Автореферат и диссертация по медицине (14.00.19) на тему:Оптимизация лучевой терапии больных злокачественными опухолями челюстно-лицевой области и ротового отдела глотки с использованием автоматической микроденситометрии и радиопротектора

РГ 6 ОА

1 ^ ШОП 1993

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ МОСКОВСКИЙ НАУЧНО-ИССЛГДОВАТЕЯЬСЮЙ ШСТИТУТ ДИАГНОСТИКИ И ХИРУРГИИ ыЗ РФ

на правах рукописи

ГИЛЕВ АЛЕКСАНДР ВЛАДИМИРОВИЧ

ОПТИМИЗАЦИЯ ЛУТЕЬОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ ОПУХОЛЯМИ ЧЕЛЮСТКО-ЛИЦЕЮЯ ОБЛАСТИ И РОТОВОГО ОТДЕЛА ГЛОТКИ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ АВТОМАТИЧЕСКОЙ ШКРОДЕНСИТО-ЫЕГРИИ И РАДИОПРОТЕКТОРА / 14.00.19- лучовая диагностика, лучевая терапия/

АВТОРЕФЕРАТ

диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва 1993

Работа выполнена на кафедре лучевой диагностики, лучевой терапии Казанского государственного института Усовершенствования врачей, на клинической базе Казанского онкологического центра МЗ Республики Татарстан.

Научные консультанты: д.м.н., проф. Г.И. Володина д.м.н., проф. И.Л. Студенцова

Официальные опп^ентшд.ы.н., проф. Ю.И. Воробьев д.м.н., проф. B.C. Даценко д.м.н., проф. Г.В. Голдобенко

Ведущее учреждение: Российский государственный ыедицинский университет

Защита диссертации состоится "_и _1993 г.

в_ чао. на заседании специализированного Совета

Д. 084.07.01 Московского научно-исследовательского института диагностики и хирургии ЫЗ РФ. / Москва, ул. Профсоюзная д. 86 /

Автореферат разослан "___19S3.

С дгссертахшей можно сз laitj.y;:¿'ься l библиотеке Московского НИИ диагностики и хирургии КЗ' РФ. .

Ученый сещютарь опециализированиого Совета кандидат медицинских наук

□олитова Е.М.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ Т&Ы. Лучевая терапия злокачественных опухолей челюстио-лицевой области и ротоглотки занимает ведущее место среди других методов лечения / Павлов A.C., Доценко B.C. с соавт. 1980; Пачес А.У. 1983; И^Сомг 1987/.

Специфика опухолей челюстно-лкцевой области к ротоглотки заключается в близости топографо-анатомизеского сопряжения высокочувствительных к ионизирующему излучению структур и сравнительно низкочувствительных злокачественны:: новообразований /£««.. fi. flurry 1990/. Гоэтому актуален поиск путей избирательного воздействия на опухолевую ткань.

Одним из путей оптимизации предлучевой топсметричес-кой подготовки является проведение ее с использованием автоматической мккроденелтометрии / Воробьев L.A., Кузьмина Т.Б. с соавт. х992/.

В доступной литературе практически не освящен вопрос, касающийся качественной микроденситокетрии и ее значения в практике предлучевой топометрической подготовки. Поэтому оценка возможности использования новой технологии в получении более информативных изображений, полученных с пи-мощью автоматической микроденситоыетрки в сравнении с традиционно используемыми методами топометри;:, представляется актуальной задачей / Михайлов В.А. 1987; Эвентов Н.З. 1989/.

Начальным звеном, от которого зависит конечный результат, является адекватная лучевая терапия и , особенно, предлучевая топометрпческая подготовка / Бальтер С.1986/,

Наиболее информативны для клинической тонометры компьютерная и ядерно-магнитная томографии /КТ, ШУ, которые не доступны для широкой практической сети из-?"» высокой стоимости аппаратуры и исследований. Поэтому актуален поиск пут"й повышения информативности традиционного метода предлучевой подготовки на основе двухпроекционной рентгенометрии.

Повышение селективности лучевого воздействия на опу-

холи орофаршгеальной области возможно так ке путем за-пц'ты окружающих ее здоровых тканей с использованием медикаментозных препаратов / Степанюк Г.К. с соавторами 1985; Сайцуллика X.i,'. с соавт. 1987/.

Ь качестве потенциального радиопротектора объектом наших исследований стал разработанный в Казани препарат димефосфон, рекоаевдованны": для местного применения кап средство, повышающее-барьерно-защиткые функции кожи и слизистых оболочек и проявляющего антиацидотическую активность,

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ; оптимизация лучевой терапии больных злокачественными новообразоыаниями челюстно-лице-вой области с использованием автоматической ыикроденси-тометрии и радиопротекторных свойств препарата димефосфон.

Основные задачи исследования:

1. Оптимизировать рабочую схему автоматической микроден-ситометрли топоыетрических исследований челюстно-лице-вой области.

2. Сопоставить возможности автоматической микроденсито-метрии и рентгеномь грических исследован ей в разраоот-ке прецизионных методов предлучевой топометрической подготовки больных, злокачественными опухолями челюст-но-лицевой области.

3. Определить возможности цоиользовгяия метода компрессионной трансиллшивашхши: ангио^ензометрии у больных злокачественныги опухолями челюсгно-лицевой области для количественной оценки регионарного кровотока в качестве критерия'эффективности лучевой терапии. -

4. Оценить радиоаротекторные свойства препарата димефосфон при лучевой терапии больных злокачественными опухолями челюстно-лицевой области.

5. Дать практические рекомендации to топометротескому планированию лучевой терапии больных злокачественными опухолями челюстно-лкцевой области, лекарственной профилактике и лечению острых лучевых повревдешы и ре-

акций.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Впервые показана целесообразность использования автоматической микроденситометрии при помощи АВД 1 Щ

• для получения прецизионного изображения с рентгенограмм с топометрической цельи.

2. Впервые в клинике лучевой терапии злокачественных опухолей челюстно-лицевоЛ области применен способ компрессионной трансиллшинациокной ангиотекзометргн. Показана возможность метода в исследовании регионарного кровотока при применения различных г/етодов лучевой терапии и фармакологического воздействия в качестве критерия .эффективности.

