Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Патогенетическая роль нарушений структурно-функциональной организации клеточных мембран у больных гипертонической болезнью и их коррекция антагонистами кальция

! Г/ Г! 3 Я V

Сибирское отделение Академии медицинских наук Российской Федерации институт кардиблогии Томского научного центра

на правах рукописи

КРЕМНЕЕА ЯОДУНЛА ЕИКТСРОВКА

УДК: 616.12 - 006.331.1:616 - 018

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ РОЛЬ НАРУШЕНИЙ СТРУКТУРНО - ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ ОРГАНИЗАЦИЙ КЛЕТОЧНЫХ МЕМБРАН У БОЛЬНЫХ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ И ИХ КОРРЕКЦИЯ АНТАГОНИСТАМИ КАЛЬЦИЯ '

14. СО. 06 - кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Томск , 1332

Работа выполнена в Тюменском НИИ клинической и профилактической, кардиологии СО АМН России

Научный руководитель доктор медицинских каук X И. Талон

Официальные оппоненты доктор медицинских наук, профессор А. 2?. Ь'ршов доктор медицинских наук, профессор В. М. Яковлев

Ведущее учреждение Новосибирский государственный медицинский, институт

Защита состоится " 7 " .(¿¿г 1932г.,в часов на заседании специализированного Совета К - 001.-22.03 по присуждению ученой степени кандидата медицинских наук НИИ кардиологии ТЩ АШ Российской федерации •

- Автореферат разослан "0

Ученый секретарь, специализированного Совета ■ . доктор медицинских .;наук,

профессор . " ■ Д. т. Тепляков

гжека

, ¡¡.лгиш

.-тдел

ертаций

- 3 -

Актуальность темы. О начала 70-:с годов в клинической практик- стали широко использоваться две группы новых гипотензивных средств - блокатзры Сета-адренорецептсрсв й антагонисты кальпия. Применение лаянья препаратов показало их высокую гипотензивную эффективность, хс-рсзухз переносимость,

Использование бета-блокаторов снизило сбиув смертность, смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, число случаен мозгового инсульта и повторного инфаркта миокарда /А. Д. Ку -стерсва и др. Д986: В. И. Мвтелипа, 1988/. 3 эксперимента налучены весьма обнаделшвакцие данные я о блокатсрах кальциевых каналов, однако пека эпидемиологические исследования не подтвердили их существенного злияния на указанные показатели /С. Ю. Мариевяч, 1330/. Данные препараты все щзгее используется для монстераппн и первой ступени лечения артериальной гяпертсняп, отодвигая кг зтерой план друэтю зятигипертенсивяке средства.

3 спетэ зызвйщггой 'й а Пзстновыы .я С. Е Орловым /1975, 1333, '.'38"/ ¡сонейпеия о первичной гипертензии как патолог:« клеточных мембран ясегставлается валнш изучение воздействия данных асе-пасатсз яа сснснныэ звенья патогенеза-гипертонической 'слезил на чолеяулярно-клеточном уровне. Особое внимание •пглвлекгэт ггугпа •Злпкзтсрсз кальциевых каналов з азяэя с лх пеложительныч злич-зием на процессы клеточного метаболизма и зсзмсл-ши геиными сзсйстгаш. Несмотря на шорское применение 5ета-0лс::з.?с-ров и антагонистов кальция, зез действие данных препарате л на состояние клеточные мембран - активный .транспорт исноз, фсссс-лн-лядныЯ состав, уровень холестерина реологические ясхаз-дгзля крови у больных гипертонической • болезная изучены недостаточно.

¿яййесэнписованньй подход к лечения яредггелагает знал::» со.:--:заност<гй к<«мб санных нарушения :х •«¡а-гочаего метаболизма пг;л раз-стадиях заболевания, а так жз дглзэгэянсстч зазньа к^тз«»-7 вольных ^азлетгагс гэгсоисв стогны.

:анннй о -чсоксй ".аспростоаяекнссти еттэтгяагьноп -т^Г'чаз :: :-:лее тпжлсм гечезт чгбеле'занип з '.'одг.знлч г-Ъгггтн-г ::- П. Л31Ы1. Э. 3. л.:-ниг . 13'ГС: .X йглпхзеезз. ¿.С

М. ч зо. , ГЗЙОЛ Яа „пгг'-'гзтуг-шэ :

гсгааязясп «скгсяаьг: »««зраз 7 голигньзо чг'пгслиряг-к спйснсз ску-за Г^.ь-.тч-

- 4 - '

чески отсутствуют сведения об особенностях мембранных нарушений у мигрировавших е районы Тюменского Севера больных гипертонической болезнью к их зависимости ст длительности "полярного" стада.

Необходимость разработки социальных и лечебных мероприятий по охране здоровья населения, переселившегося в районы освоения новых месторождений нефти и газа Тюменсюэй области, определяют важность данной задачи.

Еель работы: 'Целью наотсясйго исследования явилось сравнительное изучение структурно-функциональной организации клгточтя мембран у больных пограничной артериальной гипертонией к гипертонической болезнью, проживающих в районах Крайнего Севера и Юга Тюменской области к возможность коррекции выявленных нарушений бета-блокаторсм анаприлином и антагонистами калышя коркьфгром к кгрдклом.

В задачи нашего исследования входило: 1. Изучить ь сравнительном аспекте активность фзрментов трансмембранного транспорта ионов, электролитный гомеостаз клеток, лкпквный состав клеточных измЗраи, деформируемость эритроцитов у больных ПАР и ГИ.проживавших в районах Крайнего Севера и Юга Тюменской области .

Остановить выраженность мембранных нарушений у больных ГЕ районов Крайнего Севера в зависимости от длительности "полярного "стажа к выявить наиболее чувствительные и рано реаги-рушиз ка экстремальные условия Севера биохимические тесты. 3. кгучять клиническую эффективность антагонистов кальция ко-ркнсара и кардила у больных начальным! стадиями ГБ .в зависимости от типов гемодинамики.'. .

