Автореферат и диссертация по медицине (14.03.03) на тему:Патогенетические аспекты воспалительного процесса в тканях ротовой полости больных со злокачествен-ными опухолями и лимфагранулематозом.

На правах рукописи

ЧЕБАНЕНКО Юрий Юрьевич

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ПРОЦЕССА В ТКАНЯХ РОТОВОЙ ПОЛОСТИ БОЛЬНЫХ СО ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ ОПУХОЛЯМИ И ЛИМФОГРАНУЛЕМАТОЗОМ

14.03.03 - патологическая физиология 14.01.14 - стоматология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 7 ОКТ 2011

Барнаул-2011

4858045

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении Высшего профессионального образования «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития РФ (г. Новосибирск)

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, доцент

ЦЫРЕНДОРЖИЕВ Дондок Дамдинович ПЕТРОВА Татьяна Геннадьевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор АНТОНОВ Александр Рудольфович

доктор медицинских наук,

профессор ИЛЬИН Александр Александрович

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение Высшего профессионального образования «Сибирский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития Российской Федерации (г. Томск)

Защита состоится Л /О 2011 г. в 10 часов на заседании диссертационного совета Д 208.002.03 при Государственном бюджетном образовательном учреждении Высшего профессионального образования «Алтайский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития Российской Федерации по адресу: проспект им. В.И. Ленина, 40, г. Барнаул, 656038, тел.: (3852) 366-091 факс: (3852) 366-091

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Алтайского государственного медицинского университета Минздравсоцразвития Российской Федерации

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

Е.В. Скударнов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. На современном этапе развития медицины, несмотря на заметный прогресс в изучении механизмов развития опухолевых процессов различной локализации и в разработке новых методов диагностики и лечения, общая онкологическая заболеваемость неуклонно растет (Поддубная И.В., 2001; Чиссов В.И., Дарьянова С.И., 2007; Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2008; Greenlee R.T. et al., 2000). Злокачественные опухоли, в том числе орофарингеальной области, а также гемобластозы представляют собой одну из сложнейших медико-социальных проблем онкологии и относятся к группе социально-значимых заболеваний, являясь причиной ннвалидизации и смертности преимущественно трудоспособного (40-60 лет) населения многих стран (Трапезников Н.Н. и др., 1998). Исследования разных авторов свидетельствуют об интенсивном росте заболеваемости раком слизистой оболочки полости рта и ротоглотки (Пачес А.И. и со-авт., 1988; Чуксина Т.Ю., 2008). Подобная тенденция наблюдается и с заболеваемостью гемобластозами, численность заболевших, в основном, злокачественными лимфомами и лейкозами, увеличивается темпами, опережающими общую онкологическую (Хансон К.П., Имянитов Б.Н., 2004; Демина Е.А., 2006; Ковынев И.Б. и др., 2006; Вержбицкая Н.Е., Магарилл Ю.А., 2007; Имянитов Е.Н., 2007; Vose J.M. et al., 2002).

В настоящее время многокомпонентные схемы полихимио- и лучевой терапии прочно вошли в практику онкологии (Гольдберг Е.Д. и др., 2000). Однако отсутствие строгой селективности противоопухолевых препаратов и лучевой терапии определяют токсическое действие на нормальные, быстропролиферирующие клетки органов и тканей организма (Лосева М.И. и соавт., 2000; Гершанович М.Л. и др., 2004). Как известно, эпителий слизистой оболочки рта является быстрообновляющей тканью, что делает его мишенью неселективного действия противоопухолевых препаратов и лучевого воздействия, что часто приводит воспалительным, язвенно-эрозивным и даже некротическим осложнениям в ротовой полости онкологических больных на фоне иммунодефицита (Попруженко Т.В., 1993; Любимова Л.С. и соавт., 2000; Тепа D. et al., 2000). Отсюда, изменения в слизистой и в тканях ротовой полости по мере развития опухолевого процесса in situ, а также при любых формах лейкозов и гемобластозов, на всех стадиях этих заболеваний и, особенно, при проведении полихимио- и лучевой терапии значительно отягощают общее состояние и качество жизни больных (Маковская Е. А., 2000; Гажва С. И. и др., 2003; Постнова И. В., Гажва С. И., 2003; Hou G.L. et al., 1997; Meyer U. et al., 2002; Wu J. et al., 2002; Dean A.K. et al., 2003).

Исследования, посвященные проблеме состояния полости рта у онкологических больных, до сих пор остаются разрозненными, и касаются в основном изменений состояния слизистой оболочки полости рта при острых лейкозах. К настоящему времени не систематизированы и не достаточно изучены механизмы формирования патологии в полости рта у онкологических больных в динамике проведения различных схем противоопухолевой терапии. Также отсутствует четкое представление о структурных и функциональных аспектах этих поражений.

Как известно, в патогенезе многих заболеваний, в том числе воспалительных и злокачественных процессов, важную роль играет система цитокинов (Бережная Н.М., Чехун В.Ф., 2000; Гельцер Б.И. и соавт., 2002; Белокриницкая Т.Е. и соавт., 2003; Тугуз А.Р. и соавт., 2003; Чердьшцева Н.В. и соавт., 2005). Цитохины участвуют в пролиферации, дифференцировке и стимуляции различных клеток иммунной системы, а также опухолевых клеток (Ярилин А.А., 1999; Симбирцев А.С., 2002; Демьянов А.В. и соавт., 2003). Кроме того, не только иммунные клетки, но и сами опухолевые клетки обладают способностью продуцировать целый ряд цитокинов, в частности, такие важнейшие из них, как ИЛ-1 и ФНО-а (Столярова В.М. и соавт., 2000).

В патогенезе как самих злокачественных процессов, так и осложнений полихимио-

и лучевой терапии важную роль играют нарушения прооксидантно-антиоксидантного гомеостаза (Зозуля Ю.А. и соавт., 2000; Brown N.S., Bicknell R„ 2001; Conklin К., 2004), которые, по мнению разных авторов, поддерживаются дисбалансом цитокинового профиля, в сторону стимулирующего влияния провоспалительных цитокинов (Скворцова Н.Е., 2005; Özdemir F. et al., 2004; Pedersen L.M. et al., 2005).

Таким образом, комплексное изучение системных и местных изменений про- и ан-тиоксидантного и цитокинового статуса у больных со злокачественными опухолями ротовой полости и лимфогранулематозом является актуальной задачей современной стоматологии, что позволит не только понять механизмы развития стоматологических осложнений, но и оценить эффективность полихимио- и лучевой терапии и хирургического лечения больных для своевременной коррекции возможных негативных последствий.

Цель исследования: исследовать патогенетические и клинические особенности воспалительного процесса в тканях ротовой полости больных лимфогранулематозом и со злокачественными опухолями губ и языка для оценки эффективности противоопухолевого и хирургического лечения.

Задачи исследования:

1. Оценить стоматологический статус больных лимфогранулематозом и со злокачественными опухолями губ и языка на разных сроках после противоопухолевого (полихимио- и лучевой терапии) и хирургического лечения.

2. Оценить общую про- и антиоксидантную активность и их соотношение в ротовой жидкости и сыворотке крови у больных лимфогранулематозом и со злокачественными опухолями губ и языка на разных сроках после противоопухолевого и хирургического лечения.

3. Изучить цитокиновый профиль (ИЛ-lß, ФНО-а, ИЛ-6 и ИЛ-4) в ротовой жидкости и в сыворотке крови у больных лимфогранулематозом и со злокачественными опухолями губ и языка на разных сроках после противоопухолевого и хирургического лечения.

4. Дать патогенетическое обоснование критериев оценки эффективности полихимиотерапии больных лимфогранулематозом и комбинированного (лучевого и хирургического) лечения пациентов со злокачественными опухолями губ и языка.

Научная новизна. Впервые проведено сравнительное исследование стоматологического статуса и охарактеризованы патогенетические и клинические особенности развития воспалительного процесса в тканях ротовой полости больных лимфогранулематозом и со злокачественными опухолями губ и языка. Впервые установлено, что активность воспалительного процесса в тканях полости рта пациентов обусловлена усилением процессов свободно-радикального окисления на фоне угнетения антиоксидантного потенциала в полости рта, выраженная в большей степени при лимфогранулематозе, чем при злокачественных опухолевых процессах губ и языка.

Впервые установлено, что нарушение стоматологического статуса у больных лимфогранулематозом и со злокачественными опухолями губ и языка сопровождается системным и местным повышением концентрации провоспалительных цитокинов (ИЛ-lß и ФНО-а) и ИЛ-6, что характеризует активность воспалительного и опухолевого процессов.

Впервые показано, что проведение полихимиотерапии больным лимфогранулематозом и лучевой терапии пациентам со злокачественными опухолями губ и языка сопровождается усилением клинических проявлений воспалительного процесса в тканях полости рта с выраженной системной и местной активацией свободно-радикальных процессов на фоне угнетения антиоксидантного потенциала сыворотки крови и ротовой жидкости.

На отдаленных сроках (12 мес) после проведения полихимиотерапии больным

лимфогранулематозом и комбинированного лучевого и хирургического лечения пациентов со злокачественными опухолями губ и языка выявлено снижение концентрации ИЛ-1р, ИЛ-6, ФНО-а как в сыворотке крови, так и в ротовой жидкости.

Впервые показано, что после комплексного лучевого и хирургического лечения у больных со злокачественными опухолями губ и языка происходит нормализация баланса про- и противовоспалительных цитокинов и их про- и антиоксидантного статуса. При метастазировании опухолевого процесса у больных со злокачественными опухолями губ и языка содержание провоспалительных цитокинов и параметры про- и антиоксидантного статуса возвращаются до исходных уровней до лечения, что требует проведение повторной терапии.

Практическая значимость. Выявленные патогенетические и клинические особенности развития воспалительного процесса в тканях ротовой полости больных лимфогранулематозом и со злокачественными опухолями in situ позволяют прогнозировать развитие осложнений и оценивать эффективность комплексного лечения.

