Патогенетические механизмы нестабильности клеточного генома, их терапевтическая коррекция при стрептококковой ангине

Зарипова, Райса Галиулловна

Диссертации по медицине → Инфекционные болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Патогенетические механизмы нестабильности клеточного генома, их терапевтическая коррекция при стрептококковой ангине

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Зарипова, Райса Галиулловна Санкт-Петербург 2008 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.10

Автореферат диссертации по медицине на тему Патогенетические механизмы нестабильности клеточного генома, их терапевтическая коррекция при стрептококковой ангине

На правах рукописи

□034506Б2

Зарипова Райса Галиулловна

Патогенетические механизмы нестабильности клеточного генома, их терапевтическая коррекция при стрептококковой ангине

14.00.10 - инфекционные болезни 14.00.16 - патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

а о о нт 2003

Санкт-Петербург 2008

003450662

Работа выполнена в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Казанский государственный медицинский университет»

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор

Фазылов Вильдан Хайруллаевич

доктор медицинских наук, профессор Семенов Валерий Васильевич

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Беляева Тамара Владимировна

доктор медицинских наук, профессор Николаев Валентин Иванович

Ведущая организация: Военно-медицинская академия

им. С.М. Кирова ^

Защита состоится « 2008 г. в тасов на

заседании диссертационного совета Д.208.0^0.02 при ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» в научно-исследовательском институте пульмонологии (197089, Санкт-Петербург, ул. Рентгена 12).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке университета по адресу: г. Санкт-Петербург, ул. Толстого, д.6/8

Автореферат разослан « ¿^¿¿/»Л/^и^-- 2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук,- профессор

А.Л. Александров

Акт уальность темы

Актуальность ангины как стрептококковой инфекции определяется современными взглядами на этиопатогенез формирования рецидивирующих, хронических форм, тяжелого течения болезни, механизмы саногенеза и чувствительности к терапии.

В настоящее время сохраняется устойчиво высокий уровень заболеваемости стрептококковой ангиной, её значительный удельный вес в структуре инфекционной патологии. По данным ВОЗ около 616 млн. случаев стрептококковой инфекции, обусловленной стрептококком группы А, ежегодно диагностируется среди всего населения планеты. В России более 10 млн. детей и лиц юношеского возраста переносят респираторную стрептококковую инфекцию (Покровский В.И. и др., 2006).

Классическим этиологическим фактором ангины в 90% случаев является ß-гемолитический стрептококк группы А, который своими факторами агрессии (токсинами, субстанциями клеточной стенки микроба), ферментами (гиалуронидазой, стрептокиназой, стрептолизином и др.) во взаимодействии с ЦИК оказывает разностороннее патогенное воздействие на макроорганизм, формируя в ряде случаев рецидивирующее течение заболевания с недостаточностью неспецифического и специфического иммунного ответа (Ляшенко Ю.И., 1984; Фролов В.М., Пересадин H.A., 1990; Солдатов И.Б., 1994; Кравченко И.Э., 1998; Мустафин И.Г., 1999; Гречухина Ю.А., 2003; Фахрутдннова Г.Ф., Фазылов В.Х., 2003; Lawson P.A., 2005).

На современном этапе генетиками доказаны механизмы изменчивости стрептококков за счет замены ¡слоновой линии, межклоновой рекомбинации, путем межвидового генетического обмена, внутривидовой рекомбинации и мутагенеза (Л.А. Ряпис, 1995; Н.И. Брико, 2000; Collins M.D., 2001; Lawson P.A., 2005).

Отсюда понимание патогенеза ангины с позиций эволюционно-генетической концепции стрептококковой инфекции приобретает особое значение.

Вышеуказанное определяет актуальность поиска рациональных методов патогенетического лечения, в том числе «фармакологической защиты генома» и коррекции иммунных дисфункций у пациентов с первичной и рецидивирующей ангиной на фоне традиционной антибиотикотерапии.

Большой экспериментальный и клинический материал, накопленный казанскими учеными (Малышев К.В., 2000; Погорельцев В.И., 2004; Киселева Т.А., 2007 и др.) по изучению ксимедона позволил использовать его в клинике инфекционных болезней (Гилмуллина Ф.С., 1997; Фазульзянова А.И., 1999) в том числе в комплексной терапии больных стрептококковой ангиной (Кравченко И.Э., 1998; Мустафин И.Г., 1999).

Цель: выявить механизмы формирования нестабильности клеточного генома во взаимосвязи с оксидантно-антиоксидантным статусом и системами биотрансформации при стрептококковой ангине, обосновать эффекты терапевтической коррекции выявленных изменений применением отечественного препарата ксимедон.

Задачи:

1. Определить выраженность цитогенетических нарушений в периферических клетках крови больных первичной и рецидивирующей формами ангины в динамике заболевания с учетом характера местных проявлений.

2. Установить роль оксидантно-аитиоксидантного статуса в реализации повреждения генома при различных формах ангины в динамике заболевания.

3. Изучить состояние систем биотрансформации у больных ангиной на основании определения фенотипов янетнпиронания и микросомального окисления.

4. Представить показания к применению ксимедона в комплексной терапии больных ангиной с учетом его влияния на клиническое течение болезни, интенсивность мутагенеза, оксидантно-антиоксидантный статус и системы биотрансформации в динамике заболевания.

Научная новизна

Установлено новое, фенотипически детерминированное патогенетическое звено заболевания, обусловленное повреждением генетического аппарата соматических клеток у пациентов стрептококковой ангиной.

Впервые при стрептококковой ангине выявлена взаимосвязь между нестабильностью генома и оксидантно-антиоксидантным статусом при участии систем биотрансформации.

Обосновано корригирующее влияние отечественного лекарственного средства ксимедон на механизмы нестабильности клеточного генома, активность оксидантно-антиоксидантной системы, ферментные системы ацетилирования и микросомального окисления у больных стрептококковой ангиной.

Теоретическая значимость работы

1. При ангине как стрептококковой инфекции выявлен общебиологический феномен - нестабильность генома, который раскрывает механизмы взаимосвязи возбудителя и макроорганизма в генетическом аспекте.

2. Введение в терапию ангины как стрептококковой инфекции нового принципа фармакологической коррекции, основанного на восстановлении повреждения генома, его стабилизации, является основой для разработки новых подходов в

комплексном лечении инфекционных заболеваний, прежде всего бактериальной природы.

Практическая значимость работы

1. Для определения выраженности цитогенетических нарушений у больных первичной и рецидивирующей стрептококковой ангиной различной тяжести с учетом характера местного воспалительного процесса и для прогнозирования рецидивов болезни рекомендован микроядерный анализ.

2. Для решения вопросов индивидуальной коррекции лечения у больных с тяжелым и рецидивирующим течением стрептококковой ангины рекомендован метод определения фенотипа ацетилирования и окисления.

3. Представлено клинико-цитогенетическое и биохимическое обоснование (определение оксидантно-антиоксидантного статуса, фенотипов окисления и ацетилирования как факторов, способствующих дестабилизации клеточного генома) включения ксимедона в комплексную патогенетическую терапию больных стрептококковой ангиной с учетом тяжести инфекционного процесса.

Положения, выносимые на защиту

1. Выявленный феномен нестабильности клеточного генома в организме больных стрептококковой ангиной, длительность сохранения цитогенетических изменений коррелируют с тяжестью инфекционного процесса и являются прогностическим критерием развития рецидивов болезни.

2. Дисбаланс в оксидантно-антиоксидантной системе определяет степень нестабильности клеточного генома при участии систем биотрансформации и является связующим звеном в патогенезе стрептококковой ангины.

3. Ксимедон в комплексной терапии больных стрептококковой ангиной оказывает корригирующее влияние на оксидантно-антиоксидантную систему, механизмы ацетилирования и окисления, проявляя антимутагенный эффект.

Апробация работы

Материалы диссертации были представлены на V Съезде Российского общества медицинских генетиков (М., 2005); I конференции «Качественное использование лекарств и фармако надзор» с международным участием, приуроченной к 20-летию основания кафедры клинической фармакологии и фармакотерапии КГМА (г. Казань, 2005); Российской научно-практической конференции, посвященной 110-летию кафедры инфекционных болезней Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова (г. СПб., 2006); VII Российском съезде инфекционистов «Новые технологии в диагностике и лечении инфекционных болезней» (г. Н. Новгород, 2006); Европейской конференции генетиков г. Амстердам, 2006); на Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (г. Москва, 2007); Юбилейной научно- практической конференции, посвященной памяти заведующих кафедрой инфекционных болезней Казанского государственного университета - 120-летию со дня рождения основателя кафедры профессора Б.А. Вольтера и 90-летию профессора А.Е. Резника (г. Казань, 2007).

Публикации: по теме диссертации опубликовано 14 научных работ, в т.ч. 4 статьи в журналах из списка ВАК.

Структура и объем диссертации. Диссертация написана на русском языке, состоит из введения, 4 глав, 13 разделов, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя использованной литературы (181 отечественных, 56 иностранных источников). Объём 157 страниц компьютерного набора, содержит 31 таблицу, 8 рисунков.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Клиническая характеристика больных. Набор клинического материала проводили с 2004 по 2007 год на базе кафедры инфекционных болезней КГМУ (д-р мед. наук профессор В.Х. Фазылов), в отделении

стрептококковых инфекций Республиканской клинической инфекционной больницы (куратор-консультант, доцент И.Э. Кравченко).

Под наблюдением находилось 190 больных стрептококковой ангиной (мужчин - 44,2%, женщин - 55,8%) в возрасте 20,5±0,18 лет, преимущественно от 18 до 25 лет - 78,4%. Диагностику стрептококковой ангины осуществляли на основании выраженности 3-х ведущих клинических синдромов: интоксикации, тонзиллита и регионарного лимфаденита.

По кратности заболевания выделяли (согласно классификациям Ляшенко Ю.И., 1985; Солдатова И.Б., 1994) группу пациентов с первичной - 110 (57,9%) и рецидивирующей ангиной - 80 (42,1%) человек; по характеру местного процесса и тяжести болезни - с лакунарной ангиной средней тяжести - 132 (69,5%) и фибринозно-некротической ангиной в тяжелой форме - 58 (30,5%) человек. У 89,8% больных ангина верифицирована выделением Streptococcus pyogenes при бактериологическом анализе материала с миндалин.

Методы исследования

1) Микроядерный анализ проводили на кафедре биологии и медицинской генетики (зав.- проф. В.В. Семенов). Для оценки состояния клеточного генома у больных ангиной в динамике заболевания использовали метод регистрации микроядер в эритроцитах (ЭМ) периферической крови человека. Под микроскопом просматривали 2000 клеток (эритроцитов). Число ЭМ пересчитывали в процентах. Показатель уровня ЭМ у здоровых лиц (п=40) составил 0,11±0,01%.

2) Определение продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) проводили в биохимической лаборатории ЦНИЛ КГМУ (д-р биол. наук Валеева И.Х): гидроперекисей липидов (ГП) и малонового диальдегида (МДА) в сыворотке крови методом В.Б. Гаврилова (1983); показатели здоровых лиц (п=40) составили: ГП-7,00±0,27 отн.ед/мл, МДА - 2,00±0,14 мкмоль/л.

3) Оценку состояния антиоксидантной системы проводили на кафедре аналитической химии КГУ (зав. кафедрой-проф. Будников Г.К. ) по уровню

антиоксидантной ёмкости (АОЕ) плазмы крови кулонометрическим методом с использованием электрогенерированного брома; показатель здоровых лиц (п=80) составил 25,00±0,11 кКл/л. Определение церулоплазмина (ЦП) в сыворотке крови провод»™ методом Тена Э.В. (1984); показатель здоровых лиц (п= 40) -56,20±0,14 мг.%.

4) Оценку состояния метаболических ферментных систем ацетилирования и микросомального окисления по модифицированному методу Гармонова С.Ю. (2003) проводили на кафедре аналитической химии КГТУ ( д.х.н., проф. Гармонов С.Ю.):

а) определение фенотипов ацетилирования мочи пациентов по содержанию ГИНК (гидразида изоникотиновой кислоты) спектрофотометрическим методом; при значении фракции дозы экскретируемого ГИНК в моче до 7% выделяли быстрый фенотип, свыше 7% - медленный фенотип ацетилирования;

б) определение фенотипов окисления (ФО) слюны пациентов по концентрации антипирина спектрофотометрическим методом; при концентрации антипирина до 5 мкг выделяли быстрый фенотип окисления, 5-17 мкг/мл - средний, свыше 17 мкг/мл - медленный фенотип окисления. При фенотипировании активности цитохромов Р-450 в группе здоровых лиц, состоящей из 39 человек, имело место следующее соотношение фенотипов окисления: быстрый (до 5 мкг/мл) - 20,0%, средний (5-17 мкг/мл) - 44,0% и медленный (17 мкг/мл и выше) - 36,0%. Статистическую обработку полученных результатов проводили методами вариационной статистики с использованием стандартных программ Microsoft Exell путем сравнения средних значений по t-критерию Стьюдента, вычисления коэффициента корреляции (по Гланц С., 1998).