3. Впервые в клинике лучевой терапии злокачественных опухолей челвстно-лицевой области использован отечественный препарат дгагс$ос£он. Изучено его действие при развитии острых лучевых реакций и повреждений. Установлено радиопротекторное действие, используемое для профилактики острых лучевых повреждений.

покитаия. гшостт на защиту .

1. Применение метода автоматической микродонситомет-рии позволяет оптимизировать рентгенометрическое планирование лучевой терапии злокачественных опухолей верхней челюсти.

2. Оценка регионарного кровотока методой компрессионной трансиллшияадпонной ангиотензометрии гозволтет объективно установить динашку опухолевого процесса у больных злокачественными новообразованиями челюстио-лицевой области при лучевом и лекарственном воздейств"ч.

3. Днмефосфон при местном применении проязляет радиопротекторное действие на здоровые ткани, окружающие опухоль, без снижения эффективности лучевой терапии злокачественных новообразований.

ШКТИЧТОШ ЗНАЧИМОСТЬ .

Впервые в практике клинической тонометрии использо-

ван автоматический кпкроденситометр А!.'Д-1 ЕЦ, позволяющий провести уточненные топометрические исследования в планировании лучевой терапии онкологических больных че-люстно-лицевой области.

Впервые метод компрессионной трансиллюминационкой ан-гиотен?ометрии рекомендован для количественной оценки э£>-фектпвности лучевой терапии злокачественных опухолей че-люстно-лицевой области.

Впервые применен•в.клинике лучевой терапии 15% раствор димефосфона в качестве средства, повышающего барьерно-за-щитные функции здоровых тканей, проявляющего антисептическую активность.Фармакологическим Комитетом КЗ СССР в инструкции по применению димефосфона определено новое показание - лечение лучевых мукозитов.

АПРОБАЦИЯ РАЕОТК; Материалы работы доложены на У1 республиканской онкологической конференции ТАССР /Казань,1582/, УШ республиканской научно-практической конференции рентгенологов и радиологе Молдавской ССР /Кишинев,1989/, ХП Всесоюзном Съезде рентгенологов к радиологов /Ленинград,1930/, конференции Казанского ГЭДУВа по результатам разработки программы "¡здоровье "/Казань ,1990/, семинаре "Дифракционная оптика, новые разрабо.гн в технологии и применении"/Москва, 1991/, У1 Всероссийском конгрессе рентгенологов и радиологов/Самара, 1932/.

РЕАЛИЗАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ }ТОГИГОБАНКЯ.

Получено положительное решение на изобретение-й 49547/ /14/38803 от 6.05.91.

По материалам диссертации• опубликовано 16 работ, в том числе в ведущих изданиях:"Медицинская радиолог"я","Медицинский реферативный журнал" и др.

Опубликованы служебные письма по применению 18? димефосфона и автоматической мшфоденситоыетрии в лечебных учреждениях Республики Татарстан.

Разработанная методика применения 15% водного раствора дтаефосфона для профилактики острых лучевых повреждений у больных злокачественными опухолями челюстно-ли-

цевой области и ротоглотки успешно внедрена в отделение Татарского онкологического : энтра г. Казани, радиохирургическое отделение МНИРРИ г. Москва.

Материалы диссертации внедрены в лекции и практические занятия с врачами-курсантами кафедры лучевой диагностики, лучевой терапии Казанского ГШУВа.

СТРУКТУРА и окьга дкескртдгта . Диссертация изложена на 203 страницах, состоит из введения, обзора литературы, главы "Характеристика наблюдений, методы исследования", главы "Результаты собственных исследований", заключения, выводов и списка литературы, содержащего 317 источников, в том числе 102 иностранных. Работа иллюстрирована 22 таблицами, 35 рисунками.

МАТЕРИАЛ И ГЛ?Г0?1Н ИОГОГИГОВАНИЯ .

Клинический материал составил 220 больных злокачественными опухолями челюстно-лицевой области и ротоглотки, из них: 66 - больные злокачественными новообразованиями верхней челюсти, 154- больные злокачественными опухолями слизистой оболочки полости рта, языка, ротоглотки.

При разработке методики автоматической микроденси-тометрии в предлучевой топометрической подготовке ерш -нивались сопоставимые по стадии и морфологическому строению группы больных. Все представленные больные таели ¡¡^ стадии рака верхней челюсти, морфологически - плоскоклеточные формы.

Для установления диагноза злокачественной опухоли верхней челюсти нами использовались как обцелр'шяты" приемы, так и специальные. Всем больным выполнялась стандартная рентгенография черепа. Диагностическая эффективность рентгенологических укладок определялась конкретной клинической ситуацией. Обязательным условием ронтгенодиагности-ческого топометрического исследования было проведение обзорных рентгенограмм в носолобной и боковой проекциях с рентгеноконтрастным паркером, установленным на уровне пред-пс агаемого максимального размера опухоли.

Для получения большей информации о состоянии решетчатого лабиринта, твердого неба, внутренних степок верх-не-челистных пазух 18 больным злокачественными опухолями верхней челюсти проведена компьютерная томография /КГ /.

Топометрическое планирование лучевой терапии злокачественных опухолей верхней челюсти'било реализовано при помощи двухпроекционной рентгенометрии и на основе автоматической микроденситометрии.

Комплекс обработки рентгеновского изображения для получения уточненной рент1онологкчесхой информации был использоепн для обработки рентгенограмм больных злокачественными опухолями верхней челюсти. Принципиальная схе;,:а комплекса приведена на рис. 1.

Автоматический микроденситометр АВД- 1 БЦ Изюмско-го оптико-механического завода использован для дешифровки рентгеновского изображения как самостоятельно, так к в сопряженном с ЭШ СМ 1420 положении. Примененный нами метод измерения оптической плотности прямострочный, в диапазоне измерения оптической плотности при работе на пропускание при минимальной фотометрируемой площади 100 мкм^ для «ерно-белих фотоматериалов 0-4 ЕЭЛ, в диапазоне 2,00-4,00 БЭЛ -1% ст измеряемой величины. Быстродействие применяемой системы составило 5000 измерений/ секунду.

