Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Дифференцированный подход к гестагенотерапии гиперпластических процессов (ГПЭ) эндометрия у женщин позднего репродуктивного возраста
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.01
Автореферат диссертации по медицине на тему Дифференцированный подход к гестагенотерапии гиперпластических процессов (ГПЭ) эндометрия у женщин позднего репродуктивного возраста
На правах рукописи
ГОРЕНКОВА Ольга Сергеевна
ДИФФЕРЕНЦИРОВАННЫЙ ПОДХОД К ГЕСТАГЕНОТЕРАПИИ ГИПЕРПЛАСТИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ ЭНДОМЕТРИЯ У ЖЕНЩИН ПОЗДНЕГО РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА
14.00.01 - Акушерство и гинекология
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Москва 2005
Работа выполнена в Московском областном научно-исследовательском институте акушерства и гинекологии Минздрава Московской области.
Научный руководитель:
Доктор медицинских наук Надежда Дмитриевна Гаспарян
Официальные оппоненты:
Доктор медицинских наук, профессор Лаура Магомедовна Катушева
Доктор медицинских наук Александр Анатольевич Попов
Ведущее учреждение:
Московский Государственный медико - стоматологический университет
Защита диссертации состоится {«лР» 2005 года в_часов на
заседании диссертационного совета Д 208.048.01 при Московском областном научно-исследовательском институте акушерства и гинекологии (101000, г. Москва, ул. Покровка, 22а).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке МОНИИАГ.
Автореферат разослан 2005 г.
Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук Ольга Федоровна Серова
УСЛОВНЫЕ ОБОЗНАЧЕНИЯ
ГПЭ - гиперпластические процессы эндометрия
ГЭ - простая железистая гиперплазия эндометрия
ПЭ - полипы эндометрия
Е2 -эстрадиол
Р - прогестерон
РП - рецепторы прогестерона
РЭ - рецепторы эстрадиола
РП/РЭ - соотношение рецепторов прогестерона и эстрадиола ФСГ - фолликулостимулирующий гормон ЛГ- лютеинизирующий гормон ИМТ - индекс массы тела
ТВУЗС - трансвагинальное ультразвуковое сканирование
РДВ - раздельное диагностическое выскабливание
ИФА - иммуно-флуорисцентный анализ
РИА - радиоиммунный анализ
Д - дидрогестерон
НЭА - норэтистерона ацетат
МПА - медроксипрогестерона ацетат
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы.
В течение последних десятилетий гиперпластические процессы эндометрия привлекают пристальное внимание исследователей, так как являются наиболее частой причиной маточных кровотечений. Неослабевающий интерес к данной проблеме определяется наклонностью гиперпластических процессов эндометрия к длительному, рецидивирующему течению, которые без лечения могут служить фоном для развития злокачественных поражений слизистой оболочки матки (Вихляева Е.М. 1997, Макаров О.В., Исаева Е.Г. 1997, Burke T.W. et.al. 1996 и др.). По мнению некоторых авторов, гиперплазией эндометрия страдают до 50% женщин позднего репродуктивного возраста, а среди всех пациенток с полипами эндометрия 85% случаев приходится на поздний репродуктивный возраст (Кулаков В.И., Прилепская В.Н. 2001).
Патогенез ГПЭ характеризуется сложным взаимодействием общих системных процессов и локальных изменений в эндометрии (Умаханова М.М. 1997, Кушлинский Н.Е. и соавт. 1998, Антонова И.Б. 1999, Hunter J.E., et al. 1994). В свете современных концепций в основе патогенеза гиперпластических процессов эндометрия лежит гормональный дисбаланс, который выражается абсолютной или относительной гиперэстрогенемией. Эндометрий является самой чувствительной тканью-мишенью половых гормонов. Известно, что реализация действия гормонов определяется состоянием рецепторного аппарата эндометрия, которому, по современным представлениям, в развитии гиперпластических процессов эндометрия придается большое значение (Сергеев П.В. и соавт. 1999, Кондриков Н.И. 1999, Краснопольский В.И., и соавт. 2001, Bamberger A.M. et al. 1999 и др.).
По данным разных авторов, содержание рецепторов половых стероидов в ткани эндометрия при различных формах ГПЭ варьирует в
широких пределах (Сергеев П.В. и соавт. 1999, Мгдесян К.К. 2002, Arnett-Mansfield R.L., 2001 и др.).
При этом уровень рецепторов стероидных гормонов в эндометрии существенно зависит от возраста пациенток (Стрижова Н.В., и соавт. 1998, Чернуха Г.Е. 1999, Lindahl В., et.al. 1998).
В доступной литературе мы не встретили работ, посвященных состоянию рецепторного аппарата эндометрия при гиперпластических процессах у женщин позднего репродуктивного возраста.
Терапия гиперпластических процессов эндометрия у женщин позднего репродуктивного возраста складывается из удаления патологически измененного эндометрия, с обязательным гистологическим исследованием соскоба и профилактикой рецидивов заболевания (Вихляева Е.М., 1998, Schmidt Т., et.al. 1997 и др.).
Для противорецидивной терапии ШЭ применяют гормональные препараты, состав и дозу которых подбирают в зависимости от результатов гистологического исследования соскоба эндометрия, сочетанных гинекологических и соматических заболеваний, возраста женщины и индивидуальной переносимости препарата (Пустырская Н.П. 1994, Побединский Н.М. 1996, Плиева Э.Г. 1997, Прилепская В.Н., 1999, Trope C.G. et.al. 1999 и др.). В клинической практике у пациенток позднего репродуктивного возраста с ПТЭ наиболее часто используются гестагены (Зайдиева Я.З. и соавт. 2001, Подзолкова Н.М. и соавт. 2001, О' Leary P. et. al., 2001 и др.).
Поскольку рецепторы эстрогена и прогестерона сходны по своим физико-химическим свойствам в нормальном, гиперплазированном и неоплазированном эндометрии (Сергеев П.В. и соавт. 1999, Nguen H.N. et. al.1992 и др.), реакция рецепторной системы гиперплазированного эндометрия на прогестины идентична реакции нормального эндометрия. То есть, клетки эндометрия способны отвечать на гестагенотерапию остановкой
пролиферации. В зависимости от схемы лечения гестагены приводят к циклической секреторной трансформации эндометрия и вызывают его отторжение или - атрофию слизистой матки.
Однако по литературным данным в репродуктивном периоде отсутствие эффекта от гестагенотерапии ГПЭ, приводящего к рецидивам заболевания, варьирует от 25,9% до 78% (Уварова Е.В. 1993, Плиева Э.Г. 1997, Дедов И.И. 2001, Манухин И.Б. 2001, Мгдесян К.К. 2002 и др.).
Следовательно, одним из резервов снижения рецидивов ГПЭ у женщин позднего репродуктивного возраста является дифференцированный выбор противорецидивной гормональной терапии.
Цель исследования:
Повышение эффективности лечения ГПЭ в позднем репродуктивном периоде путем дифференцированного подхода к гестагенотерапии на основании изучения чувствительности эндометрия к синтетическим прогестинам.
Задачи исследования:
1. Определить уровень цитозольных рецепторов эстрадиола и прогестерона в нормально функционирующем и гиперплазированном эндометрии у женщин позднего репродуктивного периода.
2. Исследовать специфическое связывание различных синтетических гестагенов (дидрогестерона, медроксипрогестерон ацетата, норэтистерон ацетата) с рецепторами прогестерона в эндометрии у женщин позднего репродуктивного периода.
3. Выявить корреляционную связь между аффинитетом рецепторов прогестерона эндометрия и фармакологической активностью используемых гестагенов при терапии гиперпластических процессов эндометрия.
4. На основании полученных результатов силы связывания рецепторов прогестерона с синтетическими прогестинами обосновать выбор рациональной терапии гиперпластических процессов эндометрия.
5. Провести ретроспективный анализ эффективности проведенной дифференцированной гормональной терапии через 3-12 месяцев после лечения.
Научная новизна исследования:
Впервые было проведено изучение рецепторного статуса половых стероидов в эндометрии у женщин позднего репродуктивного периода и на основании определения РП/РЭ оценена функциональная состоятельность эндометрия.
В 7,8 % наблюдений выявлены РП - негативные образцы эндометрия у пациенток позднего репродуктивного периода. Впервые нами было показано, что отсутствие РП в эндометрии, определенных классическим методом, не является противопоказанием для проведения гормональной терапии.
Впервые была определена связывающая активность синтетических гестагенов с рецепторами прогестерона в неизмененном и гиперплазированном эндометрии у женщин позднего репродуктивного периода.
Продемонстрирована тесная положительная корреляция (г =0,942) между чувствительностью рецепторов прогестерона эндометрия и фармакологической активностью синтетических прогестинов, используемых для лечения гиперпластических процессов эндометрия.
На основании полученных нами результатов рецепторного анализа эндометрия была проведена дифференцированная противорецидивная гестагенотерапия гиперпластических процессов эндометрия, которая позволила снизить частоту рецидивов заболевания до 6%.
Практическая значимость исследования:
Анализ клинико-анамнестических данных позволил нам выделить группу риска по развитию гиперпластических процессов эндометрия у женщин позднего репродуктивного периода.
Для лечения гиперпластических процессов эндометрия могут использоваться различные гестагены: норстероиды (Норколут или Премолют-нор) или ретрогестоген (Дюфастон) с 5 по 25 день цикла по 10 мг/сутки в течение 6 месяцев, или МПА (Депо-Провера 150), 1 инъекция через 28 дней 3 месяца.
При наличии рецидивов гиперпластических процессов эндометрия рекомендуется применение Депо-Провера 150.
Эффективность терапии следует оценивать по клиническим симптомам, а также по результатам ультразвукового исследования органов малого таза через 3 и 6 месяцев гормональной терапии и через 3 месяца по окончании лечения.
Пациенткам позднего репродуктивного возраста без рецидивов гиперпластических процессов эндометрия в анамнезе и планирующим беременность целесообразно назначать гестагенотерапию Дюфастоном.
Внедрение в практическое здравоохранение.
По результатам диссертации опубликовано 15 научных работ. Результаты проведенного исследования, положения и основные рекомендации внедрены в практику работы гинекологических отделений МОНИИАГ и женских консультаций Московской области.
Результаты исследования и практические рекомендации используются при обучении клинических ординаторов и практических врачей на ФУВ МОНИКИ.
Апробация работы.
Материалы работы доложены и обсуждены на X (2003г), XI (2004г) и XII (2005г) Российском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство», Москва, на V научной конференции молодых ученых «Аспирантские чтения - 2004», Самара -2004 г.
Апробация диссертации состоялась на Ученом совете МОНИИАГ 24.05.2005г. - протокол № 5.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту.
1. При гиперпластических процессах эндометрия происходит изменение функционирования рецепторного аппарата половых стероидов.
2. Дифференцированная гормональная терапия гиперпластических процессов эндометрия с учетом связывающей активности синтетических гестагенов с рецепторами прогестерона в эндометрии позволит существенно снизить частоту рецидивов заболевания.
Структура и объем диссертации.
Диссертация написана на русском языке, состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа изложена на 136 страницах машинописного текста, содержит 17 таблиц и 11 рисунков. Список литературы включает 236 источников, в том числе 124 -отечественных и 112 - иностранных.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Обследование, лечение и наблюдение за пациентками с ГПЭ проводилось на базе отделения гинекологической эндокринологии Московского областного научно-исследовательского института акушерства и гинекологии Министерства здравоохранения России (директор института, член. корр. РАМН, профессор Краснопольский В.И.).
Научные исследования были проведены совместно с сотрудниками кафедры молекулярной фармакологии и радиобиологии МБФ РГМУ (зав. кафедрой - академик РАМН, профессор Сергеев П.В.).
Автор выражает им глубокую благодарность.
Для осуществления поставленных задач, нами было обследовано 89 женщин позднего репродуктивного возраста, которым после гинекологического обследования с диагностической целью проводилось трансвагинальное ультразвуковое сканирование органов малого таза, а затем - выскабливание стенок матки под контролем гистероскопии или забор
биоптатов эндометрия эндорамом. Окончательный диагноз был поставлен после гистологического исследования полученного препарата.