4.. Изучить по указанным выше тестам мембоанопротекторное действие коринфапа и кардила б сравнении с анаприлином у больных ТВ.

Научная новизна.

В настоящей работе впервые проведено ставнительно? исследование .структурно - функциональной организации клеточных мэмс-,иан Озльныг начальными стадиями гипертонической болезни районов Крайнего Севера к Ига Тюменской области. Установлено нарастани? мгмйоанных нарушений с увеличением длительности "полятаогс',ста-ла к зас. каиЭолысая выраженность при яроке -проживания ь районах

Тюменского Севера более 1.0 лзт. Выявлены наиболее чувствительные и рано реагирующие на экстремальные условия Севера биохимические- тесты. Впервые проведено сравнительное изучение клинической эйфективности антагонистов кальция коринфара а кардила у больных начальными стадиями заболевания с различными типами гемодинамики. Получены данные сб активировании сишато - адреналовой системы под влиянием терапии кар-дилом у части больных с гиперкинетическим типсм циркуляции. Установлены отличия между коринфэром и кардилсм з активирующем воздействии на симпатическую нервную систему. Проведено сравнительное исследование мембранопротекторпого действия коринфара , кардила, анапргашна. Получены новые данные о молекулярно - клеточном механизма действия антагонистов кальция у больных гипертонической болезнью .

Практическая ценность работы.

Полученные данные о более зыражнных мембранных нарушениям у больных ГВ,мигрировавших в районы Крайнего Севеоа Тюменской.'' области, и их нарастание с увеличением длительности "полярного" стала указывают на необходимость разработки и проведения социальных и лечебных мероприятий, направленных на предупреждение прогрессирования заболевания.

¿{зрение особенностей гемодинамических реакций у Сольны:: начальными стадиями ГБ под влиянием коринфара я кардила позволило уточнить показания к их назначению при различных типах гз-мод инамики.

Расширены представления о фармакологических свойствах кас-дила , коринфара , анаприлша. - Уточнен мехзнизм действия" антагонистов кальция на юлекулярно - клеточном уровне у больных ГЗ.

На. зашту выносятся следующие положения: 1. 7 лиц, мигрировавших б районы Крайнего Севера, мембранные нарушения при гипертонической болезни по сравнению с пагдантаки Юта Тюменской области выше и нарастают с увеличением- сроет "по -лярного" стала. Ши эток- в стр;лгг:лзпо-Фунгоиснальнсм ссстслнтк -оитсоцитарных мембран по чсслэдуэмым язраметрам ядсоозыо .-ляп •> .яггели. еткых и северных районов области - аа пмеот стзестпокякх ;Т."П!чий, кроме ■ содержания жлеетерикг. 3. фокжхаемость эритрошггаокых мембран для кальция, зссл-зделанная с помошьв метода взаимодейстзия (*ияосессея?ясго зсядз глоотегпацитезгаа с клеточными мембсанами Содгных ПАТ л Г";

нарастает по мере прогрессировали* заболевания. ■ 4. Назначение, антагонистов -кальция корипфара и глрдила должно проводиться дифференцированно,- с учетом исходного типа гемодинамики. Коринфар в дозе 30 мг е сутки оказывает активирующее воздействие на симлато-адреналовую систему у всех больных на -чзльныда стадиями ГБ , протекающей с гиперкинетическим типом кровообращения и части пациентов • с эукинетическим характером циркуляции. Еардвл актШирует симпатическую нервную систему лишь у части пациентов с гйпёрййётическим характером гемодинамики. Отличия -ыедцу коринфаром и- кардилом в . активирующем воздействии на симпатическую нервную систему касаются не только выраженности явлений гиперсимлатикотсник, 'но и вовлеченности в реакцию артериального давления и пульса .

Б. Выраженность мембранбпротектЬрнбго эффекта антагонистов кальция коринфара и кардила в отношении зрктроцитарньк мембран значительно выше, чем бета-блокатора анаприлина.

Основными * составляющими стабилизирующего действия коринфа-ра к кардила на бгамембраны являются: снижение проницаемости мембран для кальция, "нормализация" процессов активного транспорта ионов и положительные :сдвиги в электролитном гомеоетазе клетбк, снижение интенсивности процессов пере-кисного окисления лкййдов, повышение содержания в мембранах кислых фосфолкш-вдов, связывающих кальций цитозоля.

Апробация работы. '

Результаты работы используются , в лекционном курсе и на практических занятиях со студентами б "курса и с клиническим}! ординаторами на кафедре Тюменского государственного медицинского института.

Материалы диссертации доложены на Всесойзной научно -графической конференции ''.Шдицикские,социальные,экологические проблемы при добыче .переработке, транспортировке газа" / Надым, 1981/ и краевой конференции " Актуальные проблемы кардиологии на Дальнем Востоке". . •

Объем к структура диссертации.

Диссертация изложена на 172 страницах машинописи,состоит ез -введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов,практических рекомендаций и списка литературы, включающего 166 отечественных и 110 иностранных источников, работа содержит 38-таблиц-и В'рисунков.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Исследования проведены у 168 больных мужского пела в возрасте от 14 до 45 лет без избыточней массы тела и сопутст-зтЕпиг заболеваний. Среди обследованных больных ПаГ и TS жители шжл районов Тюменской области составили 121 человек, 36 - пациенты, проживающие в условиях Крайнего Сарэра области и приравненной :<: ним местности. Группы больных были сопоставимы по возрасту -л длительности заболевания. В группу сравнения попито 11 пациентов ЕРГ. В контрольную группу включены здорезые лица соответстзупп?-го возраста, проживавшие в г. Тюмени и районах Ксайкегс Caneca "и-ласти / 30 и 16 человек соответственно/. Достоверных отличий э длительности " полярного " стала среди больных северных сайонса области и лиц контроля не установлено. Обследование я лечение проходило з условиях стационара - а отделении артериальной гипертонии НИИ клинической и профилактическойкардиологии СО AüH СССР.