Рис. 1. Схема комплекса обработки изображения в сопряжен-

ном состоянии.

Устройство накопления, обработки и отображения информации 15 ИЭ 100x100,01 имеет в основе принцип временного 'масштабирования двухмерных сигналов с помсщыо цифрового запоминающего устройства обработки и представления в виде изображения на экране видеоконтроллера. Прибор имеет возможность обмена цифровой информации с ЭВМ.

Прикладная телевизионная установка ПТУ-44 предназначена для дистанционного наблюдения на черно-белом экране видеоконтроллера.

Контуры злокачественных новообразований получены в результате рентгенометрических к микродеьситсметри-ческих исследований и представляли собой сложные фигуры, ограниченные криволинейными контурами. Исходя из точности, которая требуется при формировании полей оо-лучения для реализации различных видов лучевой терапии /-3 мм/, определяли отдельные значения контура в системе координат, относительно опорной точки- рентгено-контрастного маркера известного размера. При этом проводились исследования в системе координат X и У с последовательным соединением координат между собой, в результате чего получалась замкнутая ломанная линия, вписанная в криволинейный контур исследуемого на рентгенограмме образования. Рис. 2.

Рис. 2. Замкнутая ломанная линия, вписанная в криволиней-

ный контур.

Площадь криволинейной трапеции не противоречит приводимому гк те грату /Фкльчиков П.Ф. 1973 /.

где-/,-функция,' описывающая криволинейный контур х1,х2~кижний и ЕеРхнк^ пределы интегрирования.

В случаях, когда-Д нельзя было интегрировать аналогичным методом,использовали численный метод вычисления интеграла, для чего ^пользовалась формула трапеции. В этом случае интеграл заменялся значением площади/Рис.

3 данном случае предполагалось, что измеренная площадь контура полностью находится над осью абсцисс, т.е. все ординаты этого контура имеют положительное значение. При отрицательных ординатах осуществлялся параллельный перенос координат контура на величину/« т.е.

3/.

О

Хг со,

■х

Рис. 3. Принцип приближенного определения площади криволинейного контура путем замены ограниченной

ломанной линии контура совокушюстью элементарных прямолинейных трапеций. /у

Sj» (h- «./•

ti „ I о Л , I.

SvM'i-v1 -7-

Следовательно площадь криволинейного контура Учитывая, что ХгУ^ где L -переменный индекс, ал- максимальное количество измеренных координат, можно получить формулу трапеггал для расчета площади криволинейно-

а/

Формула /2/ позволяет определить площадь любого образования, представляющего собой криволинейный замкнутый контур.

На основе данного алгоритма осуществлялась машинная обработка сложных криволинейных контуров, которая реализовалась в вида программа.

При получении топомьтрической информации у больных злокачественными новообразованиями слизистой оболочки полости ртя, языка л ротового отдела глотки, нами использовался метод прямой инструментальной тонометрии. Кроме того данный метод использован для количественной оценки ответа опухоли на проводимое лечение / в сочетании с местным применением масла облепихи или 15$ водного раствора димефосфона /, путем последовательного измерения площади сечения опухоли через установленные промежутки получаемой ОВД /Гилев A.B. 1988/.

Техническая реализация метода осуществлялась при помощи измерителя, способного относительно опорной точки отсчета проводить координатные построения характерных точек исследуемых нояообразований орофарингеальной области.

Топометрическиь исследования проводились на одинаковом скелетотопическом уровне.

Результатом проводимых исследований ячились алрок-сиыировянные к оригиналу ломанные контуры сечений опухо-. лей, площади которых расчитывались с использованием ГЭЖ

Прямая инструментальная топометрия применена у 154 больных злокачественными опухолями орофарингеальной области. В их число 54 больных раком слизистой оболочки полости рта, 42 - раком языка, 58 - злокачественными ■опухолями ротоглотки.

Компрессионная трансиллюминационная ангиотензомет-рия у бальных злокачественными опухолями челюстно-лице-вой области использовалась для определения кровяного давления в сосудах, в том числе и лицевой артерии. Этот метод основывается на том, что сосуды слизистой оболочки полости рта при сдавлении и распластывании четко выявляются.

Степень сдавлекия сосудов определяет возможность поступления 1фови в исследуемый отрезок к позволяет определить уровень внутрисосудистого давления.

Для измерения кровяного давления в сосудах был использован аппарат М.З. Сигала, Л.И. Ллсина /1*\2/, состоящий из жесткой камеры, внутри которой установлен источник света. Камера снабжена штуцером, на который одета герметично резиновая трубка, соединенная резиновой мембраной меаду внутреннем и наружнкм кольцами. Наружное кольцо с помощь» резьбы навинчивается на корпус камеры.

Резиновой трубкой полость камеры через манометр соединена о резиновой грушей, посредством которой создается повышенное давление»:регистрируемое манометром.

Исследуемый отрезок заключается мелку осветителем, связанным з камерой давления и противоположной плоскостью кв прозрачного стекла. При повышении давления в системе становятся видны сосуды. Зател аппаратом манипу-- дяруют так, чтобы исследуемый отрезок разместился в по-

ле зрения. Затем постепенно снижается давление и по манометру регистрируется два уровня: систолический -появление пульсирующего потока на всем протяжении сг-суда, и диастолический - восстановление непрерывного изображения сосуда.

В качестве критерия, характеризующего регионарное кровообращение на стороне роста опухоли вычисляли лице-плечевой коэффициент ЛПК по формуле:

А/Д систолическое лицевой артерии

—---/ 1 /

А/Д систолическое плечеьой артерии

А/Д диастолическое лицевой артерии / 2 /

А/и, диастолическое плечевой артерии

В исследовании состояния регионарного кровотока орофарингеальной области при лучевой терапии злокачественных новообразований этот метод использовался впервые.