На основании результатов гистологического исследования соскоба эндометрия пациентки были разделены на 3 группы. Контрольную (I группу) составили 24 пациентки с неизмененным эндометрием, во II группу вошли 34 женщины с железистыми полипами эндометрия и Ш группа представлена 31 больной с железистой ГЭ.
Возраст пациенток всех трех групп был сопоставим и составил в среднем 43 года.
Условиями включения в исследование являлось: не использование гормональных препаратов в течение 3 последних месяцев до гистероскопии, отсутствие тяжёлой соматической патологии и выраженных метаболических нарушений у пациенток всех групп.
Специализированные биохимические методы исследования проводились накануне гистероскопии во П фазу менструального цикла, забор крови производился из локтевой вены. Гонадотропины в плазме периферической крови определяли иммуно-флуорисцентным методом, а стероидные женские половые гормоны - радиоиммунным. Концентрацию эстадиола определяли с помощью стандартных наборов РИА - IMMUNOTECH (Чехия), а прогестерона, ФСГ и ЛГ ИФА - «Алкор-Био» (Россия, г. Санкт-Петербург) и автоматического компьютерного гамма-счетчика 1275-MINIGAMMA фирмы LKB (Швеция), оснащенного специализированными системами, осуществляющими построение калибровочной кривой и получение окончательных результатов исследования.
Ткань эндометрия для определения цитозольных рецепторов половых стероидов получали во время выскабливания стенок матки под контролем гистероскопии, с помощью серийного аппарата CIRCON ACM (USA), на базе эндоскопического отделения МОНИИАГ, или эндорам-биопсии -одноразовой пластиковой кюреткой «ENDORAM» (Италия).
Уровень рецепторов эстрадиола и прогестерона определяли в цитозоле биоптатов миометрия радиолигандным методом, используя связывание 3Н-эстрадиола (Е2) и 3Н-• прогестерона (Р4) с рецепторами Е2 и Р4, соответственно, по общепринятой методике EORTC Breast Cancer Group (1982). Специфическое связывание РП с синтетическими гестагенами определяли по методу Бассалык Л.С. (1987).
Контроль за состоянием эндометрия в процессе гормонального лечения и после него проводили на ультразвуковом аппарате «Siemens - Sequoia 512» с использованием вагинального датчика от 6 до 8 мГц, в режиме двухмерной визуализации.
Статистическую обработку материала проводили на персональном компьютере с помощью программы "Biostat" - version 4.03 1998 г. Достоверность различий между группами по изучаемым параметрам оценивалась с помощью параметрических (критерии Стьюдента, дисперсионный анализ) и непараметрических критериев статистики (Уилкоксона-Манна-Уитни, tf) и стандартных методов статистического анализа.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЯ.
Проведенный анализ клинико-анамнестических данных позволил нам, во-первых, выделить группу высокого риска по развитию ГПЭ в позднем репродуктивном периоде. К ним относятся женщины, имеющие: позднее менархе, нарушения менструального цикла в анамнезе, большое количество внутриматочных вмешательств, особенно - с осложненным их течением, наличие воспалительных заболеваний гениталий в сочетании с миомой матки и/или аденомиозом, а также избыточную массу тела.
Во-вторых, клинически у большинства женщин с патологией эндометрия были нарушения менструального цикла, которые проявлялись весьма разнообразно, что представлено на рис. № 1.
Рис. № 1. Структура нарушений менструального цикла у обследованных женщин позднего репродуктивного возраста.
У подавляющего большинства пациенток основных групп (63%)
ведущими симптомами были гиперполименоррея и метроррагия, которые в
большинстве случаев манифестировали за 3-6 месяцев до проведённого нами
исследования.
В-третьих, больше половины женщин основных групп имели до поступления в институт от 1 до 7 выскабливаний по поводу ГПЭ. У 41,6% пациенток наблюдались рецидивы заболевания на фоне и по окончанию гормонотерапии, остальным - противорецидивная гормональная терапия не проводилась вообще. Структура заболеваемости ГПЭ у пациенток основных групп представлена на рис.№ 2.
Рис № 2. Структура заболеваемости пациенток основных групп, обратившихся в МОНИИАГ впервые и с рецидивирующим течением
ГПЭ.
Вопрос о роли половых стероидов в патогенезе ГПЭ сегодня не является дискуссионным, поскольку известно, что основной причиной развития ГПЭ является гормональный дисбаланс. Мы провели исследование содержания ФСГ, ЛГ, эстрадиола и прогестерона в плазме периферической крови, результаты которых представлены в таблице № 1.
Таблица № 1.
Концентрация гонадотропинов и половых стероидов в плазме периферической крови пациенток позднего репродуктивного возраста.
Контрольная группа п=24 Полипы эндометрия п=34 Гиперплазия эндометрия п=31 Нормативные значения IIфазам, ц.
ФСГ (УЕЛ) 8,6 ±1,2 3,6 ±0,8 6,1 ± 1,3 2-8
ЛГ (УЕЛ) 7,7 ±1,5 3,2 ±0,6 5,0 ±0,9 1,0-9,5
Эстрадиол (pmol/1) 370,2 ±18,9 328,2 ± 16,8 616,8 ±59,5 250-900
Прогестерон (mmol/1) 40,7 ±3,6 9,6 ±1,1 2,4 ±0,6 22-88
Соотношение № 9,1 34,2 257 10,5
Полученные нами результаты свидетельствуют о том, что содержание гонадотропинов и эстрадиола в плазме крови у обследованных пациенток во всех группах находилось в пределах физиологических колебаний, а концетрация прогестерона в основных группах была достоверно ниже (р < 0,001) по сравнению с контрольной группой и нормативными показателями. То есть, мы наблюдали абсолютную или относительную гиперэстрогенемию у женщин с ГПЭ, что полностью совпадает с современными представлениями о патогенезе этого заболевания (Сметник В.П., и соавт. 1999, Perez-Medina Т., et al. 1999 и др.).
Среднее содержание цитозольных рецепторов эстрадиола в эндометрии у женщин с ПЭ была в 1,5 раза, а у пациенток с ГЭ в 1,2 раза меньше, чем в контрольной группе (24,7±5,3 фмоль/мг белка). Аналогичная картина наблюдалась при исследовании рецепторов прогестерона: уровень
рецепции прогестерона в эндометрии у больных П группы был в 1,5, а у пациенток Ш группы в 1,3 раза ниже по сравнению с контрольной группой (24,4±6,5 фмоль/мг белка). Результаты проведенных исследований представлены на рис. №3.
Рис. № 3. Уровень цитозольных рецепторов эстрадиола и прогестерона в эндометрии у женщин позднего репродуктивного
возраста.
Однако, индивидуальный анализ показал, что колебания значений РЭ и РП во всех группах, включая контрольную, были достаточно широкими (от О до 97,4 фмоль/мг белка) и во всех группах встречались отрицательные значения. В связи с этим, мы провели анализ частоты встречаемости рецептор - положительных и рецептор - отрицательных образцов биоптатов эндометрия у женщин позднего репродуктивного возраста, результаты которого представлены в таблице №. 2.
Таблица № 2.
Частота встречаемости рецепторов эстрадиола и прогестерона в
цитозоле эндометрия у пациенток позднего репродуктивного
Всего РЭ+/РП+ РЭ+/РП- РЭ-/РП+ РЭ-/РП-
Контрольная группа 24(100%) 21(87,5%) 2(8,3%) 1(4,2%) -
Полипы эндометрия 34(100%) 31(91,2%) 2(5,9%) 1(2,9%) -
Гиперплазия эндометрия 31(100%) 30(96,8%) 1(3,2%) - -
Как видно из таблицы, во всех группах, включая контрольную, были получены негативные результаты рецепции прогестерона или эстрадиола в эндометрии, которые составили 7,8% из 89 обследованных женщин. По литературным данным в репродуктивном периоде рецептор-отрицательные биоптаты эндометрия при ГПЭ встречаются значительно чаще: от 30% до 62% случаев (Татонь Я.В. 1981, Мгдесян К.К. 2002).
Известно, что гормональная регуляция определяется балансом разнонаправленных влияний для обеспечения нормального функционирования органа (Гаспарян Н.Д. 2002, Карева Е.Н. 2003). Поэтому, наиболее корректным является анализ не абсолютных значений содержания РП и РЭ в эндометрии, а их соотношение, представленные на рис. № 4.
РП/РЭ
В контрольная группа □ полипы эндометрия
■ гиперплазия эндометрия
Рис. № 4. Соотношение уровней рецепторов половых стероидов в цитозоле эндометрия у женщин позднего репродуктивного возраста.
Коэффициент РП/РЭ в контрольной группе равнялся 0,98. Несмотря на то, что при ГПЭ концентрация рецепторов эстрадиола и прогестерона была ниже, соотношение РП/РЭ в основных группах существенно не изменялось. То есть, сохраняющееся при ГПЭ физиологическое соотношение РП и РЭ позволяет теоретически ожидать положительный эффект от гормональной терапии.
Однако, ранее нами было показано, что связывающая способность рецепторов прогестерона в измененном эндометрии зависит во-первых от вида патологии эндометрия, а во-вторых от химической структуры гестагена.
Следовательно, для адекватного выбора противорецидивной гормональной терапии необходимо определение чувствительности эндометрия к различным гестагенам.
Мы изучали специфическое связывание РП с синтетическими гестагенами. Нами были использованы следующие препараты: прогестерон -как препарат сравнения, дидрогестерон - основа препарата Дюфастон, медроксипрогестерона ацетат - основа препарата Провера и норэтистерона ацетат - основа препаратов Норколут и Примолют-нор. Результаты полученных исследований представлены на рис. № 5.
контрольная полипы гиперплазия
группа эндометрия эндометрия
В Дидрогестерон ■ Норэтистерона ацетат О Медроксипрогестерона ацетат
Рис. № 5. Специфическое связывание препарата с рецепторами прогестерона в эндометрии женщин позднего репродуктивного возраста.
В контрольной группе чувствительность эндометрия ко всем гестагенам была достоверно выше (р < 0,001), чем в основных группах, при этом максимальная связывающая активность с рецепторами прогестерона была у дидрогестерона (189,2±26,8 %).
При патологически измененном эндометрии в обеих основных группах наиболее активным был МПА (во II групп! - 61,2±4,5 %, а в Ш группе - 80,9±3,9%), а самая низкая чувствительность определялась к дидрогестерону (ПЭ - 22,6±1,2%, а ГЭ - 56,5±4,0 %).
При негативной рецепции половых стероидов, определенных классическим методом, отмечалось специфическое связывание РП с синтетическими прогестинами в цитозоле эндометрия, что свидетельствует
об изменении чувствительности слизистой матки к гестагенам. Клиническим подтверждение полученных нами результатов был положительный эффект от проведенной гормональной терапии у трех пациенток основных групп с отрицательной рецепцией половых стероидов.
Гормональную противорецидивную терапию нашим пациенткам мы назначали методом слепой выборки с учетом ранее получаемого лечения. Женщины получали дюфастон 10, норколут или примолют-нор с 5 по 25 день цикла в течение 6 месяцев или депо-провера 150 в/м через 28 дней в течение 3 месяцев. Результаты гормональной терапии представлены в таблице № 3.
Таблица № 3.
Рецидивы ГПЭ на фоне и по окончании гормональной терапии у женщин основных групп.
Назначенные синтетические гестагены Рецидивы на фоне гормонотерапии Рецидивы по окончания гормонотерапии ВСЕГО
1 мес тактика Змее тактика 3 мес тактика
Полипы эндометрия д п=13 - 3 1 опер, леч 2№+ДВ (МПА) 1 Я5+ДВ (НЭА) 4
НЭЛ п=10 - 1 Опер. леч. 1 ш+дв (МПА) 2
МПА п=11 - - - 0
Гиперплазия эндометрия Д п=11 - - 1 Опер. леч. 1
НЭА п=11 1 Опер. леч. 1 НБ+ДВ (МПА) 1 т+дв (МПА) 3
МПА п=9 - - - 0
На фоне проводимой терапии у пациенток с ПЭ через 3 месяца были диагностированы 4 рецидива заболевания. Из них три женщины получали Дюфастон и одна - Норколут. Пациентке, получавшей лечение Нсрколутом, была произведена гистерэктомия в связи с наличием рецидива заболевания и ростом миомы матки. Трем пациенткам была произведена повторная гистероскопия: в одном случае - аблация эндометрия, а в двух наблюдениях, учитывая результаты специфического связывания РП с гестагенами, был назначен препарат Депо-Провера с положительным эффектом.
Через 3 месяца после гормональной терапии во П основной группе было два рецидива: один - после лечения Дюфастоном и второй -Норколутом. Пациенткам повторно было произведено удаление полипа эндометрия под контролем гистероскопии и назначена гестагенотерапи с учетом индивидуальной чувствительности эндометрия к синтетическим прогестинам: в первом случае - Норколутом, во втором - Депо-провера 150. При наблюдении, в течение года за этими больными рецидива заболевания отмечено не было.
В группе с ГЭ также было два рецидива на фоне гормональной терапии Норколутом: одна пациентка была прооперирована через месяц по поводу метроррагии, у второй - был рецидив заболевания через 3 месяца. После удаления патологически измененной слизистой матки, с учетом чувствительности эндометрия к гестагенам ей был назаначен Депо-провера 150. При динамическом наблюдении в течение 12 месяцев, рецидива не было.
Через 3 месяца после лечения Дюфастоном и Норколутом были рецидивы заболевания у двух пациенток, клинически проявившиеся меноррагией. У пациентки, получавшей Дюфастон, это был 3 рецидив за последние 2 года, и ей было произведено оперативное лечение. Второй больной, после повторной гистероскопии, с учетом связывающей активности эндометрия с синтетическими прогестинами, назначен Депо-провера 150 с положительным эффектом.
При терапии Депо-провера 150 ни в одной группе не было рецидивов ГПЭ во время лечения и через 12 месяцев после его окончания. Кроме того, в 5 наблюдениях при диагностировании рецидива заболевания во время и после гормональной терапии Дюфастоном и Норколутом, было назначено лечение препаратом Депо-провера 150 с положительным эффектом.
Следовательно, при рецидивирующих ГПЭ у женщин позднего репродуктивного возраста гормональную терапию предпочтительно назначать препаратом Депо-провера 150.
Для оценки эффективности гестагенотерапии был проведен сравнительный анализ частоты рецидивов заболевания в анамнезе и после нашего лечения. Ранее у пациенток основных групп рецидивы ГПЭ были в 53,9% случаев, после адекватного лечения гестагенами методом слепой выборки рецидивы заболевания снизились в 3,2 раза и составили 15,4%, а после лечения полученных нами рецидивов ГПЭ с учетом результатов связывающей активности РП эндометрия с синтетическими гестагенами, их частота снизилась до 6%, то есть в 9 раз.
Вторым критерием эффективности проводимой терапии явилась реализация генеративной функции. 10 женщин основных групп, начиная лечение, планировали беременность. Через 4 - 8 месяцев после гестагенотерапии без дополнительной стимуляции беременность наступила у 7 пациенток, а 5 женщин благополучно реализовали репродуктивную функцию.
ВЫВОДЫ.
1. Для успешного лечения гиперпластических процессов эндометрия у женщин позднего репродуктивного возраста необходимо проводить дифференцированную противорецидивную гормональную терапию, после удаления патологически измененного эндометрия под контролем гистероскопии.
2. У женщин позднего репродуктивного возраста было выявлено снижение концентрации рецепторов эстрадиола и прогестерона при гиперпластических процессах эндометрия: уровень рецепторов эстрадиола и прогестерона в эндометрии в группе с ПЭ был в 1,5 раза ниже, у пациенток с ГЭ содержание РЭ было в 1,2, а РП - в 1,3 раза меньше, чем в контрольной группе. При этом в гиперплазированном эндометрии сохранялось физиологическое соотношение РП/РЭ (в контрольной группе - 0,98, с ПЭ -0,99, с ГЭ - 0,89), что прогностически благоприятно для проведения гормональной терапии.
3. Отсутствие РП в эндометрии при гиперпластических процессах эндометрия не является противопоказанием для назначения гестагенотерапии.
4. Максимальная связывающая активность всех изучаемых гестагенов с рецепторами прогестерона была у женщин с неизмененным эндометрием, причем самая высокая сила связывания в контрольной группе была у дидрогестерона - 189,2±26,8 % (р < 0,005). При гиперпластических процессах эндометрия самым активным по силе связывания с РП был МПА, равняясь в группе с ПЭ -61,2±4,5 %, с ГЭ - 80,9±3,9% (р < 0,001).
5. Была выявлена тесная положительная корреляционная зависимость (г =0,942) между аффинитетом рецепторов прогестерона эндометрия и фармакологической активностью синтетических гестагенов, используемых для лечения гиперпластических процессов эндометрия.
6. При противорецидивной терапии гиперпластических процессов эндометрия прогестинами методом слепой выборки частота рецидивов составила 15,4%. В процессе и через 3 месяца после гестагенотерапии были рецидивы заболевания при лечении дидрогестероном и норстероидами, а при применении МПА - рецидивов ГПЭ не было. Терапия полученных нами рецидивов ГПЭ, с учетом результатов связывающей активности РП эндометрия с синтетическими гестагенами, позволило снизить частоту рецидивов заболевания до 6%.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.
1. Успешное лечение гиперпластических процессов эндометрия зависит от своевременной диагностики заболевания и выбора адекватной противорецидивной гормональной терапии после удаления гиперплазированного эндометрия под контролем гистероскопии.
2. К группе высокого риска по развитию гиперпластических процессов эндометрия относятся женщины, имеющие в анамнезе позднее менархе, нарушения менструального цикла, большое количество внутриматочных
вмешательств, особенно - с осложненным течением, наличие воспалительных заболевания гениталий в сочетании с миомой матки и/или аденомиозом, а также избыточную массу тела (ИМТ > 25).
3. Для лечения ГПЭ могут использоваться ретрогестогены (Дюфастон) по 20 мг/сутки или норстероиды (Норкулут или Премолют-нор) по 10 мг/сутки, с 5 по 25 день цикла в течение 6 месяцев, или МПА (Депо-Провера 150), 1 инъекция через 28 дней 3 месяца. При рецидивирующих ГПЭ показано применение Депо-Провера 150.
4. Пациенткам позднего репродуктивного возраста без рецидивов в анамнезе и планирующим беременность целесообразно назначать гестагенотерапию Дюфастоном.
5. Эффективность терапии следует оценивать по клиническим симптомам, а также по результатам ТВУЗИ органов малого таза на 3-ем и 6-ом месяцах гормональной терапии и через 3 месяца по окончании лечения.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ,
1. Карева Е.Н., Гаспарян Н.Д., Мгдесян К.К., Овчинникова Е.В., Горенкова О.С. Прогностическое значение определения рецепторов стероидных гормонов в ткани эндометрия при гиперплазиях. //В сб. Научно-практической конференции «Медицина будущего», Краснодар-Сочи, 2002, стр. 79-80.
2. Гаспарян Н.Д., Карева Е.Н., Горенкова О.С. Индивидуальный подбор гестагенной терапии при гиперплазии эндометрия в позднем репродуктивном и перименопаузальном периоде.// Матер. 10-го Росс. Национ. Конгресса «Человек и лекарство». М., 2003, стр. 106.
3. Краснопольский В.И., Гаспарян Н.Д., Карева Е.Н., Овчинникова Е.В., Горенкова О.С., Мгдесян К.К. Влияние гестагенотерапии на плазмомембранную рецепцию эстрадиола при атипической гиперплазии.// Матер. 10-го Росс. Национ. Конгресса «Человек и лекарство». М., 2003, стр. 147.
4. Краснопольский В.И., Гаспарян Н.Д., Карева Е.Н., Горенкова О.С., Овчинникова Е.В. Изучение чувствительности эндометрия к гестагенам. // Матер. 5-го Российского форума «Мать и дитя». М., 2003, стр. 368.
5. Карева Е.Н., Гаснарян Н.Д., Гриненко Г.С., Овчинникова Е.В., Горенкова О.С. Возможность повышения эффективности гестагенотерапии полипов эндометрия у пациенток позднего репродуктивного периода.// В сб. Научно-практической конференции «Медико-биологические науки для теоретической и клинической медицины», М., 2003, стр. 32.
6. Гаспарян Н.Д., Карева Е.Н., Горенкова О.С, Овчинникова Е.В. Современные представления о патогенезе гиперпластических процессов в эндометрии.// Российский вестник акушера-гинеколога. М.: МедиаСфера, 2004,т.4,№1,стр.27-30.
7. Краснопольский В.И., Гаспарян Н.Д., Карева Е.Н., Горенкова О.С, Овчинникова Е.В. Чувствительность эндометрия к синтетическим гестагенам.// Матер. 11-го Росс. Национ. Конгресса «Человек и лекарство». М., 2004, стр. 535.
8. Краснопольский В.И., Гаспарян Н.Д., Карева Е.Н., Горенкова О.С, Овчинникова Е.В., Шагинян Г.Г. Исследование чувствительности эндометрия к гестагенам у женщин позднего репродуктивного возраста.// Матер. 6-го Российского форума «Мать и дитя». М., 2004, стр. 385.
9. Krasnopolskiy V.I., Gasparian N.D., Kareva E.N., Gorenkova O.S., Ovchmnikova E.V., Kavteladze L.R. The study of the perceptibility of endometrium to gestagenes in women with premenopause// MENOPAUSE SYMPOSIUM, Final Programme and Abstracts, Netherlands, Amsterdam, 2004, p.108.
10. Горенкова О.С. Дифференцированная гестагенотерапия гиперпластических процессов эндометрия у женщин позднего репродуктивного возраста.// В сб. материалов докладов 5-ой научной конференции молодых ученых «Аспирантские чтения - 2004», Самара, 2004, стр. 173-176.
11. Гаспарян Н.Д., Карева Е.Н., Горенкова О.С., Овчинникова Е.В., Рамазанов М.Р. Противорецидивная гестагенотерапия гиперплазии эндометрия у женщин позднего репродуктивного возраста.// В сб. Научно-практич. конференции «Актуальные вопросы акушерства, гинекологии и педиатрии», Ростов-на-Дону, 2004, стр.11-12.
12. Краснопольский В.И., Гаспарян Н.Д., Карева Е.Н., Горенкова О.С., Овчинникова Е.В. Шагинян Г.Г. Отсутствие рецепторов к половым стероидам в эндометрии не является основанием для отказа от гормональной терапии при гиперпластических процессах эндометрия.// Матер. 12-го Росс. Национ. Конгресса «Человек и лекарство». М., 2005, стр. 152.
13. Карева Е.Н., Гриненко Г.С., Гаспарян Н.Д., Овчинникова Е.В., Горенкова О.С. Влияние структуры новых гестагенов на их связывающие свойства с рецепторами прогестерона.// Матер. 12-го Росс. Национ. Конгресса «Человек и лекарство». М., 2005, стр. 668.
14. Гаспарян Н.Д., Карева Е.Н., Горенкова О.С. Дифференцированный подход к гестагенотерапии гиперпластических процессов эндометрия в позднем репродуктивном возрасте.// Матер. 10-го Росс. Национ. Конгресса «Человек и лекарство». М., 2005, стр. 140.
15. Краснопольский В.И., Гаспарян Н.Д., Карева Е.Н., Горенкова О.С, Овчинникова Е.В., Шагинян Г.Г. Рецепция половых стероидов при гиперпластических процессах эндометрия у женщин позднего репродуктивного возраста.// Российский вестник акушера-гинеколога. М.: МедиаСфера, 2005, т.5, №2, стр.7-9.
Заказ № 327. Объем 1 п.л. Тираж 100 экз. Отпечатано в ООО «Петроруш». Москва, ул. Палиха, 2а, тел. 250-92-06
Оглавление диссертации Горенкова, Ольга Сергеевна :: 2005 :: Москва
Введение.
Глава 1. Обзор литературы.
1.1. Современные аспекты этиологии и патогенеза гиперпластических процессов эндометрия.
1.2. Современная концепция диагностики и лечения гиперпластических процессов эндометрия.
Глава 2. Материалы и методы.
2.1. Характеристика клинического материала.
2.2. Методы исследования.
A). Клинические методы.
Б). Специализированные биохимические.
B). Инструментальные методы исследования.
Г). Эндоскопические методы исследования.
Д). Морфологические методы исследования.
Е). Статистическая обработка результатов.
Глава 3. Результаты собственных исследований.
3.1. Данные клинико-диагностического обследования.
A). Результаты анализа анамнестических данных.
Б). Результаты ультразвукового исследования органов малого таза у женщин позднего репродуктивного возраста.
B). Концентрация гонадотропинов и половых стероидов в плазме крови пациенток позднего репродуктивного возраста.
Г). Результаты гистологического исследования биоптатов эндометрия.
3.2. Концентрация рецепторов половых стероидов в биоптатах нормального и гиперплазированного эндометрия.
3.3. Определение чувствительности эндометрия к синтетическим гестагенам.
3.4. Результаты гормональной коррекции гиперпластических процессов эндометрия и динамического наблюдения за пациентками позднего репродуктивного возраста.
Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Горенкова, Ольга Сергеевна, автореферат
Актуальность темы.
В течение последних десятилетий гиперпластические процессы эндометрия привлекают пристальное внимание исследователей, так как являются фоном для формирования злокачественных поражений слизистой оболочки матки и являются наиболее частой причиной маточных кровотечений [14,55,91,144]. По мнению некоторых авторов, гиперплазией эндометрия страдают до 50% женщин позднего репродуктивного возраста, а среди всех пациенток с полипами эндометрия 85% приходится на данную возрастную группу [79].
В свете современных концепций в основе патогенеза гиперпластических процессов эндометрия лежит гормональный дисбаланс, который выражается абсолютной или относительной гиперэстрогенемией [5,39,46,176]. Эндометрий является самой чувствительной тканью-мишенью половых гормонов. Известно, что реализация действия гормонов определяется состоянием рецепторного аппарата эндометрия, которому, по современным представлениям, в развитии гиперпластических процессов эндометрия придается большое значение [2,5,10,22,87,96,122].
Мнения ученых о концентрации РП в эндометрии при гиперплазии различны. Так, по результатам одних авторов доля РП в эндометрии при прогрессировании гиперпластических процессов уменьшается, что может объяснять наличие рецидивов заболевания и неэффективность гормональной терапии в 25-80% наблюдений [49,63,88,108,124]. Другие ученые приводят сведения о росте уровня цитозольных РП в эндометрии пациенток с гиперплазией эндометрия [41,42,45,63,129]. Данные о рецепции эстрадиола также противоречивы. В исследованиях отечественных учёных, как правило, приводятся сведения о существенном, в 2-3 раза, повышении содержания РЭ при ГЭ [63,83,88], а в некоторых зарубежных публикациях отмечается уменьшение числа рецепторов эстрадиола при предраковых изменениях и опухолевой трансформации эндометрия [175].
То есть, содержание рецепторов стероидных гормонов в эндометрии варьирует в широких пределах при различных гиперпластических процессах и, в значительной мере, определяется возрастом пациенток [27,107,124193].
В доступной литературе, мы не встретили работ, посвященных состоянию рецепторного аппарата эндометрия при гиперпластических процессах у женщин позднего репродуктивного возраста.
Терапия гиперпластических процессов эндометрия у женщин позднего репродуктивного возраста складывается из удаления патологически измененного эндометрия, с обязательным гистологическим исследованием соскоба и профилактикой рецидивов заболевания [88,225]. На сегодняшний день, несмотря на внедрение гистероскопии в лечебно-диагностический процесс, частота рецидивов заболевания остается высокой, достигая в среднем 50% [30,55].
Для профилактики рецидивов ГПЭ применяют гормональные препараты, состав и дозу которых подбирают в зависимости от результатов гистологического исследования соскоба эндометрия, сочетанных гинекологических и соматических заболеваний, возраста женщины и индивидуальной переносимости препарата [14,120,157, 207,221].
Учитывая наличие гормонального дисбаланса у пациенток с ГПЭ, который выражается гиперэстрогенемией, подходы к лечению должны быть направлены на снижение уровня эстрогенов или повышение концентрации прогестинов. С этой целью используются гестагенные или препараты с выраженным антигонадотропным эффектом, или антиэстрогены [97,193].
По мнению большинства исследователей, рецепторы эстрогенов и прогестерона сходны по своим физико-химическим свойствам в нормальном, гиперплазированном и неоплазированном эндометрии [17]. Следовательно, реакция рецепторной системы гиперплазированного эндометрия на прогестины идентична реакции нормального эндометрия. То есть, клетки эндометрия способны отвечать на гестагенотерапию остановкой пролиферации. В зависимости от схемы лечения, гестагены приводят к циклической секреторной трансформации эндометрия и вызывают его отторжение или - атрофию слизистой матки.
Однако, по литературным данным в позднем репродуктивном периоде отсутствие эффекта от гестагенотерапии ГПЭ, приводящего к рецидивам заболевания варьирует от 25,9% до 78% [2,60,93,108,113,120].
Следовательно, одним из резервов снижения рецидивов ГПЭ у женщин позднего репродуктивного возраста является дифференцированный выбор потиворецидивной гормональной терапии.
Цель исследования:
Повышение эффективности лечения ГПЭ в позднем репродуктивном периоде путем дифференцированного подхода к гестагенотерапии на основании изучения чувствительности эндометрия к синтетическим прогестинам.
Для реализации поставленной цели в работе были намечены следующие задачи исследования:
1. Определить уровень цитозольных рецепторов эстрадиола и прогестерона в нормально функционирующем и гиперплазированном эндометрии у женщин позднего репродуктивного периода.
2. Исследовать специфическое связывание различных синтетических гестагенов (дидрогестерона, медроксипрогестерон ацетата, норэтистерон ацетата) с рецепторами прогестерона в эндометрии у женщин позднего репродуктивного периода.
3. Выявить корреляционную связь между аффинитетом рецепторов прогестерона эндометрия и фармакологической активностью используемых гестагенов при терапии гиперпластических процессов эндометрия.
4. На основании полученных результатов силы связывания рецепторов прогестерона с синтетическими прогестинами обосновать выбор рациональной терапии гиперпластических процессов эндометрия.
5. Провести ретроспективный анализ эффективности проведенной дифференцированной гормональной терапии через 3-18 месяцев после лечения.
Научная новизна исследования:
Впервые было проведено изучение рецепторного статуса половых стероидов в эндометрии у женщин позднего репродуктивного периода и на основании определения РП/РЭ оценена функциональная состоятельность эндометрия.
В 8 % наблюдений выявлены РП - негативные образцы эндометрия у пациенток позднего репродуктивного периода. Впервые нами было показано, что отсутствие РП в эндометрии, определенных классическим методом, не является противопоказанием для проведения гормональной терапии.
Впервые была определена связывающая активность синтетических гестагенов с рецепторами прогестерона в неизмененном и гиперплазированном эндометрии у женщин позднего репродуктивного периода.
Продемонстрирована тесная положительная корреляция (г =0,942) между чувствительностью рецепторов прогестерона эндометрия и фармакологической активностью синтетических прогестинов, используемых для лечения гиперпластических процессов эндометрия.
На основании полученных нами результатов рецепторного анализа эндометрия была проведена дифференцированная противорецидивная гестагенотерапия гиперпластических процессов эндометрия, которая позволила снизить частоту рецидивов заболевания до 6%.
Практическая значимость исследования:
Анализ клинико-анамнестических данных позволил нам выделить группу риска по развитию гиперпластических процессов эндометрия у женщин позднего репродуктивного периода.
Для лечения гиперпластических процессов эндометрия могут использоваться различные гестагены: норстероиды (Норколут или Премолют-нор) или ретрогестоген (Дюфастон) с 5 по 25 день цикла по 10 мг/сутки в течение 6 месяцев, или МПА (Депо-Провера 150), 1 инъекция через 28 дней 3 месяца.
При наличии рецидивов гиперпластических процессов эндометрия рекомендуется применение Депо-Провера 150.
Эффективность терапии следует оценивать по клиническим симптомам, а также по результатам ультразвукового исследования органов малого таза через 3 и 6 месяцев гормональной терапии и через 3 месяца по окончании лечения.
Пациенткам позднего репродуктивного возраста без рецидивов гиперпластических процессов эндометрия в анамнезе планирующим беременность целесообразно назначать гестагенотерапию Дюфастоном.
Внедрение в практическое здравоохранение.
На основании полученных нами результатов рецепторного анализа эндометрия дифференцированная противорецидивная гестагенотерапия ГПЭ применяется в клиниках МОНИИАГ.
Результаты исследования и основные практические рекомендации используются при обучении клинических ординаторов и практических врачей на ФУВ МОНИКИ.
Апробация работы.
Материалы работы доложены и обсуждены на X (2003г), XI (2004г) и ХП (2005г) Российском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство», г.Москва, на V научной конференции молодых ученых «Аспирантские чтения - 2004», г.Самара -2004 г.
Апробация диссертации состоялась на Ученом совете МОНИИАГ 24.05.2005г. - протокол № 5.
Работа выполнена на базе Московского областного научно-исследовательского института акушерства и гинекологии Министерства здравоохранения России (директор института, член. корр. РАМН, профессор Краснопольский В.И.), в отделении гинекологической эндокринологии (руководитель - д.м.н. Гаспарян Н.Д.). Эндоскопические методы исследования проводились в эндоскопическом отделении МОНИИАГ (руководитель - д.м.н. Попов А.А.). Специализированные биохимические исследования выполнялись совместно с сотрудниками отделения перинатальной диагностики (руководитель — профессор, д.м.н., Титченко Л.И.).
Научные исследования были проведены совместно с сотрудниками кафедры молекулярной фармакологии и радиобиологии МВФ РГМУ (зав. Кафедрой - профессор, академик РАМН П.В. Сергеев).
Автор выражает им глубокую благодарность.
Структура и объем диссертации.
Диссертация написана на русском языке, состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа изложена на 135 страницах машинописного текста, содержит 17 таблиц и 11 рисунков. Список литературы включает 236 источников, в том числе 124 -отечественных и 112 - иностранных.
Заключение диссертационного исследования на тему "Дифференцированный подход к гестагенотерапии гиперпластических процессов (ГПЭ) эндометрия у женщин позднего репродуктивного возраста"
выводы.
1. Для успешного лечения гиперпластических процессов эндометрия у женщин позднего репродуктивного возраста необходимо проводить дифференцированную противорецидивную гормональную терапию, после удаления патологически измененного эндометрия под контролем гистероскопии.
2. У женщин позднего репродуктивного возраста было выявлено снижение концентрации рецепторов эстрадиола и прогестерона при гиперпластических процессах эндометрия: уровень рецепторов эстрадиола и прогестерона в эндометрии в группе с ПЭ был в 1,5 раза ниже, у пациенток с ГЭ содержание РЭ было в 1,2, а РП - в 1,3 раза меньше, чем в контрольной группе. При этом в гиперплазированном эндометрии сохранялось физиологическое соотношение РП/РЭ (в контрольной группе - 0,98, с ПЭ -0,99, с ГЭ - 0,89), что прогностически благоприятно для проведения гормональной терапии.
3. Отсутствие РП в эндометрии при гиперпластических процессах эндометрия не является противопоказанием для назначения гестагенотерапии.
4. Максимальная связывающая активность всех изучаемых гестагенов с рецепторами прогестерона была у женщин с неизмененным эндометрием, причем самая высокая сила связывания в контрольной группе была у дидрогестерона - 189,2±26,8 % (р < 0,005). При гиперпластических процессах эндометрия самым активным по силе связывания с РП был МПА, равняясь в группе с ПЭ -61,2±4,5 %, с ГЭ - 80,9±3,9% (р < 0,001).
5. Была выявлена тесная положительная корреляционная зависимость (г =0,942) между аффинитетом рецепторов прогестерона эндометрия и фармакологической активностью синтетических гестагенов, используемых для лечения гиперпластических процессов эндометрия.
6. При противорецидивной терапии гиперпластических процессов эндометрия прогестинами методом слепой выборки частота рецидивов составила 15,4%. В процессе и через 3 месяца после гестагенотерапии были рецидивы заболевания при лечении дидрогестероном и норстероидами, а при применении МПА - рецидивов ГПЭ не было. Терапия полученных нами рецидивов ГПЭ, с учетом результатов связывающей активности РП эндометрия с синтетическими гестагенами, позволило снизить частоту рецидивов заболевания до 6%.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.
1. Успешное лечение гиперпластических процессов эндометрия зависит от своевременной диагностики заболевания, удаления гиперплазированного эндометрия, обязательно под контролем гистероскопии, и выбора адекватной противорецидивной терапии.
2. К группе высокого риска по развитию гиперпластических процессов эндометрия относятся женщины, имеющие в анамнезе позднее менархе, нарушения менструального цикла, большое количество внутриматочных вмешательств, особенно - с осложненным течением, наличие воспалительных заболевания гениталий в сочетании с миомой матки и/или аденомиозом, а также избыточную массу тела (ИМТ > 25).
3. Для лечения ГПЭ могут использоваться ретрогестогены (Дюфастон) или норстероиды (Норкулут или Премогаот-нор) с 5 по 25 день цикла по 10 мг/сутки в течение 6 месяцев, или МПА (Депо-Провера 150), 1 инъекция через 28 дней 3 месяца. При рецидивирующих ГПЭ показано применение Депо-Провера 150.
4. Пациенткам позднего репродуктивного возраста без рецидивов в анамнезе и планирующим беременность целесообразно назначать гестагенотерапию Дюфастоном.
5. Эффективность терапии следует оценивать по клиническим симптомам, а также по результатам УЗИ органов малого таза через 3 и 6 месяцев ГТ и через 3 месяца по окончании лечения.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Горенкова, Ольга Сергеевна
1. Аблакулова B.C. Полипы эндометрия // Акуш. и гинекол. 1987, № 7, 7-10.
2. Аблакулова B.C. Обоснование тактики ведения больных с эндометриальными полипами в репродуктивном возрасте // автореф. дисс. .к.м.н.-М.-1988.
3. АдамянР.Т. Гиперпластические процессы и рак эндометрия у больных с гормонпродуцирующими опухолями яичников // Вопросы онкологии — 1991-т.37-№1-с.48-51.
4. Алексеева Н.П. Клинико-патогенетическое обоснование комбинированного лечения рецидивирующих гиперпластических процессов слизистой тела матки // автореф. дисс. .к.м.н.-М.-1987.
5. Антонова И.Б. Индивидуализация диагностики и лечебной тактики при ГПЭ в периоде перименопаузы // автореф. дисс. .к.м.н.-М.-1999 20 с.
6. Артымук Н.В., Кукушкина Ю.Ю. Особенности течения климактерического периода у женщин с гипоталамическим синдромом // Материалы II Российского форума «Мать и дитя».- Москва, сентябрь 2000.-c.185.
7. Афанасьев А.А., Кулавский В.А., Даутова JI.A. Гистероскопический контроль терапии гиперпластических процессов эндометрия в перименопаузе // Мат.симпозиума «Проблемы пери- и постменопаузального периода»- М,- 1996-С.6-7.
8. Балаболкин М.И. Диабетология. М.: Медицина, 2000. - 672 с.
9. Баскаков П.Н., Литвинов В.В. и соавт. Видеогистероскопия в диагностике и лечении гиперпластических процессов эндометрия // Проблемы репродукции-1997-№2-с.38-39.
10. Бассалык Л.С. Рецепторы стероидных гормонов //М.-1987.
11. Баянова Л.Р. Роль половых гормонов и их рецепторного аппарата при выборе оптимальных методов лечения у пациенток сгиперпластическихми процессами эндометрия в сочетании с миомой матки// автореф. дисс. .к.м.н.-М.-1997- 19 с.
12. Болдырева С.Н. и соавт. Значение нарушений функции щитовидной железы в генезе гиперпластических процессов эндометрия // Вестник Межрегиональной ассоциации «Здравоохранение Сибири»- 1999-№3-с.40-44.
13. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии- JI.: Медицина, 1989. -464 с.
14. Бохман Я.В., Вихляева Е.М., Вишневский А.С. Функциональная онкогинекология // Мир-М.-1992.
15. Бреусенко В.Г. Патология эндометрия в период постменопаузы (патогенез, клиника, диагностика, терапия)// автореф. дисс. .д.м.н.-М,-1988.
16. Бугрова Т.И. Диагностика и лечение гиперпластических процессов репродуктивной системы у женщин, работающих на АЭС. //Российский вестник акушера-гинеколога. 2003.- № 2- Т. 3.- с.58-61
17. Вихляева Е.М., Фанченко Н.Д., Запорожан В.Н., Щедрина Р.Н., Алексеева M.JI, Состояние эстроген-рецепторных систем и клинический эффект криохирургии гиперплазированного эндометрия. // Акуш. и гин. -1982. -№6.-с.11-15.
18. Вихляева Е.М., Щедрина Р.Н., Алексеева M.JI. и соавт. Клинико-прикладные значения исследования гормональной рецепции при стойкой гиперпластической трансформации эндометрия. // Акуш. и гин. 1988, № 11,26-30.
19. Вишневская Е.Е. Справочник по онкогинекологии // Минск, «Беларусь» 1994г.
20. Галустян С.А., Ермошенко Б.Г., Белкина В.В. Возможности гистероскопии в диагностики гиперпластических процессов матки.// «Современные проблемы диагностики и лечения нарушений репродуктивного здоровья женщин» Ростов-на-Дону - 1994 - с.231.
21. Гаспарян Н.Д. Дополнительные критерии несостоятельности рубца на матке.// «Российский Вестник акушера-гинеколога» М.- «МедиаСфера», 2001 - т. 1 -№2(4), стр. 4-7.
22. Гаспарян Н.Д., Карева Е.Н., Логутова Л.С. и соавт. Прогестерон-зависимая миома матки и беременность.// В сб. Научно-практической конференции «Медицина будущего» Краснодар-Сочи, 2002, стр. 80-81.
23. Гладчук И.З. Комплексное с иммуномодулирующими факторами лечение больных с гиперпластическими процессами эндометрия и миометрия и его влияние на функциональное состояние эндометрия.// автореф. дисс. .к.м.н. -Киев-1992.
24. Гланц С.А. Медико-биологическая статистика.//Перевод с английского.- М,- «Практика»- 1999 459 с.
25. Гончарова Л.Г., Тарнопович Т.Г. Гистероскопия в диагностике гиперпластических процессов эндометрия, субмукозных миом и предраковых состояний эндометрия.//Актуальные вопросы неотложной медицины Липецк - 1999 - ч.2 - с. 114-115.
26. Гуменюк Е.Г. Клинико-морфологические параллели при лечении больных с ДМК в пременопаузе // Акушерство и гинекология-1999-№1-с.38-41.
27. Гус А.И. Современные принципы ранней дифференциальной диагностики и мониторинга больных с опухолевидными и доброкачественными опухолями яичников, гиперпластических процессов мио- и эндометрия.// автореф. дисс. .к.м.н.-М.-1996.
28. Дамиров М.М., Кулаков В.Н. Изменение содержания фосфоинозитидов в форменных элементах крови и ткани эндометрия у больных с гиперпластическими процессами и раком эндометрия// Акушерство и гинекология-1995-№4-с.43-46.
29. Дедов И.И., Андреева Е.Н. Гиперплазия эндометрия: патогенез, диагностика, клиника, лечение. Методическое пособие для врачей. - М., 2001.-32 с.
30. Железнов Б.И. Опухоли женского полового тракта. Патологоанатомическая диагностика опухолей человека. Руководство. / Под ред. Н.А. Краевского, А.В. Смольянникова, Д.С. Саркисова. М.: Медицина, 1993, Т.2, -с. 198-209,235-263.
31. Железнов Б.И., Стрижаков А.Н., Лебедев В.А. Клиника, диагностика и лечение полипов эндометрия // Акуш. и гин. 1988, № Ц5 73-77.
32. Зайдиева Я.З. Заместительная гормонотерапия. Фармакология и клиническое применение. М., 2001. - 48 с.
33. Запорожан В.Н. Перспективы развития иммунологических исследований при гиперпластических процессах репродуктивной системы // Акуш. и гин. 1984. - № 11. - с. 16-20.
34. Ирышков Д. С. Комплексная диагностика и лечение предрака эндометрия как профилактика рака тела матки// автореф. дисс. .к.м.н.-М.-1993.
35. Каппушева Л.М. Морфофункциональные особенности яичников у пациенток с пролиферативными процессами эндометрия периода пери- и постменопаузы//автореф. дисс. .к.м.н.-М.-1991.
36. Карева Е.Н., Гаспарян Н.Д., Логутова Л.С. и соавт. Гормональная зависимость миомы матки при беременности.// XII Росс. Национ. Конгресс «Человек и лекарство» Тезисы докладов- М., 2005, стр. 134.
37. Кейнова Л.Е. Оценка эффективности гормонотерапии больных ГПЭ в репродуктивном периоде// автореф. дисс. .к.м.н. Ташкент - 1989.
38. Колгушкина Т.Н., Барсуков А.Н., Кирдик В.Э. Гиперпластические процессы эндометрия тактика обследования и лечения// Медицинские новости - 1997 - №11 - с.27-32.
39. Комисаренко В.П., Минченко А.Г., Тронько Н.Д. Молекулярные механизмы действия стероидных гормонов// Киев Здоровье - 1986 -191с.
40. Кондриков Н.И. Структурно-функциональные изменения эндометрия под воздействием стероидных гормонов.//Практ. гинек-1999. № 1 - т.1,-с.20-25.
41. Кондриков Н.И. Структурно-функциональные основы гиперпластических процессов эндометрия женщин// автореф. дисс. .д.м.н.-М.-1991.
42. Конищева В.А. Оценка эффективности гормонального и оперативного лечения у больных с гиперпластическими процессами эндометрия.//Актуальные проблемы внутр. Мед. и стоматологии (Сб. научн. труд.) 1997 - ч.2 - с.8-9.
43. Краснопольский В.И., Гаспарян Н.Д., Карева Е.Н. и соавт. Рецепция половых стероидов у рожениц с рубцом на матке.// « Российский вестник акушера-гинеколога» М.- «МедиаСфера», 2001 - т. 1 - № 1, стр. 5-7.
44. Краснопольский В.И., Ищенко А.И., Кузьмина З.В., Гернггейн Е.С. Изменения рецепторов стероидных гормонов при распространенных формах генитального эндометриоза, гиперпластических и злокачественных процессах // Акуш. и гин. 1994. - № 5. - с.31-35.
45. Краснопольский В.И., Сергеев П.В., Гаспарян Н.Д. и соавт. Беременность и прогестеронзависимая миома матки.// «Росс. Вестник акушера-гинеколога» М. - «МедиаСфера», 2003 - т.З - № 3, стр. 55-57.
46. Кузнецова Т.А., Маркова Е.А. и соавт. Тактика ведения больных с полипами эндометрия в пре- и постменопаузе в амбулаторных условиях.//Мат. симпозиума «Проблемы пери- и постменопаузального периода»- М.- 1996 с.25-26.
47. Кулавский В.А., Афанасьев А.А. и соавт. Гиперпластические процессы эндометрия в пременопаузе.//Мат. симпозиума «Проблемы пери- и постменопаузального периода» М.- 1996 - с.26-27.
48. Кушлинский Н.Е., Чернуха Г.Е., Герштейн Е.С. и соавт. Рецепторы эпидермального фактора роста и половых стероидных гормонов при аденоматозе эндометрия// Вестник Онкол. науч. центра им. Н.Н. Блохина -1998 №2 - с.35-39.
49. Лебедев В.А. Клиника, диагностика и морфологические особенности полипов эндометрия. // Акуш. и гин. 1985. - № 6. - с.65-68.
50. Лебедев В. А. Клинико-патогенетические варианты полипов эндометрия и современный подход к их лечению.//Итоги и достижения научных исследований в гинекологии -М.- 1988 с.167-172.
51. Лопухов Д.А. Клинико-диагностическая характеристика сочетанных доброкачественных патологий матки в перименопаузе.// автореф. дисс. .к.м.н.-М. 1992.
52. Лысенко О.Н., Плиева Э.Г., Стрижакова Н.В. и соавт. Возможности гистероскопии в диагностике и лечении гиперпластических процессов эндометрия у пациенток репродуктивного возраста.//Эндоскопия в диагностике и лечении патологии матки,- М.- 1997 с.120-121.
53. Макаров О.В., Исаева Е.Г., Костецкий В.Н. и соавт. Современные подходы к патогенезу, диагностики и лечению предрака эндометрия.// Акушерство и гинекология 1993 -№ 1 - с.8-12.
54. Макаров О.В., Исаева Е.Г. Гормонотерапия в профилактике рака эндометрия. М., «Academia», Проблемы эндокринологии в акушерстве и гинекологии. (Материалы II съезда Российской ассоциации врачей акушеров и гинекологов) 1997,- с. 74-75.
55. Макаров О.В., Патрушев Л.И., Озолиня Л.А. и соавт. Нестабильность микросателитов как маркёр дестабилизации генома при раке и гиперпластических процессах эндометрия. // Материалы П Российского форума «Мать и дитя».- Москва, сентябрь 2000. с.239-240.
56. Малеева А.Н., Милков В.В. Клиническое значение определения рецепторов эстрогенов и прогестерона в тканях матки человека.// Акушерство и гинекология 1991 - № 5 - с.55-57.
57. Мамаева Г.М. Гистоструктура яичников у больных с гиперпластическими процессами эндометрия.// Акушерство и гинекология 1986 - № 7 - с.42-44.
58. Манухин И.Б., Тумилович Л.Г., Геворкян М.А. Клинические лекции по гинекологической эндокринологии. М.: Медицинское информационое агенство, 2001. - 247 с.
59. Марченко Л. А., Нисневич И.Ф. Этиологическая структура хронических эндометритов. Докл. I Интернац. Конгресса по инфекц. Заболеваниям в акушерстве и гинекологии. Италия, 1992. с. 125-126.
60. Матасова Е.И. Диагностика и лечение сочетанных гиперпластических процессов мио- и эндометрия.// автореф. дисс. .к.м.н. Алма-Аты - 1994 -28 с.
61. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М., «Медицина» 1999.-изд. 13.-Т.2,- с. 541-550.
62. Мгдесян К.К. Клиническое значение определения рецепторов стероидных гормонов в прогнозировании эффективности гормонотерапии гиперпластических процессов эндометрия.// дисс. .к.м.н.-М.-2002 165с.
63. Медведев Б.И., Астахова Т.В. и соавт. Роль гистероскопии в диагностике гиперпластических процессов эндометрия у женщин в пременопаузе.// Мат. симпозиума «Проблемы пери- и постменопаузального периода» М.- 1996 - с.37-38.
64. Минкина Г.Н. Иммунный статус больных с гиперпластическими процессами эндометрия и предраком эндометрия, его роль в онкологическом прогнозе и лечении.// автореф. дисс. .к.м.н.-М.-1985 — 18 с.
65. Минкина Г.Н., Вольф В.Е. Особенности гормонального и иммунного статуса больных с гиперпластическими процессами эндометрия.// Акуш. и гин. 1984. -№ 11. -с.24-26.
66. Мириманов А.В., Магакян B.C., Сафарян Н.К. Применение агонистов ГнРГ для лечения гиперпластических процессов эндометрия.//Соврем.
67. Проблемы клинич. и теоретич. медицины (СБ. научн. трудов)- Ереван -1998 с.159-160.
68. Неженцева E.JI. Клинико-морфологическая оценка эффективности различных вариантов гормонотерапии больных железистой гиперплазии эндометрия.//автореф. дисс. .к.м.н.-М.-1994.
69. Никонов А.А. О разногласиях при гистологической диагностике гиперпластических состояний и онкологической патологии эндометрия.// Вопросы онкологии 1990 -т.36 - № 9 - с. 1071-1076.
70. Острейкова Л.И., Прилепская В.Н. Терапевтические аспекты левоноргестрел-рилизинг-системы. //Гинекология - 2001. - №1, Т.З, с. 2030.
71. Пестрикова Т.Ю., Ковалева Т.Д. Гиперпластические процессы эндометрия как следствие предшествующей патологии у женщин перименопаузального периода.// Мат. симпозиума «Проблемы пери- и постменопаузального периода» М.- 1996 - с.41-42.
72. Плиева Э.Г. Оптимизация лечения больных репродуктивного периода с ГПЭ.// автореф. дисс. .к.м.н.-М.-1997 24 с.
73. Побединский Н.М., Хохлова И.Д., Кудрина Е.А. К вопросу о диагностике и лечении гиперпластических процессов эндометрия в пременопаузе.// Мат. симпозиума «Проблемы пери- и постменопаузального периода» М.- 1996 - с.43-44.
74. Подымова С.Д., Уланова И.Н., Большакова Т.Д., Хомякова В.Н. Оценка состояния щитовидной железы и тиреодного статуса у больных хроническими заболеваниями печени. // Клин, мед.- 1997. Т.75, № 3.- с.32-35.
75. Полищук Л.З., Несина И.П., Грищенко А.Ф. и соавт. Использование методов генетического анализа при обследовании больных раком эндометрия // Акуш. и гин. 1990. - № 2. - с.49-52.
76. Попов Э.Н. Клинико-патогенетическо обоснование комбинированного лечения гиперпластических процессов эндометрия у женщин перименопаузального возраста.// автореф. дисс. .к.м.н. Санкт-Петербург-1996 - 21 с.
77. Попова Т.В. Клинико-иммунологические аспекты хронического эндометрита.// автореф. дисс. . к.м.н.-М.-1990 18 с.
78. Практическая гинекология (клинические лекции) / Под ред. Акад. РАМН В.И. Кулакова и проф. В.Н. Прилепской. -М.: МЕД пресс-информ, 2001.-720 с.
79. Прилепская В.Н. Лечение больных с дисфункциональными маточными кровотечениями норстероидами.// дисс. .к. м. н.-М,- 1981.
80. Прилепская В.Н., Кондриков Н.И., Тагиева А.В. Особенности влияния Депо-Провера на состояние эндометрия у женщин позднего репродуктивного возраста./Шроблемы здоровья женщин и детей Сибири -1996.
81. Прилепская В.Н., Межевитинова Е.А., Тагиева А.В. Гормональная внутриматочная рилизинг-система "Мирена".// Гинекология 1999. - № 1 Т.1., с. 26-29.
82. Пустырская Н.П. Лечение стойких гиперпластических процессов эндометрия тамоксифеном у женщин репродуктивного периода.// дисс. .к.м.н.-М.-1994.
83. Пустырская Н.П., Чернуха Г.Е. Реализация антипролиферативного эффекта тамоксифена. //Акуш. и гин,- 1993,- № 6. с. 27-30.
84. Репродуктивная эндокринология. В 2 томах. Том 1: Пер.с англ. / Под ред. С.К.Йена, Р.Б.Джаффе. М.: Медицина, 1998. - 704 с.
85. Розен В.Б. Основы эндокринологии.// М., Медицина, 1994. с. 197-208.
86. Рудакова Е.Б., Кононов А.В., Акулинина И.Н. Клинико-морфологические параллели между рецепторным статусом полипов эндометрия и частотой возникновения рецидивов после применения гормонального лечения.// Ж. «Гинекология»- 2001 т.З - № 6.
87. Руководство по эндокринной гинекологии. / Под ред. Е.М.Вихляевой. -М.: Медицинское информационое агенство, 1998. 768 с.
88. Савельева Г.М., Серов В.Н. Предрак эндометрия. М.: Медицина, 1993.-168 с.
89. Савельева Г.М. Прозоровская К.Н., Антонова JI.B. и др. Состояние иммунитета у больных с патологией эндометрия в постменопаузальный период //Акуш. и гин. 1983. - № 11. - с.36-39.
90. Савицкий Г.А., Савицкий А.Г. Миома матки (проблемы патогенеза и патогенетической терапии). СПб.: «ЭЛБИ», 2001,- 236с.
91. Садыкова М.Ш., Рафикова Х.А., Аверьянова С.Г. и соавт. Влияние гестагенных препаратов на восстановление репродуктивной функции больных с дисфункциональными маточными кровотечениями // Мед. журн. Узбекистана. 1986, № 7, 47-50.
92. Сепилашвили Ш.И. Клинико-морфо-гистохимические особенности полипов эндометрия и их роль в развитии рака.// автореф. дисс. .к.м.н.-Краснодар 1981 - 24 с.
93. Сергеев П.В., Карева Е.Н., Ткачева Н.Ю. Антипрогестины.// Проблемы эндокринологии 1994 - № 3 - с.53-54.
94. Сергеев П.В., Карева Е.Н., Ткачева Н.Ю. Сравнительный анализ рецепторов прогестерона и эстрадиола при миоме у человека.// Бюлл. экспериментальной биологии и медицины, 1994, т.СХУП, N 7, с.33-34.
95. Сергеев П.В., Галенко-Ярошевский П.А., Шимановский H.JI. Очерки биохимической фармакологии.//М. 1996.
96. Сергеев П.В., Шимановский H.JI., Петров В.И. Рецепторы физиологически активных веществ. Москва-Волгоград, 1999. - 400 с.
97. Серов В.Н., Прилепская В.Н., Пшеничникова Т.Я./ Гинекологическая эндокринология,- М.: Медицина, 1993. 499 с.
98. Сметник В.П. Клиническое применение аналогов лютеинизирующего рилизинг-гормона в гинекологии. // Проблемы репродукции. 1995. - № 2. с.4-14.
99. Сметник В.П., Кушлинский Н.Е., Чернуха Г.Е., Герштейн Е.С. Рецепторы эпидермального фактора роста при аденоматозной гиперплазии эндометрия и влияние терапии агонистами гонадотропин-рилизинг гормона.// Акушерство и гинекология 1999 - № 3 - с.43-47.
100. Сметник В.П., Тумилович Л.Г./ Неоперативная гинекология. М.: Медицинское информационое агенство, 2000. — 592 с.
101. Современные аспекты изучения гиперпластических процессов репродуктивной системы женщины. /Под ред. Е.М. Вихляевой. М.: В НИ Центр по охране здоровья матери и ребёнка, 1987. - 158 с.
102. Степанковская Г.К., Борода А.Н. Гиперпластические процессы эндометрия.// Журнал практического врача 1996 - № 3 - с. 17-18.
103. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И. Клиническая трансвагинальная эхография. М., 1997. - с.50-92.
104. Стрижова Н.В., Сергеев П.В., Лысенко О.Н. и соавт. Роль половых гормонов и их рецепторного аппарата при выборе методов лечения упациенток с гиперпластическими процессами эндометрия в сочетании с миомой матки // Акуш. и гин. 1998. - № 3. - с. 30-33.
105. Татонь Я.В. Ожирение. Патоморфология, диагностика, лечение./ Варшава 1981-215 с.
106. Ткачева Н.Ю. Рецепторы прогестерона матки в норме и при опухолевом росте. Фармако-химический поиск синтетических гестагенов.// автореф. дисс. .к.м.н.-М.-1994-22 с.
107. Топольская И.В. Дифференцированная гормональная терапия гиперпластических процессов эндометрия у больных с метаболическим синдромом.// автореф. дисс. .к. м. н,-М. 2002.- 21 с.
108. Торосян Е. А., Карапетян Н.О. гиперпластические процессы эндометрия у больных с СПКЯ.// Акт. вопросы клин. мед. (Сб. научн. тр., поев. 25-лет. юбилею Респ. мед. центра «Армения») — 1995.
109. Тумасян K.JI. Комплексное с иммуномодулятором лечение больных с гиперпластическими процессами матки в сочетании с эндометриозом.// автореф. дисс. .к.м.н. Иваново - 1990 - 20 с.
110. Уварова Е.В. Сочетанная доброкачественная патология эндо- и миометрия у больных репродуктивного возраста.// автореф. дисс. .д.м.н,-М.-1993 -46 с.
111. Узденова З.Х., Габрилович Г.Б., Любова М.Л. Диагностика и лечение гиперпластических процессов матки.// Вестник Кабардино-Балкар. Госуд. Университета 1996 - № 2 - с. 85-86.
112. Умаханова М.М. Патогенетическое обоснование диагностики и прогнозирования течения пролиферативных процессов эндометрия у больных в период пери- и постменопаузы.// дисс. .д.м.н.-М.-1997- 42 с.
113. Учаева Г.Н. Диагностика и лечение гиперпластических процессов эндометрия.// Деп. Рукопись Иваново - 1993 - 18 с.
114. Ушакова Г.А. Болдырева С.Н. Принципы обоснования индивидуальной программы лечения гиперпластических процессов эндометрия.// Мат.симпозиума «Проблемы пери- и постменопаузального периода» М.- 1996 - с.86-87.
115. Хаит О.В. Клинико-иммунологические аспекты комплексного лечебного воздействия при гиперпластических процессах эндометрия и миометрия.// дисс. .д.м.н. Одесса - 1990 - 48 с.
116. Хохлова И.Д. и соавт. Современные аспекты диагностики и лечения гиперпластических процессов эндометрия в перименопаузе.// Совр. вопр. медицины Рязань - 1998 - т.2 - с. 109-112.
117. Хохлова И.Д., Кудрина Е.А. Диагностика и лечение гиперпластических процессов эндометрия // Акуш. и гин. 1996. - № 4. - с.50-55.
118. Хохолин B.JI. Значение эхогистероскопии в диагностики внутриматочной патологии.//автореф. дисс. .к.м.н.-М.-1998.
119. Циганкова JI.A. Меры профилактики рака эндометрия при гиперпластических процессах.// Воен.-мед. журнал 1998 - т.319 - № 10 -с. 43-48.
120. Чернуха Г.Е. Аденоматозная и железистая гиперплазия эндометрия в репродуктивном возрасте (патогенез, клиника, лечение): Автореф. дис. . докт. мед. наук. М., 1999. - 40 с.
121. Adesanya О.О., Zhou J., Bondy C.A. Cellular localization and sex steroid regulation of insulin-like growth factor binding protein messenger ribonucleic acids in the primate myometrium. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996. - v/ 81, №7.-p. 2495-2501.
122. Amezcua C.A., Lu J.J., Felix J.C., Stanczyk F.Z., Zheng W. Apoptosis may be an early event of progestin therapy for endometrial hyperplasia.// USA. Gynecol-Oncol.- 2000 79(2) - p.169-176.
123. Amezcua С.A., Zheng W., Muderspach L.I., Felix J.C. Down-regulation of bcl-2 is a potential marker of the efficacy of progestin therapy in the treatment of endometrial hyperplasia.// USA. Gynecol-Oncol.- 1999 73(1)- p.126-36.
124. Andersen J. Growth factors and cytokines in uterine Leiomiomas. // Sermin. Reprod. Endocrinol. 1996. - v. 14 - № 3 p. 269-282.
125. Arnett-Mansfield R.L., de Fazio A., Wain G.V. et.al. Relative expression of progesterone receptors A and В in endometrioid cancers of the endometrium. // United-States, Cancer-Res. 2001 - 1 - p.61(ll).
126. Baak J.P. Further evaluation of the practical applicability of nuclear morphometry for the prediction of the outcome of atypical endometrial Ьуреф^а//Апа1.-диап1.-СуШ1.-№о1. 1986 - 8(1)- p.46-48.
127. Bamberger A.M., Kleinkauf-Houcken A., Bamberger C.M., Loning T. Molecular and clinical endocrinology of the endometrium.// Hamburg. Pathologe.- 1999 20(1) - p. 50-55.
128. Barbero M., Entra R. et.al. Comparative study of diagnostic hysteroscopy and transvaginal ultrasonography in patients with abnormal uterine hemmorrhage during the peri- and post-menopausal period// Minerva-Gynecol.-1997-49(1 l)-p.491-497.
129. Berchuck A. Endometrial carcinoma and its precursors//Curr.-Ther.-Endocrinol.-metab.- 1997 6 - p. 599-602.
130. Bergeron C. Immunohistochemical detection of steroid receptors in normal and pathologic human endometrium//Arm-Pathol. 1992 - 12(1) - p. 3-11.
131. Bergeron C., Ferenczy A., Shyamala G. Distribution of estrogen receptors in various cell types of normal, hyperplastic and neoplastic human endometrial tissues// Lab-Invest.- 1988 58(3)- p.338-345.
132. Bespoiasnaia V.V. The correction of the immunohormonal disorders in patients with hyperplastic processes in the endometrium. // Lik-Sprava. 1999 -(3) - p. 82-85.
133. Brann D.W. Emerging, diversities in the mechanism of action of steroid hormons// J. Steroid Biochem. Vjl. Biol. 1995 - v. 52 - p. 113-133.
134. Brody S. et al. Peripheral hormone levels and the endometrium condition in postmenopausal women // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 1993. - v.62 - № 5. -p. 525-529.
135. Bruno de Lignieres M.D. Oral Micronized Progesterone.// Clinical Therapeutics Paris, France - 1999 - v.21 - Issue 1 - p. 41-60.
136. Brustein S., Fruchter R., Greene G. et.al. Immunocystochemical assay of progesterone receptors in paraffin-embedded specimens of endometrial carcinoma and hyperplasia: a preliminary evalution// Mod-Pathol. 1989 -2(5)- p. 449-455.
137. Burkart C., Wight E., Рок J., Kernen B. etal. Ultrasound endometrium follow-up during tamoxifen treatment: Really not reliable or useful after all? // Schweiz. Ultraschall-Med. 2001 - 22(3) - p. 136-142.
138. Burke T.W. et.al. Endometrial hyperplasia and endometrial cancer// Obstet. Gynec. Clin. North. Am. 1996 - 23(2)- p. 411-456.
139. Cano A., Hermenegildo C. The endometrial effects of SERMs.// Spain. Hum-Reprod-Update.- 2000 6(3) - p.244-254.
140. Cheng R.F., Hernandez E., Anderson L.L., Heller P.B., Shank R. Clinical significance of a cytologic diagnosis of atypical glandular cells of undetermined significance.// USA. J-Reprod-Med. 1999 - 44(11) - p.922-928.
141. Christopherson W.M., Gray L.A. Premalignant lesions of the endometrium: endometrial hyperplasia and adenocarcinoma in-situ.// In: Coppleson M, editor. Gynecologic oncology, London: Churchill Livingstone; 1992. p. 731-46.
142. Cianferoni L., Giannini A., Franchini M. Histeroscoric resection of endometrial hyperplasia// J. Am. Assoc. Gynecol. Laparoscope 1999 6(2)-p.151-154.
143. Cohen I., Beyth Y. et.al. Estrogen and progesterone receptor expression in postmenopausal tamoxifen-exposed endometrial pathologies// Israel. Gynecol-Oncol. 1997 - v.67(l)- p. 8-15.
144. Crum C.P., Loning Т., Reusch U., Thomssen C. Algorithm of endometrial meta- and hyperplasia.// Hamburg. Pathologe. 1999 - 20(1) - p. 56-62.
145. Faugue J., Borgna J., Rochefort H. Activation of the estrogen receptor by estrogen and antiestrogen. Inhibittion by a monoclonal antibody to the receptor//J. Biol. Chem.- 1985-260-p. 15547-15553.
146. Feeley K.M., Burton J.L. and Wells M. A diagnostic approach to endometrial biopsies: selected topics.//Current Diagnostic Pathology -New York, USA 2000 - v.6 - Issue 1 - p. 13-20.
147. Ferenczy A., Gelfand M., Tzipris F. The dinamics of endometrial hyperplasia and carcinoma// Fnn. Pathol. 1993 - № 3 - p. 189-202.
148. Fowler W.C.Jr., Morrow C.P. Clinical aspects of risk in women with endometrial carcinoma//J. Cell. Biochem. Suppl. 1995. -v.23. - p. 131-136.
149. Garozzo G., La-Greca V., Lomeo E. et.al. Goserelin treament in glandular hyperplasia// Clin. Exp. Obstet. Gynec.- 1993 20(4)- p. 268-272.
150. Goldstein S.R., Zeltser I. et.al. Ultrasonography-based triage for perimenopausal patient with abnormal uterine bleeding// Am. J. Obstet. Gynec.-1997- 177(1)-p. 102-108.
151. Gordon M.D., Ireland K. Pathology of hyperplasia and carcinoma of the endometrium// Semin. Oncol.-1994-V.21.-№l.-p. 64-70.
152. Gredmark T, Kvint S, Havel G, Mattson L. Adipose tissue distribution in postmenopausal women with adenomatous hyperplasia of the endometrium.// Gynecol Oncol 1999 - 72 - p.138-42.
153. Grio R., Geranio R. et.al. Treatment of benign uterine hemorrhage and simple endometrial hyperplasia by endometrial ablation// Minerva-Gynecol.-1999-51(1-2)-p. 49-51.
154. Gu C.X., He F.F., Xiang H. Differential diagnosis of endometrial abnormality by transvaginal sonography// Chung-Hua-Fu-Chan-Ko-Tsa-Chin.-1994-29(12)- p. 720-723.
155. Gubbini G., Filoni M. et.al. The role of hysteroscopy in diagnosis and follow-up of endometrial hyperplasia// Minerva-Gynecol.- 1998 50(4)- p. 125-133.
156. Gwo L.N. Atypical hyperplasia and complex hyperplasia of endometrium in women of reproductive age// Chung-Hua-Fu -Chin.- 1993 v.28 - № 12 - p. 725-727.
157. Halperin R., Schneider D., Maymon R., Bukovsky I., Hadas E. Low levels of human decidua-associated protein 200 in uterine fluid reflect pathological conditions of the endometrium// Gynecol-Obstet-Invest.- 1997- 43(3) p. 178182.
158. Hameed A., Coleman R.L. Fine-needle aspiration cytology of primary granulose cell tumor of the adrenal gland: a case report // Diagn. Cytopathol.-2000 v.22 - № 2. - p. 107-109.
159. Hana V., Murphy LJ. Interdependence of epidermal growth factor and insulin-like growth factor-1 expression in the mous uterus. // Endocrinology.1994.- v. 135-№ 1,- p. 107-112.
160. Hann L.E., Gretz E.M., Bach A.M., Francis S.M. Sonohysterography for evaluation of the endometrium in women treated with tamoxifen. // USA. AJR-Am-J-Roentgenol. 2001 - 177(2) - p.337-342.
161. Henderson G.S., Brown K.A., Perkins S.L. Bcl-2 is down-regulated in atypical endometrial hyperplasia and adenocarcinoma// Mod.-Patol.- 1996 -9(4). p. 430-438.
162. Hockenbery D.M. Bcl-2, a novel regulator of cell death. // Bioessays.1995,- v.17 № 7- p. 631-638.
163. Horn L.C., Bilek K. et al. Endometrial hyperplasia: histology, classification, prognostic significance and therapy// Zentralbl-Gynacol. 1997 - 119(6)-p.251-259.
164. Huang Z., Hankinson S.E., Colditz G.A. et.al. Dual efects of weight and weight gain on breast cancer risk.// J. of the American Medical Association -1997- 278 -p.1407-1411.
165. Hunter J.E., Tritz D.E., Howell M.G., et al. The prognostic and therapeutic implications of cytological atypia in patients with endometrial hyperplasia.// Gynecol Oncol 1994 - 55 p. 66-71.
166. Ignar-Trowbridge D.M., Pimentel M., Teng C.T. et. all Cross talk between peptide growth factor end estrogen receptor signaling systems. // Environ. Health. Perfect. 1995. - v. 103 - Suppl. 7. - p. 35-38.
167. International Histological Classification of Tumors №13. Geneva: World " Health Organization - 1975.-68 p.
168. Ioachim E.E., Kitsiou E., Carassavoglou C., Stefanaki S., Agnantis N.J. Immunohistochemical localization of metallothionein in endometrial lesions. // Greece. J-Pathol. 2000 - 191(3) - p.269-273.
169. Ito Т., Katagiri C., Murata Y., Hamazoe R., Morita K. Indication for histological examination of endometrium in breast carcinoma patients receiving tamoxifen therapy.// Japan. J-Obstet-Gynaecol-Res.- 2001 27(3) - p.141-145.
170. Kaku Т., Yoshikawa H., Tsuda H. et.al. Conservative therapy for adenocarcinoma and atypical endometrial hyperplasia of the endometrium in young women: central pathologic review and treatment outcome.// Japan, Cancer-Lett.- 2001 10 - 167(1) - p.39-48.
171. Kaye A.M., Spatz M., Waisman A., Sasson S., Tamir S., Vaya J., Somjen D. Paradoxical interactions among estrogen receptors, estrogens and SERMS: mutual annihilation and synergy.// J. Steroid Biochem Mol Biol 2001 - 76 -p.85-93.
172. Kendall B.S., Romett B.M., Isacson C., et al. Reproducibility of the diagnosis of endometrial hyperplasia, atypical hyperplasia, and well-differentiated carcinoma. //Am.- J.- Surg.- Pathol.- 1998 22 - p.1012-1019.
173. Kurman R.J., Kaminski P.F., Norris H.J. The behaviour of endometrial hyperplasia. Cancer 1985 - 56 - p. 403-412.
174. Lambert В., Muteganya D., Lepage Y. et.al. Complex hyperplasia of the endometrium. Predictive value of curettage vs hysterectomy specimens.// J. Reprod Med 1994 - 39 - p.639-642.
175. Lang G., Lang M., Dallenbach-Hellweg G. Immunohistochemical receptor findings in the endometrium and therapeutic consequences in endogenous and exogenous functional disorders and cancer// Geburtshilfe-Frauenheilkd 1989 -49(12)-p. 1044-1049.
176. Lax S.F., Pizer E.S., Ronnett B.M. et.al. Clear cell carcinoma of the endometrium is characterized by a distinctive profile of p53, Ki-67, estrogen and progesterone receptor expression// Hum.-Pathol.- 1998 29(6)- p. 551-558.
177. Lee E.J., Rachel Duan W., Jakacka M. et.al. Dominant Negative ER Induces Apoptosis in GH4 Pituitary Lactotrope Cells and Inhibits Tumor Growth in Nude Mice // Endocrinology Vol. 142 - 2001- № 9 - p.3756-3763.
178. Lerner J.P., Timor-Tritsch J.E., Monteagudo A. Use of transvaginal sonography in the evaluation of endometrial hyperplasia and carcinoma.// Obstet Gynecol Surv 1996 - 51 - p. 718-25.
179. Li X.F., Ahmed A. Expression of angiotensin II and receptors subtypes in endometrial hyperplasia: a possible role in disfunctional menstruation// Lab.-Invest.- 1996 75(2)- p. 137-145.
180. Liehr J.G., Genotoxic effects of estrogens // Mutat. Res. 1990. - v. 238 -№ 3. - p. 269-276.
181. Lindahl В., Willen R. Spontaneous endometrial hyperplasia. A 5 year follow-up of 82 patients after hight dose gestagen treatment// Anticancer-Res. -1994 14(6B)- p. 2831-2834.
182. Lindahl В., Willen R. Steroid receptor concentrations as a prognostic factor in atipical endometrial hyperplas// Anticancer-Res. 1998 - 18(58)- p. 37933795.
183. Loning Т., Reusch U., Thomssen C. Algorithm of endometrial meta- and hyperplasia.// Hamburg. Pathologe.- 1999 20(1) - p.56-62.
184. Lopez-de-Ia-Osa-Gonzales E. Clinical response of abnormal endometrial growth to hormonal treatment// Ann-N-Y-Acad-Sci.- 1994 30 (734)- p. 306309.
185. Loverro G., Bettocchi S., Cormio G. et.al. Dignostic accuracy of hysteroscopy in endometrial hyperplasia// Maturitas. 1996 - 25(3)- p. 187191.
186. Maia H.Jr., Barbosa I.C., Farias J.P. et.al. Evalution of the endometrial cavity during menopause// Int.-J.- Obstet.- Gynec.- 1996 52(1)- p. 61-66.
187. Makarov O.V., Sergeev P.V., Sviridov N.K. et al. Effect of gestagen therapy on clinical and biochemical parameters in patients with atypical endometrial hyperplasia // Moscow. J. Vopr-Onkol.- 2000 46(5)- p.570-573.
188. Molnar P., Murphy L.J. Effects of oestrogen on rat uterine expression of insulin-like growth factor binding proteins// J.Mol.Endocrinol. - 1994 - v. 13, № 1 - p. 59 - 67.
189. Moore M.P., Kinne D.W. Tamoxifen therapy long term resuits and complications// Adv.-Surg. - 1996 - 29 - p.263-269.
190. Morsi H.M., Leers M.P., Radespiel-Troger M. et al. Apoptosis, bcl-2 expression, and proliferation in benign and malignant endometrial epithelium: An approach using multiparameter flow cytometry.// Germany. Gynecol-Oncol.- 2000 77(1) - p.l 1-17.
191. Mutter G.L. Endometrial intraepithelial neoplasia (EIN): will it bring order to chaos? // The Endometrial Collaborative Group, USA. Gynecol-Oncol.- 2000 76(3) - p.287-290.
192. Nagele F., Kurz C., Benes K. et.al. Initial experiences with ambulatory irrigation hysteroscopy// Geburtshilfe-Frauenheilkd. 1995 - 55(8)- p. 464467.
193. Naresh В., Sengupta J., Bhargava V., Kinra G., Hu J., Ghosh D. Immunohistological localisation of vascular endothelial growth factor in human endometrium.//New Delhi. Indian-J-Physiol-Pharmacol.- 1999 43(2) - p. 165170.
194. Neis K.J., Brandner P., Schlenker M. Tamoxifen-induced hyperplasia of the endometrium. // Germany. Contrib-Gynecol-Obstet. 2000 - 20 - p.60-68.
195. Newfield R.S., Spitz I.M., Isacson C. et.al. Long-term mifepristone (RU486) therapy resulting in massive benign endometrial hyperplasia.// USA. Clin-Endocrinol-(Oxf).- 2001- 54(3)- p.399-404.
196. Niikura H., Sasano H., Kaga K. et.al. Expression of epidermal growth factor family proteins and epidermal growth factor receptor in human endometrium// Hum-Pathol. 1996 - 27(3)- p.282-289.
197. Ovadia Abulafia M.D., David M., Sherer M.D. Angiogenesis of the endometrium. // Obstetrics and Gynecology New York, USA - 1999 - v. 94 -Issue 1 - p. 148-153.
198. Pace S., Figliolini M., Grassi A. et.al. Low-risk endometrial hyperplasia: hysteroscopy and histologic evaluation after treatment with LH-RH analogue// Clin.-Exp.- Obstet.-Gynec.- 1994 21(2)- p. 79-86.
199. Pase S., Grassi A., Ferrero S. et.al. Diagnostic methods of early detection of endometrial hyperplasia and cancer //Eur.-J.-Gynaecol-Oncol.- 1995 -16(5)- p. 373-381.
200. Perez-Medina Т., Bajo J., Folgueira G. et.al. Atypical endometrial hyperplasia treatment with progestogens and gonadotropin-releasing hormone analogues: long-term follow-up.// Madrid, Spain. Gynecol-Oncol. - 1999 -73(2) - p.299-2304.
201. Pozzi M., Castagnola D., Cherubini F. Treatment of endometrial hyperplasia with Goserelin depot, an LH-RH analog // Minerva-Gynecol.- 1993 45(5)- p. 251-254.
202. Punnonen R., Mattila J., Kuoppala T. et.al. DNA ploidy, cell proliferation and steroid hormone receptors in endometrial hyperplasia and early adenocarcinoma//J.- Cancer.- Res.-Clin.- Oncol.- 1993 -119(7)- p. 426-429.
203. Randall T.C., Kurman R.J. Progestin Treatment of Atypical Hyperplasia and Well-Differentiated Carcinoma of the Endometrium in Women Under Age 40.// J. Obstetrics and Gynecology 1997 - v. 90 - Issue 3 - p. 434-440.
204. Romer Т. Successful treatment of reccurent uterine bleeding during tamoxifen therapy by endometrial ablation // Int.-J.- Obstet.- Gynec.- 1995 -49(1)- p. 51-52.
205. Romer T. The role of gestagens in prevention and therapy of endometrial hyperplasia //Zentralbl-Gynakol.-1995-l 17 Suppl.-p. 14-18.
206. Saegusa M., Hashimura M., Okayasu I. CD44 expression in normal, hyperplastic and malignant endometria // J.-Pathol. 1998 - 184(3) - p. 297306.
207. Saegusa M., Kamata Y., Isono M. et.al. Bcl-2 expression is corelated whis a iow apoptotic index and assotiated whis progesterone receptor immunoreactivity in endometrial carcinomas // J.-Pathol. 1996 - 180(3) - p. 275-282.
208. Sahlin L., Norstedt G., Erikson H. Androgen regulation of the insulin-like growth factor-1 and the estrogen receptor in rat uterus and liver. // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol.- 1994.- v. 51 № (1-2) - p. 57-66.
209. Sajdak S., Michalska M., Kedzia H. et.al. Usefulnes of transvaginal ultrasound and hysteroscopy in endometrial hyperplasia and endometrial carcinoma.// Gynecol.-Pol.- 1993 v.64-№ 9 - p. 431-437.
210. Schindler A.E. Conservative therapeutic possibilities in glandular of adenomatous endometrium hyperplasia // Zentralbl-Gynakol.-l 996-118(6) p. 359-364.
211. Schmidt Т., Romer Т., Schwesinger G. et.al. Hysteroscopic diagnosis and follow-up of adenomatous hyperplasia and therapeutic consequences // Zentralbl-Gynakol.-1997-l 19(1)- p. 12-15.
212. Seoud M., Shamseddine A., Khalil A. et.al. Tamoxifen and endometrial pathologies: a prospective study.//Lebanon. Gynecol-Oncol.-l999-75(1) p.15-19.
213. Siegfried S., Pekonen F. et. al. Expression of mRNA for keratinocyte growth factor and its receptor in human endometrium// Acta. Obstet.-Gynecol.-Scand.-1995 -74 (6) - p.410-414.
214. Skov BG, Broholm H, Engel U, et al. Comparison of the reproducibility of the WHO classifications of 1975 and 1994 of endometrial hyperplasia.// Int. J. Gynec. Pathol. 1997 - 16 - p. 33-37.
215. Tamaoka Y., Orikasa H., Sumi Y. et al. Direct effect of danazol on endometrial hyperplasia in adenomyotic women: treatment with danazol containing intrauterine device. // Japan, Hum-Cell. 2000 - 13(3) - p.127-133.
216. Teleman S., Hilgarth M., Freudenberg N. et.al. An immunohistochemical study of the steroid hormone receptors in endometrial hyperplasia. // Iasi. Rev-Med-Chir-Soc-Med-Nat-Iasi. 1999 - 103(1-2) - p.138-141.
217. Terada S., Suzuki N., Uchide K. et.al. Effects of testosterone on the development of endometrial tumors in female rats // Gynaecol.Obstet. Invest, -1993-v. 36- № 1 -p.29-33.
218. Triwitayakorn A., Rojanasakul A. Managment of endometrial hyperplasia: a retrospective analysis // J.-Med. -Assoc.-Thai.- 1999 82(1)- p. 33-39.
219. Trope C.G. et. al. Endometrial hyperplasia—diagnosis and treatment// Tidsskr Nor Laegeforen.-1999 May 30-119(14)- p.2030-2034.
220. Uno L.H., Sugimoto O., Carvalho F.M. Morfhologic hysteroscopic criteria suggestive of endometrial hyperplasia // Int.-J.- Gynec.- Obstet.- 1995 49(1)-p. 35-40.
221. Vitoratos N., Gregorion O., Hassiakos D. et al. The role of androgens in the late- premenopausal woman with adrenomatjus hyperplasia of endometrium. // Int. J. Gynec. Obstet. 1991 - v. 34 - № 2 - p.157-161.
222. Zupi E., Sbracia М., Marconi D., Atzei G., Brazolin Т., Arduini D., Romanini C. TNFalpha expression in hyperplastic endometrium // Italy, Am. J. Reprod. Immunol.- 2000 № 44(3) - p. 153-159.