Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Метаболический синдром у беременных

На правах рукописи

НЕГРУША Надежда Александровна

МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ У БЕРЕМЕННЫХ: ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ, ДИАГНОСТИКИ, ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ

14.01.04 - внутренние болезни, 14.01.01 — акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени доктора медицинских наук

з о СЕН 2015

Санкт-Петербург 2015

005562720

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном военном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации

Научные консультанты:

доктор медицинских наук профессор доктор медицинских наук

Гордиенко Александр Болеславович Молчанов Олег Леонидович

Официальные оппоненты:

Гринёва Елена Николаевна - доктор медицинских наук, профессор, директор института эндокринологии ФГБУ «Северо-западный федеральный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Минздрава России; Шишкин Александр Николаевич - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой факультетской терапии ФГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный университет»;

Дячук Александр Владимирович - доктор медицинских наук, заведующий отделением гинекологии ФГБУЗ «Клиническая больница №122 им. Л.Г. Соколова ФМБА России», заслуженный врач Российской Федерации.

Ведущая организация:

ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Минздрава России.

Защита диссертации состоится «_» ноября 2015 года в 11.00 на заседании

диссертационного совета Д 215.002.06 на базе Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова (194044, Санкт-Петербург, ул. Лебедева, 6). С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке и на сайте http://www.vmeda.org Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова.

Автореферат разослан «_»_ 2015 г.

Учёный секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук профессор Черкашин Д.В.

Список сокращений

АГ артериальная гипертензия

АД артериальное давление

вне вегетативная нервная система

воз Всемирная Организация Здравоохранения

BCP вариабельность сердечного ритма

ДАД диастолическое артериальное давление

имт индекс массы тела

киг кардиоинтервалограмма

лпвп липопротеины высокой плотности

лпнп липопротеины низкой плотности

лпонп липопротеины очень низкой плотности

MC метаболический синдром

НЦА нейроциркуляторная астения

омжт общая масса жировой ткани

ох общий холестерин

пгтт пероральный глюкозотолерантный тест

пмс прегравидарный метаболический синдром

САД систолическое артериальное давление

сд сахарный диабет

тг триглицериды

ткс толщина кожно-жировой складки

ттг тиреотропный гормон

чсс частота сердечных сокращений

ЮМ International Organization for Международный Институт Медицины Migration

HF (high frequency) волны высокой частоты

LF (low frequency) волны низкой частоты

VLF (very low frequency) сверхнизкочастотные волны

Актуальность темы исследования. Всемирная Организация Здравоохранения сообщает, что в настоящее время в мире около 30% людей страдают ожирением (WHOSIS, 2010). Распространённость ожирения среди женщин Российской Федерации (РФ) составляет около 30-40% (Мишарина Е.В., 2010). Неуклонно растёт процент беременных, страдающих ожирением: за последние 10 лет их число, в среднем, увеличилась в 2 раза - с 13% до 22% (Kim S.Y., 2007; Шехтман M.M., 2010).

Около 20% всех случаев беременности у женщин с ожирением I степени, 30% с ожирением II степени и 70% с ожирением III степени осложняются развитием инсулинорезистентности (Шехтман М.М., 2001). Присоединение к ожирению гестационного сахарного диабета (СД) приводит к увеличению заболеваемости СД 2 типа в более зрелом возрасте. В работах (Скворцов, В.В., 2003, Bellamy L., 2009) показано, что через 2 года после родов, в среднем, у каждой 7-й женщины с гестационным СД верифицируется СД 2 типа.

Распространённость артериальной гипертензии (АГ) среди населения России в 2009 г. составила 40%, из них 42,9% приходится на долю женского населения (Российские рекомендации по диагностике..., 2009). Около 11% случаев развития АГ регистрируется в репродуктивно активном возрасте — 3039 лет. Такое «омоложение» заболевания привело к тому, что за последние 1015 лет заболеваемость АГ в период гестации возросла приблизительно в 3 раза и осложняет течение около 15-20% всех беременностей в мире и 7-30% в РФ (Кобалава Ж.Д., 2004; ВОЗ: Здоровье девочек и женщин..., 2013). В среднем, в 8-10% случаев развитие АГ в период беременности ассоциировано с наличием ожирения (Расуль-Заде Ю.Г., 1992).

Особую актуальность исследованиям, нацеленным на изучение нарушений углеводного, липидного обменов, АГ в период гестации придаёт анализ осложнений периода беременности (Савельева Г.М., 2000; Citossi А., 2007; НАРО: Study Cooperative..., 2008). Так, в исследовании «Centre for Maternal and Child Enquiries» (CMACE, 2010) было показано, что в случае наличия у матери сочетанной патологии, риск развития осложнений периода беременности увеличивается в 2-10 раз. Эти данные красноречиво характеризуют причину низкого процента положительного исхода беременности у женщин с метаболическим синдромом (MC) - менее 20% (Медведь В.И., 2009).

Основываясь на приведённых данных, представляются актуальными научные исследования, направленные на изучения причин трансформации физиологических процессов адаптации углеводного, липидного обменов, системной гемодинамики к беременности в их патологические эквиваленты: СД, АГ, ожирение, патологическую дислипидемию или MC в целом, а также разработку комплекса мер по их ранней диагностике и профилактике.

Степень разработанности темы исследования. Выявлено множество работ по изучению прогностической значимости массы тела и её патологической прибавки для оценки рисков формирования или прогрессирования ожирения в период беременности (Покусаева В.Н. с соавт., 2014; Rooney В. et al., 2002; Oken Е. et al, 2007 и др.). При этом часть авторов подтверждают её прогностическую значимость (Rooney В. et al., 2002; Oken Е. et al., 2007), а часть авторов - нет (Шералиева М.Г., 2004; Покусаева В.Н., 2014), объясняя своё мнение высокой погрешностью показателя за счёт, главным образом, фетоплацентарного комплекса. Это требует поиска новых, более надёжных признаков формирования или прогрессирования ожирения в период беременности. Таким критерием может стать толщина подкожно-жирового слоя и его динамика. С.Ю. Калинченко (2005, 2014) уже изучалась взаимосвязь между толщиной кожно-жировой складки (ТКС) подлопаточной области и дисгормональными нарушениями у небеременных. Исследований, направленных на изучение прогностической значимости динамики окружностей тела, показателей калиперометрии для оценки рисков развития или прогрессирования ожирения и ассоциированной с ним патологии в период беременности не найдено.

Также достаточно изучен вопрос о состоянии углеводного обмена в период беременности. Выполнены масштабные исследования (Диабет и беременность: обзор..., 2001; НАРО: Study Cooperative..., 2008; Introduction of IADPSG Criteria..., 2014) и исследования на небольших группах (Шехтман М.М. с соавт., 2001; Мальцева H.A. с соавт, 2006; Unger, R.H., 1995 и др.), направленные на изучение особенностей патогенеза (Unger R.H., 1995; Kawai М. Et al., 1997; Boden G. et al., 2001 и др.), клиники, диагностики и лечения (Мельниченко Г.А. с соавт., 2006; Диабет и беременность: обзор..., 2011; Макаров И.О. с соавт., 2011) женщин с гестационным СД или СД 2 типа в период беременности. В то же время остаётся недостаточно проработанным вопрос о факторах риска развития или прогрессирования нарушений углеводного обмена в период беременности.

Изучением холестеринового обмена у беременных занимались Л.Д. Белоцерковцева (2008, 2010), A.B. Шабров (2010) и другие, однако до настоящего времени отсутствуют чёткие представления о критериях дифференциации физиологической и патологической дислипидемии, а также прогнозирования риска развития патологической дислипидемии в период беременности, как фактора ускорения процессов атерогенеза в отдалённом периоде после родов (Мамаева Е.А., 2004; Ли O.A., 2011).

Проблеме АГ у беременных как в России (Ушакова Г.В., 2007; Российские рекомендации по диагностике..., 2009), так и за рубежом (Schroeder В.М., 2002;

ВОЗ: Здоровье девочек и женщин..., 2013) уделяется особое внимание. К настоящему времени достигнут консенсус по классификации (Российские рекомендации по диагностике..., 2009; Международная классификация болезней, 2011), предпринимаются попытки уточнить и детализировать особенности патогенеза (Окли С. с соавт., 2010; Rodriguez M. et al., 2012; Kayemba-Kay's S. et al., 2013 и др.), клиники и лечебной тактики (Российские рекомендации по диагностике..., 2009; Siamopoulos К.С. et al., 1996) АГ в период беременности. Однако вопрос профилактики развития АГ в период беременности остаётся малоизученным.

Выполнен ряд работ по изучению состояния вегетативной нервной системы (ВНС) (Гудков Г.В., 2010; Abe S. et al., 2000 и др.) у беременных с нарушениями углеводного (Стрюк Р.И. с соавт., 2012; Pôyhônen-Alho M. et al., 2010 и др.), липидного (Гулякова М.Т. с соавт., 1990; Young J.B. et al., 1992) обменов, регуляции системной гемодинамики (Бериханова P.P., 2009; Новичкова Е.А., 2009; Moodley J. et al., 1991; Heiskanen N. et al., 2011 и др.), основанных, в том числе, на анализе показателей вариабельности сердечного ритма (ВСР) (Ruozi-Berretta A. et al., 2004; Weissman A. et al., 2006; Infusino F. et al., 2010). Однако большинство исследователей при изучении ВСР основывались на оконном преобразовании Фурье, дающим высокую погрешность метода в условиях наличия переходных процессов в ритмокардиограмме (Божокин C.B. с соавт., 2013, 2014). К настоящему моменту времени только начинает разрабатываться вопрос применения метода двойного непрерывного вейвлет-преобразования для оценки нестационарной кардиограмма (Зеленко Е.Н. с соавт., 2003, 2006; Божокин C.B. с соавт., 2013, 2014), чему было уделено внимание в работе.

В последнее десятилетие выполнено достаточное количество работ по изучению психического статуса беременных. При этом большинство авторов подтверждают прямую зависимость между наличием у женщины ожирения (Piatt A.M. et al., 2013; Schur E. et al., 2013 и др.), СД (Дробижев М.Ю., 2000; Hasan S.S. et al., 2013), АГ (Das M. et al., 2008; Adediran O. et al., 2012) или MC в целом (Cazettes F. et al., 2011; Nousen E. K. et al., 2013 и др.) и частотой диагностики нарушений психики. Однако работ, отражающих изменения свойств личности в условиях колебания гликемии в режиме «реального времени» не найдено. Также отсутствуют работы, исследовавшие качество жизни беременных с нарушениями углеводного, липидного обменов, АГ или прегравидарным метаболическим синдромом (ПМС) в целом, посредствам опросника SF-36v2 (версия 2012 г.).

Представляются недостаточно изученными особенности взаимодействия между организмом матери и плода (Smith L.S. et al., 2007; Kisilevsky В.S. et al.,

2009), включая обмен энергоресурсами (Illsley N.P., 2000; Landsberg L., 2001), вегетативное взаимодействие (Ушакова Г.В. с соавт., 2007; Яблучанский Н.И. с соавт., 2010; Ojala Т. et al., 2009 и др.), особенно при наличии у женщины нарушений обмена веществ, что также было рассмотрено в работе.

Цель исследования: разработать оптимальную программу медицинского обследования беременных с заболеваниями сердечно-сосудистой, эндокринной систем и обмена веществ в виде монопатологии или в составе прегравидарного метаболического синдрома, которая позволит прогнозировать влияние дисфункции вегетативной нервной системы, нарушений углеводного, липидного обменов, регуляции системной гемодинамики на течение беременности и развитие плода и тем самым осуществлять первичную профилактику развития осложнений в период гестации.

Задачи исследования. У беременных с изолированным экзогенным ожирением I, II степени, сочетанием ожирения с гестационными СД и/или АГ, а также с ПМС определить:

1) особенности динамики клинических, антропо- и калиперометрических данных, данных углеводного, липидного обменов, нейровегетативной регуляции сердечного ритма (в том числе плода), показателей системной гемодинамики, гормонального и психоэмоционального статусов от I ко II триместру беременности; сопоставить полученные данные с частотой развития осложнений в период беременности, а также с характером течения заболевания в отдалённом (через 1 год) периоде после родов;

2) критерии дифференциации физиологических процессов адаптации жирового, углеводного обменов, системной гемодинамики в период беременности от их патологических эквивалентов в виде гестационных СД, АГ и дислипидемии;

3) наиболее информативные критерии прогнозирования формирования или прогрессирования ожирения, нарушений углеводного обмена как в период беременности, так и в отдалённом периоде после родов (через 1 год);

4) наиболее информативные показатели антропо- и калиперометрии, полученные в I триместре, для моделирования формулы расчёта прогнозируемой массы тела женщин во II триместре беременности;

5) факторы, влияющие на системную гемодинамику в период беременности; разработать метод верификации нарушений в регуляции системной гемодинамики с целью прогнозирования риска развития АГ в условиях увеличения срока беременности;

6) влияние колебаний гликемии у матери на состояние нейровегетативной регуляции сердечного ритма самой женщины и её плода;

7) особенности психоэмоционального статуса в сравнении с небеременными женщинами, а также его динамику от I ко II триместру беременности;

8) влияние изолированной и коморбидной терапевтической патологии у матери на ожидаемые антропометрические параметры новорожденного.

Научная новизна. Проведённое исследование основывалось на изучении взаимосвязей между состоянием углеводного, липидного обменов, нейровегетативной регуляции сердечного ритма (в том числе плода), показателей системной гемодинамики, гормонального и психоэмоционального статусов в I, II триместрах беременности у женщин с ПМС и изолированным ожирением I, II степени, в результате чего были получены следующие новые научные данные:

— выявлены клинико-патогенетические общности между ПМС и формированием СД, АГ и патологической дислипидемии гестационного генеза у беременных, страдающих ожирением I, II степени, что позволило стратифицировать женщин с сочетанием данных нозологий в группу высокого риска по развитию осложнений периода беременности, сопоставимого с таковым у женщин с МС, диагностированным до беременности, а также в группу риска по развитию СД 2 типа, проатерогенной дислипидемии и гипертонической болезни в отдалённом (через 1 год) периоде после родов;

— у женщин, страдающих ожирением в составе ПМС и без такового, гестационная физиологическая дислипидемия может трансформироваться в патологическую, характеризующуюся избыточным увеличением уровня триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ХС ЛПОНП) при снижении уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) в условиях увеличения срока беременности;

— мониторирование ТКС подлопаточной области от I ко II триместру беременности, в сравнении с контролем прибавки массы тела, является более надёжным критерием прогнозирования риска развития или прогрессирования ожирения и/или гестационных нарушений углеводного обмена как в период беременности, так и в отдалённом периоде после родов (через 1 год);

— у беременных выявлены 2 типа регуляции метаболизма: «катаболический» и «анаболический», характеризующиеся различным уровнем сохранения энергоресурсов в организме матери и энергообеспечения плода, что может оказывать значимое влияние на массу тела как новорожденных, так и самих женщин в отдалённом (через 1 год) периоде после родов;

— создана достоверная математическая модель прогнозирования массы тела женщин во II триместре по параметрам антропо- и калиперометрии, полученным в I триместре, что позволяет осуществлять вес-контролируемое ведение беременности, направленное на снижение риска развития или

прогрессирования экзогенного ожирения и ассоциированных с ним заболеваний;

- разработана модификация активной ортостатической пробы для беременных, позволяющая на ранней стадии верифицировать нарушения в регуляции системной гемодинамики и таким образом стратифицировать группы с низким, умеренным и высоким риском развития АГ в период гестации;

- применён новый подход к анализу переходных процессов в нейровегетативной регуляции кардиоритма у беременных с нарушениями углеводного, липидного обменов, развивающихся в условиях колебаний гликемии при углеводной нагрузке, в основе которого лежит непрерывное вейвлет-преобразование, что позволило уточнить характер ремоделирования симпато-парасимпатической активности в условиях гипергликемии при наличии и отсутствии патологии углеводного обмена у женщины;

- показано наличие и особенность влияния колебаний натощаковой и постпрандиальной гликемии у матерей, страдающих нарушениями углеводного, липидного обменов, на состояние нейровегетативной регуляции кардиоритма плода;

- выявлены изменения, происходящие в психоэмоциональном статусе женщин в случае физиологического течения беременности, а также при наличии у женщины нарушений углеводного обмена;

- детализировано значение оценки компенсированности и декомпенсированности течения СД и АГ у матери, в случае их коморбидности в период беременности, для прогнозирования ожидаемой массы тела новорожденного.

Теоретическая значимость работы определяется актуальностью и новизной рассматриваемых положений, которые расширяют и углубляют научные знания о динамике не только таких рутинных антропометрических показателей, как масса тела и её динамика в период беременности, но и окружностей, ТКС различных участков тела, как маркеров формирования или прогрессирования ожирения, нарушений углеводного, липидного обменов, регуляции системной гемодинамики в период беременности.

В рамках работы проведены некоторые клинико-патогенетические параллели между формированием и течением СД, АГ, дислипидемии, диагностированными во время беременности, и ПМС, а также риском развития СД и гипертонической болезни в отдалённом периоде после родов, что позволило получить ряд дополнительных научных данных.

Выявление, в высоком проценте случаев, ортостатической гипотензии при проведении классической ортостатической пробы в период гестации,

потребовало модификации её метода для беременных, что привнесло некоторое дополнительное понимание в особенности регуляции системной гемодинамики у женщин с высокой вероятностью развития гравидарной АГ и позволило их стратифицировать в соответствующие группы риска.

Изучение вегетативного статуса у матери и плода в условиях состояния гипергликемии позволило выявить новые научные данные об особенностях симпато-парасимпатических взаимодействий как у самих женщин, страдающих гестационным СД или СД 2 типа в рамках ПМС, так и у их плодов.

Изучение динамики психоэмоционального статуса в условиях колебания гликемии позволило углубить понимание негативного влияния СД на психику женщин в период беременности.

Представляется важной как с научной, так и практической точки зрения информация, полученная об особенностях регуляции обмена энергоресурсами между организмом матери и плода, интерпретированными как «катаболический» и «анаболический» тип метаболизма у беременных.

Практическая значимость работы. Проведённое исследование позволило расширить представление о патогенезе гестационных нарушений метаболизма, особенностях вегетативной регуляции сердечного ритма, состоянии системной гемодинамики и психоэмоционального статуса у беременных с нарушениями углеводного и липидного обменов.

Показана высокая частота диагностики гестационных нарушений углеводного обмена у беременных, страдающих ожирением, а также ухудшения течения СД 2 типа у беременных с ПМС. При этом, исследование уровня гликированного гемоглобина показало относительно низкую его информативность для верификации гестационного СД в I триместре беременности.

Обоснована необходимость контроля липидограммы у беременных с нарушениями углеводного, липидного обменов ввиду высокого риска трансформации физиологической гестационной дислипидемии в патологическую.

Продемонстрирована целесообразность, наряду с контролем массы тела, мониторировать динамику ТКС подлопаточной области, как показателя, необходимого для определения типа метаболизма («катаболический» или «анаболический»), выявленные в период исследования, позволяющих, в свою очередь, прогнозировать риск формирования или прогрессирования нарушений углеводного, липидного обменов в период беременности и осуществлять их первичную профилактику.

Прогнозирование массы тела женщин, страдающих ожирением, во II триместре, по данным окружности живота, предплечья, ТКС подбородка и

ягодичной областей, полученных в I триместре беременности, позволяет осуществлять вес-контролируемое ведение беременности и, тем самым, проводить необходимую первичную профилактику нарушений углеводного, липидного обменов.

Применение активной ортостатической пробы, модифицированной для беременных, позволяет, на основании выявления того или иного варианта реакции АД, стратифицировать женщин на группы с низким, умеренным и высоким риском развития АГ и, тем самым, проводить необходимую первичную профилактику её развития в период гестации.

Раннее выявление гестационных нарушений углеводного обмена и адекватный контроль СД в период беременности позволяют снизить негативное влияние гипергликемии матери как на нейровегетативную регуляцию кардиоритма самой женщины, так и её плода.

Адекватный контроль гликемии у беременных с гестационным СД или СД 2 типа позволяет уменьшить риск развития нарушений в психоэмоциональном статусе женщин в виде избыточной реактивной и личностной тревожности, а также негативного восприятия уровня своего физического и психологического здоровья.

Мониторирование степени компенсации СД и АГ, при их коморбидности у матери в период беременности, позволяет прогнозировать вероятность рождения ребенка с избыточной или недостаточной массой тела.

Методология и методы исследования. Исследование проводили в период с 2011 по 2014 гг. на базе клиник госпитальной терапии, акушерства и гинекологии Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова с помощью современного диагностического оборудования. Методология исследования представлена теоретическим и практическим компонентами. Теоретическая составляющая работы состояла в изучении и обобщении результатов предшествующих исследований в области течения ожирения, СД, АГ, дислипидемии, вегетативной дисфункции в условиях беременности, а также течения беременности при наличии вышеперечисленных заболеваний у матери. Практическая составляющая представлена исследованием 237 беременных с нормальной массой тела, изолированным ожирением I, II степени или ПМС. Детальная характеристика исследуемых групп представлена в разделе «Материал и методы исследования».

Основные положения, выносимые на защиту

1. Ввиду выявления клинико-патогенетических общностей между ПМС и СД, АГ, патологической дислипидемией гестационного генеза у беременных с ожирением I, II степени, целесообразно выделение женщин с сочетанием данных нозологий в группу крайне высокого риска развития осложнений в

период гестации, а также формирования СД 2 типа, проатерогенной дислипидемии, гипертонической болезни или МС в целом в отдалённом (через 1 год) периоде после родов.

2. Избыточное увеличение уровня ТГ, ХС ЛПОНП в сочетании со снижением ХС ЛПВП в условиях увеличения срока беременности является фактором риска трансформации физиологической дислипидемии в патологическую.

3. Изолированное наблюдение за прибавкой массы тела женщин в период беременности является недостаточным для оценки риска развития или прогрессирования гестационных нарушений углеводного, липидного обменов.

4. Дополнительный контроль ТКС подлопаточной области позволяет, на основании выделения женщин с «катаболическим» и «анаболическим» типом метаболизма, более надёжно стратифицировать беременных по уровню риска развития или прогрессирования ожирения, нарушений углеводного обмена в период гестации и в отдалённом (через 1 год) периоде после родов.

5. Применение тактики вес-контролируемого ведения беременности, посредством использования математической модели прогнозирования массы тела женщин во II триместре беременности, позволяет осуществлять раннюю первичную профилактику развития или прогрессирования ожирения и ассоциированных с ним заболеваний.

6. Активная ортостатическая проба, модифицированная для беременных, позволяет верифицировать нарушения в регуляции системной гемодинамики на ранней стадии развития гестационной АГ.

7. Выраженное усиление симпатической активности при снижении парасимпатических влияний на кардиоритм беременных с гестационными нарушениями углеводного обмена или СД 2 типа представляет собой патологический характер реакции ВНС женщин в ответ на состояние гипергликемии.

8. Значимые колебания натощаковой и постпрандиальной гликемии матери оказывают негативное влияние на состояние нейровегетативной регуляции кардиоритма плода.

9. Отсутствие адекватного контроля гликемии у беременных с гестационным СД или СД 2 типа приводит к патологическому усилению уровня их реактивной и личностной тревожности, а также к негативному восприятию состояния своего физического и психологического здоровья.

10. В случае сочетания у женщины нарушений углеводного обмена и АГ для прогнозирования массы тела новорожденного наибольшее значение имеет патология, которая в период беременности была менее скомпенсирована, при этом, недостаточная компенсация нарушений углеводного обмена

увеличивает вероятность рождения ребенка с повышенной массой тела, а при недостаточном контроле АГ - с пониженной массой тела.

Степень достоверности и апробация результатов. Достоверность полученных результатов обусловлена репрезентативностью и достаточным количеством наблюдений, адекватностью методов исследования, применением современных, апробированных и разрешённых к применению в России оборудования, международных вопросников и шкал, статистического анализа. В работе имеются сравнения результатов собственных исследований и данных литературы, по отдельным из них отмечено сходство. На основании комплексного анализа ранее изученных и полученных в ходе исследования данных сформулированы аргументированные положения, выводы и практические рекомендации.

По теме диссертации опубликовано 43 научные работы, в том числе 12 статей в журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией при Министерстве образования и науки РФ. Результаты исследования доложены на пленарном заседании Санкт-Петербургского общества терапевтов им. С.П. Боткина (05.03.2013 г.), на Всеармейской научной конференции по проблемным вопросам эндокринологии, посвященной 90-летию со дня рождения профессора Д.Я. Шурыгина (19.04.2013 г.), на Международной научно-практической конференции по военной медицине (г. Санкт-Петербург, с 27.10 по 01.11.2013 г.), на международном научном форуме «Экстремальная медицина» (г. Санкт-Петербург, с 09.04 по 11.04.2015 г.), на III международном конгрессе «Артериальная гипертензия от Короткова до наших дней» (г. Санкт-Петербург, с 21.05 по 23.05.2015 г.).

В период с 2011 по 2012 гг. в рамках работы выполнена 1 научно-исследовательская работа по теме «Влияние заболеваний сердечно-сосудистой, эндокринной систем и обмена веществ на течение беременности и развитие плода у женщин из числа льготного контингента Министерства обороны РФ», VMA №03.12.13.1113/0220, шифр «Паллада». По её результатам подготовлены методические рекомендации на тему «Совершенствование методов лабораторно-инструментальной диагностики и терапевтической помощи беременным с истинным и «гестационным» метаболическим синдромом». Подано заявление на получение 1 патента на изобретение «Способ ранней диагностики АГ у женщин с ожирением в период беременности» в ФГУ «Федеральный институт промышленной собственности Федеральной службы по интеллектуальной собственности, патентам и товарным знакам».

Полученные теоретические и практические результаты внедрены в деятельность клиник госпитальной терапии, акушерства и гинекологии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, а также используются при проведении

занятий по темам «АГ», «МС», «СД» со слушателями факультетов подготовки врачей, послевузовского и дополнительного образования.

Содержание работы Материал и методы исследования. В исследование вошли 237 беременных (рисунок 1). Все беременные до начала обследования распределялись на 3 репрезентативные группы: 1) с изолированным ожирением I, II степени (п=86, средний возраст 31,9±3,7 года, срок беременности 11,1±1,5 недели, ИМТ 33,6±1,7 кг/м2); 2) с ПМС (п=79, средний возраст 32,9±3,8 года, срок беременности 10,2±1,8 недели, ИМТ 34,7±3,9 кг/м2); 3) группа контроля (п=72, средний возраст 29,3±4,7 года, срок беременности 11,5±1,9 недель, ИМТ 22,3±2,7 кг/м2).

Г'

ИССЛЕДУЕМЫЕ ЖЕНЩИНЫ (N«237)_

Подгрупп а с мэояирова> »1ым

Квит«пии «^»«J

ОДНИМ Ж1

обменов до беременно

юднм бер«менн1

Коит<-пик »«ЛИ-.ЦН!

со п утгтующа«

соблюдать вы

мформирвмниого

1

Ноите1>ии

- ИМ Т до

информиро*.

Рисунок 1 — Группы исследуемых и критерии включения/исключения для

них

Основные критерии включения в группы 1 и 2: наличие беременности одним живым плодом до 12 недель гестации, абдоминальная форма прегравидарного экзогенного ожирения 1-П степени (окружность талии до беременности >80 см; при ИМТ до беременности 30,0-34,9 кг/м2

диагностировали I степени, при 35,0-39,9 кг/м2 - II степени ожирения). Дополнительным критерием включения в группу 2 было выявление по медицинской документации критериев ПМС. Критерием включения в группу 3 было отсутствие данных за прегравидарное ожирение и клинически значимой соматической или функциональной патологии.

Критериями исключения из исследования для всех групп стало выявление симптоматического характера ожирения, АГ и/или сахарного диабета, СД 1 типа, клинически значимой сопутствующей патологии, диагностированной до беременности, или патологии акушерско-гинекологического профиля, многоплодной беременности, плановое или самопроизвольное прерывание беременности, невозможность выполнять весь спектр необходимых исследований или отказ женщин от участия в исследовании. Дополнительными критериями исключения из исследования для группы 1 стало наличие нарушений со стороны системной гемодинамики (кроме АГ, выявленной в I триместре) и/или углеводного, и/или липидного обменов до беременности.

Далее, на основании ИМТ, имевшегося до беременности, уровня офисного АД, перорального глюкозотолерантного теста (ПГТТ) с 75 г глюкозы, заключений специалистов о верификации АГ и/или СД в период беременности, исследуемые 1-й группы разделялись на подгруппы: а) с изолированным ожирением I степени (п=25); б) с изолированным ожирением II степени (п=19); в) с сочетанием ожирения и гестационного СД (включала в себя случаи выявления гестационного или манифестного СД) (п=24); г) с сочетанием ожирения и гестационной АГ (включала в себя случаи выявления хронической или гестационной АГ) (п=11). Исследуемые 2-й группы разделялись на подгруппы: а) с ожирением I степени в составе ПМС (п=43), б) с ожирением II степени в составе ПМС (п=36).

По результатам обследования, проведённого во II триместре, ввиду выявления дополнительных случаев гестационного, манифестного СД и/или гестационной АГ, выбывания пациенток из исследования, численное распределение женщин в подгруппах изменилось: подгруппа с изолированным ожирением I степени (п=14), с изолированным ожирением II степени (п=12), с сочетанием ожирения и гестационного СД (п=29), с сочетанием ожирения и гестационной АГ (п=9), с ожирением I степени в составе ПМС (п=31), с ожирением II степени в составе ПМС (п=27), группа контроля (п=64).

В комплекс обследования входили исследования, указанные в таблице 1. Антропометрия включала в себя определение роста и массы тела, окружностей (плеча, предплечья, запястья, живота, талии, бедра, голени, ягодичной области) и ТКС (щеки, подбородка, подмышечной впадины, передней и задней поверхности плеча, предплечья, передне-верхней поверхности бедра, на

середине голени сзади, подлопаточной области, области VII ребра, над гребнем подвздошной кости).

Общую массу жировой ткани (ОМЖТ) рассчитывали по формуле, разработанной J. Matiegka (Мартиросов Э.Г., 2006) (формула 1):

ОМЖТ(кг) = d х S х k (1)

где d — средняя толщина кожно-жирового слоя (мм); S — площадь поверхности тела (м2); к=\,3> — константа, полученная экспериментально на анатомическом материале.

Таблица 1 - Спектр обследований, предусмотренных на 1 и 2 визитах

Исследование 1 визит (12±1 нед.) 2 визит (24±1 нед.)

Сбор жалоб, анамнеза болезни, жизни, семейного, акушерского, гинекологического, аллергологического анамнеза + +

Оценка осложнений у матери и плода за период беременности + +

Проведение антропо- и калиперометрии + +

Расчёт ОМЖТ по формуле .1. \iatiegka (1921 г.) + +

Исследование клинического анализа крови + +

Исследование общего анализа мочи + +

Исследование общего белка, общего билирубина, аланин-и аспартатаминотрансферазы, креатинина, мочевины + +

Исследование гликированного гемоглобина + -

Исследование липидограммы + +

Исследование С-пептида, лептина, плацентарного лактогена + +

Проведение ПГТТ или дневных колебаний глюкозы крови + +

Регистрация и интерпретация результатов ритмокардиограммы матери + +

Регистрация и интерпретация результатов ритмотахокардиограммы плода - +

Офисное измерение уровня АД + +

Измерение АД в условиях модифицированной для беременных активной ортостатической пробы + +

Тестирование по шкале Спилбергера-Ханина + +

Тестирование по вопроснику 8Р-36у2 + +

Телефонный контакт на 36±2 гестационной неделе (оценка осложнений беременности)

Телефонный контакт через 12 месяцев после родов - сбор данных по динамике АГ, СД, дислипидемии, массе тела женщины, антропометрическим параметрам новорожденного

Для выявления нарушений углеводного обмена в группах с ожирением без ПМС и контроля использовали стандартный ПГТТ с 75 г глюкозы. Для оценки компенсации СД в группе с ПМС и в подгруппе с диагностированным гестационным СД выполняли исследование дневных колебаний глюкозы крови

(в качестве стандартной углеводной нагрузки использовали смесь «Clinutren Optimum», для получения смеси калорийностью 375 ккал. разводили 42 г сухой смеси в 215 мл воды). Интерпретацию результатов осуществляли в соответствии с рекомендациями Н.А.Р.О. (2008). Данные по дневным колебаниям глюкозы крови интерпретировали в соответствии с рекомендациями «Алгоритм специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом» (Мельниченко Г.А., 2009).

Функциональное состояние ВНС оценивали на основании данных спектрального анализа вариационной кардиоинтервалограммы (КИГ) матери и ритмокардиотахограммы плода. Для получения информации о функциональном состоянии ВНС в условиях переходных процессов в качестве пробы с положительной симпатомиметической активностью использовали ПГТТ. Проба предусматривала трехкратную регистрацию КИГ у матери (на 2 визите параллельно регистрировали ритмокардиотахограмму плода): исходно («период покоя»), после приёма глюкозы («период гипергликемии»). Далее следовали 30-минутный перерыв и «период восстановления». Длительность каждой записи составляла 30 минут.

Для интерпретации результатов ВСР использовали спектральный анализ, индекс напряжённости P.M. Баевского. У матери дополнительно расчитывали показатели, основанные на двойном неприрывном вейвлет-преобразовании (разработаны сотрудниками кафедры теоретической физики СПГПУ C.B. Божокиным и И.Б. Сусловой): коэффициент нестационарности; коэффициент усвоения ритма; коэффициент релаксации; показатель «Full Widht» -длительность пиков активности спектров; показатель «Time Delay» - время задержки появления пиков активности спектров от момента приёма глюкозы. Наибольшую информативность показал коэффициент нестационарности, отржающий степень роста спектрального интеграла [Ец (t)] LF, HF, VLF.

Системную гемодинамику оценивали на основании офисного измерения артериального давления (АД) и активной ортостатической пробы, модифицированной для беременных. Причиной, потребовавшей модификации классического варианта ортостатической пробы, стало частое (3 из 4 женщин) развитие ортостатической гипотензии в группе контроля, что объяснялось физиологичным для периода гестации увеличением периферической вазодилатации (White М.М. et al., 1995; Zamudio S. et al., 1995).

Протокол пробы включал в себя 3-кратное измерение АД: 1) в исходном состоянии: положение «лёжа» на левом боку (для исключения погрешности на фоне сдавления нижней полой вены беременной маткой) после 5-минутного отдыха; 2) сразу после перевода тела женщины из положения «лёжа» в положение «сидя»; 3) сразу после перевода тела женщины из положения «сидя»

в положение «стоя». Систолическое и диастолическое АД (САД, ДАД) в положении «лёжа» бралось минимальное, в положениях «сидя» и «стоя» — максимальное.

Для оценки индивидуально-психологических свойств личности на каждом визите определяли уровень ситуативной и личностной тревожности женщин по шкале Спилбергера - Ханина, уровень качества жизни обследуемых исследовали на основании опросника SF-36v2 в редакции 2012 г. фирмы Medical Outcomes Trust and QualityMetric Incorporated. С целью определения степени выраженности влияния колебаний гликемии на психоэмоциональный статус исследуемых в рамках каждого визита психологическое тестирование выполнялось трижды: при состоянии женщин «натощак», через 1 и 2 часа после приёма 75 г глюкозы в условиях проведения ПГТТ. При ответе на представленные вопросы женщин просили длительно не задумываться и не вспоминать ответы, данные на предыдущем этапе тестирования.

В завершении первого визита с обследуемыми проводилась беседа о правилах пищевого поведения в период беременности, включавшая в себя рекомендации по режиму и рациону питания. Дополнительно оговаривалась двигательная активность женщины.

На 36±2 неделе беременности со свеми исследуемыми проводили телефонный контакт для сбора данных по осложнениям беременности, в среднем, через 12 месяцев после родов — для сбора данных по динамики нарушений углеводного и липидного обменов, АГ, массе тела женщин, антропометрическим параметрам новорожденного.

Для статистической обработки результатов исследований была создана база данных в программе MS Excel из пакета прикладных программ MS Office 2013 с последующей статистической обработкой в программе StatSoft Statistica 10.

Особенности течения алиментарного ожирения у исследуемых в I, II триместрах беременности. Анализ динамики массы тела у исследуемых показал, что к 24-й гестационной неделе её патологическая прибавка имелась у 68,8% женщин из группы контроля, у 38,3% из подгруппы с ожирением I степени и у 36,0% с ожирением II степени без ПМС женщин, у 32,3% из подгруппы с ожирением I степени и у 33,3% с ожирением II степени в составе ПМС.

Формирование патологической прибавки массы тела ко II триместру в большинстве случаев было связано с избыточным увеличением жировой ткани, что подтвердило выявление статистически значимых различий показателей калиперометрии, окружностей тела между беременными с патологической прибавкой массы тела и без таковой. Так, в подгруппах с ожирением I, II

степени с ПМС и без такового ТКС подбородочной, подмышечной, подлопаточной областей, в области передней поверхности плеча, VII ребра и над гребнем подвздошной кости, ОМЖТ, в среднем, увеличилась в 1,2-1,3 раза (р<0,05). В группе контроля данные показатели увеличились, в среднием, в 1,41,6 раз (р<0,05). В сравнении с данными калиперометрии, анализ динамики окружностей тела показал существенно меньшую чувствительность метода: в подгруппе с патологической прибавкой массы тела они увеличились, в среднем, в 1,1 раза, при том что у женщин без патологической прибавки массы тела их динамика отсутствовала.

Статистический анализ на сопоставимость антропометрических данных показал наличие прямой зависимости между показатеями калиперометрии и окружностями соответствуюих участков тела. При этом, масса тела беременных достоверно коррелировала только с окружностями тела, а с ТКС различных участков тела и ОМЖТ или не коррелировала или коррелировала слабо.

Согласно полученным данным, выявлено, что патологическая прибавка массы тела (которая была зафиксирована, в среднем, у каждой 3-й женщины, в частности, у женщин с высокой приверженностью к диетотерапии с пониженным содержанием углеводов), а также отсутствие статистически значимой зависимости между массой тела и ТКС различных участков тела, ОМЖТ свидетельствует об относительно низкой информативности патологической прибавки массы тела в качестве маркера формирования или прогрессирования ожирения в период беременности.

Наиболее вероятными причинами высокой погрешности метода в период беременности являются: фетоплацентарный комплекс, возможное наличие у исследуемых скрытых отёков (Царапкина А.Р., 2012), а также некоторая гиперплазия скелетных мышц в следствии избыточного синтеза рибонуклеиновой кислоты, обусловленного действием метаболических гормонов, напримет, соматотропина, на миофибриллы (Самсонова A.B., 2012). В данном случае более надежными признаками формирования или прогрессирования ожирения являются: оценка динамики ТКС, в частности подлопаточной области, а также контроль прироста ОМЖТ в условиях увеличения срока беременности.

Состояние углеводного обмена у исследуемых в /. II триместра беременности. Статистический анализ показал, что риск развития гестационных нарушений углеводного обмена существенно увеличивался при самом факте наличия у женщины экзогенного ожирения, при том что степень ожирения, а также приверженность к диетотерапии во время беременности имели меньшую значимость, что согласовывалось с результатами одной части

исследователей (Мальцева Н.А., 2006; Куе1пу I. й а1., 1999) и противоречило данным других учёных (Шехтман М.М. с соавт., 1999,2001).

Представляется, что статистическим паттерном, подтверждающим первую точку зрения на проблему, послужило отсутствие значимости различий в частоте диагностики гестационного СД и СД, манифестировавшего во время беременности, при I и II степени ожирения у женщин. Так, у женщин с экзогенным ожирением I степени, при более низкой приверженности к диетотерапии, в I триместре беременности частота нарушений углеводного обмена составила 30,8% (25,0% гестационный, 5,8% манифестный СД), во II триместре еще у 19,4% был верифицирован гестационный и у 6,5% — манифестный СД. В то же время у женщин с ожирением II степени, с большей приверженностью к диетотерапии, частота диагностики нарушений углеводного обмена в I триместре составила 32,3% (23,5% гестационный, 8,8% манифестный СД), во II триместре ещё у 20,0% женщин выявлен гестационный и у 10,0% — манифестный СД.

Существенно большее значение степень ожирения имела у женщин с СД 2 типа в рамках ПМС: если у женщин с ожирением I степени в структуре ПМС средний уровень глюкозы крови натощак составил 5,7±0,8 ммоль/л, через 1 час после пищевой нагрузки увеличился до 10,0±1,1 ммоль/л, а через 2 часа снизился до 5,7±0,5 ммоль/л, то в подгруппе с ожирением II степени средние значения как натощаковой, так и постпрандиальной гликемии оказались выше: 6,2±0,9 и б,5±0,8 ммоль/л соответственно.

В группе контроля, несмотря на самую низкую приверженность к диетотерапии, что в большом числе случаев привело к патологической прибавке массы тела, в I триместре беременности какие-либо нарушения углеводного обмена отсутствовали, во II триместре у 8-и женщин (12,5%) результаты ПГТТ показали наличие гестационного СД.

При этом, с точки зрения стратификации женщин в группу риска развития гестационного СД, предпочтительно ориентироваться не на патологическую прибавку массы тела, а на избыточный прирост ОМЖТ и ТКС подлопаточной области. Это подтверждает наличие значимой прямой корреляционной связи уровня гликированного гемоглобина с ОМЖТ (г=0,40, р<0,05), ТКС подлопаточной области (г=0,33, р<0,03) при отсутствии таковой с массой тела беременных.

Необходимо отметить, что, несмотря на наличие достоверной положительной корреляции между ОМЖТ, ТКС подлопаточной области с уровнем гликированного гемоглобина, последний не показал своей достаточной информативности для верификации нарушений углеводного обмена в период гестации. Так, при персональном анализе всех случаев диагностики

гестационных нарушений углеводного обмена только у 1-й исследуемой с ожирением II степени и СД, манифестировавшим во время беременности, гликированный гемоглобин превысил референсный диапазон и составил 6,36%.

Представляется, что основной причиной снижения информативности гликированного гемоглобина, как критерия диагностики нарушений углеводного обмена, развившихся в период гестации, является понижение максимального референсного диапазона гликемии, основанное на результатах исследования Н.А.Р.О. (НАРО: Study Cooperative..., 2008), при том что пересчёт диапазона нормальных значений для гликированного гемоглобина в период беременности не осуществлялся. Это подтверждают достоверно более высокие средние значения гликированного гемоглобина у беременных с диагностированным гестационным или манифестным СД (5,71± 1,22%) против группы с изолированным экзогенным ожирением (5,56±0,62%).

С точки зрения контроля течения СД 2 типа в период беременности, оценка уровня гликированного гемоглобина показала большую информативность. Так, в I триместре максимальный уровень гликированного гемоглобина был получен в подгруппе беременных с ожирением II степени в структуре ПМС, то есть в подгруппе, в которой наиболее часто выявлялось нестабильное течение СД 2 типа (5,58±0,57%). Кроме того, сопоставимость данных показало сравнение частоты роста уровня гликированного гемоглобина с частотой ухудшения течения СД 2 типа на основании результатов исследования дневных колебаний гликемии при приёме стандартного завтрака.

Таким образом, на настоящий момент времени наиболее информативным критерием верификации нарушений углеводного обмена у беременных остаётся ПГТТ, а оценки компенсации СД 2 типа - дневные колебания глюкозы. Проанализировав средние значения дневных колебаний гликемии, установлено, что течение гестационного СД более благоприятное, чем СД 2 типа в период беременности. Из особенностей течения различного рода нарушений углеводного обмена надо отметить, что у женщин с гестационным СД, преимущественно, наблюдалась недостаточная компенсация гликемии натощак - 5,8±0,6 и 5,5±0,7 ммоль/л соответственно для женщин с ожирением I, II степени В то же время, у женщин с СД 2 типа недостаточный контроль был выявлен как натощаковой, так и постпрандиальной гликемии. Особенно это применимо к подгруппе с ожирением II степени (5,9±1,0 и 7,1±1,4 ммоль/л соответственно). *

Представляется, что одной из причин недостаточного контроля гликемии натощак у женщин с гестационным СД было относительно редкое назначение инсулинотерапии (15% от всей подгруппы), причём преимущественно назначались инсулины короткого действия, в частности, в режиме «по

требованию». У женщин с СД 2 типа в структуре ПМС чаще использовалось базисно-болюсное назначение инсулинов. Причём с увеличением степени ожирения увеличивалась и частота назначения инсулинов: в общей сумме за весь период беременности инсулинотерапия была начата у 46,3% женщин с ожирением I степени и у 67,3% женщин с ожирением II степени в составе ПМС. Полученные результаты подтверждают реальное ухудшение течения СД 2 типа в период беременности при адекватности схемы инсулинотерапии.

Состояние липидного обмена у исследуемых в I. II триместрах беременности. Анализ липидного спектра, как ещё одного маркера МС, показал, что исходно уровень ОХ, ТГ, ХС ЛПНП и ХС ЛПОНП зависел, главным образом, от двух параметров, характеризующих состояния метаболизма женщины: степени ожирения, имевшейся до беременности, и наличия / отсутствия нарушений углеводного обмена гестационного или прегравидарного характера (таблица 2).

Таблица 2 - Динамика показателей липидограммы у женщин с изолированным ожирением I, II степени, его сочетанием с гестационным сахарным диабетом или в составе прегравидарного метаболического синдрома от I ко II триместру беременности

Триместр Параметр Группа/подгруппа

Изолированное ожирение Ожирение и гестационный СД ПМС Контроль

I степень II степень I степень II степень I степень II степень

I ОХ, ммоль/л 5,45±1,30 5,64±1,28 5,16±0,84 5,83±0,72 5,88±1,11 6,06±1,25 5,39±0,95

П 7,27±2,23 б,97±0,53 6,25±1,67 6,81±1,13 8,16±1,52* 8,53±2,19* 8,18±2,87*

I ТГ, ммоль/л 1,54±0,58 1,70±0,65 1,58±0,63 1,83±0,41 2,02±0,51 1,92±0,92 1,78±1,01

П 2,22±0,53 2,18±0,69 2,10±0,52 2,36±0,39 2,80±0,49 3,19±0,47* 1,51 ±0,41

I ЛПНП, ммоль/л 3,18±0,90 3,28±0,84 3,25±0,98 3,56±0,63 3,62±0,71 3,36±0,58 2,86±0,86

п 4,40±1,20 4,33±0,24 3,96±1,31 4,29±1,27 4,65±1,35 4,80±0,99 4,77±2,8б"

I ЛПОНП, ммоль/л 0,91±0,57 0,89±0,20 0,88±0,28 0,97±0,16 0,92±0,37 0,82±0,48 0,86±0,40

п 1,32±0,61 1,07±0,35 1,22*0,75" 1,46±0,24 1,61±0,41 1,59±0,56 1,22±0,12

I ЛПВП, ммоль/л 1,69±0,49 1,65±0,39 1,54±0,41 1,25±0,33 1,31±0,22 1,10±0,38 1,81 ±0,55

п 1,78±0,56 1,95±0,32 1,17±0,20 0,91±0,16 1,12±0,19 0,73±0,24 2,05±0,81

Примечание - - различие с I триместром статистически значимо (р<0,05)

Так, в I триместре беременности наиболее высокий уровень ОХ, ТГ, ХС ЛПНП и ХС ЛПОНП наблюдался у беременных с ПМС. Несколько меньшие значения данных «проатерогенных» показателей липидограммы были выявлены у беременных с ожирением и гестационным СД, а также изолированным ожирением. Наиболее низким уровень ОХ, ХС ЛПНП и ХС ЛПОНП был у женщин с нормальной до беременности массой тела (группа контроля) при относительно высоких значениях ТГ. На уровень ХС ЛПВП,

напротив, степень ожирения и выраженность нарушений углеводного обмена оказывали отрицательное влияние, то есть минимальным уровень ХС ЛПВП был у женщин с ожирением II степени в структуре ПМС (1,10±0,38 ммоль/л), а максимальным - в группе контроля (1,81±0,55 ммоль/л).

В то же время, на динамику показателей липидограммы в условиях увеличения срока беременности своё влияние оказывала приверженность к диетотерапии с ограничением легкоусвояемых углеводов. Так, при относительно высокой приверженности к диетотерапии женщин с изолированным ожирением II степени и сочетанием ожирения и гестационного СД уровень ОХ, ТГ, ХС ЛПНП и ХС ЛПОНП в данных подгруппах увеличился в 1,2-1,3 раза. Несколько меньшей приверженность к диетотерапии была у женщин с изолированным ожирением I степени, при этом уровень вышеперечисленных липопротеинов в данной подгруппе увеличился в 1,3-1,5 раз. Минимальной приверженность к диетотерапии была в группе контроля, в которой уровень ОХ увеличился в 1,5 раз (р<0,05), ХС ЛПНП — в 1,7 раз (р<0,05), ХС ЛПОНП - в 1,4 раза, ТГ, напротив, снизились.

Однако данная закономерность влияния диетотерапии на динамику липопротеинов оказалась неприменима относительно группы с ПМС, где, несмотря на максимальную приверженность женщин к диетотерапии, уровень липопротеинов не только не снизился, но, напротив, повысился: ОХ увеличился в 1,4 раза, ХС ЛПНП - в 1,3-1,4 раза, ТГ - в 1,4-1,7 раз, ХС ЛПОНП - в 1,7-1,9 раза, что сопоставимо с группой контроля, в которой диета фактически не соблюдалась. Оценка динамики ХС ЛПВП показала, что в группах контроля и с изолированным ожирением I, II степени они, в условиях прогрессирования беременности, увеличивались, а в группе с ПМС и подгруппе с сочетанием ожирения и гестационного СД, напротив, снижались, что, в частности, могло быть обусловлено избыточным разрушением частиц ХС ЛПВП под влиянием гиперинсулинемии (Шабров A.B. с соавт., 2010).

Полученные данные позволили прийти к заключению, что у беременных с изолированным ожирением I степени (в большей мере) и II степени (в меньшей мере) наблюдалась динамика липидограммы, характерная для физиологической беременности. У женщин с гестационным СД и ПМС мы наблюдали, соответственно, преморбидный и морбидный вариант гестационной дислипидемии, проявлявшейся в избыточном росте уровня ТГ, ХС ЛПОНП при снижении ХС ЛПВП.

Особенности системной гемодинамики у исследуемых в I, II триместрах беременности. Анализ среднего уровеня офисного АД у беременных с ПМС показал его прямую зависимость от степени ожирения женщин: около 136/87 мм рт. ст. при I степени и 141/91 мм рт. ст. при II степени

ожирения. В противовес физиологическому течению беременности, ко II триместру у женщин с ПМС артериальное давление не снижалось, что привело к ухудшению течения АГ у 47,2% женщин с ожирением II степени и у 34,9% с ожирением I степени.

Как и в группе с ПМС, от степени ожирения и, соответственно, более высокого уровня лептина, зависела и частота развития гестационной АГ у беременных с изолированным ожирением. Кроме того, частота диагностики гестационной АГ существенно возрастала при присоединении к ожирению гестационного СД. Так, если при I степени ожирения гестационная АГ не была выявлена ни у одной из исследуемых, то при присоединении к ожирению I степени гестационного СД частота верификации гестационной АГ составила уже 10%. При этом в случае II степени ожирения при монопатологии гестационная АГ выявлялась в 35% случаев, а при присоединении к ожирению гестационного СД частота её диагностики приближалась к 60%.

О значимости инсулинорезистентности в развитии АГ говорит и необходимость усиления гипотензивной терапии при большей степени ожирения, а также при присоединении к ожирению гестационного СД в условиях увеличения срока беременности. Так, если в группе с изолированным ожирением ко П триместру беременности в большинстве случаев гипотензивной монотерапии было достаточно для достижения целевого уровня АД, у женщин с сочетанием ожирения и гестационного СД назначение комбинированной гипотензивной терапии потребовалось в 15% случаев, то при АГ в рамках ПМС различные комбинации гипотензивных препаратов назначались практически в 30% случаев.

С целью прогнозирования рисков развития гестационной АГ исследуемым проводилась активная ортостатическая проба, модифицированная для беременных. Проанализировав полученные данные, обращено внимание на наличие четырёх, принципиально отличающихся вариантов реакции АД в условиях проведения пробы. При первом варианте, наблюдавшемся, преимущественно, у женщин с нормальным уровнем АД в I, II триместрах беременности, исходно (в положении «лёжа») уровень АД соответствовал нормальному. При переводе тела женщины из положения «лёжа» в положение «сидя» оно незначительно нарастало (менее 20%), а при переводе из положения «сидя» в положение «стоя» - снижалось, достигая исходного уровня или ниже.

Во втором варианте, при наличии подтверждённой АГ (группа с ПМС), особенно в случае плохого контроля АГ в период беременности, уже исходно, в положении «лёжа», наблюдалась мягкая АГ на уровне 145±7,8/86,0±4,2 мм рт. ст. При переводе тела женщины из положения «лёжа» в положение «сидя» АД увеличивалось до уровня умеренной АГ — 162,2±8,2/92,3±4,8 мм рт. ст. (для

САД р<0,05) и далее, в положении «стоя» фактически не изменялось -166,4±7,72/95,0±4,5 мм рт. ст. Во II триместре динамика АД полностью повторяла таковую, полученную в I триместре беременности.

Третий и четвертый варианты, преимущественно, наблюдались у женщин с АГ, развившейся в период беременности. Так, у части женщин в положении «лёжа» уровень АД был в пределах нормотензии. В положении «сидя» АД увеличивалось более чем на 20% от исходного и достигло уровня умеренной АГ (для САД р<0,05), а в положении «стоя» снижалось до исходных значений. У другой части женщин в положениях «лёжа» и «сидя» динамика АД соответствовала таковой, описанной при 3-м варианте реакции АД на пробу. Однако в отличие от 3-го варианта в положении «стоя» АД не снижалось до исходного уровня, напоминая картину, которая наблюдалась в группе с ПМС.

Проверка метода показала, что при третьем варианте реакции АД на пробу прогностичность положительного результата составила 78,2 %, прогностичность отрицательного результата - 75,7%; сделано заключение об умеренном прогностическом значении данного варианта реакции АД на пробу для оценки риска развития АГ в период беременности. При четвертом варианте реакции АД на пробу прогностичность положительного результата составила 88,4 %, прогностичность отрицательного результата - 83,9%; сделано заключение о высоком прогностическом значении данного варианта реакции АД на пробу для оценки риска развития АГ в период беременности.

Особенности вегетативной регуляции у исследуемых в I, II триместрах беременности. Анализ состояния ВНС у беременных исходно проводился на основе оконного преобразования Фурье. Однако, согласно работ Е.В. Рунова (2008), C.B. Божокина (2013, 2014) с соавторами, а также по результатам собственных исследований, применение данного способа анализа оказалось неприемлемым для расшифровки нестационарной КИГ (то есть КИГ, зарегистрированной в условиях наличия переходных процессов в гомеостазе системы или ряда систем организма, возникших под воздействием внутренних или внешних факторов и способных оказывать своё влияние на кардиоритм; в данном случае колебания гликемии, индуцированные приёмом глюкозы). Причиной тому служит появление двух мод R-R-интервалов, приводящих к искажению купола и расширению основания гистограммы, что в стационарных условиях регистрации КИГ трактуется как проявление увеличения ВСР и соответствует усилению тонуса парасимпатической нервной системы.

В связи с этим, для анализа нестационарной КИГ был разработан и применен ряд принципиально новых показателей, расчёт которых основывается на двойном непрерывном вейвлет-преобразовании, учитывающем, что каждый сердечный удар с номером N происходит в истинный момент времени t(N)

(Божокин C.B. с соавт., 2014). Сопоставив данные, полученные по динамике как изучаемых «классических» показателей исследования ВСР, так и разработанных на основании двойного непрерывного вейвлет-преобразования индексов, с уровнем офисного АД и АД, зафиксированного при проведении модифицированной активной ортостатической пробы, подтвердить теорию о прямой патогенетической зависимости между изменением симпато-парасимпатической активности, развивающимся под воздействием гипергликемии, и формированием АГ, на основании ВСР, не удалось.

При этом получены данные, которые могут представлять научный интерес в рамках изучения изменений в ВНС, развивающихся в условиях гипергликемии. Установлено, что состояние гипергликемии является активатором не только симпатической нервной системы (что проявлялось в увеличение индекса нестационарности спектров VLF и LF), но и парасимпатической нервной системы (увеличение индекса нестационарности HF-спектра) (таблица 3).

Таблица 3 - Средние значения параметров ВСР и сравнительный анализ их динамики в ответ на приём 75 г глюкозы у женщин с изолированным ожирением, его сочетанием с гестационным сахарным диабетом или в составе прегравидарного метаболического синдрома в I триместре беременности

Коэффициент нестационарности Группа/подгруппа

Изолированное ожирение Ожирение и гестационный СД ПМС Контроль

VLF Исходно 1,27±0,2б' 1,48±0,32' 2,48±0,22 2,97±1,07

2-й период 4,43*1,38' 4,71±3,22': 8,64±3,292 5,18±3,40

3-й период 1,69±1,522 1,76±0,592 4,91±0,58и 1,26±0,47

п. ,-4 Исходно 1,79±0,381; VLI'&U' 1,83±0,291; VLhiLh 2,71±0,41 2,96±0,71

2-й период 5,37±0,39i'm&u 5,44±2,05*шт 6,15±2,59*VLt*Lt 4,99±2,03

3-й период 1,77±0,422 2,79±0,44'2 3,21±l,361;i 1,53±0,29

U. К Исходно 2,65±0,31т*Ш; LF&H 2,72±0,45VLt&m; LF&HF l,35±0,701;VLtiHt; LF&HF 3,62±1,97

2-й период 3,76±0,302'LF&HF 2,88±0,601;LFiHF 1,22±0,491; ШШ; LF&HF 5,56±2,94

3-й период 2,70±1,06VLF&HF 3,03±1,42VLF&HF 2,86±0,481;VLF&HF 2,16±1,352

Примечание - - различие с группой контроля, - различие с предыдущим периодом пробы, уи&1-р - различие между УЫ7 и и, уьг&ир - различие между Уи и НР,1-р&нр _ различие между ЬРи НР статистически значимо (р<0,05)

Опираясь на данную теорию, можно предположить, что в условиях пробы с 75 г глюкозы активация парасимпатической нервной системы у женщин с нормальной массой тела, изолированным ожирением и сочетанием ожирения с СД, АГ, развившихся в период беременности, носила компенсаторный характер

и была нацелена на уравновешивание избыточного усиления активности симпатического отдела ВНС. В то же время нельзя исключить, что отсутствие нарастания парасимпатической активности в ответ на симпатикотонию с пролонгацией времени воздействия усиленного симпатического влияния на кардиоритм беременных с ПМС, является проявлением существенных нарушений в вегетативной регуляции.

Особенности психоэмоционального статуса у исследуемых в /, II триместрах беременности. Исследование психоэмоционального статуса исследуемых показало, что беременность, даже в случае её физиологического течения, приводит к снижению физического и ролевого функционирования женщин, с одной стороны, и повышению уровня их психологического здоровья, с другой стороны. В то же время, наличие такой соматической патологии, как сочетание ожирения с СД, АГ гестационного генеза или ПМС в целом наиболее негативно отражалось на уровне реактивной и личностной тревожности женщин, приводя к её избыточному усилению. Увеличение срока беременности, при положительном прогнозе её исхода, привело к некоторому снижению тревожности, улучшению психоэмоционального фона и повышению оценки женщинами уровня своего здоровья.

Представляется, что такая взаимосвязь между наличием у исследуемых гестационного СД или СД 2 типа и повышением уровня тревожности имеет свой патогенетический субстрат. Так, проанализировав изменение тревожности в условиях колебаний гликемии при проведении ПГТТ в режиме «реального времени», было подтверждено, что при развитии у женщин гипергликемии, уровень их тревожности повышается, а интегральный показатель физического и психологического здоровья - снижаются (рисунок 2).

* Изолированное ожирение К Ожирение с гестационным СД ПМС Контроль

PCS MCS PCS MCS PCS MCS

Исходно 2-й период теста 3-й период теста

Рисунок 2 - Динамика психоэмоционального статуса в зависимости от гликемии у женщин с изолированным ожирением, его сочетанием с гестационным сахарным диабетом или прегравидарным метаболическим синдромом в I триместре беременности

Примечание к рисунку 2 - * - различие с группой контроля, & - различие с предыдущим этапом психологического тестирования статистически значимо (р<0,05)

Кроме того, такие изменения в психовегетативном статусе в условиях гипергликемии приводили к появлению у женщин с ПМС, в большей мере, и у женщин с ожирением и гестационным СД, в меньшей мере, более негативного восприятия состояния своего физического и психологического здоровья.

Особенности развития плода, осложнения периода беременности и отдалённого периода после родов у исследуемых в 7. II триместрах беременности. Известно, что частота осложнений периода беременности является неким детектором уровня здоровья женщин и тяжести имеющейся у них соматической патологии. Это подтверждает крайне высокая частота их выявления у женщин с ПМС, где в 50% случаев наблюдался ранний токсикоз беременных, в 59,6% случаев - угроза самопроизвольного прерывания беременности на раннем сроке, в 15,4% случаев - преэклампсия/гестоз (в разных медицинских заключениях использовалась различная медицинская терминология), у 11,5% женщин диагностирован синдром задержки внутриутробного развития плода, у 4,6% женщин констатирована эклампсия и замершая беременность, что, в целом, согласовывалось с результатами других исследований (Макаров И.О. с соавт., 2011; Савельева И.Б. с соавт., 2012).

Также, наличие у женщин ПМС ассоциировалось с более тяжёлым течением вышеперечисленных осложнений, о чём свидетельствовала высокая потребность в госпитализации данного контингента беременных. Сопоставимой с группой с ПМС частота осложнений беременности выявлена и у женщин с сочетанием ожирения и СД, АГ гестационного генеза, однако, в данном случае частота госпитализаций была существенно меньше, что свидетельствует о более благоприятном их течении. В то же время, в группе контроля, даже в случае наличия у женщин гестационных нарушений углеводного обмена, осложнения беременности встречались крайне редко (3 случая выявления раннего токсикоза беременных и 2 случая - угрозы самопроизвольного прерывания беременности на раннем сроке, не потребовавшие госпитализации).

Другим показателем физиологического течения беременности является нормальное развитие плода. Одним из интегральных показателей подобного взаимодействия между организмом матери и плода является масса тела ребенка при рождении. Анализ массы тела новорожденных в исследуемых группах показал, что она наиболее соответствовала физиологической норме в группе контроля - 3671,3±412,8 г и подгруппе с изолированным ожирением I степени -3607,2±141,0 г. В подгруппах с изолированным ожирением II степени и сочетанием ожирения с гестационным СД наблюдалась тенденция к повышению массы тела новорожденных - 3815,0±389,3 г и 3808,0±752,8 г соответственно. Наиболее низкой масса тела новорожденных оказалась в

подгруппе с сочетанием ожирения и АГ (хроническая, гестационная АГ) -3157,5±479,4 г.

Неожиданно нормальной была масса тела новорожденных в группе женщин с ПМС - 3731,6±417,7 г, что сочеталось с большим вариационным размахом. Проведя статистический анализ с разделением исследуемых данной группы на подгруппу с преобладанием декомпенсации СД и подгруппу с преобладанием декомпенсации АГ в период беременности, было установлено, что при коморбидности терапевтической патологии у матери, более существенное влияние на развитие плода, а соответственно массу тела новорожденного, оказывала та патология, которая была менее компенсирована в период беременности: при декомпенсированном течении СД увеличивалась вероятность рождения более крупных детей (4040,0±292,3 г), а при декомпенсации АГ - рождались дети с более низкой массой тела (3388,9±213,4

г).

Кроме того, маркером физиологичности течения беременности может служить функциональное состояние плода, оцениваемое в работе по данным его вариационной кардиоритмотахограммы. Так, на фоне постоянного доминирования симпатических влияний на кардиоритм (в период всего наблюдения симпатический ЬР-диапазон занимал 2/3 всей мощности спектров) и низкой вариабельности спектров в целом, у плодов были выявлены два варианта ремоделирования ВСР в ответ на приём матерью 75 г глюкозы.

Первый вариант наблюдался в группах с изолированным ожирением и ПМС, где в ответ на приём глюкозы или стандартного завтрака матерью уровень симпатических влияний на кардиоритм плода увеличивался с последующим снижением активности ЬР-диапазона до исходных значений через 2 часа после углеводной нагрузки. Второй вариант ремоделирования спектров наиболее ярко был представлен в группе контроля, где максимальной симпатическая активность была в исходном состоянии с постепенным её снижением после приёма женщиной 75 г глюкозы (рисунок 3).

л , —-.....

■ 12

а) б)

Рисунок 3 - Зависимость Ц7 (а) и НР (б) спектров у плодов от гликемии их матерей в периоде «гипергликемии» пробы с 75 г глюкозы

Динамику спектров плода в условиях пробы полностью повторял и индекс напряжённости ЬР/НБ.

Математические модели прогнозирования массы тела женщин во II триместре беременности и в отдалённом (через 1 год) периоде после родов. Согласно многочисленным работам и собственным результатам исследования, наиболее оптимальным способом снижения риска развития или прогрессирования ассоциированной с ожирением патологии кардиоваскулярной и эндокринной систем, а также осложнений беременности, является контроль массы тела женщин в период беременности. В связи с этим в ходе работы была предпринята попытка разработать математические модели, которые бы позволили, на основании прогнозирования ожидаемой массы тела женщины от триместра к триместру (в данном случае от I к II триместру), а также в отдалённом периоде после родов (в среднем, через 1 год), вести беременность по принципу «вес-контроля».

В случае прогнозирования массы тела во II триместре беременности, поставленная перед собой задача оказалась достижимой (разработка метода осуществлялась совместно с адъюнктом при кафедре госпитальной терапии Зениным Д.Ю., 2014). Так, многофакторный статистический анализ из генеральной совокупности исследованных в I триместре антропо- и калиперометрических параметров позволил отобрать следующие наиболее информативные критерии для прогнозирования массы тела женщин во II триместре беременности: окружность живота (А) и предплечья (В), ТКС ягодичной области (С) и области подбородка (Б). В результате сгенерировано следующее уравнение регрессии (формула 2):

т = -102,339+0,818*А +3,93*В +0,719*С- 1,69Ю (2)

Адекватность данной модели соответствовала коэффициенту детерминации равному 84,68%, то есть значение показателя массы тела женщины во II триместре беременности может быть предсказано ещё в I триместре с достоверностью р<0,000003 в 84,68% случаев.

Представляется, что полученная математическая модель может иметь свою точку приложения в клинической практике. Она позволяет, путём включения в формулу небольшого количества технически простых антропометрических измерений, полученных еще в I триместре, прогнозировать массу тела женщины во II триместре беременности и, тем самым, оценивать вероятность формирования патологической прибавки массы тела. Данный способ ведения беременности мы назвали «вес-контролируемым», так как в данном случае врач, предсказывая вероятность патологической прибавки массы тела женщин в условиях увеличения срока беременности, имеет возможность заранее провести

соответствующую коррекцию диетотерапии, тем самым снизив риск развития или прогрессирования ожирения и ассоциированной с ним патологии.

Во втором случае (прогнозирование массы тела женщин через 1 год после родов) задача оказалась более сложной, фактически нерешаемой. Так, с целью прогнозирования массы тела женщин через 1 год после родов из генеральной совокупности всех лабораторно-инструментальных исследований, проводимых в рамках данной научной работы, многофакторный анализ позволил отобрать следующие наиболее статистически значимые переменные: ТКС подлопаточной области, ОМЖТ, ХС ЛПНП и ХС ЛПВП, на основании которых было сгенерировано следующее уравнение регрессии (формула 3): Мх = 0,68х(^ ЛПВП - ^ ЛПНП) + 0,64х(ОМЖТ / ТКС подлошточ ной области) (3)

Однако, согласно коэффициенту детерминации, максимально только в 32,96% с точностью р<0,04 при помощи данной формулы можно предсказать массу тела женщины через 1 год после родов. Введение дополнительных переменных в формулу, включая показатели гормонального статуса, гликемии и т.д. не позволило увеличить информативность математической модели.

Причиной низкой информативности данных расчётов могли стать, наряду с другими факторами, особенности метаболизма, выявленные в период беременности. Так, при математическом моделировании формулы для прогнозирования массы тела женщин через 1 год после родов, а также прогнозирования массы тела новорожденных, были выявлены две пары зависимых канонических величин (формула 4-7):

... .(Я + О.С654 /5 - 5.3024

1 " 0 68 (, 0.3174 ) + 0 64 I. 1.2976 ) ; (4)

___(т- 35.22 \ , /А — 1.6564

[Ш=0.40 ( 413 3 )+0.0( ^ ^ (5)

„ /Л + О.ПОГЛ _ ,- /Я - 5.302 \ ■~ 0 73 (^3174-; " °'76 \ 1^2976 (6)

„„, Л"-35.224 „ ,, /*Д-1.656\ ^=08Ч 413.3 )-°44{ 8.2621 (7)

где X], х2 - комплексный показатель метаболизма матери; уг, у2 -комплексный показатель энергообеспечения плода; Я - логарифм отношений ЛПВП к ЛПНП, ммоль/л; 5 - доля ТКС подлопаточной области по отношению к корню от ОМЖТ, мм/кг; т - масса новорожденного, г; Д - разница между массой тела женщины после родов и в I триместре беременности, кг; +0,68, +0,64, +0,49, +0,9, +0,73, -0,76, +0,87, -0,44 - угловой коэффициент В; все другие числовые значения - расчётные математически показатели.

В результате математического преобразования были получены две формулы: формула расчёта прогнозируемой массы тела новорожденного

(формула 8), которая, как видно, была зависима от прогнозируемой прибавки массы тела матери за период беременности (формула 9):

Прогнозиру емая масса новорожден ного = 573,088 хЛ-37,696 х5+ 4103,38 (8) Прогнозиру емая прибавка массы тела матери за беременность = .-д..

= 5,227 х Л + 3,039 х 5 -10,980 где Я - логарифм отношений ЛПВП к ЛПНП, ммоль/л; 5" - доля ТКС подлопаточной области по отношению к корню от ОМЖТ, мм/кг.

На рисунке 4 представлены результаты расчёт прогнозируемых массы тела новорожденного и прибавки массы тела матери за период беременности согласно полученным формулам у части испытуемых с нормальной массой тела или ожирением I, II степени без ПМС (рисунок 4).

Рисунок 4 - Двумерная диаграмма ожидаемой массы тела новорожденного и прибавки массы тела матери за период беременности (реальные данные)

Рисунок 5 - Двумерная диаграмма компонент х1, у1 и х2, у2, отражающих особенности обмена энергоресурсами между организмом матери и плода

На следующем рисунке 5 представлены две независимые комбинации Я (логарифм отношений ЛПВП к ЛПНП) и Б (доля ТКС подлопаточной области по отношению к корню от ОМЖТ), отвечающие за особенности обмена энергоресурсами между матерью и плодом.

При этом, интегральным показателем, отражающим особенности взаимодействия между метаболизмом матери и энергообеспечением плода, стала ТКС подлопаточной области.

Полученные данные позволили сделать заключение о существовании в период беременности, по меньшей мере, двух вариантов взаимоотношений обмена энергоматериалами между организмом матери и плода в период беременности, названные «катаболический тип» и «анаболический тип» метаболизма:

— при «катаболическом типе» метаболизм матери, в большей мере, нацелен на усиление процессов распада (гликолиз, липолиз, протеолиз), что, в конечном счёте, приводит к уменьшению у неё доли подкожного жира (основным ориентиром служила ТКС подлопаточной области) и повышению энергообеспечения плода, эквивалентом которого стало увеличение массы тела новорожденного;

- при «анаболическом типе» метаболизм матери нацелен как на энергообеспечение плода, так и на сохранение энергоресурсов матери, что, в конечном счёте, приводит к увеличению у неё доли подкожного жира (основным ориентиром служила ТКС подлопаточной области) и относительному уменьшению энергообеспечения плода, эквивалентом которого стало уменьшение массы тела но ворожденного.

Отдалённые последствия артериальной гипертензии, нарушений углеводного и липидного обменов, диагностированных у женщин с ожирением в период беременности. Оценивая динамику массы тела исследуемых через 1 год после родов, установлено, что максимальной её прибавка была у женщин с изолированным ожирением II степени - 20 кг, то есть в подгруппе, в которой в период беременности приверженность к диетотерапии была максимальной. В контрольной группе (группа с минимальной приверженностью к диетотерапии), напротив, отмечалось снижение массы тела, в среднем, на 6 кг. Во всех остальных группах/подгруппах прибавка массы тела от исходной составила, в среднем, от 2,5 до 5 кг.

Изучение трансформации гравидарных нарушений углеводного обмена в отдалённом периоде после родов показало, что, в среднем, у 40% женщин с ожирением I степени и у 50% с ожирением II степени гестационный СД трансформировался в СД 2 типа, нарушение толерантности к глюкозе или

гипергликемию натощак. При этом СД, манифестировавший во время беременности, у 75% женщин с ожирением I степени и у 83% с ожирением II степени после родов был подтверждён.

Анализ динамики гестационной АГ показал, что у 80% женщин с диагностированной во время беременности хронической АГ, 28,6% с гестационной АГ и у 50% с преэклампсией/гестозом в отдалённом периоде после родов развилась ГБ. У 28,6% женщин с гестационной и у 30% с хронической АГ имели место признаки НЦА. В среднем, у 28,5% женщин от общего числа наблюдаемых с АГ после родов АД нормализовалось.

Выводы

1. Женщины с сочетанием патологической прибавки массы тела, дислипидемии, СД, АГ, диагностированных в период гестации, представляют собой группу высокого риска развития осложнений периода беременности, сопоставимого с таковым у женщин с ПСМ, а также трансформации данных нозологий в экзогенное ожирение, СД 2 типа и гипертоническую болезнь в отдалённом периоде после родов. Это требует их углубленного обследования, направленного на выявление ранних признаков развития заболеваний с целью осуществления первичной профилактики.

2. Избыточное увеличение уровня ТГ, ХС ЛПОНП в сочетании со снижением ХС ЛПВП в условиях увеличения срока беременности женщин с изолированным ожирением, сочетанием ожирения и гестационных нарушений углеводного обмена или ПМС, является фактором риска трансформации физиологической дислипидемии в патологическую.

3. Отсутствие избыточной прибавки массы тела в условиях соблюдения диетотерапии в I, II триместрах беременности не является достоверным прогностическим критерием снижения риска развития гестационных нарушений углеводного обмена у женщин с изолированным ожирением, а также стабильного течения СД 2 типа у женщин с ПМС.

4. Мониторирование динамики ТКС подлопаточной области от I ко II триместру беременности позволяет стратифицировать женщин на группы с «катаболическим» и «анаболическим» типом метаболизма, что является относительно надёжным способом прогнозирования риска развития или прогрессирования ожирения, а также нарушений углеводного обмена в условиях увеличения срока гестации и через 1 год после родов.

5. Изучение совокупности таких антропометрических показателей как окружность живота, окружность предплечья, ТКС подбородка, ягодичной области в I триместре беременности позволяет рассчитать массу тела женщин

во II триместре с -85% достоверностью, тем самым осуществляя вес-контролируемое ведение беременности.

6. Активная ортостатическая проба, модифицированная для беременных, позволяет верифицировать нарушения в регуляции системной гемодинамики на ранней стадии развития гестационной АГ.

7. Гипергликемия, развивающаяся у беременных с гестационными нарушениями углеводного обмена или СД 2 типа, способствует развитию дисфункции ВНС в виде пролонгации времени избыточной активности симпатического отдела наряду с реципрокным угнетением парасимпатических влияний.

8. Относительное снижение уровня глюкозы крови при состоянии матери «натощак», а также развитие постпрандиальной гипергликемии у женщин с ПМС способствуют усилению тонуса симпатического отдела ВНС плода с реципрокным снижением парасимпатических влияний.

9. Состояние гипергликемии у беременных с нарушениями углеводного обмена опосредует нарастание реактивной и личностной тревожности и появление у женщин более негативного восприятия уровня своего физического и психологического здоровья.

10. При наличии у матери коморбидной патологии в виде нарушений углеводного обмена и АГ на ожидаемую массу тела новорожденного наибольшее влияние оказывает та патология, которая в период беременности была менее компенсированной: декомпенсированное течение АГ увеличивает риск рождения ребенка с недостаточной массой тела, а декомпенсированное течение СД — рождение ребенка с повышенной массой тела.

Практические рекомендации

Беременным с изолированным экзогенным ожирением I, II степени, ожирением, осложнённым гестационным СД и/или АГ, или ПМС, целесообразно, наряду с рутинными методами исследования, проводить следующее дополнительное обследование (приложение 1):

1. Исследование липидограммы. При выявлении увеличения уровня ТГ в >1,5 раз, ХС ЛПОНП в >1,7 раза в сочетании со снижением ХС ЛПВП во II триместре, по сравнению с результатами, полученными в I триместре беременности, данный вариант дислипидемии расценивать как патологический и рекомендовать женщине диетотерапию с ограничением животных жиров.

2. Наряду с контролем прибавки массы тела за период беременности, дополнительно мониторировать динамику ТКС подлопаточной области.

— При отсутствии значимого её увеличения (<7 мм) или уменьшении от I ко II триместру беременности, данный тип метаболизма считать

«катаболическим». Риск развития или прогрессироваиия ожирения, нарушений углеводного обмена во время беременности и после родов умеренный.

- При наличии её увеличения на >7 мм от I к II триместру беременности, данный тип метаболизма считать «анаболическим». Риск развития или прогрессироваиия ожирения, нарушений углеводного обмена во время беременности и после родов высокий.

3. При постановке беременной на учёт в женской консультации рассчитывать предполагаемую в следующем триместре массу тела по формуле:

т = -102,339+0,818*А +3,93*В +0,719*С- 1.69Ю,

где А — окружность живота, см; В — окружность предплечья, см; С -толщина кожно-жировой складки ягодичной области, см; D - толщина кожно-жировой складки в области подбородка, см.

Оценить соответствие полученной ожидаемой прибавки массы тела во II триместре нормам по средней допустимой прибавке массы тела за триместр, рекомендованным International Organization for Migration (ЮМ, 2009). В случае необходимости провести соответствующую коррекцию диетотерапии.

4. Проводить активную ортостатическую пробу, модифицированную для беременных.

Протокол пробы включает в себя 3-кратное измерение АД: 1) в исходном положении женщины «лёжа» на левом боку после 5-минутного отдыха; 2) сразу после перевода тела женщины из положения «лёжа» в положение «сидя»; 3) сразу после перевода тела женщины из положения «сидя» в положение «стоя». В положении «лёжа» берется минимальный зарегистрированный уровень САД и ДАД, в положениях «сидя» и «стоя» - максимальный уровень САД и ДАД.

Результаты пробы интерпретировать следующим образом:

- группа с низким риском развития АГ в период беременности: АД в положениях «лёжа», «сидя» и «стоя» до 140/90 мм рт. ст., прирост САД в положении «сидя» менее 20% от исходного;

- группа с умеренным риском развития АГ: АД в положении «лёжа» до 140/90 мм рт. ст., в положении «сидя» >140/90 мм рт. ст. и/или прирост САД в положении «сидя» более 20% от исходного, в положении «стоя» АД снижается до сопоставимых с исходным его уровнем значений и ниже;

- группа с высоким риском развития АГ: АД в положении «лёжа» до 140/90 мм рт. ст., в положении «сидя» >140/90 мм рт. ст. и/или прирост САД в положении «сидя» более 20% от исходного, в положении «стоя» АД не снижается или увеличивается относительно уровня АД в положении «сидя»;

- группа с АГ: АД в положениях «лёжа», «сидя» и «стоя» >140/90 мм рт. ст. и более.

При выявлении умеренного, высокого риска или явной АГ, специфика ведения беременности у таких женщин заключается в необходимости тщательного контроля офисного АД, в том числе самими женщинами, проведении 1 раз в триместр суточного мониторирования АД.

5. У женщин с нарушениями углеводного обмена после 24 недели гестации регистрировать вариационную ритмокардиотахограмму плода в исходном состоянии, сразу после приёма и через 1 час после приёма пищи с последующим сопоставлением данных динамики высокочастотного и низкочастотного спектров с гликемией матери. При выявлении усиления тонуса симпатического ЬИ-спсктра на <1% и снижения тонуса парасимпатического НР-спектра на <1% в условиях постпрандиальной гипергликемии по отношению к исходным данным — решать вопрос о коррекции терапии.

6. Беременным с нарушениями углеводного обмена 1 раз в триместр проводить исследование уровня реактивной и личностной тревожности по шкале Спилбергера - Ханина и качества жизни по вопроснику БР-36у2, сопоставляя данные с результатами предыдущего психологического тестирования. В случае выявления нарастания уровня тревожности и/или снижения показателей физического, психологического здоровья в условиях увеличения срока беременности, особенно на фоне декомпенсированного течения СД, женщине показана консультация психотерапевта.

Перспективы дальнейшей разработки темы. Требуется дальнейшее изучение референсных диапазонов гестационной дислипидемии при её физиологическом и патологическом варианте, клинической значимости выявленных типов метаболизма, прогностической значимости активной ортостатической пробы, модифицированной для беременных, а также апробация формулы по расчёту прогнозируемой массы тела на большом числе наблюдений беременных (п>1000).

о,

s «

о

я я

<D U

о

со »

о X

я

а 2

ta et

ra &

u

я s

S g

Ei u

* S

u S Î6 я

и

S 2 я 1)

я &, a> о et

Я ¡tí Я

a

я

H «

о

Ml s sí

S re-

u 2

Я &

3"

я

H a

(L>

Я ra

о.

u

H

u я

X и

s

о ч я

Си

с

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Гордиенко, A.B. Влияние метаболического синдрома на частоту развития акушерской патологии у женщин на поздних сроках гестации / A.B. Гордиенко, H.A. Негруша, A.A. Шмидт, Н.С. Куралех, Т.В. Смирнова, Д.Ю. Зенин // Профилактическая и клинич. медицина. - 2010. - № 3-4. - С. 83-86.

2. Гордиенко, A.B. Влияние особенностей углеводного и липидного обмена рожениц с избыточной массой тела на антропометрические параметры новорожденного / A.B. Гордиенко, H.A. Негруша, Д.Ю. Зенин, A.A. Шмидт, Н.С. Куралех, H.A. Верич // Высокотехнологичная медицинская помощь в многопрофильном лечебно-профилактическом учреждении: сб. науч. тр. — М., 2010.-С. 97-98.

3. Гордиенко, A.B. Двумерное прогнозирование массы тела плода в период беременности со смещением массы тела матери на основании канонического анализа / A.B. Гордиенко, H.A. Негруша // Материалы междунар. науч. форума по экстремальной медицине. - СПб., 2015. — С. 79-81.

4. Зенин, Д.Ю. Состояние углеводного и липидного обмена у женщин с алиментарно-конституциональным ожирением при сроке 28-41 недель гестации / Д.Ю. Зенин, A.B. Гордиенко, H.A. Негруша, A.A. Шмидт, М.П. Саразов, Н.С. Куралех, И.А. Верич // Высокотехнологичная медицинская помощь в многопрофильном лечебно-профилактическом учреждении: сб. науч. тр. - М., 2010.-С. 106-107.

5. Зенин, Д.Ю. Изучение отдельных показателей липидного, углеводного и белкового обменов у женщин-военнослужащих в период беременности / Д.Ю. Зенин, H.A. Негруша, A.B. Гордиенко // Материалы всерос. науч. конгр. терапевтов к 180-летию С.П. Боткина. - СПб., 2012. - С. 48.

6. Зенин, Д.Ю. Влияние уровня гликемии на состояние вегетативной регуляции у женщин-военнослужащих в период беременности / Д.Ю. Зенин, A.B. Гордиенко, H.A. Негруша // Вести. Рос воен.-мед. акад. - 2013. -№4(44).-С. 133-135.

7. Зенин, Д.Ю. Особенности влияния колебаний уровня гликемии на состояние вегетативной нервной системы у женщин-военнослужащих с различной массой тела в период беременности / Д.Ю. Зенин., H.A. Негруша, A.B. Гордиенко, A.A. Шмидт, М.Т. Алиева // Международная науч.-практ. конф. по военной медицине. - СПб., 2013. - С. 323-324.

8. Зенин, Д.Ю. Связь психо-вегетативного статуса женщин-военнослужащих с отдельными показателями липидного и углеводного обмена / Д.Ю. Зенин, H.A. Негруша, A.B. Гордиенко, A.A. Шмидт // Материалы II всерос. междисциплин. образовательного конгресса «Осложненная беременность и преждевременные роды». - М., 2013 - С. 56-57.

9. Негруша, H.A. Диагностические характеристики вариационной пульсометрии у людей молодого возраста с инициальными артериальной гипертеизии / H.A. Негруша, A.B. Гордиенко, А.И. Сергеев, C.B. Божокии, В.Н. Федорец // Профилактическая и клииич. медицина. - 2008. - №1. - С. 91-95.

10. Негруша, H.A. Анализ взаимосвязи между показателями углеводного, липидного обмена рожениц с избыточной массой тела и антропометрическими показателями новорожденного / Н.А Негруша, Д.Ю. Зенин, A.B. Гордиенко, A.A. Шмидт, М.П. Саразов, Н.С. Куралех, Верич И.А. // Актуальные вопросы внутренних болезней: сб. науч. тр. 11-й науч.-практ. конф. — СПб., 2010. - С. 158-159.

11. Негруша, H.A. Особенности обмена веществ на позднем сроке гестации у женщин с алиментарно-конституциональным ожирением и их влияние на антропометрические показатели плода / H.A. Негруша, A.B. Гордиенко, М.П. Саразов, A.A. Шмидт, Н.С. Куралех, Д.Ю. Зенин, И.А. Верич // Актуальные вопросы внутренних болезней: сб. науч. тр. 11-й науч.-практ. конф. — СПб., 2010.-С. 55-59.

12. Негруша, H.A. Особенности углеводного и липидного обменов у беременных с алиментарным ожирением на поздних сроках гестации / Н.А Негруша, Д.Ю. Зенин, A.B. Гордиенко, A.A. Шмидт, М.П. Саразов, Н.С. Куралех, Верич И.А. // Актуальные вопросы внутренних болезней: сб. науч. тр. 11-й науч.-практ. конф. - СПб., 2010. - С. 156-157.

13. Негруша, H.A. Показатели белкового, липидного и углеводного обмена веществ у женщин на позднем сроке гестации / H.A. Негруша, A.B. Гордиенко, A.A. Шмидт, Д.Ю. Зенин, М.П. Саразов, Н.С. Куралех, И.А. Верич // Высокотехнологичная медицинская помощь в многопрофильном лечебно-профилактическом учреждении: сб. науч. тр. - М., 2010. — С. 136-137.

14. Негруша, H.A. Состояние белкового, липидного и углеводного обмена веществ у практически здоровых женщин на 28-41 неделе беременности / Н.А Негруша, Д.Ю. Зенин, A.B. Гордиенко, A.A. Шмидт, М.П. Саразов, Н.С. Куралех, Верич И.А. // Актуальные вопросы внутренних болезней: сб. науч. тр. 11-й науч.-практ. конф. - СПб., 2010. - С. 155-156.

15. Негруша, H.A. Сравнительная оценка некоторых клинико-лабораторных показателей у женщин с физиологическим течением беременности и при беременности, осложненной метаболическим синдромом / H.A. Негруша, A.B. Гордиенко, A.A. Шмидт, Н.И. Гуляев, Т.В. Смирнова, Д.Ю. Зенин // Профилактическая и клииич. медицина. - 2010. -№3-4. -С. 122-126.

16. Негруша, H.A. Дополнительные терапевтические аспекты формирования макросомии плода / H.A. Негруша, A.B. Гордиенко, Д.Ю. Зенин // Материалы всерос. науч. конгр. терапевтов к 180-летию С.П. Боткина. - СПб., 2012. - С. 78-79.

17. Негруша, H.A. Терапевтическая заболеваемость военнослужащих-женщин, имевших контакт с профессиональными вредностями в период службы в Вооруженных Силах, ее влияние на течение беременности и развитие плода / H.A. Негруша, A.B. Гордиенко, АА. Шмидт // Воен.-мед. журн. - 2012. - № 8. - С. 30-34.

18. Негруша, H.A. Беременность глазами терапевта: дополнительные факторы риска формирования макросомии плода у женщин с экзогенным ожирением // H.A. Негруша, A.B. Гордиенко, A.A. Шмидт, Д.Ю. Зенин, Т.В. Ващенкова // Профилактическая и клинич. медицина. - 2013. - № 3. - С. 105-107.

19. Негруша, H.A. Влияние колебаний уровня гликемии у женщин-военнослужащих с различной массой тела на состояние вегетативной нервной системы плода / H.A. Негруша, A.B. Гордиенко, A.A. Шмидт, Д.Ю. Зенин, М.Т. Алиева // Международная науч.-практ. конф. по военной медицине. - СПб., 2013.-С. 340.

20. Негруша, H.A. Динамический антропометрический контроль как способ прогнозирования развития или прогрессирования нарушений обмена веществ у женщин-военнослужащих с различной массой тела / H.A. Негруша, A.B. Гордиенко, A.A. Шмидт, Д.Ю. Зенин // Вестн. Рос. воен.-мёд. акад. - 2013. - № 3(43). - С. 68-71.

21. Негруша, H.A. Клинико-патофизиологические взаимосвязи психовегетативного статуса и некоторых показателей обмена веществ у женщин-военнослужащих в период беременности / H.A. Негруша, A.B. Гордиенко, A.A. Шмидт, Д.Ю. Зенин // Вестн. Рос. воен.-мед. акад. - 2013. -№2.-С. 68-71.

22. Негруша, H.A. Особенности реакции вегетативной нервной системы у матери и плода на колебания уровня гликемии в рамках перорального глюкозотолерантного теста / H.A. Негруша // Воен.-мед. журн. - 2013. - № 11.-С. 74-76.

23. Негруша, H.A. Стратификация беременных по факторам риска формирования макросомии плода в зависимости от степени нарушений липидного обмена / H.A. Негруша, Д.Ю. Зенин, A.B. Гордиенко, A.A. Шмидт // Материалы II всерос. междисциплин, образовательного конгр. «Осложненная беременность и преждевременные роды». - М., 2013 - С. 98-99.

24. Негруша, Н.А. Совершенствование методов лабораторно-инструменталной диагностики и терапевтической помощи беременным с истинным и гестационным метаболическим синдромом : метод, рек. / Н.А. Негруша. - СПб., 2013. - 48 с.

25. Негруша, Н.А. Терапевтические аспекты метаболического синдрома у беременных / Н.А. Негруша, А.В. Гордиенко, А.А. Шмидт, Д.Ю. Зенин // Новые С.-Петерб. ведомости. - 2013. - № 2. - С. 51-54.

26. Негруша, Н.А. Высокий уровень тревожности как фактор риска нарушения пищевого поведения и развития «гестационного метаболического синдрома» у женщин-военнослужащих / Н.А. Негруша, А.В. Гордиенко, Д.Ю. Зенин // Воен.-мед. жури. - 2014. - № 2. - С. 66-67.

27. Негруша, Н.А. Особенности ведения беременных с нормальной или избыточной массой тела с целью профилактирования формирования или ирогрессирования ожирения / Н.А. Негруша, А.В. Гордиенко, А.А. Шмидт // Врач аспирант. - 2014. - № 2.2 (63). - С. 338-340.

28. Негруша, Н.А. Взаимосвязь и взаимообусловленность нарушений обмена веществ, вегетативного гомеостаза и хронической артериальной гипертензии в развитии осложнений у беременных, проходящих службу в силовых структурах РФ / Н.А. Негруша, А.В. Гордиенко, А.А. Шмидт, Д.Ю. Зенин // Мед. вестник МВД. - 2015. - №1. - С. 56-58.

29. Негруша, Н.А. Особенности реакции вегетативной нервной системы плода в ответ на изменение гликемии матери / Н.А. Негруша, А.В. Гордиенко, Н.А. Негруша // Материалы междунар. науч. форума по экстремальной медицине. - СПб., 2015. - С. 205-206.

30. Negrusha N.A. Clinico-laboratory parallels between the state of lipid spectrum in pregnant women with overweight and pathology of the fetoplacental system: preliminary data / N.A. Negrusha // Archiv Euromedica - 2011. - Vol. 3. - P. 70-74.

31. Negrusha N.A. The Impact of Combination of Therapeutic and Obstetric Pathology among Military Women During Pregnancy on the Sickness Rate of Children in the Period of Observation / N A Negrusha, A.V. Gordienko, A.A.Schmidt, D.U.Zenin // 6-th International Conference of the Royal Medical Services. - Jordan, 2012. - P. 94.

Подписано в печать 08.09.2015 Формат 60x84 Vi6 Цифровая Печ. л. 2.3 Тираж 150 Заказ № 06/09 печать

Типография «Фалкон Принт» (197101, г. Санкт-Петербург, ул. Большая Пушкарская, д. 54, офис 2, Сайт: falconprint.ru)