ОЦЕНКА МВСТНЫУ ЛУЧЕВЫХ РКАКТШ И ТТОНРТОНЗДИЙ. •

Общее количество пациентов составило 154 человека. Степень острых лучеБкх реакций и повреждений оценивалась по 4-бальной системе в срок до 3 месяцев. Использована классифг-'кация по Бардычеву С. /1988/,

Поздними считались повреждения, развившиеся в срок более 100 дней после лечения.

ЭЛ^КТРОТЕРМОМКГРИЧЖГ-УИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ОСТРОЙ ЛУЧЕВОЙ РЕАКЦИЙ у больных злокачественными новообразован. ми орофарингеальной области проведена у 73 больных, получивших лучевую терапию в сопоставимом режиме об-, лучения.

Измерения гипертермической реакции слизистых оболочек г/зущеотвлялксь в интервале СВД от 0 до 40 гр., с

иопользовшшем алектротерыометра ТПЭ «¡-1.

Показания температуры, полученные в нескольких точках, суммировались, усреднялись и регистрировались.

Данные исследования проведены в двух группах больных злокачественными опухолями оро$арингеальной области. В первой группе - сравнения, состоявшей из ЗЭ человек, лучевое лечение проводилось на фоне местного применения масла облепихи. Во ьгорой группе - основной, состоявшей из 34 человек, лучевое лечение проводилось на фоне местного применения 15% водного раствора димефос-фопа.

СТАТИСТИЧЕСКАЯ ОРРАЮТ.-.л МАТЯРИШ осуществлялась ручным и машинным способами с использованием ЭВМ различных классов: "Электроника Ш-56", "ЕС-1841", "Р-АТ" по программам, разработанным в медицинской статистике,критериям, формулам.

Несвязанные массивы сопоставлялись посредством расчета критерия Стьыдента для.независимых выборок или методом непрямых разностей.

При динамическом наблюдении за одной и той Ее группой больных применялся расчет критерия Стьидента для попарно связанных Еариант, или метод прямых разностей.

По критерию Стьвдента. проводилось сопоставление частот двух явлений в Д"~ух выборках.

При поиске связей между показателями проводился линейный корреляционный анализ, расчет критерия сопряженности "Хй-квадрат" и К-Чупрова. В ряде групп проводился расчет критерия "ХИ-кЕадрат" для наблюдения лечение-ответ.

Машинная обработка статистического материала проведена в вычислительном центре НПО Прикладная оптика г. Казань

рияулкгатн ИССЛСТОЙДНИЙ И ИТ пттоптпшнв

Для улучшения результатов лучевой терапии злока-

чественных опухолей очень важна оптимизация ее первого этапа - предлучевой топометрической подготовки^

Прецизионность лучевой терапии злокачественных опухолей должна гарантировать с одной стороны оптимальность лучевого воздействия на зону опухоли, с другой стороны - минимальные радиационные повреждения окружающих новообразование здоровых тканей. .

Одним из путей оптимизации лучеЕого воздействия является повышение ^го точности путем усовершенствования предлучевой топометрической подготовки.

Нами проведено сопоставление трех методов: рентгенометрического, микроденситометрического, компьютерной томогра^.к.

У 18 больных злокачественными новообразованиями верхней чолэстя Ш-а сгалки наши сравнительные исследования абсолютных размеров контуров опухолей показали существенное варьирование не смотря на идентичность стадии заболевания. Приняв за 100$ площадь контура опухоли, определенную у каждого больного методом КГ. мы подсчитали ее в % при использовании рентгенометрии к мккроденситометпии. Было установлено, что размеры площади опухоли, определенные методом ЕГГЛ, существенно меньше, чем и КГ и составили в среднем 22,7 ± 2,1% / Р*0,01/.

В то не время результата автоматической микроден-ситометрии и компьютерной томографии статисти':еск" достоверно не отличаются друг от друга, разниц", между ними составила в среднем 9,0 ± 0,9# / Р^ОД/.

Оценка точности методов компьютерной томографии, автоматической микроденситометри:: и рснтгонэ;. трии отражена на рис. 4.

Для вычисления возможности использования автоматической микроденситометрии в клинической практике предлучевой тонометрии били сопоставлены результаты дистанционной лучевой терапии больных злокачественными опухо-

лями верхней челюсти 1~-а стадии двух групп. Критерием Еффективносгк лучевой терапии явилась продолжительность жизни больных.

кт

I [КТ шт^ь вРгм

Рис. 4. Оценка точности измерения контуров опухолей у больных злокачественными опухолями верхней челюсти Ш-а стадии, измеренных методами РГК, КГ, АЩ.

Больныг,: первой группы лучевая терапия проводилась на рентгенометрическом планировании. Площадь контура опухоли, исследованная у них методов автоматической микро-денситометрии рзтроспектквко, превышала площадь опухолей, исследованных рентгенометрически на 19,6 - 1,3%. В этом случае только часть с пух о л;, находилась в пределе 80$ результирующей ызодозы. Указанный диа~азон изо-дозного перепада является оптимальным для злокачественных опухолей верхней челюсти.

Продолжительность жизни этой группы была в среднем 14,1 ±5,2 мес.

Аналогично' больным второй груплы лучевая терапия

планировалась на основании рентгенометрии к последующей автоматической микроден^-гтометрии получэнных рентгенограмм. Продолжительность низни этой группы больных составила в среднем 66,5 ± 14,8 месяцев, а 80-90/5 изо-дозная экспонента заключала весь контур опухол::, сформированный на основе автоматической гысроденсигометрии.

У обеих групп больных площа,"" опухоли определялись двумя методами: рентгенометрическим и автоматической мшфоденситометрии, Выявлена разница показаний площадей в каждой группа больных, обследованных однотипным методом. Пр:: сравнении средних различий з обеих группах для рентгенометрического метода площадл контуров новообразований составили 283 и:.?' /р=о,2/.

При исследовании различий плоцатеГ' контуров новообразований в первой и второй группах методом автоматической мшфоденситометрии ь относительных значениях, они не превысили 8%. В какой-то мере эти величины были закономерны для обеих групп больных злокачественными новообразованиями верхней челюсти Ш-а стадии.

Разница в конечном результате лучевого лечения, проведенного на основании автоматической микроденскто-метрии и рентгенометрического планирования и результата корреляционного анализа позволяет заключить, что метод автоматической микроденситометрии имзет преимущество перед рентгенометрически.