На основании полученных результатов дано патогенетическое обоснование критериев оценки эффективности лечения больных лимфогранулематозом и со злокачественными опухолями губ и языка учитывающих характер системных и местных изменений соотношения про- и противовоспалительных цитокинов и баланса про- и антиоксидантного статуса, которые могут быть использованы в практическом здравоохранении, в том числе, для организации диспансерного наблюдения за онкологическими больными.

Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены и используются в учебном процессе на кафедрах терапевтической стоматологии, патологической физиологии и клинической патофизиологии ГБОУ ВПО НГМУ, а также в практической деятельности отделения челюстно-лицевой хирургии ГБУЗ НСО «Государственная Новосибирская областная клиническая больница» Минздравсоцразвития РФ.

Работа выполнена в рамках темы: «Механизмы адаптивных и патологических реакций при гипоксии, ишемии, формировании хронических воспалительных процессов и средств их коррекции» (№ государственной регистрации 0195.0000566) на кафедрах терапевтической стоматологии (зав. кафедрой - д.м.н., доцент Т.Г. Петрова) и патологической физиологии и клинической патофизиологии ГБОУ ВПО НГМУ (зав. кафедрой -член-корр. РАМН, д.м.н., профессор A.B. Ефремов), на базе городского гематологического центра и отделения гематологии МУЗ ГКБ № 2 (гл. врач — д.м.н., профессор JI.A. Шпагина, зав. отделением - к.м.н. И.Н. Нечунаева), на базе отделения челюстно-лицевой хирургии (зав. отделением - к.м.н. И.А. Панин) ГБУЗ НСО «Государственная Новосибирская областная клиническая больница» Минздравсоцразвития РФ.

Положения, выносимые на защиту:

1. В отличие от пациентов со злокачественными опухолевыми процессами губ и языка нарушения стоматологического статуса у больных лимфогранулематозом характеризуются выраженной активацией воспалительного процесса в тканях ротовой полости.

2. Активность воспалительного процесса в тканях ротовой полости больных лимфогранулематозом и злокачественными опухолями губ и языка сопровождается повышением концентраций ИЛ-1р, ИЛ-6 и ФНО-а, которые прямо коррелируют с усилением процессов свободно-радикального окисления на фоне угнетения антиоксидантного потенциала и компенсаторного нарастания уровня противовоспалительного цитокина ИЛ-4 в сыворотке крови и в ротовой жидкости.

3. На ранних сроках после полихимиотерапии у больных лимфогранулематозом и комбинированного лечения пациентов со злокачественными опухолями губ и языка происходит увеличение концентраций провоспалительных цитокинов, усиление свободно-радикальных процессов и угнетение антиоксидантного статуса сыворотки крови и

ротовой жидкости онкологических больных. На отдаленных сроках (12 мес) после лечения у больных лимфогранулематозом и со злокачественными опухолями губ и языка происходит нормализация клинических и лабораторных показателей.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на: IV-й научно-практической конференции с международным участием «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов» (Новосибирск, 2009); П-й Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Вопросы патогенеза типовых патологических процессов» (Новосибирск, 2010); V-м Сибирском конгрессе «Челюстно-лицевая хирургия и стоматология», Сибирских симпозиумов «Новые технологии в ортопедической стоматологии» и «Воспалительные заболевания челюстно-лицевой области» (Новосибирск, 2010).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ, из них 2 статьи в журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикаций материалов диссертационных исследований.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, описания результатов собственных исследований, обсуждения, выводов и списка цитированной литературы (269 источников, из них 138 отечественных и 131 иностранных авторов). Материалы диссертации изложены на 146 страницах машиногписного текста, содержат 18 таблиц, 18 рисунков.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В соответствии с поставленной целью и задачами исследования обследованы 26 здоровых лиц и 116 пациентов, проходивших лечение в Городском гематологическом центре г. Новосибирска, в МУЗ городская клиническая больница №2, а также наблюдались в городском гематологическом кабинете и проходили лечение на кафедре терапевтической стоматологии ГБОУ ВПО НГМУ Минздрвсоцразвития РФ и в отделении че-люстно-лицевой хирургии ГБУЗ НСО «Государственная Новосибирская областная клиническая больница» Минздравсоцразвития РФ в 2005-2010 годах.

Все пациенты были разделены на 4 группы:

В 1-ую группу вошли 48 пациентов с впервые установленным диагнозом лимфогранулематоз (ЛГМ) в возрасте от 33 до 61 года и в среднем составил 41,6±2,33 год; Во И-ую - 42 пациента со злокачественными опухолями губ и языка в возрасте от 36 до 77 лет (56,3±6,25 года). В III-й группе были обследованы 25 больных с диагнозом хронический генерализованный пародонтит (XI И) средней и легкой степени, не имеющих проявлений сопутствующих заболеваний. Эти пациенты были включены в исследование для оценки активности воспалительного процесса в качестве группы сравнения. Возраст пациентов в данной группе варьировал от 30 до 53 лет (42,59±1,56 года); IV группу (контрольную) составили 26 доноров, признанных здоровыми, клиническое обследование которых и клинико-лабораторные исследования подтвердили отсутствие воспалительного процесса в полости рта. В данной группе соматической патологии не было выявлено. Возраст обследованных лиц контрольной группы варьировал от 32 до 58 лет (42,4±1,15 года).

Из всех обследованных лиц женщины составили 33,1% (47), а мужчины 64,9% (95).

Верификацию диагноза, идентификацию морфологического варианта и стадии ЛГМ проводились врачами городского гематологического центра и отделения гематологии МУЗ ГКБ № 2 (гл. врач д.м.н., профессор Л.А. Шпагина, зав. отделением к.м.н. И.Н. Нечунаева).

У больных 1-й группы идентификацию морфологического варианта лимфоидных опухолей осуществляли в соответствии с REAL (1997) и ВОЗ классификацией (2000) с иммуноморфологической верификацией опухолевых клонов. Стадию заболевания ЛГМ

определяли согласно классификации Ann-Arbor (Воробьев А.И., 2003). Оценку эрадика-ции опухолевого процесса проводили на основании общепринятых международных критериев (Новик АА., 2001).

У большинства больных были верифицированы такие варианты ЛГМ, как смешанно-клеточный (44,3%) и нодулярный склероз (47,1%)- Лимфоидное преобладание и лимфоидное истощите встречались в единичных случаях. Распределение больных по стадиям заболевания показало, что у 62,5% пациентов диагноз был поставлен на ранних стадиях, что значительно способствует улучшению прогноза заболевания.

Больные ЛГМ получили за период наблюдения от 4 до 8 курсов полихимиотерапии (ПХТ), в среднем 5,9±0,73 курса каждый пациент. При ЛГМ использовались схемы первой линии СОРР, CVPP, ABVD, ВеаСОРР и схемы второй линии DHAP, Dexa-BEAM, BEAM. Доля курсов ПХТ по протоколу СОРР составила 19,1%, по протоколу CVPP -10,2%, ABVD - 34,9%, ВеаСОРР - 19,4%, остальных курсов - 16,4%.

Практически во все программы входили кортикостероидные гормоны, которые могут вызывать эрозивно-язвенные поражения слизистых оболочек. Кроме того, в период проведения протоколов при развитии инфекционных осложнений пациенты получали массивную антибактериальную, противогрибковую и противовирусную терапию.

Верификацию диагноза у больных И-й группы проводили на базе отделения челю-стно-лицевой хирургии ГБУЗ НСО «Государственная Новосибирская областная клиническая больница» Минздравсоцразвития РФ самим автором согласно общепринятой классификации TNM. При этом учитывали размеры новообразования: Ti — опухоль меньше 2 см по наибольшему диаметру; Т2 — размер опухоли 2-4 см; Т3 — опухоль больше 4 см по наибольшему размеру и Т4 — массивная опухоль с вовлечением в процесс нижней челюсти, крыловидных мышц, преддверия рта, корня языка или кожи. Кроме того, учитывали характер метастазирования: N] — метастазы в одном лимфатическом узле на стороне поражения до 3 см в наибольшем измерении; N2 — метастазы в одном лимфатическом узле на стороне поражения более 3 и менее 6 см в наибольшем измерении, или метастазы в нескольких лимфатических узлах на стороне поражения менее 6 см в наибольшем измерении, или метастазы в лимфатических узлах шеи с обеих сторон, или с противоположной стороны до 6 см в наибольшем измерении и N3 — метастазы в лимфатических узлах более 6 см в наибольшем измерении. Затем проводили группировку больных по стадиям: Стадия 0: T^NoMj; Стадия I: TjNoMo; Стадия II: T2NoMo; Стадия III: Ti_3N,M0 и Стадия IV: T4No_|M0, Т^Иг^Мо и T^Nr^Mi.

Во II группе у 45,2% (19) была диагностирована опухоль, локализующаяся на губах. Причем практически у всех пациентов опухолевый процесс локализовался на нижней губе (94,7%). У 54,8% (23) пациентов диагностирована опухоль языка с преимущественной локализацией на боковых поверхностях (69,6%).

Морфологическая верификация диагноза была получена во всех случаях. При этом у 92,8% пациентов злокачественный опухолевый процесс (ЗОП) in situ был представлен плоскоклеточным ороговевающим раком и только у 7,2% пациентов - carcinoma in situ. Клинически у 42,8% (18) больных П-й группы выявлена экзофитная, а у 57,2% (24) - эн-дофитная форма рака. Кроме того, у большинства больных (40,4%) со ЗОП ротовой полости размеры опухоли составляли от 2-4 см по наибольшему диаметру (Т2) без признаков метастазирования и II стадии (T2NoMo).

На этапах лечения больным П-й группы предварительно проводили лучевую терапию, затем всем пациентам проводами хирургическое иссечение опухоли. В постопера-циошюм этапе отдельным больным по показаниям проводили лучевую терапию участков метастаза опухоли.

Лечение больных Ш-й группы проводили в зависимости от степени тяжести в 2 этапа, включающие консервативное и хирургические подходы. Консервативное лечение

включало: 1. Лечение начинали с санации полости рта, устранения травмирующих факторов при их наличии у каждого конкретного больного и заключалась оно в снятии зубных отложений. Снятие зубных отложении производилось при помощи ультразвукового аппарата с последующим полированием зубов (при необходимости) в сочетании с антисептической обработкой десен 1% раствором перекиси водорода и фурацилина (1:5000). Наряду с мероприятием профессиональной гигиены полости рта использовали гель Метрогил-дента. Для применения Метрогил-дента использовали методику, предложенную А.И Грудяновым, которая заключалась в следующем: Метрогил-дента вносили в десневые желобки больных с помощью шприца с затупленной иглой на 30 млн. В дальнейшем, обучали каждого пациента методике нанесения Метрогила-дента с помощью зубной щетки 4 раза в день, после еды.

Хирургическое лечение больных XI11 производилось открытым юоретажем паро-донтальных карманов по методике, предложенной Т.И. Немецкой (1983).

Результаты лечения оценивали как хорошие, удовлетворительные и неудовлетворительные. О хороших результатах говорили, если клиническое выздоровление сопровождалось нормализацией лабораторных показателей и стойкой стабилизацией клинической картины в отдаленные сроки наблюдений. Удовлетворительные результаты характеризовались устранением клинических признаков воспаления с сохранением повышенных лабораторных показателей. Неудовлетворительные результаты выражались в сохранении высоких лабораторных показателей на фоне незначительного клинического улучшения.

Таким образом, группы обследованных включала больных со всеми наиболее распространенными иммуноморфологическими и гистологическими вариантами JITM, а также пациентов со ЗОП ротовой полости на всех стадиях болезни.

Больные были обследованы до начала лечения и через 6 мес и 12 мес после проведения комплекса ПХТ (пациенты ЛГМ) и комбинированного хирургического и лучевого лечения (пациенты со ЗОП в ротовой полости).

У всех пациентов было получено информированное согласие на использование данных обследования в научных целях. Все исследования проведены с согласия этического комитета ГБУЗ НСО «Государственная Новосибирская областная клиническая больница» Минздравсоцразвития РФ на основании требований Хельсинкской декларации Всемирной ассоциации «Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека» и поправок Приказа Минздрава РФ от 19.06.2003 г. № 266 «Правила клинической практики в Российской Федерации».

Методы исследования стоматологического статуса. Методы клинического обследования ротовой полости включали в себя сбор жалоб пациентов, анамнеза и собственно осмотр полости рта. Оценку гигиенического состояния полости рта проводили с помощью упрощенного гигиенического индекса Green-Wermillion (1964), состояния твердых тканей зубов по индексу КПУ, КПп, КПУп. Для определения степени воспаления десны использовали индекс РМА в модификации Parma (1964). Степень кровоточивости десен оценивали по индексу ИКД (Muhlemann-Son, 1971). Для выявления распространенности и интенсивности поражения тканей пародонта Применялся пародонталь-ный индекс PI (Rüssel, 1956), при необходимости делали панорамную рентгенографию. Секреторную функцию слюнных желез определяли по результатам общей сиалометрии (Пожарицкая М.М., 1996).

При анализе состояния слизистой оболочки рта обращали внимание на характер имеющихся повреждений. Отмечали изменение цвета слизистой оболочки рта, наличие отечности, десквамации эпителия, элементов структурных повреждений, включая первичные и вторичные патологические элементы, признаков кератинизации, лихеноидных изменений. Во время осмотра оценивали состояние поверхности языка и его сосочков, а

также изменения красной каймы губ и кожи ротовой области.

Лабораторные методы исследования. Определение лейкоцит-модулирующей активности сыворотки крови и РЖ, отражающей их общую прооксидантную активность (ПОА), проводили по методу Маянского Д.Н. и др. (1996). Оценку общей антиоксидант-ной активности (АОА) сыворотки крови и РЖ проводили с помощью модифицированного метода А.И. Журавлёва и др. (1975).

Все хемилюминесцентные исследования проводили с помощью биохемилюмино-метра «СКИФ-0306М» (СКТБ «Наука», г.Красноярск).

Расчет коэффициента соотношения (Кс) про- и антиоксидантной активности сыворотки крови и РЖ производили по формуле: Кс = ЛМА / АОА.

Определение содержания про- (ИЛ-1(3, кат. №К050; ИЛ-6, кат. Л'°К040; ФНО-а, кат. №К020) и противоспалительных (ИЛ-4, кат. №К080) цитокинов в сыворотке крови и в РЖ выполняли иммуноферментным методом с использованием коммерческих тест-систем «Протеиновый контур» (г. Санкт-Петербург). Определение содержания ИЛ-10, ИЛ-4, ИЛ-6, ФНО-а в сыворотке крови и в РЖ проводили согласно инструкции производителя. Все измерения проводили с помощью автоматического вертикального фотометра «Уюпман» при длине волны 450 нм, устанавливая нулевое поглощение по лунке со стандартом 0. Количественное содержание цитокинов выражали в пкг/мл.

Методы статистической обработки. Статистическая обработка данных проводилась на персональном компьютере с использованием программы SPSS, версии 13 (Бю-юль А., Цефель П., 2005). Тип распределения определялся с помощью теста Колмогорова-Смирнова. При анализе результатов определялись среднее арифметическое значение (М), ошибка среднего арифметического значения (т). При статистическом анализе для сравнения средних значений различных выборок, подчиняющихся нормальному распределению, применяли критерий Стьюдента (для двух независимых выборок), t-тест для зависимых выборок и однофакторный дисперсионный анализ. При проведении корреляционного анализа для определения вида и направленности связей между порядковыми переменными рассчитывался коэффициент Спирмена, между переменными, принадлежащими интервальной шкале — коэффициент корреляции Пирсона. Различия сравниваемых показателей считались достоверными при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В работе исследовали характер воспалительных, иммуно-метаболических и клинических изменений в ротовой полости при ЛГМ и злокачественных опухолях in situ для патогенетического обоснования критериев диагностики и оценки эффективности ГОСТ и комбинированного лучевого и хирургического лечения.

Результаты клинического обследования показали, что у больных ЛГМ (I группа) и ЗОП (П группа), в момент поступления в стационар, изменения стоматологического статуса проявлялись в виде поражения слизистой оболочки рта и красной каймы губ с воспалительными изменениями пародонта.

Согласно данным литературы основным в клинической картине ЛГМ и в меньшей степени при злокачественных опухолях in situ является увеличение лимфатических узлов. Лимфатические узлы увеличиваются у 45-50% больных, причем периферические, в том числе челюстно-лицевой области, вовлекаются в процесс чаще (33-38%) (Пустовал Е.И., 1987; Волкова М.А., 2001). По сведениям Л.А. Гайсенюк (2000) шейные лимфатические узлы вовлекаются в процесс у 60-80% больных.

В настоящем исследовании при физикалыгом обследовании клиническая картина заболевания в первую очередь характеризовалась вовлечением в процесс периферических лимфоузлов, которые были увеличены у 100% больных ЛГМ. Чаще всего в процесс вовлекались шейные (91,4%) и надключичные (95,7%) лимфоузлы, значительно реже

подмышечные (58,6%), паховые (24,3%) и подчелюстные (20,0%). Поражение одной группы периферических лимфоузлов регистрировалось только в 4,3% случаев, 2 групп -в 12,8% случаев, 3-4 групп - у 52,9% пациентов, у 31,4% больных были поражены все группы.

Увеличение лимфоузлов средостения по результатам рентгенографического исследования и компьютерной томографии обнаружено у 85,7% больных, причем у 11,4% (8) медиастинально-торакальный индекс превышал 1/3. Лимфатические узлы брюшной полости были вовлечены в процесс у 28,6% пациентов.

Поражение экстралимфатических органов или тканей на момент осмотра диагностировано у 34,3% пациентов. Наиболее часто в процесс вовлекались легкие (31,4%) и селезенка (22,9%), значительно реже печень (8,6%), кости (5,7%). Массивное поражение селезенки зафиксировано у 4 человек (5,7%).

Анализ стоматологического статуса обследованных больных показал, что на этапе диагностики опухолевого процесса пациенты предъявляли жалобы на кровоточивость десен, которая регистрировалась у 14,6% пациентов 1-й группы и у 26,2% - во И-й группе. Причиной возникновения геморрагического синдрома у больных, проявляющейся кровоточивостью десен и геморрагиями на слизистой оболочке, помимо воспалительного процесса в пародонте, возможно, являлась также тромбоцитопения, которая отмечалась у больных ЛГМ. Помимо жалоб на кровоточивость десен 6,3% больных ЛГМ и 16,7% пациентов со ЗОП ротовой полости жаловались на сухость в полости рта, жжение, затруднение при проглатывании вязкой слюны. У 18,8% пациентов 1-й группы отмечались боли в полости рта — самостоятельные и/или при пережевывании пищи, тогда как все больные И-й группы жаловались на боли в месте локализации опухоли и прилегающих к ней тканях. На неприятный запах изо рта и на увеличение лимфоузлов жаловались 14,6% и 54,8% пациентов соответственно 1-й и И-й группы.

Распространенность воспалительных заболеваний пародонта в 1-й группе больных составила 100%, а во Н-й - 71,5%. Наиболее часто у больных сравниваемых групп (I и II) диагностировали хронический генерализованный пародонтит (XIII) различной степени тяжести, соответственно у 83,4% и 52,4%. Следует отметить, что если у больных ЛГМ регистрировали только пародонтит легкой и средней степеней тяжести, то у больных lift группы только в 4,8% случаев - Xl II был тяжелой степени.

Хронический гингивит выявлен соответственно у 16,7% (1-я группа) и у 14,3% (П-я группа) обследованных пациентов, у которых чаще всего встречалась только катаральная форма заболевания. При этом активность воспаления и выраженность его клинических проявлений не имела качественных и количественных отличий по сравнению с больными с XI11 без соматической патологии.

Таким образом, результаты клинического обследования показали, что у больных ЛГМ и ЗОП in situ в момент поступления в стационар изменения стоматологического статуса проявлялись в виде поражения слизистой оболочки рта и красной каймы губ с уменьшением скорости секреции ротовой жидкости, воспалительными заболеваниями пародонта, что, по-видимому, связано с негативным влиянием на органы и ткани полости рта токсикоза, вследствие самого опухолевого процесса, а'также изменениями иммунного статуса.

В связи с этим возникает вопрос о механизмах развития воспалительного процесса в пародонте больных ЛГМ и ЗОП in situ.

С позиций современных знаний ключевым звеном патогенеза не только воспаления, но и канцерогенеза и опухолевой прогрессии, относится дисбаланс цитокинового профиля с преимущественной гиперпродукцией провоспалительных цитокинов (Бережная Н.М., Чехун В.Ф., 2000; Кадагидзе З.Г., 2003; Антонов В.Г., Козлов В.К., 2004; Ghosh P. et al., 1995; Yasumoto К. et al., 1995; Srivastava P.K., 2002). Цитокиновая дисре-

гуляция при онкологических заболеваниях является одной из основных причин развития общей иммунодепрессии и иммунной резистентности опухолевого клона к воздействию эффекторов иммунной системы (Молчанов О. Е. и соавт., 2001; Антонов В.Г., Козлов В.К., 2004).

В работе установлено увеличение концентрации провоспалительных цитокинов в сыворотке крови (табл. 1) и в ротовой жидкости (табл.2) на фоне компенсаторного роста противовоспалительного цитокина ИЛ-4 как у больных ЛГМ (группа I), так и со злокачественными опухолями тканей ротовой полости (группа II).

Таблица 1.

Уровень про- и противовоспалительных цитокинов в сыворотке крови больных лимфогранулематозом (I), опухолями губ и языка (II) и хроническим генерализованным пародонтитом (III) до лечения (М±ш)_

Цитокины, пкг/мл Группы обследованных лиц

Контроль (п=23) I (п=32) 11 (п=37) III (п=25)

1 2 3 4

ИЛ-lß 45,6±5,7 104,5±7,15 Рг. ,<0,001 91,3±4,2 Рз.,<0,001 73,2±3,16 Рд-г<0,001 P« < 0,05

ФНО-а 46,7±5,9 118,2± 9,3 P2-i<0,001 9б,4±3,7 Рз_,<0,001 87,9± 5,6 Pi,<0,001 Р4-!<0,05

ИЛ-6 4,2±0,3 11,5±0,23 Рм<0,001 7,3±0,35 р3.1<0,05 6,7±0,27 P4-I<0,05 P4-I<0,05

ИЛ-4 27,5±2,1 44,8±3,3 P2-i<0,001 38,2±3,5 р3.,<0,001 31,4±1,45 Р4_г<0,05

Примечание: в скобках - количество обследованных лиц в группе.

Таблица 2.

Уровень цитокинов в ротовой жидкости больных лимфогранулематозом (I), опухолями губ и языка (II) и хроническим генерализованный пародонтитом (III) до лечения

(М±т)

Цитокины, пкг/мл Группы обследованных лиц

Контроль (п=23) I (п=32) II (11=37) III (п=25)

1 2 3 4

ИЛ-lß 14,2±2,9 107,1±7,7 Рз-1<0,001 103±7,4 Рз.,<0,001 72,4±8,1 P4-i<0,001 Р4-2<0,05 Р4_З<0,05

ФНО-а 18,7±1,75 105,5±8,3 р2.,<0,001 138,5±8,2 Рз_ ,<0,001 94,5±5,5 p4-i<0,001 Р4_2<0,05 Р4_З<0,05

ИЛ-6 9,7±1,0 61,2±12,3 р2.,<0,001 43,4±6,8 рз.,<0,001 35,4±5,1 Р4.1<0,001 Р4_2<0,05

ИЛ-4 9,4±2,2 28,6±7,1 Рг-,<0,001 33,5±2,5 Рз.,<0,001 13,3±2,9 P4_2<0,0f Р4-з<0,05

Примечание: в скобке - количество обследованных лиц в группе.

У больных ЛГМ концентрация ИЛ-lß, ФНО-а и ИЛ-6 в сыворотке крови была выше, чем в крови пациентов со злокачественными опухолями в полости рта, а в ротовой жидкости - напротив, ниже, что свидетельствует о системном и местном дисбалансе ци-токинового статуса у обследованных пациентов.

Результаты многочисленных исследований, проводившихся в последние 10-15 лет, свидетельствуют о том, что наибольшее значение в качестве маркеров опухолевого роста и прогностических факторов при онкологических заболеваниях имеют ИЛ-lß, ФНО-ct, ИЛ-2, ИФН-у, ИЛ-6 и ИЛ-4. Установлена взаимосвязь уровня данных цитокинов с агрессивностью течения опухолевого процесса, метастатическим потенциалом, риском развития рецидивов и продолжительностью жизни больных (Тугуз А.Р. и соавт., 2003; De Vita F. et al„ 1991; Kos J. et al„ 2000; Schweiger A. et al„ 2000).

Особую роль интерлейкины играют в формировании патогенеза опухолевых заболеваний системы крови, в том числе лимфом, при которых патоморфологическим субстратом являются клетки, относящиеся к основным продуцентам и/или потребителям цитокинов (Грачева Л.А. и соавт., 1998; Ягужинская O.E. и соавт., 2001; Meyers С.А et al., 2005). На сегодняшний день не вызывает сомнений об активном участии в патогенезе ЛГМ следующих интерлейкинов: ИЛ-1, ФНО-а, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИФН-у (Ругаль В.И. и др., 2002; Скворцова Н.Е., 2005; Mantovani G. et al., 1996; Panaiotidis P. et al., 1996; Trentin L. et al., 1997; Izban K.F. et al., 2000;'Poppema S„ Van der Berg A., 2000; Peters M. et al., 2001).

Результаты исследования, судя по значениям уровня про- и противовоспалительных цитокинов свидетельствуют о высокой активности воспалительного процесса в ротовой полости как у больных ХГП без соматической патологии, так и у пациентов с ЛГМ и ЗОП in situ. По характеру изменения уровня противовоспалительного цитокина ИЛ-4 можно сделать вывод о менее выраженной компенсаторной реакции у больных ЛГМ и ЗОП in situ по сравнению с больными ХГП. Кроме того, по уровню роста концентрации провоспалительных цитокинов в сыворотке крови больных ЛГМ, ЗОП и в меньшей степени у пациентов с ХГП можно говорить о системном, а в ротовой жидкости - о местном проявлении их флогогенной активности.

Как известно, одной из важнейших систем, регулирующих гомеостаз клетки, и, следовательно, организма в целом, является система регуляции перекисного окисления липидов (ПОЛ). В связи с этим, с целью установления степени нарушения баланса в системе «оксидалт-антиоксидант» в организме обследованных больных в работе изучали состояние про- и антиоксидантного статуса в сыворотке крови и ротовой жидкости пациентов как в момент их поступления в стационар, а также на разных сроках после противоопухолевого (ПХТ- и лучевой терапии) и хирургического лечення. При этом в качестве группы сравнения и контроля соответственно были пациенты с ХГП различной степени тяжести (Ш-я группа) и здоровые доноры, не страдающие соматическими заболеваниями (IV группа). Так, было показано, что при опухолевых процессах, судя по изменению ПОА сыворотки крови (рис. 1) и ротовой жидкости (рис. 2), происходит значительное усиление прооксидантного статуса, которое проявляется как на системном, так и на местном (ротовая полость) уровне.

В патогенезе, как самих опухолевых заболеваний, так и осложнений их лечения важную роль играют нарушения антиоксидантного статуса организма, ведущие к токсическому повреждению клеточной мембраны и усугублению синдрома эндогенной интоксикации (Поспелова Т.И., 1998; Зозуля Ю.А. и соавт., 2000; Brown N.S., Bicknell R., 2001; Ray G., Husain S.A., 2001). Так, исследование показало, что у обследованных больных, происходит выраженное снижение АОА сыворотки крови и РЖ (табл. 3). Снижение АОА сыворотки крови и РЖ больных ЛГМ и ЗОП in situ, по всей видимости, было связано с тем, что в процессе злокачественного роста здоровые органы опухоленосигеля

теряют эндогенный а-токоферол, в то время как в опухолях он накапливается (Никифорова Н.В. и соавт.,1993; СЬеезешап К.Н. й а1„ 1988).

*/х

Контроль (Пг=26) 1-я группа (п=:32) 11-я фуппа (п=37) Ш-я группа ХГП

(п=25)

Рис. 1. Прооксидантная активность сыворотки крови больных разных групп до начала лечения.

* - р<0,001 по сравнению с контрольной группой; ** - р<0,05 по сравнению с 1-й группой и х - по сравнению со П-й группой больных.

1,4

1Д -

к в 1

-г*

0,8 -

В

я 0,6 -

"о

0,4 -

0,2 -

0 -

/**/х

Контроль (гт=26) 1-я группа (п=32)

И-я группа (п=37)

Ш-я группа ХГП

(п=25)

Рис. 2. Прооксидантная активность ротовой жидкости больных разных групп до начала лечения.

* - р<0,001 по сравнению с контрольной группой; ** - р<0,05 по сравнению с 1-й группой и х - по сравнению со П-й группой больных.

В свою очередь, накопление избыточного количества антиоксидантов приводит к блокаде процессов ПОЛ и тем самым служит фактором усиленного и бесконтрольного роста опухоли (Сливинский Г.Г. и др., 1992). Причем, результаты как экспериментальных, так и клинических исследований показывают, что введение антиоксидантов обладает противоопухолевым эффектом (Горожанская Э.Г. и др., 1995).

Таблица 3.

Показатели антиоксидантной активности сыворотки крови и ротовой жидкости больных разных групп до лечения (М±т) _

Группы больных Количество АОА (усл.ед.)

больных Сыворотка крови Ротовая жидкость

I 32 3,17±0,15*\х 6,33±0,48*

II 37 5,63±0,34* 4,52±0,35*/х

III 25 6,72±0,54 7,32±0,55*

Контроль 26 7,8±0,12 11,3±0,74

Примечание: * - р<0,05 по сравнению с контролем; - р<0,05 по сравнению с данными у больных XI11 (III группа).

Результаты исследования показали, что при ЛГМ и ЗОП in situ, судя по изменению ПОА сыворотки крови и РЖ, выявлено значительное усиление оксидантного статуса, которое проявляется как на системном, так и на местном уровне. Помимо этого, усиление ПОА сыворотки крови и ротовой жидкости при ЛГМ и ЗОП in situ практически было идентичным с полученными результатами у больных XI11. Кроме того, судя по результатам оценки ПОА и антиоксидантной активности (АОА) сыворотки крови и РЖ, а также их соотношения у больных ЛГМ и ЗОП in situ наблюдается как системное, так и местное изменение баланса в системе «оксидант-антиоксидант» за счет снижения анти-оксидантного статуса вследствие чего, вероятно, усиливаются процессы СРО с развитием окислительного стресса.

Таким образом, непосредственно опухоль даже на этапе установления диагноза в клетках и тканях больного опухоленосителя вызывает комплекс многокомпонентных и взаимно отягощающих процессов, приводящих к развитию выраженного эндотоксикоза, определяющего особенности развития воспалительного процесса в различных органах и тканях.

Для уточнения характера взаимодействия цитокинового и прооксидантно-оксидантного гомеостаза был проведен корреляционный анализ уровней провоспали-тельных цитокинов и показателей, характеризующих АОС, в РЖ больных ЛПЗ. При проведении корреляционного анализа с расчетом коэффициента Пирсона были выявлены значимые положительные и отрицательные связи между щиокинами и показателями ан-тиоксидантного статуса до начала ПХТ. Между данными цитокинами и коэффициентом ПОА/АОА РЖ, рост которого отражает сдвиг окислительно-антиокислительного баланса в сторону ПОА, корреляционная связь с ИЛ-ip была положительной, а с ИЛ-4 в РЖ-отрицательной.

Таким образом, основными событиями определяющих механизм развития клинических проявлений воспаления в ротовой полости больных ЛГМ и ЗОП in situ, судя по полученным результатам, а также данными научной литературы могут быть:

1) структурно-функциональные изменения ткани десны в виде расширения межклеточных пространств, уменьшение количества десмосом в шиповатом слое эпителия, набухания и снижения функциональной активности клеток, слабо выраженной моно-нуклеарной инфильтрации (Петрова Т.Г., 2009);

2) усиление активности СРО с развитием окислительного стресса на фоне снижения факторов АОС защиты;

3) повышение уровня провоспалительных цитокинов ИЛ-Ip, ИЛ-6 и ФНО-а с компенсаторным повышением противовоспалительного цитокина ИЛ-4, продуцируемые не только эффекторными клетками воспаления, но и самими опухолевыми клетками;

4) эндогенный токсикоз, вызванный «естественным течением» опухолевого процесса и обусловленный влиянием опухоли на метаболизм хозяина (Уманский М.А. и др.,

1979; Лосева М.И. и соавт., 2005).

В последние десятилетия современная противоопухолевая терапия больных с онкозаболеваниями увенчалась значительными успехами. Использование эффективных ГОСТ программ, в которых имеются определенные сочетания цитостатических препаратов, антиметаболитов, противоопухолевых антибиотиков, стероидных гормонов позволило значительно улучшить прогноз для больных ЛГМ (Переводчикова Н.И., 1993; Гершанович М.Л. и соавт., 1999; Лосева М.И. и соавт., 2000; Гершанович М.Л., 2004).

Результаты исследования показали, что у больных ЛГМ через 6 мес после ГОСТ, наблюдалось ухудшение гигиенического состояния полости рта (ИГ), а через 12 мес хотя происходит улучшение этого параметра, его значение все еще сохранялось на достоверно высоком уровне. Показатели интенсивности воспаления десны по индексу РМА и его распространешюсти (PI) на разных сроках исследования у больных ЛГМ значимо снижаются, но через 12 мес наблюдения эти показатели также превышали соответствующие значения в группе контроля. В то же время степень кровоточивости десен больных ЛГМ, оцениваемая по индексу ИКД, практически не менялась на разных сроках после лечения, хотя стоит отметить, что у 31 (64,6%) больного на отдаленном сроке наблюдения (12 мес) данный показатель укладывался в пределах контрольных цифр. Анализ индивидуальных параметров ИКД на отдаленном сроке наблюдения (12 мес) показал, что их среднее значение у больных ЛГМ не отличался от средних цифр до лечения за счет широкого разброса у остальных 17 (35,4%) больных.

После проведения комбинированной хирургической и лучевой терапии у больных ЗОН in situ показатели ИГ на разных сроках наблюдения закономерно улучшались, хотя у части обследованных лиц в этих группах сохранялись на достаточно высоком уровне, чем в контроле. Подобная картина наблюдалась у больных ЗОП in situ при оценке интенсивности воспаления десны по индексу РМА и его распространенности (PI).

Анализ результатов оценки степени кровоточивости десен выявил, что у 16 (38,1%) больных ЗОП in situ через 6 мес сохраняются признаки кровоточивости, а через 12 мес -эти проявления не отмечались.

Таким образом, результаты клинического обследования и оценки стоматологического статуса свидетельствуют о достаточно высокой клинической эффективности лечения больных ЗОП in situ, чем пациентов с ЛГМ.

Осложнения ПХТ у больных ЛГМ приводили к ухудшению субъективного состояния пациентов, о чем свидетельствовал рост частоты ряда жалоб, в том числе стоматологического характера. При этом на первый план выступали жалобы, связанные с развитием геморрагического синдрома, присоединением бактериальных, вирусных, грибковых инфекций, снижением функциональной активности слюнных желез, изменением вкусовой чувствительности.

Исследование клинических проявлений поражения СОР показало, что в процессе ПХТ те или иные изменения встречались у 82% пациентов, страдающих ЛГМ. К моменту полной или частичной клинико-гематологической ремиссии (КГР) у больных ЛГМ наиболее часто в процессе ПХТ наблюдалась отечность слизистой, причем количество таких пациентов увеличивалось в 2 раза по сравнению с состоянием до лечения. К периоду КГР данный показатель практически не менялся. Отечность была особенно характерна для слизистой щек и языка.

Анализ особенностей стоматологического статуса у больных ЛГМ в динамике противоопухолевого лечения свидетельствует о значительных нарушениях в полости рта. В отличие от острой фазы заболевания, т.е. до начала химиотерапии, когда клиническая симптоматика выражена не ярко и доминируют симптомы имеющихся заболеваний па-родонта и интоксикации, в период лечения у больных нарастают клинические проявления отрицательного влияния противоопухолевой терапии: увеличивается отечность, су-

хость, атрофия слизистой оболочки рта, нарушается вкусовая чувствительность, увеличивается выраженность хронического воспаления пародонта, снижается скорость секреции РЖ, ухудшается гигиеническое состояние полости рта, повышается интенсивность кариеса зубов.

В то же время у больных ЗОП in situ отмечена достаточно высокая эффективность комбинированного лучевого и хирургического лечения.

Результаты настоящего исследования свидетельствуют о том, что на фоне ПХТ у больных JITM возрастет ПОА сыворотки крови (рис. 3) и РЖ (рис. 4), а в период КГР -несколько снижается, но остается на достаточно высоком уровне. Повышение ПОА сыворотки крови и РЖ говорит об усилении свободно-радикальных процессов ПОЛ под действием цитотостатическях препаратов, как на системном, так и на местном уровне.

|

0,18 0,16 0,14 0,12 -0,1 -0,08 -0,06 0,04 0,02 -0

До

- Контроль(п=26) -П-я группа (п=37)

*/**1х

12 мес

-О— 1-я группа (п=32) -•- Ш-я группа ХГП (п=25)

Рис. 3. Прооксидантная активность сыворотки крови больных на разных сроках после лечения.

* - р<0,001 по сравнению с контрольной группой; ** - р<0,05'по сравнению со И-й группой и'

■х — по сравнению с Ш-й группой больных.

Активация ПОЛ является не только одним из патогенетических механизмов всех этапов канцерогенеза (Зозуля Ю.А. и соавт., 2000; Warner H.R. 1993), но и механизмом реализации токсичности противоопухолевых препаратов в отношении нормальных тканей (Петухов В. И. и др., 1992; Лосева М.И. и соавт., 1999; Иванов A.B. и др., 2005; Sinha В.К., Mimnough E.G., 1990). A.B. Иванов и др. (2005), М.И. Лосева, Т.И. Поспелова (1999) показали, что при ЛПЗ дисбаланс ПОЛ-АОЗ с преобладанием процессов СРО регистрируется не только до начала лечения, но и усугубляется при ПХТ, сохраняясь в период ремиссии заболевания.

В результате проведенного исследования выявлено, что изменения АОА при ЛГМ до начала лечения характеризовались системным (в циркулирующей крови) и местным (в ротовой полости) подавлением антиоксидантных механизмов защиты и активацией процессов СРО, судя по уровню ПОА. Под действием цитостатиков в динамике проведения ПХТ у больных ЛПЗ происходило снижение АОА РЖ, а в период КГР наблюда-

лась некоторое ее повышение, которое не достигало контрольных величин данного показателя (табл. 4).

а

1.6 п 1,4 -1,2 1

0,8 0,6 0,4 -0,2 -0

*/**/х

*/**Jx

*/**/х

До

12 мес

—♦—Контроль (n=26) —О— 1-я группа (n=32)

—Д—Н-я группа (n=37) -•- Ш-я группа ХГП (n=25)

Рис. 4. Прооксидантная активность ротовой жидкости больных на разных сроках после лечения.

* - р<0,001 по сравнению с контрольной группой; ** - р<0,5 по сравнению со Н-й группой и х - по сравнению со Ш-й группой больных.

Таблица 4.

Показатели антиоксидантной активности ротовой жидкости больных разных групп до и после лечения (М±т) __

Группы больных До лечения После лечения

6 12 мес

1(32) 6,33±0,48* 6,81±0,33* 7,67±0,92*

11(37) 4,52±0,35*/х 7,11±0,63* 8,12±0,63*

III (25) 7,32±0,55* 8,82±0,51 9,74±0,17

Контроль (26) 11,3±0,74 11,3±0,74 11,3±0,74

Примечание: * - достоверные различия по сравнению с данными контрольной группы и х - Ш-й группы.

В динамике ГОСТ, судя по результатам расчета коэффициента соотношения ПОА/АОА, у больных ЛПЗ развивается выраженный системный и местный окислительный стресс, обусловленный активацией процессов СРО и снижением антиоксидантной системы защиты. В период КГР отмечается ослабление окислительного стресса, но сохраняется «напряжение» в системе «оксидант-антиоксидапт».

В целом, проведение ПХТ, являющейся основным методом лечения лимфом, способствует прогрессированию окислительного стресса, который, в свою очередь, играет значительную роль в формировании синдрома эндогенной интоксикации (СЭИ). В условиях развития СЭИ и окислительного стресса увеличивается частота и тяжесть осложнений цитостатической терапии и снижается ее эффективность (Журавлев Ю.И., 1995; Шварцбурд П.М., 1997; Байкова В.Н. и др., 2005; Yokomizo А. et al.,1995; Ray G„ Husain S.A., 2001).

Проведение ПХТ усугубляло дефицит механизмов антиоксидантной защиты, и стимулировало процессы ПОЛ, о чем свидетельствовал рост показателей ПОА и снижение АОА не только сыворотки крови, но и РЖ в динамике ПХТ.

В то же время у больных ЗОП in situ происходила неуклонная нормализация баланса про- и антиоксидантной систем после комбинированного лучевого и хирургического лечения. Результаты исследования также показали, что проведение комбинированного лучевого и хирургического лечения больных ЗОП in situ сопровождалось нормализацией цитокинового профиля. Проведение программной ПХТ сопровождалось тенденцией к нормализации цитокинового профиля в сыворотке крови и в РЖ больных ЛГМ, что выражалось в снижении повышенных уровней провоспалительных цитокинов ИЛ-1 ß, ФНО-а, ИЛ-6 и IFN-y уже на фоне ПХТ и дальнейшем их уменьшении в случае наступления полной или частичной КГР. При наступлении КГР концентрация провоспалительных цитокинов была существенно ниже, чем до начала лечения и в динамике ПХТ.

Снижение провоспалительных цитокинов в РЖ сопровождается повышением противовоспалительного цитокина ИЛ-4. При проведении ПХТ снижение уровня провоспалительных цитокинов, происходившее по мере регрессии опухоли, не сопровождалось улучшением окислительно-антиокислительного баланса, более того, произошло нарастание сдвига в системе ПОЛ-АОЗ в сторону прооксидантных процессов. Ухудшение ан-тиохсидантного статуса, несмотря на улучшение цитокинового профиля, демонстрирует значение цитотоксических эффектов противоопухолевых препаратов в поддержании окислительного стресса.

В целом, есть все основания утверждать, что окислительный стресс у больных ЛПЗ до начала ПХТ является следствием самого опухолевого процесса и поддерживается высокими уровнями провоспалительных цитокинов ИЛ-lß, ИЛ-6 и ФНО-а. В то же время, в динамике ПХТ причиной развития окислительного стресса, вероятно, становится токсичность противоопухолевого лечения.

Анализ эффективности ПХТ больных ЛГМ и комбинированного лучевого и хирургического лечения пациентов ЗОП в ротовой полости по сравнению с эффектами терапии пациентов ХГП оценивали по совокупности положительных и отрицательных результатов клинического обследования и данных лабораторного исследования по 3-х бальной шкале.

На рис. 5 представлены результаты обобщенного анализа эффективности ПХТ больных ЛГМ и комбинированного лучевого и хирургического лечения пациентов ЗОП в ротовой полости по сравнению с эффектами противовоспалительной терапии пациентов ХГП на сроке 6 мес наблюдения. Так, у 25% (8) пациентов 1-й группы результаты лечения признаны хорошими, у 31,2% (10) - удовлетворительными, а неудовлетворительными - 43,8% (14). Эффективность лечения больных П-й группы на этом сроке наблюдения была выше, чем у пациентов 1-й группы. В этой группе больных у 29,7% (11) результаты лечения признаны хорошими, у 43,2% (16) - удовлетворительными. В то же время, у 27,1% (10) больных П-й группы результаты лечения признаны неудовлетворительными, что в 1,6 раза меньше, чем у пациентов 1-й группы. В отличие от больных 1-й и П-й группы, эффективность лечения пациентов с ХГП (III) была значительно выше. В этой группе у 56% (14) пациентов результаты лечения признаны хорошими, у 28% (7) — удовлетворительными и только у 16% (3) - неудовлетворительными (рис. 5).

У больных П-й группы из 10 пациентов с неудовлетворительными результатами лечения у 9 пациентов были обнаружены очаги метастаза в лимфоузлах. Всем этим пациентам было проведено повторное комбинированное лучевое и хирургическое лечение.

На отдаленных сроках лечения (12 мес) показатели эффективности лечения больных были более благоприятными, хотя у больных I и II группы выявлены пациенты с отрицательными результатами, которым требовалось проведение дальнейшего лечения

(рис. 6). Так, у 43,7% (14) пациентов 1-й группы результаты лечения признаны хорошими, у 37,5% (12) - удовлетворительными, а неудовлетворительными - 18,8% (6). Отсюда видно, что в этой группе больных к концу срока наблюдения (12 мес) число больных с неудовлетворительными параметрами эффективности лечения сократилось в 2,3 раза.

холями губ и языка (II) и хроническим генерализованным пародонтитом (III) на сроке 6 мес.

* - достоверные различия по сравнению с данными у больных 111-й группы, ** - И-й и х - 111-й группы (р<0,05).

У 56,7% (21) больных Н-й группы результаты лечения признаны хорошими, у 35,1% (13) - удовлетворительными и только у 8,2% (3) - неудовлетворительными. В Ш-й группе у 64% (16) пациентов резз'льтаты лечения признаны хорошими, у 36% (9) -удовлетворительными. В этой группе больных неудовлетворительные результаты лечения не были выявлены (рис. 6).

В итоге, наибольшая эффективность лечения на отдаленных сроках наблюдения (12 мес) была отмечена у больных ХГП. У пациентов Н-й группы эффективность комбинированного лучевого и хирургического лечения была достаточно высокой, но у части больных (8,2%) все еще сохранялись негативные последствия как самого процесса, так и, вероятно, лучевого и хирургического лечения. Наибольшее число больных (18,8%) с негативным результатом лечения было выявлено среди пациентов 1-й группы, хотя у большинства из них, отмечен хороший (43,7%) и удовлетворительный (37,5%) лечебный эффект.

Таким образом, нарушения антиоксидантного статуса и цитокинового профиля вносят существенный вклад в токсическое повреждение нормальных тканей, усугубляя побочное действие цитостатических препаратов. В результате развития опухолевого процесса и частичного распада опухолевой ткани под действием факторов защитных систем происходит активация процессов СРО, способствующих усилению деструктивных процессов. Одновременно с этими событиями наблюдается усиление продукции провоспалительных цитокинов (в частности ИЛ-1 (1 ИЛ-6 и ФНО-а). Поскольку известно, что провоспалительные цитокины могут запускать и усиливать реакции СРО, не исключено также их участие в процессах деструкции в очаге воспаления. В результате активации СРО и роста провоспалительных цитокинов усиливаются структурно-

функциональные нарушения в слизистой оболочке рта больных ЛГМ и ЗОП in situ.

18,8

II (n=37)

I (rv=32)

0

Ш(п«25)

36

J 64

"X

0

10

20

30

40

50

60

70 %

□ Хороший 0 Удовлетворительный ■ Неудовлетворительный

Рис. 6. Результаты эффективности лечения больных лимфогранулематозом (I), опухолями губ и языка (II) и хроническим генерализованным пародонтитом (III) на сроке 12 мес.

* - достоверные различия по сравнению с данными у больных Ш-й группы, ** - Н-й и х - Ш-й группы (р<0,05).

При проведении ПХТ, судя по повышению ПОА РЖ, в тканях слизистой оболочки рта также активируются процессы СРО на фоне продолжающего снижения антиокси-дантного потенциала с развитием выраженного окислительного стресса. Изменения в системе «оксидант-антиоксидант» сопровождается снижением уровня провоспалитель-ных цитокинов и ростом противовоспалительного цитокина ИЛ-4. Данный факт свидетельствует о том, что основными источниками провоспалительных цитокинов является опухолевые клетки, поскольку при проведении ПХТ объем опухолевой ткани существенно уменьшается, что, по-видимому, приводит к снижению уровня этих медиаторов.

В период частичной или полной КГР у больных ЛГМ наблюдалось умеренное снижение выраженности окислительного стресса, уменьшалась концентрация провоспалительных цитокинов, которая сопровождалась ростом уровня противовоспалительного цитокина ИЛ-4 в РЖ.

1. Нарушения стоматологического статуса у больных лимфогранулематозом и злокачественными опухолями губ и языка характеризуются воспалительными изменениями пародонта, слизистой оболочки рта и красной каймы губ. Воспалительный процесс в ротовой полости при злокачественных опухолях губ и языка сопровождается выраженной отечностью, кровоточивостью и болевыми симптомами на месте локализации процесса и в прилегающих тканях, а при лимфогранулематозе - сухостью и атрофией слизистой оболочки рта.

2. У больных лимфогранулематозом и злокачественными опухолями губ и языка установлено усиление прооксидантной активности и снижение антиоксидантного потенциала сыворотки крови и ротовой жидкости, что сввдетельствует о развитии окислительного стресса. При лимфогранулематозе окислительный стресс носит преимущественно системный, а при злокачественных опухолях губ и языка - местный характер, что

ВЫВОДЫ

отражает степень повреждения не только в очаге опухолевого процесса, но и тканей полости рта.

3. В сыворотке крови и в ротовой жидкости больных лимфогранулематозом и злокачественными опухолями губ и языка выявлено увеличение концентрации как провос-палительных цитокинов, так и противовоспалительного цитокина ИЛ-4. У больных лимфогранулематозом содержание ИЛ-1р, ФНО-а и ИЛ-6 в сыворотке крови было выше, а в ротовой жидкости - ниже, чем у пациентов со злокачественными опухолями губ и языка, что свидетельствует о системном характере изменения цитокинового статуса при лимфопролиферативном процессе.

4. Корреляционный анализ результатов исследования выявил прямую и статистически значимую связь между содержанием провоспалительных цитокинов ИЛ-1р и ФНО-а и прооксидантной активностью сыворотки крови и ротовой жидкости, что свидетельствует об их участии в развитии окислительного стресса у больных онкологическими заболеваниями.

5. На отдаленных сроках после полихимиотерапии больных лимфогранулематозом и комбинированного лучевого и хирургического лечения пациентов со злокачественными опухолями губ и языка выявлено улучшение их стоматологического статуса, которое характеризуется уменьшением активности воспалительного процесса в тканях ротовой полости на фоне снижения содержания провоспалительных цитокинов ИЛ-10, ФНО-а и ИЛ-6 и повышения содержания противовоспалительного цитокина ИЛ-4, а также восстановления баланса про- и антиоксидантной активности сыворотки крови и ротовой жидкости.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

В качестве дополнительных критериев диагностики нарушений стоматологического статуса и оценки эффективности лечения больных лимфогранулематозом и со злокачественными опухолями в полости рта рекомендуется оценить про- и антиоксидантную активность и определить концентрации про- (ИЛ-1р, ФНО-а) и противовоспалительных (ИЛ-4) цитокинов в ротовой жидкости.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Петрова Т.Г. Баланс про- и антиоксидантной активности сыворотки крови и ротовой жидкости у больных лимфопролиферативными заболеваниями / Т. Г. Петрова, Д. Д. Цырендоржиев, А. В. Ефремов, Н. П. Карева, А. Л. Шаповалова, Ю. Ю. Чебаненко // Сибирский онкологический журнал. - 2008. - Т. 26, № 2. - С. 46-49. (из списка ВАК РФ).

2. Петрова Т.Г. Клинические и морфологические особенности воспалительного поражения пародонта при лимфопролиферативных заболеваниях / Т. Г. Петрова, Д. Д. Цырендоржиев, А. В. Ефремов, Н. П. Бгатова, А. Л. Шаповалова, Ю. Ю. Чебаненко // Сибирский онкологический журнал. - 2008. -Т. 28, № 4. - С. 26-31. (из списка ВАК РФ).

3. Чебаненко Ю.Ю. Изменение клинико-лабораторных показателей полости рта у больных онкологическими заболеваниями в динамике комплексной терапии / Ю.Ю. Чебаненко, Т.Г. Петрова // Материалы 1У-й научно-практической конференции с международным участием «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов». - Новосибирск: НГУ, 2009. - С. 199.

4. Чебаненко Ю.Ю. Системные и местные воспалительные реакции у больных онкологическими заболеваниями орофарингеальной зоны / Ю.Ю. Чебаненко, Д.Д. Цырендоржиев // Труды II Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Вопросы патогенеза типовых патологических процессов». - Новосибирск, 2010. - С. 284-285.

5. Петрова Т.Г. Оценка эффективности комбинированного лечения больных раком

орофарингеальной зоны / Т.Г. Петрова, Ю.Ю. Чебаненко, Д.Д. Цырендоржиев // Материалы У-го Сибирского конгресса «Челюстно-лицевая хирургия и стоматология», Сибирских симпозиумов «Новые технологии в ортопедической стоматологии» и «Воспалительные заболевания челюстно-лицевой области»,- Новосибирск: Сибмедиздат НГМУ, 2010. - С. 232-237.

Соискатель Чебаненко Ю.Ю.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АОА- Антиоксидантная активность

АОЗ - антиоксидантная защита

АОС - антиоксидантная система

ЗОП- Злокачественный опухолевый процесс

КГР- Клинихо-гематологическая ремиссия

ЛГМ- Лимфогранулематоз

ЛПЗ- Лимфопролиферативные заболевания

ПОА- Прооксидакгаая активность

ПОЛ- Перекисное окисление липидов

ПХТ- Полихимиотерапия

РЖ- Ротовая жидкость

СРО- Свободнорадикальное окисление

СЭИ- Синдром эндогенной интоксикации

ХГП- Хронический генерализованный пародонтит

ил- Интерлейкин-1р, -4, -6, -8, -10 и т.д.

ФНО-а - Фактор некроза опухоли-а

ЧЕБАНЕНКО Юрий Юрьевич ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ПРОЦЕССА В ТКАНЯХ РОТОВОЙ ПОЛОСТИ БОЛЬНЫХ СО ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ ОПУХОЛЯМИ И ЛИМФОГРАНУЛЕМАТОЗОМ Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать «16» сентября 2011 г. Формат 60x90/16

Печ. л. 1,0._Заказ №98_Тираж 100 экз.

Отпечатано на полиграфическом участке Издательского отдела Института катализа им. Г.К. Борескова СО РАН, г. Новосибирск, пр. Лаврентьева, 5

Актуальность темы. На современном этапе развития медицины, несмотря на заметный прогресс в изучении механизмов развития опухолевых процессов различной локализации и в разработке новых методов диагностики и лечения, общая онкологическая заболеваемость неуклонно растет (Под-дубная И.В., 2001; Чиссов В.И., Дарьянова С.И., 2007; Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2008; Greenlee R.T. et al., 2000). Злокачественные опухоли, в том числе орофарингеальной области, а также гемобластозы представляют собой одну из сложнейших медико-социальных проблем онкологии и относятся к группе социально-значимых заболеваний, являясь причиной инвалидизации и смертности преимущественно трудоспособного (40-60 лет) населения многих стран (Трапезников H.H. и др., 1998). Исследования разных авторов свидетельствуют об интенсивном росте заболеваемости раком слизистой оболочки полости рта и ротоглотки (Пачес А.И. и соавт., 1988; Чуксина Т.Ю., 2008). Подобная тенденция наблюдается и с заболеваемостью гемобластозами, численность заболевших, в основном, злокачественными лимфомами и лейкозами, увеличивается темпами, опережающими общую онкологическую (Хан-сон К.П., Имянитов E.H., 2004; Демина Е.А., 2006; Ковынев И.Б. и др., 2006; Вержбицкая Н.Е., Магарилл Ю.А., 2007; Имянитов E.H., 2007; Vose J.M. et al., 2002).

В настоящее время многокомпонентные схемы полихимио- и лучевой терапии прочно вошли в практику онкологии (Гольдберг Е.Д. и др., 2000). Однако отсутствие строгой селективности противоопухолевых препаратов и лучевой терапии определяют токсическое действие на нормальные, быстро-пролиферирующие клетки органов и тканей организма (Лосева М.И. и соавт., 2000; Гершанович М.Л. и др., 2004). Как известно, эпителий слизистой оболочки рта является быстрообновляющей тканью, что делает его мишенью неселективного действия противоопухолевых препаратов и лучевого воздействия, что часто приводит воспалительным, язвенно-эрозивным и даже некротическим осложнениям в ротовой полости онкологических больных на фоне иммунодефицита (Попруженко Т. В., 1993; Любимова JI.C. и соавт., 2000; Тепа D. et al., 2000). Отсюда, изменения в слизистой и в тканях ротовой полости по мере развития опухолевого процесса in situ, а также при любых формах лейкозов и гемобластозов, на всех стадиях этих заболеваний и, особенно, при проведении полихимио- и лучевой терапии значительно отягощают общее состояние и качество жизни больных (Маковская Е. А., 2000; Гажва С. И. и др., 2003; Постнова И. В., Гажва С. И., 2003; Hou G.L. et al., 1997; Meyer U. et al., 2002; Wu J. et al., 2002; Dean A.K. et al., 2003).

Исследования, посвященные проблеме состояния полости рта у онкологических больных, до сих пор остаются разрозненными, и касаются в основном изменений состояния слизистой оболочки полости рта при острых лейкозах. К настоящему времени не систематизированы и не достаточно изучены механизмы формирования патологии в полости рта у онкологических больных в динамике проведения различных схем противоопухолевой терапии. Также отсутствует четкое представление о структурных и функциональных аспектах этих поражений.

Как известно, в патогенезе многих заболеваний, в том числе воспалительных и злокачественных процессов, важную роль играет система цитоки-нов (Бережная Н.М., Чехун В.Ф., 2000; Гельцер Б.И. и соавт., 2002; Белокри-ницкая Т.Е. и соавт., 2003; Тугуз А.Р. и соавт., 2003; Чердынцева Н.В. и соавт., 2005). Цитокины участвуют в пролиферации, дифференцировке и стимуляции различных клеток иммунной системы, а также опухолевых клеток (Ярилин А.А., 1999; Симбирцев А.С., 2002; Демьянов А.В. и соавт., 2003). Кроме того, не только иммунные клетки, но и сами опухолевые клетки обладают способностью продуцировать целый ряд цитокинов, в частности, такие важнейшие из них, как ИЛ-1 и ФНО-а (Столярова В.М. и соавт., 2000).

