Автореферат и диссертация по медицине (14.00.39) на тему:Патогенетическая терапия ревматоидного артрита в аспекте свободнорадикальных и липидных механизмов воспаления

л\инистерство здравоохранения российской ФЕДЕРАЦИИ ярославский государственный

,медицинский институт

од

На правах рукописи

АЗГ 1333

^ ^ Н О С к о В Сергей Михайлович

Я П ДОГ 1333

УДК 612.123:576.31:616.72:002.77—08

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА 13 АСПЕКТЕ СВОБОДНОРАДИКАЛЬНЫХ И ЛИПИДНЫХ МЕХАНИЗМОВ ВОСПАЛЕНИЯ

14.00.39 — ревматология

А в т о р с <1) с р а г диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Ярославль 1993

У

о

Работа выполнена на кафедре госпитальной терапии Ярославского государственного медицинского института.

Научи ы ¡"1 консультант: доктор медицинских наук, профессор Г. С. Козлов,

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор А. Б. Зборовский, доктор медицинских наук, профессор Ю. В. М у р а в ь е в,

доктор медицинских наук, профессор Н. И. Коршунов.

В : д у щ с е у ч р е ж д е н н е: Российским Государственный медицинский университет.

Защита диссертации состоится « » 1993 г.

в часов на заседании специализированного совета Д.084.32.01 по присуждению ученой степени доктора медицинских наук при Ярославском государственном медицинском институте (150000, г. Ярославль, ул. Революционная, 5).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института.

Автореферат разослан « > 1993 г.

Ученый секретарь специализированного совета кандидат медицинских наук

А. А. Зотов.

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕШ

Довольно высокая распространенность, неуклонное

прогрессирование и ранняя потеря трудоспособности определяют социальную значимость ревматоидного артрита

(Л И, Беневоленская, Ы. И Бржезовский, 1988, Насонова В. А. и соавт. 1992). Лекарственная терапия при данном заболевании часто не дает желаемого эффекта (А.А.Ыатулис и соавт.» 1988, Я. А. Сигидин, 1990, В. Henderson et al., 1986, S. Н. Roth et al., 1987). Высокая стоимость ее является дополнительным стимулом для разработки новых патогенетически обоснованных методов терапии, отличающихся достаточной противоревматической активностью, хорошей переносимостью и безопасностью.

Большинство исследований, ведущихся в области усовершенствования терапевтической тактики при ревматоидном артрите, направлены на выявление повреждающих факторов и изучение возможностей уменьшения их образования. В частности, разработка новой теории участия свободнорадикальных механизмов в индукции и хронизации воспалительного процесса в основном свелась к определению источников свободных радикалов в очаге воспаления и к выявлению неблагоприятных последствий свободнорадикальных реакций.

Совершенно не учитывается способность клеток и тканей противостоять повреадающгму действию свободных радикалов и перекисей лйпидов. В то же время умен' ¡пение антирадикальной обеспеченности организма может. привести к окислительному повреждению даже при нормальном или сниженном выделении радикальных форм кислорода нейтрофилами и макрофагами. Это обусловливает необходимость изучения противовоспалительной активности у собственно антиоксидантных средств.

Практически не анализируется направленное воздействие и на такие судественные для воспасения факторы, как вязкость клеточных мембран, их липидный и углеводный состав. Уровень фосфатидилхолина, являющегося основным источником арахидоновой кислоты и главным субстратом для развертывания реакций перекисного окисления липидов также не подлежал детальному исследованию.

В качестве важного (¡актора, поддерживающего хронический

t

- 4 - '

синовит через свободнорадикальные механизмы, выступает ишемия. Воздействие на гипоксию и ее последствия с точки зрения участия свободных радикалов в воспалении представляется при ревматоидном артрите весьма обоснованным.

В практику лечения больных ревматоидным артритом предлагается внедрение современных дезинтоксикационных способов, таких как энтеросорбция и плазмаферез. Однако :и воздействия могут сопровождаться элиминацией антиоксидантов из организма и соответственно усилением перекисных процессов, которые в свою очередь могут привести к активации воспаления. Исходя из этого, целесообразность применения данных методов лечения нуждается в дополнительном их исследовании и оценке.

В целом, накопленный в настоящее время большой экспериментальный и клинический материал о' важной патогенетической роли усиления перекисных процессов при ревмагоидном артрите предполагает необходимость создания нового принципа терапии, в полной мере учитывающего эти негативные явления. Основным отличием данного ачьтернативного способа лечения должно бьггь повышение способности тканей самого организма противостоять повреждающим воздействиям.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Изучение липидных и свободнорадикальных механизмов воспаления при ревматоидном артрите и обоснование принципов рациональной терапии.

ОСНОВНЫЕ ЗАДАЧИ РАБОТЫ

1. Изучение особенностей нарушения обмена липидов и перекисно-антиоксидантного статуса у больных ревматоидный артритом в зависимости от клинических особенностей.

2. Анализ метаболических последствий основных методов традиционного лечения.

3. Исследование противовоспалительного эффекта мероприятий, направленных на коррекцию липидных нарушений и антиоксидантной недостаточности.

4. Разработка эффективного метода терапии ревматоидного артрита, наиболее полно позволяющего компенсировать изменения лгашдного метаболизма и антиперекисной е щиты.

С Л'

- 5 -НАУЧНАЯ НОВИЗНА

t'iСс .

Впервые получены комплексные данные о нарушениях липидного обмена и перекисно-антиоксидантного баланса у больных ревматоидным артритом при использовании в качестве объектов для исследования плазмы крови, синовиальной жидкости, эритроцитов, нейтрофильных лейкоцитов и тромбоцитов.- Проведен анализ выявленных изменений в зависимости от (мимических особенностей и . в сравнении с таковыми при деформирующем остеоартроэе. Выделены показатели, находящиеся в тесной математической связи с активностью воспалительного процесса, значительно отличающиеся от нормальных значений и доступные терапевтическому влиянии.

Впервые при ревматоидном артрите в условиях in vitro оценена способность средств медикаментозной терапии ревматоидного артрита (нестероидные противовоспалительные средства, паококортикостероиды, цитостатики, димексид, гепарин, контрикал) и антиоксидантных препаратов (ГОИХ-Na, POKK-Li, эссенциале} влиять на реакции перекисного окисления липидов сыворотки крови и синовиальной жидкости, а также на скорость фосфолипазного А2-гидролиза Выявлены препараты, оказывающие благоприятное и нежелательное воздействие.

Впервые изучено влияние разовых велозргометрических нагрузок на состояние перекисно-антиоксидантного баланса у больных ревматоидным артритом. П;~ ведено сравнительное исследование влияния локальных физических нагрузок (изометрическое напряжение четырехглавой мышцы бедра) на перекисное окисление липидов и антиоксидантнш свойства синовиальной жидкости у больных ревматоидным артритом и острыми серонегативными артритами.

Впервые оценена связь между эффективностью лечения и динамикой показателей липидного обмена и антиоксидантноЯ ващиты при использовании таких схем терапии, кал традиционное лечение нестероидными противовоспалительными препаратами, лечение метотрексатом и комбинацией его с циклофосфаном, лечение энтеросо;>бцией и плазмафгрезом.

Впервые проведено открытое клиническое испытание препаратов с чисто антиоксидантными свойствами (ГОМК-Na, ГОМК-Lt) и комбинации антиоксиданта и мембраностаСилизатора

(токоферол и эссенциале). Исследована эффективность включения токоферола и эссенциале в традиционную противоревматическую терапии.

Обоснованы принципы и разработана новая эффективная схема комплексной терапии, позволяющая достичь наиболее полной компенсации липидных нарушений и - антиоксидантной недостаточности, включающая назначение метотрексаг а. комбинации антиоксиданта и ыембраностабилизатора и метода "высокой ежедневной физической активности".

ПРАКТМВСКАЯ ЦЕННОСТЬ

В процессе исследования выяснено значение липидных и свободнорадикальных механизмов в патогенезе ревматоидного артрита и сформулирована концепция их участия в развертывании воспалительной реакции. Результаты работы могут ' служить основой для разработки системы лечебных и реабилитационных мероприятий.

Даны рекомендации о нецелесообразности применения современных средств дезинтоксикационной терапии (ппазмафереа и энтеросорбция) при преимущественно суставных формах заболевания.

Проведен сравнительный анализ клинической эффективности изолированного назначения метотрексата и сочетания его о циклофосфаном.

Представлена схема рациональной антиоксидантной терапии, включающая в качестве обязательного компонента мембраностабилизирующее воздействие.

Доказано, что физические тренировки могут быть эффективным средством реабилитации у больных ревматоидных артритом, начиная с этапа раннего стационарного лечения.

Разработан метод комплексной терапии ревматоидного артрита, позволяющий существенно повысить эффективность стационарного лечения и диспансерного наблюдения.

ОСНОВНЫЕ ¡¡МОЛЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. У больных ревматоидным артритом реализация местного воспаления зависит не только от иммунных факторов, вызывающих клеточную деструкцию, но также и от систем, обеспечивающих тканевую защиту, включая стабильность липидного комплекса и антиоксидантную обеспеченное.ь.

2. Различные методы лечения вызывают разнонаправленные изменения перекисно-антиоксидантного дисбаланса и фракционного состава фосфолипидов, причем у методов лечения с высокой клинической эффективностью обнаруживается большее положительное воздействие на нарушения липидного обмена и антиоксидантной защиты.

3. Наилучшие результаты лечения достигаются при комбинированном лечении, включающем назначение метотрексата и дополнительную коррекцию антиоксидантной недостаточности с помощью экзогенных антиоксидантов и эндогенной стимуляции антиоксидантных систем посредством метода "высокой физической активности".

АПРОБАЦИЯ МАТЕРИАЛОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Материалы диссертации доложены и обсуждены на заседании Ярославского научного общества ревматологов (Ярославль, 1992), межобластном обществе врачей лечебной физкультуры и врачебного контроля (Ярославль, 1992), XYI Симпозиуме Европейского общества остеоартрологов "Деструкция суставов" (Дагомыс, 1987), IY Всесоюзном съезде ревматологов (Минск, 1991), рабочем совещании Всероссийского научного общества ревматологов (Оренбург, 1987), Пленумах правления Всероссийского научного общества ревматологов (Сочи, 1989, Владикавказ, 1992), I съезде ревматологов России (Оренбург, 1993).

РЕАЛИЗАЦИЯ.РАБОТЫ

Рекомендации по дифференцированной терапии больных ревматоидным артритом внедрены в практику Ярославского городского ревматологического отделения на базе ЫСЧ ЯЗДА, терапевтических отделений МСЧ ЯМЗ. ревматологических кабинетов лечебных учреждений г. Ярославля и области.

Разработанные методы биохимических исследований применяются в научной работе кафедр патологической физиологии, актерства и гинекологии, биологической химии Ярославского медицинского института.

Основные теоретические положения диссертации используются при проведении занятий со студентами, ординаторами, врачами, преподавателями медицинских училищ, в лекциях для студентов и врачей. По материалам диссертации опубликовано 30.работ.

- 8 -

ОБЪЕМ РАБОТЫ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ Диссертация изложена на 331 странице машинописи. Состой из введения, обзора литературы, 6 глав, собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы (80 отечественных и 256 зарубежных источников).

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ВОЛЬНЫХ. И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ В настоящей работе представлены результаты стационарного и диспансерного наблюдения за 151 больным (128 женщин и 23 мужчины) ревматоидным артритом в возрасте 48,7 ± 0,8 лет и длительностью заболевания 7,2 + 0,5 лет. Параллельно обследовано 40 больных деформирующим остеоартрозом и 52 практически здоровых лица. При определении ' диагноза ревматоидного артрита руководствовались усовершенствованными диагностическими критериями АРА (Aarnett F. С.et al., 1988). Серопозитивными являлись 77,52. больных, медленно прогрессирующее течение имели 76,22, быстро прогрессирующее -23,82. На момент первого осмотра I степень активности определялась у 25,82, II - у 57,62, III - у 16,62. Из исследования исключали лиц старые 65. молохе 25 лет, и имеющих стаж заболевания менее шести месяцев.

Больные обследованы с использованием общепринятых в ревматологии клинических, лабораторных и инструментальных методов. Специальные биохимические методы включали определение в сыворотке крови, синовиальной жидкости, эритроцитарных мембранах, нейгрофильных лейкоцитах и тромбоцитах содержания холестерина (Ilea S., 1S62), общих фосфолипидов и их фракционного состава (Кейтс М., 1983, Шаршунова М и соавт., 1980, Bowyer D. et al., 1977), общего белка (Lowrv et al., 1951), углеводор (Schauer R., 1978 ), гидроперекисеи липидов (Plazer Z. 1966). Определяли антиперекисную активность плазмы крови (Hoffstein S.Т. et all. 1985) и уровень токоферола (Черняюскене Р.Ч. и соавт.. 1984), активность фосфолипазы А2 (Баловска П.С. и соавт., 1985) й лактагдегидрогеназы (Шньшигав Е Е , 1987), активность супероксиддисмутазы (Дубинина Е.Е. и соавт.. 1983) м АТФ-азы (»шов Ii и соавт., 1982) в эритроцитах, стимулируемую перекисью водорода и

сернокислым яелеэом ' хемиллминесценцию плазмы крови и синовиальной жидкости (Сидорик Е. П, 1989). Исследовали деформируемость эритроцитов (Левин Л П. и соавг., 1681), поверхностные и упругие свойства мембран эритроцитов в весах Вильгельми-Трапезникова (Трапезников А.А., 1950), агрегацию эритроцитов (Люсов а Л. и соавг., 1976).

В таблице 1 приведены данные о структуре испытаний апробируемых методов лечения.

Таблица 1

СТРУКТУРА КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНОГО ИСПЫТАНИЯ АНАЛИЗИРУЕМЫХ МЕТОДОВ ЛЕЧЕНИЯ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА

Метод лечения Продолжительность Число

(недели) Сольных

1. кпвс 4 32

2. Ыэтотрексат 12 ' 16

3. Шготрегссат+циклофос&ш 12 17

4. Операции плазмафереэа 12 18

5. Энтерссорбция 2 б

б. Ллтиглпоксангы (ГОЫК-На, ГОШ-И) 2 16

7. Антиоксиданты (Токоферол+Эссенциале) 2 14

8. 1ШВС + антиоксиданты 4 34

9. Метод "высокой физической акгизнос—г 12 19

Компьютерная обработка результатов исследований включала вычисление средних и их различий по Стъзденгу (уровень значимости р < 0,05, в тексте и таблицах обозначен знаком * ), определение коэ$фициентов линейной, ранговой и множественной корреляции. Из непараметрических методов использовались критерии Колмогорова-Смирнова и Вилкоксона. В ряде случаев применялся дисперсионный анализ.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ Перекисно-антиоксидантный дисбаланс и фосфолипидная

дезорганизация при ревматоидном артрите Интенсивность перекисного окисления липидов у больных • ревматоидным артритоы значительно превышает нормальные

значения (см. таб.2).

Основным фактором, определяющим уровень липидньа перекисей является активность заболевания (г-0,46, р<0,05), в качестве дополнительных выступают характер течения (г мн.-0,65), наличие системных проявлений (г мн.-0,56), лечение больных нестероидными противовоспалительными или. гормональными средствами (г мн.-0,49).

Следствием усиления перекисного окисления липидов является дестабилизация липидного матрикса клеточных мембран, так

Таблица 2

ПЕРЕКИСНОЕ ОКИСЛЕНИЕ ЛИПИДОВ ПРИ РЕВМАТОИДНОМ АРТРИТЕ

Показатель Здоровые РА Процент

п - 35 . п - 94 "изменений

плазма крови

Е233/г липидов 16,0+1.5 34,3+2,5 114,4Х*

эритроцитарные мембраны

Е233/г фосфолипидов 170+8 278+17 63,52«

нейтрофильные лейкоциты

Е233/г фосфолипидов 215+44 709+53 228,42л

как с увеличением степени окисленности липидов изменяется физическая структура мембран, сопровождаемая повышением вязкости липидного бислоя. Перекисные радикалы вызывают образованно сшивок белок-липид, развитие и накопление альтераций в молекулах полисахаридов и коллагена, окисление тполовых соединений и сульфгидрильных групп белков, денатурацию многих важнейших компонентов клетки (Hurst N. P. et al., 1886). Все это может привести к фрагментации мембран (Корчагин Е П. и соавт., 1980). <фе8мерное образование перекисей приводит к р-зрувенко лизосом с выходом лизосомалыш ферментов в клетку, следствием чего является самопереваривание, распад клеточных оболочек, гемолиз, повреждение митохондрий. При активации перекисного окисления липидов происходит торможение клето лого деления, гемопоэза, расцепление дезоксирибонуклеопротеидов.

аминокислот, АТФ, витаминов (Спиричэв ЕЕ. 1977).

Таким образом важная негативная ро; интенсификации пере*

«юного окисления липидйв в индукции и персистенции воспалительного процесса при ревматоидном артрите очевидна

Причины чрезмерного усиления свободнорадикального окисления дипвдов в воспаленном суставе могут быть разнообразными: иммунные (нейтрофильные лейкоциты, моноциты, тканевые макрофаги) И неимуннцэ (синдром реперфуэии на фоне гипоксии и избытка ггагоксштша). Однако, не меньший интерес представляет изучение у больных ревматоидным артритом систем, ответственных за контроль переписных процессов в нормальных условиях, то есть антиоксидантной защиты. ГЬлученные результаты о функционировании антиоксндаятньп систем представлены э таблице Э.

Таблица Э

АНГИОКСЩШГГНАЯ ЗАЩИТА ПРИ РЕВМАТОИДНОМ АРТРИТЕ

Показатель I степень И степень III степень

Число "ловушек" Н202 14,8+1,4 10,8+0,9 9,9+1,1

процент изменений к нормальный значениям (17,7+2,0 Ед.)

-16.9Х -38,вХ* ~ -«.П*

Н20г-хемялюминесценция 61,2+6,0 42,2+5,2 27,4+3,2

процент изменений к нормальным значениям (63,8+6,4 млн кв. св.)

-4, IX -33, 82* ~ -57, IX*

Супероксиддисмутаза 27,7+2,1 33,8+2,5 41,4+6,9

процент изменений к нормальным зна"ениям (17,8+1,8 Ед.)

65.6Х* 89,92* 132,5Х*

Токоферол 18,9+1.9 16,4+0,89 11,5+0,86

процент изменений к нормальным значениям (20,6+1,0 мкМ/л) -8,2Х -20,4Х* -44.IX*

Определение антиперекисной активности является одним из наиболее информативных комплексных показателей, отражающих суммарную активность нелипидной антиоксидантной защита Независимо от применяемого метода исследования (фотометрический с феноловым красным или хемилюминесцентный) антиперекисная активность плазмы, как и интенсивность перекисного окисления ли-пидов, при 1-ой степени активности ревматоидного артрита практически не отличается от нормальных значений, при I1-ой и Ш-ей степени активности - она значительно ниже. Линейный

- 12 - '

корреляционный анализ выявил достоверную зависимость между ан-тилерекисной активностью и общей активностью заболевания (см. табл. 4).

. Таблица 4

.ЮРРЕЛЯЦИОННЫЙ АНАЛИЗ ПОКАЗАТЕЛЕЙ СИСТЕМЫ АНГИОКСИДАНТНОЯ' ЗАВДТЫ И АКТИВНОСТИ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА (г ИГ мн.)

Активность Активность* Активность+

течение системность

г г мн. г мн.

Число "ловушек" Н202 -0,36* 0,63* 0.85*

Н202-хеми люминесценция -0,68* 0,62* 0,73*

Супероксиддисмутаэа 0,42* 0,75* 0,65*

Токоферол -0,63* 0,72* 0,65*

Достоверное снижение антиперекисной активности отменено и в синовиальной жидкости у больных ревматоидным артритом по сравнению с синовиальной жидкостью у больных с неревматоидными синовитами при давности артрита не более одного ыейяца.

Анализируя факт снижения антипёрекисной активности плазмы крови и синовиальной.жидкости у больных ревматоидным артритом, необходимо отметить, что пероксид водорода рассматривается многими авторами в качестве одного из важнейших интермедиаторов свободнорадикальных реакций (Ни1асИо1ок N. е1 а1., 1991, БЫпди И. е1 а1., 1987). Последнее связывают с наибольшим среди других радикальных форм кислорода периодом полураспада и, соответственно, с большим повреждающим эффектом.

Активность супероксиддисмутазы в эритроцитах у обследованных больных ревматоидным артритом почти в два раза превышает нормальные значения. В наибольшей мере высокая активность супероксиддисмутазы связана с общей активностью ваболевания. Подобные результаты были опубликованы и другими авторами (С1его 0. еЬ а1., 1988, 1гаг1 Т. еЬ а1., 1982), хотя в ряде исследований отмечалось снижение активности фериента . (1тс11а А. е1 а1., 1988, РаБаШег С. а1., 1984).

У обследованных больных ревматоидным артритом выявлено " снижение концентрации а-токофзрода в плазме крови. При этом

уровень а-токоферола 'имеет достоверную отрицательную корреляционную зависимость с общей активностью заболевания. Дефицит а-токоферола при ревматоидном артрите подтвержден в ряде предшествующих исследований (Нопкапеп V. еЬ а]., 1989, Мегеэ М е1 а1., 1987). В целом, полученные результаты позволяют сделать заключение о наличии при ревматоидном артрите недостаточности нелипидной и липидной систем анткоксндантной защита

Следовательно, для больных ревматоидным артритом характерно усиление перекисного окисления липидов, достаточно четко определяемое как в плазме крови и синовиальной жидкости» так и в эритроцитарных мембранах и нейтрофильных лейкоцитах. Параллельно наблюдается снижение актиоксидантной зажги, проявляемое уменьшением способности плазмы крови и синовиальной жидкости обезвреживать перекись водорода и понижением плазменного уровня токоферола. Главенствующим фактором, определяющим степень накопления липидных перекисей и антиоксидантную недостаточность, является обкзя активность заболевания.

В составе биологических мембран в основном присутствуют лнпиды двух классов: фосфолипиды (глицерофосфолипиды и сфиигофосфолипиды) и стероиды (холестерин). Углеводы не представлены самостоятельными соединениями, а обнаруживаются яииь в комплексе с белками (гликог-чзтеины) и липндами (гликолилндами). Их углеводны? компоненты открываются во внеклеточную, среду, осуоествдяя контроль за межлеточным взаимодействием.

У больных ревматоидным артритом анализировались изменения трех мембранных компонентов (фосфолипидов, холестерина и углеводов) в эритроцитарных мембранах, нейтрофильных лейкоцитах к тромбоцитах. В качестве суммарного объекта рассматривалась плазма крови.

В целом результаты оказались схожими для всех изучаемых объектов. В таблице 5 представлены итоги исследования на примере эритроцитарных мембран. Лишь незначительно снижается уровень холестерина и гексоэаминов. Достоверно нияз нормальных цифр содержание сиаловых кисло?. Теоретически это должно сопровождаться снижением поверхностного отрицательного заряда.

- 14 - '

что проявится увеличением адгезии и агрегации тромбоцитов к лейкоцитов (Stoltz J. F. et al.. 1S85) „ увеличением функциональной активности полдаорфоядерньи лейкоцитов (Bird J.N. et al., 1986). Снижение уровня сиаловых кислот не зависит от каши-либо клинических параметров и. воэизязео, является признаком ревматоидного артрита, именно как заболевания. К сожалению, не известно способов коррекции этого параметра.

Во фракционном составе фосфолнлидов у больных ревматоидным артритом какболзе отчетливо проявляется снииэнкэ. уровня

?абдщ© 6

ЛИПИШШ й УГЛЕВОДНЫЙ КОЩЮШГГЫ ЭРИТРОЦИТ АРНЫХ ЩНРАВ ПРИ ТЕШТОШОи АРТРИТЕ (на мг бедка)

Показатели Здоровш ДОА РА ' Процент i

п - 35 п - 23 п - SO изменений

«ХЖШПИДЫ (1ЖГ) 648+14 594+28 521 ¿13 -10.6Z*

ХОЛЕСТЕРИН (MKT) 217+7 207+9 203+5 , -6.4Х

«ОСЙОЛИПИДЫ/ 3.7+0.1 2.9+0.1 2.7+0.1 -27. ОХ* ХОЛЕСТЕРИН

сосфатидюш1шн (mkt) 187+5 169+0 142+4 -24. ОХ*

(X) 29.6+0.4 29.2+0,6 25.8+0.4 -8.4Х

СФИНГОМШШН (ЫКГ) 161+4 148+10 146+4 -9.3Z

СФИНГОМШИН (X) 25.3+0.4 25.3+р.6 27.5+0.4 8.7Х*

40СФАТШ1ЛХ0ЛШУ 1.2+0Л 1.1+0.1 1.0+0. S -16.6Х*

сшячшелин

«ОСШШЛЭТА- (ыкг) 169+5 156+8 244+4 -14.62*

1ЮЛШЕ í % ) 26,4+0.4 26.9+0.8 26.6$. 6 1.БЕ

«ОСеАТЩРШЗЕРШ+( мкг) 69+4 81j45 79+3 -11.2Х*

СОСФАТЩЩйШЗЩ X ) 13.0+0.5 14.1+0.0 14.б+Ь.4 7.1%

«ОШТЩЩШ (ыкг) 23+2 13+2 ■.. 14+2. . -33. IX

ШУЮШ ( X ) аб+р. б 2.1+Ь. 3 2.7+Ó.4 -25.0%

ЛООШЖТгда- (ь£кг) 6+1 9+1 7+1 16.7%

жат, (X) i.2ío.2 1.6^3.2 1.3+0.1 азх

гбксоэаши (мкг) 264+27 255£23 ¿35+22 -10. ОХ

СЯШШ (икг) 18.6+1.4 17.8+1. е 15.4+1.2 -17.2Ха КИСЙИЫ

--—.——-------„•----.—с.--------------—

фосфатидилхолина. отражающее в основном также общую активность заболевания (г - -0,45, р < 0,05). Неблагоприятным проявлением снижения легкоокисляемого фосфатидилхолина должно быть накопление трудноокисляемых фракций и ухудшение вязкостных свойств клеточных мембран. Изменения в количественном составе других фракций присутствуют в меньшей мере, хотя в нейтрофильных лейкоцитах, тромбоцитах и сыворотке крови отмечается стабильное возрастание уровня сфингомиелина

Отдельно исследовали активность провослалительного фермента фосфолипазы А2 (см. табл. б), как оказалось, полностью зависимой от общей активности ааболевания. Фосфолипаза А2 контролирует поступление арахидоновой кислоты в цепь метаболизма эйкозаноидов. Возможно в результате этого при ревматоидном артрите наблюдается увеличение субстратной

Таблица б

Ф0СФ0ЛИПАЗА А2 ПРИ РЕВМАТОИДНОМ АРТРИТЕ

Показатель I степень II степень III степень

Фосфолипаза А2 4,47+0,31 6,02+0,43 7,13+0,69

процент изменений к нормальным значениям (2,67*0,12 Ед.)

67,42* 125,52А 167,02*

обеспеченности циклооксигеназных и лип^оксигеназных реакций и, соответственно, возрастание продукции простагландинов и лей-котриенов (Dawes P.T. ot al.. 1986, Thorsen S., 1986), включая простагландин Е2 и лейкотриен В4 . Фосфолипазы избирательно разрушают фосфолипиды мембран, причем под влиянием фосфолипаз А2 и С образуются токсичные тарные кислоты и еще более агрессивные лизоформы фосфолипидов (лизолецитин).

В табл. 7 представлены данные об изменении функциональных характеристик эритроцитарных мембран у больных ревматоидным артритов Возрастание вязкости мембран эритроцитов у больных • ревматоидным артритом отражает активность заболевания и является важным фактором, способствующим развитию синдрома повышенной вязкости и нарушениям микроциркуляции. Проявлением изменений липндного матрикса является также сникэиие активности меыбралосвязанного фермента К, На-зависш.юй АТФ-азы по сравне-

Таблица 7

ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЭРИТРОЦИТАРНЫХ МЕМБРАН ПРИ РЕВМАТОИДНОЙ АРТРИТЕ (АТФ-аэа - нмоль неорганического фосфора» ка иг белка в час, агрегация эритроцитов - в градусах, деформируемость - в ед.)

Показатель Здоровые Больные ДОА Больные PA t изменений

ft - 21 п - 16 П - 62 К норме

Общая AT<fr-aaa 5,02+0,28 4.78+0,32 3,76+0,27 -25,21 л

*£-АТФ*аза 4,02+0,29 3,70+0,26 3,26+0,21

K-Na-АТФ-аза 1,03+0,15 1,08+0,08 0,67+0,08 -35,6Z л

Агрегация 4,11+0,35 6,91+0,15 +68,1Z л

Деформируемость!,72+0,23 2,54+0,15 +47,6Х *

иию со здоровыми лицами и изменение агрегационных свойств эритроцитов.

Итак, у больных ревматоидным артритом определяются зависимые от активности заболевания нарушения со стороны липидного и углеводного состава плазмы, эритроцитарных мембран, йейтрофильных лейкоцитов и тромбоцитов. К наиболее значимым среди анализируемых биохимических параметров следует отнести снижение уровня легкоокисляемого фосфатидилхолина и накопление трудноокисляемого сфингомиелина на фоне развития перекисно-антиоксидантного дисбаланса К явно нежелательным явлениям принадлежит повышение' активности провоспалительного фермента фосфолипазы А2. Параллельно неблагоприятным изменениям фракционного состава фосфолипидов и накоплению липидных перекисей наблюдается ухудшение вязкостных . свойств клеточных мембран, проявлением чего служит снижение деформиоуемости эритроцитарных ^мбран и уменьшение активности мембраносвязан-ного фермента K.Na-ATSasa

Влияние средств медикаментозной терапии ревматоидного артрита на состояние перекиско-антиоксидантного дисбаланса и активность фосфолипазы А2 в условиях in vitro В терапевтических концентрациях подавляют стимулированную двухвалентный келезом хемилюминесценци» (отражает способность липидой к перекисиому окислению) оксибутират лития

- в 0.84 раза (р < 0,05)', вольтарен - в 0,74 раза (р < 0,05), димексид - а 0,63 раза (р < 0,05), кеналог - в 0,6 раза (р < 0,05), эссенциале - в 0,46 раза (р < 0,05). Дексазон, метотрексат, гепарин и контрикад не обладали этой способностью. Наиболее высокие цифры интенсивности хемилшинесцентной вспышки отмечены при внесении в пробы циклофосфана (увеличение в 1,08 раза, р > 0,05).

Для сыворотки крови и концентраций препаратов, примерно на порядок выше терапевтических, получены похожие результата Наиболее мощное подавление хемилшинесцентной вспышки отмечено после внесения в пробы вольтарена (0,47 раза, р < 0,05), димексида (0,46 раза, р < 0,05), оксибутирата натрия (0,41 раза, р < 0,05) и преднизолона (0,25 раза, р < 0,05). Циклофосфан проявил достоверное прооксидантное действие, увеличив интенсивность индуцированной хемилюминесценции в 1,23 раза (р < 0,05).

Ни один из анализируемых препаратов не увеличивает активность фосфолипазы А2. Достоверно уменьшают активность фермента в сыворотке кропи вольтарен (-26,IX, р < 0,05) и преднизолон (-22,12, р < 0,05). Похожие свойства, только менее выраженные, обнаруживаются у метотрексата (-16,52, р < 0,05+) м оксибутирата лития (-14,92, р < 0,05+). Практически на влияет на активность фосфолилаэы А2 димексид.

Нт&ч, большинство применяемых в р чматологическоя практике препаратов обладают способностью улучшать состояние пере-кисно-антиоксидантного дисбаланса, наблюдаемого при ревматоидном артрите, а также ингибировать повышенную активность фосфо-липазы А2. Исключение составил только циклофосфан, клиническое использование которого, по-видимому, нуждается в коррекции ан-тиоксидантными препаратами.

Влияние иммунодепрессивной терапии на фракционный состав фосфолипидов, их перекисное окисление и анткоксидаитиые системы при ревматоидном артрите Определенный интерес представляло изучение характера динамики выявленных нарушений в ходе эффективной противоревматической терапии. При этом проводилась проверка гипотезы о возможной полной нормализации изменений перекмсяо -антиоксидантного статуса и фракционного состава фосфолипидов.

- 18 - '

При наличии такого аффекта необходимость разработки методов дополнительной коррекции, естественно, отпадала. В качестве вариантов подобного эффективного метода лечения было выбрано назначение метотрексата, являющегося в настоящее.время одним из лучших средств базисной терапии ревматоидного артрита (Агаджанян Г. Е и соавт. 1985, Roth S. Н. .1987). а также комбинированное назначение метотрексата и циклофосфа:.-!, высокая эффективность которых была выявлена в предыдущих исследованиях (Butler 0. et al., 1985).

33 больным ревматоидным артритом назначали пероральную пульс-терапию метотрексатом в дозе 10 - 15 ur/нед или сочетание метотрексата с циклофосфаном (600 мг/нед внутривенно в первый месяц и 200 мг/нед внутримышечно.в последующи, срок контролируемого наблюдения ограничивали 12 неделями о' регистрацией показателей через каждые 4 недели.

У больных, получавших лечение метотрексатом, к концу третьего месяца лечения динамика анализируемых подателей по отношению к исходным данным била следующей: время утренней скованности - -88,82 (р < 0,05), суставной индекс - -77,42 (р < 0,05), суставной счет - -71,ОХ (р < 0,05), сила кистей -+112,5% (р < 0,05), окружность проксимальных межфаяанговых суставов кистей - -3,52 (р < Q.05+), СОЭ - -61,71 (р < 0,05), гемоглобин - +11,3% (р < 0,05), ревматоидный фактор - -68,62 (р < 0,05+), циркулирующие иммунные комплексы - -52,42 (р < 0,05), цинк-сульфатная проба - -30,22 (р < 0,05), лактатдегнд-рогеназа - -20,0% (р < 0,05).

К юнцу срока наблюдения о группе больных, получающх лечение метотрексатом и циклофосфаном уменьшение времени утренней скованности достигло 88,52 (р < 0,05), суставной индекс снизился на 76,2% (р < 0.05), суставной счет - на 63,42 (р < 0,05), окружность проксимальных межфаланговых суставов - на 7,02 (р < 0,051-). Сила кистей возросла на 102,62 (р < 0,05). СОЭ уменьшишь иа 60,82 (р < 0,05), уровень ревматоидного фактора - на 53,22 (р < 0,05+), циркулирующих иммунных комплексов - на 56,72 (р < 0,06), активность лактатА-'Гидрогеназы -на 35,42 (р < 0,05), значение цинк-сульфаткой пробы - на 17,22 (р < 0,05+).

Абсолютные значения учитываемых с. клинико-лабораторных

показателей в , юзнце периода наблюдения были совершенно одинаковы, как и процент изменений относительно исходных данных. Проведение дисперсионного анализа также не позволило выявить достоверных различий ( р > 0,05 ) во влиянии сравниваемых методов терапии на активность воспалительного процесса

, Таким обравом, метотрексат оказывает выраженное положительное действие на клиническое состояние больных ревматоидным артритом. Совместное назначение метотрексата и циклофосфана не обнаруживает в этом плане каких-либо преимуществ перед изолированным назначением метотрексата

К концу третьего месяца лечения как у больных, получающих метотрексат в сочетании с циклофосфаном, так и принимающие только метотрексат, было достигнуто максимальное снижение содержания диеновых конъюгат в плазме крови (-34,92, р < 0,05, и -15,62, р < 0,05+), активности фосфолипазы А2 ( -27,82, р < 0,05, и -39,12, р < 0,05) и супероксиддисмутазы ( -37,Г2, р < 0,05, и -31,92, р < 0,05). Антиперекисная активность плазмы возросла на 41,02 (р < 0,05) и 52,32 (р < 0,05). Изменения во фракционном составе фосфолипидов практически отсутствовали.

Ни по одному показателю между группами не было достоверных статистических различий во все анализируемые периоды наблюдения (исходно, через четыре, восемь и двенадцать недель). Следовательно, по воздействию на <*"сфолипиды, степень их окисленности и перекисно-антиоцсидантный дисбаланс крови у больных ревматоидным артритом комбинированное назначение метотрексата и циклофосфана не отличается от изолированного назначения метотрексата

Общей чертой апробируемых схем лечения явилось положительное мощное воздействие на состояние антиоксидантного статуса и активность фосфолипазы А2, наблюдаемое уже с первого месяца лечения и несколько более выраженное при изолированном назначении метотрексата Следовательно, факт отсутствия усиления положительного клинического эффекта в ответ на иммунодепрессивное действие, достигаемое дополнительным назначением циклофосфана, может быть связан именно с прооксидантньмн свойствами этого препарата

Итак, метотрексат обнаруживает выраженные противовоспали-

- 20 - "

тельные свойства,1сопровождаемые постепенной нормализацией показателей перекисного окисления липидов и активности фосфолипазы А2 при практически полном отсутствии положительного воздействия на фосфолипидные нарушения. Добавление к терапии ме-то'.рексатом циклофосфана не выявляет каких-либо преимуществ ни по влиянию на исследуемые метаболические звенья, ни по улучшению качества лечения больных ревматоидным артритом.

Влияние дезинтоксикационных методов терапии на фракционный состав фосфолипидов и их переокисление ¡г больных ревматоидным артритом В качества следующего возможного способа повышения эффективности иммунодепрессивной терапии предполагалось применение достаточно широко используемых в ревматологии методов экстракорпорального очицения крови, которые включают в себя плазма-ферез, лимфоцитоферез, лимфоцитоплазмаферез, гемосорбцию (Положенцев С. Д. и соавт., 1991, Талыбов Ф.Ю, и соавт.. 1992). Предполагаемый положительный клинический эффект при ревматоидном артрите может быть обусловлен в основном иммунотерапевтическим действием (удаление антигенов, аутоантител, циркулирующих иммунных комплексов, ревматоидного фактора, лимфоцитов) и улучшением реологических свойств крови.

В качестве анализируемых методов лечения были выбраны плазмаферез и энтеросорбция. Гемосорбция была исключена из исследования, так как перфузия крови под давлением через колонку с гемосорбентом вызывает значительное повреждение (разрушение) клеточных элементов крови, дезинтоксикационный же эффект однократной процедуры гемосорбции сравним с недельным курсом энтеросорбции.

Энтеросорбция гемосорбентом СКН-1К проводилась двухнедельным курсом после полутора-двухнедельного стационарного лечения больных не^тероидными противовоспалительными препаратами на фоне уже достигнутого определенного клинического эффекта Во время опыта дозы всех лекарственных препаратов сохранялись. Гешсорбент назначали в суточной дозе 90 мл в перерывах между приемом пищи и лекарств (обычно в 11, 16'к 21 ча^;.

Проведение энтеросорбции не сопровождалось уменьшением концентрации общэго белка в сыворотке крови и снижением массы тела больных. До лечения она составила 65,5 + 2,1 кг, после -

69,7 + 3,2 кг ( +0,32)Среди исследуемых металлов сыворотки крови достоверными являлись увеличения концентраций железа и меди. Приводимые данные указывают на то, что энтеросорбция не влечет за собой нарушений питания и электролитного баланса Соответственно, по-видимому, модно ожидать, что энтеросорбция не приводила к значительным изменениям фармакодинамики нестероидных противовоспалительных препаратов.

Терапевтический эффект энтеросорбции явно зависел от степени активности ревматоидного артрита У трех больных со второй степенью активности врачебная оценка эффективности лечения трактовалась как ухудшение. Продолжительность утренней скованности возросла у них на 32,62 ( +252, +332, +402), суставной индекс - на 72,62 ( +222, +252, +1712 ). В сыворотке крови на 31,72 стало больше слаловых кислот ( +132, +332, +492 ) и на 3002 - циркулирующих иммунных комплексов ( +1002, +3152, +4882 ). В периферической крови на 31,72 возросло количество лейкоцитов ( +292, +402, +472 ) и на 11,32 - тромбоцитов ( +102, +102, +142 ), на 10,62 уменьшилось число эритроцитов ( -32, -132, -162 ). Содержание гемоглобина снизилось на 10,72 ( -172, -32. -122 ), СОЭ увеличилась на 9,22 ( 02, +112, +172 ). Изменения клинико-лабораторных показателей активности воспалительного процесса у больных с минимальной (первой) степенью активности ревматоидного артрита были незначительными и носили разнонаправленный характер.

Представленные результаты . указывают на отсутствие благоприятного терапевтического эффекта от проведения энтеросорбции при ревматоидном артрите, что и послужило причиной досрочного прекращения исследования. Более того, у больных с выраженной активностью заболевания назначение энтеросорбции приводит к усилению воспалительного процесса

После проведения курса энтеросорбции у больных обнаружилось снижение содержания а-токоферола в плазме кровк на 18,22 ( р < 0,05 ). Это, вероятно, связано с адсорбцией жирорастворимого токоферола на гемосорбенте и с повышенной его элиминацией из организма. Нежелательность такого эффекта у энтеросорбции тем более очевидна, что у больных ревматоидным артритом концентрация этого естественного антиоксиданта в крови уже снижена (М. 1.огЬег еЬ а1., 1985, Я.0.31Ьипауаке еЪ а1.,

- 22 -'

1987). У наблюдаемых пациентов до проведения энтеросорбции уровень токоферола был на 19,52 (р < 0,05), а после - на 34.1Х (р < 0,05) меньше, чем у здоровых лиц.

Содержание холестерина в плазме крови снизилось после эыеросорбции на 23,52 ( р < 0,05 ), в зритроцитарных мембранах - на 16,52 ( р < 0,05 ). Учитывая то, что для больных ревматоидным артритом в целом уяе характерна гипохолестеринемия, а также способность холестерина в определенных условиях исполнять роль структурного антиоксиданта клеточных мембран, гипохолестеринемический эффект энтеросорбции для данного заболевания также является неблагоприятным процессом. .

Повышение в сыворотке крови после энтеросорбции концентраций металлов переменной валентности (железо и медь), обладающих прооксидантными свойствами (Blake D.R. et al., 1985), на фоне гипотокоферодемии и гипохолеотеринемии должны приводить к интенсификации свобсднорадикальных процессов. И, действительно, в крови отмечено дальнейшее накопление первичных продуктов перекисного окисления липидов. Содержание диеновых конъюгат в зритроцитарных мембранах возросло на 72,IX (р<0,05). В плазме уровень диеновых конъюгат вырос на 22,52 (р < 0,05).

Знтеросорбция вызвала изменения в фосфолипидах плазмы 1фови и форменных элементов. Общее содержание фосфолипидов уменьшилось в плазме крови ( -17,32, (р<0,05 ) и эритроцитар-ных мембранах ( -66,22, р<0,05 ) и не менялось в полиморфоя-дерных лейкоцитах и тромбоцитах.

Соотношение фосфатидилхолин/сфингомиелин в норма, до и после энтеросорбции составило для шдомы 4,12, 2,68 и 3,49; для зритроцитарных мембран - 1,21, 0,96 и 1,17; для полиморфо-адерных лейкоцитов - 2,24, 1,58 и 1,91; для тромооцитоа -2,23, 1,93 и 2,20. Доведение энтеросорбции, следовательно, приводит к отчетливой тенденции к нормализации соотношения фосфатидилхолин/сфингомиелин, причем в несколько большей мере за счет уменьшения содержания сфингомиелина, чем увеличения фосфатвдилхолина

Таким обравом, изменения со стороны липидного обмена у больных ревматоидным артритом поле проведения им

знтеросорбции, помимо " гипохолестеринемии, характеризуются, казалось бы, благоприятным нормализующим воздействием на фракционный состав фосфолипидов и явно нежелательным усилением перекисного окисления липидов. Уменьшение в мембранах стабилизирующих субстратов (холестерин и с фин г о миелин) в условиях снижения антиоксидантной обеспеченности, вероятно, и приводит к улучшению биодоступности наиболее легкоокисляемого фосфатидилхолина свободнорадикальным реакциям и к столь выраженному накоплению продуктов перекисного окисления липидов.

Знтеросорбция привела к повышению вязкости мембранных структур. Индекс фильтруемости эритроцитов возрос на 17Х ( р < 0,05). В основе ухудиения вязкостных свойств эритроцитарных мембран в отсутствии таких факторов, как перегрузка холестерином или сфингомиелином, по-видимому, лежит накопление в них липидных перекисей.

Ухудшение вязкостных характеристик липидного <5ислоя мембран, в свою очередь, может снижать функциональную активность рецепторного аппарата, приводя к усугублению блокады Рс- и СЗЬ- рецепторной функции макрофагов печени и селезенки. Таким образом можно объяснить значительное увеличение циркулирующих иммунных комплексов в крови у больных со II степенью активности ревматоидного артрита после проведения им энтеросорбции.

Вероятно, подобные изменения фракционного состава фосфолипидов могут быть связаны с повышением активности фосфолипидной метилтрансфераза Причины ее активации не ясны, но последствия определенно связаны с увеличением субстратной обеспеченности свободнорадикальных, циклооксигеназных и липооксигеназных реакций. Возрастание выработки свободных радикалов, простатландинов и лейкотриенов на фоне снижения антиоксидантной защиты и увеличения содержания ионов железа и меди вполне может приводить к усилению местной воспалительной реакции.

Плазмазерез проводили 13 больным ревматоидным артритом с использованием аппарата для плазмафереза ПФ-0,5 с удалением за сеанс в среднем 2,2 л плазмы. Сеансы проводили трижды с недельными интервалами. Для плазмозамещения применяли только

- 24 -'

кристаллоиды и полиглюкин. Динамику клинико-лабораторных показателей регистрировали черев 4, 8 и 12 недель после начала терапии. Контрольная группа, наблюдаемая в тот же период, что и основная группа, состояла также из 13 больных.

По трое больных в каждой группе до начала наблюдения получали глюкокортикостероидные препараты. Дополнительная имму-номодулирующая терапия включала назначение всем больным цик^о-фосфана (600 мг/нед в/в первые 4 недели и 200 мг/нед в/м в последующем), 9-и больным каждой группы метотрексата (10 - 15 мг/нед ), 4-ем больным основной и 3-еы контрольной группы ди-фенина (351 мг/сут), одному пациенту контрольной группы азати-оприна (100 мг/сут).

У больных после проведения им трех операций плазмафереза (через 4 недели после начала лечения) отмечалось значительное уменьшение воспалительной активности. Время утренней скованности уменьшилось на 67,6% (р < 0,05), суставной индекс снизился на 55,5% (р < 0,05), суставной счет - на 40,12 (р < 0,05). Сила кистей возросла на 59,62 (р < 0,05),. окружность проксимальных межфаланговых суставов уменьшилась на 2,72. Зарегистрирована положительная динамика и со стороны лабораторных показателей. Так, СОЭ снизилась на 15,42 (р < 0,05), уровень ревматоидного фактора уменьшился на 52,92 (р <0,05) , концентрация циркулирующих иммунных комплексов - на 48,42 (р < 0,05). Значения цинк-сульфатной пробы снизились на 19,32 (р < 0,05).

В контрольной группе через месяц после начала лечения также отмечалась выраженная клиническая динамика Время утренней скованности уменьшилось на 68,32 (р < 0,05), суставной индекс - на 53,72 (р < 0,05), суставной счет - на 37,32 (р < 0,05). Сила кистей возросла на 44,32 (р < 0,05), окружность проксимальных межфаланговых суставов стала меньше на 1,92. Изменения лабораторных показателей выглядели следующим образом: СОЭ - -20,32 (р < 0,05), гемоглобин +2,82, ревматоидный фактор - -37,12 (р < 0,05) , циркулирующие иммунные комплексы --34,12 (р < 0,05) , цинк-сульфатная проба (р < 0,05),

лактатдегидрогеназа-6,82.

Достоверное влияние фактор включения плазмафереза в лечение больных ревматоидным артритом окасал только на динамику

окружности проксимальных межфаланговых суставов (уровень значимости 0,034, р < 0,05). уровень ревматоидного фактора (уровень значимости 0,049, р < 0,05) и циркулирующих иммунных комплексов ( уровень значимости 0,045, р < 0,05). В отношении других показателей подобного влияния от включения или не включения в лечение больных операций плазмаферезов выявлено не было.

Через восемь недель после начала анализируемых методов терапии время утренней скованности у больных основной и контрольной групп, продолжавших лечение базисными препаратами, уменьшилось на 83,92 (р < 0,05) и 86,42 (р < 0,05), суставной индекс - на 60,92 (р < 0,05) и 69,02 (р < 0,05), суставной счет - на 41,22 (р < 0,05) и 57,72 (р < 0,05), окружность 1ВМС - на 10,52 и 3,02. Сила кистей возрастала на 63,92(р < 0,05) и 54,02 (р < 0,05). СОЭ снижалась на 32,82 (р < 0,05) и 31,72 (р

< 0,05), ревматоидный фактор - на 63,22 (р < 0,05) и 67,82 (р

< 0,05), циркулирующие иммунные комплексы - на 49,02 (р < 0,05) и 55,12 (р < 0,05), цинк-сульфатная проба - на 17;92 (р

< 0,и5) и 18,32 (р < 0,05), локтатдегидрогеназа - на 32,52 (р

< 0,05) и 30,02 (р < 0,05). Гемоглобин возрос на 11,62 и 14,02 (р < 0,05).'

Очевидно, что в обеих клинических группах отмечалось, как и через месяц после начала терапии, значительное улучшение клинико-лабораторных показателей. Дисперсионный анализ не выявил различий (р > 0,05) между сравниваемыми методами лечения на динамику приводимых клинических а лабораторных параметров. ГЬхожие результаты отмечались и через 12 нед после начала наблюдения.

Основным выводом из анализа приведенных данных является заключение об отсутствии какого-либо преимущества комплексной иммуномодулирующей терапии с применением плазмафереза перед контрольной терапией. Почему же несомненный положительный фактор удаления из крови ревматоидного фактора и циркулирующих иммунных комплексов при плазмаферезе не сопровождается достоверным улучшением клинического состояния по сравнению с контрольной группой? Можно ожидать, что ответ на этот вопрос кроется в изменениях липидного обмена, сопровождающих массивные плазмзферезы.

Положительным моментом комбинированного лечения с включе-

- 26 - '

кием операций плазмафереза спустя четыре недели от начала лечения явилось улучшение вязкостных свойств эритроцитарных мембран и снижение активности фосфолипазы А2. Деформируемость эритроцитов уменьшилась на 12,6Х (р < 0,1%), активность фс.-фо липазы А2 - на 22,ЗХ (р < 0,05). Эти изменения вполне могли внести определенный вклад в улучшение .микроциркуляции и снижение активности воспалительных изменений вследствие синения субстратной обеспеченности цикло- и липооксигеназных реакций каскада арахидоновой кислоты. Антиперекисная активность плазмы, отражайся суммарную способность плазмы крови связывать (обезвреживать) перекись водорода, совершенно не изменялась (-2.2Х), как и активность супероксиддисмутааы (+4.3Х, р > 0,05). Несомненным положительным эффектом терапии с применением операций плазмафереза явилось снижение содержания" гидроперекисей липидов в плазме крови. Уровень диеновых коныогат снизился на 31,2Х (р< 0,05). Изменения во фракционной составе фосфолипидов характеризовались уменьшением процентного содержания фосфатидялхолина на 6.6Х, и увеличением сфингомиелина на 13,IX (р < 0,05). Соотношение фосфатидилхолин / сфингомиелин, соответственно, уменьшилось на 15,ЗХ (р < 0,05). Надо менялось содержание фосфатидилэтаноламина, фосфатидилсер.ша и фосфати-дилинозина. Соотношение фосфатидилхолин / лизофосфатидилхолин снизилось на 13, ОХ (р < 0,05) также эа счет уменьвения относительной доли фосфатидилхолина.

У лиц контрольной группы, не получавших лечение плаамафе-резами, достоверные изменения касались только соотношения фосфатидилхолин / сфингомиелин (+ 8.3Х, р < 0,05) , уровня диеновых коныогат ( - 38,IX, р < 0,05 ), антиперекисной активности плазмы (+102,5Х,р < 0,05 ), и активности супероксиддисмутааы (+78.0Х, р < 0,05).

Применение дисперсионного анализа продемонс* рировадо наличие достоверного влияния (р < 0,05 ) фактора включения или не включения пдазмафереэа в комплексную терапию на динамику таких показателей, как фосфатидилхолин, сфингомиелин, соотношение фосфатидилхолин/сфингоыиблин, антилерекисная активность плазмы и активность супероксиддисмутааы.

Таким обравом, наблюдаемые изменения среди оцениваемых показателей в сравниваемых группах за исключением содержании

диеновых конъюгат в плазме крови носили разнонаправленный характер. Бели в первом случае наблюдалось снижение практически всех изучаемых параметров (за исключением относительного содержания сфингомиелина) вероятно за счет выведения их из организма, то во втором - снижение уровня диеновых конъюгат вероятней всего было связано со стимуляцией антиоксидантных защитных систем.

Через два месяца от начала лечения у больных, прошедших лечение плазмаферезами, сохранялись, правда несколько меньшей выраженности, неблагоприятные изменения во фракционном составе фосфолипидов, проявляющиеся в снижении соотношения фосфатидил-холин/сфингомиелин (7,62) в основном за счет уменьшения относительного содержания фосфатидилхолина (5,92). У лиц контрольной группы это соотношение продолжало увеличиваться (16,62, р < 0.05).

Снижение уровня диеновых конъюгат было примерно одинаковым в обеих группах (41,72. и 45,92, р < 0,05). Активность су-пероксиддисмутазы и антиперекисная активность плазмы у больных, проведших лечение с применением плазмаферезов. достоверно не изменялись. У пациентов контрольной группы ачтлперекисная активность плаг:&1 оставалась повышенной (42,02, р < 0,05), а активность супероксиддисмутазы снизилась (-48,82, р < 0,05). Причем, по сравнению с результатами, полученными через месяц после начала лечения, значительно уиеныпились оба показателя (-18.42, и -60^72, р < 0,05). Активность фосфолипазы А2 в основной группе снизилась на 15,72 (р < 0,05), в контрольной -на 41,92 (р < О.(Б). В контрольной же группе достоверно улучшилась деформируемость эритроцитов (-9,42, р < 0.05).

Фактор того, что в первый месяц больных лечили с включением сеансов плазмаферезов,продолжал через два месяца оказывать достоверное влияние на изменение содержания фосфатидилхолина, сфингомиелина. соотношения фосфатидилхолин / сфингомие-.'лн, фосфатидилэтаноламина, фосфолипазы А2 н супероксиддисмутазы. Причем это влияние, как и в первый месяц лечения вряд ли южно считать благоприятный.

В целом, удаление из кровяного русла ревматоидного факторе и циркулирующих иммунных комплексов во вреде плааыаферева, вероятно, по тому не вызывает значительного улучшения ктш-

ческого состояния по сравнению с контрольной группой, что одновременно происходят нежелательные изменения со стороны ли-пидного обмена и перекисно-антиоксидантного дисбаланса

Следовательно, ни энтеросорбция, ни плазмаферез по своему воздействию на активность воспалительного процесса и липидные нарушения не проявляет качеств, которые позволили бы рекомендовать их к использованию при преимущественно суставных формах ревматоидного артрита

Влияние средств с антиоксидантным действием на липидный обмен и перекисное окисление липидов 1 больных ревматоидным артритом Приведенные, выше данные свидетельствуют, что даже при эффективной терапии ревматоидного артрита далеко не происходит полной нормализации перекисно-антиоксидантного дисбаланса и фосфолипидной дезорганизации, а способы лечения, оказывающие негативное влияние на эти процессы, не повышают качества лечения. В свя8и с этим, актуальной выглядела задача проведения исследований по анализу клинической эффективности коррекции антиоксидантной недостаточности и фосфолипидных нарушений. Испытание проводили по следующим схемам: во-первых, назначение больным ревматоидным артритом ¡антиоксидантов (оксибутиратов) в качестве монотерапии или на фоне проводимого не менее двух недель противоревматического лечения; .

во-вторых, назначение больным ревматоидным артритом, комплекса из антиоксидантов и фосфатидилхолинсодержаших препаратов (токоферола и з^сенциале) в качестве ионотерапии или на фоне проводимого не менее двух недель противоревматического лечения; I

в-третьих, назначение больным ревматоидным артритом комплекса из антиоксидантов и фосфатидилхолинсодержащих препаратов (токоферола и эссенциале) в комплексе с традиционной противоревматической терапией.

Антигипоксантная терапия проводилась 16 больным и представляла из себя двухнедельный пероральный прием оксибути-рата натрия в дозе 3,0 - 4,0 г/сут в виде ЪУ. раствора и в ряде случаев дополнительное введение 0,8 -1,2 г/сутки оксибути'рата лития внутримышечно.

- 29 -

Лечение вдтигипоксантами привело к уменьшению выраженности клинических проявлений активности заболевания. В частности суставной индекс снизился на 43,42 (р <0,05), суставной счет - на 34,32 (р<0,05), продолжительность утренней скованности - на 53,92 ( р < 0,05 ), окружность проксимальных межфапанговых суставов - на 1,52. Сила кистей возросла на 56,02 ( р < 0,05 ). Врачебная оценка в 13-ти случаях представлялась как улучшение и в 3-х - как отсутствие эффекта.

На второй - третий день после окончания антигипоксантной терапия у больных развивалось резкое ухудшение состояния, проявляющееся значительным увеличением продолжительности утренней скованности, болезненности и припухлости суставов. Для коррекции состояния обычно требовалось назначение 75 - 100 иг индо-метацина или 40 - 60 мг пироксикаыа.

Изменения лабораторных показателей при проведении курса антигипоксантной терапии практически отсутствовали. Уменьшение титра ревматоидного фактора, количества циркулирующих иммунных комплексов, значений цинк-сульфатной пробы и СОЭ не превышало 52 ( р > 0,05 ). Приблизительно на 252 снизилась активность лактатдегидрогеназы и содержание С-реактивного белка Несколько выше после лечения стал уровень гемоглобина ( +5,42, р < 0,05).

Курс антигипоксантной терапии не приводил к каким-либо значимым изменениям в фосфолипидах плазмы крови. Содержание диеновых конъюгат в плазме крови снижалось после лечения аятигипоксантами на 47,42 ( р < 0,05 ). Антиперекисная активность плазмы в результате приема антигипоксантов возросла на 57,12 ( р< 0,05 ). Не менялась достоверно активность супероксиддисмутазы (+17,72, р > 0,05 ). Активность фосфолипазы А2 уменьшилась на 32,82 ( р < 0,05). Показатель деформируемости эритроцитов после проведения курса антигипоксантной терапии снизился на 34,92 ( р < 0,05 ).

Таким образом, наиболее существенным моментом в воздействии антигипоксантов на липидный обмен и состояние перекисно-антиоксидантного баланса при ревматоидном артрите явилась их способность снижать содержание липидных перекисей в плазме крови. Параллельно отмечалось возрастание способности плазмы крови к обезвреживанию гидроперекисных радикалов.

Противовоспалительный эффект мог быть также обусловлен н наблюдаемым, возможно вторичным через "нормализацию вязкости клеточных мембран, снижением активности фосфолипазы А2.

Недостатком лечения антигипоксантами явилось отсутствие воздействия на фосфолипиды плазмы крови. Можно предположить, что именно этим может быть обусловлен кратковременный положительный эффект антигипоксантной терапии с реактивацией воспалительного процесса сразу после окончания лечения.

Антиоксидантная и мембраностабилизирующая терапия . проводилась 14 больным и представляла из себя назначение 300 - 600 мг витамина Е перорально в виде 52 масляного раствора или зог раствора в капсулах, а также эссендиале-форте по 3 - 6 капсул в сутки или внутривенно по 10,0 мл в сутки.

Двухнедельный курс лечения антиоксидантными щ..ларатаыи привел к уменьшению выраженности клинических проявлений активности заболевания. При этом суставной индекс снизился на 48.2Х (р < 0,05), суставной счет - на 37,21 (р < 0,05), продолжительность утренней скованности - на 48,92 (р < 0,05+), окружность проксимальных межфаланговых суставов - на 2.32 ( р < 0,05+). Сила кистей возросла на 24,42 ( р'< 0,05+).

Совместное применение токоферола и эссенциале характеризовалось хорошей переносимостью и отсутствием каких-либо побочных эффектов. После прекрадения прием препаратов по окончании двухнедельного курса по крайней мере в течение недели не отмечалось возврата активности заболевания. Достоверные, изменения традиционных лабораторных показателей отсутствовали. •

В целом самостоятельный прием антиоксидантного и мембра-ностабилизирутацего комплекса оказался сравним по клинической эффективности с приемом антигипоксических средств. В отличие от последнего при лечении антиоксидантами не наблюдалось резкого ухудшения состояния после прекращения лечения.

При назначении больным ревматоидным артритом в течение двух недель комплекса из токоферола и эссенциале в плазме крови отмечалось достоверное повышение содержания общих фосфолипидов (+9,02, р < 0,05) при отсутствии значимых изменений в концентрации холестерина

Во фракционном составе фосфолипидов наблюдалось достоверное повышение уровня фосфатидилхолина (+7,32, р < 0,05) и сни-

вэние относительного содержания сфингомиелина (-16,2%, р < 0,05 ), соотношение фосфатадшхолин / лиэофосфатидилхолин - на * 49,62 (р < 0,05).

Уровень диеновых конъюгат в плазме крови уменьшился на 32,22 (р < 0,05). Антиперекисная активность плазмы увеличилась на 63,82 (р < 0,05), отмечалась тенденция к возрастанию активности супероксиддисмутазы (+48,12, р < 0,1). Активность фосфо-липазы А2 снизилась в ходе наблюдения на 33,32 (р < 0,05). Деформируемость эритроцитов Уменьшилась на 39,92 (р < 0,05).

Следовательно, назначение больным ревматоидным артритом вызывает значительные и благоприятные изменения со стороны липидов плазмы крови и аитиоксидантньос средств. В отличие от всех ранее испытанных методов терапии назначение подобней комбинации не только снижало активность протекания перекисных процессов, но и обладало способностью к улучшению фракционного состава фосфолипидов. К положительным качествам терапии можно отнести также способность ее увеличивать антиперекисную активность плазмы при нормализующем воздействии на активность фосфолкпазы А2.

Учитывая полученные результаты, была предпринята попытка исследования способности комплекса токоферола и эссенциале к оптимизации общепринятой терапии ревматоидного артрита. 34 бодьнки дополнительно к нестероиднын противовоспалительным и гормональны:! средствам назначали токоферол ( 500 - 600 ыг/сут) и эссенцкальныэ 1фосфолипиды ( эссенцкале-форте - б капс/сут). Испытание проводили в точение двух недель с оценкой клинических и специальных биохимических показателей исходно, по окончании курса комбинированной терапии (2 недели) и через 2 последующие недели, вкгякаязив обычное лечение.

Группу сравнения составили 32 Сольных ревматоидным артритом, которые наблюдались в те se сроки с той дигь разницей, что иы и& протяжении всех четырех недель пребывания в стационаре проводилась только традицконнаятерапия.

Как в основной, так и в контрольной группах через дчз недели лечения отмечался явный клинический эффект. Однако, более значимая положительная динамика зарегистрирована у больных, дополнительно принимавших витамин В а гссенцяальяыэ фосфолкпи-ды. Так, суставной индекс уменьсаага в группах на 50% ( р <

0,001) и 28,02 (р > 0,05). Суставной счет снизился на 402 (р < 0,001) и 202 (р > 0,05). Сила кистей возросла на 332 ( р < 0,05 ) и 182 (р > 0,05). Продолжительность утренней скованности сократилась 552 (р < 0,001) и на 342 (р > 0,05). Снижение утренней скованности била одинаковым в обеих группах (-352, р < 0,001 и -372, р < 0,01). Уменьшение окружности проксимальных межфаланговых суставов также более выражено при добавлении токоферола и эссенциадьных фосфолипидов. У этих пациентов показатель уменьшился на 21 мм, а в сравниваемой группе - на 15 мм.

Через четыре недели лечения отмечается стабилизация достигнутого уровня клинических показателей при традиционной терапии и дальнейшее увеличение клинического эффекта при добавлении к ней комплекса из антиоксиданта и мембраностабилизатора. Суставной индекс к концу наблюдения снизился на 662 ( р < 0,01 ) по сравнению с исходными данными в основной группе и всего лишь на 242 ( р > 0,05) и контрольной. Суставной счет уменьшился на 542 ( р < 0,001) и на 252 (р < 0,01). Если сила кистей у пациентов с обычны» лечением к концу четвертой недели не изменилась, то при комплексной терапии увеличилась в итоге на 442 (р < 0,05). Продолжительность утренней скованности сократилась на 852 ( р

< 0,001) и на 582 ( р < 0,001). Окружность проксимальных межфаланговых суставов убавилась к концу наблюдения на 28 мм в основной группе и на 22 мм в контрольной.

Уменьшение СО0 более выражено при комбинированной терапии: -232 (р > 0,05) через две недели лечения и на 292 (р

< 0,05) через четыре недели. Лишь на 72 ( р > 0,05 ) изменился этот показатель у больных контрольной группы.

Таким образом, проведенный разбор' динамики клинических показателей активности воспалительного процесса при ревматоидном артрите продемонстрировал, что эффективность лечебных мероприятий возрастает при добав.йнии к традиционной терапии витамина Б и эссенциадьных фосфолипидов.

Уровень диеновых конъюгат в эритроцитарных мембранах черев две недели лечения у больных основной группы снизился на 302 (р < 0,01) и практически не отличался от нормы. В контрольной группе этот показатель возрос на 52 ( р > 0,05). Уве-

. - 33 -

личение коэффициента фосфолипиды/холестерин через две недели лечения более выражено у больных, принимавших дополнительно витамин Е и эссенциальные фосфолипиды. Так, если в контрольной группе это отношение выросло на IX, то в основной - на 13Х (р

< 0,01) и практически не отличалось от норма

В группе традиционного лечения уровень фосфатидилхолина, сфингомиелина, фосфатвдилсерина и фосфатидилиноз ита, лизофосфатидилхолина и лизофосфатидилэтаноламина а фосфолипидах эритроцитарных мембран достоверно не изменился.

При добавлении к обычному лечению витамина В и эссенциальных фосфолипидов н концу второй недели абсолютное количество фосфатидилхолина увеличилось на 12X (р < 0,05) и не отличалось от нормы. Удельный вес сфингомиелина уменьшился на 4Х (р > 0,05). Уровень лизофосфатидилэтаноламина снизился на ЗЗХ (р < 0,05), а количество лизофосфатидилхолина убавилось на 55Х (р < 0,001). Относительное содержание фосфатидных кислот уменьшилось на ЗЗХ (р < 0,05). Достоверных изменений в уровне фосфатидилэтаноламина, фосфатидилсерина и фосфатидилинозита не произошло. Коэффициент фосфатидилхолин/сфингомиелин увеличился на 8Х (р > 0,05) и перестал отличаться от нормы.

Через четыре недели лечения уровень диеновых конъюгат у больных контрольной группы снизился на 14Х (р > 0.05) и оставался выше нормы на 31X ( р < 0,001). В основной группе наблюдалась стабилизация • достигнутых к концу второй недели результатов.

При проведении комбинированной терапии содержание холестерина в эритроцитарных мембранах уменьшилось на 17Х (р < 0,001), при традиционной - увеличилось на 4Х (р > 0,05). Соотношение общие фосфолипиды/холестерин повысилось на 26,IX (р < 0,001) у больных, получавших мемранопротекторную терапию, и на 3,бХ (р > 0,05) в контроле.

Фракционный состав фосфолипидов характеризовался достоверным повышением содержания фосфатидилхолина на 8,7Х (р

< 0,01) и снижением сфингомиелина на 12,4Х (р < 0,001) в основной группе. В контроле изменения этих показателей не были значительны: 1,9Х и 4,7Х, соответственно. Содержание фосфатидилэтаноламина," фосфатидилсерина и фосфатидилинозита, фосфатидных кислот и лизофосфатидилхолина достоверно не

изменялось в обеих группах. Процент лизофосфатидилхолина увеличился на 45,42 (р < 0,01) при комбинированной терапии, в контроле - уменьшился на 30,72 ( р < 0,01). Коэффициент фосфатидилхолин / сфингомиелин к концу четвертой недели лечения практически достиг нормы в основной группе и на 182 (р <0,001) был ниже ее у больных в группе традиционной терапии.

Деформируемость эритроцитов через две недели лечения снизилась на 52 ( р < 0,05 ) при традиционной терапии и на 142 ( р < 0,001) при комплексной. К концу четвертой недели лечения в контрольной группе деформируемость эритроцитов так и не достигла нормальных значений, изменившись в итоге на -82 ( р < 0,001). В та же время у больных опытной группы наблюдалась стабилизация достигнутого ухе к концу второй недел!. уровня, характерного для вдоровых лиц.

Таким образом, при добавлении к традиционной терапии больных ревматоидным артритом витамина Б и зссенциалышх фосфолипидов выявлены наглядные преимущества в динамик» клинико-лабораторных показателей активности заболевания. К концу второй недели лечения достоверно уменьшился суставной индекс, суставной счет, продолжительность утренней скованности, увеличилась сила кистей. Через четыре недели наблюдалось дальнейшее улучшение клинико-лабораторных параметров; к перечисленным выше изменениям добавилось значительное снижение интенсивности утренней скованности, СО0 и С-реактив-ного белка. . .

Из специальных биохимических показателей к концу второй недели лечения нормализовалась интенсивность перекисного окисления липидов, отношение фосфолипиды/холестерин, содержание фосфатидилхолина и сфингомиелина, коэффициент фосфатидилхолин / сфингомиелин, деформируемость эритроцитов; через четыре недели наблюдалась стабилизация достигнутых результатов. При традиционной мЭ терапии ревматоидного артрита небольшие изменения отмечались только через четыре .недели лечения, но и они были далеки от нормальных.

При проведении . антиоксидантной терапии встает очень важный вопрос о продолжительности приема антиоксидантных средств. Известно, что при длительном приеме антиоксидантный

эффект переходит в прооксидантный, поэтому рекомендуемый срок антиоксидантной терапии ограничен двумя неделями. В случае лечения больных ревматоидным артритом необходимость пролонгирования антиоксидантного и мембраностабилизирующего (эффекта после применения антиоксидантного комплекса является актуальной задачей. При решении ее теоретически возможны следующие варианты: 1) в соответствии с рекомендациями, даваемыми при другой терапевтической патологии, проводить 3 -4 курса антиоксидантной терапии в год; 2) назначать препараты антиоксидантного комплекса при необходимости под контролем биохимических исследований; 3) подобрать способ лечения, для которого не было бы временных ограничений.

Естественно» что наиболее предпочтительным выглядит третий вариант. Для его реализации, как казалось, в принципе возможно использование физических тренировок.

Влияние разовых физических нагрузок на перекисно-антиоксидантный дисбаланс при ревматоидном артрите

Установлено, что изометрическое напряжение четырехглавой мышцы бедра повышает внутрисуставное гидростатическое давление у больных ревматоидном артритом с 10 до 170 мм Нг ( р < 0,001) (Baker M.S. et al., 1988). Выяснено, что стояние на ногах и сидение со сгибанием коленей лод углом 40" - 60" приводит у больных с хроническим синовиальным выпотом к возрастанию внутрисуставного давления*сеь.пг.9 45 &ai Hg (Jamas M.S. et al., 1990). В результате препизениа внутрисуставным гидростатичгсгагм давлеииеы капиллярного перфузиониого давления кровоток з капиллярах сшювиаяьйой оболочки практически прекращается (снижается на 90Z) ( Gaborek Р. et al. „ 1989), приводя к падения; р02 и его повиаешю после окончания нагрузки. Считают, что развивающийся синдром реперфузяи приводит к активации свободно-радикальных процессов, следствием чего является накопление в сикозЕаЕ>кой еидгсостн гродуктов перекиского окисдеюи дапйдов (диеновых кояъага? и иалонового диальдегида) (Outtwaite J, et el., 1987) к окйслекпого Is 6 (torry Р. et al., 1969). Эти результат» явились обоснованней гипотезы о ваяно!* патогенетической роли Сггакчэских нагрузок через механизм ропе^/з'югпгого поарзддеаня в перспотенции хронического гагошге. Йнногз выводи входя» в

противоречие с результатами клинических исследований. Доказывающих целесообразность физических тренировок при ревматоидном артрите (УашисИ! Т е1 а1., 1987). Кроме того, в представленных публикациях совершенно не анализировалась система антиперекисной защита

Локальные нагрузки проводились 7 больным ревматоидным артритом с поражением коленных суставов (длительность синовитов не менее месяца) и 7 больным с "острыми" серонегативными артритами коленных суставов (два случая анкилозирующего спондилита, один - синдрома Рейтера, один -болезни Крона и три - деформирующих остеоартроза) при длительности синовитов не более двух недель.

У испытуемых, находящихся перед экспериментом в течение часа в положении лека, под местной анестезией 0,52 ¿юкаином производили пункцию коленного сустава с аспирацией 2 мл синовиальной жидкости. После этого в течение трех минут больные осуществляли активное изометрическое напряжение четырехглавой мышцы бедра циклами по четыре секунды с односекундными интервалами. Затем вновь пунктировали сустав с удалением как можно большего количества синовиальной жидкости.

Трехминутное изометрическое напряжение четырехглавой мышцы бедра сопровождалось у больных ревматоидным артритом незначительным повышением в синовиальной жидкости коленных суставов содержания диеновых конъюгат ( +7,22, р < 0,1 ). На.14,57. ( р

< 0,05 ) возросла степень окисленности липидов. Светрсумма стимулируемой перекисью водорода хемилшинесценции синовиальной жидкости (ечтиперекисная активность) возросла на 20,62 ( р

<0.05).

У больных с "острыми" серонегативными артритами трехминутное изометрическое напряжение четырехглавой мышцы бедра также привело к небольшому ( +6,42, р > 0,05 ) возрастанию содержания диеновых конъюгат. На 8.22 (р < 0,1) увеличилась степень окисленности липидов. Све?осумма стимулируемой перекисыс водорода хемилшинесценции, напротив, уменьшилась на 21,72 ( р

< 0,05).

Таким образом, крк при хроническом ревматоидном синовите, так и при остром серонегативном синовите локальная физическая нагрузка, сопровождающаяся пульсирующим повышение!»

внутрисуставного давления, приводит к незначительному накоплению продуктов перекисного окисления липидов. Однако, если для острого синовита характерно снижение алтиперекиеной активности синовиальной жидкости, то для ревматоидного хронического синовита характерно ее возрастание, что можша расценивать как благоприятный фактор..

Велоэргометрические нагрузки проводились 8 больным с низкой степенью активности ревматоидного артрита. Она выполнялись при мощности 8 - 1,6 Нм. скорости педалирования 40 - 60 в минуту на протяжении 15 - 20 минут. Кровь для специальных исследований бралась из кубитальной вены до и после выполнения пробы.

У больных ревматоидным артритом уровень диеновых конгюгат после выполнения физической нагрузки несколько возрастал (7,22, р < 0,05 ). На 6,42 С р > 0,05 ) увеличилась степень окисленности липидов. На 11,12 ( р < 0,05 ) после выполнения велоэргометрической нагрузки возросла интенсивность Н202-стимулируемой хемилюминесценции (антиперекисная активность).

Полученные результаты можно трактовать как увеличение антиперекисной активности сыворотки крови после проведения больным ревматоидным артритом интенсивных велоэргометрических нагрузок и несколько меньшее- влияние кх на интенсивность протекания реакций перекисного окисления липидов.

Таким образом и локальные физические нагрузки,и велоэргометрические пробы уже при разовом их выполнении проявляют ан-тиоксидантное действие. Можно ожидать, что если антиоксидант-ное действие проявляется уже при выполнении разовой физической нагрузки, то тем более вероятно, что оно будет составляющей механизма действия при курсовом их назначении. То есть физические нагрузки теоретически и могут выступать в качестве лечебного фактора, потенциально обладающего антиоксидантного активностью и не имеющего негативных последствий при длительном применении.

Метод "высокой физической активности" в лечении больных ревматоидным артритом

Представленные вьше данные дают основание считать, что дальнейшэе улучшение качества проводимой терапии кокет быть достигнуто сочетанием экзогенного пополнения аитиоксидантамй и

эндогенной стимуляцией эндогенных антиоксидантных систем. С этой целью была разработана и апробирована.(19 больных) схеыа терапии больных ревматоидным артритом вклхзчаюдая назначение метотрексата, токоферола и эссенциале и метода "высокой физической активности". Он включает в себя следующие двигательные режимы: утреннюю гигиеническую гимнастику, лечебную гимнастику с включением комплексов аутогенной тренировки, самостоятельные занятия по заданной программе, дозированную ходьбу, занятия на велотренажерах, бег.

Шрядок распределения физической нагрузки в течение дня следующий:

- утренняя гигиеническая гимнастика проводится в 6 часов

У7ра; •

- занятия на велотренажере (бег) - в 9 часов л в 17 часов;

- лечебная гимнастика в 11 (основная процедура под руководством методиста JMK), в 16 и в 21 час (самостоятельное занятие);

- вечерняя прогулка - в 19 часов.

Кроме того на протяжении всего дня больным не рекомендовалось находиться непрерывно в положении сидя или лежа более получаса По истечении каждого такого периода в течение 5 -10 минут пациенты выполняли комплексы дыхательных упражнений и упражнений на растяжение мышц и связок.

В зависимости от клинической картины заболевания метод "высокой физической активности" используется в двух вариантах. Первый вариант (щадяще-тренируюший режим) применяется для физической реабилитации больных в основном с III степенью активности ревматоидного артрита с наличием выраженного экссудативного процесса, а также у детренированных лиц, длительное время поддерживающих охранительный режим. Второй вариант (тренирующий режим) применяется для физической реабилитации больных с I - II степенью ак9лвности ревматоидного артрита и большинства больных, которым проводился первый вариант с 9 -12 дня стационарного лечения.

У больных, получающих комплексное лечение, через месяц после начала терапии зарегистрировано выраженное уменьшение. продолжительности утренней скованности (-76,62, р < 0,05),

снижение суставного индекса (-57,4%, р < 0,05) и суставного счета (-45,82, р < 0,05), возрастание силы кистей (+60,51, р < 0,05). В контрольной группе (25 больных) время утрэнней скованности сократилось на 61,72 (р < 0,05), суставной индекс уменьшился на 51,2% (р < 0,05), суставной счет - на 37,8% (р < 0,05), сила кистей возросла на 60,5% (р < 0,05).

У болыок, получающих лечение методом "высокой физической активности" СОЭ снизилась.на 38,0% (р < 0,05), уровень ревматоидного фактора - на 53,8% (р < 0,05), циркулирующих иммунных комплексов - на 49,}% (р < 0,05), значения цинк-сульфатной пробы - на 24,4% (р < 0,05), активность лшетатдегидрогеназы -па 22,1% (р < 0,05). У пациентов контрольной группы изменения лабораторных полазателей бшш следующий СОЭ - -23,5% (р < 0,05), ревматоидный фактор - -49,3% (р < 0,05)4 циркулирующие иммунные комплексы - -43,5% (р < 0,05), цинк-сульфатная проба - -18,3% (р < 0,05), лагсгатдегидрогеназа - -10,4% (р > 0,05). Содержание гемоглобина в обеих группах повышалось недостоверно (7,1% и 4,5%, р > 0,05).

Через два месяца после начала лечения у больных, получающих лечение методом "высокой физической активности", клиническое состояние продолжало улучшаться. Тач. продолжительность утренней скованности снизилась по отношению к исходным данным на 91,92 (р < 0,05) и к значениям через месяц'терапии на 65,5% (р < 0,05). Изменения сустазного индекса составили, соответственно, 77,0% (р < 0<05) и 45,1% (р < 0,05), суставного счета - 68,3% (р < 0<05) и 41,3% (р < 0<05), С)Ш кистей - 91,3% (р < 0,05).я 19,1% (р < 0,05). ДинзАшка окружное«! проксимальный 5йй$аланровых суставов, не имела достоверного характера.

У-болъньк контрольно!! группу, получазкда в основном лекарственную . терапно, : Изшкёния клинических показателей активности воспалительного процесса че^ез два йэсяца лэчения пт отношена» к , исходным данным и результатам посла первого месяца терапии выглядела следувит образок лродолжтедькосгь утренней скованности - -70,0% (р < 0,05) и 21,8% (р < 0,05), суставной индекс - -58,7% (р <0,05) н -15,3% (р < 0,05), сустазкой счет - -¿0,6% (р < 0,05) и 17,3% (р < 0,05), сига кастой - 77,3% (р < 0,05) п 12,5% (р < 0,05).

- 40 -

Изменения лабораторных показателей через два месяца лечения в основной и контрольной группах' выглядят следующим образом: СОЭ - -52,8% (р < 0,05) и -31,0% (р < 0,05), содержание гемоглобина - 12,9% (р < 0,05) и 6,9% (р > 0,05), уровень ревматоидного фактора - -73,2% (р < 0,05) и 53,9% (р < 0,05), циркулирующих иммунных комплексов - -55,2% (р < 0,05) и 46,3% (р < 0,05), значения цинк-сульфатной пробы - -30,8% (р < 0,05) и -17,2% (р > 0,05).

Через три месяца лечения у больных основной группы время утренней скованности уменьшилось на 94,4% (р < 0,05), суставной индекс снизился на 87,6% (р < 0,05), суставной счет - на 80,7% (р < 0,05), сила кистей возросла на 136,5% (р < 0,05). Динамика анализируемых показателей у лиц контрольной группы была несколько меньсе: продолжительность утренней скованности - -87,7% (р < 0,05), суставной индекс - -76,5% (р

< 0,05), суставной счет - -67,5% (р < 0,05), окружность проксимальных межфаланговых суставов - 106,6% (р < 0,05). Окружность проксимальных межфаланговых суставов в обоих случаях уменьшилась на 5,8% (р > 0,05).

СОЭ снизилась на 65,5% (р < 0,05) в основной и на 49,4% (р < 0,05) в контрольной группе, концентрация гемоглобина повысилась на 18,3% (р < 0,05) и 13,5% (р < 0,05), уровень ревматоидного фактора уменьшился на 78,4% (р < 0,05) и 61,9% (р < 0,05), циркулирующих иммунных комплексов - на 57,8% (р < 0,05) и 53,4% (р < 0,05), цинк-сульфатной пробы - на 41,5% (р

< 0,05) И 23,9% (р < 0,05).

Если между исходными значениями показателей в обеих группах статистически достоверной разницы не было, то к концу первого месяца терапии у больных, получающих лечение методом "высокой физической активности", достоверно ниже, чем в контрольной группе, было время утренней скованности (-49,5%, р <0,05). К концу второго месяца преимущества метода "высокой физической активности" прояв&ись в достоверно большей положительной динамике -таких показателей, как продолжительность утренней скованности (-77,7%, р < 0,05), суставной индекс (-45*7%, р <0,05), СОЭ (-27,5%, р < 0,05), уровень гемоглобина (11,0%> р < 0,05). Эти различия меаду группами сохранялись и к концу третьего месяца лечения:

суставной индекс - -48,52 (р < 0,05), продолжительность утренней скованности - -62,52 (р < 0,05), концентрация гемоглобина - 9,6% (р < 0,05).

Представленные результаты свидетельствуют о более высокой клинической эффективности иммунодепрессивной терапии, если параллельно назначается метод "высокой физической активности". Преимущества данного способа лечения проявляются в основном в более раннем и выраженной уменьшении продолжительности утренней скованности и суставного индекса, снижении СОЭ и возрастании уровня гемоглобина.

Результаты изучения фосфолипидныг нарушений ш пере-кисно-антиоксидантного дисбаланса выглядели следующим образом.

Чэрез месяц после начала лечения у больных группы "высокой физической активности" и а контрольной группе отмечается достоверное снижение уровня диеновых коныагат в плазме крови на 25,02 (р < 0,05) а первом случае и на 24,02 (р < 0,05+) ьо второй В последующие сроки наблюдалось дальнейшее уменьшение интенсивности протекания перекисйыя процессов. При этом содержанке диеновых конъюгат к концу второго и третьего месяца терапии в основной группе снижалось по отношению к исходному уровни на 36,52 (р < 0,05) и на 38,92 (р < 0,05), в контрольной - на 30,62 (р < 0,05) и На 30,82 (р < 0,05). Однако в обоих случаях содержание диеновых конъюгат в плазме крови'не достигло нормальных цифр.

Антнперекисная активность плазыы у больных, получающих лечение методом "высокой физической активности", в первый месяц лечения возросла на 80,52 (р < 0,05), достигла нормальных значения и практически не изменилась у лиц контрольной группы (+17,0%, р > 0,05). Различия между группами достигли 66,72 (р < 0,05).

Чэрез два месяца лечения наблюдалась дальнейшая тенденция к нормализации показателя а обеих группах. Прирост по с:ношению к исходным величинам составил 87,02 (р < 0,05) и 31,02 (р < 0,05), различия шиду группами - 54,2% (р < 0,05).

К концу наблюдения антиперекисная активность плазш была выше начального уровня на 104,6% (р < 0,05) у больных основной группы и на 47,02 (р < 0,05) - контрольной. Различия между группами сохранялись на уровне 50.3% (р < 0,05).

- 42 -

Активность супероксиддисмутазы в эритроцитах в первый месяц лечения понизилась у больных, получающих лечение ыетодои "высокой физической активности" на 32,6% (р < 0,05), во второй - на 37,32 (р < 0,05), в третий - на 44,52 (р < 0,05). У больных контрольной группы динамика. активности супероксиддисмутазы была несколько меньшей: -13,62 (р > 0,05), -20,52 (р < 0.05), -34,52 (р < 0,05). Ни в одной из групп активность супероксиддисмутазы не достигла нормальных цифр.

Следовательно, применение метода "высокой физической активности" позволяет добиться у больных ревматоидным артритом более ранних и значимых изменений со стороны перекисно-антиоксидантного дисбаланса

Активность фосфолилазы А2 снижалась в обоих группах и наиболее отчетливо в первый месяц лечения. ;.хенение показателя составило к концу первого месяца терапии -34,71 (р

< 0.05) и -21,42 (р < 0,06), к концу второго - -35,92 (р < 0,05) и 28,02 (р < 0,05), к концу третьего - -Зб.вХ (р < 0,05) и -32,22 (р < 0,05) соответственно.

Во фракционном составе фосфолипвдов у больных, получадвдх лечение методом "высокой физической активности", через месяц терапии отмечалось достоверное повышение уровня фосфатидилхолина (7,82, р < 0,05) и снижение сфингомиелина (14,22, р < 0,05). Соотношение фосфатидилхолин / сфингомиелин возросло на 31,22 (р < 0,05). Одновременно повысилось количество фосфатидилсерина и фосфатидилинозита (10,02, . р < 0,05) и снизилось лизофосфатндилходина (19.62, р < 0,05). Соответственно, еначительно повысилось соотношение фосфатидилхолин / лизофосфатидилхолин (35.42, р < 0,05). Как фракционный состав фосфолипидоа, так и рассчитываемые коэффициенты достигли нормальных цифр.

Через два месяца лечения достигнутые к концу первого месяца терапии изменения полностью сохранялись. Динамика по отношению к исходным данным состбвила +9,22 (р < 0,05) для фосфатидашолина. -17,92 (р < 0,05) для сфингомиелина, +23,82 (р < 0,05) для фосфатидилсерина и фосфатидилинозита, -18,62 (р

< 0,05) для лиэофосфатщцдаолина, 35,22 (р < 0,05) и 47,62 (р

< 0,05) для соотношений фосфатидилхолин /сфингомиелин и фосфатидилхолин / лизофосфатидилхолин.

Достигнутые положительные изменения со стороны фракционного состава фосфолипидов полностью сохранялись и через три месяца терапии. Отличия от начального уровня составляют +9,72 (р < 0,05) для фосфатидилхолина, -20,12 (р < 0,05) для сфингомиелина, +28,52 (р < 0,05) для фосфатидилсерина и фосфатидилиноэита, -18,62 (р < 0,05) для лизофосфатидилхолина, 39,92 (р < 0,05) и 46,12 (р < 0,05) для соотношений фосфатидилхолин /сфингомиелин и фосфатидилхолин / лизофосфатидилхолин.

Фракционный состав фосфолипидов плазмы крови у больных, получающих лечение преимущественно противоревматическими препаратами, на протяжении трех месяцев наблюдения практически не изменялся: к концу третьего месяца лечения отмечалось небольшое повышение процентного содержания фосфатидилсерина и фосфатидилинозита (35, (Г., р < 0,05) и коэффициента фосфатидилхолин / сфингомиелин (11,92, р < 0,05).

Преимущества метода "высокой Физической актлености" во влиянии на фосфолипиды плазш крови по сравнению с только медикаментозным методом терапии заключается в достижении уже в первый месяц лечения полной нормализации фракционного состава фосфолипидов, сохраняемой ч в два последующие месяца наблюдения.

В целом метод "высокой физической активности", включающий дополнительно к основной терапии метотрексатом сочетанное назначение ештиоксидантов в комплексе с меыбраностабилиэаторами и физичеааде тренировки, позволяет повысить эффективность противоревматической терапии. Наряду о более ранней я выраженной положительной клинической динамикой отмечаются благоприятные изменения со стороны перекисно-антиоксвдаятного дисбаланса и фосфолипидных нарушений, включающие в первую очередь повышение активности антиоксидантной защиты и нормализацию фракционного состава фосфолипидов. Применение в садом начале лечения физических нагрузок под прикрытием антиоксидантной терапии обеспечивает практически 1« полную безвредность.

Такии обрагом, главным итогом проведения исследований в соответствие с поставленными задачзди явилось создание метода

патогенетической терапии ревматоидного артрита, на основе комплексного воздействия на нарушенные звенья метаболиама дипидов и антиоксидантной защиты, отличающегося высокой эффективностью и хорошей переносимостью. Этот метод состоит из назначения метотрексата, экзогенного пополнения антиоксидантами (токоферол и эссенциале) и эндогенной стимуляции антиоксидантных систем посредством назначения больным метода "высокой физической активности".

ВЫВОДЫ

1. Усиление свободнорадикальных процессов является важным патогенетическим фактором воспаления при ревматоидном артрите, что подтверждается накоплением гидроперекисей липидов в плазме, синовиальной жидкости и эритроцитарных мембранах. Одновременно наблюдается снижение активности антиоксидантной ваоиты. проявляемое уменьшением концентрации а-токоферола и снижением суммарной антиперекисной активности плазмы.

2. Изменения в составе липидов у больных ревматоидным артритом как в плазме крови и синовиальной жидкости, так и в мембранах клеток крови характеризуются снижением содержания фосфатидилхолина одновременно с повышением уровня сфингомиелина и лиэофосфатидилхолина. Активность ключевого фермента арахидонового каскада фосфолнпазы А2 также увеличена.

3. Выявленные изменения со стороны липидного обмена и перекисно-антиоксидантного баланса в основном связаны с активностью воспалительного процесса и гораздо мёньшо зависят от других клинических характеристик, включая пол, возраст, длительность заболевания, серопринадлежность, степень прогрессирования и наличие системности. Липидные нарушения, кроме того, вызывают ухудшение вязкостных свойств эритроцитов, усугубляя местные нарушения микроциркуляции.

4. Способность тормозить перекисное окисление липидов синовиальной жидкости и сыворот1$.крови в условиях in Vitro у больных ревматоидным артритом . обнаруживают в порядке убывания эффекта: оксибутират лития, димексид, вольтарен, преднизолон и эссенциале. Этим свойством практически не обладают контрикал, гепарин, метотрексат и циклофосфак.

б. Разовые велоэргометрические нагрузки при ревматоидном

артрите обладают антиоксидантным действие«, приводя к заметному возрастанию антиперекислой активности плазмы крови и небольшому накоплению липидных перекисей. Такая из зависимость выявляется в синовиальной жидкости у больных ревматоидным артритом и при локальных физических нагрузках, тогда как при "острых" синовитах местные физические нагрузки носят прооксидантный эффект.

6. Скорость фосфолипазного-А2 гидролиза в условиях in vitro ослабевает при добавлении к образцам сыворотки крови вольтарена, преднизолона, метотрексата и оксибутирата лития и практически не изменяется под воздействием димексида.

7. Назначение метотрексата в средних дозах вместе с улучшением клинической картины заболевания оказывает стабилизирующее воздействие на перекисно - антиоксидантный дисбаланс, мало влияя на насушенные процессы липидного обмена. Добавление к терапии метотрексатом циклофосфана не повышает эффективности лечения, что может быть связано с прооксидантными свойствами препарата.

8. Методы дезинтоксикационной терапии (энтеросорбция и плазмаферез), удаляющие из организма естественные антиоксиданты, вызывают разнонаправленные и во многом нежелательные сдвиги в липидном обмене. Данные изменения противодействуют ожидаемому . клиническому эффекту от вмешательства в ' токологический статус {удаление циркулирующих иммунных комплексов, ревматоидного фактора). Вследствие этого по влиянию на клинико-лабораторные показатели активности ревматоидного артрита не обнаружено каких-либо преимуществ энтероссрбции и плазмафереза перед контрольными методами лечения.

9. При назначении больным ревматоидным артритои препаратов с антиоксидантными свойства!.« (оксибутират натрия и оксибутират лития или совместно токоферол и зссенциале) г фиксировано налитое противовоспалительного действии. Однако, в отличие от антигипоксантоз, положительно влияющих только на перекисно-антиоксидантный дисбаланс, сочетание токоферола и эссенциале дополнительно вызывает положительные изменения в липидном обмене, что объясняет более длительное сохранение ¡мимического эффекта после окончания терапии.

10. Включение антиоксидантной терапии (токоферол и эссенциале) в комплекс традиционных средств лечения больных ревматоидным артритом (нестероидные противовоспалительные, и гормональные средства) позволяет добиться практически полной нормализации липидных нарупений, перекисно-антиоксидантного дисбаланса и вязкостных характеристик клеточных мембран. Указанный способ терапии приводит к выраженному клиническому улучшению и существенному снижению клинико-лабораторных показателей активности заболевания.

11. Наилучшие результаты лечения и наиболее полная стабилизация нарушений липидного обмена и перекисно-антиоксидантного дисбаланса получены при применении комплекса терапии, включающего назначение метотрексата, экзогенного пополнения антиоксидантами (токоф. рол и эссенциале) и эндогенной стимуляции йнтиоксидантных систем посредством назначения больным метода "высокой физической активности". Последний включает в себя гимнастические упражнения, длительную ходьбу или бег и занятия на велотренаяерах.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Полученные данные о наличии перекисно антиоксидантного дисбаланса и значительных фосфолипидных нарушениях у больных ревматоидным артритом и их тесной зависимости от активности воспалительного процесса предлагается использовать при обследовании больных ревматоидным ар-ритом и при апробации новых способов терапии.

2. С целью коррекции структурно-функционального состояния клеточных мембран и усиления противовоспалительной эффекта медикаментозную терапию ревматоидного артрита рекомендуется дополнять антиоксидантами и мембраностабилизаторами. В качестве варианта такой терапии можно использовать совместно назначение токоферола в дозе 60(Рмг/сутки и эссенциале-форте в дозе 6 капсул в сутки в течение 15 дней.

3. Комбинированное применение метотрексата и циклофосфана, использование плазмаферегов и энтеросорбции не повышают клинико-лабораторной эффективности лечения больных ревматоидным артритом.

- 47 -

4. Общие и местные физические нагрувки, обладая аитиоксидантныы действием, являются методом патогенетической терапии ревматоидного артрита и должны применяться во все Фазы заболевания.

5. Наилучшие результаты лечения и наиболее полная стабилизация нарушений липидного обмена И перекисно-антиоксидантного дисбаланса достигаются при Применении комплекса терапии, включаюозго назначение средних доз метотрексата, экзогенного пополнения антиоксидантамя (токоферол и эссенциале) и эндогенной стимуляция антиоксидантных систем посредством назначения больным метода "высокой физической активности". Последний включает в себя гимнастические упражнения, длительную ходьбу или бег и занятия на велотренаяврах.

СПИСОК РАБОТ. ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕИЗ ДИССЕРТАЦИИ

1. Антиоксидантные системы эритроцитов при ревматизме. // Терапевтический архиъ - 1985 - М 8. - С. 121 - 12а (В соавторстве с Г.С.Козловым).

2. Мембранные лип иды, интенсивность перекчсного окисления липИДов и аозчожности антиоксидантной терапия при возвратном ревмокардите. // Тез. докл. III Всесоюзного «езда ревматологов. - Вильнюс, 1885. - С. 174 - 175 (В соавт. с Г. С. козловым, Е. И Потаповой).

а Пэрекисвое окисление лнпидов и антиоксидантные систекы организма upa экспериментальном стрептококковом миокардите U ревмокардите. // Вопросы ыед. хилии. - 1986. - Н 5. - 0. 41 -44. ( В соавторстве с Г.С. Козлюзым).

4. Значение изменений лшидвсго состава клеточных мембран а хронизации воспаления при ревматических заболеваниях. // Тезисы докладов XIX Всесоюзного съезда терапевтов. - IL , 1987. - Раздел II. - С. 138 - ?139. (В соавторстве с Г.С.Козловым, 2.Ы.Потаповой, Л.ИПйроковов, Е&Вэйоруко-сым). , • ,

5. фракционный состав и переокяслонкэ ыеыбракных фосфолзшндов и кислородная обеспеченность отиоеуставкой тшш при tSß-формирупзэм остеоартрозэ и рэеютовдпоы aptpüTe. // feasctí докладов XYI симпозиума Европейского сзгумва оетескфгрэяз-

гов. - Пицунда, 1987. - 5/78. (В соавторстве с Г. С. Козловым, Е. Н. Потаповой, Л. Ю. Широковой. А. А. Зотовым).

6. Состав и переокисление фосфолипидов эритроцитарных мембран при ревматоидном артрите. // Рукопись деп. во ВНИИМИ МЗ СССР N Д-15058-88. - Редколлегия журнала "Терапевтический архив" Ю СССР. - К., 1988. - 7с. (В соавторстве с Г.С.Козловым, Л. Ю. Широковой, Е. И. Потаповой, Л. Е Солодовниковой).'

7. Липидный состав эритроцитарных мембран при ревматоидном артрите. - Лабораторное дело - 1988. - N 5. - С. 73 - 74. (В соавторстве с П. П. Потаповым, Л. Ю. Широковой, Е. Е Белоруко-вым).

8. Мембранные фосфолипиды полиморфоядерных лейкоцитов при ревматоидном артрите. // Актуальные вопросы диагностики, лечения и диспансеризации больных ревматическими заболеваниями.

- Ярославль, 1988. - С. 61 - 63. (В соавторстве с Э.Е Разу-иовой, Л. Е Солодовниковой).

9. Свободнорадикальные реакции при ревматоидном артрите. // Ревматология, - 1988. - N 4. - С. 72 - 76. (В соавторстве с Г.С. Нееловым, Л. О.Широковой). -

10. Перспективные методы лечения ревматоидного артрита. // Вопросы клиники, лечения и реабилитации больных ревматическими заболеваниями. - Ярославль. 1989. - С. 125 -127.

11. Антиоксиданты в комплексном лечении больных ревматоидным артритом. // Вопросы клиники, лечения и реабилитации больных ревматическими заболеваниями. - Ярославль, 1989. - С. 75 - 78. (В соавторстве с Л.Ю.йьфоковой).

12:- Негативные последствия энтеросорбции при ревматоидном артрите. // Вопросы медицинской химии. - 1990. - N 2. - С. 50

- 52.

1а Мэгалобластическая панцитопения у больной ревматоидным артритом при одновременном применении метотрексата и амидопирина. // Тер. архив. - 1990 ° N 9. - а 122 - 12а

14. Влияние длительных велоэргометрических тренировок на показатели центральной гемодинамики у больных ревматоидным артритом. // Тезисы; докладов 11 Всесоюзной конференции "Вопросы курортологии,физиотерапии и лечебной физкультуры".

- Ленинград. 1990. - й 12 - 1а

15. Динамика реологических свойств эритроцитов у Сольных ревматоидным артритом и ревматизмом при лечении их актиокси-дантами и антигипоксантами. // Тезисы докладов II Всесоюзной конференции "Система микроциркуляции в экстремальных условиях". - Фрунзе. 1990, - С. 259. (В соавторстве с Б. В. Белоруковым, Л КХ Широковой С. Д. Дьйиным).

16. Структурный анализ вязкостных свойств эритроцитарных мембран при ревматоидном артрите. //Тезисы докладов II Всесоюзной конференции "Система микроциркуляции в экстремальных условиях". - Фрунзе, 1990. - С. 404 - 405. (3 соавторстве с Л. Ю. Широковой, Г. С. Когловым, Т. О. Широковой).

17. Практические аспекты применения плазмафереза при ревматоидном артрите. // Ревматология. - 1990. - N 4. - С. 59 - 61. (В соавторстве с Г. С. Козловым).

18. Юшнико-иммунологическая оценка эффективности дезинтокси-кационной терапии ревматоидного артрита. //Тезисы докладов Международного симпозиума иммунологов. - Цхалтуио, 1990. -С.34. (В соавторстве с Г.С.Козловым, Л.ЕШироковой.

• Е. М. Потаповой, Н. Е Цветковой).

19. Углеводы мембран клеток крови при ревматоидном артрите и деформирующем остеоартро?е. // Тезисы докл. 2-ой конференции молодых ученых. - Ярославль, 1991. - С. 89 - 91. (В соавторстве с Т. Г. Галкиной. И. Г. Красивиной).

20. Сравнительная эффективность и комбинированное применение базисных средств при ревматоидном артрите. // Ревматология.

- 1991. - N 1. - С. 26 - 29. (В соавторстве с Г. С. Козловым).

21. Воспаленный сусгав как объект реперфузношюго повреждения. //Тезисы докладов Всесоюзной конференции "Структурно -функциональные единицы и их компоненты в органах висцеральных систем в норме и патологии. - Харьков., 1991.

- С. 184.

21. Антиревматические средства как модуляторы перекисно-анти-оксидантного баланса плазмы крови и синовиальной жидкости у больных ревматоидным артритом. // Тезисы докладов 1У Всесоюзного съезда ревматологов. - Минск, 1991. - С. 278 -279. (В соавторстве с Д. П. Поляковым, А. ¡0. Сосниньш).

23. Опыт применения антиоксидантов и антигипоксаитов при рев-

магических заболеваниях. // Тезисы докладов IY Всесоюзного съезда ревматологов. - Ыинск, 1991. - С. 259 - 260. (В соавторстве о Г. С. Козловым, Л. IÜ Широковой, Б. U. Потаповой, Е. В. Белоруковым. С. Л- Дыбиным, II Г. Красивиной).

24. Возможности антиоксидантной терапии в комплексе реабилитационных мероприятий при ревматоидном артрите и ревматических пороках сердца. // Экспертиза трудоспособности и реабилитация при ревматических заболеваниях. - Цэсква, 1991. - С. 99 - 103. (В соавторстве с Г. С. Козловым, JL XI Шроковой, Е. U. Потаповой, Е.&Велоруновым).

25. Анализ способности аитиревматических средств к изменению дерекисно-антиоксидантного баланса плазмы крови и синовиальной жидкости у больных ревматоидным артритом. . / Тезисы докладов пленума "Клиника, диагностика и лечение диффузных болезней соединительной ткани". - Пятигорск - 1992. - 49.

£9. Обоснование и ойыт применения антигипоксантов при ревматических заболеваниях. // Тез. докладов пленума "Клиника, диагностика и лечение диффузных болезней соединительной ткани". - Пятигорск. - 1992. - 48.(В соавторстве с Г.С.Козловым, С. Д. Дыбиным).

27. Клиническая эффективность комбинированного применения метотрексата и циклофосфаиа при ревматоидном артрите. //Тер. докл. I съезда ревматологов России. - Оренбург, 1993. -С. 305 - 306.

28. Антиоксидантное действие разовых общих и местных физических нагрузок при ревматоидном артрите. //Тез. докл. I съезда ревматологов России.- Оренбург, 1993. - С. 306 - 308.

29. 'Ыембраностабилизируюцая активность разных видов терапии ревматоидного артрита, // Тез. докл. I съезда ревматологов России.- Оренбург, 199а - С. 265 - 266 (В соавторстве с Г. С. Козловым, JL IÜ Широковой, Е. Ы. Пэтаповой,

30. Тактика применения метотрейсата при ревматоидном артрите. // Клин, медицина. - 1993. - (принята в печать).

3.1884-93.Т.50.ЯПИ.