Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Прогнозирование гиперпластических заболеваний у женщин постменопаузального возраста

На правах рукописи

Гаспарян Анна Матевосовна

ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ГИПЕРПЛАСТИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У ЖЕНЩИН ПОСТМЕНО ПАУЗАЛЬНОГО ВОЗРАСТА

14 00.01 - Акушерство и гинекология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

□ОЗ1ТТ556

Москва 2007

003177556

Работа выполнена на кафедре акушерства и гинекологии с курсом - перинатологии ГОУВПО «Российский университет дружбы народов».

Научный руководитель:

Профессор кафедры акушерства и гинекологии ФПКМР ГОУВПО

«Российский университет дружбы народов»

доктор медицинских наук А.Б.Эдокова

Официальные оппоненты:

Профессор кафедры акушерства и гинекологии РГМУ,

доктор медицинских наук Л.М.Каппушева

Профессор кафедры акушерства и гинекологии

ММА им И М Сеченова, доктор медицинских наук,

профессор А.П.Кирющенков

Ведущая организация

Московский государственный медико-стоматологический университет.

Защита диссертации состоится «_»_2007г в часов на

заседании диссертационного совета Д.212 203 01 в Российском университете дружбы народов по адресу 117333, г Москва, ул Фотиевой, Д 6

С диссертационной работой можно ознакомиться в Научной библиотеке Российского университета дружбы народов (117198, г Москва, ул Миклухо-Маклая, д 6)

Автореферат разослан «_»_2007 г

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор И.М.Ордиянц

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСИТИКА РАБОТЫ. АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ.

В последние годы проблема менопаузального периода жизни женщин приобретает особую актуальность, главным образом, благодаря увеличению ее продолжительности В современном мире средняя продолжительность жизни женщин в развитых странах составляет 78,3 года, а средний возраст наступления менопаузы - 50,8 лет (I Рикш,2001)

В большинстве экономически развитых стран мира наметилась отчетливая тенденция к значительному возрастанию частоты гиперпластических процессов, возникающих в тканях матки Гиперпластические заболевания гениталий объединяют различные формы заболевания, основной чертой сходства которых является клеточная пролиферация стромальных и паренхиматозных элементов, не являются ни признаком воспаления, ни злокачественным новообразованием К таким заболеваниям относятся полипы и гиперплазии эндометрия, аденомиоз и миому матки (Р Оис-Со1гап с* а1,1999)

Гиперпластические процессы эндометрия (ГПЭ) являются одним из широко распространенных патологических процессов и составляют 23% среди всех гинекологических заболеваний (В И Кулаков, Л В Адамян,1999) Частота миомы матки колеблется от 10% до 27%, а эндометриоз встречается, в среднем, у 40% женщин Среди всех поражений эндометриозом на долю аденомиоза приходится от 8,8 до 61,5% (Л В Адамян, Е В Андреева, 1999, А Г Погасов, 1998)

Согласно мнению ученых, изучающих гиперплазию гормональнозависимых органов репродуктивной системы, однотипность преморбидного фона у пациенток с доброкачественными гиперпластическими процессами матки, предполагает сходство патогенетических механизмов их развития (Е М Вихляева,2000, М Левгур и соавт ,2000)

Среди различных факторов, обусловливающих развитие гиперпластических процессов матки, до недавнего времени рассматривался преимущественно гормональный дисбаланс в организме женщин (В П Сметник, 2000), однако исследования Б И Лавера (1999) показали, что в патогенезе ГПЭ и циклических изменений в эндометрии значительная роль принадлежит изменению активности лизосомного аппарата эндометрия и, в частности, состояния лизосомных мембран. При непосредственном участии лизосомальных ферментов осуществляются процессы

программированной клеточной гибели, механизм которых лежит в основе многих заболеваний (Новиков В С., 1999). По данным К Чашем (1999), Л Д Оразмурадовой (2002), Н Ю Григорьевой (2003), при увеличении лабильности мембран лизосом возрастает апоптотическая активность, что дает основание считать гиперпластические процессы матки (ГПМ) заболеваниями, связанными с ингибицией апоптоза.