В патогенезе как самих злокачественных процессов, так и осложнений полихимио- и лучевой терапии важную роль играют нарушения прооксидантно-антиоксидантного гомеостаза (Зозуля Ю.А. и соавт., 2000; Brown N.S., Bicknell R., 2001; Conklin К., 2004), которые, по мнению разных авторов, поддерживаются дисбалансом цитокинового профиля, в сторону стимулирующего влияния провоспалительных цитокинов (Скворцова Н.Е., 2005; Özdemir F. et al., 2004; Pedersen L.M. et al., 2005).

Таким образом, комплексное изучение системных и местных изменений про- и антиоксидантного и цитокинового статуса у больных со злокачественными опухолями ротовой полости и лимфогранулематозом является актуальной задачей современной стоматологии, что позволит не только понять механизмы развития стоматологических осложнений, но и оценить эффективность полихимио- и лучевой терапии и хирургического лечения больных для своевременной коррекции возможных негативных последствий.

Цель исследования: исследовать патогенетические и клинические особенности воспалительного процесса в тканях ротовой полости больных лимфогранулематозом и со злокачественными опухолями губ и языка для оценки эффективности противоопухолевого и хирургического лечения.

Задачи исследования:

1. Оценить стоматологический статус больных лимфогранулематозом и со злокачественными опухолями губ и языка на разных сроках после противоопухолевого (полихимио- и лучевой терапии) и хирургического лечения.

2. Оценить общую про- и антиоксидантную активность и их соотношение в ротовой жидкости и сыворотке крови у больных лимфогранулематозом и со злокачественными опухолями губ и языка на разных сроках после противоопухолевого и хирургического лечения.

3. Изучить цитокиновый профиль (ИЛ-lß, ФНО-а, ИЛ-6 и ИЛ-4) в ротовой жидкости и в сыворотке крови у больных лимфогранулематозом и со злокачественными опухолями губ и языка на разных сроках после противоопухолевого и хирургического лечения.

4. Дать патогенетическое обоснование критериев оценки эффективности полихимиотерапии больных лимфогранулематозом и комбинированного (лучевого и хирургического) лечения пациентов со злокачественными опухолями губ и языка.

Научная новизна. Впервые проведено сравнительное исследование стоматологического статуса и охарактеризованы патогенетические и клинические особенности развития воспалительного процесса в тканях ротовой полости больных лимфогранулематозом и со злокачественными опухолями губ и языка. Впервые установлено, что активность воспалительного процесса в тканях полости рта пациентов обусловлена усилением процессов свободно-радикального окисления на фоне угнетения антиоксидантного потенциала в полости рта, выраженная в большей степени при лимфогранулематозе, чем при злокачественных опухолевых процессах губ и языка.

Впервые установлено, что нарушение стоматологического статуса у больных лимфогранулематозом и со злокачественными опухолями губ и языка сопровождается системным и местным повышением концентрации провоспалительных цитокинов (ИЛ-1 (3 и ФНО-а) и ИЛ-6, что характеризует активность воспалительного и опухолевого процессов.

Впервые показано, что проведение полихимиотерапии больным лимфогранулематозом и лучевой терапии пациентам со злокачественными опухолями губ и языка сопровождается усилением клинических проявлений воспалительного процесса в тканях полости рта с выраженной системной и местной активацией свободно-радикальных процессов на фоне угнетения антиоксидантного потенциала сыворотки крови и ротовой жидкости.

На отдаленных сроках (12 мес) после проведения полихимиотерапии больным лимфогранулематозом и комбинированного лучевого и хирургического лечения пациентов со злокачественными опухолями губ и языка выявлено снижение концентрации ИЛ-1(3, ИЛ-6, ФНО-а как в сыворотке крови, так и в ротовой жидкости.

Впервые показано, что после комплексного лучевого и хирургического лечения у больных со злокачественными опухолями губ и языка происходит нормализация баланса про- и противовоспалительных цитокинов и их про-антиоксидантного статуса. При метастазировании опухолевого процесса у больных со злокачественными опухолями губ и языка содержание провоспа-лительных цитокинов и параметры про- и антиоксидантного статуса возвращаются до исходных уровней до лечения, что требует проведение повторной терапии.

Практическая значимость.

Выявленные патогенетические и клинические особенности развития воспалительного процесса в тканях ротовой полости больных лимфогранулематозом и со злокачественными опухолями in situ позволяют прогнозировать развитие осложнений и оценивать эффективность комплексного лечения.

На основании полученных результатов дано патогенетическое обоснование критериев оценки эффективности лечения больных лимфогранулематозом и со злокачественными опухолями губ и языка учитывающих характер системных и местных изменений соотношения про- и противовоспалительных цитокинов и баланса про- и антиоксидантного статуса, которые могут быть использованы в практическом здравоохранении, в том числе, для организации диспансерного наблюдения за онкологическими больными.

Внедрение результатов исследования.

Результаты исследования внедрены и используются в учебном процессе на кафедрах терапевтической стоматологии и патологической физиологии и клинической патофизиологии ГОУ ВПО НГМУ, а также в практической деятельности отделения челюстно-лицевой хирургии ГБУЗ НСО «Государственная Новосибирская областная клиническая больница» Росздрава.

Работа выполнена в рамках темы: «Механизмы адаптивных и патологических реакций при гипоксии, ишемии, формировании хронических воспалительных процессов и средств их коррекции» (№ государственной регистрации 0195.0000566) на кафедрах терапевтической стоматологии (зав. кафедрой — д.м.н., доцент Т.Г. Петрова) и патологической физиологии и клинической патофизиологии ГОУ ВПО НГМУ (зав. кафедрой - член-корр. РАМН, д.м.н., профессор A.B. Ефремов), на базе городского гематологического центра и отделения гематологии МУЗ ГКБ № 2 (гл. врач проф. JI.A. Шпагина, зав. отделением к.м.н. И.Н. Нечунаева), на базе отделения челюстно-лицевой хирургии (зав. отделением - к.м.н. И.А. Панин) ГБУЗ НСО «Государственная Новосибирская областная клиническая больница» Росздрава и в лаборатории патологической физиологии (зав. лабораторией - д.м.н., профессор Д.Д. Цы-рендоржиев) Научного центра клинической и экспериментальной медицины СО РАМН.

Положения, выносимые на защиту:

1. В отличие от пациентов со злокачественными опухолевыми процессами губ и языка нарушения стоматологического статуса у больных лимфогранулематозом характеризуются выраженной активацией воспалительного процесса в тканях ротовой полости.

2. Активность воспалительного процесса в тканях ротовой полости больных лимфогранулематозом и злокачественными опухолями губ и языка сопровождается повышением концентраций ИЛ-lß, ИЛ-6 и ФНО-а, которые прямо коррелируют с усилением процессов свободно-радикального окисления на фоне угнетения антиоксидантного потенциала и компенсаторного нарастания уровня противовоспалительного цитокина ИЛ-4 в сыворотке крови и в ротовой жидкости.

3. На ранних сроках после полихимиотерапии у больных лимфогранулематозом и комбинированного лечения пациентов со злокачественными опухолями губ и языка происходит увеличение концентраций провоспали-тельных цитокинов, усиление свободно-радикальных процессов и угнетение антиоксидантного статуса сыворотки крови и ротовой жидкости онкологических больных. На отдаленных сроках (12 мес) после лечения у больных лимфогранулематозом и со злокачественными опухолями губ и языка происходит нормализация клинических и лабораторных показателей.

116 выводы

1. Нарушения стоматологического статуса у больных лимфогранулематозом и злокачественными опухолями губ и языка характеризуются воспалительными изменениями пародонта, слизистой оболочки рта и красной каймы губ. Воспалительный процесс в ротовой полости при злокачественных опухолях губ и языка сопровождается выраженной отечностью, кровоточивостью и болевыми симптомами на месте локализации процесса и в прилегающих тканях, а при лимфогранулематозе — сухостью и атрофией слизистой оболочки рта.

2. У больных лимфогранулематозом и злокачественными опухолями губ и языка установлено усиление прооксидантной активности и снижение антиоксидантного потенциала сыворотки крови и ротовой жидкости, что свидетельствует о развитии окислительного стресса. При лимфогранулематозе окислительный стресс носит преимущественно системный, а при злокачественных опухолях губ и языка - местный характер, что отражает степень повреждения не только в очаге опухолевого процесса, но и тканей полости рта.

3. В сыворотке крови и в ротовой жидкости больных лимфогранулематозом и злокачественными опухолями губ и языка выявлено увеличение концентрации как провос-палительных цитокинов, так и противовоспалительного цитокина ИЛ-4. У больных лимфогранулематозом содержание ИЛ-1(3, ФНО-а и ИЛ-6 в сыворотке крови было выше, а в ротовой жидкости - ниже, чем у пациентов со злокачественными опухолями губ и языка, что свидетельствует о системном характере изменения цитокинового статуса при лимфо-пролиферативном процессе.

4. Корреляционный анализ результатов исследования выявил прямую и статисти-чески значимую связь между содержанием провоспалительных цитокинов ИЛ-1(3 и ФНО-а и прооксидантной активностью сыворотки крови и ротовой жидкости, что свидетельствует об их участии в развитии окислительного стресса у больных онкологическими заболеваниями.

5. На отдаленных сроках после полихимиотерапии больных лимфогранулематозом и комбинированного лучевого и хирургического лечения пациентов со злокачественными опухолями губ и языка выявлено улучшение их стоматологического статуса, которое характеризуется уменьшением активности воспалительного процесса в тканях ротовой полости на фоне снижения содержания провоспалительных цитокинов ИЛ-1 (3, ФНО-а и ИЛ-6 и повышения содержания противовоспалительного цитокина 1Ь-4, а также восстановления баланса про- и антиоксидантной активности сыворотки крови и ротовой жидкости.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

В качестве дополнительных критериев диагностики нарушений стоматологического статуса и оценки эффективности лечения больных лимфогранулематозом и со злокачественными опухолями в полости рта рекомендуется оценить про- и антиоксидантную активность и определить концентрации про- (ИЛ-1Р, ФНО-а) и противовоспалительных (ИЛ-4) цитокинов в ротовой жидкости.