В современных публикацглх, посвященных планированию лучевой терапии, описаны все три метода гредлучзяой топометрил. Наиболее информативным является КГ. Олнако ее низкая доступность не позволяет расчитывать на широкое использование данного метода з клпническо:" топомет-рик.

Исследования последних лет указывают, что с повышением качества рентгеновского изображения, одним из путей которого являетоЯ автоматическая микроденситомет-рия могут быть оптимизированы как последующие этапы

планировак-щ лучевой терапии, так и улучшены результаты лечения. Полагаем, что наиболее целесообразно использование комплекса обработки рентгеновского изображения, включающего: автоматический микроденситометр АВД 1 Щ, ыиниЭБМ СЫ 1420, устройство накопления и обработки информации 15 ИЭ 100x100,01, промышленную установку ПГУ-44. Поречисленнке компоненты данного комплекса серийно выпускаемого отечественной промышленностью и мы ставили своей задачей привлечь внимание к ним специалистов, работающих в подразделениях пред-лучевой топометрической подготовки.

Одним из путей оптимизации лучевой терапии злокачественных новообразований является использование радиопротекторов. Сочетание лучевсй терапии с химиотерапией позволяет избирательно влиять на опухолевую ткань путем увеличения дозы лучевого воздействия, уменьшением риска высокой локальной реакции на радиационное воздействие. В этой связи наибольший интерес представляет радиопротекторы общего действия: циста-мина гидрохлорид, мексамин, а так se препараты местного действия: метилурацил, масло облепихи, масло шиповника /Бардычев U.C., Переелегин И.А. 1585/. Важность проблемы стимулирует поиск соединений различных классов, обладающих радиопротекторными эффектами.

Объектом наших исследований явился отечественный препарат димефозфон, синтезированный, и изученный в Казани /Студенцова И. А. с с эеъ 1989/. Этот препарат был всесторонне гзучен кам в эксперименте, так и в кли-шлсе, рекомендован для широкого применения ти большом числе различных заболеваний как средство, стабилизирующее клеточные мембраны. В эксперимента ин-витро было доказано мембргнопротекторное действие димефосфо-на в концентрациях 5 «10° M - 1«1Ô~ M в большем диапазоне, чем препарат сравнения. Димефосфон повышал теп-лоьую денатурацию белка в концентрациях l-106_]_-io4 11

превышая по эффективности ортофен,

Экспериментальное исследования димефосфона при его местном применении выявили комплекс ценных терапевтических эффектов: противовоспалительный - препг-рат локализовал воспалительный процесс, ускорял его заживление, стимулировал иммунореактивность, активность нейтрофклов уровня лизоцима. Наряду с противовоспалительным действием препарат проявляет контактную бактерицидную активность.

Димефосфон в 155? водном растворе усиливает ба-рьерно-защитную функции кожи, уменьшая проницаемость сосудов, усиливая противоаллергический эффект. Бма исследована и подтзерздена безвредность димефосфона при длительном его пр^.-енекии. Комтлекс этих эффектов был подтвержден клиническими испытаниями, проведенными согласно решению Фармакологического Комитета МЗ СССР.

На основании этих испытаний димефосфон в 1Ъ% водном растворе был рекомендован для широко о применения в качестве средства, повышающего барьерно-защитную функцию кожи и слизистых оболочек, проявляющего антисептическую активность. Влияние хомтлекса фармакологических эффектов димефосфона дало стимул для нового направления его : :<сперилентального и клинического изучения в качестве радиопрот- ".тора параллельно на кафедрах фармакологии Казанского и Башкирского медицинских институтов и нами на базе радиологического отделения Татарско1 з онкологического центра, кафедре лучевой диагностики, лучевой терапии Казанского ГВДУВа.

В качестве препарата сравнения было выбрано масло облепихи, традиционно и широко применяемое в практике лучевой терапии /Гершанович М.Л. с соавт. 1980; Чернов В.Н. 1982/.

Проведенные нами клинические исследования в процессе лечения злокачественных опухолей орофарингеаль-но" области подтвердили местное радиопротокторное дей-

. ствг_ 15% водного раствора димефосфона. Было установле-,1 но, что при дистанционной лучевой терапии злокачествен-1 ных опухолей оро$арингвальной области: слизистой оболочки полости рта, языка, ротоглотки в стадии заболевания Т1_ЛМ0 применение аппликаторов, пропитанных \Ъ% вод-1шм расвором димефосфона, существенно снижает кнтенсив-ность острых лучевых.реакций. Оценка ее по Бардычеву

вой реакции у больных злокачественными опухолями орофарингеальной области, облученных на фоне димефосфона и масла облепихи.

Исследование 15л водного раствора димефосфона при острых лучевых реакциях у больных злокачественными новообразованиями челюстно-лицевой области выявило местное радиозащитное действие

Отмечена четкая разница в интенсивности средних значений острых лучевых реакций при той же суммарной

очаговой дозе дистанционной лучевой терапии между основной группой больных, облученных на фоно 1Ь% водного раствора димефосфона и контрольной группой, облученной на фоне местного применения масла облепихи. .

У всех больных, облученных на фоне димефосфона, острая лучевая реакция выявилась преимущественно после СПД= =30 гр, в то время как у группы сравнения, облученной на фоне масла облепихи, острые лучевые реакции проявились после СЦД=10 гр, что доказывает радиозащитные свойства димефосфона относительно окружающих опухоль здоровых тканей.

При сравнении острой лучевой реакции наблюдалось повышение локальной те:, лературы слизистой оболочки полости рта, языка, ротового отдела глотки, которое было зарегистрировано на фоне масла облетай у больных с местным распространением первичного опухолевого очага Т^ после СДД=30 гр., Т2 после СДД=20 гр., после С1Щ=30 гр при Тд. Максимальная локальная температур^ слизистой оболочки была повышена после завершения курса лучевой терапии, Интегральный сдвиг этого показателя независимо от стадии заболевания был максимальным после СПД=40 гр. На фоне димефосфона достоверного -сдвига - температуры при распространенности опухоли Т^ но было выяв;енп, при Т3 она повышалась в среднем на 0,56 ± 0,02 градуса в сравнении с исходной и составила 37,01 ± 0,16 градусов.

Для объективизации противоопухолевого эффекта лучевой терапии злокачественных опухолей орофарингеалыюй области, нами был применен способ компрессионной трансиллюминационной ангиотеизометрии лицевой артер'"!, количественны/ показателем которого явилось соотношение систолического и диастоличе_кого артериального давления на стороне поражения в лицевой артерии к таковому в плечевой артерии, В норме зтот показатель близок к единице

ц увеличивается при локальном патологическом процессе, в том числе при опухолях орофарингеальной области с Т2.

При лучевой терапии мы наблддали сдвиг величины ЛПК в сторону его нормализации.

Сдгиг ЛПК к норме мы наблюдали при лучевой терапии больных злокачественными новообразованиями слизистой оболочки полости рта, языка и ротового отдела глотки на чоне масла облепихи. Средний исходный показатель ЛПК при ОД=0 гр. был 1,83 ± 0,66/1,64 ± 0,02; при СЦЦ=40 гр. 1,41 ± 0,07/ 1,11 ± 0,04. А ср. 0-40 гр.«0,41 - 0,01/0,53 ± 0,02. Р£0,01.

Аналогично менялся ЛПК у оольнкх, облученных на фоне дкмефосфона, однако у этой группы больных сдвиг ЛПК был значительно больше, причем достоверной разницы его с нормой не было выявлено. Исходной показатель ЛПК больных основной групш составил 1,80 £ 0,03/1,61 - 0,02. Уровень его на СПД=40 гр. составил 1,19 ± 0,05/1.09 ± 0,03 и был'значительно меньше, чем в контроле.

Достоверные различия конечного ЛПК основной группы в сравнеьии с нормой отсутствуют.Л ср. 0-40 гр=0,12 ± 0,07/0,11 ± 0,04. Р=0,2.

Существенный различия в интенсивности острой лучевой реакции в основной группе и контрольной позволяют заключить прямое влияние диыефосфона на ее развитие и наличие противовоспалительного действие препарата.

На фоне димефосфона больные субъективно легче пере-, носят лучевую терапию, а динамика ЛПК и локальной термометрии больных объективно подтверждает радиозащитное действие препарата.

Выявление радиопротекторного действия димефосфона на слизистые оболочки, окружающие опухоль у онкологических больных орофарингесЬгьной области, поставило вопрос о степени избирательности этого эффекта. Было оценено антибластомное действие дистанционной лучевой терапии у большгх злокачественными новообразованиями небных мин-

далин на фоне действия 15% раствора димефосфона. Изменение площади опухоли до и ..осле лучевой терапии у двух групп больных: основной, леченной на фоне димефосфона, и контрольной, леченной на фоне масла облепихи," показало, ч^о димефосфон не только не умэнылает, но даже усиливает антябластомннй эффект ионизирующего излучения» После лучевого воздействия в контрольной группо больных площадь контуров злокачественных опухолей ротоглотки была в среднем на 17.7 - 2,5,t больше, чем в основной группе, где лучевая терапия синхронизировалась с местном применением д::мефосфона /' 01 /. Сокращение площади опухолей ротоглотки у больных, облучение: на фоне местного применения 15!? водного раствора димефосфона было более интенсивным в сравнении с группой, получавшей аналогичное ле гение на фоне' масла облепихи, что позволяет заключить наличие антибластомного действия препарата.

Это наблюдение совпадает с экспериментальными исследованиями, проведенными на кафедре фармакологии Казанского медицинского института, где бил^ установлено торможение перевивных асштных опухолей поело лечения димефосфоном. Препарат снизал среднюю смертельную доз,, тотального облучения мышей при суммарной поглощенной дозе рентгеновского облучения 100 ри бш более эффективен, чем радиопротектор цястамин.

Итоги наших наблюдений стимулировали дальнейшее изучение меточных механизмов фармакологического действия димефосфона. ЕУло установлено, что он проявляет защитное действие на мембраны эритроцитов при свободно-радикальном гемолизе / Зиганпшна Л.Е., Студенчова и.А. с соавт. 1987/.

При лучевой терапии злокачественных новообразований нередки лучевые повреадения различной степени выраженности. Рассматривая лучевые повреадения как сложный процесс, связанный с нарушением трофики, следузт

имеи, в виду, что он требует адекватной терапии, сочетающей резорбтиьное и местное действие препаратов различного типа.

Для местного применения рекомендуется метилурацилл, •Общий аффект от его применения достигает 79?. С этой же цель» используют витаминизированные масла: облепихи, шиповника.

: Е^ряду с препаратами костного действия используют препараты, обладающие общий действием: трасилол, в качестве ингибитора биологически активных кининов. Наря- ' ду с блокированием продуктов распада тканей, этот препарат благотворно влияет на сосудистую стенку, уменьшает отек, обладает .выраженным анальгезирующхм действием.

Применение в схеме компламина, солкосеркла и про-дектана в сочетании с гливенолом, диктовалось необходимостью активизации внутритканевой гемодинамики, по-„вы-юная эффектов утилизация кислорода, усиления противовоспалительных эффектов, стабилизации фпебодинами-ки.

. Для очищения очага лучевого повреждения от некротических тканей целесообразно использование растворов, содержащих протеолатические'ферменты: тр>шснн, химо—

ТРИПС1.Н.

Е^и лучевых .¡овреадениях благотворное действие димефосфона обусловлено комплексом его местных эффектов, установленных на различных моделях в экспериментальных . исследованиях.

Препарат при местном-применении в 15% водном растворе ускорял аахивдение очагов лучевого повреждения, вызванного воздействием ультрафиолетового излучения на коже морских свинок. ..

моделях острых отеков мышей и крыс было получено подтверздение влияния димефосфона на воспалительную реакцию при резорбтивноы действии препарата. Установле-

но, что димефос^лн тормозил развитие отека, не уступая по эффективности димедролу, уменьшая величину отеков, индуцированных гистаыином и серотонином / Зиггншина Л.Е. 1988/.

При резорбтивном действии и в большей степени при местном приыенон!Ш дпиефосфон ускорял развитие воспалительных реакций.

Стимуляция регенеративного процесса 15$ водным раствором димефосфона при местном лрименении сопровоада-ется повышением содержания нуклеиновых кислот, нейтрального солерастворимого коллагена, снижением уровня продуктов лерикисного окисления липвдов, повышением барьерно-защи"-ой функции, уменьшением проницаемости сосудов.

Клиническими испытаниями в НИИ им. A.B. Вишневского г. Москва, кафедры хирургии первого Московского медицинского института, кафедры хирургической стоматологии второго Московского медицинск го института установлена способность димефосфона ускорять заживление ран, особенно шфицированных-кожно^ышёчных ран.

Нашими исследованиями'расширены показания для применения димефосфона как лекарственного средства местного действия."

Включение димефос.Ъона в лекарственную комплексную терапии больных злокачественными новообразованиями орофарингаальной области, у которых после лучевой терапии возникли лучевые повреждения, увеличило число пациентов с полным заяивлением дефекта до 85,756 / в группе сравнения 54,65? /, ускоряла заживление до 33,0 +-8 дней / в группе сравнения 57* 11 дней/, что отражено на рио. 6.

В этой части р. Зоты в качестве критерия эффективности лечения лучевых повреждений била использована компрессионная траноиллшинадаонная ангиотензалетрия лицевой артерии. Лице-плечевой коэффициент /ЛПК/ был

ш//////////////ж/т

го

С

ЧО 60

■

и. ослепихн

Во ioo

у///т\

заживление

димефосфон

Рис, 6. Сравнительная оценка сроков лечения лучевых ' повреждений в зависимости от использования в комбинированной схеме -1555 водного раствора димефосфона или масла облепихи и ее эффективность в %.

исходно вше'у всех больных с лучевыми повреждениями орофарингеальной области в обеих группах больных: 1,62± 0,07/1,36± 0,05 и соответственно 1,69*0,09/1,35* ¿0,08. Входе лечения ЛПК снижался более существенно и приближался к норме в группе больных, получавших 1Ь% водчий раствор димефосфона до 1,29^0,62/1,17*0,03 , чем в группе сравнения, получавшей масло облепихи; 1,43± 0,06/1, ..Л), 03.

Мы п'олгтаем, что показатель ЛПК может быть использован не только при воспалительных, и тарвматических процессах челюстно-дицевой области, но и цри динамическом наблюдении за процессом лучевой терапии и заживлении лучевых повреждений у больных злокачественными но-

вообразованкями ороЛярингеал^ной области.

Побочные эффекты лучевой терапии, проявляющиеся острой лучевой реакцией при лечении злокачественных опухолей челюстно-лицевой области, чаще всего является основанием для перерыга в лечении, которые могут быть однократные или многократные. В настоящее время имеются ".роткворечивые суждения о целесообразности непрерывных и расщепленных курсов лучевого'лечения. Тем не менее считается, что расщепление лучевого лечения является вынужденной мррой и результаты его на 10!? хуже в сравнении с непрерывными куосами лечения foot¡хм-(п; a.t bit J$8?; р Vit&S, U.ZanW JSZSI.

В связи с эт:ви у ограниченного контингента больных нами исследована возможность осуществления непрерывного курса лучевой Tept ::и на фоне местного применения с профилактической целью 15!? водного раствора димефосфона. Под наблюдением находилось 18 больных злокачественными опухолями ротового отдела глотки со стадией заболевания Т2_^0М0. После СГЩ=40 гр. лучевая терапия проползалась в том же режиме по 2 гр. - за фракцию до 60 гр. Таким образом, больные без перерыва получили дополнительно по 20 гр.

После СПД=60. гр. острая лучевая реакция П-а степени наблюдалась у 16 больных. Площадь опухолей уменьшилась на 95!? в основной группе, получавшей 1. 5% раствор димефосфона, и на 85!? в группе сравненгл, где лучевая терапия синхрогчзировалась с местным применением масла облепихи. Таким образом удалось получить дополнительно 105? антябластомного эффекта / Р< 0,05 /.

Наблюдения за этими больными в течении двух лет выявили отсутствие рецидивов и лучевых повре.% зний.

Наш наблюдения послужили основанием для испытания димефосфона в качестве радиопроте^торного средства ведущим учреждением данного профиля: Научно-исследователь-

ским институтом диагностики и хирургии ЫЗ Российской Федерации. Эти испытания били проведены -.о глас но решения Фармакологического Комитета МЗ СССР в 1990 г. и полностью подтвердили результаты наших исследований.

Профилактика радиомукозигов при лучевой терапии больных злокачественными опухолями орофарингеальной области явилась одним из показаний местного применения димефосфона согласно н^вой инструкции по использованию этого препарата.

Наши исследования являются фрагментом заявки на изобретение "Способ .защиты здоровых тканей от повреждающего действия ионизирующего излучения" Л 46547/14/ 038803 от 06.05.91. по которой этот способ признан охраноспособным. В решении указывается, что вопрос о выдачи охранного документа будет решен после принятия соответствующих законодательных актов Российской Федерации и СНГ.

В К В О Л Н

1. При планировании дистанционной лучевой терапии больных злокачественными опухолями верхней челюсти метод автоматической микродьнситометрии рентгенограмм при определении площади новообразований, сопряженных органов и структур имеет преимущество перед рентгенометрией и приближается по точности к компьютерной томографии.

2. Комплекс обработки рентгеновских изображений, включающий АВД-1 Щ, позволяет получить адекватную метрическую информацию о распространенности злокачественного новообразования.

3. Топометрическ^е планирование, выполненное на основе автоматической микроденситометрии у больных злокачественными опухолями верхней челюсти, исходные данные

которых сопоставили, позволяет увеличить продолжительность жизни в 4,7 раза в сравнении с больными, которым топометрическое планирование осуществлялось рентгенометрическим методом.

4. Впервые использованный нами для характеристики распространенности злокачественных опухолей челюстно-лицевой области метод компрессионной трансиллюминационной ангиотензометрии позволяет установит'1, изменения регионарного кровотока в пораженной области и мажет быть рекомендован для динамического наблюдения при лучевой терапии злокачественных опухолей этой локализации.

5. Количественный показатель компрессионной трансиллюминационной ангиотензометрии / ЛПК / позволяет определить динамику регионарного кровотока в процессе лечения лучевых повреждений челюстно-лицрчой области.

6. Местное применение димефосфона в 15% водном растворе при дистанционной и сочетанной лучевой терапии больных злокачественными опухолями орофарингеаль-ной области уменьшает интенсивность острой лучевой реакции и локальной гипертермии слизистых оболочек в тоне облучения.

7. Местное применение димефосфона не уменьшает антибластомного эффекта лучевой .ерапии злокачественных опухолей орофарингеальной области.

8. Димефосфон при местном применении в водном растворе улучшает результаты комплексной.терапии лучевых поврездений орофарингеальной области.

9. Профилактическое применение димефосфона позволяет реализовать лучевуто терапию непрерывным курсом.

ПРАКПГПШВ РШМММИ.

1. Комплекс обработки изображений АЦД-1 БЦ, выпускаемый отечественной промышленностью /Изюмский 01.12/, рекомендуется для ыикроденситометрической обработки рентгенограмм при планировании лучевой терапии больных злокачественными опухоллми верхней челюсти на предлучевом этапе.

2. Предложена схема комплекса обработки изображений на основе А1/Д-1 Щ, максимально адаптированная к предлучевой топомегрической подготовке больных.

3. Лице-плечевой коэффициент ЛПК рекомендуется для объективного динамического наблюдения за опухолями и лучевыми повреждениями в ходе лучевой терапии больных злокачественными новообразованиями орофарингеальной области.

4. 15% водный раствор димефосфона рекомендуется для местного применения, профилактики и лечения острых лучевых реакций и лучевых повреждений при лучевой терапии злокачественных опухолей челюстно-лицевоГ: области и ротового отдела глотки.

■СПИСОК РАБОТ. ОПУЕ!.. .К0ВАНШХ ПО Tff.fB ЫССЕРГА1Ш

1. Гилев A.B. Отдаленные результаты лечения рака . верхней челюсти//У1 Республиканская онкологическая конференция: Тез. докл., Казань.-1932.-С. 270-272.

2. Гилев A.B., Спасов Г.А. К вопросу о лечении эстезионейробластом// Актуальные вопросы рентгенодиагностики и лучевой терапии: Тез. докл., Казань.-1984.-С. 23-24.

3. Гилев A.B., Гиниятуллин А.Г. Математическое обеспечение при прямой инструментальной топометрии боль-

ных раком слизистой оболочки полости рта// Мед. реферативный журнал, раздел У1.-1988, Jf8.-C.56.

4. Володина Г. И., Гил er A.B. Приспособление для прямой инструментальной гопометрии при лучевой терапии рака слизистой оболочки аолости рта//Кед. радиология.--198Э, Jib.-C. 82-84.

5. Володина Г.И., Гилев A.B. Лучевая терапия в комбинированном лечении рака слизистой оболочки полости рта//Стандартизация лучевых методов диагностики: Тез. докл. УШ Республиканской конференции рентгенологов и радиологов Молдавской ССР "Тимнул".-1989.-С.163-164.

Ь. Володина Г.К., Гилев A.B. Экспериментально-клиническое обоснование применения инструментальной топометрии у больных раком полости рта//ХП Всесоюзный съезд рентгенологов и радиологов. Мед. i диология.-1990.-К 9.-С.27.

7. Гилев A.B. Уточненная инструментальная топо-метрия рака полости рта//Совершенствование профилактики, диагностики,.-.лечения и реабилитации в практическом здравоохранении: Тез. докл. конференции ГВДУВа по ре- . зультатам разработки программы "Здоровье" на 1986-1S90 г.г.- Казань.-1990.-С.162-163.

8. Гилев a.B., Студенцова И.А., Замятин O.A. Способ защиты здоровых тканей от повреждающего действия ионизирующего излучения//3аявка на изобретение № 4954749/13/38803 от 06.05.91.-22c.

9. Володина Г.И., Г лев A.B. Применение димефос-фона для купирования острой лучевой реакции при лечении рака шейного отдела пищевода//Актуальные проблемы ле-

лечения рака пищевода и желудка: Тез. докл. научно-практической конференции.-Казань.-1991,-С.61-R3.

10. Володина Г.И., Замятин O.A., Гилев A.B. Клиническое применение 15% раствора димефосфона для профилактики лучевых реакций слизистых оболочек у больных раком полости рта и глотки/УСовременные методы диагностики и лечения:Материалы научно-практической конференции. -Казань. -1991. -С. 149-150.

11. Гилев A.B., Дябин Ю.П., Попов Ю.Б. Медицинские аспекты применения комплекса обработки изображения на базе А2.1Д-1 БЦ//Дкфракдионная оптика, новые разработки в технологии и применении: 1.!атериалы семинара.-Москва.-1991.-С.111.

12. Гилев A.B., Гилева Т.Г. Роль автоматической ыикроденситометрии в оптимизации лучевой терапии рака верхней челюсти: Тез. докл. конференции, посвященной 70-летию общества стоматологов и 100-летию проф. Е.А. Дом-рачевоЙ.-Казань.-1992.-С.67-68.

13. Ксембаев С.С., Плев A.B. Трансиллшминационная ангиотензометрия в количественной оцрнке острой лучевой реакции у больных раком лолостк рта//Тез. докл. конференции, посвященной 70-летизо общества стоматологов и 100-летию проф. Е.А. Домрачевой.-Казань.-1932.-С.68-63.

14. Гилев A.B. ¿йшроденситометрическая оптимизация рентгенометрического метода топометрии у больных злокачественными опухолями челюстно-лицевой области//Современ-ные методы диагностики и лечения: I/атериалы регионарной научно-практической конференции.-Альметьевск.-1992.-С.7-8.

15. Володина Г.П., Гилев A.B. Перспективы развития топометрии в планировании лучевой терапии//Современные