Среди внеклеточных факторов, регулирующих апоптоз, все большее внимание в последнее время уделяется интегриннам Интегрины - это большое семейство поверхностных рецепторов Ген СРШа кодирует образование специфических интегриновых рецепторов, отвечающих за межклеточные контакты и сосудистые нарушения на клеточном уровне Функция интегринов в программированной клеточной гибели представляется как передача сигналов, влияющих на активность специфических генов или их продуктов, которые непосредственно реализуют гибель клетки Исследования Н Ю Григорьевой (2003), О Т Лобановой (2003) показали роль гена вРШа нарушения механизмов запрограммированной клеточной гибели в генезе ГПМ

Выделенные и идентифицированные А Б Полетаевым и соавт (1998) эмбриотропные аутоантитела (ЭаАТ), позволяют оценивать интегральный показатель иммунорезистентности, определить показания для иммуноррегирирующей терапии при эндометриоидных кистах яичников (Л Д Оразмурадова, 2002) и у женщин с внутренним эндометриозом в репродуктивном возрасте (О Т Лобанова, 2003)

Вместе с тем, ни одна из теорий развития гиперпластических заболеваний гениталий не в состоянии раскрыть наиболее важные для практических врачей звенья патогенеза, воздействуя на которые можно своевременно и эффективно проводить профилактику и лечение данной патологии у женщин старшей возрастной группы

Актуальность настоящего исследования обусловлена поиском новых подходов, направленных на выяснение нераскрытых вопросов по прогнозированию и доклинической диагностике гиперпластических заболеванияй гениталий в постменопаузе

ЦЕЛЬ РАБОТЫ разработать комплекс мероприятий по прогнозированию рецидивов гиперпластических заболеваний у женщин постменопаузального возраста на основе изучения патогенетической роли генных и иммунных факторов

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1) выявить частоту аллельного полиморфизма гена GPIIIa, контролирующего синтез Ь-3 субъединицы интегриновых рецепторов, у женщин с гиперпластическими заболеваниями в постменопаузе,

2) определить значение генетических факторов в развитии изолированных и сочетанных гиперпластических заболеваний у женщин постменопаузального возраста на основании частоты выявления аллельного полиморфизма гена GPIIIa;

3) оценить состояние иммунореактивности, определяемой по содержанию эмбриотропных аутоантител, женщин с гиперпластическими заболеваниями, а также ее зависимость от аллельной принадлежности по гену GPIIIa,

4) изучить роль лизосомальных гидролаз N-aueTnn-0-D-глюкозаминидазы (АСЕ) и P-D-глюконидазы (GLU) в патогенезе гиперпластических заболеваний в постменопаузе, установить прогностическую значимость ее определения,

5) выявить возможную роль генетических, иммуногенетических и лизосомальных факторов прогнозированию гиперпластических заболеваний у женщин постменопаузального возраста по определению их патогенеза,

6) разработать алгоритм доклинической диагностики заболеваний матки в постменопаузе на основе анализа иммуногенетических и лизосомальных факторов

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

Впервые представлены результаты исследования генетических регуляторов программируемой клеточной гибели при гиперпластических процессах матки у женщин постменопаузального возраста на основании изучения аллельного распределения гена GPIIIa

Определено значение плазменных и тканевых лизосомальных гидролаз в механизмах апоптоза при различных формах гиперпластических заболеваний в постменопаузе и их роль в улучшении диагностики и последующего мониторинга развития патологического процесса

Изучено состояние иммунореактивности женщин с гиперпластическими заболеваниями в постменопаузе, определяемой по содержанию эмбриотропных аутоантител.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

Проведенный комплекс генетических и иммунологических исследований позволил разработать критерии ранней диагностики и прогнозирования развития гиперпластических процессов матки в постменопаузе

Обоснована система мероприятий, включающая сочетанное выявление аллельного полиморфизма гена GPHIa, активности лизосомальных ферментов в плазме крови, а также определение уровня эмбриотропных аутоантител

Анализ иммуногенетических и лизосомальных факторов позволил обосновать дифференцированный подход к профилактике и лечению заболеваний матки в постменопаузе

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ, ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В ПРАКТИКУ И ЛИЧНЫЙ ВКЛАД АВТОРА.

Данная работа проведена в рамках основного направления научной деятельности кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Российского университета дружбы народов «Репродуктивное здоровье населения Московского мегаполиса и пути его улучшения в современных экологических и социально-экономических условиях», № гос регистрации 01 9 70 007346, шифр темы 317712

Результаты исследования и разработанные на их основании рекомендации внедрены в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Российского университета дружбы народов, а также в практическую работу Городских клинических больниц №64 и №12 г Москвы.

Клинические исследования, анализ и интерпретация данных проведены автором самостоятельно Все научные результаты, представленные в работе, автором получены лично По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ.