С цельа исключения симптоматического генеза артериальной гипертонии / АГ/ проводили обследование по З-хптупенчатой о.семз. рекомендованной ВКНЗГ АМН СССР / 1978/. Исследовали показатели периферического кровообращения с номояьв ультразвукового метод i . определяли тип гемолинаыики. Диагноз ВРГ зерийацисйван йен - -: -ведении рентгенконтрастной зортогра£ал.

3 перзые 2- 3 дня пребывания, з стационаре ссльккй нг зелп -ли лекарственных срезстз. В эго? пер.'-тод проводила обэгкднви обследовний зашеятез и исследование исходных показателен cczvy■ "урн 'ч -.ftnwnra неточных мембран. Нрсзь забирали из локтевой з--'">.¡ утрсч натоагк.

Исследование струтсурно-^ккаяекзльаего ссегэания зритссл:-"асных мембран включало: изучение активности •»смеК'тса граненые раннего транспорта чсяоз - На*-К"-, -

к2.7орим»тр:г-:кским спсссссм по !летод7 Гллелксга ■'■.. -i -

f -simia =». з. / .108" /; деление содес-зання сзсэедл-

дядез - лизс-зосйжгдзияю "".ка, Зссаиидаасегана.

- в -

А. Е, 1989 /; исследование интенсивности перекисного окисления лшшдов по содержанию диеновых кон-ьигатов /Стальная И. Д. ,1977/; определение индекса деформируемости эритроцитов / ВДЭ / по методу Федоровой З.Д. и соавт. / 1989 /; исследование кинетики Езаиюдействия мембран эритроцитов с флюоресцентным зондом хлор-тетрациклином / Вдадишров Ю, А., Добрецов Г. Е., 1980; Чучалин, 1985 / на флюориметре Виан - ISO. О вязкости гаюточных мембран судили по соотношению суммарных 'фосфолипидов к холестерину. Рассчитывали показатель процессов эстерификации холестерина био-меыбран / по отношению уровня эфиров холестерина к холестерину/, отражающий один из механизмов удаления холестерина из клетки / Jackson, Gotto, 1976 /.

В последующий период проводили монотерапию одним из изучаемых препаратов - [соринфаром, кардилом или анаприлином - в течение 2-х недель б среднем. Коринфар /производство ГДР/ в дозе 30 кг в сутки был назначен 40 больным, в суточной дозе 15 мг - 7 пациентам. Терапию кардилом / производство Финляндия / получали 45 человек в дозе 180 и 360 ыг в сутки. Лечение индивидуально подобранной дозой / 80- 160 мг / анаприлина проведено 107 пациентам ПАТ и ГБ / 36 I и 71 больному северных и южных районов области соответственно / и 11 больным БРГ. Эффективность данных лекарственных средств оценивали в сравнении с препаратом плаце-Do, курс лечения которым проведен 14 пациентам. '

Результаты обработаны статистически на ЭВМ с-расчетом средней арифметической, ее ошибки, критериев достоверности по Отывдекту, коэффициента корреляции, уравнения регрессии.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ. ОСОБЕННОСТИ СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ ОРГАНИЗАЦИИ КЛЕТОЧНЫХ МЕМБРАН У ВОЛЬНЫХ ПАТ К ГБ РАЙОНОВ КРАЙНЕГО СЕВЕРА ОБЛАСТИ.

Анализ клинического течения заболевания у пациентов южных и северных районов области не выявил существенных различий по.длительности заболевания, уровню АД при кризах, наличию органных поражений / изменений на глазном дне и гипертрофии левого желудочка по данным ультразвукового исследования /, толерантности к физической нагрузке при велоэргоыетрической пробе.

Наибольшее число случаев развития АГ у мигрировавших в ра-йопы Крайнего Севера населения зарегистрировано в период от Б до 10 лет - 17 / 58,61 /, несколько меньшее - при сроке более 10

г&т - ю / г4,5 г /.

Сравнительный анализ структуры и функции клеточных мембран здоровых лиц-ж л елей южных и северных районов области- к.э выявил отличии исследуемых показателей, кроме содержания з клеточных мембранах ХС,уровень которого бил вызе в группе "северных" здоровых лиц /1,05± 0,07 и 1,20* 0.10 ммоль/л соответственно,Р<0,0-5/.

Перелет из северных Б южные районы в пределах области не влиял на активность ферментов трансмембракного транспорта ионов. Активность транспортных АТЗаз после перелета составила / 5/: 1С- АТФазы - 7,70 ± 0,59; Мг**- АТФззы - 12,б0± 3,07; Са"-- АТФазы - 22,40 * 3,04 мкмоль Рн час на 1 мл эритроцитов.

Основные показатели струотурно-функционального ссстоянид клеточных мембран здоровых лиц, гателэй гоянх райоиоз области.б зависимости от возраста представлены в таблице 1.

таб. 1.

Показатели струтаурио-фуккдаонгдьяого состояния клеточных мембран здоровых лиц з зависимости ст возраста.

исследуемые

параметры_

зсзоаст

возрастные группы

показатель достав. _ различий ,' ? /_

24.5 ± 1,27 38,0 ± 0,98

АТФазы / мкмоль Рн час на 1 мл зр. / :

8.25 ± 0,37 13,37 ± 1,93 13,92 i 1,33 37,30 ± 0,55 0,053 + 0,005 0,940 i 0,090 0.153 i О-03Q

7,43 + 0,31 14,31 1 0,67 24,С5 t 1,50 33,41- + 0,28 0,061 i 0,003 1,126 i 0,089 .0,136 ± 0,019,.

< 0,001

> 0,05

> 0,C5

> 0,05

> 0,05

> 0,05

> 0,05 _> 0,05_

Ka -К -АТФзза M?""*- AT Хаза Ca АТФзза И23 / / Ca / ммсль/л/ ХС / ммоль/л/ /ммоль/л/_

Из таблицы следует, что основные показатели ыеыбраччьп тестоз здоровых лиц обеих Еозрастпых групп нэ ;тмели сунестзекньа стл:та!й.

Исследование мембранных тестоз у больных ПАТ к ГБ, яро.тиватвс в южнья райсах области, а сравнении со. здорсяш .вшами этой ;яв местности установило аада-ше отклонений почтя по всем исследуемы« параметрам / таб.' 2. / : снижезиэ активности Ma"- К*"- А?4азы при всех стадиях заболевания ■■'?< О, CCI /, яоЕЫПЭяие активности АТЗозы язч ГБ 11 ,

таб.: 2.

Некоторые показатели структурно - функционального состояния клеточных мембран больных ПАТ и ГБ южных районов области..

Исследуемые группы обследованных лиц показатели контроль ПАТ ГБ1 ГБП _П-25 п>16_п=20____п=12

АТФазы /мкмоль Рн час/1 ыл эр. /

Каг- \С

Т5ыза 7. 55 ±0. 2-1 12. 53±1. С8 ■ль/л /:

Г ~ ^ г.г;

1. О ±0. 07 0. 145±0. 017 С. 14 2.0

ЗЛеКТРСЛКТЫ / МЮЛЬ/Л/; натрий 22. 53±1. 50

кали;": 81.55±2. 02

кальций Ш /%/

К/- АТФазг

ЛКИдСЛЫ / «'М

«за хс эхе эхо/и

ФД-'ХЗ

5. 04±0. 2?** 4. 61 ±0. 42**

и. зе±о. 9? и.85±1.;

?9±0. 35** 17. 47*1.17*

П / Г:'

О. ' 1..-

1,2г±2.1:

О. 21040. 037 О. 230±0. 025 0. 246±С. 40*

29. ЗВН. 06* 28. 08±1. 64* 30. 40±1. 2С;* 74.72±2. 69* 74. 39±Е. 23 72.65-^3.99* • 0. 057±0. 002 0. 09740. 003* О. 115±0. 010* О. 144±0. 007* 39. 30±4. 80 ' 34.77±0. 73* 34. 01 ¿0. 82* 33. 9510. 77*

Д2/ нмоль/л/: 39.3014.80 45.9115.45 46,02^

56. 06±4. 38*

* - Р<0. 05

** - Р< 0. 001

а так же тенденцию к повышению Са - АТФазы при данной стадии заболевания, накопление в клетках натрия и кальция / Р < 0,05 / и обеднение их калием / Р< 0,05 /, снижение способности эритроцитов к деформации / Р< 0,05 /, накопление в мембранах .диеновых кснъютатов /Рс.0,05 при ГБ 11 /, дзмеаенкя в липидном составе клеточных мембран - тенденцию к снижению: .содержания 58А и накоплению ХС / Р< 0,С5 при ГБ 1 и ТВ 11 / , повышение вязкости эритро-цитарных мембран / снижение отношения суммарных йхэсфолк-пвдов к холестерину / и индекса эстерификаши холестерина /с 0,14 до 0,18 /. Установлено укорочение периода достижения временного пика и значительное повышение интенсивности флюоресценции зонда хлортетрациклина при взаимодействии его с зрхггрошггарньмй мембранами больных, что отражает каруше-

• - 11 -

ние проницаемости клеточных мембран' для кальция, нарастающее по мере прогрессировали заболевания / рис. 1 /

У "северных" больных выявлены более выраженные изменения исследуемых показателей / рис. 2/. Наиболее чувствительном и рано реагируипями тестами, характеризуювгми процессы адаптации к экстремальным условиям Севера на клеточном уровне , являются Ма-- Кт- АТ-5-аза и мембранные фосфодиииды.

Та>:. уже на стадии ПДГ выявлено белее вирзаенасо снияэнкз ■уровня <5ЭА у северных больных ,данная загаисмеряспть сохранялась и пил Г51 . Активность ,'.'аг - к*- АТС-азы не ' отличалась у Сслышх ПАР , чо была " слвогззанс аиае *' азакентез ГГГ и ГВ11 северной групп*; /'?< 0.05 лен ГБГ и тенденция прк

~~ г г /

Другими показателями , хагагсте ризургимя вальсу» зырждаякссгь мембсанаых наругеья у болънше ГЕ севс-гнсй груттпн

калы-пй и уравзпь холестерина / ст-лэч'гзп т?н2?нпия :с пзгызашяо /,а так я» эаирсв холестерина'/заявлена тэаденцхя к спадению / а индекс .зстзг-ифтда.тзм холестерина/ саиаьике/.

сгличительнсй особенностью процессов а1ггквнего тсзяспсртз ионов у больных ГЗН сзйэнов КззЛвегз Сэвеса является отсутствие позыс-зния М? - к Са - ЛТ2оз . Установлено ссл-йлетие

те;гэллииснной] зависимости между уровне-ч систолического л? и активностью / г= с,с:5~ ;: г-О.йс2 / я -лГ- АТ'Газ /г» -гкС7$. •л г» - 0. 317/ у больных ГЕН ¡сотых раяопсв области и сравнении г «сятреяем а утрата данной взаимосвязи у Сольных Га 11 рад'сноа 7.пайнего Севера / г= -0.173 л г- С, ¿23 ссответстззчпо /.

Отличий з урезке зку7?;псзе?ота;ого натрет :л ¡салил, фзакаиях Ьгсзолпигсз, деформируемости г;рктрсц:ггов не вьявлеяо.

Уотапсвлзчо наг.астан:та «еийсаннкг "зеуззяяй о улглэт^к:.'*:« дл-.тгздьн.сот'д "ползоксго" стаха / рис. С. /. Зарастало ст::гяейИ2 жг:гвн;сг:1 ;<а~-К'-ЛТ'йюу /Р< 0.С5 / . тху^гагзеь спос'бгсз-;ь зсктрзиитсв к дггярктаи / С,С-5 /, .■сгг-гс-:-

г-тс-сс^шх мг-мз-оал, отмечена тг.чгзтш :: пи^кл^ггип ''С г :: су-егггт

ПЛ. Г Г" гп^енгз .'.г' - - ; .-.зл-тетст .ипюм "эзс/гз/'с";:",;"-;?

Рис.1. Показатели кинетики-взаимодействия

зонда хдортетрациклина с эритроцитарными мембранами здоровых лиц /1 /, больных ЛАГ /2 /, ГБ 1 / 2 / и ГВ Ц У 4 / .

Рис. 2. Нарушения мембранных тестов у больных ПАГ л ГН кккых и северных районез Тюменской области. Густые столбики - взкая группа 5одьшя, зашгри-ховашше - северная / среднее + сшибка среднего/ * - Р< 0,05

и

.ФЭА.

-20--т. -¿о.

Ж

Рис. 3. Мембранные нарушения у больных ТВ 1 районов • Крайнего Севера в зависимости от длительности " полярного" стала / среднее + ошибка среднего/. По оси ординат - изменение показателей в процентах. Пустые фигуры - группа больных с "полярным" стажем менее 10 лет, заштрихованные - с длитель -1 ностыз "северного" стажа более 10 лет. * - Р <0,05

мембранных нарушений с увеличением "полярного" стажа и их наибольшая вырадегагость при длительности прожиь-лия на Севере области более 10 лег подтверждает литературные сообщения / Л. С. Поликарпов, 1981 / о данном сроке как периоде срыва адаптационных механизмов рэгуляиии сердечно-сосудистой системы и тсебуют проведения социальных и лечебных мероприятий по ограничения прогрессировали ГЕ.

¡Особенности структурно-функционального состояния клеточных

мембран 7 больных вазоренальясй гипертонией.

Больные ЕРГ имели свои•особенности структуры и функции клэ-то'шых мембран, отличные от нарушений, свойственных больным ГЗ ; не менялась активность И?*- и Саг-АТбаз, не было изменено содержание натрия я 1злия 'в клетках, отклонения в уровне внутриклеточного кальция не были столь выраженными / С,079± 0,011 ммоль/л, Р=0,05 е сравнении с контролем /, выявлено снижение содержания фосфатпдилхсдина в сравнении с контролем / Q,48±0.C4;' ммзль/л, Р< 0,05 /.

Однонаправленные для ГБ и НРГ изменения установлены для Ма'*-£1"-АТ<Еазы и ^сфаттаилэтаноламина, однако их выраженность была существенно вкае при симптоматической гипертонии / активность Na" -К^-АТ^азы составила 3,01 i 0,29 мкмоль Pa час /мл зр. , Р< 0,001, урозе?б <КЗА - O.sá i 0,04 нмоль/д, Р< 0,05 з сравнении с контролем/.

Сод-эргание диеновых :«зпъг.татоа а клеточных мембранах соответствовало уровнэ, характерному для больных ГЕ Л / 55.75±а.43 ПМСДЬ/Д, Р *0. С5/.

Проницаемость мембран для калыгля изменялась в мзкъяйЛ степени, чем при ГБ / интенсивность флюоресценции составила 1,05 усл.' ед. , период достижения временного пика - 13 мязу? /.

Гипотензивная и мембраяопротекторнля зёйеятизнсеть .isnzxn-•¿астсв кадьщ«.?. яаадяла г коркн-japa' и сравнении с бата-бжжаторс« анапряюшзм.

Нлиглч-гс.си .зЗйгктхзассть «дтагзкистоз :-:альц::я кардала и .--рппепра сплетала ппк еднократном пр-геме :! ;г.т-ос"ом Г-^зулзтат--' ^тзогс тоста / таз. 3 / с¿ндзтз.тт.отвутот о зысс::о:* гипетекзиззол гффеггазнсстч / призер:«' одинаково?. / ярсдасатсз

- 16 -

к разнонаправленной реакции пульса.

' таб. 3.

Клиническая эффективность коринфара и кардила при однократном

•. приеме.

препарат САД/ДАД до покеыа

/шртрт/ после приема

/"Д. в мин/

до приема

после приема

корикфар_ 162,314,0_ п= 13 110,0±1,9 кардил _1Б5,7i2,8_ п~ 15' 102,3il,6

_137,3±4,0_* S3, li2,7 * _134,7±3,'1_* 87,3±1,7 *

73, 5±4,4

81, 9±о, 9

81, 2±3,9 76, 3i£,

Побочные эффекты в виде головных болей отмечали значительно чзщэ при использовании•коринфара / в 46.2Z и 20% соответственно /.

Анализ клинической эффективности препаратов при длительном лечении / рис. 4 / установил высолю гипотензивную эффективность всех 3 препаратов. Лечение препаратом ллацебо не вызывало изменений АД и чсс.

Наибольшие отличия в выраженности реакции'.АД и чсс па прием препаратов были свойственны больным ШГ. В отношении систолического АД более высокая эффективность 'установлена для', аналрилина, наименьшая для -коринфара, кардил занимал промежуточное полозке- . киз. в отношении дкастслического АД закономерность была обратной: у больных ПАТ коринфар вызывал • значительное учашение' чсс / Р< 0.05 7, акаприлик урежал ЧЗС,- кардил практически не -менял частоту пульса. .Данную особенность препаратов можно объяснить различный их воздействием-ка тонус•симпатической нервной система. .Увеличение минутного объема за счет тахикардии, вызываемой ¡соринфаром, может обусловливать повышение систолического АД и нттвэлировать первичный эффект препарата. ..'■•.

Степень активирования сиыпато-адреналовой системы различалась у отдельных больных и зависила от исходного типа.гемодинамики. Установлена высокая эффективность коринфара у больных всех стадий заболевании, протекающего с гипокинетическим типом кровообращения, и кардила - при гиг.о- и зукинетическом характере циркуляции. Коркнфар в дозе .30 мг в сутки вызывал активирование симпатоадреналоЕОй системы в виде повышения систолического АД до 140-160 ».м рт ст у б / 50 г / - , тахикардии до 90- 120 ударов в

АА

70 80 90 100 -НО 120 130 МО 150 450 190

I ■—I---1-*-- - "I I

шшшМшЖ'

ШШЩГ*

№ 7о го зо

I I-1-1—(

5

ю-

2

5

>®.. ■ СИ

>

л

ШШЗщ-'.

£

нЭ' 1 ■■"■О11 *

2 \Q-0-*

3

ки>

> £

■ ч

ю-

2

ю<н

3

-О-*

г*

£ ■ 1

Рис. 4. Динамика ад и пульса под влиянием лечения корин-фарсм / 1 /, кардилом / 2 /, анаприлином / 3 / и плацебо / 4 /.

Пустые фкг:,фы - показатели до лечения, заштрихо -ванные - после лечения / среднее + ошибка среднего/ ? < .0,05

млн. у 12 / ICO X / пациентов с гиперкинетическим типом гемсди -яамики и 3 / 37,4%/ больных с эукинэтическим характером кровообращения.

У части пациентов / 7- 4,1,2% / начальных стадий заболевания, имеюакх гиперкинетический тип циркуляции, наблюдали явления гиперсиыпатикотонии в виде тахикардии и.при лечении карли-лом. Повышения систолического АД как проявления гидарсимпатяко-тонии под влиянием кардила не выявлено.

Таким образом, при» подборе антагонистов кальция для длительного лечения необходимо учитывать исходный тип гемодинамики, а так ле реакции АЛ и пульса при однократном приеме препарата.

Чрезмерное активирование симпато-адреналовой системы при лечении коринфарсм в дозе 30 мг в сутки у больных начальными стадиями заболевания с гипер- и зукиаетичзским типсм циркуляции свидетельствует с нецелесообразности назначения этим пациентам данной дозы препарата. Доза кориифара 15 мг в сутки оказывала у этой группы больных достаточный гипотензивный эффект, не вызывая явлений гиперсимпатихотонии / наблюдали снижение систолического АД на 8,9 % - со 135,7 ± 5,7 до 123,6 ¿ 3,2 мм рт ст, диастолического - на 14,1 X - с 90,7 ± 3,9 до 77,9 i 3,1 мм рт ст и незначительную реакцию пульса - увеличение на 3 % - с 77,7 ± 3,3 до £0,0 ±2,3 уд. в мин. /.

Необходимость в комбинированной гипотэнзивнсй терапии при лечении коринфаром возникла у 3 /7,5 X /, кардило^ - у 4 / 8,9 X /, аяаприлином - у 12 / 12,2 X / больных ГБ. Доза кардила 360 .ser в сутки использована для стабилизации АД на уровне "нормы " у 9 / 69,2 Z / лиц. Нормализацию АД на етке монотерапки ачалрилкнсм наблюдали только у 3 / 27,3 %/ больных 2РГ. Пяти / 62,5 X / пациентам - дли'етабилизздии АД была назначена комбинация 2-х препаратов, двум /25 % / - 3-х и 1 / 12,5 Z /- 4-х гипотензивных средств. '

Устаноглена удовлзтворятелькая переносимость препаратов. Наибольшее число побочных эффектов вызывал коринфар - 44,7 % / головные боли - 31,9 %, гиперемия кожных покровов верхне-пле-чевого пояса - 10,8 Z, отеки стоя - 2,1 % /, наименьшее анапри-лян - 11,2 Z / раздражение жлудочно- киазчяого тракта - 6,5 %, выр&хскнзя брэхгардия -2,3 Z, замедление атрио- сентрикулзшэй проводимости - 1,9 z /, каодил занимал прс>.»;куточко8• пологввие-17, <3 X / гслззндо Ос ял - 13,-3 Z , гиперемия кожных покровов -

- 191.5 % /

Наряду с изучением клинической эффективности препаратов ' проведено исследование стабилизирующих свойств данных лекарст -Еенкых средств в отношении биомембран.

Исследование влияния анаприлкна на структурно-фуикцнопаль-кое состояние клеточных мембран устанг ::ло слабое мембран, протекторное действие препарата, у ( ...ьных ПАГ, ГБ БРГ. Под влиянием терапии анаприлином с нижа.. .:ь интенсивность п саросов лерекиеного окисления липидов /уменьшалось содержание дке-новух конъ»гатов, Р< 0,05 при ГБ II / и удлинялся период достижения временного пика при взаимодействии Флюоресцентного зонда хлортетрациклина с клеточными мемь ранами. Динамики других показателей не выявлено.

Терапия препаратом плацебо не меняла показатели исследуемых тестов. • '

При анализе мембраностабклизирующих свойств антагонистов кальция выявлено высокое протекторное действие коринфара и карди-ла /рис. 5,6,7,8/.Оба препарата повыпали активность Ка+-К+-АТФззы до уровня контроля / Р< 0,05 /, снижали активность -АТФазы при ГБ II / Р< 0,05 /, активность Саг+-АТФазы при ГЕ II имела . тенденцию к снижении, вызывали положительные сдвиги в электролитном гомеостазе клеток ' , улучшали способность эритроцитов к деформации / Р< 0,05 /, снижали вязкость клеточных мембран /повышалось отношение ФЛ/ХС с 1,3 - 1,4 до 1,6- 1,7 /, уменьшали интенсивность процессов псрекисного окисления липидов /снижали уровень ДК, Р< 0,05 при ГБ И/ и уменьшали проницаемость зритроцитарных мембран для кальция/ выявлено снижение интенсивности флюоресценции и Солее позднее достижение временного пика, рис. 9 /.

Разнонаправленные изменения выявлены только в отношении показателя процессов зстерификаши холестерина клеточных мембран при ГБ II : коринфар повывал данный показатель / с 0,19 до С,21 /, кардил снижал его / о 0,18 до 0,16 /. Представленные результаты позволяют предполагать наличие антиатерогенных свойств при длительном лечении только у коринфара. Б отношении остальных мембранных тестов зфФеет препаратов был равнозначным.

йоринфар в дозе 15 мг в сут!Ш оказывал такое же коррегиру-ющее воздействие из активность Ка* -К+-АТФазы / повышав с 5,02+ 0,23 до 7,08 ± 0,20 демоль Рн 'Час / мд эр. , Р< 0,05/

Са^ГФаза

■мк.ншй,чос/мл зр. .. да

М /<? /5 ■/2

М/Шщ Г БЕ

МЧ-АТФази^

.1"ШГ ГБ7 Г5й * * х~

М.

£ 1

Л?-

плг №

Ы*

и Л

Рис. 5. Динамика активности ферментов трансыембрашюго транспорта ионов и де^рмируемости эритрощггов под влиянием коринфара.

Пустые сто"гбига " показатели до леченая, заштрихованные - пссле лечения.

* - Р < 0,05

| м/с мольРн

Са-АГфаза

я ас /мл эр.

№ т

'5

^/¡Ъ-тФаза.

9 6

ЛАГ Ш ГБЕ

^-/¡1Фаза №

АК

НМОАЫА

Г5Ж

ж т

Рис.6, Динамика..активности ферментов траясмембранного транспорта ионов, деформируемости эритроцитов и содержания диеновых ¡юъпгатэв под влиянием кардила. Пустые столбики - показатели до лечения, заитркхе-ванные - после лечения. * - Р < 0,05

- гг -

50 20 Ш

,Уа

ммоаь/А

ПАГ ТЫ Щ

т

■I..... т

§

к

I

80

60

40

20

К

нмоль/л

ПАГ Г61

I

0

3

ш

х

/л

да

мшь/л ГВЦ

тг

ш

Рис. 7. Дииамика внутриклеточных электролитов под влиянием корннфара.

Пустые столбики - показатели до лечения, застрахованные - после лечения.

* - ?< 0,05

4730 20-{0-

N1

Ммоль /л

Г6Е

ШГ Г61 г—I

т т

£

1

£¿4

80 -6040-20\

К

ммоль/л МГ Г£1 Г£1

Г

Са

ммоль/л Г61

тг%

Рис. г.

Динамика внутриклеточных электролитов под влиянием кардила. Пустые столбики - показатели до лечения, заштрихованные -после лечения. * - ?< 0,05

7-ю-

д5

I

•э-сч 1

т

у

ГБ1

•Я

л.; \

//

•А -

//

п ;/

¡! • V // \ 7

// //

//

//

Д

/О <?<? 50

Я?

Л5/7

/ /,

//

/У //

а. / N

/ V4.

: / V <

//

/ /

//

/¿7

Л7 30 'ВРШМН

I->■

Рис.9. Динамита взаимодействия флюоресцентного зонда хлортетрациклина с мембранами здоровых лиц / 1 /, больных разных стадий заболевания /2-показатели до лечения/,при терапии корннфаром /3/ и кардилом /4/

и ;щз / повышал до 35,52 ± 0,75 I , Р< 0,05 /. как и в суточной доге 30 мг в сутки. Следовательно, коринфар в дозе 35 мг в сутки у больных начальными стздиями заболевания с эу- и гиперкинетическим типом гемодинамики нормализовал АД, не вызывал явлений гиперскмпзтикотснии, обладая ме'м'-ранспротекторным действием.

Проведенное исследование установи. высокий мембран протекторный эффект антагонистов кальция. ;дедует отметить, у-о наряду с изменением проницаемости мембран для кальция аегкгкрзва-ние К'а+-К^-АТ>азы следует считать основным в мэханизмэ действия данных препаратов, т.к. оно ведет к яоложгелькш сдвигам в электролитном гомэсстазе натрия и калин. .

Выводы.

1. У больных ПАТ и ГБ имеется нарушения стрлггурно-функциональной организации клеточных мембран, которые заключайся г измгяепии активности ферментов трансмембранного транспорта ионов, гдектрол:тногэ гскгостага ;~С70К,дипидиого состава мембран, проницаемости мембран для кальция, деформируемости эритроцитов.

2. Мембранный наруиекня у больных ЛАГ и ГБ районов Крайне;о Севера по сравнению с пациентами соответствуют: стадий заболевания Юга области более вдвдекы и нарастает с увеличением длительности " полярного " стажа. Из сёучаемых параметров наиболее чувствительными к рано регг'крукетмк на эгатремальяые условий Севера тестами являм-сл мембранные фосфсдипгаы к активность Ка*--V*- АТгеаы. йжвлэккиэ гарупения структурно-фуказк'калькс!! организации клеточных мембран свгшетельствувт о недостаточности механизмов адаптации г. экстремальным условиям Севера.

• 3. Проницаемость, эритроцитарнкх мембран для кальция., исследованная с помогав метода взаимодействия флюоресцентного зонда хлортетрапиклкна с. клеточными мембранами больных ПАГ и ГБ, нарастает по маре прогрессирования заболевании.

■1. Клиническая эффективность коривфара и кардкла зависит ст исходного типа гёмэдянашаг. Коринфзр в дозе 30 мг в сутки оказывает'актинкруклее воздействие ка симпато-адреналовую систему у всех больных начальными стадиями заболевания, проте-юшбго с гнперккнетичгсш'м типом гекздкпгюкя и части папиек -тоз с зукикеткпестш характером кровообращения. Каолпл активирует стапаэтггегкуа первнук систему дигь у части больных с ги-

- 2ö -

порюшетачеекям типом циркуляции.. Отличия мелцу корякфаром и кардилом з активирующем воздействии на симпатическую нервную систему касаются не только выраженности явлений гиперс^ли^яко-тониа, но и вовлеченности в реакцию артериального давления и пульса.

5. Антагонисты кальция кориифар и кардил обладают высоким мвмЬранопротекторкым' действием. Установлен примерно равнозначный стайилииируюсцй. эффект препаратов в отповеяаи биомемб^ад.

Мзлекулярио-клеточный механизм действия кориифара и кардила ослзвач на изменении проницаемости клеточных мембран кальция; " нормализации " процессов активного транспорта исиоз к 1 положительных сдвигах з электролитном гомеостазе клеток; снижении шгеенсивкости процессов перекксного окисления л'лпидов ; увеличении калъцийсвязнвазсцей способности плазматических мембран 2 результате псаызения уровня кислых фссфодапилов / фосфатадалз-гз-ясламина /.

Сшовние проницаемости мембран для кальция и активирование На" -X* -АТЗазк язляотся основными состзвдяжщйм мембранопротек-торного действия кзринфара и кардила, т. к. ведут к положительным сдвигам в электролитном гомеостазе кальция, калия и натрия.

6. Ыазлая слабый стабилизирующих эффект анаприлина в о?-асюнми эритроцзтзряах мембран у больных Г2.

:;~а:-:7::ческле рекомендации.

НЬзнйчгяиэ а:пагок.:стсв кзльцлд дэляцс г.рсгсд;*.тьсд zv.vzz-ре;1121ро?лнно, с учотем /.сводного rever.";-.":;;;:.

Кпглкрлр лоютдн псем ооль^им г'/::срг л::;;: улс...

-тоезебразпз назначение :чсрпн:;гра в дот? СО :.:г г, огглл

ягчагькымя стадиями заболгззпля с г::п;-раикггтксглм тлпзм крсвссбр^с.енйп. Лазнш лиза» згказаа кзгяягар s дез? *5 ;г г

Кл-рглл показал всем больно глппстонлчсексЛ бс^гзкьх; с зу-л :-кпскинйТи*^стаа1 згарлкхасоц ццг.г/лдц;'".:.

Ньгка'теяио ЛЛЙ длйтэллсЛ «рга^с-.'бсль:«^

гл-ар^лг^лкой болеглплс : луклнегллеллл:) г:::.";.; г лллнжл;! л каедллэ с гилееллл-улл-аллд л^ллл л,л.лулл:лм ?дс57'т "р.о асгзо5а.2,.чсг> рлд-^ллл л

Анаприлин показан пациентам гипертонической болезнью всех типов гемодинамики. У больных с гиперкинетическим типом'кровообращения средством выбора следует считать анаприлин.

Следует проводить тщательное наблюдение и лечение больных гипертонической болезнью с длительностью "полярного" стала более 10 лет. Пациентам, прохиващим в --лонах Крайнего Севера Тюменской области, утге на начальных тадиях заболевания показано назначение мембранопротекторов.

-г* -

Список сокращений А1* - артериальная гипертония АД - артериальное давление АК - антагонисты кальция ВРГ - ваворенальная гипертония ГБ - гипертоническая бодевнь ГБ I - гипертоническая болезнь I стадия ГВ II- гипертоническая болезнь II стадия ДАД - диасголичэсков артериальное давление Дл - диеновые конъггаты ЯДЭ - индекс деформируемости эритроцитов К - внутриклеточный калий ТШ - диаофэе^атндилходиы

М^* - АТФаза - магнии зависимая аденозидтрифосфатаза Ыа*- внутриклеточный натрий

Яа+- Кг- АТвааа - натрий - калий зависимая аденозинтри-фосфатаза

ПАТ - пограничная артериальная гипертония

Са - АТ<Сеза - кальций зависимая аденозинтрифосфатаза

Са - внутриклеточная кальций

САД - систолическое артериальное давление

ОСм- сфингомиелин

«Л - фосфолнпида

К - фхфатидплсарин

ФХ - фосфатидилхолш

*КЭА - фосфатидилзтаноламш

Ж? - холестерин

Перечень работ, отражающих основное содержание диссертации.

1. Оценка эффективности комплексной терапии при артериальной гипертонии в сочетания сшейвш остеохондрозом // Актуальные проблемы кардиологии на Дальнем Восто'К: Тез. докл. краевой конф. - Биробиджан, 1990. - С. 88.

2. Влияние коринфара на активност! ферментов трансиеыран-ного транспорта ионов и обмен знутркклЕ очного кальция у wojlî-ньгх гипертонической болезнью // Биохимические и иммунологические аспекты внутренней патологии: Тез. докл. обл. н-пра."гг. конф. - Тшекь, 1990. - С. 11.

3. Изменение катионтранспортной функции мембран эритроцитов под влиянием коринфара у больных гипертонической болезнью

// Актуальные вопросы обшей патологии и патофизиологии: Тез. . докл. школы - конф . молодых ученых. - Новосибирск,1991 -0. 42 - 43.

4. Катионтранспортная функция клеточных мембран у больных гипертонической болезню в условиях Тюменского Севера

// Медицинские, социальные, экологические проблемы при добыче, транспортировке и переработке газа: Тез. докл. всес, н - практ. конф. - Тюмень, 1991. - С. 77 - 80.

5. Исследование некоторых особенностей мембранных нарушении у больных начальными стадиям гипертонической болезни в •условиях Крайнего Севера //' Актуальные проблемы кардиологии Севера и Сибири : Tes. докл. кэнф. - Красноярск, 1991 - С. 19 - £0.

6. Оценка гипотензивного эффекта нового антагониста кальция кордипииа - ретард // Бопр. кардиологии : Тез. докл. i съезда кардиологов Казахстана. - Алма - Ата, 1991. - С. 20.