Результаты собственных исследований и их обсуждение Цитогенетнческнй статус больных стрептококковой ангиной в острый период как при первичной, так и рецидивирующей форме характеризовался увеличением уровня эритроцитов с микроядрами в 1,5 раза (0,17±0,02%; р<0,001)

по сравнению с показателями здоровых лиц, которое сохранялось и в период ранней реконвалесценции у пациентов обеих групп. Уровень ЭМ снижался в 2 раза (0,08±0,01%; р<0,001) и 1,8 раза (0,09±0,01%; р<0,001) соответственно в период поздней реконвалесценции. У 10 (12,5%) пациентов с часто рецидивирующим течением ангины отмечались выраженные цитогенетические изменения, характеризующиеся увеличением ЭМ в 1,7 раза (0,19±0,06%; р<0,001) в острый период заболевания с последующим нарастанием в 2,8 раза (0,31±0,07%; р<0,001) в стадии ранней реконвалесценции и в 2,4 раза (0,26±0,06%; р<0,001) - в период поздней реконвалесценции по сравнению с показателями пациентов с редко рецидивирующим течением. Характер местного процесса в острый период также отразился на цитогенетических показателях. Так при фибринозно-некротической ангине (0,25±0,03%; р<0,001) по сравнению с лакунарной (0,16±0,01%; р<0,01) количество ЭМ было выше в 1,5 раза (р<0,001). При лакунарной ангине уровень ЭМ уменьшился в 1,2 раза (0,13±0,01%, р<0,05), достигнув показателя здоровых лиц через 1 месяц от начала заболевания, в то время, как при фибринозно-некротической ангине уровень ЭМ достигал показателя здоровых лиц только через 3 месяца, снизившись в 2,1 раза (0,12±0,02%, р<0,01).

Результаты определения факторов оксндантно-антиоксидантной системы в острый период заболевания показали достоверное повышение концентрации гидроперекисей в сыворотке крови больных первичной ангиной в 2,6 раза (18,53±0,23 отн.ед/мл; р<0,001), рецидивирующей - в 3,2 раза (22,64±0,24 отн.ед/мл; р<0,001) по сравнению с показателями здоровых лиц. Через 3 месяца происходило уменьшение концентрации ГП в сыворотке крови реконвалесцентов первичной ангиной в 2,0 раза (7,44±0,24 отн.ед/мл; р<0,001), рецидивирующей - в 1,5 раза (9,40±0,28 отн.ед/мл; р<0,001) по сравнению с предыдущим сроком диспансерного наблюдения, но сохраняясь достоверно выше уровня здоровых лиц.

В острый период заболевания у больных первичной и рецидивирующей ангиной имело место повышение концентрации малонового диальдегида в 3,5 раза (7,43±0,17 мкмоль/л и 7,13±0,22 мкмоль/л соответственно; р<0,001) по сравнению с показателями здоровых лиц, что свидетельствовало об активности оксидантных процессов и несостоятельности функции антиоксидантной системы защиты на данном этапе патологического процесса. В период поздней реконвалесценции сохранялся высокий уровень МДА, превышающий показатель здоровых лиц в 1,9 раза (3,81±0,25 мкмоль/л; р<0,001) при первичной ангине и в 2,2 раза (4,46±0,18 мкмол/л; р<0,001) - при рецидивирующей ангине.

При определении концентрации церулоплазмина у больных ангиной в острый период заболевания отмечалось повышение его на 21,2% (68,14±0,52 мг/%; р<0,001) при первичной и на 24,0% (69,64±0,25 мг/%; р<0,001) - при рецидивирующей форме. В период ранней реконвалесценции достоверно высокий уровень ЦП сохранялся в обеих группах (63,72±0,31 мг/% и 64,82±0,37 мг/% соответственно; р<0,001), не достигая уровня здоровых лиц через 3 месяца от начала заболевания.

В острый период заболевания стрептококковой ангиной как при первичной, так и рецидивирующей форме наблюдалось снижение показателя антиоксидантной емкости плазмы крови (АОЕ) в 2,0 раза (11,91±0,15 кКл/л и 13,22±0,15 к/Кл/л соответственно; р<0,001), достигая уровня здоровых лиц только через 3 месяца от начала заболевания.

При сравнительной оценке показателей ПОЛ у больных ангиной с учетом характера местного процесса имело место повышение уровня гидроперекисей липидов (ГП) в острый период заболевания при лакунарной ангине в 2,9 раза (20,32±021 отн.ед/мл; р<0,001), при фибринозно-некротической форме -в 3,3 раза (23,35±0,24 отн.ед/мл; р<0,001) по сравнению с показателями здоровых лиц и с достоверной разницей между данными клиническими формами. При лакунарной ангине в период поздней реконвалесценции (через 1 месяц) наблюдалось уменьшение концентрации ГП на 13,6% (18,00±0,16

отн.ед/мл; р<0,001), при фибринозно-некротической - на 9,5% (21,00±0,15 отн.ед/мл; р<0,001) по сравнению с периодом ранней реконвалесценции. Уровень ГП не достигал показателей здоровых лиц через 3 месяца, сохраняясь повышенным на 17,4% (8,22±0,22 отн.ед/мл; р<0,001) и на 42,9% (10,00±0,15 отн.ед/мл; р<0,001) соответственно. О незавершенности оксидантных процессов свидетельствовали высокие показатели МДА в острый период при лакунарной -в 4,5 раза (8,91±0,18 мкмолъ/л; р<0,001), при фибринозно-некротической ангине - в 4,9 раза (9,72±0,24 мкмоль/л; р<0,001) по сравнению с показателями здоровых лиц, сохраняясь на том же уровне и в период ранней реконвалесценции. Через 3 месяца от начала заболевания показатели МДА сохранялись повышенными в 1,9 раза (3,70±0,15 мкмоль/л; р<0,001) и 2,2 раза (4,43±0,19 мкмоль/л; р<0,001) соответственно по сравнению с уровнем здоровых лиц.

Повышение концентрации церулоплазмина как острофазного белка и показателя активности антиоксидантной системы защиты в острый период стрептококковой ангины следует рассматривать как адекватную реакцию оксидантно - антиоксидантной системы в период окислительного стресса. Уровень ЦП в острый период повышался на 19,5% (67,16± 0,17 мг/%; р<0,001) -при лакунарной, на 21,5% (68,26±0,23 мг/%; р<0,001) - при фибринозно-некротической ангине. В период поздней реконвалесценции уровень ЦП при фибринозно-некротической форме сохранялся повышенным на 4,5% (58,72±0,42 мг/%; р<0,05).

Анализ АОЕ плазмы крови у больных лакунарной и фибринозно-некротической ангиной в острый период заболевания показал её снижение в 2,0 раза в обеих группах (12,00±0,15 кКл/л и 11,26±0,09 кКл/л соответственно; р<0,001) по сравнению с уровнем здоровых лиц. Через 3 месяца от начала заболевания при фибринозно-некротической форме уровень АОЕ плазмы крови сохранялся сниженным на 17,8% (20,53±0,16 кКл/л; р<0,01) по сравнению с

показателями здоровых лиц, тогда как у рекоивалесцентов лакунарной ангины наблюдалась нормализация данного показателя.

Для оценки взаимосвязи цитогенетического статуса и общей антиоксидантной сиасмы защиты проводили корреляционный анализ данных показателей при различных клинических формах стрептококковой ангины. При рецидивирующем течении стрептококковой ангины наблюдали слабую прямую корреляционную связь в острый период заболевания (г=0,15; р>0,05), но обратную среднюю связь с высокой достоверностью - в период ранней реконвалесценции (г=-0,45; р<0,001), которая характеризовала сохранение высокого уровня ЭМ на фоне снижения активности системы антиоксидантной защиты. В период поздней реконвалесценции (г=0,36; р<0,05) между уровнем ЭМ и АОЕ при данной клинической форме определяли сильную и среднюю степени прямой корреляционной связи. При фибринозно-некротической ангине наблюдали прямую среднюю степень корреляционной связи в острый период заболевания (г=0,35; р<0,05) и в период ранней реконвалесценции (г=0,36; р<0,05). Сохранение прямой средней степени корреляционной связи в период поздней реконвалесценции (г=0,54; р<0,05) свидетельствовало о наличии цитогенетических изменений, обусловленных напряжением антиоксидантной системы.

Корреляционный анализ в группе больных с часто рецидивирующим течением в острый период показал среднюю степень корреляционной связи параметров ЭМ/ГП (г=0,42; р<0,05) и ЭМ/МДА (г=0,38; р<0,001), которая демонстрировала значительное повышение уровня первичных и вторичных продуктов ПОЛ на фоне выраженных цитогенетических изменений. В периоды ранней и поздней реконвалесценции наблюдалась средняя степень прямой корреляционной связи, при которой на фоне превалирования оксидантных процессов сохранялся повышенный уровень ЭМ.

Полученные данные указывали на наличие взаимосвязи между иитогенетическим и оксидантно-антиоксидантным статусами организма при

стрептококковой ангине и позволили предположить, что нарушение равновесия в оксидантно-антиоксидантной системе организма в свою очередь является одной из причин интенсификации процессов эндомутагенеза.

Для реализации задачи по изучению генетически детерминированных систем ацетилирования обследовали 69 больных стрептококковой ангиной в возрасте от 17 до 35 лет. При фенотипировании активности Ы-ацетилтрансферазы при первичной ангине преобладал быстрый ФА (у 57,5% пациентов), при рецидивирующей ангине - медленный ФА (у 68,9% пациентов) . Сравнительный анализ показал, что при первичной ангине индукция процессов ацетилирования достоверно выше как у быстрых, так и у медленных ацетиляторов по сравнению с показателями группы больных рецидивирующей ангиной. У больных лакунарной ангиной в острый период заболевания также преобладал быстрый тип ацетилирования и составил 71,4,%, при фибринозно-некротической ангине 70,0% пациентов были отнесены в группу медленных ацетиляторов. Менее выраженная индукция отмечалась при фибринозно-некротической ангине по сравнению с лакунарной, что по-видимому, связано с тяжестью инфекционного и местного воспалительного процесса, приводящих к усилению метаболических процессов в системах биотрансформации.

Сравнительные клинико-лабораторные данные при рецидивирующем течении и при фибринозно-некротической форме ангины показали взаимосвязь между низкой активностью М-ацетилтрансферазы и выраженностью цитогенетических изменений.

При изучении фенотипов окисления (ФО) у 32 больных 17-25 лет в острый период заболевания у 17 (53,1%) их них наблюдался медленный, у 11 (34,4%) - средний и у 4 (12,5%) - быстрый фенотип окисления. В период ранней реконвалесценции происходило уменьшение числа больных с медленным фенотипом до 33% и увеличение со средним фенотипом до 55,6% с сохранением незначительного числа пациентов с быстрым фенотипом -11,1%. Таким образом, дестабилизация клеточного генома у больных стрептококковой ангиной,

характеризующаяся цитогенетическими изменениями, была связана не только с дисбалансом в оксидантно-антиоксидантной системе, но и с особенностями функционирования систем биотрансформации.

Клинико- цитогенетическне ;; биохимические эффекты кснмедона

Формирование сравниваемых групп пациентов стрептококковой ангиной методом случайной выборки позволило выделить статистически сравниваемые по полу, возрасту, срокам госпитализации и клиническим показателям основную группу (110 человек), получавшую отечественный препарат ксимедон по 0,5 г. 3 раза в день в течение 7 дней на фоне базисной терапии, и группу сравнения (80 человек) - на базисной терапии (антибиотик пенициллин 4 млн. ЕД. в сутки внутримышечно).

Клинико-цитогенетический и биохимический мониторинг обеих групп проводили в острый период заболевания (2-4 д.б.), в периоды ранней (7-10 д.б.) и поздней реконвалесценции (через 1 и 3 месяца).

Клинические эффекты ксимедона в острой фазе заболевания характеризовались достоверным сокращением длительности синдрома интоксикации в среднем на 1,8 дня (р<0,001), сроков купирования локального тонзиллярного синдрома на 2,2 (р<0,01) и регионарного лимфаденита - на 1,8 дня (р<0,001) при всех клинических формах стрептококковой ангины.

Влияние ксимедона на цитогенетический статус больных стрептококковой ангиной на фоне базисной терапии характеризовалось восстановлением уровня ЭМ до показателей здоровых лиц уже в период ранней реконвалесценции при первичной ангине со снижением числа ЭМ в 1,8 раза (0,09±0,02%; р<0,001), а при рецидивирующей - в 1,2 раза (0,13±0,02; р<0,001). При лакунарной ангине у больных основной группы отмечалось уменьшение числа ЭМ в 2,1 раза (0,08±0,02%; р<0,001), достигая показателя здоровых лиц в период ранней, а при фибринозно-некротической ангине - в 1,3 раза (0,18±0,01%; р<0,01) в период поздней реконвалесценции при сопоставлении с группой сравнения.

Изучение влияния ксимедона на оксидантно-антиоксидантную систему показало, что уровень ГП у больных основной группы при первичной ангине в период ранней реконвалесценции снизился на 27% (13,34±0,22 отн.ед/мл; р<0,001), а при рецидивирующей - на 33,7% (15,41±0,28 отн.ед/мл; р<0,001) по сравнению с исходными данными, достигая показателя здоровых лиц через 3 месяца. В группе сравнения в период ранней реконвалесценции наблюдалось повышение уровня ГП на 32% (24,46±0,24 р<0,001) и 4% (23,53±0,19; р<0,01) соответственно, не достигая показателя здоровых лиц через 3 месяца при рецидивирующей ангине. Уровень МДА у больных основной группы при первичной ангине в период ранней реконвалесценции снизился на 36,3% (4,92±0,32 мкмоль/л; р<0,01), а при рецидивирующей - на 15,1% (5,62±0,18 мкмоль/л; р<0,001), достигая показателя здоровых лиц в период поздней реконвалесценции, тогда как в группе сравнения через 3 месяца от начала заболевания уровень МДА не достигал показателя здоровых лиц. Оценка уровня ЦП у больных основной группы показала его снижение в период ранней реконвалесценции при первичной ангине на 9,5% (64,56± 0,31 мг/%; р<0,001) , при рецидивирующей - на 9,1% (65,00±0,32 мг/%; р<0,001) по сравнению с исходными показателями, достигая показателя здоровых лиц через 3 месяца диспансерного наблюдения В группе сравнения наблюдалось снижение на 6,2% (63,92±0,26 мг/%; р<0,001) и 4,3% (66,62±0,34 мг/%; р<0,001) соответственно, но не достигая показателя здоровых лиц в период поздней реконвалесценции. АОЕ крови у пациентов основной группы на фоне комплексного лечения ксимедоном при первичной ангине повысилась на 42,6% (17,71±0,21 кКл/л; р<0,001), при рецидивирующей - на 17,7% (15,61±0,19 кКл/л; р<0,001), достигая уровня здоровых лиц через 3 месяца, тогда как в группе сравнения - на 24,4% (14,82±0,13 кКл/л; р<0,001) и 2.3,5% (16,34±0,22 кКл/л; р<0,001) соответственно, не достигая уровня здоровых лиц в период поздней реконвалесценции у больных рецидивирующей ангиной.

При лакунарной ангине у больных основной группы на фоне лечения ксимедоном в период ранней реконвалесцснции наблюдалось снижение уровня ГП на 13,6% (17,74±0,19 отн.ед/мл; р<0,001), при фибринозно-некротической -на 20,7% (!8,36±0,!5 отн ел/мл: р<0,001) по сравнению с исходными показателями, тогда как в группе сравнения не отмечалось динамического изменения данного показателя. Уровень МДА при лакунарной ангине у больных основной группы уменьшился на 52,9% (4,00±0,14 мкмоль/л; р<0,001), а при фибринозно-некротической - на 50% (4,62±0,16 мкмоль/л; р<0,001) по сравнению с исходными показателями, достигая уровня здоровых лиц через 3 месяца, тогда как в группе сравнения сохранялся достоверно высокий уровень МДА при обеих клинических формах. Оценка уровня ЦП у больных основной группы показала его снижение при лакунарной ангине на 8,9% (61,82±0,19 мг/%; р<0,001), при фибринозно-некротической - на 8,7% (61,38±0,42 мг/%; р<0,001) по сравнению с исходными показателями, достигая уровня здоровых лиц в период поздней реконвалесценции. Уровень АОЕ плазмы крови при лакунарной ангине у больных основной группы при сопоставлении с исходными показателями повысился на 37,4% (16,34±0,32 кКл/л; р<0,001), при фибринозно-некротической- на 64,0% (18,34±0,28 кКл/л; р<0,001), достигая уровня здоровых лиц через 3 месяца. В группе сравнения уровень АОЕ при фибринозно-некротической ангине через 3 месяца от начала заболевания сохранялся сниженным на 18,0 % (20,53±0,16 кКл/л, р<0,001).

Проведенные нами исследования свидетельствуют о возможности ингибирующего влияния ксимедона на оксидантные процессы на уровне первичного и вторичного звеньев липопероксидации, а также стимулирующего воздействия на систему антиоксидантной защиты. Вероятно, это приводит к снижению образования эндомутагенов и уменьшению цитогенетических нарушений в организме больных стрептококковой ангиной. Наши данные подтверждают результаты исследований казанских ученых по антимутагенному (Черепнев Г.В., 1996; Слабнов Ю.Д., 1999; Малышев К.В., 2000) и

антиоксидантному влиянию ксимедона (Погорельцев В.И., 2005; Киселева Т.А., 2007).

При включении ксимедона в комплексную терапию больных первичной ангиной типизация медленных ацетиляторов в быстрые составила 58% (р<0,001), индукция процессов ацетилирования у пациентов с быстрым ФА - 58,5% (р<0,001). При рецидивирующем течении заболевания индукция ацетилирования составила 54,7% (р<0,01)- у больных с быстрым ФА, 79,3% (р<0,001)-с медленным ФА. При лакунарной ангине индукция ацетилирования продолжалась у представителей с быстрым ФА, составляя 71,7 % (р<0,001), при фибринозно-некротической форме - 63,6% (р<0,001) У представителей с медленным фенотипом при лакунарной ангине трансформация в быстрый ФА составила 60,1% (р<0,001), при фибринозно- некротической ангине - 49,7% (1X0,001).

При изучении влияния ксимедона на процессы микросомального окисления наблюдалась индукция у лиц с быстрым ФО - 17,6 % (р<0,001), со средним - у 41,2% (р<0,001), с медленным ФО - у 41,2% (р<0,001) больных, способствуя перераспределению фенотипов окисления таким образом, что их соотношение приблизилось к группе здоровых лиц. В группе сравнения индукция процессов окисления отмечалась у 6,66% (р<0,05) больных с быстрым, у 60% (р<0,001) - со средним, у 33,33% (р<0,001) больных с медленным фенотипами окисления.

Таким образом, ксимедон оказывает индуцирующий эффект на процессы ацетилирования у медленных ацетиляторов с трансформацией в быстрые, что является важным фактором в терапевтической тактике, т.к. именно при медленном ацетилировании активнее протекают процессы генерации эндо- и экзомута генов.

Влияние ксимедона на активность процессов микросомального окисления также способствует ускорению саногенеза при стрептококковой инфекции.

Выводы

1. У 98,4% больных стрептококковой ангиной при различных клинических формах в острый период заболевания наблюдаются цитогенетические изменения, проявляющиеся увеличением числа эритроцитов с микроядрами, что свидетельствует о дестабилизации генома. При рецидивирующем течении и фибринозно-некротической ангине признаки нестабильности клеточного генома сохраняются в период поздней реконвалесценции.

2. Цитогенетические изменения в организме больных стрептококковой ангиной коррелируют с выраженностью оксидантных процессов в острый период и сохраняющимся дисбалансом в оксидантно-антиоксидантной системе в период поздней реконвалесценции при рецидивирующем течении и фибринозно-некротической форме заболевания.

3. В острой фазе стрептококковой ангины у больных рецидивирующей и фибринозно-некротической формами заболевания преобладает медленный фенотип ацетилирования, а первичной и лакунарной - быстрый фенотип, которые сочетаются с выраженными цитогенетическими изменениями и дисбалансом в оксидантно-антиоксидантной системе.

4. Включение отечественного лекарственного препарата ксимедон в комплексную терапию больных стрептококковой ангиной оказывает положительное влияние на клиническое течение заболевания, способствуя сокращению продолжительности интоксикационного, тонзиллярного синдромов и регионарного лимфаденита. Клинические эффекты ксимедона сопровождаются антимутагенным, антиоксидантным действием, а также индуцирующим влиянием на метаболические ферментные системы ацетилирования и микросомального окисления.

Практические рекомендации

1. Для диагностики степени тяжести заболевания и прогнозирования рецидивов стрептококковой ангины в острой фазе и период ранней реконвалесценции,

мониторинга патогенетической терапии рекомендуется включать в комплекс обследования больных стрептококковой ангиной определение маркера нестабильности клеточного генома: (микроядерный анализ) и факторов, влияющих на этот процесс (показатели оксидантно-антиоксидантной системы, фенотипы ацетилирования и окисления).

2. Для коррекции цитогенетических нарушений и дисбаланса в оксидантно-антиоксидантной системе в комплексную терапию больных с тяжелым и рецидивирующим течением стрептококковой ангины рекомендуется включать лекарственный препарат ксимедон в таблетированной форме (0,5 г 3 раза в день) в течение 7 дней.

Список публикаций по теме диссертации

1. Кравченко И.Э., Зарипова Р.Г., Семенов В.В, Галиуллина Т.Н. Нестабильность генома у больных ангиной и возможности фармакологической коррекции ксимедоном // Клиническая фармакология и терапия - 2005 -№ 4, - с. 171-172.

2. Кравченко Н.Э., Гармонов С.Ю., Зарипова Р.Г., Шитова Н.С., Фазылов В.Х., Зыкова И.Е., Семенов В.В., Мокин М.Г. Оценка фенотипа ацетилирования у больных ангиной на фоне базисной терапии и лечения ксимедоном // Вопросы биологической медицинской и фармацевтической химии. - 2006 - № 4, - с. 22-25.

3. Кравченко И.Э., Зарипова Р.Г., Фазылов В.Х., Семенов В.В., Семенов A.B., Нестабильность генома у больных ангиной и возможности фармакологической коррекции ксимедоном // Казанский медицинский журнал. - 2006 - № 4, - с. 257261.

4. Кравченко ИЛ)., Гармонов С.Ю., Зарипова Р.Г., Фазылов В.Х., Яковлева A.B. Оценка метаболических систем ацетилирования и окисления у больных стрептококковыми ангинами и их терапевтическая коррекция ксимедоном // Казанский медицинский журнал. - 2008 - № 4, - с. 412-417.

5. Семенов В.В., Гайнетдинова Д.Д., Семенов A.B., Кошпаева Е.С., Сибгатуллин Т.Б., Зарипова Р.Г. Мутагенез при некоторых соматических заболеваниях //Материалы V Съезда Российского общества медицинских генетиков (часть 111)/ Медицинская генетика - Том 4. - № б. -2005. - с. 264.

6. Кравченко Н.Э., Зарипова Р.Г., Фазылов В.Х., Гармонов С.Ю., Яковлева A.B. Исследование фенотипов ацетилирования у больных ангиной // Материалы Юбилейной научно-практической конференции, посвященной 110-летию кафедры инфекционных болезней BMA. - СПб. - 2006- с. 169-170.

7. Кравченко И.Э., Зарипова Р.Г., Фазылов В.Х., Галиуллина Т.Н., Семенов В.В. Эффективность применения ксимедона при стрептококковой ангине // Материалы XIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство» -М,-2006-с. 22-23.

8. Семенов В.В., Кравченко И.Э., Фазылов В.Х., Зарипова Р.Г., Семенов A.B. Instability of genomes with the patients with streptococcus tonsillitis // European Human Genetics conference 2006 Amsterdam, The Netherlands, May 6-9, 2006/ -Control No. 2006 - A - 280 -ESHG.

9. Зарипова Р.Г., Кравченко И.Э., Фазылов B.X. Антиоксидантная активность ксимедона а комплексном лечении стрептококковой ангины // VII Российский съезд инфекционистов «Новые технологии в диагностике и лечении инфекционных болезней» - Н. Новгород. - 2006- с. 84.

10. Кравченко И.Э., Зарипова Р.Г., Фазылов В.Х., Гармонов С.Ю., Яковлева A.B. Оценка фенотипов окисления у больных стрептококковой ангиной на фоне базисной терапии и лечения ксимедоном //VII Российский съезд инфекционистов «Новые технологии в диагностике и лечении инфекционных болезней» -Н.Новгород. - 2006 - с. 89

11. Кравченко И.Э., Зарипова Р.Г., Фазылов В.Х., Гармонов С.Ю., Яковлева A.B. Изучение влияния препарата ксимедон на фенотипы окисления у больных стрептококковой ангиной // Материалы XIV Российского национального конгресса «Человек и лекарство» - М. - 2007 - с. 555.

12. Зарипова Р.Г., Кравченко И.Э., Фазылов В.Х., Валеева И.Х. Влияние ксимедона на показатели оксидантно-антиоксидантной системы у больных стрептококковым тонзиллитом // Материалы юбилейной научно-практической конференции, посвященной памяти заведующих кафедрой инфекционных болезней КГМУ — 120 летию со дня рождения основателя кафедры, проф. Вольтера Б.А. и 90-летию его ученика, проф. А.Е. Резника - Казань. - 2007 - с.78.

13. Кравченко И.Э., Зарипова Р.Г., Фазылов В.Х. Изменения в системе антиоксидантной защиты у больных стрептококковым тонзиллитом и возможности коррекции ксимедоном //Материалы юбилейной научно-практической конференции, посвященной памяти заведующих кафедрой инфекционных болезней КГМУ - 120 летию со дня рождения основателя кафедры, проф. Вольтера Б.А. и 90 - летию его ученика, проф. А.Е. Резника.-Казань - 2007 - с. 79

14. Кравченко И.Э., Зарипова Р.Г., Гармонов С.Ю., Шитова Н.С., Галиуллина Т.Н. Влияние ксимедона на состояние метаболических систем ацетилирования и окисления у больных стрептококковыми ангинами// Материалы XV Российского национального конгресса «Человек и лекарство» - М. - 2008 - с. 179-180.

Список сокращений

АОС -антиоксидантная система

АОЕ -антиоксидантная ёмкость (плазмы крови)

ГП -гидроперекиси

ГИНК -гидразид изо никотиновой кислоты

МДА -малоновый диальдегид

МЯ - микроядра

ПОЛ -перекисное окисление липидов

ФА -фенотип ацетилирования

ФО -фенотип окисления

ЦП -церулоплазмин

ЦИК -циркулирующие иммунные комплексы

ЭМ -эритроциты с микроядрами

NAT -N-ацетилтрансфераза

Р. Г.Зарипова

Отпечатано в издательстве «Мастер Лайн» Печать RISO. Тираж 100. Заказ К-19. г. Казань, Сибирский тракт 34, к. 010. Тел. (843) 297-59-92.

Оглавление диссертации Зарипова, Райса Галиулловна :: 2008 :: Санкт-Петербург

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Современные аспекты патогенеза ангины как стрептококковой инфекции

1.1.1. Общая' характеристика стрептококковой инфекции на современном этапе

1.1.2. Роль Streptococcus pyogenes в патогенезе ангины.

1.2. Нестабильность клеточного генома как интегральный показатель воспалительного процесса

1.2.1. Факторы, в т.ч. инфекционные агенты, формирующие нестабильность генома

1.2.2. Оксидантно-антиоксидантный статус, определяющий 22 нестабильность клеточного генома при стрептококковой ангине

1.2.3. Генетически детерминированные ферментные системы 26 биотрансформации

1.2.4. Пути коррекции мутагенных процессов

Глава 2. Материалы и методы исследований

2.1. Клиническая характеристика больных

2.2. Методы исследования

Глава 3. Цитогенетический, оксидантно-антиоксидантный статусы, метаболические ферментные системы ацетилирования и микросомального окисления у больных стрептококковой ангиной в динамике заболевания

3.1. Цитогенетический статус больных стрептококковой ангиной.

3.2. Оксидантно-антиоксидантный статус больных стрептококковой 49 ангиной

3.2.1. Состояние оксидантно-антиоксидантной системы у больных стрептококковой ангиной с учетом кратности заболевания

3.2.2. Состояние оксидантно-антиоксидантной системы у больных стрептококковой ангиной с учетом характера местного процесса

3.3. Системы биотрансформации у больных стрептококковой ангиной

3.3.1. Оценка состояния метаболической системы ацетилирования у 57 больных стрептококковой ангиной

3.3.3. Оценка процессов микросомального окисления у больных 62 стрептококковой ангиной

3.4. Взаимосвязи цитогенетического, оксидантно-антиоксидантного статусов, фенотипов ацетилирования и окисления у больных стрептококковой ангиной

Глава 4. Влияние отечественного лекарственного средства

Ксимедон» на клиническое течение, цитогенетический, оксидантно-антиаксидантный статусы и системы биотрансформации при стрептококковой ангине

4.1. Влияние ксимедона на клиническое течение стрептококковой ангины

4.2. Влияние ксимедона на цитогенетический статус у больных стрептококковой ангиной

4.3. Влияние ксимедона на оксидантно-антиоксидантный статус при различных клинических формах стрептококковой ангины

4.4. Оценка влияния препарата ксимедон на метаболические ферментные системы ацетилирования и окисления у больных 97 стрептококковой ангиной

4.5. Катамнестические данные изучения влияния препарата ксимедон на течение инфекционного процесса у больных стрептококковой ангиной

Обсуждение результатов исследования

Выводы

Введение диссертации по теме "Инфекционные болезни", Зарипова, Райса Галиулловна, автореферат

Актуальность темы

В настоящее время сохраняется устойчиво высокий уровень заболеваемости ангиной, её значительный удельный вес в структуре инфекционной патологии. Доля ангины в структуре общей заболеваемости населения составляет 3,0 — 15,0%, среди инфекционных заболеваний в разные годы - от 42,5 - 95,2% [24, 90, 150]. По данным ВОЗ,около 616 случаев стрептококковой инфекции, обусловленной В-гемолитическим стрептококком группы А ежегодно диагностируется среди всего населения планеты. В России более 10 млн детей и лиц юношеского возраста ежегодно переносят респираторную стрептококковую инфекциию. Перенесенная ангина приводит к достаточно частому развитию осложнений. В мире в настоящее время 18,1 млн человек страдают от тяжелых форм СГА инфекции [122].

Классическим этиологическим фактором ангины в 90% случаев является В-гемолитический стрептококк группы А, который своими факторами агрессии (токсинами, субстанциями клеточной стенки микроба), ферментами (гиалуронидазой, стрептокиназой, стрептолизином и др.) во взаимодействии с ЦИК оказывает разностороннее патогенное воздействие на макроорганизм, формируя в ряде случаев рецидивирующее течение заболевания с недостаточностью неспецифического и специфического иммунного ответа [43, 75, 90, 99, 150, 167, 169, 227].

На современном этапе генетиками доказаны механизмы изменчивости стрептококков за счет замены клоновой линии, межклоновой рекомбинации, путем межвидового генетического обмена, внутривидовой рекомбинации и мутагенеза [134, 196, 222]. Отсюда понимание патогенеза ангины с позиций эволюционно-генетической концепции стрептококковой инфекции приобретает особое значение.

Вышеуказанное определяет актуальность поиска рациональных методов патогенетического лечения, в том числе «фармакологической защиты генома» у пациентов с первичной и рецидивирующей ангиной на фоне традиционной антибиотикотерапии.

К лекарственным средствам комплексного воздействия с доказанными антиоксидантными, мембраностабилизирующими, иммуномодулирующими и антимутагенными свойствами относится отечественный препарат пиримидинового ряда ксимедон. Ксимедон синтезирован в Институте органической и физической химии им. А.Е. Арбузова КФАН РФ группой научных сотрудников под руководством д.х.н. B.C. Резника и разрешен к применению в медицинской практике и промышленному производству (приказ МЗ РФ № 287 от 07. 12.93 г., регистрационное удостоверение № 93/287/7).

Большой экспериментальный и клинический материал, накопленный казанскими учеными по изучению ксимедона позволил использовать его в клинике инфекционных болезней, в том числе в комплексной терапии больных стрептококковой ангиной [7, 37, 75, 91, 99, 126, 149, 164].

На основании вышеизложенного сформулированы цель и задачи настоящего исследования.

Цель

Выявить механизмы формирования нестабильности клеточного генома во взаимосвязи с оксидантно - антиоксидантным статусом и системами биотрансформации при стрептококковой ангине, обосновать эффекты терапевтической коррекции выявленных изменений применением отечественного препарата ксимедон.

Задачи

2. Установить роль оксидантно-антиоксидантного статуса в реализации повреждения генома при различных формах ангины в динамике заболевания.

3. Изучить состояние систем биотрансформации у больных ангиной на основании определения фенотипов ацетилирования и микросомального окисления.

Научная новизна

1. Установлено новое, фенотипически детерминированное патогенетическое звено заболевания, обусловленное повреждением генетического аппарата соматических клеток у пациентов стрептококковой ангиной.

2. Впервые при стрептококковой ангине выявлена взаимосвязь между нестабильностью генома и оксидантно-антиоксидантным статусом при участии систем биотрансформации.

3. Обосновано корригирующее влияние отечественного лекарственного средства ксимедон на механизмы нестабильности клеточного генома, активность оксидантно-антиоксидантной системы, ферментные системы ацетилирования и микросомального окисления у больных стрептококковой ангиной.

Теоретическая значимость работы

1. При ангине как стрептококковой инфекции выявлен общебиологический феномен — нестабильность генома, который раскрывает механизмы взаимосвязи возбудителя и макроорганизма в генетическом аспекте.

Практическая значимость работы

1. Для определения выраженности цитогенетических нарушений у больных первичной и рецидивирующей стрептококковой ангиной различной тяжести с учетом характера местного воспалительного процесса для прогнозирования рецидивов болезни рекомендован микроядерный анализ.

2. Для решения вопросов индивидуальной коррекции лечения у больных с тяжелым и рецидивирующим течением стрептококковой ангины рекомендован метод определения фенотипов ацетилирования и окисления.

Положения, выносимые на защиту

Апробация работы

Материалы диссертации были представлены на V Съезде Российского общества медицинских генетиков (г. Москва, 2005); I конференции «Качественное использование лекарств и фармаконадзор» с международным участием, приуроченной к 20-летию основания кафедры клинической фармакологии и фармакотерапии КГМА (г. Казань, 2005); Российской научно практической конференции, посвященной 110-летию кафедры инфекционных болезней Военно-медицинской академии им. С. М. Кирова (г. Санкт-Петербург, 2006); VII Российском съезде инфекционистов «Новые технологии в диагностике , лечении инфекционных болезней»(г. Н. Новгород, 2006), Европейской конференции генетиков (г. Амстердам, 2006); на Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (г. Москва, 2007); Юбилейной научно-практической конференции, посвященной памяти заведующих кафедрой инфекционных болезней Казанского государственного университета - 120 - летию со дня рождения основателя кафедры, профессора Б.А. Вольтера и 90 - летию профессора А.Е. Резника (г. Казань, 2007).

Внедрение

Результаты исследования внедрены в лечебно-диагностический процесс Республиканской клинической инфекционной больницы, в учебный процесс кафедры инфекционных болезней, биологии и медицинской генетики КГМУ по теме «Стрептококковая инфекция».

Публикации

По теме диссертации опубликовано 14 научных работ, в т. ч. 4 — в центральной печати.

Структура и объем диссертации

Диссертация написана на русском языке, состоит из введения, 4 глав, 13 разделов, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя использованной литературы (181 отечественных, 56 иностранных источников). Объём 157 страниц машинописного текста, содержит 31 таблицу и 8 рисунков.

Заключение диссертационного исследования на тему "Патогенетические механизмы нестабильности клеточного генома, их терапевтическая коррекция при стрептококковой ангине"

ВЫВОДЫ

1. У 98,4% больных стрептококковой ангиной при различных клинических формах в острый период заболевания наблюдаются цитогенетические изменения, проявляющиеся увеличением уровня эритроцитов с микроядрами, что свидетельствует о дестабилизации генома. При рецидивирующем течении и фибринозно - некротической ангине признаки нестабильности клеточного генома сохраняются в период поздней реконвалесценции.

2. Цитогенетические изменения в организме больных стрептококковой ангиной коррелируют с выраженностью оксидантных процессов в острый период и сохраняющимся дисбалансом в оксидантно - антиоксидантной системе в период поздней реконвалесценции при рецидивирующем течении и фибринозно - некротической форме заболевания.

4. Включение отечественного лекарственного препарата «ксимедон» в комплексную терапию больных стрептококковой ангиной оказывает положительное влияние на клиническое течение, способствуя сокращению продолжительности интоксикационного, тонзиллярного синдромов и регионарного лимфаденита. Клинические эффекты ксимедона сопровождаются антимутагенным, антиоксидантным действием, а также индуцирующим влиянием на метаболические ферментные системы ацетилирования и микросомального окисления.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для диагностики степени тяжести заболевания и прогнозирования рецидивов стрептококковой ангины в острой фазе и в период ранней реконвалесценции, мониторинга патогенетической терапии рекомендуется включать в комплекс обследования больных стрептококковой ангиной определение маркера нестабильности клеточного генома: (микроядерный анализ) и факторов, влияющих на этот процесс (показатели оксидантно-антиоксидантной защиты, фенотипы ацетилирования и окисления).

2. Для коррекции цитогенетических нарушений и дисбаланса в оксидантно-антиоксидантной системе в комплексную терапию больных с тяжелым и рецидивирующим течением стрептококковой ангины рекомендуется включать лекарственный препарат ксимедон в таблетированной форме (0,5 г х 3 раза в день) в течение 7 дней.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2008 года, Зарипова, Райса Галиулловна

1. Агаева Р.К. Роль лимфатической системы в нарушении процессов перекисного окисления липидов и системы антиоксидантной защиты в патогенезе ожогового шока: автореф. дис. канд. мед. наук/ Р.К. Агаева;— Саратов, 2003. — 16 е.: ил.

2. Акифьев А.П. Мутагенез и генетический гомеостаз у высших организмов / А.П. Акифьев, Г.А. Худолий // Вестник Российскойакадемии медицинских наук. -1993. -№1.- С. 3-9.

3. Али заде Ч. А. Состояние процесса перекисного окисления липидов у больных хроническим остеомиелитом и его коррекция антиоксидантами / Ч. А. Али-заде, Ч.Н. Караваев, А.В. Паукер // Ортопедия и травматология. - 1993. — № 3. - С. 100-102.

4. Аналитические методы исследования генетически детерминированных процессов биотрансформации / С.Ю. Гармонов и др. // Тезисы докл. Первая междунар. конф. "Молекулярная медицина и безопасность": тез. докл.- М., 2004. С. 51-52.

5. Аналитические технологии для исследования биохимических процессов организма человека на основе фармакогенетических тестов / М.И. Евгеньев и др. //11 Всерос. симп. "Тест методы хим. анализа": тез. докл. — Саратов, 2004.-86 с.

6. Андрушкевич В.В. Роль пуринового обмена и перекисного окисления липидов в патогенезе воспаления при бронхиальной астме: автореф. дис. канд. мед. наук/ В.В. Андрушкевич. Томск, 2003. - 23 с.

7. Антиоксидантная активность ксимедона в комплексном лечении сахарного диабета 2 типа / Т.А. Киселева и др. // "Клинические исследования лекарственных средств": Материалы V междунар. конф. М., 2005. - С. 85-86.

8. Арутюнян А.В. Методы оценки-, свободнорадикального окисления и антиоксидантной системы организма // А.В. Арутюнян, Е.Е. Дубинина, Н.Н. Зыбина. СПб, 2000. - 147 с.

9. Арутюнян Р. М. Модификация химического мутагенеза в клетках человека / Р. М. Арутюнян. Ереван, 1985. - 115 с.

10. Ауэрбах Ш. Проблемы мутагенеза / Ш. Ауэрбах. М.: Медицина, 1978. -360 с.

11. П.Ахмедов Д.Р. Клинико-патогенетическое значение антиоксидантной системы при инфекционных заболеваниях / Д.Р. Ахмедов // Клиническая медицина. 1994. - №1. - С. 24-27.

12. Ацетилирование N (5 - нитрофурфурилиден) — 5 — нитрофуран - 2 карбоксамидразона и противомикробная активность продуктов реакции / П. А. Павлов и др. // Химико-фармацевтический журнал. - 1998. -№12. -С. 89.

13. Аширметов А.Х. Использование антипирина для оценки активности ферментов монооксигеназной системы печени / А.Х. Аширметов, М.Э. Краковский // Лаб. Дело.- 1990. № 1. - С. 16-20.

14. Базанова Е.А. Роль различных детерминант полисахарида стрептококка группы А в модуляции активности СД 4 и СД 8 субпопуляций лимфоцитов / Е.А. Базанова, Гнездицкая Э.В.// Иммунология. 1997. - № 1. - С. 30-32.

15. Безрукова Г.А. Активация процессов перекисного окисления липидов в эритроцитах при свертывании крови in vitro / Г.А. Безрукова // Гематология и трансфузиология. 1990. - № 7. - С. 8-9.

16. Беклемишев Н.Д. Иммунопатология и иммунорегуляция/Н.Д. Беклемишев- М.: Медицина, 1986. 256 с.

17. Беляков В.Д. Клинико-лабораторная диагностика стрептококковая инфекции / В.Д. Беляков, Н.И. Брико, А.Р. Шихман // Вестник АМН СССР.1989. -№ 11. — С. 22-28.

18. Беляков В. Д. Стрептококковая инфекция / В.Д. Беляков, А.П. Ходырев, А.А. Тотолян. М.: Медицина, 1978. - 296 с.

19. Бильдин В.Н. Тезисы докладов / В. Н. Бильдин // Всесоюз. о-во генетиков и селекц. им. Н.И. Вавилова. М., 1987. - Т. 1. - С. 96-97.

20. Биофармацевтический анализ ферментативной активности метаболических систем организма / М.И. Евгеньев и др. // Вестник КГТУ. -2004.-№1-2.-С. 74-81.

21. Бобырев В.Н. Антиоксиданты в клинической практике / В.Н. Бобырев // Терапевтический архив. — 1989. — № 3. — С. 122-125.

22. Богданова Т.И. Количественная оценка ультраструктурных перестроек в коре надпочечных желез крыс при стрессе после предварительного введения кортикотропина / Т.И. Богданова // Цитология и генетика. 1988. -Т. 22, №1.-С. 15-19.

23. Брико М.И. Болезни, вызываемые стрептококками группы А в начале XXI века: проблемы и перспективы профилактики / М. И. Брико,// Вестник Российской академии медицинских наук. 2001. - № 2. - С. 3-6.

24. Брико Н.И. Стрептококковая (группы А) инфекция: взгляд на ситуацию, сложившуюся к началу XXI века / Н.И. Брико // Врач. 2000. - № 8. - С. 715.

25. Буловская JI.H. Изучение типа ацетилирования при злокачественных новообразованиях и противоопухолевого действия анагормона АКТГ: автореф. дис. д-ра биол. наук./JI.H. Буловская. Л.,1980. -23 с.

26. Бурлакова Е.Б. Перекисное окисление мембран и природные антиоксиданты / Е.Б. Бурлакова // Успехи химии. 1985. - Т. 54. - С. 15401558.

27. Валеева И.Х. Биохимические методы исследования общих механизмов повреждения и воздействия ксенобиотиков: методич. рук-во / И.Х. Валеева, Л.Е. Зиганшина. Казань: КГМУ; ЦНИЛ, 1998. - 31 с.

28. Валеева И.Х. Фармакологическая коррекция нарушений перекисного окисления липидов, вызываемых ксенобиотиками: автореф. дис. д-ра. биол. наук. /И.Х. Валеева,-Казань, 2004. 35 с.

29. Владимиров Ю.А. Свободнорадикальное окисление липидов и физические свойства липидного слоя биологических мембран / Ю.А. Владимиров // Биофизика. 1987. - Т. 32, № 5. - С. 830-844.

30. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы в живых системах // Ю. А. Владимиров, О.А. Азизова, А.И. Деев // Итоги науки и техники. ВИНИТИ, Сер. Биофизика.-М., 1991.-Т. 29.-С. 671.

31. Влияние фенотипа ацетилирования на тяжесть течениия и исходы острого вирусного гепатита В / Л.П. Усманова и др. // Казанский медицинский журнал.-1996.-Т. 68, №11. -С. 19-20.

32. Влияние физиологического статуса организма на мутагенную активность лекарственных средств и других ксенобиотиков / Г.Н. Золотарева и др. // Химико фармацевтический журнал. - 1990. — Т. 24, №12. - С. 4-7.

33. Влияние иммуномодулятора ксимедона на фармакокинетику гидразида изоникотиновой кислоты в организме человека / С. Ю. Гармонов и др. // Химико-фармацевтический журнал. — 2006. -Т. 40, №3. С. 133-136.

34. Галеева Н.В. Озонотерапия при вирусных гепатитах А, В и С: дисс. канд. мед. наук/Н.В. Галеева. Казань, 2004. - 170 с.

35. Гармонов С.Ю. Аналитические методы исследования генетического полиморфизма организма человека / С.Ю. Гармонов, М.И. Евгеньев, И.Е. Зыкова; КГТУ //Вопросы биологической медицинской и фармацевтической химии.-2004.-№1.-С. 12.

36. Геном человека и гены предрасположенности / В.В. Баранов и др.. -СПб., 2000.-155 с.

37. Гилмуллина Ф.С. Естественный ингибирующий фактор в патогенезе иммунных дисфункций при роже и их коррекция ксимедоном: автореф. дис. канд. мед. наук /Ф.С. Гилмуллина -Казань, 1997 22 с.

38. Говорова JI. В. Механизмы метаболической адаптации и окислительный стресс при вирусных и бактериальных инфекциях у детей: автореф. дис. д -ра биол. наук /JI.B. Говорова. СПб., 2002. - 24 с.

39. Головенко Н.Я. Сравнительная биохимия чужеродных соединений / Н.Я. Головенко, Т.А. Карасева. Киев: Наука, 1983. - 212 с.

40. Гончарова Р.И. Антимутагенез как генетический процесс / Р.И. Гончарова // Вестник Россйской академии медицинских наук. — 1993. — №1. С. 26-33.

41. Гончарова Р.И. Антимутагенез как генетический процесс / Р.И. Гончарова, А.Б. Левина // Вестник АН БССР. 1984. - №6. - С. 50-54.

42. Гостищев В. К. Диагностика и коррекция иммунных нарушений у больных хроническим остеомиелитом таза / В. К. Гостищев, Л. П. Шалчкова, Л. О. Шкроб // Новости хирургии. 1996. -№ 1. - С. 7-13.

43. Гречухина Ю.А. Клинико-патогенетические особенности формирования неревматических заболеваний сердечно-сосудистой системы при ангине: автореф. дис. .канд. мед. наук / Ю.А. Гречухина. Казань, 2003.- 22 с.

44. Губский Ю. А. Регуляция перекисного окисления липидов в . биологических мембранах / Ю. А. Губский // Биохимия животных и человека. 1978. - № 2. - С. 72-76.

45. Гузовский Е. Б. Диализная мембрана со встроенным витамином Е-новый инструмент в повышении качества жизни больных с почечной недостаточностью / Е. Б. Гузовский // Нефрология и диализ. 2000. - Т.2, №4.-С. 357-359.

46. Данилова Т. А. Инвазивная инфекция, вызываемая стрептококками группы А, и синдром стрептококкового токсического шока / Т. А. Данилова // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии.-2001.-№3.-С. 99-105.

47. Данилова Т.А. Fc-рецепторы на клетках эндотелия клапанов сердца. Сопоставление IgG Fc-связывающей активности этих рецепторов стрептококков группы А Т.А. Данилова // Журнал микробиологии 2003. -№ 2-С. 46-51.

48. Длительный психоэмоциональный стресс как индуктор мутаций у млекопитающих и модификатор мутагенеза / Ф. И. Ингель и др. / Бюллетень экспериментальной биологии 1993. -№9. - С. 307-309.

49. Дробаченко О. А. Сравнительная характеристика мономорфного и полиморфного ацетилирования / О. А. Дробаченко, JI. Н. Буловская, В. В. Иванова // Клиническая лабораторная диагностика. — 1994. №4. - С. 49.

50. Дурнев А. Д. Общие вопросы изучения мутагенных свойств лекарственных средств / А. Д. Дурнев, Г. М. Волгарева, С. Б. Середенин // Экспериментальная клиническая фармакология. 1998.Т. 61, №2. — С. 4-12.

51. Дурнев А. Д. Мутагены (скрининг и фармакологическая профилактика воздействий) / А. Д. Дурнев, С. Б. Середенин. М.:Медицина, 1998. - 322 с

52. Дурнев А. Д. Фармакологические проблемы поиска и применения антимутагенов / А. Д. Дурнев, С. Б. Середенин // Вестник Рос. АМН. -1993. № 1. - С. 19-26. //А.Д. Дурнев,С.Б. Середенин // Вестник Российской академии медицинских наук.-199.№1. с 19-26.

53. Ешина А.С. Испытание образцов отечественной фильтрованной бумаги для траспортировки материала, подлежащего исследованию на выявление бета-гемолитических стрептококков / А. С. Ешина // Лабораторное дело. -1988.-№7.-С. 57-60.

54. Загидуллина А. И. Патогенетическое значение процессов перекисного окисления липидов, антиоксидантной защиты и системы гемостаза, коррекция их нарушений методом озонотерапии при роже: дис. канд. мед. наук /А.И. Загидуллина.- СПб., 2005. 231 с.

55. Засухина Г. Д. Мутагенез, антимутагенез, репарация ДНК /Т.Д. Засухина, Т. А. Синелыцикова // Вестник Российской академии медицинских наук -1993.-№ 1.-С. 9-14.

56. Зинкевич О. Д. Лечебный эффект гемосорбции у больных ишемической болезнью сердца / О. Д. Зинкевич, И. Э. Кравченко, В. X. Фазылов // Казанский медицинский журнал. 1988. - Т. 34, №5. - С. 358-362.

57. Иванова В. В. Определение фенотипа N-трансферазной активности / В. В. Иванова, Г. П. Курбатова, Л. Н. Буловская // Педиатрия. 1987. - №3. - С. 31-34.

58. Ивашкин В. Т. Уровни регуляции функциональной активности органов и тканей / В. Т. Ивашкин, Ю. В. Васильев. Л., 1987. - С. 12.

59. Ильинских Н. Н. Инфекционный мутагенез / Н. Н. Ильинских, Е. Ф. Бочаров. Новосибирск: Наука, 1984. - 168 с.

60. Ильинских Н. Н. Цитогенетический гомеостаз и иммунитет / Н. Н. Ильинских, И. Н. Ильинских, Е. Ф. Бочаров. — Новосибирск: Наука, 1984. -256 с.

61. Индивидуализация терапии сахарного диабета 2 типа на основе фенотипов ацетилирования и окисления / Т. А. Киселева и др. 12 Рос. нац. Конгресс "Человек и лекарство": Тез. докл.-М., 2005. с. 408.

62. Инфекционная кариопатология / И. Н. Ильинских и др.. Томск: Изд-во Томск, ун-та, 2005. - 121 с.

63. Исследование антиоксидантного статуса организма человека в хирургии,терапии и стоматологии / В. И. Погорельцев и др. М-во здравоохранения Респ. Дагестан, Казан. Гос. Мед. ун-т.-Казань: КГМУ, 2004. 50 с.

64. Исследование ацетилирующей способности организма в целях индивидуализации фармакотерапии больных / А. П. Викторов и др. // Клиническая хирургия. 1990. - №9. - С. 74.

65. Кассиль Г. Н. Внутренняя среда организма / Г. Н. Кассиль. М.: Наука, 1983.-223 с.

66. Керкис Ю.А.Генетические последствия загрязнения окружающей среды / Ю. А. Керкис. М.: Медицина, 1977. - 37 с.

67. Клинико-иммунологический статус при ангине и его коррекция препаратом ксимедон / И.Э. Кравченко (и др.) Казанский медицинский журнал. 2004. - Т. 85, №3. - С. 67.

68. Клиническая диагностика фенотипа биотрансформации по типу ацетилирования: метод, указания для студентов, интернов, субординат., ординат. /В. В. Погорельцев, С. Ю. Гармонов, М. И. Евгеньев. Казань: КГМУ, 1999.-22 с.

69. Конторщикова Г. Н. Перекисное окисление липидов при коррекции гипоксических нарушений физико-химическими факторами: автореф. дис. д-ра мед. наук /Т.Н. Конторщикова СПб, 1992. - 32 с.

70. Конторщикова К. Н. Перекисное окисление липидов в норме и патологии / К. Н. Конторщикова. Н. Новгород: Медицина, 2000. - 132 с.

71. Кошпаева Е. С. Мутагенная и антимутагенная активность крови и ее компонентов у человека и животных: автореф. дис. канд. биол. наук /Е.С. Кошпаева. Казань, 2001. — 21 с.

72. Кравченко И.Э. Клинико-иммунологический статус и его коррекция при ангине: дис. канд. мед. наук/И.Э. Кравченко. Казань, 1998.- 150 с.

73. Краковский М. Э. Методы оценки активности монооксигеназной ферментативной системы / М. Э. Краковский, А. X. Аширметов // Лабораторное дело. 1990. - №10. - С. 21-26.

74. Краснова Е. И. Патогенетические подходы к прогнозированию вариантов течения рожи и совершенствованию ее терапии: автореф. дис. д-ра мед. наук / Е.И. Краснова — Томск, 1997. — 23 с.

75. Крыжановский Г. Н. Дизрегуляторная патология / Г. Н. Крыжановский. -М.: Медицина, 2001. 632 с.

76. Крыжановский Г. Н. Общая патофизиология нервной системы / Г. Н. Крыжановский // Патофизиология. М.: Медицина, 1997. - 752 с.

77. Ксимедон в клинической практике / С. Г. Измайлов и др..Воен. мед. инт Федеральной погран. Службы РФ при Нижегород. Гос. мед. акад. - Н. Новгород: НГМА, 2001.-188 с.

78. Кучерова Н.Т., Бышовец Т.Ф. Изучение хромосомных нарушений у больных гриппом //Цитология и генетика. 1972.Т. 6, № 4. С. 328-330.

79. Лабораторная диагностика стрептококковых инфекций: метод, пособие для врачей и науч. работ / сост. Н. И. Брико, А. С. Ещина, Л. А. Ряпис. — М., 2000. 26 с.

80. Лакин К. Е. Биотрансформация лекарственных веществ / К. Е. Лакин, Ю. Ф. Крылов. М.: Медицина, 1981. - 342 с.

81. Ланкин В. 3. Свободнорадикальные процессы при заболеваниях сердечно-сосудистой системы / В. 3. Ланкин, А. К. Тихазе, Ю. Н. Беленков // Кардиология. 2000. - №7. - С. 48-61.

82. Ланчинский В. И. Патогенетические механизмы развития спаечного процесса у гинекологических больных и его послеоперационная профилактика на основе анализа фенотипа ацетилирования: автореф дисс. канд. мед. наук. /В.И. Ланчинский. -М., 1995. 23 с.

83. Липковская И.В. Состояние антиоксидантной системы у больных рожей: дисс. канд. мед. наук:/И.В. Липковская. Киев, 1988. - 143 с.

84. Лобзин В.П. Воздушно-капельные инфекции СПб.: Фолиант, 2000, 184 с.

85. Лопухин Ю М. Настоящее и будущее неинвазивной дигностики / Ю. М. Лопухин, А. С. Парфенов // Клиническая, лабораторная диагностика. -1994.-№5.-С. 3-6.

86. Ляшенко Ю.И. Ангина /Ю. И. Ляшенко. -М.: Медицина, 1985.-143 с.

87. Малышев К. В. Генопротекторные свойства ксимедона в комплексном лечении хронического остеомиелита: дис. канд. мед. наук /К.В. Малышев.- Казань, 2000. -271 с.

88. Метод определения фенотипа ацетилирования с использованием сульфадимезина в качестве фармакогенетического маркера / М. И. Евгеньев и др. // Химико-фармацевтический журнал. 2000. - Т. 34, №11. -С. 5-8.

89. Механизмы системного иммуномодулирующего действия пиримидиновых производных / Ю. Д. Слабнов и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология. — 1997. Т. 60, № 3. - С. 65-67.

90. Микаэлян Э. М. Перекисное окисление липидов в крови при остром стрессе / Э. М. Микаэлян, Л. А. Барсегян // Журнал экспериментальной и-клинической, медицины. 1988. — № 3. - С. 286-292.

91. Микробиологическая диагностика стрептококковых инфекций: метод, рекомендации / Н. И. Брико. М., 1995. - 26 с.

92. Микроядерный анализ и цитогенетическая нестабильность / Н. Н. Ильинских и др.. Томск: Изд-во Том ГУ, 1992. - 272 с.

93. Миронов В. Ю. Перекисное окисление липидов в патогенезе и клинике инфекционных болезней / В. Ю. Миронов, И. В. Липковская // Врачебное дело. 1988. - №6. - С. 119-122.

94. Модифификация цитогенетического эффекта диоксина при экспериментальном аллоксановом диабете крыс / Г. Н. Золотарева др. // Цитология и генетика. 1985. - Т. 19, №1. - С. 24-26.

95. Мустафин И.Г./ Фенотип лимфоцитов и состояние опсонофагоцитарной системы, их коррекция при некоторых бактериальных инфекциях (ангина, сальмонеллез): дис. канд. мед. наук/ И.Г. Мустафин. -М, 1999-173 с.

96. Мутагенез при различных функциональных состояниях организма / Н. Н. Ильинских и др.; Томский гос. мед. ун-т. Томск.: Изд-во Томск, ун-та, 1990. -С. 228.

97. Нарушения генетического гомеостаза у детей больных бронхиальной астмой / А.В. Семенов, А.П. Пигалов., В.В. Семенов, Е.С. Кошпаева // Пульмонология, № 4, 2004. с. 105-108.

98. Насонова В. А. Ревматическая лихорадка (ревматизм): настоящее и будущее / В. А. Насонова // Врач. 1999. - №5. - С. 4-6.

99. ЮЗ.Неинвазивные методы определения фенотипа ацетилирования / М. И. Евгеньев и др. // Вопросы биол.огической медицинской и фамацевтической химии. 2003. - № 3. - С. 34-39.

100. Неинвазивный метод определения биохимического фенотипа ацетилирования / М. И. Евгеньев и др. // Казанский медицинский, журнал. 2004. - № 5. - С. 45.

101. Нестабильность генома у детей детским церебральным параличом / Д. Д. Гайнетдинова и др. // Казанский медицинский журнал. 2004. - Т. 85, №4.-С. 263-268.

102. О возможности использования эритроцитов периферической крови крыс и человека для выявления мутагенов при длительном их действии / В. С. Журков и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины — 1991.-№9.-С. 248-249.

103. Облапенко Н. Г. Использование моделей патологических состояний при поиске биологически активных препаратов / Н. Г. Облапенко, Н. Н. Локницкая, А. А. Шапиро. М. - 1983. - 4.2. - С. 77-78.

104. Оганесян Э. Т. Ферментативное ацетилирование ксенобиотиков: его эффективность и роль в проявлении побочного действия / Э. Т. Оганесян, Д. Е. Творовский, С. X. Муцуева // Биоорган, химия. 1999. - Т.25, №8.

105. Определение фенотипа ацетилирования у больных с хирургической инфекцией на фоне приема ксимедона / В. И. Погорельцев и др.. — Казань: КГМУ, Центр гн.-септич. хирургии при г.б. №5 г. Казани, КГТУ. -102 с.

106. Осипов А. Н. Активные формы кислорода и их роль в организме / А. Н. Осипов;. О; А. Азизова; Ю. А. Владимирова // Успехи биологической химии; 1990. - Т.31. - С. 180-208.

107. Оценка мутагенной; активности факторов: окружающей; среды в клетках разных органов, млекопитающих микроядерным методом: метод, рекомендации / Ю. А. Рахманин и др. 2001. — М., 2001. 43 с.

108. Оценка генетически детерминированных систем метаболизма организма человека для обеспечения экологической безопасности / О. Ю: Гармонов и др. // Тез.докл. б Респ. науч. конф. "Актуальные экологические проблемы РТ": Тез. докл. Казань, 2004. - С. 56-57.

109. Оценка мутагенной активности; химических веществ микроядерным методом: методические рекомендации. — М.: Б. и., 1984. — 13 с.

110. Оценка фенотипов ацетилирования; и: окисления у больных сахарным? диабетом 2 типа / С. Ю; Гармонов и др.. Казань: КГТУ, КГМУ, 2003. -33 с.

111. Пескин А. В: Взаимодействие активного кислорода с ДНК / А. В. Пескин //Биохимия.-1997.-Т. 62, Вып. 12.-С. 1571-1578.118; Плужников М. С. Ангина-Hs хронический; тонзиллит / М. С. Плужников, Г: В. Лавренова, К: А. Никитин. СПб.: Наука, 2003. - 231 с.

112. Погорельцев: В .И; Применение метода ; гальваностатической кулонометрии в: клинической' диагностике антиоксидантного статусаорганизма человека / В. И. Погорельцев, Г. К. Зиятдинова, Г. К. Будников. -Казань: КГМУ, 2004. 53 с.

113. Покровский В. И. Стрептококки и стрептококкозы / В. И. Покровский, Н. И. Брико, Л. А. Ряпис. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. 541 с.

114. Попова Н.А. Действие вируса клещевого энцефалита на хромосомы человека: автореф. дис. канд. биол. наук /Н.А. Попова. Л.,1989 - 14.с.

115. Потенциальная роль антимутагенного эффекта препарата ксимедона в модификации иммунореактивности / Г. В. Черепнев и др. // Экспериментальная и клиническая, фармакология. — 2000. № 6. - С. 4348.

116. Прайор У. А. Роль свободнорадикальных реакций в биологических системах / У. А. Прайор // Свободные радикалы в биологии. М., 1979. -Т.1.-С. 13-76.

117. Применение иммуномодулятора ксимедона в качестве индуктора фермента N-ацетилтрансферазы / В. И. Погорельцев и др. // Клиническая1 фармакология и фармакотерапия. 2006. - Т. 15, №2. - С. 82-85.

118. Применение ксимедона у больных с явлениями генетического полиморфизма и индивидуализация их лечения / В. И. Погорельцев и др. // 4 междун. конф. "Клинические исследования лекарственных средств": Тез. докл.- М., 2004. С. 185-186.

119. Проблемы мутагенеза и эволюции / А. П. Акифьев и др.. М.: Медицина, 1986. - 60 с.

120. Прогностические фармакогенетические аспекты индивидуальной лекарственной переносимости- нерешенные проблемы и перспективы / О. А. Яковлева // Украшский х1мютерапевтический журнал. 2000. - №1(5). — С. 63-70.

121. Нурмухаметова Э.Б. Клинико-экспериментальное обоснование применения ксимедона при ревматизме: дисс.канд. мед. наук /Э.Б. Нурмухаметова.- Казань, 1993.-158 с.

122. РЛС доктор: ежегод. сб. Вып. 10 / гл. ред. Г. JI. Вышковский и др.. -М.: PJIC-2007. — 959 с. табл. - (Регистр лекарственных средств России).

123. Роль различных детерминант полисахарида группы модуляции активности CD+ и CD8+- субпопуляций лимфоцитов / Е. А. Базанова и др. // Иммунология. - 1997. -№ 1. - С. 30-32.

124. Рудая Н. В. Состояние системы ферментов микросомального окисления в зависимости от ацетилтрансферазной активности / Н. В. Рудая, О. Е. Савченко // Украинский Биохимический Журнал. 1993. - Т.65, №6. — С. 108.

125. Ряпис JI. А. Инвазивная стрептококковая инфекция группы / JI. А. Ряпис // Журнал микробиологии. 1996. - №1. - С. 96-100.

126. Ряпис Л.А. Классификация стрептококков и стрептококковых инфекций человека /Л.А. Ряпис, Н.И. Брико //. Журнал микробиологии.- 2000. № 2. - С. 74-79.

127. Семенов В. В. Мутагенез, антимутагенез и регуляторная система клетки / В. В. Семенов // Вестник Российской академии медицинских наук 1995. -№1.-С. 41-44.

128. Семенов В. В. Рецепторно-регуляторные механизмы действия антимутагенов / В. В. Семенов // Вестник Российской академии медицинских наук — 1997. — №7. С. 28-33.

129. Семенов В. В. Антимутагены как модификаторы циклазной системы клетки / В. В. Семенов, И. А. Студенцова, А. Д. Дурнев // Вопросы медицинской химии. — 1994. — Т. 40, №3. — С. 48-51.

130. Семенов В. В. Исследование мутагенной и антимутагенной активности крови человека и животных / В. В. Семенов, Е. С. Кошпаева // Российский физиологический, журнал им. М. И. Сеченова. 1999. - Т. 85, №2. — С. 268-274.

131. Семенова Е. Н. Иммуногенные и протективные свойства типоспецифических и нетипоспецифических белков клеточной стенки стрептококков группы А: автореф. дис. канд. биол. наук / Е.Н. Семенова. -М., 1993.-24 с.

132. Сергеев П. В. Теоретическая и практическая фармакокинетика: методические разработки / П. В. Сергеев, И. JI. Шимановский, К. Г. Гуревич. -М.: РГМУ, 2003.-48 с.

133. Середенин С. Б. Влияние эмоционального стресса на частоту хромосомных аберраций в клетках костного мозга мышей / С. Б. Середенин, А. Д. Дурнев, А. А. Ведерников // Бюллютень экспериментальной биологии и медицины. 1980. — №7. — С. 91-92.

134. Середенин С. Б. Фармакологическая защита генома / С. Б. Середенин, А. Д. Дурнев. -М.: Медицина, 1992. 131 с.

135. Середенин С. Б. Фармакологическая защита генома / С. Б. Середенин. -М.: Медицина, 1992. 76 с.

136. Середенин С. В. Изучение мутагенности феназепама и сиднокарба / С. В. Середенин, А. Д. Дурнев // Химико- фармацевтический журнал. 1985. -№4.-С. 395-399.

137. Скрипник JI. М. Состояние перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы у больных холерой / JI. М. Скрипник, Е. В. Павленко // 6 Рос. съезд врачей-инфекц. СПб., 2003. - С. 25-26.

138. Слабнов Ю. Д. Механизмы системного иммунокорригирующего действия ксимедона: автореф. дис. д-ра мед. наук / Ю.Д. Слабнов. -Казань, 1997.-34 с.

139. Солдатов И.Б. Классификация и принципы лечения хроничекого тонзиллита. Метод. Рекомендации /И.Б. Солдатов. —М., 1979. — 51 с.

140. Соодаева С. К. Роль свободнорадикального окисления в патогенезе ХОБЛ. Атмосфера / С. К. Соодаева // Пульмонология и аллергология. — 2002.-№1.-С. 24-25.

141. Соради И. Основы и педиатрические аспекты фармакогенетики / И. Соради. — Будапешт, 1984. 211 с.

142. Стрельчук С. И. Противомутагенное действие экстрактов элеутерококка на растениях, обработанных этилметансульфонатом / С. И. Стрельчук // Цитология и генетика. 1987. - Т. 21, №2. - С. 136-139.

143. Супрессорные клетки в гомеостазе иммунной системы в условиях патологии А. Бастин// Последние достижения в клинической иммунологии.- М.: Медицина, 1983. С. 54-68.

144. Сычева Л. П. Применение микроядерных тестов для выявления мутагенов и канцерогенов / Л. П. Сычева, В. С. Журков // Вестник Российской академии медицинских наук. 1997. - №7. - С. 14-18.

145. Тимошек Г.М. Хромосомные нарушения у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом / Г.М. Тимошек, Р.А. Канторович, Е.С. Кетиладзе // Актуальные проблемы вирусной инфекции. М.,1968. - Вып. З.-С. 130-132.

146. Тихонова Н.Н. Монооксигеназы печени и фенотип ацетилирования у больных истинной экземой / Н.Н. Тихонова., А.Х. Аширметов // Медицинский журнал Узбекистана. 1990. -№ 2. - С. 40-42.

147. Тищенко Л. И. Исследование взаимосвязи процессов ацетилирования гистонов и синтеза РНК в изолированных ядрах / Л. И. Тищенко, А. А. Мюльберг, И. П. Ашмарин / Биохимия. 1971. - Т. 36, №8. - С. 595-60

148. Ткаченко Б. И. Основы физиологии человека / под ред. Б. И. Ткаченко. -М.: Литера, 1998. -Т.1. 350 с.

149. Тотолян А. А. Современные проблемы стрептококковой инфекции / А. А. Тотолян, В. В. Малеев // Журнал микробиол. 1996. - №2. - С. 117-120.

150. Тотолян А. А. Стрептококки группы А возбудители тяжелых инвазивных инфекций / А. А. Тотолян, В. Д. Беляков // Здоровье населения и среда обитания . Октябрь, 1994, № 10 (19), с. 1-3.

151. Усманова Л.П. Влияние фенотипа ацетилирования на тяжесть течения и исхода острого вирусного гепатита В/ Л.П. Усманова., Н.Б. Касимова, Т.А. Кузнецова // Терапевтический архив. 1996. - Т. 68, № 11. - С. 19-20.

152. Фазылов В.Х. Нарушения гемостаза и иммунитета при формировании рецидивов рожи, их терапевтическая коррекция: дисс. докт. мед. наук / В.Х.Фазылов. Казань, 1996. - 285 с.

153. Фармакология и токсикология фосфорорганических и других биологически активных веществ / Г. А. Измайлов и др. // Рос. конф., посвящ. к 75-летию проф. И. В. Заиконниковой: Тез. докл. — Вып. 3. — Казань, 1996.-С. 72.

154. Фахрутдинова Г.Ф. Определение антигена Streptococcus pyogenes в сыворотке крови больных ангиной / Г.Ф Фахрутдинова., В.Х. Фазылов. И.Э

155. Кравченко // Материалы VI Рос. съезда инфекционистов. Санкт-Петербург. -2003.-С. 3999.

156. Фогель Ф. Генетика человека / Ф. Фогель, А. Мотульски. М.: Мир, 1990.-Т.2.-378 с.

157. Фролов В.М., Пересадин Н.А. Диагностическое и прогностическое значение циркулирующих иммунных комплексов у больных ангиной // Врачебное дело. 1990. - №6. - с. 116-118.

158. Функциональное состояние АОС у больных рожей и ее влияние на течение и исход заболевания / С. К. Касумова и др. // 6 Рос. съезд врачей-инфекц. СПб., 2000. - С. 26.

159. Хамитов Х.С. К механизму действия ксимедона/ Х.С. Хамитов, Д.А. Валимухаметова, А.П. Цыбулькин, И.В.Заиконникова, И.Л. Билич // Научный сборник материалов экспериментальных и клинических испытаний. Казань, 1986.- с.9-25.

160. Хараева 3. Ф. Активность компонентов антиоксидантной системы при генерализованной стафилококковой инфекции / 3. Ф. Хараева, Б.С. Нагоев // 6 Рос. съезд врачей-инф. СПб., 2003. - С. 132.

161. Ходырев А.П., Дегтярев А.А. Количественная оценка некоторых закономерностей механизма передачи патогенных стрептококков. / А.П. Ходырев, А.А. Дегтярев //Журнал микробиология.- 1977, № 8, с. 77-81.

162. Холодов Л. Е. Клиническая фармакокинетика / Л. Е. Холодов, В. П. Яковлев. -М.: Медицина, 1985. — 123 с.

163. Цыбулькин А. П. Ксимедон / А. П. Цыбулькин, Ю. Д. Слабнов, Д. А. Валимухаметова // Научный сборник материалов экспериментальных и клинических испытаний. — Казань, 1986. С. 30-33.

164. Частота хромосомных нарушений, индуцированных однократным стрессорным воздействием у крыс, селектированных по возбудимости нервной системы / Н. А. Дюжикова и др. // Генетика. 1996. - Т. 32, №6. -С. 851-853.

165. Шитова Н. С. Биофармацевтический анализ генетически детерминированной ферментативной активности метаболических систем организма человека: дис.канд. хим. наук / Н. С. Шитова- Казань, 2005. — 231 с.

166. Эксплозивная вспышка заболеваемости ангиной в организованном взрослом коллективе / Н. И. Брико и др. // Журнал микробиология 1993. -№ 5.-С. 35-40.

167. Ялфимова Е. Ю. Суперантигены и их роль в патологии / Е. Ю. Ялфимова, А. В. Пронин // Журнал микробиология. 1999. - № 3. - С. 98104.

168. Autor А. P. The Bioiogy and Chemistry of Active Oxygen / A. P. Autor -New Work, 1984.-P. 139-145.

169. Birnboim H. C. Exprysion of oncogenes in human leuremias / H. C. Birnboim //Carcinogenesis. 1986. - Vol. 7, No 9. - P. 1511-1517.

170. Bisno A. L. Group A streptococcal infections: The changing scene /А. L. Bisno // Curr. Opin Infect Dis. 1995. - Vol. 8 (2). - P. 117-122.

171. Bisno A. L. Streptococcal infection of srin anol soft tissues see comments. / A. L. Bisno, D. L. Stevens // N. Engl. J. Med. 1996. - Vol. 334 (4). - P. 240245.

172. Catchart R. Ynvasire group A streptococcus infection / R. Catchart // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1984. - Vol. 81 (4) - P. 5653-5637.

173. Chang En Yu. Molecular epidemiologic analysis of the type A streptococcal exotoxin in clinical Streptococcus pyogenes strains / En Yu Chang, J. J. Ferretti // Infect. Immun. 1989. - VoL. 57 (8). - P. 3715-3719.

174. Chrisman C. Molecular evolution of the staphylococcal and streptococcal pyrogenic toxin genetamily / C. Chrisman // Mutat. Res. 1980. - Vol. 77.(2)-P. 95-97.

175. Clevage of interleukin 1 (1 L lb) precursor to produce active IL-1 beta by a concerved extracellular cysteine proteas from Streptococcus pyogenes / V.Kapur et al. //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1993. - Vol. 90 (16).- P 7676-7680.

176. Cockeril F. R. Outbrear of inwasive group A streptococcus disease assatabed / F. R. Cockeril, K. L. Mc Donald // JAMA. 1997. - No 277. - P. 38-43.

177. Conservation and variation in superantigen structure and activity highlighted by the three-dimensional structures of two new superantigens from Streptococcus pyogenes / V.L. Arcus et al/. // J. Mol. Biol. 2000.- Vol/ 299 (1)-P/ 157-168/

178. Cubba S. Express characterization of group A streptococcus extracellular cysteme protease and documentation conversion during human invasive eppisades / S. Cubba, D. Low, J. M. Musser // J/ Exp. Med. 1999.- Vol/ 46(5)/ -P 765-770. Ibid. - P. 765-770.

179. Cunningham M.W. Pathogenesis of group A streptococcal infections // Clin/ Microbiol. Rev. 2000. Vol. 13(3). -P.470-511.

180. Directional gene movement from human-pathogenic to commensal-like Kalia A. et al. //Infect Immun.- 2001. Vol.69(8). - P. 4858-4869.

181. Efstratiou A. Group A streptococci in the 1900s // J.Antimicrob. Chemotherapy 2000. 45, Topic Tl. p. 3-12.

182. Facklam R. What happenedto the streptococci: overview of taxonomic and nomenclature changes. Clin. Microbiol. Rev., 2002.- Vol. 15(4). -N 4. P. 613630.

183. Factor S.H. RiskFactors for Pediatric Invasive Group A Streptococcal Diseases /S.H. Factor, O.S. Levine // Emerging inf. Pis. 2005. - Vol. 11 N 7,- P. 10621066.

184. Feil E.J. Recombination and the population structure of bacterial pathogens/ E.J. Feil, B.G. Spratt.// Anny Rev. Microbiol. 2001. Vol. 55(9) P. 561-590.

185. Fluckiger U. Immunoglobulins to group A streptoc molecules decrease adherence invasion of human pharyngeal cells / U. Fluckiger, K. F. Jones // Immun. 1998. - Vol. 66(5). - P. 974-979.

186. Foptunato E.A. Specific chromosome I breakes induced by human cytomegalovirus/ E.A. Foptunato., M.L. Dell Aquilla, D.H. Spector // Proc.Natl. Acad. Sci. USA. 2000. - Vol. 97, № 2. - P. 853-858.

187. Fridovich I. Free radicals in biology / I. Fridovich // Pathology of Oxygen. -New Work, 1982.-P. 1-19.

188. Group A Streptococcal serotypes isolated from healthy schoolchildren in Iran / M. R. Faseli et al/. // Eur J. Clin. Microbiol. Infect. Dis.- 2003. Vol. 22(8). - P .475-478.

189. Group A streptococci efficienthy invade human respiratory epithelial cells / D. L Penta //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994. -Vol. 91 (7).-P. 12115-12119.

190. Hampar В., Ellison S.A. Chromosomal aberrations induced by an animal virus / B. Hampar, S.A. Ellison // Nature.- 1961. -Vol. 192. -P. 145-147.

191. Hartman P. E. Mutagenic and antimutagenic activities of human / P. E. Hartman, M. S. Delbert // Environm. Molec.Mutagen. 1990. - Vol. 15. - P. 145-182

192. Host variation in cytocine responses to superantigens determine the severity of invasive group A streptococcal infection / A.Norrby Tegland et al.// Eur. J. Immunol. 2000. -Vol. 30 (11.).- P. 3247-3255.

193. Kapur V. A streptococcus pyogenes extracellular cysteine peptease cleares human fibronectin and vitronectin / V.Kapur, S. Topusis, M.w. Majesky// Microb. Patog. 1993. - No 15. - P. 323-346.

194. Kline J. B. Analysis of the interaction between the bacterial superantigen streptococcal pyrogenic exotoxin A (SpeA) and the human T-cell receptor / J. B. Kline, С. M. Collins // Mol. Microbiol. 1997. - Vol. 24(1). - P. 191-202.

195. Kline J. B. Analysis of the superantigenic activity of mutant and allelic forms of streptococcal pyrogenic exotoxin A / J. B. Kline, С. M. Collins // Infect. Immun. 1996. - Vol. 64(3). - P. 861-869.

196. Kotb M. Bacterial pyrogenic exotoxins as superantigens / M. Kotb 11 Clin.Microbiol. Rev. 1995. - Vol. 8(3). - P. 411-426.

197. Makino S. Chromosome aberrations in leikocytes of patients with aseptic meningitidis / S. Makino, K. Jamada, J. Kajii // Chromosoma. 1965. - Vol. 16(3).-P. 372-380.

198. Meneghini R. Streptococcus / R. Meneghini, M. E. Hoffman // Biochim. Biophys. Acta. 1980. - Vol. 608(1).-P. 167-173.

199. Molinari G. Invasion and survival of Streptococcus pyogenes in eukaryotic cells correlates with the source of the clinical isolated / G. Molinari, G. S. Chatwal//J. Infect. Dis. 1998.-Vol. 177(2).-P. 1600-1607.

200. Nebert D. W. Ethnic and genetic differences in metabolism genes and risk of toxicity and cancer / D. W. Nebert, A. L. Roe // Sci. Total. Environ. 2001. -Vol. 274(4).- P. 93-102.

201. Nichols W.W. Measles associated chromosome breakage / W. W. Nichols, A. Levan, B. Hall // Hereditas. 1962. - Vol. 48(3). - P. 367-372.

202. Norrby-Teglund A . Evidence for the presence of streptococcal-superantigen-neutralizing antibodies in normal polyspecific immunoglobulin G / A. Norrby-Teglund et al. // Infect. Immun. 1996. - Vol. 64(12). -P. 5395-5398.

203. Pichichero M. E. The rising incidence of penicillin treatment failures in group A streptococcal tonsillopharyngitis an emerging role the cephalosporins /М. E. Pichichero//Pediatr. Infect. Dis. J. 1991. - Vol. 10(6). -P. 50-55.

204. Relative avidities of human immunoglobulin G antibodies for streptococcal pyrogenic exotoxins A and В / E. M. Mascini et al. // Clin. Diagn. Lab. Immunol. 1999. - Vol. 6(6). - P. 977-980.

205. Risk factors in the pathogenesis of invasive group A streptococcal infections: role of protective humoral immunity / H. Basma et al. // Infect. Immun. 1999. -Vol. 67(4).-P. 1871-1877.

206. Scheuh E. Influence of H2-receptor and proton pump inhibitors on some functions of the oxidative and conjugative drug metabolism / E. Scheuh // Pharmazie. 1996. - Vol. 7(2). - P. 493-497.

207. Sertic shock induced by group streptococcal infection: clinical and therapeutic aspects / B. Stegmayer et al. // Scand. J. Infect. Dis. 2001. - Vol. 24(3). - P. 589-590.

208. Shuto T. Viral infections and chromosome aberrations / T. Shuto // Bull. Yamaguchi. Med. Sch. 1970. - Vol. 17(1-2). - P. 85-126.

209. Stevens D. L. Invasive group A streptococcus infection / D. L. Stevens // Clin. Inf. Dis. 1992. - Vol. 14(8). - P. 2-13.

210. Stocker R. Molecular evolution of the staphylococcal and streptococcal toxin glue family / R. Stocker, A. N. Glaser // Proct. Natl. Acad. Sci. USA. 1987. -Vol. 84(16).- P. 5918-5922.

211. Streptococcus equi subsp. ruminatorum subsp. nov., isolated from mastitis in small ruminants / E. Fernandez et al. // Int. J. Syst. Evol. Microbiol. 2004. -Vol. 54(Pt6). — P. 2291-2296.

212. Streptococcus gallinaceus sp. nov. from chickens /-М. D. Collins et al. // Int. J. Syst. Evol. Microbiol. -2001. Vol. 52(4). -P. 1161-1164.

213. Streptococcus marimammalium sp. nov., isolated from seals / P. A. Lawson et al. // Int. J. Evol. Microbiol. 2005. - Vol. 55(9). - P. 271-274. <

214. Streptococcus oxis sp. nov, isolated from sheep / M. D. Collins et al. // Int. Syst. Evol. Microbiol. -2001. Vol. 51(Pt3). - P. 1147-1150.

215. Streptococcal pyogenic exotoxin A / J. B. Kline, С. M. Collins // J. Exp .Med. -1996. Vol. 96(64). - P. 861-869.

216. Structural basis for the recognition of superantigen streptococcal pyrogenic exotoxin A (SpeAl) by MHC class II molecules and T-cell receptors / A. C. Papageorgiou et al. //EMBO J. 1999. - Vol. 18(1). -P. 9-21.

217. Superantigens and streptococcal toxic shock syndrome / T. Proft et al. //

218. Emerging Infectious Diseases. 2003. - Vol. 9(10). - P. 1211-1218. 232. Szabad J. Pyrogenic exotoxin / J. Szabad, I. Soos // Mutat. Res. - 1983. -Vol. 113.-P. 117-133.

219. The influence of cytochrome P450 1A1 and glutathione S-transferae Ml genotypes on biomarker levels in coke-oven workers / G. Brescia et al. // Arch. Toxicol. 1999. - Vol. 73(8-9). -P.431-439.

220. The streptococcal superantigen SMEZ exhibits wide allelic variation, mosaic structure, and significant antigenic variation // T. Profit et al. // J. Exp. Med. — 2000.-Vol. 191(10).-P. 1765-1776.

221. Transport pollutions and influence to human emotional stress / F. Ingel et al. // Mutat. Res. 1997. - Vol. 379( 1). - P. 123.

222. Tyrrel R. M. Invasive group A streptococcal infections / R. M. Tyrrel // J. Exp. Med. 1985. - Vol. 145(4). - P. 129-136.

223. Yu С. E. Frequency of the erythrogenic toxin В and С genes (speB and speC) among clinical isolates of group A streptococci / С. E. Yu, J. J. Ferretti // Infect. Immun. 1991. - Vol. 59(1). - P. 211-215.1. Благодарности

224. Выражаю огромную благодарность и искреннюю признательность моему учителю, научному руководителю профессору Вильдану Хайруллаевичу Фазылову за организацию и руководство научной работой.

225. Благодарна научному руководителю профессору Валерию Васильевичу Семенову за постоянное внимание и неоценимую творческую помощь в работе.

226. Выражаю большую признательность доценту Ирине Эдуардовне Кравченко .за непосредственное участие в научном исследовании и консультативную помощь на всех этапах выполнения диссертационной работы.

227. Считаю своим долгом выразить особую благодарность профессору Диляре Шакировне Еналеевой за большой вклад в воспитании меня как врача-инфекциониста.

228. Выражаю глубокую благодарность коллективу Республиканской клинической инфекционной больницы г. Казани и лично главному врачу Вахиту Ахатовичу Саматову, а также сотрудникам кафедры инфекционных болезней КГМУ за помощь в моей работе.

229. Хочу выразить признательность за организацию и помощь в проведении исследований профессору КГТУ Сергею Юрьевичу Гармонову, ведущему научному сотруднику ЦНИЛ КГМУ Ильдарие Хайрулловне Валеевой.

Оглавление диссертации Зарипова, Райса Галиулловна :: 2008 :: Санкт-Петербург

Введение диссертации по теме "Инфекционные болезни", Зарипова, Райса Галиулловна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2008 года, Зарипова, Райса Галиулловна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций