Патогенетические аспекты гестоза беременных

Шомахова, Зита Сафарбиевна

Диссертации по медицине → Акушерство и гинекология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Патогенетические аспекты гестоза беременных

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Шомахова, Зита Сафарбиевна Ростов-на-Дону 2008 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.01

Автореферат диссертации по медицине на тему Патогенетические аспекты гестоза беременных

На правах рукописи

ШОМАХОВА ЗИТА САФАРБИЕВНА

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ГЕСТОЗА БЕРЕМЕННЫХ

14.00.01 - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ростов-на-Дону 2008

003453219

Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении «Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи».

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Орлов Владимир Иванович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Федорович Олег Казимирович доктор медицинских наук Маркина Валентина Владимировна

Ведущая организация: ГОУ ВПО Волгоградский государствен-

ный медицинский университет

¿0

Защита состоится «2008 года в часов на заседании диссертационного совета Д 208.082.05 при ГОУ ВПО Ростовском государственном медицинском университете (344022 г.Ростов-на-Дону, пер. Нахиче-ванский, 29).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Ростовского государственного медицинского университета.

Автореферат разослан м» И 2008г.

Ученый секретарь диссертационного совета доцент

В.А. Шовкун

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

Гестоз является актуальной проблемой современного акушерства, занимая ведущее место в структуре материнской и перинатальной смертности (Стрижаков А.Н. и соавт., 2001; Кулаков В.И., 2006). По данным В.И.Кулакова (2006) частота гестоза составляет 21,6%, и не имеет тенденции к снижению. В структуре причин материнской смертности в Российской Федерации гестоз стабильно занимает второе место и составляет от 11,8 до 14,8% (Савельева Г.М., Кулаков В.И., 1999). Гестоз остается и основной причиной перинатальной заболеваемости (64-78%) и смертности (18-30%) (Савельева Г.М., 1999).

До настоящего времени существует проблема в прогнозировании тяжести гестоза, что затрудняет выбор терапии, необходимой для различных форм гестоза, позволяющей адекватно влиять на его клинические проявления без ущерба для плода. Острота проблемы обусловлена и серьезными последствиями данной патологии. Характерные для гестоза изменения гемодинамики под влиянием родового стресса могут приобретать прогрессирующий характер (Савельева Г.М. и соавт., 1997), в частности, у женщин с гестозом в анамнезе в течение трехлетнего срока после родов обнаружены: гипертоническая болезнь (48,7%), миопия (18,7%), пиелонефрит (13,7%), нарушение жирового обмена (6,2%), и только в 12,5% случаев пациентки остались практически здоровы (Симанов И.В., Шалина Р.И., 2004).

Одной из основополагающих причин, приводящих к данной патологии по мере прогрессирования беременности, является нарушение процессов клеточной регуляции, обусловленное изменение продукции и функционирования ангиогенных факторов роста, обеспечивающих рост, развитие плаценты и формирование ее сосудистой системы (Anthony R.V. et al., 2001). Факторы роста представляют сложную систему местных специфических полипептидов, осуществляющих контроль пролиферации и дифференцировки различных видов клеток путем изменения их протеолитической активности, играют важнейшую роль в межклеточном взаимодействии (Пальцев М.А., Иванов A.A., 1995; Cordon-Cordo С. et al., 1990; Antczak М. et al., 1997). В акушерской практике большое внимание уделяется факторам роста, контролирующим процессы деления и дифференцировки клеток с начальных этапов развития плаценты (Бурлев В.А. и соавт., 1999; Орлов A.B., 2006; Athanassiades А. et al., 1998; Hill DJ. et al., 1998). В настоящее время установлено, что система плацентарных факторов роста регулирует рост и функцию сосудов плаценты. С одной стороны, они являются стимуляторами ангиогенеза (сосудисто-эндотелиальный фактор роста, фактор роста плаценты), с другой - посредством аутокринного механизма регулируют метаболическую активность трофобласта (Орлов A.B., 2006; HerrF. et al., 2003).

В настоящее время гестоз рассматривается как мультисистемный синдром, характеризующийся вазоконстрикцией, метаболическими нарушениями, эндотелиальной дисфункцией, активацией коагулянтного каскада, усиле-

нием системы воспалительного ответа. Среди обозначенных нарушений ведущая роль отводится связи между эндотелиальной дисфункцией и гипертен-зией у беременных с гестозом; сам же патофизиологический механизм развития преэклампсии, по данным зарубежных авторов, предусматривает две стадии развития: 1 стадия - снижение плацентарной перфузии; 2 стадия - манифестация материнского синдрома (Roberts J.M. et al., 2003, 2004, 2005). Несмотря на всю привлекательность такого подхода, фактического материала, подтверждающего эти предпосылки крайне мало.

В последние годы исследования ряда авторов показали, что артериальная гипертензия беременных сопровождается выраженной дисфункцией эндотелия, отрицательная же динамика функционального состояния эндотелия - это маркер риска развития преэклампсии (Барабашкин А.В., Верткин А.Л., Ткачева О.М., 2000). В настоящее время коррекцию дисфункции эндотелия рассматривают как стратегическую линию эффективного предупреждения сосудистых осложнений и при лечении артериальной гипертензии отдают предпочтение лекарственным средствам, обладающим не только гипотензивным, но и органопротективным действием вследствие позитивного влияния на эндотелий.

В то же время, несмотря на значительный прогресс, достигнутый в медицине за счет внедрения современных технологий, эффективность диагностики и лечения гестоза остается сравнительно невысокой (Радзинский В.Е., 2004; Радзинский В.Е. и соавт., 2004; Радзинский В.Е. и соавт., 2006; Moretti М. et al., 2004).

Все вышеизложенное определило цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования:

Представить новую концепцию формирования гестоза у беременных и обосновать существование двух патофизиологических механизмов в его клинической реализации.

Задачи исследования:

1. Используя данные литературы и результаты собственных исследований представить гестоз как осложнение, проходящее две стадии в своем формировании и имеющее два различных патогенетических механизма.

3. Показать, что клиническая манифестация на II стадии развития гестоза обусловлена прогрессирующей эндотелиальной дисфункцией, приводящей к снижению выработки эндотелием оксида азота с усилением экспрессии эндотелина-1, генерализованным спазмом сосудов, что сопровождается развитием полиорганной ишемии.

4. Провести клиническое исследование по использованию донора окси-

да азота - небиволола, как попытки терапевтического воздействия на патогенетический механизм формирования тяжелых форм гестоза.

Научная новизна работы.

Впервые:

- в отечественных исследованиях рассматривается вопрос об этапности развития тяжелых осложнений у беременных, страдающих гестозом.

- вводится понятие «ишемическая болезнь плаценты, указывающая на отклонение в тех процессах, которые связаны с развитием сосудистой системы, обеспечивающей питание маточно-фетоплацентарного комплекса, манифестация клинической картины гестоза в более поздние сроки беременности впервые представлена как проявление прогрессии и более тяжелой (по сравнению с нормой) эндотелиальной дисфункцией.

- показано, что экспрессия оксида азота снижается, а эндотелина-1 увеличивается при развитии гестоза, что сопровождается повышением периферического сопротивления в сосудах материнского организма, ростом АД и снижением органной перфузии.

- показано, что при проведении комплексной терапии гестоза с использованием донора оксида азота - небиволола стабилизационный эффект достигается за счет снижения экспрессии эндотелина-1 и роста экспрессии оксида азота.

Разработан способ прогнозирования акушерской патологии (получено решение о выдаче патента на изобретение № 2007122035/15(023994) от 27.03.2008).

Теоретическая и практическая значимость.

Изучение факторов роста и маркеров эндотелиальной дисфункции позволило выделить две стадии формирования гестоза: I стадия протекающая бессимптомно, обусловлена «ишемической болезнью плаценты» и II стадия -обусловлена прогрессирующей эндотелиальной дисфункцией сосудов материнского организма.

Формирование гестоза с самых ранних сроков беременности требует от женщин предварительного обследования и лечения не только отклонений в женской репродуктивной системе, но и экстрагенитальных. Это касается, прежде всего, метаболического синдрома, являющегося одной из причин эндотелиальной дисфункции.

При нарушении кровотока в маточных артериях в I половине беременности целесообразно определение в сыворотке крови фактора роста плаценты и при снижении его уровня по сравнению с нормой прогнозируется развитие гестоза в более поздние сроки гестации.

В процессе лечения гестоза традиционными средствами и с использованием донора оксида азота (небиволола) отмечается стабилизация АД, благодаря усилению выработки эндотелием сосудов вазодилататора (оксида азота) и снижению продукции вазоконстриктора (эндотелина-1).

Эффективность терапии гестоза и целесообразность ее дальнейшего проведения возможно при оценке изменения содержания оксида азота и эн-дотелина-1. Рост коэффициента ЫО/ЭТ-1 указывает на положительный эффект, снижение - на его отсутствие.

Положения, выносимые на защиту:

1. Гестоз беременных протекает двухфазно с различными патогенетическими механизмами, обеспечивающими бессимптомное течение процесса в I половине беременности и манифестированием в более поздние сроки.

2. I фаза гестоза - «ишемическая болезнь плаценты» формируется с момента имплантации и продолжается более 20 недель и в ее основе лежат нарушения в формировании сосудистой системы и питании плаценты.

3. II фаза гестоза - «синдром патологической эндотелиальной дисфункции» развивается, как правило, в конце беременности (после 28 недели) и в его основе лежит полиорганная ишемия, обусловленная нарушением соотношения вазодилататоров и вазоконстрикторов.

4. При включении донора оксида азота - небиволола в схему лечения легких и средних форм тяжести гестоза, отмечается стабилизация АД и снижение тяжести эндотелиальной дисфункции.

Внедрение результатов в практику здравоохранения.

Полученные данные внедрены в работу отделения патологии беременных Ростовского НИИ акушерства и педиатрии, отделение патологии ГУЗ «Перинатальный Центр» г. Нальчика, МЛ ГУЗ «Родильный дом № 5» г. Ростова-на-Дону.

Апробация работы и личное участие автора.

Основные положения работы доложены:

- на II Южно-Российском форуме акушеров-гинекологов (г. Ростов-на-Дону, 2005);

- на форуме «Мать-дитя» (г. Казань, 2007);

- на VII Всероссийском съезде акушеров-гинекологов (г. Москва, 2008).

Автор принимала участие в выполнении всех подготовительных и

основных этапов работы. Лично автором выполнен анализ состояния вопроса по данным литературы, осуществлялся набор. Автор лично участвовала в клиническом исследовании и лечении беременных. Диссертантом проведена статистическая обработка полученных данных, на основе которых сделаны научные выводы и предложены практические рекомендации.

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 5 научных работ, в том числе, 1 в журналах, включенных в перечень ВАК МО и науки РФ. Получено решение о выдаче патента на изобретение № 2007122035/15(023994) от 27.03.2008.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 153 страницах и содержит введение, обзор литературы, материалы и методы, собственные исследования, заключение, выводы, практические рекомендации, указатель литературы.

Библиографический указатель включает 107 отечественных и 188 иностранных источников литературы. Работа иллюстрирована 10 рисунками и диаграммами, а также содержит 29 таблиц.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОЙ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Для решения поставленных задач было проведено обследование 136 беременных женщин. Исследования проводили в 3 клинических группах:

1 группа (контрольная) включала 52 беременных, наблюдавшихся по программе акушерского мониторинга в ФГУ «РНИИАП Росмедтехнологии» и у которых по данным ретроспективного анализа диагностирован гестоз беременности.

Изучаемые показатели в контрольной группе сравнивались с аналогичными параметрами у женщин с физиологическим течением беременности. Эти женщины были включены в группу сравнения (п=30).

3 группа (основная) включала 54 женщин, у которых изучалась эффективность применения небиволола. Беременные наблюдались в отделении патологии ГУЗ «Перинатальный центр» г. Нальчика.

Для оценки степени тяжести гестоза использовалась бальная система в модификации Савельевой Г.М. (2006): до 7 баллов диагностировалась легкая степень тяжести, 8-11 баллов - средняя степень тяжести, 12 и более - тяжелая. Согласно предложенной шкале, у всех обследованных женщин тяжесть этого осложнения беременности соответствовала легкой и средней степени.

Все проводимые исследования до и после лечения выполнялись в ФГУ «РНИИАП Росмедтехнологии».

Клинические группы количественно сопоставимы. Все пациентки давали информированное согласие о включении их в научное исследование.

При обследовании беременных использовали общепринятые методы, сбор анамнеза, жалобы, проводился осмотр и лабораторные исследования. При сборе анамнеза особое внимание обращалось на наследственный и семейный анамнез, перенесенные гинекологические заболевания, число родов и абортов, особенности течения послеродовых и постабортных периодов, оперативные вмешательства. Также обращали внимание на менструальную функцию, бесплодие в анамнезе и его терапию, наличие у женщины соматических заболеваний, эндокринной патологии, признаков метаболического синдрома, вредных привычек, профессиональных вредностей.

В диссертации применены современные, адекватные поставленным задачам, методы исследования, включающие клиническое обследование беременных (осмотр, клинико-лабораторное, биохимическое), ультразвуковое и допплерометрическое обследования. Последние проводили на аппарате

«Toshiba (Eccocee) SSA-340» (Япония) с цветным допплеровским картированием. Использовали конвексный датчик с диапазоном частот 3,5 MHz. Исследования маточного кровотока проводились отдельно в правой и левой маточных артериях, средней части артерии пуповины. Фетальный кровоток оценивался в средней мозговой артерии. Основным параметром исследования являлось систоло-диастолическое отношение, представляющее собой отношение величин максимальной систолической и конечной диастолической скоростей кровотока.

Для определения уровня фактора роста плаценты (ФРП), сосудисто-эндотелиального фактора роста (СЭФР) применяли иммуноферментный метод с использованием реактивов фирм, соответственно, R&D system (США) и BioSource International Inc (США). Содержание эндотелина-1 в сыворотке крови пациентов осуществляли методом иммуноферментного анализа наборами фирмы BIOMEDICA GRUPPE (Германия). Уровень оксида азота в сыворотке крови пациенток определяли колориметрическим методом, основанным на ферментативной конверсии нитратов в нитриты нитратредуктазой, которая идет с участием оксидов азота. Определение проводили наборами фирм США. Уровень эндоглина в сыворотке крови определяли методом иммуноферментного анализа наборами фирмы R& D Systems (США). Также использовали нормативные показатели этих лабораторий при проведении сравнительного анализа.

Изучаемые показатели определяли в сыворотке крови беременных в I (10-12 недель), II (15-17 недель) и III (33-40 недель) триместрах. Взятие крови производили следующим образом: у пациенток из локтевой вены натощак брали 5,0 мл крови. Кровь центрифугировали в течение 15 минут при 1500 оборотов в минуту. Отбирали сыворотку крови в пластиковые пробирки объемом 1,5 мл и хранили до проведения исследования при температуре -20°С.

Для статистической обработки применялись пакеты «Open office» и Excel 2000. Для статистического сравнения данных при нормальном законе распределения использовался t-критерий без предположений о дисперсиях и двухвыборочный U-критерий Уилкоксона. Выявление ведущих стохастических связей между параметрами осуществлялось на основе линейного корреляционного анализа. Для графического отображения полученных временных рядов использовалось сглаживание методом скользящего среднего по трехточечной схеме с интервалом скольжения 1 неделя, а также полиномиальный метод сглаживания.

Описательная статистика выделенных групп сводилась к оценке медианы и интерквартильного интервала, с этой целью использовались возможности Excel 2000.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Одной из основополагающих причин, приводящих к развитию гестоза по мере прогрессирования беременности, является нарушение процессов кле-

точной регуляции, обусловленное изменением продукции и функционирования факторов роста, обеспечивающих рост, развитие плаценты и формирование ее сосудистой системы. Для уточнения роли ангиогенных факторов роста в формировании полноценной перфузии в плаценте беременной матки нами была изучена экспрессия фактора роста плаценты и сосудисто-эндотелиального фактора роста по триместрам, при физиологическом течении беременности и при беременности, осложненной гестозом.

Результаты нашего исследования, показали, что при физиологическом течении беременности по мере ее прогрессирования отмечается рост уровня фактора роста плаценты и увеличение экспрессии сосудисто-эндотелиального фактора роста, что является физиологическим механизмом материнского организма, направленного на поддержание адекватности жизнеобеспечения эмбриона (табл. 1).

Таблица 1

Содержание ангиогенных факторов роста, антиангиогенных факторов роста и некоторых нейропептидов при физиологическом течении беременности и гестозе в I триместре

Изучаемые факторы Небеременные п=30 Физиологическое течение беременности п=54 Гестоз п=52

СЭФР (мкг/мл) 4,1±0,2 8,8±0,7* 11,2±1,0*

ФРП (пкг/мл) - 189,5±12,1** 39,1±2,2**

N0 (мкмоль/л) 21,2±0,7 23,2±0,5* 19,5±0,8*

NOS (мкмоль/л) 21,3±0,8 30,2±0,6* 26,1±0,8*

Эндотелии-1 (пкг/мл) 0,4±0,1 1,1±0,3* 4,3±0,4*

Коэффициент тяжести эн-дотелиальной дисфункции 53 21 4,5

ТФР-pi (пкг/мл) 23,3±1,9 65,3 72,0

Эндоглин (ng/ml) - ИД 9,31

Примечание: * - р<0,001; **- р<0,003

При беременности, осложненной гестозом, уже в I триместре уровень фактора роста плаценты был достоверно ниже, а экспрессия сосудисто-эндотелиального фактора роста была достоверно выше, по сравнению с аналогичными показателями при физиологическом течении беременности, что свидетельствует о серьезных нарушениях в трофике тканей. Иначе говоря, при гестозе в самые ранние сроки беременности имеет место более выраженная, по сравнению с нормой, гипоксемия тканей в участках имплантации.

Выявленные нарушения в экспрессии проангиогенных факторов роста в I триместре у женщин с манифестацией гестоза в более поздние сроки сохраняются и во II и III триместрах беременности, что свидетельствует об од-

нонаправленности и прогрессирующих по тяжести изменениях, определяющих формирование рассматриваемой акушерской патологии (табл. 2 и 3).

Таблица 2

Содержание ангиогенных факторов роста, антиангиогенных факторов роста и некоторых нейропептндов при физиологическом течении беременности и гестозе во II триместре

Изучаемые факторы Небеременные п=30 Физиологическое течение беременности п=54 Гестоз п=52

СЭФР (мкг/мл) 4,1±0,2 9,6±1,1** 25,5±1,5**

ФРП (пкг/мл) - 317,2±16,9** 88,5±11,3**

N0 (мкмоль/л) 21,2±0,7 29,8±1,5** 19,2±0,9**

NOS (мкмоль/л) 21,3±0,8 42,6±2,5** 33,8±2,5**

Эндотелии-1 (пкг/мл) 0,4±0,1 4,8±0,9** 10,6±0,8**

Коэффициент тяжести эндотелиальной дисфункции 53 6,2 1,8

ТФР-pi (пкг/мл) 23,3±1,9 49,2 67,44

Эндоглин (ng/ml) - 8,8 8,49

Примечание: * - р<0,001; **- р<0,003

Таблица 3

Содержание ангиогенных факторов роста, антиангиогенных факторов роста и некоторых нейропентидов при физиологическом течении беременности и гестозе в Ш триместре

Изучаемые факторы Небеременные п=30 Физиологическое течение беременности п=54 Гестоз п=52

СЭФР (мкг/мл) 4,1±0,2 44,2±7,6** 81,7±8,8**

ФРП (пкг/мл) - 320±32,7** 187±18,4**

N0 (мкмоль/л) 21,2±0,7 55,4±8,5** 19,7±0,9**

NOS (мкмоль/л) 21,3±0,8 48,2±2,5* 38,5±1,8*

Эндотелии-1 (пкг/мл) 0,4±0,1 11,8±0,1** 14,1±1,2**

Коэффициент тяжести эндотелиальной дисфункции 53 4,7 1,4

ТФР-pi (пкг/мл) 23,3±1,9 44,2 74,05

Эндоглин (ng/ml) - 10,86 18,11

Примечание: * - р<0,001; **- р<0,003

Следующим фрагментом нашего исследования была ретроспективная оценка результатов допплерометрии в первом и начале второго триместрах беременности, при физиологическом ее течении и при беременности, с развитием гестоза в более поздние сроки (рис. 1 и 2).

3.0 2.8

2,48

1,76

1,5-------

8-9 10-11 12-13 14-15 нед. -О-Норма -О-Гестоз

Рис 1. Систоло-диастолическое отношение правой маточной артерии при физиологическом течении беременности и осложненной гестозом_

Полученные нами результаты выявили, что у всех беременных с развитием гестоза в последующие периоды гестации, было достоверное увеличение показателя систоло-диастолического отношения кривых скоростей кровотока в одной из маточных артерий, что проявляется повышением периферического сосудистого сопротивления. По мнению исследователей, это объясняется отсутствием морфофункциональной перестройки спиральных артерий или ее неполноценностью, в результате чего сосуды сохраняют способность к констрикции в ответ на эндогенное или экзогенное воздействие.

По мнению исследователей, это объясняется отсутствием морфофункциональной перестройки спиральных артерий или ее неполноценностью, в результате чего сосуды сохраняют способность к констрикции в ответ на эндогенное или экзогенное воздействие.

3,0 2,8 2,5 2,3 2,0 1,8 1.5

8-9 10-11 12-13 14-15 нед. -•О-Норма -О-Гестоз

Рис. 2 Систоло-диастолическое отношение левой маточной артерии при физиологическом течении беременности и осложненной гестозом_

Исходя из полученных результатов, мы пришли к выводу, что снижению плацентарной перфузии (I стадия формирования гестоза по Roberts) предшествует патологическая экспрессия проангиогенных факторов, обусловленная персистирующей гипоксемией в участке имплантации. Принимая во внимание, что кровоток в межворсинчатом пространстве начинается в 811 недель беременности, мы предположили, что сочетание этого фактора с патологической экспрессией факторов роста, снижение плацентарной перфузии, мешают адекватному кровоснабжению будущей плаценты.

В связи с этим, представляется целесообразным обозначение I стадии формирования гестоза как стадии патологической экспрессии проангиогенных факторов и снижение плацентарной перфузии. Другими словами: I стадия развития гестоза - стадия формирования ишемической болезни плаценты.

Немаловажную роль в развитии «ишемической болезни плаценты» играет нарушение инвазии ворсин цитотрофобласта в просвет спиральных артерий, изменение их диаметра и лишения их мышечной стенки способности к констрикции.

Суммируя эти данные, можно заключить, что в основе «ишемической болезни плаценты» лежат три основных механизма:

1. Патологическая имплантация и плацентация;

2. Неполноценная морфо-функциональная перестройка спиральных артерий;

3. Патологическая экспрессия факторов роста, обеспечивающая фор-

мирование неполноценной сосудистой системы в связи с нарушениями ангио - и васкулогенеза.

Дальнейшие наши исследования были посвящены сравнительному изучению основных маркеров эндотелиальной дисфункции: уровня оксида азота и эндотелина-1 при физиологическом течении беременности и осложненном гестозом по триместрам. Исследованиями было показано, что уровень оксида азота при физиологическом течении беременности увеличивается с 23,2 мкмоль/л в I триместре до 29,8 - во II триместре и до 55,4 мкмоль/л в III триместре. Увеличение уровня оксида азота на протяжении всей беременности при ее физиологическом течении, является ведущим механизмом, обеспечивающим снижение периферического сопротивления в сосудах материнского организма, в том числе и маточных. Как показали наши исследования, в группе беременных с легкой и средней степенью тяжести гестоза, уровень оксида азота оказался достоверно ниже в 1,5 и в 2,8 раза во II и III триместрах беременности, соответственно, что, свидетельствует о формировании и прогрессировании эндотелиальной дисфункции.

Второй маркер эндотелиальной дисфункции - вазоконстриктор прямо влияющий на тонус сосудов - это эндотелии-1. Проведенными ранее исследованиями было показано, что при физиологическом течении беременности по мере ее прогрессии отмечается рост уровня и оксида азота и эндотелина-1, в результате чего сохраняется баланс между уровнем вазодилататора и вазо-констриктора. Данные, полученные нами, свидетельствуют о достоверном росте уровня эндотелина-1 и при гестозе, достигая максимума к концу беременности. В то же время, при гестозе этот процесс носит разнонаправленный характер - уровень оксида азота по сравнению с нормой снижался, а уровень эндотелина-1 достоверно увеличивался. Особенно наглядно это проявляется при сравнительной оценке соотношения оксида азота к эндотелину-1 как своеобразного коэффициента для оценки тяжести эндотелиальной дисфункции (рис. 3).

Данные, полученные нами, показали, что этот коэффициент при физиологическом течении беременности составляет: 21,0 в I триместре; 6,2 - во II триместре и 4,7 - в III триместре. Изучение этого же коэффициента у беременных с гестозом в течение беременности выявило достоверное снижение этого показателя, что обусловлено снижением продукции оксида азота и ростом уровня эндотелина, другими словами, снижением уровня вазодилататора и роста уровня вазоконстриктора.

Таким образом, если в ранние сроки приоритетную роль в формировании гестоза играли процессы ангио- и васкулогенеза и связанная с ним экспрессия ангиогенных факторов роста, то по мере приближения III триместра беременности основным патогенетическим механизмом является выраженная эндотелиальная дисфункция. Именно это обстоятельство и послужило мотивом для обозначения II стадии гестоза как стадии «прогрессирующей эндотелиальной дисфункции сосудов материнского организма».

25,0

20,0

15,0

10,0

5,0

0,0

21,0

4,5

6,2

1,8

4,7

1,4

I триместр II триместр III триместр

и Физиологическая беременность ■ Оспожненнаябеременностъ

Рис. 3. Соотношение N0/3-1 при физиологической беременности и беременности, осложненной гестозом_

По мере прогрессирования беременности на фоне гестоза, с учетом нарастания тяжести эндотелиальной дисфункции, мы сочли возможным применить для лечения этой патологии небиволол - высокоселективный |3-адреноблокатор длительного действия с вазодилатирующими свойствами за счет модуляции оксида азота эндотелием сосудов.

В исследование были включены 54 беременные с легкой и средней степенью тяжести гестоза, в схему лечения которого был включен небиволол. При использовании небиволола отмечалось снижение АД или его стабилизация без тенденции к росту; частота пульса у матери не претерпевала существенных изменений. При выраженной протеинурии просматривалась тенденция к ее снижению.

Также не отмечены существенные отличия в показателях КТГ, которые не отличаются от таковых при традиционной терапии и физиологической беременности. Еще раз необходимо обратить внимание, что в исследование не включены беременные с тяжелой формой гестоза.

При изучении уровня эндотелина-1 до и после лечения выявлено его достоверное снижение по окончанию лечения почти в 2 раза, что нами расценивалось как выраженный терапевтический эффект, стабилизирующий АД (рис. 4).

6,3

До лечения После лечения

Рис. 4. Содержание ЭТ-1 в крови беременных с гестозом до и после лечения небивололом

Уровень оксида азота, сниженный при гестозе по сравнению с нормой, имел тенденцию к увеличению при включении в схему лечения небиволола (рис. 5).

5ц изм.

31,6

До лечения После лечения

Рис. 5. Содержание N0 в крови беременных с гестозом до и после лечения небивололом

Мы предполагаем, что лечебный эффект этого препарата достигается за счет относительного равновесия между уровнем вазоконстрикторов и вазо-дилататоров

В заключении необходимо отметить, что моменту манифестации гес-тоза основные процессы, лежащие в фундаменте беременности давно завершены, мы не имеем возможности вмешаться в процессы плацентации, роста плаценты, перестройки спиральных артерий и экспрессии факторов роста. Пик активности указанных процессов приходится на ранние сроки беременности и практически заканчивается к концу II триместра. Это ориентирует нас на выявление ранних маркеров развития гестоза, позволяющих в динамике оценивать его развитие и, по возможности, на доклинической стадии своевременно предотвратить формирование катастрофы.

С практической точки зрения для прогнозирования гестоза в I триместре беременности мы предлагаем использовать триаду симптомов, наиболее ярко отражающую суть процессов, происходящих в его дебюте:

1. Более чем 4-5-кратное снижение при гестозе уровня фактора роста плаценты, по сравнению с физиологическим течением беременности.

2. Четырехкратное увеличение в крови беременных при гестозе уровня эндотелина-1, по сравнению с физиологическим течением беременности.

3. Более чем 4- кратное снижение коэффициента оксид азота к эдотели-ну-1 при гестозе, по сравнению с физиологическим течением беременности.

ВЫВОДЫ:

1. Гестоз имеет 2 стадии патологического формирования: I стадия протекающая бессимптомно, обусловлена «ишемической болезнью плаценты» и II стадия - обусловлена прогрессирующей эндотелиальной дисфункцией сосудов материнского организма.

2. I стадия гестоза «ишемическая болезнь плаценты» - формируется в результате патологической имплантации и плацентации, патологической экспрессии факторов роста, отвечающих за процессы ангио- и васкулогенеза, неполноценной морфофункциональной перестройки спиральных артерий, приводящих к плацентарной гипоперфузии и ее ишемии.

3. II стадия гестоза - стадия нарастания тяжести эндотелиальной дисфункции и связанной с ней полиорганной гипоперфузией развивается в результате снижения выработки эндотелием сосудов вазодилататора - оксида азота и усиления выработки вазоконстриктора - эндотелина-1. Коэффициент тяжести эндотелиальной дисфункции в III триместре физиологически протекающей беременности составляет 4,7, при гестозе легкой и средней тяжести 1,4.

4. В процессе лечения гестоза традиционными средствами и с использованием донора оксида азота - небиволола отмечается стабилизация в клинической картине, благодаря усилению в выработке оксида азота и снижению эндотелина-1.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. При нарушении кровотока в маточных артериях в I половине беременности целесообразно определение в крови фактора роста плаценты и при снижении его уровня по сравнению с нормой прогнозируется развитие гестоза в более поздние сроки гестации.

2. В случаях гестоза с нестабильным АД, целесообразно добавление к традиционным средствам донора оксида азота — небиволола, стабилизирующего АД.

3. Об эффективности проводимой терапии можно судить по росту коэффициента NO/3T-1, свидетельствующего о снижении тяжести эндотелиальной дисфункции.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Подгорная O.A., Орлов В.И. Шомахова З.С. Состояние мозгового кровотока плода в динамике родов // Материалы 8-го Всероссийского научного форума «Мать и дитя» Москва 2006.-С.202-203.

2. Крымшокалова З.С., Шомахова З.С. Доноры оксида азота в терапии гестоза: влияние на состояние эндотелия и гемодинамику в функциональной системе «мать-плацента-плод» // Материалы Республиканской научно-практической конференции, посвященной 10-летию ГУЗ «Перинатальный центр»,- Нальчик, 2007.-С.68-70.

3. Шомахова З.С. Применение небиволола для лечения артериальной гипертонии в период беременности // // Материалы Республиканской научно-практической конференции, посвященной 10-летию ГУЗ «Перинатальный центр».- Нальчик, 2007.-С.70-72.

4. Шомахова З.С., Крымшокалова З.С., Авруцкая В.В., Друккер H.A., Погорелова Т.Н. Способ прогнозирования акушерской патологии. Решение о выдачи патента на заявку №2007122035/15(023994) от 27.03.2008.

5. Шомахова З.С., Подгорная O.A., Орлов А.И., Крымшокалова З.С. Роль допплерометрии средней мозговой артерии в оценке состояния плода при физиологическом течении родов и раннем неонатальном периоде // Российский вестник акушер-гин., -2008. -№3.-С.52-55.

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ:

СЭФР- сосудисто-эндотелиальный фактор роста ФРП - фактор роста плаценты ЭТ-1- эндотелии-1 N0 - оксид азота

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 0,7 уч.-изд.-л. Заказ № 987. Тираж 120 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88

Оглавление диссертации Шомахова, Зита Сафарбиевна :: 2008 :: Ростов-на-Дону

ОГЛАВЛЕНИЕ.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ «Современные аспекты патогенеза, диагностики и лечения гестоза беременных».

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Клиническая характеристика обследованных беременных.

2.2. Методы исследования.^

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Патогенетические механизмы развития I стадии гестоза —

- ^ ВО «ишемическои болезни плаценты».

3.2. Роль допплерометрии маточных артерий при гестозе беремен

3.3. Содержание некоторых проангиогенных, антиангиогенных факторов роста и нейропептидов в I триместре физиологически протекающей беременности и осложненной в более поздние сроки гестозом.

3.4. II триместр беременности - завершающий этап скрытого течения «ишемической болезни плаценты».

3.5. Патогенетические механизмы формирования II стадии гестоза ишемической эндотелиальной дисфункции».

3.6. Применение небилета для лечения гестоза.

Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Шомахова, Зита Сафарбиевна, автореферат

деления и дифференциации клеток с начальных этапов развития плаценты (Бурлев В.А. и соавт., 1999; Орлов А.В., 2006; Athanassiades A., Lala Р.К., 1998; Hill DJ. et al., 1998). В настоящее время установлено, что система плацентарных факторов роста регулирует рост и функцию сосудов плаценты. С одной стороны, они являются стимуляторами ангиогенеза (сосудисто-эндотелиальный фактор роста, фактор роста плаценты), с другой - посредством аутокринного механизма регулируют метаболическую активность трофобласта (Орлов А.В., 2006; Herr F. et al., 2003).

Отклонения в механизмах регуляции формирования полноценной плаценты и, прежде всего, ее сосудистой системы, относят к ведущим факторам патогенеза плацентарной недостаточности (Бурлев В.А. и соавт., 1999; Abramov Y. et al., 1995), которая, несомненно, развивается при наличии гес-тоза. Несмотря на то, что в настоящее время апробировано более ста методов диагностики гестоза на ранних этапах беременности, не найден максимально чувствительный и надежный способ его выявления до манифестации клинических симптомов (Чистякова Г.Н., Газиева И.А., 2006). Несмотря на значительный прогресс, достигнутый в медицине за счет внедрения современных технологий, эффективность диагностики и лечения гестоза остается сравнительно невысокой (Радзинский В.Е., 2004; Радзинский В.Е. и соавт., 2004; Радзинский В.Е. и соавт., 2006; Moretti М, et al,. 2004).

В связи с вышеизложенным, изучение факторов роста при беременности, осложненной гестозом, является актуальным и позволит выявить их роль в развитии данной патологии и использовать как маркеры ранней диагностики.

Артериальная гипертензия встречается у 4-8% беременных (Серов В.И., Стрижаков А.И., Маркин С.А., 1987; Савельева Г.М., 2000). Сюда относится целый спектр различных клинико-патогенетических состояний: гипертоническая болезнь, симптоматические гипертензии (почечные, эндокринные), гестоз.

По данным ВОЗ (1988), гипертензивный синдром - это вторая, после эмболии, причина материнской смертности (Ciifford R.W., 2000), составляющая 20-30% случаев в структуре материнской смертности (Аоиас Ф., 1989; Серов В.И., 1989). Перинатальная смертность (30-100%) и преждевременные роды (10-12%)) у беременных с хронической гипертензией значительно превышают соответствующие показатели у беременных без гипер-тензии (Серов В.И., Стрижаков А.И., Маркин С.А., 1997). Гипертензия увеличивает риск отслойки нормально расположенной плаценты, может быть причиной нарушения мозгового кровообращения, отслойки сетчатки, эклампсии, массивных коагулопатических кровотечений в результате отслойки плаценты (Серов В.И., Стрижаков А.И., 1989; Ciifford R.W., Aupust Р.А., 2000).

По данным ВОЗ, гестоз диагностируется в 2-8% беременности, составляя основную часть всех гипертензивных нарушений при беременности (поп Oadelszen P., Ornstein М.Р., 1988).

В России, по данным разных авторов, гестоз диагностируется в 1217% случаях беременностей (Быстрицкая Т.С., 1990; Савельева Г.М., Кулаков В.И., 1999). В структуре причин материнской смертности по Российской Федерации гестоз стабильно занимает второе место и составляет от 11,8 до 14,8%) (Савельева Г.М., Кулаков В.И., 1999). Гестоз остается основной причиной перинатальной заболеваемости (64-78%>) и смертности (18-30%») (Савельева Г.М., 1999).

В последние годы в зарубежной печати появились сообщения, в которых гестоз представлен процессом, протекающим стадийно - в I стадии гес-тоза имеет место снижение плацентарной перфузии, а во II стадии — манифестация метаболического синдрома (Roberts J.M. et al., 2003, 2004, 2005). Несмотря на всю привлекательность такого подхода, фактического материала, подтверждающего эти предпосылки крайне мало.

Известно, что дисфункция эндотелия (ДЭ) является одним из начальных патогенетических звеньев многих кардиоваскулярных расстройств, в том числе, артериальной гипертензии. В отдельных работах, посвященных изучению проблемы АГ беременных, выявлена ключевая роль нарушений продукции оксида азота в патогенезе гипертензивных нарушений в период гестации и в возникновении осложнений АГ беременных. Результаты ряда работ (Барабашкин А.В., Верткин A.JL, Ткачева О.М., 2000) демонстрируют, что АГ беременных сопровождается выраженной дисфункцией эндотелия, отрицательная же динамика функционального состояния эндотелия — маркер риска развития преэклампсии. Таким образом, ДЭ на современном этапе становится самостоятельным объектом для терапии. В настоящее время коррекцию ДЭ рассматривают как стратегическую линию эффективного предупреждения сосудистых осложнений и при лечении АГ начинают отдавать предпочтения лекарственным средствам, обладающим не только гипотензивным, но и органопротективным действием вследствие позитивного влияния на эндотелий.

Одним из препаратов, отвечающим указанным современным требованиям, является небиволол (небилет) — высокоселективный р-адреноблокатор длительного действия с вазодилятирующими свойствами за счет модуляции синтеза оксида азота (NO) эндотелием сосудов. В настоящее время является доказанным, что оксид азота — важнейшая молекула, регулирующая сосудистый гомеостаз и поддерживающая нормальный базальный тонус сосудов, нормализация реактивности сосудов и уровень артериального давления.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Предоставить новую концепцию формирования гестоза у беременных и обосновать существование 2-х патофизиологических механизмов в его клинической реализации.

ОСНОВНЫЕ ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Используя данные литературы и результаты собственных исследований представить гестоз как осложнение, проходящее 2 стадии в своем формировании и имеющее 2 различных патогенетических механизма.

2. Доказать, что I стадия гестоза формируется с ранних сроков беременности, имеет бессимптомное (скрытое) течение, в ее основе лежат нарушения экспрессии ангиогенных факторов и морфофункциональной перестройке спиральных артерий. К тому же изучаемая патология формируется у женщин страдающих скрытым или критически выраженным метаболическим синдромом.

3. Показать, что клиническая манифестация на II стадии развития гестоза обусловлена прогрессирующей эндотелиальной дисфункцией, приводящей к снижению выработки эндотелием оксида азота с усилением экспрессии Э-1, что сопровождается развитием полиорганной ишемии.

4. Провести клиническое исследование по использованию донора оксида азота — небилета, как попытки терапевтического воздействия на патогенетический механизм формирования тяжелых форм гестоза.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА:

Впервые в отечественных исследованиях рассматривается вопрос об этапности развития тяжелых осложнений у беременных, страдающих гесто-зом.

Впервые вводится понятие «ишемическая болезнь плаценты, указывающая на отклонение в тех процессах, которые связаны с развитием сосудистой системы, обеспечивающей питание маточно-фетоплацентарного комплекса, манифестация клинической картины гестоза в более поздние сроки беременности впервые представлена как проявление прогрессии и более тяжелой (по сравнению с нормой) эндотелиальной дисфункцией.

Показано, что экспрессия оксида азота снижается, а эндотелии-1 увеличивается при развитии гестоза, что сопровождается повышением периферического сопротивления в сосудах материнского организма, ростом АД и снижением органной перфузии.

Впервые показано, что при проведении комплексной терапии гестоза с использованием донора оксида азота — небилета стабилизационный эффект достигается за счет снижения экспрессии ЭТ-1 и роста экспрессии оксида азота.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ:

Формирование (развитие) гестоза с самых ранних сроков беременности требует от женщин предварительного обследования и лечения не только отклонений в женской репродуктивной системе, но и экстрагенитальных. Это касается прежде всего метаболического синдрома, являющимся одним из причин эндотелиальной дисфункции.

При динамическом наблюдении за состоянием маточного кровотока, отклонения в последнем, в I половине беременности требует расширенного алгоритма обследования, в частности, определение уровня ПФР, при снижении которого прогнозируют развитие гестоза.

Эффективность терапии гестоза и целесообразность ее дальнейшего проведения можно при наличии соответственных условий, оценивая по изменению содержания оксида азота и ЭТ-1. Рост коэффициента NO/3T-l указывает на положительный эффект, снижение - на его отсутствие.

ПОЛОЖЕНИЯ ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

2. I фаза гестоза — «ишемическая болезнь плаценты» формируется с момента имплантации и продолжается более 20 недель и в ее основе лежат нарушения в формировании сосудистой системы и питании плаценты.

3. II фаза гестоза — «синдром патологической эндотелиальной дисфункции» развивается, как правило, в конце беременности (после 28 недели) и в его основе лежит полиорганная ишемия, обусловленная нарушением соотношения вазодилататора и вазоконстриктора.

4. При включении донора оксида азота - небилета в схему лечения легких и средних форм тяжести гестоза, отмечается стабилизация АД и снижение тяжести эндотелиальной дисфункции.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ В ПРАКТИКУ:

Полученные данные внедрены в работу отделения патологии беременных Ростовского НИИ акушерства и педиатрии, отделение патологии ГУЗ «Перинатальный Центр» г. Нальчика, MJI ГУЗ «Родильный дом № 5» г.Ростова-на-Дону.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ И ЛИЧНОЕ УЧАСТИЕ АВТОРА:

Основные положения работы доложены:

- на II Южно-Российском форуме акушеров-гинекологов (г.Ростов-на-Дону, 2005);

- на форуме «Мать-дитя» (г.Казань, 2007);

- на VII Всероссийском съезде акушеров-гинекологов (г.Москва,

2008);

Автор принимала участие во всех подготовительных и основных этапах работы, решении вопросов о выборе времени, способа и метода родо-разрешения. Лично автором проведен анализ полученных результатов.

ПУБЛИКАЦИИ:

По материалам диссертации опубликовано научных работ, в том числе, 1 в журналах, включенных в перечень ВАК МО и науки РФ. Получено решение о выдаче патента на изобретение.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ:

Заключение диссертационного исследования на тему "Патогенетические аспекты гестоза беременных"

ВЫВОДЫ:

1. Гестоз имеет 2 стадии патологического формирования: I стадия протекающая бессимптомно, обусловлена «ишемической болезнью плаценты» и II стадия - обусловлена патологической эндотелиальной дисфункцией сосудов материнского организма.

2. I стадия гестоза «ишемическая болезнь плаценты» - формируется в результате патологической имплантации и плацентации, патологической экспрессии факторов роста: ФРП, ТФР-pi отвечающих за процессы ангио- и васкулогенеза, неполноценной морфофункциональной перестройки спиральных артерий, приводящих к плацентарной гипоперфузии и ее ишемии.

3. II стадия гестоза - стадия манифестации эндотелиальной дисфункции и связанной с ней полиорганной гипоперфузией развивается в результате снижения выработки эндотелием сосудов вазодилятатора - NO и усиления выработки вазоконстриктора - эндотелина-1 (N0/3T-1). Коэффициент тяжести эндотелиальной дисфункциивЛГтриместрефизиологическипрш:е^ кающей беременности составляет 4,7, при гестозе легкой и средней тяжести 1,4.

4. В процессе лечения гестоза традиционными средствами и с использованием донора оксида азота — небилета — отмечается стабилизация в клинической картине, благодаря усилению в выработке NO и снижению эндотелина-1.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

2. В случаях гестоза с нестабильным АД, целесообразно добавление к традиционным средствам донора оксида азота - небилета стабилизирующего АД.

3. Об эффективности проводимой терапии можно судить по росту коэффициента NO/ЭТ-1, свидетельствующего о снижении тяжести эндотелиальной дисфункции.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2008 года, Шомахова, Зита Сафарбиевна

1. Андреева А.А. Продукция окиси азота и состояние центральной гемодинамики у новорожденных, здоровых и перенесших гипоксию / А.А. Андреева, И.И. Евсюкова, Т.И. Опарина и др. // Педиатрия. — 2004. -№1. С. 18-22.

2. Аккер Л.В. Показатели оксидантного и антиоксидантного статуса у беременных с гестозом / Л.В. Аккер, Б.Я. Варшавский, С.А. Ельчанинова и др. // Акуш. и гин. 2000. - № 4. - С. 17 - 19.

3. Астраух Н.В. Особенности процессов активации и продукции регулятор-ных цитокинов на локальном уровне при гестозе / Н.В. Астраух, Н.Ю. Сотникова, Н.В. Крошкина // Мед. иммунология. -2001. Т.З, №2. -С. 249 - 250.

4. Баранов А.А. Перинатальный региональный центр: структура и функция / А.А. Баранов, Ю.И. Барашнев // Акуш. и гин. 1990. - №5. - С. 3 - 8.

5. Баранов А.А. Состояние здоровья детей как фактор национальной безопасности / А.А. Баранов, Л.А. Щеплягина, А.Г. Ильин и др. // Рос. педиатр. журн. 2005. -№2. - С. 4 - 7.

6. Барашнев Ю.И. Перинатальная патология головного мозга: предел безопасности, ближайший и отдаленный прогноз / Ю.И. Барашнев, Н.И.Бубнова, З.Х. Сорокина и др. // Рос. вестн. перинатол. и педиатр. 1998. — №4. - С. 6 — 12.

7. Барашнев Ю.И. Гипоксическая энцефалопатия: гипотезы патогенеза церебральных расстройств и поиск методов лекарственной терапии / Ю.И. Барашнев//Рос. вестн. перинатол. и педиатр. 2002. — №1. — С. 6 — 13.

8. Белоусова Т.В. Комплексная терапия критических состояний у новорожденныхс перинатальными повреждениями ВНС / Т.В. Белоусова // Кортексин. Пятилетний опыт отечественной неврологии: сб. науч. статей / под ред. А.А. Скоро-мца. СПб., 2005. - С. 15 - 29.

9. Блощинская И.А. Вазорегулирующая функция сосудистого эндотелия прифизиологической беременности и гестозе / И.А. Блощинская, Т.А. Петричко, И.М. Давидович // Журн. акуш. и женск. бол. — 2003. -Т.52, Вып.1. С. 26-32.

10. Блощинская И.А. Микроциркуляция при беременности: возможность доклинического прогнозирования развития гестоза / И.А. Блощинская, Т.Ю. Пестрикова, И.М. Давидович и др. // Рос. вестн. акуш.-гинек. 2003.- Т.4, №6. С. 3 - 6.

11. Блощинская И.А. Оксид азота и белки HSP70 при физиологической беременности, гестозе и на доклинической стадии развития гестоза / И.А. Блощинская, ИМ. Давидович // Бюл. экспер. биол. и мед. — 2003. Т.35, №3. - С. 279- 282.

12. Блощинская И.А. Роль основных вазоактивных факторов сосудистого эндотелия в развитии гестоза / И.А. Блощинская // Рос. вестн. акуш.-гинек. -2003. №4. - С. 7 - 10.

13. Бова А.А. Роль вазоактивны?сэндотелиальных факторов.в развитии артериальной гипертензии / А.А. Бова, E.JL Трисветова // Кардиология. -2001.-№7.-С. 57-58.

14. Бувальцев В.И. Дисфункция эндотелия как новая концепция профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний / В.И. Бувальцев // Междунар. мед. журн. -2001. №3. - С. 202 - 207.

15. Василенко JI.B. Некоторые аспекты патогенеза и диагностики гестозов / JI.B. Василенко, JI.A. Лернер // Вестн. Рос. асс. акуш.- гин. — 1999. — №2. -С. 98-100.

16. Витковский Ю.А. О возможной роли цитокинов и нейтрофилов в патогенезе хронического ДВС-синдрома у беременных с поздним гестозом / Ю.А. Витковский, Т.Е. Белокриницкая, Б.И. Кузник // Акуш. и гин. -1998. -№3.- С. 13-15.

17. Володин Н.Н. Фармакотерапия в неонатологии / Н.Н. Володин // Вопр. гин., акуш. и перинатол. 2002. - Т. 1, №1. - С. 23 - 27.

18. Володин Н.Н. Практические вопросы профилактической перинатологии в Российской Федерации / Н.Н. Володин // Рос. вестн. перинатол. и педиатр. 2003. - №4. - С.4 - 7.

19. Володин Н.Н. Новые технологии в решении проблем перинатальной медицины / Н.Н. Володин // Педиатрия. 2004. - №3. — С. 56 - 60.

20. Володин Н.Н., Рогаткин С.О. Современные подходы к комплексной терапии перинатальных поражений ЦНС у новорожденных / Н.Н. Володин, С.О. Рогаткин // Фарматека. 2004. -№1.-С.2-15.

21. Габелова К. А. Фиксированные иммунные комплексы и NO-синтетазная активность плаценты при гестозе / К.А. Габелова, А.В. Ару-тюнян, Л.Б. Зуожицкая и др. // Вести. Рос. асс. акуш. — гин. 2000. — № 1. -С. 22-24.

22. Гиляновский М.Ю. Оценка адаптационно компенсаторных возможностей плода при выборе срока и метода родоразрешения: автореф. дис. . канд. мед. наук / М.Ю. Гиляновский. - Ростов н/Д, 2003. — 23 с.

23. Гиляновский М.Ю. Изменение мозгового кровотока плода при функциональной пробе с задержкой дыхания / М.Ю. Гиляновский, А.В. Орлов, Ю.В. Ганиковская, В.И. Орлов // Рос. вестн. акуш.- гин. -2005. -т.- С. 66 -69.

24. Глуховец Б.И. Компенсаторные и патологические реакции плода при хронической фетоплацентарной недостаточности / Б.И. Глуховец, Ю.В. Рец // Архив патологии. 2008. - №2. - С.59-62.

25. Голосная Г.С. Изменение уровня белка S-100 у новорожденных с перинатальным гипоксическим поражением ЦНС / Г.С. Голосная, А.С. Петрухин, К.А. Маркевич, О.Е. Трифонова// Педиатрия. 2004. - №1. - С. 10-15.

26. Гомазков О.А. Эндотелии превращающий фермент: функциональный план / О.А. Гомазков // Биохимия. - 1998. - Т.63, Вып.2. - С. 156 - 164.

27. Гомазков О.А. Система эндотелиновых пептидов: механизмы кардио-ва-скулярных патологий / О.А. Гомазков // Вопр. мед. химии. 1999. -Т.45, №4. — С. 290-303.

28. Гомазков О.А. Молекулярные и физиологические аспекты эндотели-аль-ной дисфункции. Роль эндогенных химических регуляторов / О.А. Гомазков // Успехи физиологических наук. — 2000. Т.31, Вып.4. - С. 48 -59.

29. Гомазков О.А. Эндотелии в кардиологии: молекулярные, физиологические и патологические аспекты / О.А.Хомазков // Кардиология. 2001 -№2. - С. 50-58.

30. Гомазков О.А. Система нейрохимической регуляции при патологии мозга / О.А. Гомазков // Биомед. химия. 2004. - Т.50, Вып.4. - С. 321 - 343.

31. Громыко Г.Л. Актовегин. Опыт применения в акушерской практике / Г.Л. Громыко. СПб., 1997. - С. 70.

32. Глуховец Б.И., Рец Ю.В. Компенсаторные и патологические реакции плода при хронической фетоплацентарной недостаточности. // Архив патологии. 2008.-№2.- С.59-62.

33. Данилова Л.А. Особенности биохимических показателей крови у женщин с беременностью, осложненной гестозом / Л.А. Данилова, В.К. Ярославский, О.Б. Башарина и др. // Журн. акуш. и женск. бол. 2002. — Т.51, Вып.1. - С. 15-18.

34. Завалишин И.А. Гибель нейрона кардинальная проблема неврологии и психиатрии / И.А. Завалишин, М.Н. Захарова // Вестн. РАМН. - 1999. - №1.1. С. 28-33.

35. Зайнулина М.С. Эндотелиальная дисфункция и ее маркеры при гестозе / М.С. Зайнулина, Н.Н. Петрищев // Журн. акуш. и женск. бол. 1997. -Вып.З. — С. 18-22.

36. Зайнулина М.С. К вопросу о механизмах развития тромбофилии при преждевременной отслойке нормально расположенной плаценты и гестозе / М.С. Зайнулина // Мать и дитя: материалы 7-го Рос. Форума. М., 2005. -С. 74.

37. Зубарева Е.А. Ультразвуковая диагностика перинатальных гипоксически-ишемических поражений головного мозга / Е.А. Зубарева, Е.А. Улезко // Ультразвук, и функцион. диагност. 2005. - №2. - С. 92 - 100.

38. Киншт Д.П. Поздний гестоз как системная воспалительная реакция / Д.Н. Киншт, Е.И. Верещагин, Н.М. Пасман и др. // Вестн. интенс. тер. -1999.-№2.-С. 23-28.

39. Климов В.А., Чуб В. В., Либисова^И^В.Феюплацентарная дисфунк^ ция: основы патогенеза, проблемы диагностики, тактика лечения. Методические рекомендации.- Луганск, 2003,- 48с.

40. Колесникова Н.В. Рецепторный аппарат нейтрофильных гранулоцитов при физиологически протекающей беременности и беременности, осложненной гестозами / Н.В. Колесникова, Е.И. Кравцова, Б.Г. Ермошенко и др. // Рос. вестн. акуш.-гин. 2003. - №5. - С. 5 - 8.

41. Коршунов А.Н. Программированная смерть клеток (апоптоз) / А.Н. Коршунов, И.С. Преображенская // Неврол. журн. 1998. - №1. - С. 40 - 46.

42. Криворучко А.Ю. Продукция цитокинов культурой ворсин хориона больных поздним гестозом в условиях гипоксии / А.Ю. Криворучко, Аксененко В.А., Квочко А.Н. и др. // Журн. акуш. и жен. бол. 2000. - Т.49, Вып.4. - С. 82 - 85.

43. Криворучко А.Ю. Роль системы плацентарных цитокинов в патогенезе позднего гестоза: автореф. дис. . канд. мед. наук / А.Ю. Криворучко. —1. СПб., 2001.-21 с.

44. Крошкина Н.В. Характеристика продукции цитокинов в децидуальной оболочке плаценты при гестозе / Н.В. Крошкина, И.А. Панова, Н.Ю. Сот-никова и др. // Мед. иммунология. — 2001. — Т.З, № 2. С. 253.

45. Кулаков В.И. Перинатальная патология: истоки и пути снижения / В.И. Кулаков, Ю.И. Барашнев // Акуш. и гин. 1994. - №6. - С. 3 - 8.

46. Кулаков В.И. Преждевременные роды / В.И. Кулаков, J1.E. Мурашко. М.: Медицина, 2002. - С. 176 .

47. Кулаков В.И. Комплексная перинатальная диагностика / В.И. Кулаков // Мать и дитя: материалы 6-го Рос. форума. М., 2004. - С.З - 6.

48. Кулаков В.И. Состояние акушерско-гинекологической помощи в современных условиях / В.И. Кулаков // Мать и дитя: материалы 6-го Рос. форума. М., 2004. - С. 6 - 7.

49. Кулаков В.И. Репродуктивное здоровье проблемы и решения /

50. В.И. Кулаков // Мать и дитя: материалы8гго Всерос.„науч. форума. -М.,2006.-С. 301.

51. Лильин Е.Т. Роль гипоксии как пускового механизма апоптоза при не- 1 которых неврологических заболеваниях у детей / Е.Т. Лильин, И.Н. Ива-ницкая // Вопр. совр. педиатр. 2003. - Т.2, №5. - С. 74 - 79.

52. Лященко А.А. Цитокины и факторы роста: вопросы классификации / А.А. Лященко, В.Ю. Уваров // Доказательная медицина и молекулярная терапия в клинике внутренних болезней: сб. науч. тр., посвящ. 240-летию ММАим. И.М.Сеченова. -М., 1999.-С. 150-168.

53. Макацария А.Д. Вопросы циркуляторной адаптации системы гемостаза при физиологической беременности и синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания / А.Д. Макацария, А.Л. Мищенко // Акуш. и гин. 1997. - №1. - С. 38-41.

54. Макацария А.Д. Антифосфолипидный синдром и генетические тром-бо-филии: роль в патогенезе основных акушерских осложнений / А.Д.

55. Макацария // Рос. мед. вести. 2004. - Т.9, № 2. - С. 63 - 67.

56. Макацария А.Д. Новая концепция патогенеза основных форм осложнений беременности / А.Д. Макацария, В.О. Бицадзе, С.М. Баймурадова и др. // Мать и дитя: материалы 7-го Рос. форума. М., 2005. - С. 137 - 138.

57. Макацария А.Д. Антифосфолипидный синдром, генетические тром-бофи-лии в патогенезе основных форм акушерской патологии / А.Д. Макацария, В.О. Бицадзе // Рус. мед. журн. Спец. Выпуск. 2006. — С. 2 - 11.

58. Медвинский И.Д. Синдром системного воспалительного ответа при гес-тозе / И.Д. Медвинский // Вестн. интенсивной терапии. 2000. - №1. -С. 21-24.

59. Медвинский И.Д. Концепциия развития синдрома системного воспалительного ответа на модели гестоза / И.Д. Медвинский, В.Н. Серов, С.Б. Ткаченко и др. // Журн. акуш. и женск. бол. 2002. - Т.51, Вып.1. -С. 33 - 39.

60. Милованов А.П. Патология системы мать-плацента-плод: руководство для врачей / А.П. Милованов. — М.: Медицина, 1999. -С. 293, 366.

61. Мозговая Е.В. Исследование генетической предрасположенности к гес-тозу: полиморфизм генов, участвующий в регуляции эндотелия / Е.В. Мозговая // Журн. акуш. и женск. бол. 2003. - Т.52, Вып.2. - С. 25 -33.

62. Пальцев М.А. Межклеточные взаимодействия / М.А. Пальцев, А.А. Иванов. М.: Медицина, 1995. -С. 224 .

63. Патсаев Т.А. Содержание эндотелина-1,2 и оксида азота в динамике осложненной преэклампсией беременности / Т.А. Патсаев, Н.М. Мамеда-лиева // Мать и дитя: материалы 7-го форума. М., 2005. - С. 141 - 142.

64. Певницкий JI.A. Программированная гибель клеток и апоптоз: значение для развития и функционирования иммунной системы / JT.A. Певницкий // Вестн. РАМН. 1996. - №6. - С. 43 - 50.

65. Петрухин А.С. Использование специфических белков нервной ткани в диагностике внутрижелудочковых кровоизлияний и перивентрикулярной лей-комаляции / А.С. Петрухин, А.А. Терентьев, Г.С. Голосная // Нейрохимия. — 2004. -Т.21, №4. С. 293 - 301.

66. Побединский Н.М. Морфо функциональная характеристика маточно-плацентарного кровотока / Н.М. Побединский, И.Н. Волощук, Е.С. Ляш-ко и др. // Акуш. и гин. 1999. - № 2. - С. 7 - 9.

67. Радзинский В.Е. Акушерская агрессия как причина снижения качества родовспоможения / В.Е. Радзинский, А.П. Милованов, В.Н. Швец // Мать и дитя: материалы 6-го Рос. форума. М., 2004. - С. 183 - 184.

68. Радзинский В.Е. Гипертензия, вызванная беременностью, состояние симпатической гиперактивности / В.Е. Радзинский // Мать и дитя: материалы 6-го Рос. форума. - М., 2004. - С.184 - 185.

69. Радзинский В.Е. Некоторые аспекты патогенеза гестоза и задержки роста плода / В.Е. Радзинский^А.В. Иткес^Х.В. Галина и др^У/Мать.н.ди^ тя: материалы 7-го форума. -М., 2005. — С. 217-218.

70. Репина М.А. Коррекция нарушений гемостаза при беременности, осложненной гестозом / М.А. Репина, Т.М. Корзо, Л.П. Папаян // Акуш. и гин.-1998.-№5.-С. 385.

71. Рожковская Н.Н. Состояние иммунного и энзимного гомеостаза у беременных с гестозами / Н.Н. Рожковская // Вестн. Рос. асс. акуш. — гин. — 1998.-№4.-С. 30-33.

72. Савельева Г.М. Плацентарная недостаточность (клиника, диагностика, профилактика, лечение): метод, рекомендации / Г.М. Савельева, М.В. Федорова, В.В. Горячев. М., 1987. - С. 69.

73. Савельева Г.М. Плацентарная недостаточность / Г.М. Савельева, М.В. Федорова, П.А. Клименко, Л.Г. Сичинава.- М.: Медицина, 1991. — С. 272 .

74. Савельева Г.М. Современные проблемы гестозов / Г.М. Савельева,

75. Р.И. Шалина, М.А. Курцер // Московский мед. журн. 1997. — №1. — С. 37-40.

76. Савельева Г.М. Интранатальная охрана здоровья плода. Дискуссионные и нерешенные вопросы / Г.М. Савельева // Вопр. гин., акуш. и перинатол. — 2004. -Т. 3, №4. С. 7 - 11.

77. Савельева Г.М. Проблема гестоза в современном акушерстве / Г.М. Савельева // Материалы 36-го ежегодного конгресса Международного общества по изучению патофизиологии беременности организации гестоза.-М., 2004.-С. 194- 173.

78. Савельева Г.М. Некоторые актуальные вопросы акушерства / Г.М. Савельева, Е.Я. Караганова, М.А. Курцер // Журн. акуш. и гин. 2006. -№3.-С. 3-7.

79. Салов И.А. Механизмы развития артериальной гипертензии при гестозе различной степени тяжести / И.А. Салов, Т.Н. Глухова, Н.П. Чеснокова и др. //Рос. вестнГ акуш. гин.^2003^—№-6.^С10.

80. Северина И.С. NO: новый взгляд на механизм действия старых лекарств / И.С. Северина//Биомед. химия. 2005. - Т.51, Вып.1. - С. 19 — 29.

81. Севостьянова О.Ю. Механизмы декомпенсации иммунного гомеостаза при гестозе / О.Ю. Севостьянова // Мать и дитя: материалы 7-го форума. М., 2005. - С. 227 - 228.

82. Серов В.Н. Акушерская патология и синдром системного воспалительного ответа / В.Н. Серов // Рус. мед. журн. 2004. - Т. 12, №13. - С. 741 -743.

83. Серов В.Н. Гестоз современная лечебная тактика / В.Н. Серов // Рус. мед. журн.-2005.-Т. 13, № 1.-С. 2-6.

84. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности / В.М. Сидельнико-ва.- М.: Триада-Х, 2002. С. 304 .

85. Сидорова И.С. Гестоз / И.С. Сидорова.- М.: Медицина, 2003. С.15, 25-32, 244.

86. Стрижаков А.Н. Задержка развития плода / А.Н. Стрижаков, Е.Т. Михай-ленко, А.Т. Бунин, М.В. Медведев. — Киев: Здоровья, 1988. — С. 184 .

87. Стрижаков А.Н. Возможности и перспективы изучения венозного кровотока плода для диагноза и оценки тяжести фето-плацентарной недостаточности / А.Н. Стрижаков, О.Р. Баев, Т.Ф. Тимохина // Вопр. гин., акуш. и перинатол. -2002. Т. 1, №1. - С. 70-73.

88. Стрижаков А.Н. Принципы гипотензивной терапии у родильниц с гес-то-зом / А.Н. Стрижаков, Е.Г. Пицхелаури // Мать и дитя: материалы 4-го Рос. форума: тез. докл. М., 2002. - С. 578 - 579.

89. Стрижаков А.Н. Резервы снижения перинатальной и младенческой заболеваемости / А.Н. Стрижаков, З.М. Мусаев, Б.И. Наумчик // Мать и дитя: тез. докл. материалы 4-го Рос. форума. М., 2002. - С. 577 - 578.

90. Стрижаков А.Н. Фетоплацентарная недостаточность: патогенез, диагностика и лечение / А.Н. Стрижаков, Т.Ф. Тимохина, О.Р. Баев // Вопр. пш., акуш. и перинатол. -2003. Т.2, №2. ^С. 53^-64

91. Стрижаков А.Н. Клиническое значение исследования гемодинамики матери и плода при физиологической и осложненной беременности / А.И. Стрижаков, О.Р. Баев, И.В. Игнатко, В. Д. Дуболазов // Вестн. РАМН. 2004. -№11.-С. 3 - 8.

92. Супряга О.М. Роль эндотелиальной дисфункции в генезе гипертензив-ных состояний у беременных / О.М. Супряга // Акуш. и гин. 1995. - №6. -С. 59.

93. Суханова Л.П. Динамика перинатальной смертности в акушерских стационарах России / Л.П. Суханова // Акуш. и гин. 2005. - №4. - С. 46 -48.

94. Фадеева Н.И. Фактор Виллебранда как маркер эндотелиальной дисфункции у беременных женщин с гестозом и родившихся у них новорожденных / Н.И. Фадеева, А.В. Суворова, О.М. Малюга // Сиб. мед. журн. -2001.-№1.-С. 28-32.

95. Фрейдлин И.С.Прикладные аспекты современного учения о цитокинах / И.С. Фрейдлин // Тихоокеанский мед. журн. 1999. - №3. - С. 13-19.

96. Хапий Х.Х. К вопросу о механизме развития судорог при тяжелых формах гестоз / Х.Х. Хапий, Ю.С. Подольский, Н.Х. Хапий и др. // Вестн. интенсив, тер. 2005. - № 5. -С. 73 - 74.

97. Царькова Р.Х. Особенности иммунного ответа на системном и локальном уровнях у женщин с гестозом и хламидийно-вирусной инфекцией: авто-реф. дис. канд. мед. наук / Р.Х. Царькова. Иваново, 2003. - С. 22.

98. Черных Е.П. Особенности функционирования иммунной системы при беременности, осложненной поздним гестозом / Е.П. Черных, О.Ю. Леп-лина, Е.Я. Шевела // Акуш. и гин. 1996. - № 2. - С. 21 - 23.

99. Чернуха Г.Е. Роль факторов роста в функции репродуктивной системы / Г.Е. Чернуха, В.П. Сметник В.П // Пробл. репродукции. 1996. - №2. - С. 8 -12.

100. Шарапова О.В. Сосл:ояш1еиперспективыразвитияакушерскойи.нег онатологической помощи в стране / О.В. Шарапова // Педиатрия. 2003. — №1.-С. 7- 14.

101. Шарапова О.В. Основные направления деятельности службы охраны материнства и детства / О.В. Шарапова // Педитрия. 2004. — №5. - С. 6 - 13.

102. Шарапова О.В. Проблемы организации медицинской помощи в перинатальном периоде пути решения / О.В. Шарапова, А.А. Корсунский, Н.Г. Баклаенко и др. // Рос. вестн. перинатол. и педиатр. - 2004. - №2. - С. 5 -9.

103. Ширяева Т. Гормональные факторы и задержка внутриутробного развития / Т. Ширяева, Ю. Князев // Врач. 1998. - №5. - С. 22 - 24.

104. Шифман Е.М. Преэклампсия. Эклампсия. HELLP синдром / Е.М. Шифман. - Петрозаводск: ИнтелТек, 2002. - С. 432 .

105. Шифман Е.М. Некоторые вопросы диагностики поражений головного мозга у беременных с преэклампсией и эклампсией / Е.М. Шифман,

106. Е.Г. Гуменюк, А.А. Ившин // Новости науки и техн. Сер. Мед. Вып. Реаниматология. Интенсивная терапия. Анестезиология / ВИНИТИ. 2003. -№2.-С. 13-17.

107. Щербавская Э. А. Изменение цитокинового профиля как адаптационный процесс в ходе прогрессирования гестоза / Э.А. Щербавская // Пробл. репродукции. 2003. - №3. - С. 49 - 53.

108. Энциклопедия клинических лабораторных тестов / под ред. Н.У. Тица. -М.: Изд-во "Лабинформ", 1997. С. 942 .

109. Ярилин А.А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и патологии / А.А. Ярилин // Иммунология. — 1997. № 5. - С. 7 — 14.

110. Amgrimsson R. Evidence for a familial pregnancy-induced hypertension locus in the eNOS-gene region / R. Amgrimsson, C. Hayward, S. Nadaud et al. // Am. J. Hum. Genet. 1997. - Vol.61, N 2. - P.354 - 362.

111. Amgrimsson R. A genome-wide scan reveals a maternal susceptibility locus for pre-eclampsia on chromosome 2pl3 / R. Amgrimsson, S. Siguroardot-tir, M.L. Frigge et al. // Hum. molecular genetics. 1999. - Vol.8, N 9. - P. 1799-1805.

112. Amgrimsson R. Epigenetics of hypertension in pregnancy / R. Amgrimsson // Nat. Genet. 2005. - Vol.37, N 5. - P. 460 - 461.

113. Arduini D. Normal values of Pulsatility Index from fetal vessels: a cross-sectional study on 1556 healthy fetuses / D. Arduini, G. Rizzo // J. Perinat. Med. -1990.-Vol.18,N3.-P. 65-72.

114. Arduini D. Changes of pulsatility index from fetal vessels preceding the onset of late decelerations in growth-retarded fetuses / D. Arduini, G. Rizzo, C. Romanini //

115. Obstet. Gynecol. 1992. - Vol.79, N 4. - P. 605 - 610.

116. Arduini D. Prediction of fetal outcome in small for gestational age fetuses: comparison of Doppler measurements obtained from different fetal vessels / D. Arduini, G. Rizzo // J. Perinat. Med. 1992. - Vol.20, N 1. - P. 29 - 38.

117. Bahn R.S. Epidermal growth factor stimulates production of progesterone in cultured human choriocarcinoma cells / R.S. Bahn, K.V. Speeg, M. Ascoli, D. Rabin // Endocrinology. 1980. - Vol.107, N 6. - P. 2121 - 2123.

118. Barker D.J. In utero programming of cardiovascular disease / D.J. Barker // Theriogenology. 2000. - Vol. 53. - P. 555-574.

119. Barker D.J. Developmental antecedents of cardiovascular disease: a historical perspective / D.J. Barker, S.P. Bagby // J. Am. Soc. Nephrol. 2005. - Vol. 16.-P. 2537-2544.

120. Barnea E.R. The dual effect of epidermal growth factor upon human chorionic gonadotropin secretion by the first trimester placenta in vitro / E.R. Barnea, D. Feldman, M. Kaplan, D.W. MomshjO^Clin^Endocrinol^Metab^^lS)9Q^ Vol.71, N4.-P. 923-928.

121. Benyo D.F. Hypoxia stimulates cytokine production by villous explants from the human placenta / D.F. Benyo, T.M. Miles, K.P. Conrad // J. Clin. Endocrinol. Me-tabol. 1997. - Vol.82, N 5. - P. 1582 - 1588.

122. Bilodeau J.F. Current concepts in the use of antioxidants for the treatment of preeclampsia / J.F. Bilodeau, C.A. Hubel // J. Obstet. Gynaecol. Can. -2003. -Vol.25, N 9. P. 742 - 750.

123. Bird I.M. Possible mechanisms underlying pregnancy-induced changes in uterine artery endothelial function / I.M. Bird, L. Zhang, R.R. Magness // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Сотр. Physiol. 2003. - Vol.284, N 2. - P. R245 - R258.

124. Birdsall M. Inhibin A and activin A in the first trimester of human pregnancy / M. Birdsall, W. Ledger, N. Groome et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997.-Vol.82, N5.-P. 1557- 1560.

125. Breier G. Angiogenesis in embryonic development a review / G. Breier // Placenta. - 2000. - Vol.21, N 3. - P. 11 - 15.

126. Brosens J.J. The myometrial junctionaLzoneLspiraL arteries in normal andab-normal pregnancies: a review of the literature / J.J. Brosens, R Pijnenborg, L.A. Brosens//Am. J. Obstet. Gynecol.-2002.-Vol. 187,N5.-P. 1416-1423.

127. Brown M.A. The physiology of preeclampsia / M.A. Brown // Clin. Exp. Pharm. Phys. 1995. - Vol.22, N 11. - P. 781 - 791.

128. Cameron I.T. A relationship between NO synthesis and increase in systolic blood pressure in women with hypertension in pregnancy / I.T. Cameron, C.L. van Papen-dorf, R.M. Palmer // Clinical and Experimental Hypertension. 1993. - Vol.12. -P. 85 - 92.

129. Carpenter G. Epidermal growth factor / G. Carpenter, S. Cohen // Annu Rev. Biochem. 1979. - Vol.48. - P. 193 - 216.

130. Celermajer D.S. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis / D.S. Celermajer, K.E. Sorensen, V.M. Gooch et al. // Lancet. 1992. - Vol. 340. - P. 1111-1114.

131. Charnock-Jones D.S. Placental vascular morphogenesis / D.S. Charnock-Jones,

132. G.J. Burton // Baillieres Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2000. - Vol.14, N6.-P. 953-968.

133. Charnock-Jones D.S. Aspects of human fetoplacental vasculogenesis and angio-genesis. I. Molecular regulation / D.S. Charnock-Jones, P. Kaufmann, T.M. Mayhew //Placenta. -2004. Vol. 25, N 2/3. - P. 103 - 113.

134. Chung LB. Expression and regulation of vascular endothelial growthfactorin a first trimester trophoblast all line / LB. Chung, F.D. Yelian, F.M. Zaher et al. // Placenta. 2000. - Vol.21, N 4. - P. 320 - 324.

135. Cohn H.E. Cardiovascular responses to hypoxemia and acidemia in fetal lambs /

136. H.E. Cohn, EJ. Sacks, M.A. Heymann, A.M. Rudolph // Am. J. Obstet. Gynecol. — 1974.-Vol.120, N6.-P. 817-824.

137. Conde-Agudelo A. Cigarette smoking during pregnancy and risk of preeclampsia: a systematic review / A. Conde-Agudelo, F. Althabe, J.M. Belizan et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. 1999. - Vol. 181. - P. 1026-1035.

138. Conrad K.P. Plasma level, urinary excretion, and metabolic production of cGMP during gestation in rats / K.P. Conrad, K.A. Vernier // Am. J. Physiol. -1989. -Vol.257, N 4, Pt.2. P. 847 - 853.

139. Conrad K.P. Placental cytokines and the pathogenesis of preeclampsia / K.P. Conrad, D.F. Benyo // Amer. J. Repord. Immunol. 1997. - Vol.37, N3.-P. 240-249.

140. Cooper D.M. Determination of endogenous cytokines in chronic wounds / D.M. Cooper, E.Z. Yu, P. Hennessey P. et al. // Ann. Surg. 1994. - Vol.219, N 6. - P. 688 - 691; discussion 691-692.

141. Cooper J.C. VEGF mRna levels in placenta from pregnancies complicated by preeclampsia / J.C. Cooper, A.M. Sharkey, D.S. Charnock-Jones et al. // Br. J. Obstet. Gynaecol. 1996. - Vol.l03, N 12. - P. 1191 - 1196.

142. Cotter A.M. Elevated plasma homocysteine in early pregnancy: a risk factor for the development of severe preeclampsia / A.M. Cotter, A.M. Molloy, J.M. Scott et al. //Amer. J. Obstet. Gynecol. 2001. - Vol.185, N 4. - P.781-785.

143. Cross J.C. The genetics of pre-eclampsia: a feto-placental or maternal problem? / J.C. Cross // Clin. Genet. 2003. - Vol.64, N 2. - P. 96 - 103.

144. Dekker G.A. Etiology and pathogenesis of preeclampsia: current concepts / G.A. Dekker, B.M. Sibai B.M. // Am. J. Obstet. Gynecol. 1998. - Vol.179, N 5. -P. 1359- 1375.

145. DiFederico E. Preeclampsia is associated with widespread apoptosis of placental cytotrophoblasts within the uterine wall / E. DiFederico, O. Genbacev, SJ. Fisher//Am. J. Pathol. 1999. - Vol.155, N 1. - P. 293 - 301.

146. Esther C.R. The critical role of tissue angiotensin-converting enzyme as revealed by gene targeting in mice / C.R Esther, E.M. Marino, Т.Е. Howard et al. // J. Clin. Invest. 1997. - Vol.99, N 10. - P. 2375 - 2385.

147. Ferrara N. The biology of vascular endothelial growth factor / N. Ferrara, T. Davis-Smyth// Endocr. Rev. 1997. - Vol.18, N 1. - P. 4 - 25.

148. Ferrara N. Vascular endothelial growth factor and the regulation of angiogenesis / N. Ferrara // Recent. Prog. Horm. Res. 2000. - Vol.55. - P. 15 — 35.

149. Ferrer R.L. Management of mild chronic hypertension during pregnancy: a review / R.L. Ferrer, B.M. Sibai, C.D. Mulrow et al. // Obstet. Gynecol. 2000.- Vol.96, N 5, Pt. 2. P. 849-860.

150. Fridman S.A. Expectant management of severe preeclampsia remote from term. / S.A. Fridman, E. Schiff, S.L. Lubarsky et al. // Clin. Obstet. Gynecol. — 1999. Vol.42, Is.3. - P. 470 - 478.

151. Fukao M. Cyclic GMp dependentprotein kinase activates cloned BKCa channes expressed in mammain eels by direct phosphorykation at serine / M. Fukao, H.S. Mason, F.C. Britton et al. // Biol. Chem. - 1999. - Vol.274. -P. 10927-10935.

152. Furchgott R.F. Endothelium-derived relaxing and contracting factors / R.F. Furchgott, P.M. Vanhoutte // FASEB J. 1989. -Vol.3, N 9. - P.2007-2018.

153. Genbacev O. Regulation of human placental development by oxygen tension / O. Genbacev, Y. Zhou, J.W. Ludjow et. al. // Science. 1997. — Vol.277, N 5332. - P. 1669 - 1672.

154. Goodwin VJ. Anti-inflammatory effect of interleukin-4, interleukin-10, and transforming growth factor-P in human placental cells in vitro / V.J. Goodwin, T.A. Sato, M.D. Mitchell et al. // Am. J. Repord. Immunol. 1998.- Vol.40,N5.-P. 319-325.

155. Granger J.P. Pathophysiology of hypertension during preeclampsia linking placental ischemia with endothelial dysfunction / J.P. Granger, B.T. Alexander, M.T. Llinas et al. // Hypertension. 2001. - Vol.38, N 3, Pt 2. - P. 718 - 722.

156. Gredmark T. Total fibronectin in maternal plasma as a predictor for preeclampsia / Т. Gredmark, В. Bergman, L. Hellstrom // Gynecol. Obstet. Invest. 1999. - Vol.47, N 2. - P. 89 - 94.

157. Greer LA. Neutrophil activation is confined to the maternal circulation in pregnancy induced hypertension / LA. Greer, J. Dawes, T.A. Johnstone et al. // J. Obstet. Gynaecol. 1991. - Vol.78, N 1. - P. 28 - 32.

158. Gude N.M. Role of endothelium-derived nitric oxide in maintenance of low fetal vascular resistance in placenta / N.M. Gude, R.G. King, S.P. Brennecke // Lancet. 1990. - Vol. 336, N 8730. - P. 1589 - 1590.

159. Haigh R. Human amniotic fluid uro-gastrone (epidermal growth factor) and fetal lung phospholipids / R. Haigh, S.W. D'Souza, L. Micklewright et al. // Br. J. Ob-stet. Gynaecol. 1989. - Vol.96, N 2. - P. 171 - 178.

160. Hanretty K.P. Pregnancy screening by Doppler uteroplacental and umbilical artery waveforms / K.P. Hanretty, M.H. Primrose, J.P. Neilson, M.J. Whittle // Br. J. Obstet. Gynaecol. 1989. - Vol.96, N 10. - P. 1163 - 1167.

161. Harma M. Oxidative stressJn„women .with.preeclampsiajLM.JIarma^XL Erel // Am. J. Obstet. Gynecol. 2005. - Vol.192, N 2. - P. 656 - 657.

162. Hofmann G.E. Binding sites for epidermal growth factor in human uterine tissues and leiomyomas / G.E. Hofmann, C.V. Rao, G.H. Barrows et al. // J'. Clin. Endocrinol. Metab. 1984. - Vol.58, N 5. - P. 880 - 884.

163. Hofmann G.E. 1251-human epidermal growth factor specific binding to placentas and fetal membranes from various pregnancy states / G.E. Hofmann, C.V. Rao, F.R. Carman, T.A. Siddiqi // Acta Endocrinol. (Copenh). 1988. -Vol. 117, N4.-P. 485-490.

164. Hofmann G.E. Epidermal growth factor in urine of nonpregnant women and pregnant women throughout pregnancy and at delivery / G.E. Hofmann, C.V. Rao, M.J. Brown et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1988. - Vol.66, Nl.-P. 119-123.

165. Hofmann G.E. Epidermal growth factor (EGF) concentrations in amniotic fluid and maternal urine during pregnancy / G.E. Hofmann, J.S. Abramowicz //

166. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 1990. - Vol.69, N 3. - P. 217 - 221.

167. Hofmann G.E. Immunohistochemical localization of epidermal growth factor in human endometrium, decidua, and placenta / G.E. Hofmann, R.T. Scott, P.A. Bergh, L. Deligdisch // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1991. - Vol.73, N 4. -P. 882-887.

168. Holmes R.P. Maternal insulin-like growth factor binding protein-1, body mass index, and fetal growth / R.P. Holmes, J.M. Holly, P.W. Soothill // Arch. Dis. Child Fetal Neonatal Ed. 2000. - Vol. 82, N 2. - P. F113-117.

169. Hubel C.A. Dyslipoproteinaemia in postmenopausal women with a history of eclampsia / C.A. Hubel, S. Snaedal, R.B. Ness // BJOG. 2000. - Vol.107, N6.-P. 776-784.

170. Hustin J. Echocardiography and anatomic studies of the maternotrophoblas-tic border during the first trimester of pregnancy / J. Hustin, J.P. Schapps // Am. J. Obstet. Gynecol. 1987. - Vol.157. - P. 162-168.

171. Jarmila D. W. Surgery and angiogenesis / D.W. Jarmila, H. van der Bilt Inne, M.B. Rinkes // Biochim. Biophysica acta. Reviews on cancer. 2004. — Vol.1654, N 1.-P. 95-104.

172. Jauniaux E. Onset of maternal arterial blood flow and placental oxidative stress. A possible factor in human early pregnancy failure / E. Jauniaux, A.L. Watson, J. Hempstock et al. // Am. J. Pathol. 2000. - Vol.157, N 6. - P. 2111-2122.

173. Karlsson К. Extracellular superoxide dismutase in the vascular system of mammals / K. Karlsson, S.L. Marklund // Biochem. J. 1988. - Vol.255, N 1. -P. 223-228.

174. Keelan J.A. Regulation of activin A production by human amnion, decidua and placenta in vitro by pro-inflammatory cytokines / J.A. Keelan, N.P. Groome, M.D. Mitchell // Placenta. 1998. - Vol.19, N 5/6. - P. 429 - 434.

175. Khosla U.M. Hyperuricemia induces endothelial dysfunction / U.M. Khosla, S. Zharikov, J.L. Finch et al. // Kidney Int. 2005. - Vol. 67. - P. 1739-1742.

176. Kingdom J.C. Oxygen and placental villous development: origins of fetal hypoxia / J.C. Kingdom, P. Kaufinann // Placenta. 1997. - Vol.18, N 8. -P.613-621.

177. Kohnen G. Endothelin receptor expression in human deciduas / G. Kohnen, S. Campbell, G.A. Irvine et al. // Mol. Hum. Reprod. -1998. -Vol.4, N 2. -P. 185- 193.

178. Lenzen H. Asymmetric dimethylarginine^(ADMA) andtherisk.forcoronary heart disease: the multicenter CARDIAC study / H. Lenzen, D. Tsikas, R.H. Boger // Eur. J. Clin. Pharmacol. 2006. - Vol. 62, Suppl 13. - P. 45^19.

179. Levine RJ. Soluble endoglin and other circulating antiangiogenic factors in preeclampsia / R.J. Levine, C. Lam, C. Qian et al. // N. Engl. J. Med. 2006. -Vol.355, N 10. - P.992—1005. Erratum in: N. Engl. J. Med. 2006. Vol. 355, N 17. P.1840.

180. Levy R. Apoptosis in human cultured tro-phoblasts is enhanced by hypoxia and diminished by epidermal growth factor / R. Levy, S.D. Smith, K. Chandler et al. // Am. J. Physiol. Cell. Physiol. 2000. - Vol.278, N 5. - P. 982 - 988.

181. Lie R.T. Fetal and maternal contributions to the risk of preeclampsia: population based study / R.T. Lie, S. Rasmussen, H. Brunborg et al. // BMJ. 1998. - Vol.316, N 7141. - P. 1343 - 1347.

182. Lim K. Human cytotrophoblast differentiation/ invasion is abnormal in preeclampsia / K. Lim, Y. Zhou, M. Janatpour et al. // Am. J. Pathol. 1997.

183. Vol. 151, N6.-P. 1809-1818.

184. Luzi G. Doppler velocimetry of different sections of the fetal middle cerebral artery in relation to perinatal outcome / G. Luzi, G. Coata, G. Caserta et al. // J. Perinat. Med. 1996. -Vol.24, N 4. - P. 327 - 334.

185. Luzi G. Nitric oxide donors in pregnancy: fetomaternal hemodynamic effects induced in mild pre-eclampsia and threatened preterm labor / G. Luzi, G. Caserta, G. Iammarino et al. // Ultrasound Obstet. Gynecol. 1999. - Vol. 14, N 2. - P. 101 -109.

186. Lyall F. Suppression of serum vascular endothelial growth factor immuno-reac-tivity in normal pregnancy and preeclampsia / F. Lyall, LA. Greer, F. Boswell et al. // Br. J. Obstet. Gynaecol. -1997,^Vol.l04, N 2.^: P. 223^r 228.

187. Lyall F. Human trophoblast invasion and spiral artery transformation: the role of nitric oxide / F. Lyall, J.N. Bulmer, H. Kelly et al. // Am. J. Pathol. 1999. -Vol.154,N4.-P. 1105-1114.

188. Lyall F. Defective extravillous trophoblast function and preeclampsia / F. Lyall, S.C. Robson // The Placenta: Basic science and clinical practice / Eds. E. Jan-nieux, J.C.P. Kingdom. London: RCOG press, 2000. - P. 79 - 96.

189. Madazli R. Correlation between placental bed biopsy findings, vascular cell adhesion molecule and fibronectin levels in pre-eclampsia. / R. Madazli, E. Budak, Z. Calay et al. // Br. J. Obstet. Gynaecol. 2000. - Vol.107, N 4.1. P. 514- 518.

190. Malcus P. Diameters of the common carotid artery and aorta change in different directions during acute asphyxia in the fetal lamb / P. Malcus, I. Kjellmer, G. Ling-man et al. // J. Perinat. Med. 1991. - Vol. 19, N 4. - P. 259 - 267.

191. Mari G. Middle cerebral artery flow velocity waveforms in normal and small-for-gestational-age fetuses / G. Mari, R.L. Deter // Am. J. Obstet. Gynecol. 1992. -Vol. 166, N4.-P. 1262-1270.

192. Mari G. Adrenal artery velocity waveforms in the appropriate and small-for-gestational-age fetus / G. Mari, B. Uerpairojkit, A.Z. Abuhamad, J.A. Copel // Ultrasound Obstet. Gynecol. 1996. - Vol.8, N 2. - P. 82 - 86.

193. Marietta M. Reduced plateletsensitivity.tonitricoxidedonorsiiL.patients with a history of preeclampsia / M. Marietta. F. Facehineiti. M. Fazzio et al. // Thrombosis and Haemostasis. 2003. - Vol.1, Suppl. I, July 12-18. - N.0764.

194. Martin A.M. Screening for pre-eclampsia and fetal growth restriction by uterine artery Doppler at 11-14 weeks of gestation / A.M. Martin, R Bindra, P. Curcio et al.//Ultrasound. Obstet. Gynecol.-2001.-Vol. 18,N6.-P. 583 586.

195. Martin C.G. Prediction of brain blood flow using pulsed Doppler ultrasonography in newborn lambs / C.G. Martin, T.N. Hansen, J. Goddard-Finegold et al. // J. Clin. Ultrasound. 1990. - Vol.18, N 6. - P. 487 - 495.

196. Martin C.B. Intermittent functioning of the uteroplacental arteries / C.B. Martin, H.S. McGaughey, I.H. Kaiser et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. 1964. - Vol.15, N90.-P. 819-823.

197. Martyn C.N. Reduced fetal growth increases risk of cardiovascular disease / C.N. Martyn, D.J. Barker // Health Rep. 1994. - Vol. 6. - P. 45-53.

198. Maruo T. Insulin-like growth factor-I as a local regulator of proliferation and differentiated function of the human trophoblast in early pregnancy / T. Maruo, K. Murata, H. Matsuo et al. // Early Pregnancy. 1995. - Vol.1, N 1. - P. 54 - 61.

199. Mateev S. Chronic hypoxia opposes pregnancy-induced increase in uterine artery vasodilator response to flow / S. Mateev, A.H. Sillau, R Mouser et al. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2003. - Vol.284, N 3. - P. H820 - 829.

200. Maul H. Nitric oxide and its role during pregnancy: from ovulation to delivery / H. Maul, M. Longo, G.R. Saade, R.E. Garfield // Curr. Pharm. Des. -2003. Vol. 9, N 5. - P. 359-380.

201. McAllister A.S. Basal nitric oxide production is impaired in offspring of patients with essential hypertension / A.S. McAllister, A.B. Atkinson, G.D. Johnston et al. // Clin. Sci (Lond). 1999. - Vol. 97. - P. 141-147.

202. Meekins J.W. A study of placental bed spiral arteries and trophoblast invasion in normal and severe pre-eclamptic pregnancies / J.W. Meekins, R Pijnenborg, M. Hanssens et al. // Br. J. Obstet. Gynaecol. 1994. - Vol.101, N 8. - P. 669 - 674.

203. Menke J. Simultaneous influence of blood pressure, PC02, and P02 on cerebral blood flow velocity in preterm infants of less than 33 weeks' gestation / J. Menke, E. Michel, H. Rabe et al. // Pediatr. Res. 1993. - Vol.34, N 2. -P. 173 - 177.

204. Misra D.P. The effect of the pregnancy-induced hypertension on fetal growth: a review of the literature / D.P. Misra // Paediat. Perinatol. Epidemiol. 1996. - Vol.10, N 3. - P. 244 - 263.

205. Muttukrishna S. Measurement of serum concentration of inhibin-A (alpha-beta A dimer) during human pregnancy / S. Muttukrishna, L. George, P.A. Fowler et al. // Clin. EndocrinoL(Qxf.). -JL9^^oL42 Js.4. -E.J9L^357.

206. Muttukrishna S. Changes in peripheral serum levels of total activin A during the human menstrual cycle and pregnancy / S. Muttukrishna, P.A. Fowler, L. George et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996. - Vol.81, Is.9. -P. 3328-3334.

207. Muttukrishna S. Activin A and inhibin A as possible endocrine markers for preeclampsia / S. Muttukrishna, P.G. Knight, N.P. Groome et al. // Lancet. — 1997. Vol.349, N 9061. - P. 1285 - 1288.

208. Muttukrishna S. Source of circulating levels of inhibin A, proalpha C- containing inhibins and activin A in early pregnancy / S. Muttukrishna, T.J. Child, N.P. Groome et al. // Hum. Reprod. 1997. - Vol.12, N 5. - P. 1089 - 1093.

209. Muttukrishna S. Serum inhibin A and activin A are elevated prior to the onset of preeclampsia / S. Muttukrishna, R.A. North, J. Morris et al. // J. Hum. Re-prod.-2000.-Vol. 15, N7.-P. 1640- 1645.

210. Myatt L. The action of nitric oxide in the perfused human fetal-placentalcirculation / L. Myatt, A. Brewer, D.E. Brockman I I Am. J. Obstet. Gynecol. -1991. Vol.164, N 2. - P. 687 - 692.

211. Nanno J.H. Plasma nitric oxide metabolite levels are decreased in preeclamptic women complicated with fetal distress / J.H. Nanno, N. Sagawa, H. Itoh et al. // Prenat. Neonat. Med. 1998. - Vol.3. - P. J222 - 226.

212. Ness R.B. Heterogeneous causes constituting the single syndrome of preeclampsia: a hypothesis and its implications / R.B. Ness, J.M. Roberts // Am. J. Obstet. Gynecol. 1996. - Vol.175, N 5. -P.1365 - 1370.

213. Niijima S. Transient hyperoxia and cerebral blood flow velocity in infants born prematurely and at full term / S. Niijima, D.B. Shortland, M.L. Levene, D.H. Evans // Arch. Dis. Child. 1988. - Vol.63, N 10(Spec.No)^P.L126-L130.„

214. Norman J.E. Nitric oxide in the human uterus / J.E. Norman, I.T. Cameron // Rev. Reprod. 1996. - Vol. 1, N 1. - P. 61 - 68.

215. Norman M. Preterm birth attenuates association between low birth weight and endothelial dysfunction / M. Norman, H. Martin // Circulation. 2003. -Vol. 108.-P. 996-1001.

216. Page N.M. Placental peptides as markers of gestational disease / N.M. Page, C.F. Kemp, D.J. Butlin, P.J. Lowiy // Reproduction. 2002. - Vol. 123, N 4. -P. 487-495.

217. Page N.M. The endocrinology of pre-eclampsia / N.M. Page // Clin. Endocrinol. (Oxf). -2002. Vol.57, N 4. - P. 413 - 423.

218. Paternoster D.M. Predictive markers of pre-eclampsia in hypertensive disorders of pregnancy / D.M. Paternoster, A. Stella, M. Mussap et al. // Int. J. Gynecol. Obstet. 1999. - Vol.66, Is.3. - P. 237 - 243.

219. Peeters L.L. Blood flow to fetal organs as a function of arterial oxygen content / L.L. Peeters, R.E. Sheldon, M.D. Jones et al. // Am. J. Obstet. Gynecol.-1979.-Vol. 135, N5.-P. 637-646.

220. Petten B.M. Human Embriology / B.M. Petten. New York: McGraw-Hill Co, 1968.-768 p.

221. Pijnenborg R. Placental bed spiral arteries in the hypertensive disorders of pregnancy / R. Pijnenborg, J. Anthony, D.A. Davey et al. // Br. J. Obstet. Gynaecol. 1991. - Vol.98, N 7. - P. 648 - 655.

222. Pijnenborg R. Uteroplacental arterial changes related to interstitial ro-phoblast migration in early human pregnancy / R. Pijnenborg, J.M. Bland, W.B. Robertson, I. Brosens // Placenta. 1983. - Vol.4, N 4. - P. 397 - 413.

223. Pijnenborg R. Immunolocalization of tumuor necrosis factor-a (TNF-a) in the placental bed of normotensive and hypertensive human pregnancies / R. Pijnenborg, P.J. McLaughlin, L. Vercruysse et al. // Placenta. 1998. - Vol.19, N4.-P. 231-239.

224. Pilalis A. Screening for pre-eclampsia and^small for gestationaLage fetuses at the 11-14 weeks scan by uterine artery Dopplers / A. Pilalis, A.P. Souka, P. Antsaklis et al. // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2007. - Vol.86, N 5. - P. 530-534.

225. Powers R.W. Plasma homocysteine concentration is increased in preeclampsia and is associated with evidence of endothelial activation / R.W. Powers, R.W. Evans, A.K. Majors et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. -1998.-Vol.179, Is.6,Pt. l.-P. 1605- 1611.

226. Ramin K.D. The prevention and management of eclampsia / K.D. Ramin // Obstet. Gynecol. Clin. 1999. -Vol.26, N3. - P. 489 - 503.

227. Ramsay B. A nitric oxide donor improves uterine artery diastolic blood flow in normal early pregnancy and in women at high risk of pre-eclampsia / B. Ramsay, A. DeBelder, S. Campbell et al. // Eur. J. Clin. Invest. 1994. -Vol.24,N l.-P. 76-78.

228. Ranta V. Nitric oxide production with preeclampsia / V. Ranta, L. Viinikka,

229. E. Halmesmaki et al. // Obstet. Gynecol. 1999. - Vol.93, Is.3. - P. 442 - 445.

230. Rao C.V. Binding sites for epidermal growth factor in human fetal membranes / C.V. Rao, F.R. Carman, N. Chegini, G.S. Schultz // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1984. - Vol.58, N 6. - P. 1034 - 1042.

231. Rao C.V. Topography of human placental receptors for epidermal growth factor / C.V. Rao, N. Ramani, N. Chegini et al. // J. Biol. Chem. 1985. -Vol.260, N 3. - P. 1705 - 1710.

232. Raty K. Prediction of pre-eclampsia with maternal mid-trimester total renin, inhi-bin A, AFP and free beta-hCG levels / K. Raty, P. Koskinen, A. Alanen et al. // Prenatal. Diagn. 1999. - Vol.19, Is.2. - P. 122 - 127.

233. Redman C.W. Immunological aspects of preeclampsia / C.W. Redman // Baillieres. Clin. Obstet. Gynaecol. 1992.-Vol.6,.N3.-P. 601-615.

234. Roberts J.M. Endothelial dysfunction in preeclampsia / J.M. Roberts // Semin. Reprod. Endocrinol. 1998. - Vol.16, N 1. - P. 5 - 15.

235. Roberts J.M. Pre-eclampsia: more than pregnancy-induced hypertension / J.M. Roberts, C.W. Redman // Lancet. 1993. - Vol.341, N 88. - P. 1447 - 1451.

236. Roberts J.M. Pathogenesis and genetic of preeclampsia. / J. M. Roberts, D.W. Cooper // Lancet. 2001. - Vol.357, Is.9249. - P. 53 - 56.

237. Rodeck U. Regulation of Bcl-xL expression in human keratinocytes by cell-substratum adhesion and the epidermal growth factor receptor / U. Rodeck, M. Jost, J. DuHadaway et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997. - Vol.94, N10.-P. 5067-5072.

238. Rodesch F. Oxygen measurements in endometrial and trophoblastic tissuesduring early pregnancy / F. Rodesch, P. Simon, C. Donner, E. Jauniaux // Obstet. Gynecol. 1992. - Vol. 80, N 2. - P.283-285.

239. Rust O.A. The origin of endothelin-1 in patients with severe preeclampsia / O.A. Rust, J.A. Bofill, D.H. Zappe et al. // Obstet. Gynecol. 1997. - Vol.89, Is.5, Pt.l. - P. 754-757.

240. Satomura S. Ultrasonic Doppler method for the inspection of cardiac function / S. Satomura// J. Acoust. Soc. Am. 1957. - Vol.29. -P. 1181 - 1185.

241. Schiffrin E.L. Endothelin: potential role in hypertension and vascular hypertrophy / E.L. Schiffrin // Hypertension. 1995. - Vol.25, N 6. - P. 1135 -1143.

242. Schiffrin E.L. Endothelin: role in hypertension / E.L. Schiffrin // J. Biol. Res. -1998. Vol.31, N 3. - P. 199 - 208.

243. Schiffrin E.L. Reactive oxygen species vascular biology: implications in hypertension / E.L. Schiffrin, R.M. Touyz // J. Histochem Cell Biol. 2004. -Vol.122. N4.-P. 339-352.

244. Sebire N.J. Maternal obesity and pregnancy outcome: a study of 287,213 pregnancies in London / N.J. Sebire, M. Jolly, J.P. Harris et al. // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 2001. - Vol. 25. - P. 1175-1182.

245. Shaamash A.H. Maternal and fetal serum nitric oxide (NO) concentrations in normal pregnancy, pre-eclampsia and eclampsia / A.H. Shaamash, E.D. Els-nosy, A.M. Makhlouf et al. // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2000. -Vol.68, N 3. -P. 207-214.

246. Shichiri M. Endothelin-1 is a potent survival factor for c-Myc-dependent apoptosis / M. Shichiri, J.M. Sedivy, F. Marumo et al. // Mol. Endocrin. -1998. -Vol.12, N 2. P. 172 - 180.

247. Shimonowitz S. Cytokine-mediated regulation of type IV collagenase expression and production on human trophoblastic cells / S. Shimonowitz, A. Hur-witz, M. Dushnik et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996. - Vol. 81, Is. 8.-P. 3091-3096.

248. Sikkema J.M. Placental superoxide is increased in preeclampsia. / J.M. Sik-kema, B.B. van Rijn, A. Franx et al. // Placenta. 2001. - Vol. 22, N 4. -P. 304-308.

249. Singh HJ. Endothelin-1 in fetoplacental tissues from normotensive pregnant women and women with preeclampsia / H.J. Singh, A. Rahman, E.T. Larmie et al. // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2001. - Vol.80, Is. 2. - P. 99 -103.

250. Smith S.C. Increased placental apoptosis in intrauterine growth restriction / S.C. Smith, P.N. Baker, E.M. Symonds // Am. J. Obstet. Gynecol. 1997. - Vol. 177, N6.-P. 1395-1401.

251. Smith S.K. Angiogenic growth factor expression in placenta / S.K. Smith, Y. He, D.E. Clark et al. // Semin. Perinatol. 2000. - Vol.24, N 1. - P. 82 -86.

252. Stepan H. Predictive value of maternal angiogenic factors in second trimester pregnancies with abnormal uterine perfusion / H. Stepan, A. Unversucht, N. Wessel, R. Faber // Hypertension. 2007. - Vol. 49. - P. 818-824.

253. Sud S.S. Serial plasma fibronectin levels in pre-eclamptic and normotensive women / S.S. Sud, I. Gupta, L.K. Dhaliwal et al. // Int. J. Gynaecol. Obstet. -1999. Vol.66, Is. 2. - P. 123 - 128.

254. Tahara M. Roles of prostaglandins and intracellular free calcium mobilisation in epidermal growth factor-induced proliferation of human amnion cells / M. Tahara,

255. N. Masumoto, J. Mizuki et al. // Br. J. Obstet. Gynaecol. 1994. - Vol. 101, N10.-P. 894-900.

256. Takahashi Y. Characterization of growth-restricted fetuses with breakdown of the brain-sparing effect diagnosed by spectral Doppler / Y. Takahashi, I. Kawabata, T. Tamaya//J. Matern. Fetal. Med.-2001.-Vol. 10, N2.-P. 122-126.

257. Thornton J.G. Twin mothers, pregnancy hypertension and preeclampsia / J.G. Thornton, A.M. Macdonald // Br. J. Obstet. Gynaecol. 1999. - Vol. 106, N6.-P. 570-575.

258. Tradinger B.J. Flow velocity waveforms in the maternal uteroplacental and fetal umbilical placental circulations / B.J. Tradinger, W.B. Giles, C.M. Cook // Am. J. Obstet. Gynecol. 1985. - Vol.152, N 2. - P. 155 - 163.

259. Tradinger B.J. Umbilical artery flow velocity waveforms and placental resistance: the effects of embolization of the umbilical circulation / B.J. Tradinger, D. Stevens, A. Connelly et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. -1987.-Vol. 157, N 6. P. 1443-1448.

260. Treloar S.A. An Australian twin study of genetic basis of preeclampsia and eclampsia / S.A. Treloar, D.W. Cooper, S.P. Brennecke et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. 2001. - Vol. 184, N 3. - P. 374 - 381.

261. Tuddenham E.G.D. The Molecular Genetics of Haemostasis and its Inherited Disorders / E.G.D. Tuddenham, D.N. Cooper. Oxford: Oxford University Press, 1994. - 585 p. - Oxford Monographs on Medical Genetics № 25.

262. Valkonen V.P. Risk of acute coronary events and serum concentration of asymmetrical dimethylarginine / V.P. Valkonen, H. Paiva, J.T. Salonen et al. // Lancet. -2001. Vol. 358. - P. 2127-2128

263. Vallance P. Biology and clinical relevance of nitric oxide / P. Vallance, J. Collier // BMJ. 1994. - Vol. 309, Is. 6952. - P. 453 - 457.

264. Vane J.R. Regulatory functions of the vascular endothelium / J.R. Vane, E.E. Anggerd, R.M. Botting // N. Engl. J. Med. 1990. - Vol. 323, N 1. -P. 27-36.

265. Vanhoutte P.M. Vascular endothelium: vasoactive mediators / P.M. Van-houtte, J.V. Mombouli // Prog. Cardiovasc. Dis. 1996. - Vol. 39, N 3. - P. 229-238.

266. VanWijk MJ. Vascular function in preeclampsia / MJ. VanWijk, K. Kublickiene, K. Boer et al. // Cardiovasc. Res. 2000. - Vol. 47, Is. 1. -P. 38-18.

267. Veille J.C. Duplex Doppler ultrasonographic evaluation of the fetal renal artery in normal and abnormal fetuses / J.C. Veille, C. Kanaan // Am. J. Obstet. Gynecol.-1989.-Vol. 161,N6,Pt. l.-P. 1502-1507.

268. Veille J.C. Longitudinal quantitation of middle cerebral artery blood flow in normal human fetuses / J.C. Veille, R. Hanson, K. Tatum // Am. J. Obstet. Gynecol. 1993. - Vol. 169, N 6. - P. 1393 - 1398.

269. Vergani P. Prognostic value of uterine artery Doppler velocimetry in growth-restricted fetuses delivered near term / P. Vergani, N. Roncaglia,

270. C. Andreotti et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. 2002. - Vol. 187, N 4. - P. 932 -936.

271. Vinatier D. Preeclampsia: physiology and immunological aspects /

272. D. Vinatier, J.C. Monnier // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 1995.1. Vol. 61, Is. 2. P. 85-97.

273. Vyas S. Renal artery flow-velocity waveforms in normal and hypoxemic fetuses / S. Vyas, K.H. Nicolaides, S. Campbell // Am. J. Obstet. Gynecol.1989.-Vol. 161, N l.-P. 168- 172.

274. Vyas S. Middle cerebral artery flow velocity waveforms in fetal hypoxaemia / S. Vyas, K.H. Nicolaides, S. Bower, S. Campbell // Br. J. Obstet. Gynaecol.1990. Vol. 97, N 9. - P. 797 - 803.

275. Wang X. Microvascular endothelial cell activation is present in the umbilical placental microcirculation in fetal placental vascular disease / X. Wang, N. Athayde,

276. B. Trudinger // Am. J. Obstet. Gynecol. 2004. - Vol. 190, N 3. - P. 596 - 601.

277. Yallampalli C. An L-arginine-nitric oxide-cyclic guanosine monophosphate system exists in the uterus and inhibits contractility during pregnancy /

278. C. Yallampalli, H. Izumi, M. Byam-Smith, R.E. Garfield // Am. J. Obstet. Gynecol. 1994. - Vol. 170, N 1, Pt. l.-P. 175- 185.

279. Yanik F.F. Serum nitric oxide and glutathione levels in preeclamptic and nor-motensive women during labor / F.F. Yanik, R. Amanvermes, J. Kocak et al. // Gynec., Obstet. Invest. 2001. - Vol. 51. - P. 110 - 115.

280. Yao R. Requirement for phosphatidylinositol-3 kinase in the prevention of apop-tosis by nerve growth factor / R. Yao, G.M. Cooper // Science. 1995. - Vol. 267, N5206.-P. 2003-2006.

281. Zeitlin J.A. Are risk factors the same for small for gestational age versus other preterm births? / J.A. Zeitlin, P.Y. Ancel, M.J. Saurel-Cubizolles, E. Papiernik //Am. J. Obstet. Gynecol. -2001. Vol.185, N 1. -P.208-215.

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Патогенетические аспекты гестоза беременных

Автореферат диссертации по медицине на тему Патогенетические аспекты гестоза беременных

Оглавление диссертации Шомахова, Зита Сафарбиевна :: 2008 :: Ростов-на-Дону

Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Шомахова, Зита Сафарбиевна, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Патогенетические аспекты гестоза беременных"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2008 года, Шомахова, Зита Сафарбиевна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций