоднократно подтверждали многие исследователи. В последнее время получены новые данные о патогенетической значимости висцерального ожирения как агрессивного фактора, провоцирующего развитие эндокринных метаболических нарушений (Y. Wang, E.B. Rimm, M.J. Stampfer). Поэтому особый интерес представляло изучение ИР: факторов, способствующих ее формированию, а также влияния ИР на развитие метаболических нарушений у женщин после родов.

Таблица5

Показатели иммунореактивного инсулина, индексов инсулинорезистентности у обследованных пациенток, Ме[25р;75р].

Показатель I группа, п= 65 II группа, п=20 Р

ИРИ (мкМЕ/мл) 20[15,6;28,1] 9,35[7,3;14,5] ю-4

индекс HOMA-IR 6,1[3,7:8,1] 2,21 [1,2;3,4] 10""

индекс CARO 0,27 [0,2;0,3] 0,4[0,3;0,6] 0,0002

Наше исследование показало, что уровень ИРИ у 90% пациенток I группы был повышен. У обследуемых контрольной группы этот показатель не выходил за пределы нормальных значений (табл.5).

При оценке степени ИР показатели индекса НОМА-IR у женщин I группы в 2,5 раза превышали аналогичные показатели контрольной группы, а индекс CARO был в 2 раза меньше, чем в контрольной группе. Эти результаты с высокой степенью достоверности свидетельствуют о выраженной ИР у женщин с МС, развившемся после родов.

О возможном влиянии гиперинсулинемии (ГИ) на формирование ожирения у женщин после родов свидетельствуют выявленные корреляционные связи ИМТ и ОТ с уровнем ИРИ, соответственно г=0,52, р=0,005; г =0,29 , р= 0,04.

Индекс НОМА - IR коррелировал со значениями ТГ (г=0,75,р=0,046), а содержание ИРИ с уровнем ХС (г=0,85, р=0,02). Эти данные подтверждают наличие патогенетической связи между гиперинсулинемией, а также ИР с липидными нарушениями у пациенток I группы.

Среди факторов, способствующих развитию ИР, подробно были изучены контринсулярные гормоны, уровень которых повышается при беременности и нормализуется после родов.

Таблица б

Показатели контринсулярных гормонов у обследуемых женщин, М(о); Ме[25р;75р].

Гормоны I группа, п=78 II группа,п=20 Р

Пролактин, мМЕ/л 331 [243;435] 218 [172;295] 0,04

Кортизол, нмоль/л 39В [325;482,5] 267 [231;342] 0,02

ТТГ, мЕд/л 2,19(1,07) 1,49(0,73) 0,02

Св.Т4, нг/дл 18,1 (5,5) 18,5 (3,8) 1,0

Полученные данные (табл.6) свидетельствуют об увеличении уровня контринсулярных гормонов (пролактина, тиротропина и кортизола) у пациенток с послеродовым МС, что обусловлено, по-видимому, повышенной активностью гипоталамо-гипофизарной системы, сохранившейся после родов.

При анализе индивидуальных показателей пролактина у женщин I группы не выявлено зависимости его уровня от срока, прошедшего после родов (рис.1).

юоо

800 600 400 200 О

• к

2 3 4

срок после родов.лет

► пролактин Irpynna д пролактин Пгруппа

Рис.1.

Распределение показателей пролактина у обследованных женщин в зависимости от срока после родов.

При проведении корреляционного анализа была установлена прямая зависимость между уровнем пролактина, показателями ИРИ (г=0,46, р=0,03) и индекса НОМА-Ж (г=0,49, р=0,02). Выявлена также корреляционная зависимость уровня пролактина с уровнем глюкозы натощак (г = 0,4, р=0,04).

Согласно данным табл. 6 средние величины кортизола у пациенток с послеродовым МС были выше, чем в контрольной группе.

Уровень кортизола четко коррелировал с показателями ИРИ (г=0,52, р=0,03) и индексом НОМА-Ж (г=0,48,р=0,02), тем самым свидетельствуя о влиянии повышенной активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы на формирование ИР у женщин после родов.

При исследовании уровня кортизола не удалось выявить его зависимости от степени выраженности ожирения. Вместе с тем, у пациенток с уровнем кортизола, превышающим общепринятые нормативы (>536 нмоль/л) ОТ была выше, чем у женщин с нормальными значениями гормона (соответственно 95,3(14,1) и 93,08(8,6)см, р=0,04). Эти данные могут свидетельствовать о влиянии кортизола на формирование висцерального ожирения. Однако нельзя исключить влияния самого висцерального ожирения как фактора, поддерживающего формирование гиперкортизолемии. Подтверждением этого могут служить данные о более высоких значениях кортизола у обследованных женщин с более поздними сроками после родов (рис.2).

♦ 1группа а Игруппа

а.

Ряс. 2.

Распределение показателей кортизола у обследованных женщин.

При сопоставлении показателей кортизола и показателей липидного обмена была выявлена высокая корреляция между уровнем кортизола и ТГ (г=0,75,р=0,04). Таким образом, анализ показателей пролактина и кортизола у пациенток с МС позволил установить их роль в формировании различных метаболических нарушений, при этом нельзя исключить их опосредованного влияния через ГИ и ИР.

При изучении тиреоидной функции у пациенток с послеродовым МС значения ТТГ в I группе были выше, чем в контрольной группе (таб.6). Уровень

срок после родов (мае.)

СВ.Т4 достоверно не отличался в сравниваемых группах. У 12,2% женщин I группы выявлено повышение ТТГ более 4 мМЕ/л при нормальном содержании св. Т4, Это свидетельствовало о наличии у этих пациенток субклинического гипотиреоза. Чаще всего субклинический гипотиреоз выявлялся в течение первого года после родов и значительно реже в последующие годы, что может косвенно свидетельствовать о преходящих послеродовых нарушениях функции щитовидной железы. Четко связать наличие выявленного субклинического гипотиреоза с перенесенным послеродовым тиреоидитом мы не могли, поскольку лишь в двух случаях из 12 был выявлен повышенный титр антител к тиреидной пероксидазе (АТ-ТПО). Вместе с тем, в литературе описаны случаи послеродового тиреоидита с нормальным уровнем антител к ткани щитовидной железы (Топалян С.П.,2006).

Для оценки роли субклинического гипотиреоза в формировании послеродового МС у обследованных женщин были рассмотрены основные его признаки в зависимости от уровня ТТГ (табл.7).

Таблица 7

Признаки послеродового МС у женщин в зависимости от уровня ТТГ, М(о);

Ме[25р;75р].

Показатели ТТГ>4 мМЕ/л ТТГ 0,4-4 мМЕ/л Р

Возраст 34,6(4,4) 35,1(4,5) 0,1

ИМТ, кг/мг 33,6(3,7) 33,8(4,6) 0,08

ОТ,см 93,8(11,6) 90,5(10,3) 0,2

ХС, ммоль/л 5,4[4,1,6,2] 4,8[4,1,5,7] 0,03

ТГ, ммоль/л 1,9(0,69) 1,6(0,52) 0,04

ЛПВП, моль/л 1,04(0,15) 1,12(0,14) 0,08

Гликемия натощак, ммоль/л 5,7[5,5,6,05] 5,6[5,0,6,1] 0,7

САД,мм рт.ст 143,8(12,1) 140,3(11,7) 0,9

ДАД,мм рт.ст 89,3(7,5) 94,1(8,2) 0,07

Инсулин,мкМЕ/мл 24,9 [22,2,28,1] 19,6 [17,5;20,5] 0,01

нома-щ 6,3 [5,9,8,1] 4,9[3,7,5,1] 0,03

У пациенток с повышенным уровнем ТТГ оказались статистически значимо выше уровни ИРИ и показателя НОМА-ГО.. При этом была выявлена

положительная корреляция между содержанием ТТГ и уровнем ИРИ (г=0,46,р=0,017).

В этой же группе было выявлено повышение ОХС и ТГ. Какого либо существенного влияния на ИМТ, показатели гликемии и АД у пациенток с субклиническим гипотиреозом выявлено не было. Это свидетельствует о наибольшем вкладе тиреоидной дисфункции в нарушения липидного обмена, чем в другие составляющие послеродового метаболического синдрома.

Одной из задач нашей работы было оценить влияние метформина на массу тела, показатели углеводного и липидного обмена, а также гормональные показатели крови у женщин с МС после родов.

Таблица8.

Показатели антропометрии до и после 6-месячного лечения пацненток, М(о),Ме[25р;75р].

Показатель

1А подгруппа (п=30)

До лечения

После лечения

1Б подгруппа (п=31)

До лечения

После лечения

Вес, кг

92,5(9,0)

87,2(9,3)

0,04

90,6(10,5)

89,4(10,1)

0,0

ИМТ, кг/м2

33,9(3,7)

32,1(4,3)

0,04

32,7(3,9)

31,7(3,6)

0,1

ОТ, см

93,2[89,0;99,0] 89[85,0,95,0]

0,01 91,2[84,0;92,0] 90,0[83,1;91]

0,3

При сравнении подгрупп 1А и 1Б до начала леченияр везде >0,5 В результате комплексного лечения пациенток 1А подгруппы с включением метформина (табл.8) снижение массы тела составило 5,7%; ИМТ 5,6%, а ОТ уменьшилась на 4,5%. В группе женщин, проводивших немедикаментозную коррекцию, не было выявлено статистически значимой динамики исследуемых параметров, что обусловлено, по-видимому, низкой приверженностью к рекомендованным методам лечения. Вес снизился на 1,3%, ИМТ - на 3,05%, а ОТ уменьшилась на 1,3%.

Вместе с тем, большинство пациенток, получавших метформин, также нерегулярно соблюдали диету и выполняли физические упражнения. Однако прием препарата соблюдали аккуратно в течение всех 6-ти месяцев.

Было изучено влияние метформина на вес, ИМТ и ОТ в зависимости от времени его назначения после родов. Более выраженная динамика массы тела отмечена у пациенток со сроком после родов менее 1 года в ответ на терапию

метформином. Снижение массы тела у этих пациенток составило 7,1%, ИМТ снизился на 8,09%, а ОТ уменьшилась на 5,09%.

У женщин, которые начали лечение в более поздние сроки (2-5 лет после родов), снижение этих показателей было менее значительным. Вес снизился на 3,7%, ИМТ -2,9%, а ОТ уменьшилась на 2,8%.

Полученные данные убедительно свидетельствуют о большей эффективности метформина у женщин, начавших прием препарата в более ранние сроки после родов.

В результате шестимесячного приема наблюдалось снижение гликемии натощак и постпрандиальной гликемии. При этом у всех пациенток с исходным нарушением гликемии натощак (19 чел.), а также, имеющих НТГ (6 чел.) после лечения метформином отмечена нормализация данных показателей. В группе по интенсивному изменению образа жизни выявлена лишь тенденция к улучшению данных показателей (рис.3).

Ш гликемия натощак,

ммоль/л ■ постпрандиальная гликемия, ммоль/л

0 5 10 15

Рис.3.

Динамика показателей гликемии у пациенток 1А и 1Б групп на фоне лечения.

После окончания курса лечения было отмечено снижение уровня ИРИ с 20,4[16;28,1] до 15 [12,0;21,1], р=0,0005 у пациенток в 1А подгруппе, в то время как в подгруппе 1Б снижение уровня было незначительно: с 19,4[14,3;28,1] до 18,9[15;28,5], р=0,6.

Полученные результаты свидетельствуют о необходимости, своевременного назначения метформина пациенткам с послеродовым МС.

1Б после лечения

1А до лечения

Расчетный индекс инсулинорезистентности НОМА-IR достоверно уменьшился на фоне лечения метформином с 5,17[3,7;6,4] до 3,6[2,6;4,6], р=0,0001, в то время как у пациенток с МС без медикаментозного вмешательства такой динамики не установлено: НОМА-IR снизился с 5[3,7;8,1] до 4,8[3,4;7,9], р=0,08.

На фоне приема метформина отмечалась положительная динамика показателей липидного обмена в 1А подгруппе. Особенно важно, что при этом наблюдалось снижение уровня ТГ с 1,7(0,4) ммоль/л до 1,2(0,6) ммоль/л, р= 0,002 и повышение содержания ХСЛПВП с 1,03(0,15) ммоль/л до 1,3(0,3) ммоль/л, р=0,01. В подгруппе пациенток, не получавших метформин, достоверных изменений уровней липидов крови не произошло.

Анализ влияния метформина на гормональный фон пациенток выявил следующее.

Таблица 9

Показатели коитринсулярных гормонов до и после лечения метформином М(о), Ме[25р;75р].

Показатели До лечения После лечения Р

Пролактин (мМе/л),п= 30 331 [243;435] 226[139;324] 0,01

Кортизол (нмоль/л), п=30 434,6(182,6) 330,9 (140,8) 0,006

ТТГ(мЕд/л), п=21 2,19(1,37) 2,18(1,4) 0,27

св.Т4(пмоль/л), п=21 18,1 (3,5) 18,5(3,7) 0,84

Таблица 10

Показатели коитринсулярных гормонов у пациенток, не получавших метформин М(о), Ме[25р;75р].

Показатели До лечения После лечения Р

Пролактин (мМЕ/л),п= 28 386[230;480] 374[330;451] 0,1

Кортизол (нмоль/л), п=31 449,8 (187,1) 430,9 (140,8) 0,1

ТТГ(мЕд/л), п=25 2,2 (1,27) 2,19(1,3) 0,9

св.Т4(пмоль/л), п=25 19,5 (3,7) 18,4(3,6) 0,87

при сравнении групп 1А и 1Б до начала лечения р везде >0,05

Согласно данным табл.9,10 уровень пролактина в 1А подгруппе снизился на 31,7%, а кортизола на 23,8%.

В группе женщин, проводивших немедикаментозную коррекцию массы тела, значения пролактина уменьшились лишь на 3,1%,а кортизола на 4,2%.

При анализе показателей ТТГ и св. Т4 на фоне применения метформина не выявлено статистически значимых изменений в обеих группах.

Побочных эффектов при лечении послеродового МС отмечено не было.

Таким образом, метформин можно отнести к эффективному и безопасному способу патогенетической терапии послеродового метаболического синдрома.

Выводы

1. Послеродовый метаболический синдром развивается у женщин в течение первого года после родов и имеет тенденцию к прогрессированию. Среди основных компонентов метаболического синдрома на фоне висцерального ожирения чаще выявляются нарушения липидного (38%) и углеводного (32,8%) обмена. Артериальная гипертензия, преимущественно 1 степени, выявлена у 20% пациенток.

Факторами риска развития послеродового метаболического синдрома могут служить отягощенная наследственность по сахарному диабету и ожирению; нарушения менструального цикла и наличие избыточной массы тела до беременности; осложненное течение беременности; нарушения режима питания и повышение калорийности пищи после родов.

2. Ключевую роль в формировании послеродового метаболического синдрома имеет инсулинорезистентность. Установлены корреляционные взаимосвязи между степенью гиперинсулинемии и индексом массы тела, окружностью талии, уровнем холестерина и триглицеридами.

3. У пациенток с послеродовым метаболическим синдромом выявлены нарушения нейрогормональной активности диэнцефальных регулирующих структур с повышением выработки контринсулярных гормонов гипоталамо-гипофизарного и периферического уровня. Повышение уровня пролактина у больных составило 34,1%, а кортизола - 32,9% по сравнению с данными контрольной группы. Дисфункция щитовидной железы у 12,2% пациенток с

послеродовым МС проявлялась субклиническим гипотиреозом и определялась чаще в течение первого года после родов.

4. Длительно сохраняющаяся после родов повышенная нейрогормональная активность способствует развитию инсулинорезистентности и гиперинсулинемии. Выявлены корреляционные связи между уровнем инсулина и контринсулярными гормонами: кортизолом -г=0,75, р=0,04; пролактином - г=0,46, р=0,03; тиротропином - г=0,46, р=0,03. Отмечена также патогенетическая роль кортизола, преимущественно, в формировании висцерального ожирения; пролактина и кортизола - углеводных; кортизола и тиротропина - липидных нарушений.

5. Включение метформина в комплексное лечение послеродового метаболического синдрома в течение 6 месяцев обеспечило снижение инсулинорезистентности по индексу НОМА-Ш. на 30,4%, массы тела на 5,7%, объема талии на 4,5%, снижение уровня триглицеридов и повышение альфа-холестерина. Использование немедикаментозного лечения было нестойким и менее эффективным.

Практические рекомендации

1.В течение первого года после родов женщины нуждаются в обследовании у терапевта для выявления клинических проявлений послеродового метаболического синдрома-, висцерального ожирения, нарушений углеводного и липидного обмена, уровня артериального давления. При выявлении у пациенток метаболических и гемодинамических нарушений необходим контроль уровня инсулина и показателей инсулинорезистентности как ключевых патогенетических факторов послеродового метаболического синдрома.

2. Родившие женщины (особенно в течение первого года после родов) представляют группу риска гипотиреоза. Поэтому в алгоритм обследования женщин после родов необходимо включение исследования уровня ТТГ и св.Т4 для оценки тиреоидной функции и своевременной коррекции субклинического гипотиреоза.

3. В лечении пациенток с послеродовым метаболическим синдромом и подтвержденной инсулинорезистентностью наряду с диетой и повышением физической активности показано назначение метформина в оптимальной дозе 1700 мг в сутки в течение 6 месяцев. Назначение метформина позволяет снизить инсулинорезистентность и гиперинсулинемию. Клинические эффекты лечения метформином обеспечивают стойкое снижение массы тела, окружности талии, уменьшение уровня триглицеридов и повышение холестерина липопротеинов высокой плотности.

Список принятых сокращений

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

ГИ - гиперинсулинемия

ДАД - диастолическое артериальное

давление

ИВСАД - индекс времени систолического

артериального давления

ИВДАД - индекс времени диастолического

артериального давления

ИМТ - индекс массы тела

ИР - инсулинорезистентность

ИРИ - иммунореактивный инсулин

МС - метаболический синдром

ОБ - окружность бедер

ОГТТ - оральный глюкозотолерантный

тест

ОТ - окружность талии

ОХС - общий холестерин

САД - систолическое артериальное

давление

СД - сахарный диабет

СИ - суточный индекс

СИСАД - суточный индекс

систолического артериального давления

СИДАД - суточный индекс

диастолического артериального давления

СМАД - суточное мониторирование

артериального давления

Т4 -тироксин

ТГ - триглицериды

ТТГ - тиреотропный гормон

ХСЛПВП - холестерин липопротеидов

высокой плотности

ХСЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности

ХСЛПОНП - холестерин липопротеидов

очень низкой плотности

НОМА- Ш - модель гомеостаза оценки

инсулинорезистентности

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Эффективность лечения послеродовых метаболических нарушений метформином / Г.Н. Варварина, Л.В. Майорова, Г.П. Рунов, А.Л. Мальцева // Здоровье и образование в XXI веке : тез. науч. тр. VII международной науч.-практ. конф. - М., 2006.-С. 100.

2. Майорова, Л.В. Артериальная гипертензия у женщин с метаболическим синдромом после родов / Л.В. Майорова, Г.Н. Варварина // Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации : сб. материалов II национального конгресса терапевтов. -М„ 2007. - С. 140.

3. Варварина, Г.Н Изменения функции щитовидной железы у женщин с послеродовым метаболическим синдром / Г.Н. Варварина, Л.В. Майорова, О.В. Леденцова // Вопросы диагностики и лечения нейроэндокринных заболеваний : сб. науч. работ. -Н.Новгород, 2007. - С. 70-72.

4. Майорова, JI.B. Особенности артериальной гипертензии у женщин с метаболическим синдромом после родов / Л.В. Майорова, Г.Н. Варварина // Сборник статей X межрегионального кардиологического форума «Неделя здорового сердца». -Н.Новгород, 2007. - С. 24-26.

5. Майорова, JI.B. Оценка эффективности и безопасности применения метформина у женщин с послеродовым ожирением // Здоровье и образование в XXI веке; концепция болезней цивилизации : науч. тр. VII международного конгресса. - М., 2007. - С. 399.

6. Варварина, Г.Н. Роль дисфункции щитовидной железы в формировании метаболического синдрома у женщин после родов / Г.Н. Варварина, JI.B. Майорова, О.В. Леденцова // Материалы IV Всероссийского тиреодологического конгресса. -М., 2007.-С. 31.

7. Варварина, Г.Н. Роль инсулинорезистентности в формировании метаболического синдрома у женщин после родов / Г.Н. Варварина, Л.В. Майорова И Материалы 9-го Всероссийского научно-образовательного форума «Кардиология 2007». - М., 2007. -С. 34-35

8. Варварина, Г.Н. Эффективность лечения послеродового ожирения препаратом Метфогамма (метформин) / Г.Н. Варварина, Л.В. Майорова, Г.П. Рунов II Человек и лекарство : тез. докл. XII Российского национального конгресса. - М., 2007. - С.69-70.

9. Майорова, Л.В. Клинические и патогенетические особенности послеродового ожирения // Нижегородский медицинский журнал. - 2008. - № 1. - С. 138-140.

Подписано к печати 24.10.08. Формат 60х84'Лб. Бумага писчая. Печать офсетная. Гарнитура «Тайме» Усл. печ. л. 1. Тираж 100 экз. Заказ 178.

Полиграфический участок НГМА 603005, Н. Новгород, ул. Алексеевская, 1

Оглавление диссертации Майорова, Любовь Валерьевна :: 2008 :: Нижний Новгород

Введение.

Глава 1. Современное состояние вопроса о патогенетических механизмах формирования метаболического синдрома у женщин во время беременности и после родов.

1.1 .Эволюция понятия о метаболическом синдроме.

1.2.Роль инсулинорезистентности и висцерального ожирения в патогенезе метаболического синдрома.

1.3.Нарушения углеводного и липидного обмена в рамках метаболического синдрома.

1.4.Инсулинорезистентность и ее связь с артериальной гипертензией.

1.5.Патогенетические механизмы формирования инсулинорезистентности и нарушений метаболизма у беременных.

1.6.Дисгормональные и метаболические нарушения у женщин после родов.

1.7.Современные возможности диагностики и лечения метаболического синдрома.

Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Майорова, Любовь Валерьевна, автореферат

В связи с особенностями демографической ситуации в нашей стране одной из комплексных задач государственных, общественных и медицинских структур является охрана репродуктивного здоровья женщин. Поэтому в настоящее время востребованы научные исследования, посвященные проблемам беременности, родов и связанных с ними заболеваний. Своевременная коррекция метаболических нарушений, выявляемых в эти ответственные для организма женщины периоды интенсивной гормональной перестройки, может способствовать уменьшению сердечно-сосудистого риска и увеличению продолжительности жизни женщин, а также улучшению демографической ситуации в стране [20,72,95,201]. Среди многих нарушений метаболизма наиболее распространенным и прогностически неблагоприятным является метаболический синдром (МС) [51].

Метаболический синдром - комплекс взаимосвязанных метаболических нарушений, характеризующийся увеличением массы висцерального жира, снижением чувствительности периферических тканей к инсулину, гиперинсулинемией, которые вызывают развитие нарушений углеводного, липидного, пуринового обмена и артериальной гипертензии (АГ). Эксперты ВОЗ охарактеризовали МС как пандемию XXI века, сопровождающуюся значительным повышением риска сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета 2 типа (СД 2) и преждевременной смертности [24].

Распространенность МС у лиц среднего и старшего возраста составляет 30-40% [113]. Особую тревогу вызывает ее рост среди молодежи.

На сегодняшний день были проведены лишь единичные исследования МС у лиц молодого возраста [179]. Между тем, растущая распространенность ожирения у детей и подростков (за последнее тридцатилетие более чем в 10 раз по данным ВОЗ), а также высокая частота нарушения углеводного и 6 жирового обмена на фоне ожирения обусловливают актуальность изучения МС среди молодежи [127, 136].

Патогенез МС до конца не изучен. Однако большинство исследователей сходятся во мнении, что одно из ведущих мест в патогенетических звеньях формирования МС занимает инсулинорезистентность (ИР) [31]. Выделяют физиологические и патологические причины ИР. Беременность — одна из физиологических форм ИР. Снижение инсулиночувствительности у женщин во время беременности заложено генетически и обеспечивает гарантию роста и развития плода [209].

С другой стороны беременность рассматривается как стресс-тест, предсказывающий здоровье женщины в последующие годы жизни [66]. Вследствие интенсивной гормональной перестройки во время беременности нередко возникают субклинические нарушения метаболизма и формируется предрасположенность к АГ [202].

Инсулинорезистентность в период беременности обеспечивается интенсивной гормональной перестройкой с повышением активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы с увеличением синтеза пролактина, гормона роста, кортизола с возрастанием продукции эстрогенов и нарастающей концентацией плацентарного лактогена (ПЛ) [83]. После родов у здоровых женщин нейро-эндокринная функция постепенно нормализуется. Однако сохраняющаяся после родов дисфункция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковых структур способствует формированию метаболических и сосудистых нарушений у матери в дальнейшем [83,84,85].

Среди причин сохранения ИР после родов наиболее изучены осложнения беременности (гестозы, преэклампсия, гестационная артериальная гипертензия, гестационный диабет, ожирение во время беременности) [107, 109]. Другие факторы риска послеродовых изменений метаболизма рассматриваются в единичных работах [83]. Комплексная оценка послеродового МС в литературе не представлена. Среди составляющих МС наибольшее внимание уделено послеродовому ожирению, при этом преимущественно с позиций его влияния на репродуктивное здоровье женщины [2,3,5,16,99].Распространенность и клинические особенности послеродового ожирения изучены недостаточно. Остается дискуссионным вопрос о механизмах развития послеродового ожирения, которое со временем прогрессирует, достигая максимальной степени выраженности в период перименопаузы [89].

В доступной литературе мы не встретили сведений о роли многих наследственных и приобретенных влияний на развитие МС у женщин после родов. Не раскрыты механизмы сохранения инсулинорезистентности и гиперинсулинемии после родов. В частности, не определена патогенетическая роль контринсулярных гормональных влияний, связанных с беременностью и сохраняющихся в послеродовом периоде. Не рассматривалась роль щитовидной железы в формировании ИР и МС у женщин после родов. Эти данные могут расширить представление о I патогенезе основных клинических составляющих синдрома ИР и способствовать определению тактики их профилактики и терапии у женщин репродуктивного периода.

Остаются открытыми вопросы лечения послеродового МС. При состояниях, сопровождающихся инсулинорезистентностью, используются диетические мероприятия и повышение физической активности [53]. Остаются неясными оптимальные подходы к назначению лекарственной терапии при МС после родов. В лечении ИР считаются наиболее эффективными инсулиносенситайзеры, к которым относятся бигуаниды (метформин) [44,52,58,60,187,221]. Представляется перспективным их использование в лечении метаболического синдрома на самом раннем этапе его формирования [185,208,211]. Однако в литературе мы не встретили данных об использовании метформина в лечении послеродового метаболического синдрома.

Все эти нерешенные проблемы в изучении механизмов развития, характера, клинической значимости, путей ранней диагностики и коррекции метаболических нарушений у женщин после родов стали предметом настоящего исследования.

Цель исследования

Задачи исследования

Научная новизна Дана комплексная характеристика послеродового метаболического синдрома.

Представлена оценка роли инсулинорезистентности в развитии ожирения, обменных углеводных и липидных нарушений и артериальной гипертензии у женщин после родов.

Впервые выявлена роль дисфункции щитовидной железы в формировании послеродового метаболического синдрома.

Впервые показана эффективность и безопасность метформина как средства патогенетической терапии послеродового метаболического синдрома.

Практическая значимость работы

Основные положения, выносимые на защиту

3. Послеродовый метаболический синдром формируется в течение первого года после родов прогрессирующего висцерального ожирения.

Среди других метаболических нарушений часто выявляются изменения углеводного обмена (нарушение гликемии натощак - у 23,1%; нарушенная толерантность к глюкозе - у 7,3%; впервые выявленный СД типа 2 у 2,4% пациенток). Дислипидемия проявляется сочетанием гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемии в 24 % случаев; сочетанием гиперхолестеринемии с низким уровнем ХСЛПВП в 10 %; изолированная гипертриглицеридемия выявлена у 4 % пациенток. Артериальная гипертензия 1 степени (15%) и 2 степени (5%) характеризуется нарушением суточного циркадного ритма.

Апробация работы

Материалы и основные положения диссертации доложены на заседании Нижегородского регионального отделения Российской ассоциации эндокринологов (г. Нижний Новгород, 2007), на Межрегиональной научной конференции «Йодный дефицит: здоровье матери и ребенка» (г.Нижний Новгород,2007), на VI Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» (г. Москва, 2007), на научно-практической конференции «Актуальные вопросы современной эндокринологии» (г. Нижний Новгород, 2008), на совместном заседании сотрудников кафедры пропедевтики внутренних болезней и проблемной комиссии «Внутренние болезни, кардиология, токсикология, аллергология, эндокринология, фармакология» (Нижний Новгород, 2008).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, в том числе 1 статья в журнале, включенным ВАК Минобразования РФ в «Перечень периодических научных изданий, рекомендуемых для публикации научных работ, отражающих основное научное содержание кандидатских диссертаций».

Реализация результатов исследования

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 131 страницах машинописного текста. Она состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, четырех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографии. Список литературы содержит 110 отечественных и 121 иностранных источников. Работа иллюстрирована 20 таблицами и 14 рисунками.

Заключение диссертационного исследования на тему "Патогенетические особенности и пути коррекции метаболических нарушений, развившихся у женщин после родов"

Выводы

3. У пациенток с послеродовым метаболическим синдромом выявлены нарушения нейрогормональной активности диэнцефальных регулирующих структур с повышением выработки контринсулярных гормонов гипоталамо-гипофизарного и периферического уровня. Повышение уровня пролактина у больных составило 34,1%, а кортизола — 32,9% по сравнению с данными контрольной группы. Дисфункция щитовидной железы у 12,2% пациенток с послеродовым МС проявлялась субклиническим гипотиреозом и определялась чаще в течение первого года после родов.

4. Длительно сохраняющаяся после родов повышенная нейрогормональная активность способствует развитию инсулинорезистентности и гиперинсулинемии. Выявлены корреляционные связи между уровнем инсулина и контринсулярными гормонами: кортизолом - г=0,75, р=0,04; пролактином - г=0,46, р=0,03; тиротропином — г=0,46, р=0,03. Отмечена также патогенетическая роль кортизола, преимущественно, в формировании висцерального ожирения; пролактина и кортизола — углеводных; кортизола и тиротропина - липидных нарушений.

5. Включение метформина в комплексное лечение послеродового метаболического синдрома в течение 6 месяцев обеспечило снижение инсулинорезистентности по индексу HOMA-IR на 30,4%, массы тела на 5,7%, объема талии на 4,5%, снижение уровня триглицеридов и повышение альфа-холестерина. Использование немедикаментозного лечения было нестойким и менее эффективным.

Практические рекомендации

1.В течение первого года после родов женщины нуждаются в обследовании у терапевта для выявления клинических проявлений послеродового метаболического синдрома: висцерального ожирения, нарушений углеводного и липидного обмена, уровня артериального давления. При выявлении у пациенток метаболических и гемодинамических нарушений необходим контроль уровня инсулина и показателей инсулинорезистентности как ключевых патогенетических факторов послеродового метаболического синдрома.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2008 года, Майорова, Любовь Валерьевна

1. Айламазян, Э.К. Акушерство /Э.К. Айламазян. СПб. : СпецЛит, 2003. - 528 с. : ил.

2. Апресян, В.В. Генетические аспекты репродуктивного здоровья женщин с алиментарно-конституциональным ожирением : дис. . канд. мед. наук/В.В. Апресян. М., 2004. - 157 с.

3. Апресян, В.В. Генетические аспекты репродуктивного здоровья женщин с алиментарно-конституциональным ожирением : автореф. дис. . канд. мед. наук /В.В. Апресян. М., 2004.

4. Артымчук, Н.В. Особенности течения беременности и родов у женщин с гипоталамическим синдромом / Н.В. Артымчук, Г.А. Ушакова // Акушерство и гинекология. 1999. - № 3. - С. 25-29.

5. Беременность и роды у женщин с нейроэндокринно-обменными заболеваниями : учеб.-метод. пособие / А.Ф. Добротина, Н.А. Егорова, В.И. Струкова, Л.П. Загрядская. Н.Новгород : Изд-во НГМА, 2000.- 51 с.

6. Бериханова, P.P. Особенности течения беременности и родов у пациенток с ожирением // P.P. Бериханова, Г.И. Хрипунова // Акушерство и гинекология. 2007. - № 6. - С. 11-13.

7. Бондарь, И.А. Коррекция инсулинорезистентности при сахарном диабете: роль бигуанидов / И.А. Бондарь, В.В. Климонтов // Русский медицинский журнал. 2006. - Т. 14, № 13. - С. 967-971.

8. Бутрова, С.А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению // Русский медицинский журнал. 2001. - № 2. - С. 56-60.

9. Бутрова, С.А. Современная терапия ожирения / С.А. Бутрова, Ф.Х. Дзгоева // Русский медицинский журнал. 2005. - Т. 13, № 2. - С. 3-6.

10. Бутрова, С.А. Эффективность глюкофажа в профилактике сахарного диабета 2 типа // Русский медицинский журнал. 2003. - Т. 11, №27.-С. 1494-1498.

11. Вогралик, В.Г. Проблемы взаимосвязи ожирения, сахарного диабета и атеросклероза // Ожирение, диабет, атеросклероз (проблемы взаимосвязи : материалы к межвуз. конф. / под ред. В.Г. Вогралика. — Горький, 1976. — С. 7-13.

12. Вознесенская, Т.Г. Причины неэффективности лечения ожирения и способы ее преодоления // Проблемы эндокринологии. -2006.-Т. 52, №6. -С. 51 -54.

13. Гинзбург М.М. Ожирение и метаболический синдром / М.М. Гинзбург, Ч.С. Козупица, Н.Н. Крюков. М., 2000.

14. Гинзбург, М.М. Ожирение: влияние на развитие метаболического синдрома. Профилактика и лечение / М.М. Гинзбург, Н.Н. Крюков. М., 2002.

15. Гогаева, Е.В. Ожирение и нарушение менструальной функции //Гинекология. 2001.- № 5. - С. 174-176.

16. Давыдов, А.И. Роль лептина в регуляции репродуктивной системы женщины / А.И. Давыдов, М.А. Стрижаков, О.Н. Орлов // Вопросы акушерства, гинекологии и перинатологии. 2004. - Т. 3, № 6. - С. 84-89.

17. Дедов, И.И. Ожирение: кардиальные проблемы / И.И. Дедов, А.А. Александоров, С.С. Кухаренко // РМЖ. 2006. - Т. 14, № 13. - С. 930-935.

18. Дедов, И.И. Основные принципы терапии сахарного диабета 2 типа / И.И. Дедов, И.Ю., Демидова // Сахарный диабет. -1999.-Т. 1, № 2.

19. Дедов, И.И. Патогенетические аспекты ожирения / И.И: Дедов, Г.А. Мельниченко, Т.И. Романцова // Ожирение и метаболизм. -2004:-№ 1.-С. 3-9.

20. Дедов, И.И. Применение метформина (Сиофора)у больных с абдоминальным ожирением / И.И. Дедов и др. // Проблемы эндокринологии. — 2000. Т. 46, № 5. - С. 25-29.

21. Дзгоева, Ф.Х. Влияние комплексной терапии на метаболические и гормональные показатели у больных с абдоминальным типом ожирения : автореф. дис. . канд. мед. наук / Ф.Х. Дзгоева. М., 2004. - 27 с.

22. Диагностика и лечение метаболического синдрома. Диагностика и лечение легочной гипертензии : российские рекомендации ВНОК. М., 2007. - 20 с.

23. Дильман, В.М. Эндокринологическая онкология / В.М. Дильман. 2-е изд., перераб. и доп. - JI. : Медицина, 1983. - 408 с.

24. Дисфункция щитовидной железы и беременность / Т.М. Варламова и др. // Гинекология. 2001. — Т. 3, № 2. - С. 64-66.

25. Драпкина, О.М: Ожирение в практике врача- кардиолога / О.М. Драпкина, О.Н. Корнеева, В.Т. Ивашкин // Врач. 2005. - № 1. — С. 45-48.

26. Зекцер, В.Ю. Нарушения липидного спектра и их коррекция у пациенток с гипогонадотропным гипогонадизмом / В.Ю.

27. Зекцер и др. // Ожирение и метаболизм. — 2006. — Т. 8, № 3. С. 25-29.106

28. Изможерова, Н.В. Чувствительность тканей к инсулину, нарушения углеводного и липидного обменов в климактерическом периоде с впервые выявленной гипергликемией / Н.В. Изможерова и др. // Ожирение и метаболизм. 2006. - Т. 7, № 2. - С. 37-41.

29. Иловайская, И.А. Биология пролактина: Молекулярные формы пролактина / И.А. Иловайская, Е.И. Марова // Акушерство и гинекология. 2000. - № 6. - С. 3-6.

30. Инсулинорезистентность и пути ее коррекции при сахарном диабете // Медицинский научно-практический журнал. — 2006. № 2.

31. Кан, Н.И. Репродуктивное здоровье женщин при ожирении : автореф. дис. . д-ра мед. наук / Н.И. Канн. М., 2004. - 50 с.

32. Канн, Н.И. Репродуктивное здоровье женщин при ожирении : дис. . д-ра мед. наук / Н.И. Канн. М., 2004. - 389 с.

33. Канн, Н.И. Сравнительные аспекты течения беременности и родов у женщин с ожирением / Н.И. Канн, Д.Ф. Каримова // Проблемы беременности. 2001. - № 4. - С. 26-29.

34. Клиническая эндокринология / под ред. Н.Т. Старковой. -3-е изд., перераб. и доп. СПб. : Питер, 2002. — 576 с.

35. Кобалаева, Ж.Д. Метаболический синдром: принципы лечения / Ж.Д. Кобалаева, В.В. Толкачева // РМЖ. 2005. - Т. 13, № 7.- С. 2-7.

36. Кондратьева, JI.B. Метформин основа терапии пациентов с метаболическим синдромом / JI.B. Кондратьева, А.С. Аметов // РМЖ.- 2006. Т. 14, № 26. - С. 1905-1909.

37. Корнеева, О.Н. Патогенетические взаимосвязи артериальной гипертензии и инсулинорезистентности / О.Н. Корнеева, О.М. Драпкина // Российский кардиологический журнал. 2006. - Т. 61,№5.-С. 100-103.

38. Котовская, Ю.В. Метаболический синдром: прогностическое значение и современные подходы к комплексной терапии // Сердце. 2005. - Т. 4, № 5. - С. 236-242.

39. Маколкин, В.И. Метаболический синдром с точки зрения кардиолога: диагностика, немедикаментозные и медикаментозные методы лечения / В.И. Маколкин, В.И. Подзолков, Д.А. Напалков // Кардиология. 2002. - Т. 42, № 12. - С. 91-97.

40. Мамедов, М.Н. Возможно ли применение метформина у больных с метаболическим синдромом без сахарного диабета // РМЖ. -2006. Т. 14, № 13. - С. 936-941.

41. Мамедов, М.Н. Клинико-биохимические особенности и пути медикаментозной коррекции метаболического синдрома : дис. . д-ра мед. наук / М.Н. Мамедов. М., 2001. - 356 с.

42. Мамедов, М.Н. Необходимо ли определение инсулинорезистентности для диагностики метаболического синдрома в клинической практике? / М.Н. Мамедов, Р.Г. Оганов // Кардиология. — 2005.-Т. 4.-С. 92-96.

43. Мамедов, М.Н. Опыт применения метформина у пациентов с метаболическим синдромом без сахарного диабета / М.Н. Мамедов, О.В. Косматова // Фарматека. 2006. - № 9. - С. 60-64.

44. Мамедов, М.Н. Руководство по диагностике и лечению метаболического синдрома. М. : Изд-во Мультипринт, 2005. - С. 1324; 59-65.

45. Мариотти, С. Нормальная физиология гипоталамо-гипофизарно- тиреоидной системы и ее связь с другими эндокринными железами и нервной системой // Клиническая тиреодология. 2003. -Т. 1, № 4. - С. 10-17.

46. Материалы 31-го ежегодного съезда Европейской Тиреодологической Ассоциации (г. Неаполь, Италия, 2006, 2-6 сентября). М., 2007. - С. 3-7.

47. Медведев, Н.Н. Роль метформина в лечении больных с метаболическим синдромом / Н.Н. Медведев, Н.И. Громнацкий, Б.Д. Беспарточный // Паллиативная медицина и реабилитация. 2006. - № 1. -С. 10-14.

48. Мельниченко, Г.А. Заболевания щитовидной железы и беременность / Г.А. Мельниченко, В.В. Фадеев, И.И. Дедов. М., 2003. -С. 8-11.

49. Мельниченко, Г.А. Ожирение и инсулинорезистетность -факторы риска и составная часть метаболического синдрома / Г.А. Мельниченко, Е.А. Пышкина // Терапевтический архив. 2001. - № 2. -С. 58.

50. Метаболический синдром / под ред. Г.Е. Ройтберга. М. : МЕДпресс-информ, 2007. - 224 с.

51. Метаболический синдром: возможности применения метформина / А.Т. Шубина и др. // Русский медицинский журнал. -2001.-Т. 9, №2.-С. 77-81.

52. Метаболический синдром: лечение ожирения и нарушений углеводного обмена / B.C. Задионченко, Т.В. Адашева, О.Ю. Демичева, > О.Н. Порывкина // Справочник поликлинического врача. 2005. - № 5. -С. 59-66.

53. Метаболический синдром с точки зрения эндокринолога и кардиолога: пресс-релиз // Российский кардиологический журнал. -2006.-№4.-С. 91-94.

54. Мкртумян, A.M. Основной подход к фармакотерапии метаболического синдрома / A.M. Мкртумян, Е.В. Бирюкова // Consilium medicum. 2006. - Т. 8, № 5. - С. 54-58.

55. Мкртумян, A.M. Особенности течения и лечения нарушений углеводного обмена при метаболическом синдроме // Сердце. 2005. Т. 4, № 5. - С. 273-277.

56. Морозова, Т.П. Опыт применения сиофора (метформина) у больных с нарушением углеводного и жирового обмена // Проблемы эндокринологии. — 2001. Т. 47, № 1. - С. 9-11.

57. Моругова, Т.В. Особенности функционирования щитовидной железы у беременных в условиях крупного промышленного центра / Т.В. Моругова, Е.М. Степанова // Клиническая тиреодология. 2004. - Т. 2, № 2. - С. 27-33.

58. Мычка, В.Б. Возможности применения метформина у больных с артериальной гипертензией и метаболическим синдромом / В.Б. Мычка, И.Е. Чазова // Consilium medicum. 2005. - № 11. - С. 889892.

59. Навроцкая, Н.С. Применение Сиофора (метформин) в комплексном лечении метаболического синдрома / Н.С. Навроцкая, А.П. Шепелькевич // Медицинские новости. 2004. - № 7. - С. 80-84.

60. Никитин, Ю.П. Распространенность компонентов метаболического синдрома X в неорганизованной городской популяции (эпидемиологическое исследование) / Ю.П. Никитин, Г.Р. Казека, Г.И. Симонова //Кардиология. 2001. - № 9. - С. 37-40.

61. Овчинников, А.Г. Ожирение и сердечно-сосудистая система // Сердце. -2005. Т. 4, № 5. - С. 243-253.

62. Ожирение: этиология, патогенез, клинические аспекты / под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. М. : Медицинское информационное агентство, 2004. - 456 е.: ил.

63. Особенности гормонального статуса у женщин с абдоминально-висцеральным и глютеофеморальным ожирением / А.В. Светлаков, М.В. Яманова, Н.А. Малахова, О.С. Филлипов // Проблемы репродукции. 2001. - № 3. - С. 16-18.

64. Панова, Л.Ю. Особенности течения беременности и родов при ожирении различного генеза : автореф. дис. . канд. мед. наук : / Л.Ю. Панова. Пермь, 2004. - 24 с.

65. Петунина, Н.А. Роль снижения веса у больных с ожирением в профилактике развития сахарного диабета 2 типа // Ожирение и метаболизм. 2007. - Т. 10, № 1. - С. 1-7.

66. Плохая, А.А. Антропометрические и гормонально-метаболические показатели при абдоминальном ожирении / А.А. Плохая и др. // Проблемы эндокринологии. 2003. - Т. 49, № 4. - С. 18-22.

67. Потемкин, В.В. Метаболические показатели и структура мембран эритроцитов при ожирении и метаболическом синдроме у женщин / В.В. Потемкин, С.Ю. Троицкая, А.Г. Максина //РМЖ. 2006. -№ 1.-С. 8-12.

68. Прилепская, В.Н. Лечение ожирения как аспект улучшения демографической ситуации / В.Н. Прилепская, Е.В. Цаллагова // Consilium medicum. 2007. - Т. 9, № 6. - С. 6-8.

69. Прилепская, В.Н. Патогенетические аспекты ожирения и, нарушения репродуктивной функции женщины / В.Н. Прилепская, Е.В. Цаллагова // Акушерство и гинекология. — 2006. № 5. - С. 51-55.

70. Прилепская, В.Н. Проблема ожирения и здоровье женщины / В.Н. Прилепская, Е.В. Цаллагова // Гинекология. 2005. - Т. 7, № 4. -С. 220-223.

71. Применение метформина при синдроме поликистозных яичников / Т.А. Зыкова и др. // Проблемы эндокринологии. — 2004. -Т. 50, №1. С. 34-40.

72. Проскурина, И. А. Гиперпролактинемический гипогонадизм: этиология, патогенез, классификация и клинические проявления / И.А. Проскурина, Т.И. Романцова // Международный журнал медицинской практики. 2001. - № 1. — С. 21-24.

73. Прохорович, Т.И. Особенности профилактики осложнений беременности у женщин с ожирением : автореф. дис. . канд. мед. наук / Т.Н. Прохорович. СПб., 2005. - 25 с.

74. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О.Ю. Реброва. М. : МедиаСфера, 2006. - 312 с.

75. Рогоза, А.Н. Суточное мониторирование артериального давления: варианты врачебных заключений и комментарии / А.Н. Рогоза, М.В. Агальцов, М.В. Сергеева. Н.Н., 2005. - 64 с.

76. Руководство по эндокринной гинекологии / под ред. Е. М. Вихляевой. 3-е изд., стереотип. - М : Мед. информ. агентство, 2002. -765 с.

77. Руяткина, JI.A. Клинико-патогенетические особенности формирования артериальной гипертонии при метаболическом синдроме, пути коррекции : дис. . д-ра мед. наук / JI.A. Руяткина. -Новосибирск, 2001. -381 с.

78. Саркисова, А.В. Течение беременности и родов у женщин с метаболическим синдромом : автореф. дис. . канд. мед. наук / А.В*. Саркисова. М., 2004. - 26 с.

79. Саркисова, А.В. Течение беременности и родов у женщин с метаболическим синдромом : дис. . канд. мед. наук / А.В. Саркисова. -М., 2004.-85 с.

80. Сергеев, М.Н. Патогенетическое обоснование медикаментозной коррекции гемодинамических и обменных нарушений при метаболическом синдроме : дис. . канд. мед. наук / М.Н. Сергеев. СПб., 2005. - 139 с.

81. Серов, В.Н. Гинекологическая эндокринология / В.Н. Серов, В.Н. Прилепская, Т.В. Овсянникова. — М. : МЕДпресс-информ, 2006. 2-е изд. - 528 с. : ил.

82. Серов, В.Н. Метаболический синдром: гинекологические проблемы // Акушерство и гинекология. — 2006. Приложение. - С. 910.',

83. Синдром, поликистозных яичников : руководство для врачей / под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. М. : Медицинское информационное агентство, 2007. - 368 с.

84. Сираканян, И.К. Течение послеродового периода и состояние новорожденных у женщин с метаболическим синдромом : автореф. дис. . канд. мед. наук / И.К. Сираканян. М., 2004. - 25 с.

85. Сираканян, И.К. Течение послеродового периода и состояние новорожденных у женщин с метаболическим синдромом : дис. . канд. мед. наук / И.К. Сираканян. М., 2004. - 98 с.

86. Скотт, М. Грунди Медикаментозная терапия метаболического синдрома: минимизация развивающегося кризиса полипрагмазии // Международный медицинский бюллетень. Обзоры клинической кардиологии. — 2007. № 11. - С. 2-26.

87. Сметник, В.П. Неоперативная гинекология / В.П. Сметник, Л.Г. Тумилович. М., 2002. - 591 с. : ил.

88. Смирнова, Е.Н. Метаболический синдром: клиническая характеристика, гормональные механизмы ремоделирования миокарда. Оптимизация диагностики и лечения : автореферат . д-ра мед. наук / Е.Н. Смирнова. Пермь, 2002.

89. Стародубова, А.В. Прирост массы тела и ожирение у женщин / А.В. Стародубова, О.А. Кисляк, Г.И.' Сторожаков // Сердце. — 2005. Т. 4, № 5. - С. 254-259.

90. Сторожаков, Г.И. Ожирение как фактор риска сердечнососудистой заболеваемости у женщин / Г.И. Сторожаков, А.В. Стародубова, О.А. Кисляк // Сердце. 2003. - Т. 2, № 3. - С. 137-142.

91. Сусеков, А.В. Пути коррекции уровня липидов при лечении больных с метаболическим синдромом и сахарным диабетом 2 типа // Сердце. -2005. Т. 4, № 5. - С. 259-263.

92. Терещенко, И.В. Роль патологии щитовидной железы в патогенезе артериальной гипертезии / И.В. Терещенко, Е.С. Трефилова // Клиническая медицина. 2002. - № 10. - С. 21-24.

93. Ткачева, О.Н. Актуальные вопросы патогенеза, диагностики и фармакокинетики артериальной гипертонии у беременных / О.Н. Ткачева, А.В. Барабашкина. М., 2006. — 140 с.

94. Топалян, С.П. Послеродовые аутоиммунные тиреопатии / С.П. Топалян, С.В. Лесникова, В.В. Фадеев // Клиническая и экспериментальная тиреодология. 2006. — Т. 2, № 4. - С. 31-37.

95. Фадеев, В. Метформин в клинической практике / В. Фадеев, Г. Мельниченко // Врач. 2003. - № 11. - С. 52-54.

96. Финковская, А.В. Актуальные проблемы гинекологической эндокринологии // Медицинская сестра. 2004. - № 5. - С. 35-36.

97. Цаллагова, Е.В. Роль снижения избыточной массы тела в восстановлении функции репродуктивной системы женщины / Е.В. Цаллагова, В.Н. Прилепская // Гинекологическая эндокринология. -2004.-Т. 7,№1.-С. 51-53.

98. Чазова, И.Е. Метаболический синдром / И.Е. Чазова, В.Б. Мычка. М.: Media Medica, 2004. - С.47-49.

99. Чазова, И.Е. Метаболический синдром: подходы к лечению / И.Е. Чазова, В.Б. Мычка //Consilium Provisorum. 2003. - № 8. - С. 2-3.

100. Чазова, И.Е. Метаболический синдром, сахарный диабет 2 типа и артериальная гипертензия / И.Е. Чазова, В.Б. Мычка // Сердце. -2003. Т. 2, № 3. - С. 102-104.

101. Чазова, И.Е. Основные принципы диагностики и лечения метаболического синдрома / И.Е. Чазова, В.Б. Мычка // Сердце. 2005. -Т. 4, №5. -С. 232-235.

102. Чубриева, С.Ю. Метаболический синдром у больных ишемической болезнью сердца и артериальной гипертензией : дис. . канд. мед. наук, С.Ю. Чубриева. СПб., 2000. - 391 с.

103. Шевченко, О.П. Метаболический синдром / О.П. Шевченко, Е.А. Проскурничий, А.О. Шевченко. М. : Изд-во Реафарм, 2004. - 140 с.

104. Шестакова, М.В. Инсулинорезистентность: патофизиология, клинические проявления, подходы к лечению / М.В. Шестакова, О.Ю. Брескина // Сахарный диабет. 2002. - Т. 4, № 10. -С. 15-17.

105. Шехтман, М.М. Заболевания эндокринной системы и обмена веществ у беременных / М.М. Шехтман, Т.М. Варламова, Г.М. Бурдули. М. : Триада-Х, 2001. - 128 с.

106. Шехтман, М.М. Руководство по экстрагенитальной патологии при беременности / М.М. Шехтман. М., 1999. - 34 с.

107. Шехтман, М.М. Экстрагенитальная патология и беременность / М.М. Шехтман. JL, 1987. — 43 с.

108. Шубина, А.Т. Метаболический синдром X: возможности патогенетической терапии метформином. Ч. 2 // Клиническая фармакология и терапия. — 2001. Т.10, № 5. - С. 32-35.

109. Alberti, K.G.M. The metabolic syndrome—a new worldwide definition / K.G.M. Alberti, P. Zimmet, J. Shaw // Lancet. 2005. - Vol. 366.-P. 1059-1062.

110. Alibhai, S.M. An approach to the management of unintentional weight loss in elderly people / S.M. Alibhai, C. Greenwood, H. Payette // CMAJ. 2005. - Vol. 172. - P. 773-780.

111. American Diabetes Association. Introduction // Diabetes Care. — 2004. Vol. 27. — P. S1-S2.

112. Bailey, C.J. Metformin / C.J. Bailey, R.C. Turner // N. Engl. J. Med. 1996. - Vol. 334. - P. 574-579.

113. Beisswenger, P. Metformin inhibition of glycation processes / P. Beisswenger, D. Ruggiero-Lopez // Diabetes Metab. — 2003. Vol. 29. — P. 6S95-6S103.

114. Biphasic insulin aspart 30 plus metformin: an effective combination in type 2 diabetes / M. Kvapil, A. Swatko, C. Hilberg, M. Shestakova // Diabetes Obes. Metab. 2006. - N 8. - P. 39-48.

115. Bjorntorp, P. Hypotolamic arousal, insulin resistance and type 2 diabetes mellitus / P. Bjorntorp, J. Holm, R. Rosmond // Diab. Med. — 1999. -Vol. 16.-P. 373-383.

116. Bjorntorp, P. Neuroendocrine abnormaliles in human obesity // Metabolism. 1995. - Vol. 132. - P. 12-24.

117. Boden, G. Free acids in obesity and type 2 diabetes: defining their role in the development of insulin resistance and b-cell dysfunction / G. Boden, G.I. Shulman // Eur. J. Clin. Invest. 2002. - Vol. 32. - P. 14-23.

118. Bonadonna, R.C. Obesity and insulin resistance in humans: a dose-response study / R.C. Bonadonna et al. // Metabolism. 1990. - Vol. 39, N5.-P. 452-459.

119. Bonora, E. Relationship between regional fat distribution and insulin resistance // J. Obes. Relat. Metab. Disord. 2000. - Vol. 24, suppl. 2.-S. 32-35.

120. Brands, M.W. Arterial pressure control at the onset of type I diabetes: the role of nitric oxide and the renin-angiotensin system / M.W. Brands, S.M. Fitzgerald // Am. J. Hypertens. 2001. - Vol. 14, N 6, Pt. 2. -P.126S-131S.

121. Burke, J. Combination treatment with insulin and oral agents in type 2 diabetes mellitus // Br. Diabetes. Vase Dis. 2004. - N 4. - P. 71-76.

122. Camus, J.P. Gout, diabetes, hyperlipemia: a metabolic trisyndrome // Rev. Rhum. Mai. Osteoartic. 1966. - Vol. 33, N 1. - P. 1014.

123. Caro, F. Insulin in obese and nonobese man // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1991. - Vol. 73. - P. 691-695.

124. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Prevalence of overweight and obesity among adults with diagnosed diabetes-United States, 1988-1994 and 1999-2002 // MMWR (Morb. Mortal. Wkly. Rep.). -2004.-Vol. 53.-P. 1066-1068.

125. Combination of insulin and metformin in the treatment of type 2 diabetes / M.G. Wulffele et al. // Diabetes Care. 2002. - Vol. 25. - P. 2133-2140.

126. Comparison of abdominal adiposity and overall obesity in predicting risk of type 2 diabetes among men / Y. Wang, E.B. Rimm, M.J. Stampfer, W.C. Willett // Am. J. Clin. Nutr. 2005. - Vol. 81. - P. 555-563.

127. Continuing metformin when starting insulin in patients with type 2 diabetes: a double-blind randomized placebo-controlled trial / I.F. Douek, S.E. Allen, P. Ewings, E.A. Gale // Diabet Med. 2005. - Vol. 22. -P. 634-640.

128. Dailey, G.E. Glyburide/metformin tablets: a new therapeutic option for the management of Type 2 diabetes // Expert Opin. Pharmacother. -2003.-N4.-P. 1417-1430.

129. Del Prato, S. Six-month efficacy of benfluorex vs. placebo or metformin in diet-failed type 2 diabetic patients / S. Del Prato, D.W. Erkelens, M. Leutenegger // Acta Diabetol. 2003. - Vol. 40. - P. 20-27.

130. Despres, J. Abdominal obesity is important component of insulin-resistance syndrome // Nutrition. 1993. — Vol. 9. - P. 452-459.

131. Despres, J.P. Effects of rimonabant on metabolic risk factors in overweight patients with dyslipidemia / J.P. Despres, A. Golay, L. Sjostrom // N. Engl. J. Med. 2005. - Vol. 353. - P. 2121-2134.

132. Despres, J.P. Potential contribution of metformin to themanagement of cardiovascular disease risk in patients with abdominaln /obesity, the metabolic syndrome and type 2 diabetes // Diabetes Metab. -2003. Vol. 29. - P. 6S53-6S61.

133. Diabetes Prevention Program research group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin // N. Engl. J. Med. 2002. - Vol. 346. - P. 393-403.

134. Diabetes Prevention Program Research Group. The Diabetes Prevention Program: baseline characteristics of the randomized cohort // Diabetes Care. 2000. - Vol. 23. - P. 1619-1629.

135. Distribution of adipose tissue and risk of cardiovascular disease and death: a 12-year follow- up of participants in the population study of women in Gothenburg, Sweden / L. Lapidus et al. // B.M.J. 1984. - Vol. 289.-P. 1261-1263.

136. Drucker, D.J. The incretin system: glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes / D.J. Drucker, M.A. Nauck // Lancet. 2006. - Vol. 368. - P. 1696-1705.

137. Eckel, R.H. The metabolic syndrome / R.H. Eckel, S.M. Grandy, P.Z. Zimmet// Lancet.-2005.-Vol. 365.-P. 1415-1428.

138. Effects of rosiglitazone added to submaximal doses of metformin compared with dose escalation of metformin in type 2 diabetes: the EMPIRE Study / P. Weissman et al. // Curr. Med. Res. Opin. 2005. -Vol. 21.-P. 2029-2035.

139. Esposito, K. Diet and the metabolic syndrome / K. Esposito, A. Ceriello, D. Giugliano // Metab. Syndr. Relat. Disord. 2007. - Vol. 5, N 4. -P. 291-296.

140. Evaluation of the safety and efficacy of sibutramine, orlistat and metformin in the treatment of obesity / A. Gokcel et al. // Diabetes Obes. Metab. -2002. N 4. - P. 49-55.

141. Ferrannini, E. Insulin resistance, hyperinsulinemia and blood pressure: role of age and obesity. European Group For The Study Of Insulin Resistance (EGIR) / E. Ferrannini et al. // Hypertension. 1997. - Vol. 30. -P. 1144-1149.

142. Filer, J.S. Leptin resistance and obesity. Presented at the 60th scientific sessions of the American diabetes association (June 13, 2000; San-Antonio, Texas).

143. Flegal, K.M. Methods of calculating deaths attributable to obesity / K.M. Flegal, B.I. Graubard, D.F. Williamson // Am. J. Epidemiol. -2004. Vol. 160, N 4.-P. 331-338.

144. Ford, E.S. Prevalence of the Metabolic syndrome among US Adults. Findings from the Third National Heart and Nutrition Examination Servey / E.S. Ford, W.H. Giles // JAMA. 2002. - Vol. 287. - P. 356-359.

145. Freemark, M. The effects of metformin on body mass index and glucose tolerance in obese adolescents with fasting hyperinsulinemia and a family history of type 2 diabetes / M. Freemark, D. Bursey // Pediatrics. -2001.-Vol. 107.-P. E55.

146. Glycemic durability of rosiglitazone, metformin, or glyburide monotherapy / S.E. Kahn et al. // N. Engl. J. Med. 2006. - Vol. 355. - P. 2427-2443.

147. Golay, A. Link between obesity and type 2 diabetes / A. Golay, J. Ybarra // Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2005. - Vol. 19. - P. 649-663.

148. Grant, P.J. Beneficial effects of metformin on haemostasis and vascular function in man // Diabetes Metab. 2003. - Vol. 29. - P. 6S44-6S52.

149. Grundy, S.M. Diagnosis and Management of Metabolic

150. Syndrome. An American Heart Association/ National Heart, Lung, and119

151. Blood Institute Scientific Statement / S.M. Grundy et al. // Circulation. -2005. Vol. 112. - P. 2735-2752.

152. Giugliano, D. Are there specific treatments for the metabolic syndrome? / D. Giugliano, A. Ceriello, K. Esposito // Am. J. Clin. Nutr. — 2008.-Vol. 87, N1.-P. 8-11.

153. Haffher, S.M. Unmet needs in controlling metabolic disease // Rev. Cardiovasc. Med. 2007. -N 8, Suppl 4. - SI7-24.

154. Harris, M.I. Impared glucose tolerance: prevalence and conversion to NIDDM // Diabet Med. 1996. - Vol. 13. - P. 9-11.

155. Henefeld, M. Das metabolische Syndrom / M. Henefeld, W. Leonhardt //Deutsch.Ges. Wes. 1980. - Vol. 36. - P. 545-551.

156. High-fibre, low-fat diet predicts long-term weight loss and decreased type 2 diabetes risk: the Finnish Diabetes Prevention Study / J. Lindstrom et al. // Diabetologia. 2006. - Vol. 49. - P. 912-920.

157. Hugo, E. Adypocyte prolactin: regulation of release and putative function / E. Hugo, N. Ben-Jonathan // Ожирение и метаболизм. -2008.-Т. 15, №2. -С. 50-51.

158. Hunter, S.J. Insulin action and insulin resistance: diseases involving defects in insulin receptors, signal transduction, and the glucose transport effector system / S.J. Hunter, W.T. Garvey // Am. J. Med. 1998. -Vol. 105, N4. — P. 331-345.

159. Impact of intensive lifestyle and metformin therapy on cardiovascular disease risk factors in the diabetes prevention program / R. Ratner et al. // Diabetes Care. 2005. - Vol. 28. - P. 888-894.

160. Impact of overweight on the risk of developing common chronic diseases during a 10-year period / A.E. Field et al. // Arch. Intern. Med.-2001.-Vol. 161.-P. 1581-1586.

161. Incidence of type 2 diabetes in individuals with central obesity in a rural Japanese population: the Tanno and Sobetsu study / H. Ohnishi et al. // Diabetes Care. 2006. - Vol. 29. - P. 1128-1129.

162. Initiating oral glucose-lowering therapy with metformin in type 2 diabetic patients: an evidence-based strategy to reduce the burden of late-developing diabetes complications / A. Consoli et alj // Diabetes Metab. — 2004.-Vol. 30.-P. 509-516.

163. Insulin modulation of beta-adrenergic vasodilator pathway in human forearm / G. Lembo et al. // Circulation. 1996. - Vol. 93. N 7. -P. 1403-1410.

164. Julius, S. The hemodynamic link between insulin resistance and hypertension / S. Julius, T. Gudbrandsson, K. Jamerson // J. Hypertens. — 1991.-Vol. 9.-P. 983-986.

165. Kannel, W.B. Office assessment of coronary candidates and risk factorinsights from the Hramingham study // J. Hypertension. 1991. - Vol. 9, suppl. - P. 13-19.

166. Kaplan, N.M. The deadly quartet: upper body obesity, glucose intolerance, hypertriglyceridemia and hypertension // Arch. Intern. Med. -1989.-Vol. 149:1514-1520.

167. Kelley, D.E. Skeletal muscle triglyceride. An aspect of regional adiposity and insulin resistance / D.E. Kelley, B.H. Goodpaster // Diabetes Care. 2001. - Vol. 24, N 5. - P. 933-941.

168. Kennedy, C.R. Angiotensin II as a mediator of renal tubular transport / C.R. Kennedy, K.D. Burns // Contrib. Nephrol. 2001. - Vol. 135.-P. 47-62.

169. Kopelman, P. The metabolic syndrome as a clinical problem // Nestle Nutr. Workshop Ser. Clin. Perform. Programme. 2004. - N 9. - P. 77-88.

170. Lakka, H.M. The metabolic syndrome and total cardiovascular disease mortally at middle-aged men / H.M. Lakka et al. // JAMA. 2002. -Vol. 21, N4. - P. 2709-2716.

171. Landin, К. Metformin and metoprolol CR treatment in non-obese men / K. Landin, L. Tengborn, U. Smith // J. Intern. Med. 1994. -Vol. 235, N4.-P. 335-341.

172. Lazarus, J.H. Thyroid dysfunction: reproduction and postpartum thyroiditis // Semin. Reprod. Med. 2002. - Vol. 20, N 4. - P. 381-388.

173. Long-term (2-4 year) weight reduction with metformin plus carbohydrate-modified diet in euglycemic, hyper-insulinemic, midlife women (Syndrome W) / H.R. Mogul, S.J. Peterson, B.I. Weinstein, J. Li // Heart Dis. 2003. - N 5. - P. 384-392.

174. Lord, J.M. Metformin in polycystic ovary syndrome: systematic review and meta-analysis / J.M. Lord, I.H. Flight, R.J. Norman // BMJ. -2003. Vol. 327. - P. 951-953.

175. Mamedov, M. Metabolic syndrome prevalence in Russia: Preliminary results of a cross sectional population study / M. Mamedov, N. Suslonova, I. Lisenkova // Diab. Vase. Dis. Res. - 2007. - Vol. 4, N 1. -P. 46-47.

176. Matthews, D.R. Homeostatic model assessment: insulin resistance and b-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentration in man / D.R. Matthews et al. // Diabetologia. 1985. - Vol. 28. - P. 412-419.

177. Mechanism by which metformin reduces glucose production in type 2 diabetes / R.S. Hundal et al. // Diabetes. 2000. - Vol. 49. - P. 2063-2069.

178. Mehnert, H. Hypertension and diabetes mellitus / H. Mehnert, H. Kuhlmann // Dtsch. Med. J. 1968. - Vol. 19. - P. 567-571.

179. Metabolic effects of metformin in patients with impaired glucose tolerance / M. Lehtovirta et al. // DiabetMed. 2001. - Vol. 18. -P. 578-583.

180. Metformin administration improves endothelial function in women with polycystic ovary syndrome / E. Diamanti-Kandarakis et al. // Eur. J. Endocrinol. 2005. - Vol. 152. - P. 749-756.

181. Metformin and weight loss in obese women with polycystic ovary syndrome: comparison of doses / L.R. Harborne, N. Sattar, J.E. Norman, R. Fleming // Clin. Endocrinol. Metab. 2005. - Vol. 90. - P. 4593-4598.

182. Metformin as treatment for overweight and obese adults: a systematic review / K.M. Levri et al. // Ann. Earn. Med. 2005. - N 3. - P. 457-461.

183. Metformin improves endothelial vascular reactivity in first-degree relatives of type 2 diabetic patients with metabolic syndrome and normal glucose tolerance / L.G. de Aguiar et al. // Diabetes Care. 2006. -Vol. 29.-P. 1083-1089.

184. Metformin reduces weight, centripetal obesity, insulin, leptin, and low-density lipoprotein cholesterol in nondiabetic, morbidly obese subjects with body mass index greater than 30 / C.J. Glueck et al. // Metabolism. 2001. - Vol. 50. - P. 856-861.

185. Mitochondrial metabolism and type-2 diabetes: a specific target of metformin / X.M. Leverve et al. // Diabetes Metab. 2003. - Vol. 29. -P. 6S88-6S94.

186. Modulation of hunger by plasma glucose and metformin / B. Schultes, K.M. Oltmanns, W. Kern, H.L. Fehm // Clin. Endocrinol. Metab. -2003.-Vol. 88.-P. 1133-1141.

187. Nawrocki, A.R. Keynote review: the adipocyte as a drug discovery target / A.R. Nawrocki, P.E. Scherer, // Drug Discov. Today. — 2005.-Vol. 10.-P. 1219-1230.

188. Ness-Ahramof, R. Drug-induced weight gain / R. Ness-Ahramof, C.M. Apovian // Drugs Today (Bare). 2005. - Vol. 41. - P. 547555.

189. Nikolai, T. Postpartum lymphocytic thyroiditis. Prevalence, clinical course, and long-term follow-up / T. Nikolai, S.L. Turney, R.C. Roberts // Arch. Intern. Med. 1987. - Vol. 147, N 2. - P. 221-224.

190. Obesity and cardiovascular risk factors in type 2 diabetes: results from the Swedish National Diabetes Register / M. Ridderstrale, S. Gudbjornsdottir, B. Eliasson, P.M. Nilsson // J. Intern. Med. 2006. - Vol. 259.-P. 314-322.

191. Olefsky, J. Relationship between fasting plasma insulin level and resistance to insulin- mediated glucose uptake in normal and diabetic subjects / J. Olefsky, J.W. Farquhar, G.M. Reaven // Diabetes. 1973. - N 22.-P. 507-513.

192. Pfeifle, B. Insulin as a growth regulator of arterial smooth muscle cells: effect of insulin of I.G.F.I. / B. Pfeifle, H. Hamann, R. Fussganger, H. Ditschuneit // Diabete Metab. 1987. - Vol. 13, N 3, Pt 2. -P. 326-330.

193. Pittas, A.G. Adipocytokines and insulin resistance / A.G. Pittas, N.A. Joseph, A.S. Greenberg // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004. - Vol. 89, N2.-P. 447-452.

194. Prevalence of obesity in type 2 diabetes in secondary care: association with cardiovascular risk factors / C. Daousi et al. // Postgrad Med. 2006. - Vol. 82. - P. 280-284.

195. Ram, K.T. Duration of lactation is associated with lower prevalence of the metabolic syndrome in midlife SWAN (the study of women's health across the nation) / K.T. Ram, P. Bobby, J.C. Lo // Ожирение и метаболизм. - 2008. - Т. 15, № 2. - С. 48.

196. Randomized, controlled trial of metformin for obesity and insulin resistance in children and adolescents: improvement in body composition and fasting insulin / S. Srinivasan et al. // Clin. Endocrinol. Metab. 2006. - Vol. 91. - P. 2074-2080.

197. Reaven, G.M. Banting Lecture: Role of insulin resistance in human disease // Diabetes. 1988. - Vol. 37. - P. 1595-1607.

198. Reducing insulin resistance with metformin: the evidence today / R. Giannarelli, M. Aragona, A. Coppelli, S. Del Prato // Diabetes Metab. -2003. Vol. 29. - P. 6S28-6S35.

199. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin / W.C. Knowler et al. // N. Engl. J. Med. 2002. -Vol. 346.-P. 393-403.

200. Ryan, D. Risk and benefits of weight loss: challenges to obesity research // Eur. Heart J. Supp. 2005. - Vol. 7. - P. L27-L31.

201. Sattar, N. Pregnancy complications and maternal cardiovascular risk: opportunities for intervention and screening? / N. Sattar, I.A. Greer // BMJ.-2002.-Vol. 325.-P. 157-160.

202. Scarpello, J.H.B. Optimal dosing strategies for maximising the clinical response to metformin in type 2 diabetes // Br. J. Diabetes Vase Dis. -2001. -Nl.-P. 8-36.

203. Schafers, R.F. Do effects on blood pressure contribute to improved clinical outcomes with metformin? // Diabetes Metab. 2003. -Vol. 29. - P. 6S62-6S70.

204. Scheen, A.J. Current management strategies for coexisting diabetes mellitus and obesity // Drugs. 2003. - Vol. 63. - P. 1165-1184.

205. Scott, C.L. Diagnosis, prevention and intervention for the metabolic syndrome // Am. J. Cardiol. 2003. - Vol. 92, N 1 A. - P. 35i-42i.

206. Sharma, A.M. Effect of orlistat-induced weight loss on blood pressure and heart rate in obese patients with hypertension / A.M. Sharma, A. Golay //Hypertens. 2002. - Vol. 20. - P. 1873-1878.

207. Sonnenberg, G.E. A novel pathway to the manifestations of metabolic syndrome / G.E. Sonnenberg, G.R. Krakower, A.H. Kissebah // Obes.Res.-2004.-Vol. 12, N2.-P. 180-192.

208. Spencer, C.P. Is there a menopause metabolic syndrome? / C.P. Spencer, I.F. Godsland, C. Stevenson // Gynecol. Endocrinol. 1997. - N 11.-P. 341-355.

209. Stagnaro-Green, A. Postpartum thyroiditis // Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2004. - Vol. 18, N 2. - P. 303-316.

210. Standi, E. Aetiology and consequences of the metabolic syndrome // European Heart Journal. — 2005. — Vol. 7. P. 10-13.

211. Standi, E. Metformin: drug of choice for the prevention of type 2 diabetes and cardiovascular complications in high-risk subjects / E. Standi // Diabetes Metab. 2003. - Vol. 29, N 4, Pt. 2-6. - S.121-122.

212. St-Pierre, A.C. Insulin resistance syndrome, body mass index and the risk of ischemic heart disease / A.C. St-Pierre et al. // CMAJ. -2005. Vol. 172, N 10. - P. 1301-1305.

213. Strowig, S.M. Comparison of insulin monotherapy and combination therapy with insulin and metformin or insulin and troglitazone in type 2 diabetes / S.M. Strowig, M.L. Aviles-Santa, P. Raskin // Diabetes Care. -2002. Vol. 25. - P. 1691-1698.

214. Syndrome W: a new model of hyperinsulinemia, hypertension and midlife weight gain in healthy women with normal glucose tolerance / H.R. Mogul et al. // Heart Dis. 2002. - N 4. - P. 78-85.

215. The effect of metformin and intensive lifestyle intervention on the metabolic syndrome: the Diabetes Prevention Program randomized trial / T.J. Orchard et alj // Ann. Intern. Med. 2005. - Vol. 142. - P. 611-619.

216. The effect of obesity on glycaemic response to metformin or sulphonylureas in Type 2 diabetes / L.A. Donnelly, A.S. Doney, A.T. Hattersley, A.D. Morris // Diabet Med. 2006. - Vol. 23. - P. 128-133.

217. Therapeutic strategies for ovulation induction in infertile women with polycystic ovary syndrome / F. Cristello, V. Cela, P.G. Artini, A.R. Genazzani // Gynecol. Endocrinol. 2005. - Vol. 21. - P. 340-352.

218. Thompson, P.D. Exercise and physical activity in the prevention and treatment of atherosclerotic cardiovascular disease // Arterioscler Thromb Vase. Biol.-2003.- Vol. 23, N 8.-P. 1319-1321.

219. UKPDS group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34) // Lancet. 1998. - Vol. 352. - P. 854-865.

220. Valensi, P. All in one // Monde Moderne. 2004. - P. 71-110; 184-209.

221. Wiernsperger, N.F. Metformin: intrinsic vasculoprotective properties // Diabetes Technol. Ther. 2000. - N 2. - P. 259-272.

222. XENical in the prevention of diabetes in obese subjects (XENDOS) study: a randomized study of orlistat as an adjunct to lifestyle changes for the prevention of type 2 diabetes in obese patients / J.S.

223. Torgerson, J. Hauptman, M.N. Boldrin, L. Sjostrom // Diabetes Care. -2004.-Vol. 27.-P. 155-161.

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Патогенетические особенности и пути коррекции метаболических нарушений, развившихся у женщин после родов

Автореферат диссертации по медицине на тему Патогенетические особенности и пути коррекции метаболических нарушений, развившихся у женщин после родов

Оглавление диссертации Майорова, Любовь Валерьевна :: 2008 :: Нижний Новгород

Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Майорова, Любовь Валерьевна, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Патогенетические особенности и пути коррекции метаболических нарушений, развившихся у женщин после родов"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2008 года, Майорова, Любовь Валерьевна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций