Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Патогенетические механизмы развития диффузного нетоксического зоба и методы их коррекции

академия медицинских наук ссср

всесоюзный эвдокршолопиескии научный центр

На правах рукописи

СУРКОВ Сергей Игоревич

УДК: 616.441 - 006.5 - 085

патогенетические механизмы развития диффузного нетоксического зова и методы их коррекции

14.00.03 - эндокринология

автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 1990

Робота выполнена во Всесоюзном Эндокринологическом Научном центре АМН СССР

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профосоор СТАРКОВА Н.Т.

Официальные Оппоненты: доктор медицинских наук, профессор КАДЦРОР В.И.

кандидат медицинских наук ПЕТУШ1А H.A.

Ведущее учреждение: Центральнкй Ордена Ленина Институт усовершенствования врачей МЗ СССР

Защита состоится " ¿с? " ¿ЦЯ^А_19ЭО г.

в /5~ часов на заседании специализированного совета (Д 001.15.01) при Всесоюзном Эндокринологическом Научном центре АМН СССР (117036, г.Москва, ул.Дм.Ульянова 11)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ВЭНЦ АШ СССР

/<Г Y

Автореферат разослан " * J " _199^г.

Ученый секретарь специализированного совета доктор биологических наук

профессор Л.К.СТАГОСЬЯЬЦЕВА

x;-j/Актуальность проблемы: диффузный не токсический зоб - наиболее сертаций Í

"распространенная форма тиреоидной патологии, встречающаяся повсеместно. Дашше ВОЗ о распространенности гиперплазии щитовидной железы обусловленной дефицитом йода свидетельствуют о том, что в мире насчитывается около 200 миллионов человек с эндемическим зобом [Сазонова С.Н., 1988; DeGroot ь., 1989). но о распространенности гиперплазии обусловленной другими причинами, данные практически отсутствуют.

Эндокринологи всего мира большое внимание уделяют изучению проблем связанных с заболеваниями щитовидной железы, так как в настоящее время по частоте встречаемости они выходят на второе место после сахарного диабета [ Баранов В.Г., 1977; Алешин Б.В., 1983; Pfarmenstiel Р., 1988]. Повышенный интерес к тиреоидной патологии в целом и к диффузному нетоксическому зобу в частности, особенно в последнее десятилетие, обусловлен еще и неблагоприятной радиационной и экологической обстановкой, сложившейся в ряде стран и в различных регионах нашей страны.

Несмотря на значительный интерес, проявляемый исследователями к диффузному нетоксическому зобу (ДНЗ), остаются неясными и спорными некоторые моменты патогенеза этой формы тиреоидной патологии.

Отсутствует единая точка зрения на функциональное состояние ги-поталамо-гипофизарно-тиреоидной системы при ДНЗ. Некоторые авторы, например, приводят данные о повышенном уровне ТТГ и считают, что усиление тиреотропной стимуляции является основным фактором способствующим росту щитовидной шлезы [Кандрор В.И., 1988; Талантов В.В. 1988; Silva Е., 1988]. В некоторых исследованиях показан нормальный или даже низкий уровень тиреотропного гормона,а наличие гиперплазии объясняется повышенной чувствительностью щитовидной келезы к нормальному уровню ТТГ [Потин В.В..Сазонова С.Н.,1988; Penal О.et al., 1988]. Имеются разноречивые свидетельства о реактивности тиреотро-

. - г -

трофов гипофиза при ДНЗ.

Окончательно не выяснена роль других компонентов центрального регуляторного звена в генезе тиреоидной гиперплазии.

Нерешенным остается вопрос о целесообразности лечения ДНЗ . Многие отечественные и зарубежные авторы считают необходимым назначение тиреоидных и/или йодсодержащих препаратов [Касаткина Э.П., соавт., 19S8; Bastenie P.A. et al., 1980; Beoket G. et al., 19И5; Сагг D. et al., 1388], .однако, существует мнение,отвергающее необходимость терапевтических вмешательств.

Таким образом, в настоящее время остутствует единое мнение о патогенезе, о тактике лечения, о целесообразности назначения того или иного препарата, отсутствуют четкие критерии для определения дозы и длительности лечения, не разработана система профилактических мероприятий.

Цель настоящей работы - охарактеризовать этиопатогенетические механизмы развития диффузного нетоксического зоба, разработать алгоритм обследования пациентов с тиреовдной гиперплазией, а также оптимальную методику фармакологической коррекции.

Для достижения намеченной цели были поставлены следующие задачи 1) изучить клинические и гормональные1особенности при ДНЗ с использованием радаоиммунологических и инструментальных методов исследования; 2) оценить функциональное состояние гипоталамо-гипофизарно-ти-реоидаой системы при различных степенях гиперплазии щитовидной железы на основании проведения функционального теста с ТРГ; 3) определить диагностическую ценность различных методов исследования для выявления скрытой гипофункции сдатовидной железы; 4) изучить влияние Ъ-тироксина на функциональное состояние гштоталамо-гипофизарно--тиреоидной системы с исследованием динамики клинических и гормональных яоказкателей; 5) определить показания к фармакологической коррекции, оптимальные дозы и сроки ее применения.

Научная новизна работы : комплексное исследование клинических особенностей и метаболических нарушений сделало возможным дать дифференцированную оценку'функционального состояния гипоталамо-гипофи-зарно-тиреоидной системы, в зависимости от степени увеличения щитовидкой железы. Впервые показано, что несмотря на нормальное содержание ТЗ, Т4 и ТТГ при ДНЗ имеются нарушения центрального регуля-торного звена,а также, что наряду с нарушением тиреотропной функции гипофиза при ДНЗ на фоне клинического эутиреоза имеются нарушения секреции пролактина и соматотрошша. Впервые выявлено, что нарушение метаболизме гиреоидных гормонов на переферии может быть одним из патогенетических механизмов возникновения ДНЗ. Показано, что проведение пробы с ь-тироксшюм может быть полезным для подбора адекватной дозы тиреоидной терапии. Объем щитовидной железы, определяемый при ультразвуковом исследовании предложен в качестве более точного критерия оценки эффективности лечения

Практическая ценность работы состоит в том, что разработан алгоритм обследования пациентов с эутиреоидной гиперплазией, позволяющий дифференцировать ДНЗ от других форм гиперплазии щитовидкой железы, который может быть использован в практической работе. Внедрена в практику ультразвуковая волюмегрия как метод объективной оценки размеров щтовидной железы, а измерение объема в динамике может быть полезным для оценки эффективности проводимого лечения. Все пациенты с ДНЗ должны находиться на диспансерном наблюдении поскольку приблизительно у трети из них, несмотря на отсутствие клинических прояшшний,выявляете хронический аутоиммунный тиреоядит (ХАТ), и кроме того, у большинства пациентов с ДНЗ выявлена скрытые нарушения гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы. На основании дифференцированного подхода к обследуемым с различными степенями увеличения щитовидной железы выявлено, что при Ш степени гиперплазия лечение является необходимым,.так как в 100% случаев обнаружена скры-

тая гипофункция щитовидной келезы; при х и Л степенях увеличения железы необходимо наблюдение, а лечение целесообразно назначать при наличии тенденции к увеличению размеров железы.

Положения выносимые на защиту: диффузный нетоксический зоб характеризуются, в основном, снижением функции щитовидной железы, так как, несмотря на клинически эутиреоидное состояние при III степени гиперплазии в100% случаев, а при П степени в 12% выявляется скрытая гипофункция. Следовательно, П степень гиперплазии нельзя считать вариантом нормы.

Нарушения центральных механизмов регуляции функции щитовидной железа, выраженность которых углбляется по мере увеличения размеров щитовидной железы, проявляются изменением секреции ТТГ, ПРЛ, СТГ и занимают ведущее место в патогенезе диффузного нетоксического зоба.

Лечение тиреоидными препаратами дает положительный эффект при использовании не более 100 мкг. в сутки L-тироксина для Ш степени,и не более 50 мкг. - для П степени гиперплазии щитовидной железы. •

При Ш степени увеличения применение тиреоидных препаратов является необходимым и обязательным, тогда как при П степени, целесообразен дафференцированный подход к назначению лечения - тиреоидине

о

препараты следует назначать только при наличии скрытой гипофункции, либо при появлении тенденции к увеличению размеров келезы.

Апробация: основные положения диссертации доложены и обсуждены на Республиканской научно-практической конференции эндокринологов Таджикской ССР (г.Душанбе, 1989 г.), на заседании Московского научного общества эндокринологов (1990 г.), XVII научной конференции молодых ученых и специалистов Харьковского НИИ эндокринологии и химии гормонов (г.Харьков, 1990 г.), международном симпозиуме "150th anniversary of Basedow's disease" (г.Галле, ГДР, 1990 г.).

Публикации: по теме диссертации опубликовано 5 печатных работ.

Внедрение: разработан и внедрен в клинике ВЭНЦ АМН СССР алго-

ритм обследования пациентов с эутиреоидным увеличением щитовидной железы; внедрена двухдневная проса с ь-тироксином рак метод априорной оцешш эффективности препарата у пациентов с дифффузным иетокси-ческим зобом; внедрена ультразвуковая волюметрия с измерением объема щитовидной келезы в процессе лечения.

Структура и объем диссертации: диссертация состоит из введения, 3-х частей, каждая из которых подразделена на главы, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 41 источник отечественной: и 222 источника иностранной литературы, приложения. Работа изложена на 141 странице машинописного текста, иллюстрирована 8 таблицами и 23 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и метода: обследовано 84 пациента с гиперплазией щитовидной железы в возрасте от 18 до 40 лет. Основными критериями отбора были - диффузное увеличение щитовидной яелезы и отсутствие симптомов гипо- или гиперфункции. Пациента с узловыми формами гиперплазии не включались в группу исследуемых. Степень увеличения щитовидной железы оценивали по классификации О.В.Николаева (1962 г.).

С учетом степени увеличения щитовидной келезы все пациента были разделены на две группы. 1-ю группу составили 36 человек со П степенью гиперплазии; 2-ю - 24 человека с Ш степенью увеличения. Контрольную группу составили 11 практически здоровых лиц без увеличения щитовидной железы. Кроме того, 22 человека со П степенью тиреоидной гиперплазии в течение Z лет находились то. ко на клиническом н лю-дении.

Функциональное состояние гшготаламо-гипофизарно-тиреоидной системы оценивалось по тесту с ТРГ с исследованием базолышх и стимулированных уровней ТТГ, ТЗ, Т4, FT3, FT4, гТЗ. Кроме того, для оцен-

ки состояния центрального регуляторного звена исследовалась реакция соматотропина (ОТ) и пролактша <ГШЛ) в ответ на введение ТРГ. Содержание гормонов в сыворотке крови определялось радиоиммунологичес-ки с помощью стандартных тест наборов в лаборатории радиоиммунологического и иммуноферме нтного анализа МШРРИ МЗ РСФСР.

56 пациентам до начала лечения ь-тироксином и 24 пациентам в процессе лечения проводилась стандартная проба с ТРГ. Тиролиберин вводился внутривенно по 500 мкг. с взятием крови через 30, 60, 120 минут. Учитывая литературные данные, исследование содержания ПРЛ в сыворотке крови проводилось в дополнительных точках на 5 и 15 минутах [Матвеева Л.С., 1986; Casanueva в., 1987]. 8 пациентам была проведена интраназальная проба с ТРГ. В этом случае ТРГ наносился мелкими каплями на слизистую каждой половины носа в дозе 1000 мкг.; забор крови осуществлялся в тех не интервалах времени с дополнительными точками - 4 и 24 часа. Как внутривенная, так и интраназальная пробы с ТРГ проводились в первую фазу менструального цикла (7-9 день).Критерием оценки теста с ТРГ явилось изменение содержания ТГГ ПРЛ, СТГ в крови в указанных интервалах'Времени, т.е., оценивались максимальный (Дтах.) и относительный (Ь%) подъем уровня исследуемых гормонов, а также "направление рекцшГ (для СТГ).

С целью дифференциальной диагностики ХАТ и ДНЗ, а также измерения линейных размеров щитовидной железы всем пациентам проводилось ультразвуковое исследование на аппарате Í0SHIBA-SAL-77, (Япония), линейным датчиком 7,5 МГц в двух проекциях с измерением трех размеров для каждой доли. Объем железы расчитывался по общепринятому методу [Матвеенко Е.Г., соавт., 1988; Hegedus 1., 1983]. Формула имеет следующий вид: тс/6х[АхВхС + А'хВ'хС].

Р

Для подтвержения диагноза ХАТ проводилась пункционная аспираця-онкая биопсия тонкой иглой. Пункционная биопсия проводилась автором и хирургом С.Б.Нефедовым. Микроскопическое исследование мазкоа, ок-

ращенных по общеприятой методике проводилось в лаборатории патологической анатомии ВЭНЦ-АМН СССР ст.н.с. Бронштейн М.И.

Рефлексометрия проводилась по общеприятой методике.

Оценка периферического гомеостаза тиреоидных гормонов проводилась не только на основе результатов гормонального тестирования, но также посредством расчета суммарного индекса (СИ) [Морозов С.Л., 1984], по формуле: СИ = [Т3/2,98)х100% + Ш/ЭОШСШ; нормативы СИ : 15С - 200 единиц. Непосредственный расчет СИ проводился на персональном компьютере рс-1 640-aiístrad (Франц- i), по программе "Гиро-ид" любезно предоставленной нам С.Л.Морозовым.

Статистическую обработку материала, математически анализ и моде-лироваше проводили на компьютере ДВК 3-2 в лаборатории КГЭ МГУ по оригинальному програмному обеспечению ст.н.с..канд.хим.наук Козлова К.В. Достоверность различий оценивали по критерию "t" Стыодента.

Результаты исследований: Из 84 обследованных пациентов большую часть составили женщины. Пациенты обеих клинических групп на момент осмотра были в клинически эутиреоидном состоянии.

При анализе содержания ГТГ, ТЗ, Т4, РТЗ, FT4, гТЗ в сыворотке крови было отмечено, что в обеих клинических группах все показатели находились в пределах нормы (см. табл. 1). Обнаружены существенные различия в содержании ТГГ, Т4 и РТ4 у пациентов с ДНЗ при П и Ш степени гиперплазии. При Ш степени увеличения щитовидной железы содержание ТТГ достоверно превышало (р<0,001),а уровень Т4 и №1 был достоверно ниже чем при П степени гиперплазии. Несмотря на нормальные показатели ТЗ и Т4 у пациентов с 1U степенью гиперплазии, при подсчета СИ оказалось,что среднее его значение свидетельствует о снижении содержания тиреоидных гормонов, на основании чего, можно ориентировочно высказаться р наличии скрытой гипофункции при Ш степени увели -ченияи о существовании тенденции к нарастании являвшй гипофункции

_ 8 -*

по мере увеличения размеров и объема щитовидной железы. При проведении корреляционного анализа выявлена прямая зависимость уровня ТТГ от величины объема щитовидной железы (г = +0,63), что подтверждает паши предположения.

' ТАБЛИЦА 1

Данные гормонального анализа в обеих клиниче ских группах

груша ТТГ ТЗ Т4 УТЗ РТ4 гТЗ "СИ"

мкЕд/л нмол/л кмол/л Пм-ол/л пмол/л нмол/л • Ед

1_ой1,95± 1,5± 103,8± П-,1Ь 0,2 0,1 3,7 7,7± 0,9 17,2± 0,39± 1,1 0,03 187,5± 9,8

п~г4 0,7 0,1 4,4 6,3± 0,3 13,1± 0,34± 1,2 0,02 144,3± 8,3

Р1-2 <0,001 >0,5 <0,02 <0.5 <0,02 <0,5 <0,01

гиг • +0,03 -0,36* -0,15 ** * -0,64 -0,44 -0,81**

. Полученная нами обратная корреляционная зависимость уровня ТТГ от уровней ТЗ, РТ4, гГЗ и показателей СИ подтвервдает наличие скрытых нарушений в системе гшоталамус-гипофиз-щитовидная железа в виде субклинической гшюффункции, Г) также и то,что усиление тиреотроп-ной стимуляции присходиг лишь после установившейся секреторной не до статочности ТЗ, Т4.

При проведении теста с ТРГ у пациентов с Ш степенью увеличения в 100Ж случаев была выявлена скрытая гипофункция щитовидной железы, проявлявшаяся гшврэргичвской реакцией ТТГ в ответ на введение ТРГ. Максимальные значения ТТГ на 30 минуте пробы превышали 30 мкКд/л.

У пациентов с П степнвнью увеличения щитовидной железы среднее значение уровня ТТГ в этой точке находилось на верхней границе нор-

мы и несколько превышало среднее значенио в контрольной группе. Анализируя индивидуальные показатели ДТТГ, в 12% случаев удалось выявить скрытую гипофункцию. Таким образом, если при ДНЗ П степени мок-но высказаться о тенденции к усилению тиреотроппой стимуляции, то для ДНЗ Ш степеш! - характерно наличие субклишческой гипофункции щитовидной железы. На основании полученных дашшх можно сделать вывод, что при ДНЗ по мере увеличения объема щитовидной железы происходит усиление тиреотроппой стимуляции, которую можно рассматривать как компенсаторную реакцию включающуюся при истощении интратиреоид-ешх механизмов поддержания процессов горлонопоэза на должном уровне йолученнце данные свидетельствуют об этапности нарушений в гипотпла-ко-гипофизарно-Тиреоидной системе и о зависимости характера нарушений от степени увеличетя щитовидной железы.

Изучая влияние тиролиберина на сокрец;ш пролактина у пациентов с ДНЗ, мы отметили значительное повышение уровня ПРЛ в ответ на стимуляцию,тогда как базальшй уровень был в пределах нормы. Максимальные значения ПРЛ били зарегистрированы на 15 минуте пробы, наисоль-иий выброс гормона наблюдался при Ш степени гиперплазии, среднее значение в этой точке првышало 3500 мкЕд/л., при П степени гиперплазии среднее значешг уровня ПРЛ на 15 минуте пробы составило 2245,8 дкЕд/л. В контрольной группе стимулированный уровень ПРЛ был достоверно ниже и составил 2100,8 мкЕд/л. В соответствии с критериями юрмы (5-7 кратное повышение уровня ПРЛ) и в сравнении с показателя-пи реакции ПРЛ в контрольной группе, у пациентов с ДНЗ наблюдалась гаперэргическая реакци ПРЛ в ответ на стимуляцию ТРГ, что по нашему шению указывает на наличие дисфункции гипотвламо-гшофизарно-тирв-эидной системы, а текхе заинтересованность центральных регуляторша леханизмов в патогенезе тиреоидной гиперплазии.

При исследовании базального уровня СТГ у пациентов с ДНЗ нам не ждалось выявить отклонений от нормы. Однако в результате проведения

теста с ТРГ было обнаружено '& разнонаправленных типа реакции, которые имели следующие особенности: при 1 типе реакции СТГ после введения ТРР наблюдалось постепенное повышение уровня СТГ с максимальными значениями на 30 минут? (13,4±3,6 нг/мл.) с последующим снижением на 60 и 120 минутах, данный тип реакции наблюдался в 71% случаев при 2 типе - направление реакции было противоположным с минимальными значениями на 60 минуте (0,56±0,1 нг/мл.), далее отмечалось некоторое повышение содержания СТГ. У пациентов при 2 типе реакции (29%), Сазалышй уровень СТГ был достоверно выше чем при 1 типе реакции (Р<0,01).

С целью объяснения полученного феномена было решено проанализировать характер изменения тиреоидаого статуса у пациентов с ДНЗ при обоих ишак реакции СТГ. Второй тип реакции характеризовался более выраженным снижением функциональной активности щитовидной железы: достоверно более высокая ЛИГ (23,9±2,2 мкЕд/л.), снижение показателей СИ (147,6±11,8 Ед.), больший объем щитовидной железы. На основании результатов корреляционного анализа соотношения уровня СТГ и ТТГ, а также величины объема щитовидной железы и ДСТГ, можно высказаться о том, что по мере увеличения объема щитовидной железы и снижения ее функциональной активности увеличивается вероятность появления 2 типа реакции СТГ в ответ на введение ТРГ.

Полное объяснение данного феномена представляется весьма затруднительной задачей, так как причина реакции СТГ на введение ТРГ до конца не ясна. Однако, на основании по/учет« данных можно говорить о вовлечении центрального регуляторного звена в патологический процесс, а также о некоторой заинтересованности горюна роста, вероятно, в качество дополнительного ростового фактора, в патогенезе тире-оидной гиперплазии при ДНЗ.

Таким образом, диффузный негоксический зоб сопровождается снижением функции щитовидной железы, а по результатам теста с ТРГ можно

ТТГ мкЕд/л 30 л

20 -

5 -2 -1

ТТГ мкЕд/л 30 1

20 -

а.

5 -2 -

30'.

Рис. 1. БазалышЯ и стимулированный ТЕГ уровень ТП у пациентов с ДНЗ

а - до лечения; б - в процессе лечения _о о - Ш ст.; о-о - П ст.;»- ■ - контрольная группа

СТГ нмоль/л 14 -1

7 -

1-й тип

СТГ нмоль/л 14 ч

-30'-

-60:

-120'

2-й тип

Рис.2. Реакция СТГ на введение ТРГ у пациентов с ДНЗ

о-о - до лечения; о-• - в процессе лечения

ПРЛ мкЕд/л 400С.п

3000 -

2000

1000

ПРЛ мкЕд/л 4000 п .

3000 -

2000

1000 -I

Рис.3. Базальный и стимулированный ОТ уровень ПРЛ у пациентов с ДНЗ а - до лечения; й - в процессе лечения

в-о - Ш ст.; о-о - II ст.; »-» - контрольная группа

высказаться о наличии дисфункции гипоталамо-гипофиз арно-тиреоидной системы, ко-;,рая играет определенную роль в патогенезе тиреоидной гиперплазии.

Определенный интерес для нас представляет сопоставление получен ных результатов гормонального анализа с имеющимися клиническими данными. Из обследованных нами 84 пациентов с ДНЗ у большинства из них симптомов нарушения функции щитовидной железы не было выявлено,только у 3 пациентов отмечалась минимальная симптоматика (сухость коки на локтевых сгибах и легкая пастозность лица). Данные пальпаторного исследования щитовидной железы соответствовали классическим описаниям диффузной гиперплазии [Баранов В.Г., 1977; Вейго«^ ь., 1989].Однако, несмотря на отсутствие уплотнения железы и других объективных симптомов у 28% обследованных лиц выявлен ХАТ. Столь высокий процент ХАТ должен привлечь пристальное внимание клиницистов к пациентам о ДНЗ, так как ничем не проявляясь ХАТ может быть диагностирован только при морфологическом исследовании (УЗМ, пункционная биопсия). Таким пациентам, несмотря на клинически эутиреоидное состояние необходимо проведение тиреоидной терапии.

При ультразвуковой волюметрии получены следующие данные: минимальный объем составил 4,5 мл., максимальный - 37,8 мл., средняя величина объема для II степени составила 11,29±0,73 мл., для Ш степени 24,741,9 мл. По данным В.Г.Матвеенко и соавт., (1988), нормальным сичтается объем,не превышающий 28 мл. По нашему мнении нормативы явно завышены, по-видимому, это обусловлено тем, что в группу исследуемых были включены и лица со П степенью увеличения щитовидной железы, которая согласно широкораспространешому мнению считается вариантом нормы.

При проведении рефлексометрии нашим пациентам нам не удалось выявить отклонений от нормы.

Таким образом, данные физикэльного исследования свидетельствуют

о том, что все пациента с ДНЗ были в клинически эутиреоидном состоянии, следовательно, наиболее полная оценка функционального состояния гипоталамо-гштофизарно-тиреоидной система, как нам удалось показать, невозможна без проведения функционального теста с ТРГ и других методов исследования.

60 пациентам проводилось ллечение L-тироксином по 100 мкг/сутки в течение всего периода наблюдения. Через 3 месяца непрерывной терапии отмечалось незначительное уменьшение размеров щитовидной железы Средние величины объемов в обеих грушах несколько снизились,но различия были статистически недостоверны, тогда как уже через 6 месяцев мы наблюдали существенное уменьшение объема в среднем на 20-25Ж. В результате применения ь-тироксина мы наблюдали достаточное подавление базального и стимулированного уровня ТТГ. При анализе индивидуальных показателей выявлено, что у большинства пациентов со П степенью гиперплазии уровень Т'ГГ, через 3 месяца терапии находился ниже границ нормы. При Ш степени гиперплазии такого эффекта мы не ■наблюдали. В процессе лечения в обеих клинических группах было отмечено снижение стимулированного уровня ПРЛ, который через 3 месяца-терапии приближался к значениям.уровня ПРЛ в контрольной груше.Назальные значения СТГ практически не изменились в.процессе лечения, сохранялось направление реакции, но размах колебаний существенно уменьшился.Нормализация реакции СТГ обусловлена приемом ь-тироксина и, по нашему мнению, лишний раз доказывает заинтересованность СТГ в генезе тиреоидной гиперплазии.

Основываясь на одном из главных принципов терапии - восполнение недостатка тиреоидных гормонов, через три месяца непрерывной терапии L-тироксином мы ожидали получить увеличение содержания ТЗ и Т4 в сыворотке крови. При Ш степени увеличения действительно, удалось достичь желаемого эффекта. Но при П степени гиперплазии прироста содержания ТЗ и Т4 не наблюдалось. По-видимому, это может быть обусло-

влено изначальным нарушением метаболизма гиреоидаых гормонов. При анализе индивидуальных показателей уровня ТЗ у 50% лиц с П степенью гиперплазии обнаружено снижение содержания этого гормона .ерез 3 месяца лечения ь-тироксином.что может быть объяснено.чрезмерным подавлением секреции ТТГ, кроме того,определенную роль может играть гТЗ.

Исследуя.содержание гТЗ в процессе лечения нам удалось выявить резкое повышение его уровня у лиц с ДНЗ П степени, у которых наблюдалось снижение содержания ТЗ и значительное подавление секреции ТТГ. При Ш степени гиперплазии, сопровождавшейся явлениями субклинической гипофункции содержание гТЗ колебалось в цределах границ нормы, а средний уровень его практически не изменился.

Таким образом,, повышение содержания гТЗ в процессе тиреоидной терапии является защитной реакцией направленной на сохранение эути-реоидного состояния и может свидетельствовать о нарушении метаболизма тиреоидных гор'.юнов при диффузном нетоксическом зоба. Весь комплекс изменений (чрезмерное подавление ТТГ, снижение уровня ТЗ и повышение содержания гТЗ), обнаруженный при лечении пациентов с ДНЗ П степени свидетельствуют о том, что доза ь-тироксина была неадекватно высока, что ставит под вопрос целесообразность назначения тиреоидной терапии при небольшом увеличении щитовидной келезы не сопровождающимся усилением тиреотропной стимуляции и явлениями субклинической гипофункции.

С целью более детального анализа реакции гипоталамо-гипофизарно -тиреоидной системы на введение ь-тироксина при различных степенях тиреоидной гиперплазии 27 пациентам с ДНЗ (14 - II степень; 13 - Ш) проводилось изучение содержания . ТТГ, ТЗ, Т4 и свободных фракций в течение первых двух суток лечения.

В среднем через 1-2 часа после приема таблетки ъ-ЧА наблюдалось пошвшение уровня периферических гормонов, причем базальный уровень ТЗ и Т4, а также РТЗ и РТ4 через 24 часа повышался; во второй день

и^рледования сохранялась аналогичная динамика гормональных показателей. Динамика уровня ТТГ носила по отношению к периферическим гормонам обратный характер - уровень ТТГ постепенно понижался. Через 1-2 часа после прирча препарата наблюдалось наибольшее снижение уровня ТТГ, затем, в течение 6 часов был отмечен небольшой подъем, но через 24 часа уровень ТТГ был достоверно ниже исходного. Отмечены" существенные отличия в динамике уровня ТТГ в зависимости от степени увеличения щитовидной железы (для Ш степени Д%=67%; для П -Д5Е=50%). Выявлена общая закономерность - размах колебаний уровня ТТГ в течение суток, а также степень снижения его концентрации зависела от величины исходного уровня, что послужило основанием для проведения математического анализа.

В результате обработки данных по динамике уровня ТТГ в ответ на введение Ь-Т4 на ЭВМ ДВК 3-2 по оригинальному програмному обеспечению ст.н.сотр. лаборатории КГЭ МГУ К.В.Козлова было выявлено, что параметр (х) - "характерное время затухания" зависел от величины уровня ТТГ, иными словам!, время адаптации тиреоидной системы к внешнему воздействию Ъ-Т4 возрастает в связи с увеличением базально-го уровня ТТГ. Предложенные математические уравнения доказали, что = А + Ъ-в~и% (1 У

. У(4) = А *ИГ0.в-4/г- (2)

динамика снижения уровня ТТГ подчиняется экспоненциальному закону. Теоретическая и математическая модели (уравнение 1 и 2 соответственно) могут быть использованы для априорной оценки эффективности препарата, а также для прогнозирования сроков достижения необходимого уровня ТТГ, что в свою очередь может быть полезным для подбора дозы препарата.

ВЫВОДЫ

1) Диффузная гиперплазия щитовидной железы, протекающая без признаков нарушения функции является морфологически неоднородной, так как

у трети пациентов выявляется хронический аутоиммунный тиреоидит.

2) При диффузном нетоксическом зобе, несмотря на клинический и гормональный зутнреоз, при стимуляции тиролиберином выявляются нарушения центрального регуляторного звена, выраженность которых углубляется по мере увеличения щитовидной железы.

3) Дисфункция гипоталамо-гипофизарной системы при диффузном нетоксическом зобе проявляется нарушенной секрецией ПРЛ и .СТГ и является одним из патогенетических механизмов стимуляции роста щитовидной железы.

4) Снижение секреции СТГ в ответ на введение тиролиберина наблюдается 'при более выраженной скрытой гипофункции щитовидной железы и может служить дополнительным признаком для оценки тяжести нарушений гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы при диффузном нетоксическом зобе.

5.) Наибольшей диагностической ценностью для выявления скрытых нарушений функции щитовидной железы обладают базальный и ТРГ стимулированный уровень ТГГ, а также суммарный индекс (СИ).и в меньшей степени базальнне уровни Т4 и РТ4.

6) Медикаментозная терапия диффузного нетоксического зоба наиболее оправдана при Ш степени гиперплазии, так как прием ь-тироксина нормализует гипоталамо-гипофизарно-тиреоидные взаимоотношения и уменьшает объем щитовидной железы.

7) Отсутствие эффекта от проводимой медикаментозной терапии у некоторых пациентов с ДНЗ свидетельствует о нарушении метаболизма тире-оидных гормонов на периферии, что также является одним из патогенетических механизмов развития диффузного нетоксического зоба.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

Все пациенты с ДНЗ независимо от степени увеличения щитовидной железы должны находиться на диспансерном наблюдении у эндокринолога

Для исключения диагноза хронический аутоиммунный тиреоиднт необходимо использовать УЗИ и пункционную биопсию щитовидной железы.Лечение тиреоидннми препаратами следует проводить небольшими дозами (50-100 мкг. Ь-Т4 в сутки) в течение 2 лет, но не менее 6 месяцев. Абсолютным показанием является Ш степень гиперплазии,-так как в 100% случаев выявляется скрытая гипофункция щитовидной железы. При II степени' увеличения целесообразно наблюдение в динамике; лечение показано при наличии субклинической гипофункции, либо при появлении тенденции к увеличению размеров щитовидной железы.

Список работ.опубликованных по теме диссертации:

1) К патогенезу эутиреоидного зоба //Проблемы эндокринологии, 1989, N. 1,стр.35-39.(соавт. А.Н.Назаров).

2) Особенности функционального состояния гипоталамо-гипофизарно-ти-реоидной системы при заболеваниях щитовидной железы//В кн.:Современ ные методы лечения и профилактики сахарного диабета и заболеваний щитовидной железы. Тезисы докладов.Душанбе,1989,стр. 103-104.(соавт.

'Н.Т.Старкова, А.Н.Назаров, Г.А.Котова).

3) К вопросу о реактивности пролакто- и соматотрофов при нетоксическом зобе //Актуальные вопросы современной эндокринологии и химии гормонов. Тезисы докладов. Харьков, 1990,стр.12.

4) Эффективность заместительной терапии L-тироксином при явных и скрытых формах гипотиреоза. //Проблемы эндокринологии, 1990, N.5, стр.27 -29. (соавт.: А.Н.Назаров, Г.А.Котова, А.М.Артемова).

5) Peculiarities of hypothalamo-pituitary-thyroid axis in euthyroid autoimmune goiter patients.//International thyroid symposium "150th Anniversary of Basedow's Disease". Abstracts, Halle, 1990. (соавт.: N.Starkova, A.Nazarov).