Основные положения диссертации доложены- на научно-практической конференции и сборах акушеров-гинекологов Московского региона (Москва, 1999), на первой Международной конференции молодых ученых (Москва, 2000), на научно-практической конференции ГКБ №12 "Актуальные вопросы остеопороза в клинической практике" (Москва, 2000), на научно- практической конференции РУДН "Патофизиология и современная медицина" (Москва, 2000), на совместном заседании кафедры и сотрудников гинекологических отделений ГКБ №64 и №12 г Москвы

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. Группу высокого риска по развитию гиперпластических заболеваний матки составляют женщины постменопаузального возраста с отягощенным семейным анамнезом, экстрагенитальными заболеваниями (сердечно-сосудистой системы, почек, органов пищеварения и дыхания, щитовидной железы), нарушениями репродуктивной функции в анамнезе и гинекологическими болезнями

2 Генетическими детерминантами гиперпластических заболеваний являются наличие в генотипе аллеля PLAI гена GPIÏÏa Развитию гиперпластических процессов матки у женщин постменопаузального возраста предшествуют нарушения метаболической адаптации Повышение активности лизосомальных ферментов в плазме крови и в мембранах эндометрия (АСЕ - при аденомиозе и GLU - при гиперплазии эндометрия), иммунореактивность, определяемая по содержанию эмбриотропных аутоантител (гиперреактивность при аденомиозе и гипореактивность - при гиперплазии эндометрия), создают благоприятные условия для пролиферации эндометриальной ткани и инвазии эндометриальных клеток в миометрий

3 Разработанная комплексная система мероприятий, включающая определение аллельной принадлежности по гену GPIIIa (наличие аллеля PLAI), иммунореактивности по содержанию эмбриотропных аутоантител (гипо- и гиперреактивность), а также лизосомальная активность ферментов в крови и тканях эндометрия (АСЕ и GLU), позволили обосновать дифференцированный подход к профилактике и лечению заболеваний матки в постменопаузе

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, трех глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, указателей литературы Работа изложена на 129 страницах машинописного текста, содержит 23 таблицы и 3 рисунков

Библиография включает 121 литературных источников, в том числе 71- на русском и 50 - на других языках

СОДЕРЖАНИЯ РАБОТЫ. Материалы и методы исследования.

Для достижения поставленной цели была разработана карта обследования больной по унифицированной анкете-опроснику, а также использовались следующие методы исследования

• клинико-статистический анализ - 150 исследований,

• ультразвуковое исследование органов малого таза - 66 исследований,

• гистероскопия - 150 исследований,

• бактериоскопическое и бактериологическое исследование содержимого влагалища и шейки матки - 150 исследований,

• исследование крови для выявления аллельного полиморфизма гена GPHIa - 68 исследований,

• определение содержания эмбриотропных аутоантител в сыворотке крови-51 исследование,

• определение активности лизосомальных энзимов N-ацетил-Р-Е)-глюкозаминидазы (АСЕ) и fS-D- глюкозаминидазы (GLU) в плазме крови - 47 исследований,

• определение активности лизосомальных энзимов fHD-глюкозаминидазы (GLU) и М-ацетил-Р-Б-глюкозаминидазы (АСЕ) в эндометрии - 47 исследований;

• морфологические исследования - 150 исследований;

• статистическая обработка полученных результатов

Были обследованы 150 женщин постменопаузального возраста (от 45 до 59 лет), которым проводилось раздельное диагностическое выскабливание слизистой матки под контролем гистероскопии Пациенток обследовали вслепую по единой схеме, без предварительного гистологического заключения. Окончательное формирование групп производилось после морфологической верификации диагноза В зависимости от результатов гистологического и гистероскопического исследований больных дифференцировали по разным группам (I - IV) В I группу вошли 26 женщин с аденомиозом, во П группу - 38 больных с гиперплазией эндометрии (ГЭ), Ш группу - 46 с полипозом эндометрия и IV - 40 женщин с миомой матки в сочетании с гиперпластическими процессами эндометрия и аденомиозом

Критерием включения пациенток в исследование были постменопаузальный период и гиперпластические заболевания матки

Анализ клинико-анамнестических данных проводили согласно индивидуальной карте обследования Всем пациенткам проводился детальный анализ преморбидного фона, наследственности, перенесенных и сопутствующих соматических и гинекологических заболеваний, особенности менструальной и генеративной функций, характера контрацепции

Состояние репродуктивной системы оценивали на основании анализа результатов комплекса диагностических мероприятий детального клинического обследования, ультразвукового сканирования органов малого таза, гистероскопии

Исследования органов малого таза осуществлялись при помощи ультразвукового аппарата «А1ока 850-1400» (Япония) с использованием трансабдоминального и трансвагинального датчиков частотой соответственно 3,5 и 5 МГц Всего проведено 66 исследований

С целью уточнения состояния полости матки, диагностики миоматозных узлов подслизистой локализации, подтверждения патологии эндометрия и аденомиоза производилась гистероскопия Использовали операционный гистероскоп фирмы «ОИшрив» (Япония), гистерофлатор, стандартный источник света и вакуумные адапторы

Всем пациенткам исследуемых групп проводилось лечебно-диагностическое выскабливание слизистой оболочки шейки и тела матки Полученный материал подвергали гистологическому исследованию

Исследование крови для выявления аллельного полиморфизма гена вРШа проводилось методом полимеразной цепной реакции Ген вРШа кодирует образование специфических интегриновых рецепторов, отвечающих за межклеточные контакты и сосудистые нарушения на клеточном уровне Ген гликопротеина ОРШа представлен двумя аллельными формами РЬА1 и РЬАП, следовательно, каждая женщина может быть гомозиготной по одной из них, либо гетерозиготной Частота встречаемости аллеля РЬАП гена ОРШа в популяции составляет примерно 14,5% (Е В Карпова, 2000) Всего проведено 68 исследований

С помощью твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) определяли содержание эаАТ к белкам ОБМ, 3100, АСВР14/18 и МР65 (ЭЛИ-П-Тест) Иммунореактивность определяемых антител выражали в процентах (условные единицы) от иммунореакгивности сыворотки-эталона и в зависимости от результата анализа исследуемые сыворотки относили к соответствующей классификационной группе Чем выше номер группы, тем более выражены изменения в системе эаАТ

Биохимическому исследованию подвергали соскоб из эндометрия, а также плазму крови, полученную до выполнения хирургического вмешательства у 47 обследованных Забор крови, выделение плазмы и определение ^ацетил-Р-О-глюкозаминидазы (АСЕ) и P-D-глюкозаминидазы (GLU) производили согласно общепринятой методике (Г А Кочатов, 1980, В И Рубин, 1980, В А. Фролов, 1987)

Полученный соскоб помещали в холодный буферный раствор для гомогенизации Полученные образцы гомогенизировали и подвергали дифференциальному центрифугированию О структурной целостности лизосом судили по величине активности лизосомных ферментов в различных фракциях: неседиментируемая активность (НСА), доступная активность (ДА), общая активность (OA) Исходя из изученных величин активностей лизосомных ферментов, рассчитывали связанную активность (СА) и коэффициент проницаемости лизосомных мембран (КПЛМ)

Полученные данные подвергали статистической обработке с использованием пакета программ STATISTICA ® for Windows компании StatSoft ® Inc, США За достоверную принимали разность средних при р<0,05 (Т>2). Для выяснения связей между сравниваемыми категориями использовали коэффициенты корреляции Пирсона (для параметрических вариант) и Спирмена (для непараметрических показателей)

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

Анализ результатов обследования женщин в постменопаузе с гиперпластическими заболеваниями показал, что возраст их колебался от 45 до 60 лет. Наиболее молодой средний возраст (49,19±3,42 лет) отмечен в группе пациенток с изолированной формой аденомиоза, что значимо отличалось от данных у пациенток с полипозом эндометрия, у которых средний возраст составил 52,82±5,56 (р<0,05) При анализе наследственного фактора отмечено, что 50(33,3%) всех обследуемых указывали на наследственную отягощенность по данным заболеваниям (со стороны матери)

Ведущими жалобами у всех обследованных женщин были нарушения менструального цикла по типу гиперполименореи. Достоверно чаще (р<0,05) на гиперполименорею указывали пациентки, страдающие аденомиозом в сочетании с миомой матки и гиперплазией эндометрии - 26 (65%), в то время как при аденомиозе их частота составила 16 (61,5%), а при ГПЭ - 20 (43%) Обильные менструации у каждой третьей

обследованной женщины приводили к развитию постгемораграгической анемии

Репродуктивное здоровье обследованных женщин представлено следующим образом. Среднее количество беременностей у одной женщины составило 4,40±2,18. Вместе с тем, среднее количество беременности у пациенток с ГПЭ составило 3,26±1,72, а среднее количество родов было больше у женщин с аденомиозом, чем у женщин с ГПЭ, составив соответственно 1,81±0,69 и 1,44+0,64. Анализ генеративной функции у женщин с различными формами гиперпластических заболеваний гениталий показал, что у часторожавших женщин риск развитии аденомиоза выше, чем во всех остальных группах

Большинство женщин с гиперпластическими заболеваниями (76,67%) выполняли искусственное прерывание беременности, при этом более половины (55,34%) неоднократно Среднее количество абортов на одну женщину в группе пациенток с сочетанной патологией составило 2,7±1,95, что в 3 раза больше, чем в группе с гиперплазией эндометрия и полипозом. Эти данные подтверждают точку зрения о важной роли локальных изменений в возникновении аденомиза и миомы матки

Отсутствие регулирования фертильности обнаружено в 33 (22%) наблюдениях. В структуре используемых методов контрацепции наиболее частой являлась комбинация барьерных и нестандартных методов контрацепции - 76(50,67%). Внутриматочные контрацептивы (ВМК) применяли 33(22%) обследованные женщины, из них 13(32,5%) пациенток были из группы с сочетанными гиперпластическими заболеваниями Достоверные различия наблюдались между группами пациенток с аденомиозом и ГПЭ женщины с аденомиозом ВМК принимали в 1,5 раза реже 4(15,38%), чем женщины с ГПЭ 8(21,05%) Длительность применения ВМК у женщин с аденомиозом в сочетании с миомой матки и гиперплазией эндометрия составила в среднем 7,2 лет, что достоверно выше, чем в группах с изолированными формами патологии - (6,23лет) (р<0,05) Таким образом, не исключено, что ВМК оказывали отрицательное влияние на развитие гиперпластических процессов, особенно их длительное использование

Гиперпластическими заболеваниями в анамнезе страдали 66(44%) обследуемых женщин, число женщин с аденомиозом (50%) и сочетанной патологией (55%) почти 1,7 раза превышало число женщин с гиперплазией (34,2%) и полипозом эндометрия (30,43%). У 21(14%) пациентки гиперпластические заболевания впервые диагностирован в постменопаузе

При изучении соматического анамнеза выявлено, что основная часть (84%) перенесли детские инфекционные заболевания, ОРВИ (больше одного раза). Самыми распространенными являлись заболевания сердечнососудистой системы (68,63%), желудочно-кишечно-печеночного тракта (52%) и нейроэндокринной системы (48%)

Из существенных особенностей преморбидного фона у женщин с гиперпластическими заболеваниями отмечена высокая частота перенесенных гинекологических заболеваний 100(66,7%). Вместе с тем, сопутствующая гинекологическая заболеваемость достоверно выше была в группе пациенток с сочетанием аденомиоза с миомой матки и гиперплазией эндометрия 45(30%). У 34(22,7%) обследованных выявлено два, а у 13 (15,4%) - три гинекологических заболевания Обращает на себя внимание высокая частота воспалительных заболеваний придатков матки 45(30%) и эндометрия - 39(26%) Наиболее часто встречались сочетания хронического сальпингоофорита с доброкачественными заболеваниями молочных желез 63(42%) Раздельно-диагностическое выскабливание (РДВ) слизистой матки имели в анамнезе 66(44%) женщин всех групп, при этом число женщин с аденомиозом и с сочетанной патологией в 1,5 раза превышало количество пациенток с ГПЭ. 32% обследованных после РДВ получали гормонотерапию, которая оказалась неэффективна

Таким образом, группу высокого риска по развитию гиперпластических заболевании составляют женщины

постменопаузального возраста с отягощенным семейным анамнезом, экстрагенитальными заболеваниями (сердечно-сосудистой системы, почек, органов пищеварения и дыхания, щитовидной железы), нарушениями репродуктивной функции в анамнезе и гинекологическими болезнями (воспалительные заболевания придатков и эндометрия, доброкачественные заболевания молочных желез).

С целью определения значения генетических факторов в развитии изолированных и сочетанных гиперпластических процессов нами изучен полиморфизм гена гликопротеина вРШа периферической крови 68 пациенток с гиперпластическими заболеваниями в постменопаузе Наши исследования (рис 1) показали, что 7,35% женщин с гиперпластическими заболеваниями являлись носителями аллеля РЬАП гена СРШа, что в 2 раза ниже популяционных данных

сочетанные заболевания

гиперплазия эндометрия

полипоз эндометрия

аденомиоз

/ /' /-

90,0%

90,5%

90,9%

100,0%

р

0%

20% 40% 60%

80%

100%

А1А1 ИА1А2

Рис. 1. Распределение аллелей гена GPIila у женщин с гиперпластическими заболеваниями в постменопаузе.

В то же время, ни одна пациентка среди обследованных женщин не относилась к когорте гомозигот по аллелю PLAII гена GPIUu. Полученные данные указывают на то, что присутствие аллеля РЬАП гена GPffla в генотипе женщин уменьшает риск рецидивирования в постменопаузе.

Все пациентки с сочетанными формами гиперпластических заболеваний в 100% случаев являлись гомозиготами по аллелю PLAI, что значимо отличается от среднепопуляционной частоты встречаемости данного генотипа (р<0,01). Частота аллеля PLAI гена GPffla в группе с аденомиозом составила 10(90,9%), с гиперплазией эндометрия - 18(90%) и с полипом эндометрия - 19(90,5%), что выше среднепопуляционных данных (р<0,01).

Очевидно, аллель PLAI гена GPHIa определяет генетическую предрасположенность к активной имплантации и возникновению гиперпластических заболеваний репродуктивной системы, а носительство аллеля PLA1I гена GPHIa можно рассматривать как генетический фактор, препятствующий развитию гиперпластических процессов матки. Его отсутствие является фактором риска возникновения указанных заболеваний.

сочетанные заболевания

полипоз эндометрия

гиперплазия эндометрия

аденомиоз

0% 20% 40% 60% 80% 100%

ГИПОРЕАКТИВНОСТЬ В НОРМОРЕАКТИВНОСТЬ ■ ГИПЕРРЕАКТИВНОСТЬ

Рис. 2. Распределение обследованных женщин в зависимости от показателей иммунореактивности.

Для оценки состояния иммунореактивности женщин с гиперпластическими заболеваниями в постменопаузальном возрасте нами было изучено содержание эмбриотропных аутоантител методом «ЭЛИ-П-Тест» у 51 женщины. Все обследованные нами пациентки в соответствии с оценкой иммунореактивности были распределены на три группы (рис.2).

Приведенные данные свидетельствуют о выраженных изменениях в иммунной системе организма женщин с гиперпластическими заболеваниями в постменопаузе. В 44(93%) случаев имелись отклонения от нормальных показателей иммунореактивности; преобладала гипореактивность 28(55%), что свидетельствует об общем снижении иммунореактивности организма женщин.

При аденомиозе во всех 100% случаев имели место отклонения в содержании регуляторов эмбриогенеза; из них у 7(70%) женщин повышенное содержание эмбриотропных аутоантител и у 3(30%) -пониженное. В группе женщин с ГПЭ: у 10(73,6%) - гипореактивность, 3(21,4%) - гиперреактивность и у 1(7%) - нормореактивность. Что касается женщин с полипозом эндометрия то у 9(60%) выявлена гипореактивность,

у 4(26,7%) - гиперреактивность и у 2(13,3%) - нормореактивность В группе пациенток с сочетанными гиперпластическими процессами эндометрия 5(41,67%) были гиперреактивными и 6(50%) гипореактивными

Таким образом, развитие гиперпластических заболеваний в постменопаузе коррелирует с показателями эмбриотропных аутоантител гиперреактивность может быть фактором риска по развитию аденомиоза, гипореактивность - фактором риска гиперпластических процессов и полипоза эндометрия.

С целью изучения возможной роли лизосомальных гидролаз в генезе гиперпластических заболеваний в постменопаузе нами проведено исследование активности лизосомальных ферментов АСЕ и GLU в плазме крови и эндометрии Лизосомы представляют собой внутриклеточные органеллы, снабженные большим набором гидролитических ферментов и окруженные белковолипидной мембраной С функцией лизосом связаны иммунные и гормонозависимые процессы в организме Нарушение процессов, регулирующих функцию лизосом, ведет к развитию разнообразных патологических процессов

Активность АСЕ в плазме крови женщин с гиперпластическими заболеваниями в постменопаузе значимо отличалась и составляла в I группе 0,077 ±0,0069, во П группе - 0,0031+0,025, в Ш группе -0,0022+0,0123 и в IV группе - 0,0515±0,0201 нмоль/мг (р>0,05) Как видно из представленных данных активность АСЕ была наибольшей у женщин с аденомиозом Низкие значения этого показателя были у пациенток с гиперплазией и полипозом эндометрия Коэффицент проницаемости лизосомальных мембран АСЕ у женщин с аденомиозом составил 37,4±2,1, что в 2,2 раза выше, чем в группе с сочетанной патологией (17,1+7,2) и в 4 раза выше, чем у пациенток с изолированными формами гиперплазии (9,05±3,4 - гиперплазия эндометрия и 9,08±4,4 - полипоз эндометрия), (р<0,01) В плазме крови фермент GLU был самым высоким у пациенток с ГПЭ (0,078 - гиперплазия эндометрия и 0,081 - полипоз эндометрия), самые низкие значения этого показателя были у пациенток с аденомиозом и с сочетанной патологией (0,0042 и 0,0065 соответственно).

Учитывая повышенную проницаемость лизосомальных мембран (по ферменту АСЕ) в эндометрии у женщин с аденомиозом, можно предположить, что эти изменения создают предпосылки для погружного роста эпителия и стромы базального слоя эндометрия в подлежащий миометрий, а высокий уровень лизосомальных ферментов GLU при

гиперплазии и полипозе эндометрия усиливает интенсивность пролиферативных процессов

Нами была выявлена корреляционная зависимость между аллельной принадлежностью по гену GPIIIa, иммунореактивностью и лизосомальной активностью Женщины постменопаузального возраста - гомозиготы по аллелю PLAI гена GPIIIa, с повышенным содержанием эмбриотропных аутоантител (гиперреактивность) и с увеличением активности лизосомальных ферментов по АСЕ, предрасположены к развитию аденомиоза А женщины - гомозиготы по аллелю PLAI гена GPIIIa, у которых продукция эмбриотропных аутоантител понижена (гипореактивность) и в плазме крови увеличена активность лизосомальных ферментов (GLU), предрасположены к развитию гиперплазии и полипоза эндометрия

Таким образом, сочетание носительства аллеля PLAI гена GPIIIa, гипореактивности и увеличения активности лизосомального фермента GLU (p-D-глюконидаза) может быть фактором риска по развитию ГПЭ, в то время как фактором аденомиоза является сочетание гиперреактивности с гомозиготностью по аллелю PLAI и увеличение АСЕ (И-ацетил-Р-О-глюкозаминидазы) Напротив, нормореактивность у носителей аллеля PLAII гена GPIIIa и пониженная активность лизосомальных ферментов GLU и АСЕ, являются протекгивным фактором в отношении развития гиперпластических заболеваний в постменопаузе

Определение аллельной принадлежности по гену GPIIIa, активности лизосомальных ферментов и ЭЛИ-П-Теста являются надежными прогностическими маркерами развития гиперпластических заболеваний и могут быть использованы в качестве доклинической диагностики гиперпластических заболеваний женщин постменопаузального возраста

Таким образом, на основании проведенного исследования можно предположить следующую модель патогенеза гиперпластических заболеваний у женщин постменопаузального возраста женщины гомозиготы по аллелю PLAI гена GPIUa имеют предрасположенность к нарушению межклеточных контактов Такое состояние является фоновым для развития гиперпластических процессов матки При этом повышение активности лизосомальных ферментов в плазме и лизосомальных мембран эндометрия (АСЕ при аденомиозе и GLU при гиперплазии эндометрия) создают благоприятные условия для пролиферации эндометриальной ткани, имплантации и инвазии эндометриальных клеток в миометрий Далее включается иммунная система, которая отвечает

гиперреакгивностью при аденомиозе и гипореактивностью - при гиперплазии эндометрия (рис 3 )

С целью профилактики рецидивирования гиперпластических процессов эндометрия у женщин постменопаузального возраста нами разработан алгоритм прогнозирования. Женщины постменопаузального возраста с отягощенным семейным и репродуктивным анамнезом, с экстрагенитальными заболеваниями и с гинекологическими заболеваниями составляют группу риска по рецидивированню гиперпластических процессов эндометрия в постменопаузальном возрасте. При выявлении аллеля А1А1 по гену вРШа, повышении активности лизосомальных ферментов, отклонении показателей иммунореактивности (гипо- и гиперреактивность), женщины должны быть направлены на ультразвуковое исследование с последующей аспирационной биопсией и гистологическим исследованием При отсутствии органических изменений, целесообразно провести курс терапии, включающий индукторы апоптоза и мембранные стабилизаторы Те пациентки, у которых при ультразвуковом и гистероскопическом исследовании выявлены гиперпластические заболевания гениталий, подлежат оперативному лечению

ВЫВОДЫ:

1) Женщины - гомозиготы А1А1 по гену вРШа являются группой риска по развитию гиперпластических заболеваний в постменопаузе

2) Частота встречаемости различных генотипов гена ОРГПа у пациенток постменопаузального возраста, распределенных в зависимости от гистологического типа гиперпластических процессов матки (гиперплазия эндометрия, полипы эндометрия, аденомиоз), не различается во всех группах исследования, что говорит об имеющихся общих патогенетических механизмах возникновения пролиферативных заболеваний матки

3) Нарушения иммунореактивности, определяемой по содержанию эмбриотропных аутоантител в сыворотке крови (ЭЛИ-П-Тест), выявляются у 92% женщин с гиперпластическими заболеваниями При аденомиозе преобладают гиперреактивные отклонения иммунитета (70%), при ГПЭ - гипореактивные (74%) При сочетании гиперпластических заболеваний женщины в 50% гиперреактивны и 42% - гипореактивны При отклонениях показателей иммунореактивности (гипо- и гиперреактивность) у женщин с

генотипом AIAI повышается риск развития гиперпластических заболеваний

4) Лизосомальные гидролазы являются патогенетическим звеном развития гиперпластических заболеваний в постменопаузальном возрасте Повышение активности лизосомальных ферментов GLU в плазме крови служит диагностическим маркером изолированных форм гиперпластических процессов эндометрия, а повышение активности АСЕ - маркером характера и степени выраженности патологического процесса в миометрии

5) Комплекс предложенных иммунологических, лизосомальных, клинико-лабораторных и генетических исследований может быть использован для выделения групп риска по развитию гиперпластических заболеваний, а также для доклинической их диагностики и определения дальнейшей тактики лечения у женщин периода постменопаузы

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

Для выявления групп риска по развитию гиперпластических заболеваний у женщин в постменопаузальном периоде необходимо проводить исследования, направленные на определение аллельной принадлежности по гену GPIIIa, определить иммунореактивность организма на основании содержания эмбриотропных аутоантител в сыворотке крови (ЭЛИ-П-Тест) и удельной активности лизосомальных энзимов GLU и АСЕ в плазме крови

У женщин с отягощенным семейным анамнезом, экстрагенитальными заболеваниями (болезни сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта, эндокринопатии и т д ), нарушениями репродуктивной функции в анамнезе и гинекологическими заболеваниями (воспаления придатков, эндометрит, кисты яичников, болезни молочных желез) сформирован неблагоприятный фон для развития, течения и повышенного риска рецидивирования гиперпластических заболеваний в постменопаузе

Разработанный нами комплекс клинико-лабораторных, иммуногенетических и лизосомальных исследований способствует доклинической диагностике и выбору рациональных, патогенетически обоснованных методов профилактики и лечения гиперпластических заболеваний у женщин периода постменопаузы

Рис 3 Алгоритм прогнозирования и ранней диагностики гиперпластических заболеваний репродуктивной системы у женщин постменопаузального возраста

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1 А М Гаспарян, И М Ордиянц, С Э Аракелов, Н Ю Прудникова Состояние эндометрия у женщин с климактерическим синдромом в постменопаузе до и в процессе заместительной гормонотерапии // Материалы VI Российского форума «Мать и дитя» (Москва, 12-15 октября 2004 г.) - М , 2004 - С 326-327.

2 НЮ Прудникова, И МОрдиянц, А МГаспарян Состояние иммунореактивности организма у женщин в перименопаузальном периоде при рецидивирующих гиперпластических процессах эндометрия // Материалы VI Российского форума «Мать и дитя» (Москва, 12-15 октября 2004 г) - М, 2004 - С 326-327

3 А.М Гаспарян, И М Ордиянц, Н Ю Прудникова, Р Л Гуменюк, К В Войташевский, О В Карпович Роль гена вРШа и эмбриотропных аутоантител в развитии аденомиоза у женщин перименопаузального возраста // Вестник Российского универстиета дружбы народов -2005 -№4(32)-С 132-136

4 А М Гаспарян, Н Ю Прудникова, И М Ордиянц Роль лизосом в патогенезе заболеваний эндометрия у женщин в пери- и постменопаузе // Актуальные вопросы неотложной медицинской помощи гинекологическим больным (Москва, 26 ноября 2004 г) -М ГВКГ им Н Н Бурденко 2004 - С 13-16

5 Р Л Гуменюк, О В Карпович, А М Гаспарян, Н В Багижева, И М Ордиянц Оценка состояния здоровья женщин с метаболическим синдромом в постменопаузальном периоде // Актуальные вопросы неотложной медицинской помощи гинекологическим больным (Москва, 26 ноября 2004 г) - М. ГВКГ им Н Н Бурденко 2004. -С 17-19

6 О В Карпович, Р Л Гуменюк, А М Гаспарян, Н В Багижева, И М Ордиянц Оценка состояния здоровья женщин с метаболическим синдромом в пременопаузе. // Актуальные вопросы неотложной медицинской помощи гинекологическим больным (Москва, 26 ноября 2004 г) - М ГВКГ им Н Н Бурденко 2004 - С 38-40

«Прогнозирование гиперпластических заболеваний у женщин постменопаузального возраста».

ГАСПАРЯН АННА МАТЕВОСОВНА (РОССИЯ)

Работа посвящена изучению генетических аспектов гиперпластических заболеваний в постменопаузе, в частности, аллельного распределения гена вРШа, контролирующего синтез интегринов, лизосомальной активности ферментов, продукции эмбриотропных аутоантител На основе сопоставления результатов генетического исследования с состоянием иммунной системы, уровнем активности лизосомальных ферментов предпринята попытка, раскрыть механизм возникновения и развития гиперпластических заболеваний в постименопаузе Разработан алгоритм прогнозирования гиперпластических заболеваний матки в постменопаузе

«Prognosis in hyperplastic diseases of vomen's to posnraenopausal age group».

Gasparyan Anna Matevosovna (Russia)

The work deals with studying the genetic aspects of hyperplastic diseases in postmenopause, in particular, the allelic distribution of the GPIIIa gene controlling the integnns' synthesis, hsosomic activity of enzymes, production of embryotropic autoantiobodies Based on comparing the findings obtained from a genetic study with the immune system state, the level of lysosomic enzymes activity, we have made an attempt aimed at disclosing the mechanism of the origin and development of vomen's in postmenopause The algorithm of prognostication of hyperplastic uterus diseasest in postmenopause was offered.

Подписано в печать 05 11 2007г Заказ № 589. Тираж 100 экз Отпечатано в типографии ООО «Альянс Документ Центр»