Автореферат и диссертация по медицине (14.01.23) на тему:Антагонисты кальция в комплексной регуляции деятельности почек и верхних мочевых путей у больных мочекаменной болезнью (клинико-экспериментальное исследование)

005531172

На правах рукописи

'¿игг^с, Л-

БАТЬКО АНДРЕЙ БОРИСОВИЧ

АНТАГОНИСТЫ КАЛЬЦИЯ В КОМПЛЕКСНОЙ РЕГУЛЯЦИИ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ ПОЧЕК И ВЕРХНИХ МОЧЕВЫХ ПУТЕЙ

У БОЛЬНЫХ МОЧЕКАМЕННОЙ БОЛЕЗНЬЮ (КЛИНИКО-ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ)

14.01.23 - Урология 14.03.06 — Фармакология, клиническая фармакология

Автореферат диссертации на соискание ученой степенн доктора медицинских наук

• !':сл 2013

Санкт-Петербург 2013

005531172

Работа выполнена в ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» МЗ РФ

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор Комяков Борис Кириллович доктор медицинских наук, профессор Дьячук Георгий Иванович

Официальные оппоненты:

Бабкин Павел Александрович доктор медицинских наук, профессор, ФГКВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» МО РФ, профессор кафедры урологии

Сапронов Николай Сергеевич член-корреспондент РАМН, заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор, ФГБУ «НИИ экспериментальной медицины» Северо-западного отделения РАМН, главный научный сотрудник отдела нейрофармакологии

Корнеев Игорь Алексеевич доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» МЗ РФ, профессор кафедры урологии

Ведущая организация:

ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» МЗ РФ

Защита диссертации состоится ¿¿¿¿ГА//Д 2013 года в 13 час.

на заседании диссертационного совета Д.215.002.05 в ФГКВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» МО РФ (194044, г. Санкт-Петербург, ул. акад. Лебедева, 6).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ФГКВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» МО РФ.

Автореферат разослан « ' »

2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профі

Долгов Геннадий Викторович

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Частота мочекаменной болезни (МКБ) достигает 5,3 % среди всех нозологических форм (Глыбочко П.В. и соавт., 2012; Bushinsky D.A. et al., 2012). В России доля МКБ в структуре урологической заболеваемости достигает 38,2% и за последнее пятилетие прирост абсолютного числа больных составил 15,7% (Аполихин О.И. и соавт., 2011, 2012). Уролитиаз имеет выраженную склонность к рецидивированию и значительно снижает качество жизни пациентов (Баклушина Е.К. и соавт., 2010; Tiselius H.G., 2010).

В настоящее время в консервативной терапии больных с камнями почек и мочеточников выделяют несколько направлений: воздействие на метаболические причинные факторы МКБ (Голованов С.А и соавт., 2011; Bushinsky D.A. et al., 2012), литолитическую (Дзеранов Н.К. и соавт., 2011; Shirfule A.L. et al., 2011) и лито кинетическую терапию (Капсаргин Ф.П. и соавт., 2010; Константинова О.В. и соавт., 2011; Неймарк А.И. и соавт., 2011, Hauser J. et al., 2010). Лекарственные препараты различных групп, применяемые с указанными целями, обладают спазмолитическими, диуретическими и камнеизгоняющими эффектами (спазмолитические, нестероидные противовоспалительные препараты, средства растительного происхождения). Перспективным направлением в лечении различных форм МКБ является поиск новых лекарственных препаратов не только влияющих на сократительную активность верхних мочевых путей (ВМП) и обладающих противоишемическим, антиоксидантным и диуретическим действием, что является характерной особенностью антагонистов кальция (АК) (Белоусов Ю.Б., 2012; Машковский М.Д., 2011).

Ранее многие АК применялись исключительно в кардиологии (Маколкин В.И. и соавт., 2010), где и продолжают занимать важное место, но благодаря своим свойствам они стали также находить применение во многих клинических направлениях (Haas D.M. et al., 2009; Акарачкова Е.С., 2009; Чуканова Е.В., 2011) и показания к их применению достаточно разнообразны (Бубнова М.Г., 2011; Марцевич С.Ю., 2009; Фомин В.В., 2010; Toto R.D. et al., 2008). Расширение показаний для применения АК связано с физиологической ролью ионов кальция в обеспечении функционирования клеток и органов, а также жизнедеятельности организма в целом (Вислобоков А.И., 2009; Шемарова И.В. и соавт., 2008; Karp G., 2010).

Учитывая миотропный характер действия препаратов из группы АК, в литературе отмечается возможность и эффективность их применения в

урологической практике (Комяков Б.К. и соавт., 2010; Кузьмин О.Б. и соавт., 2010; Yencilek F. et al., 2010). Имеется сведения о влиянии АК на мочевые пути лабораторных животных и человека, подробно изложенные в литературе (Жариков А.Ю. и соавт., 2009, 2011; Зверев Я.Ф. и соавт., 2010; Мотин Ю.Г. и соавт., 2011; Micali S. et al., 2007; Yencilek F. et al., 2010), однако о широком применении АК в лечении больных МКБ встречаются единичные публикации. Эти работы носят фрагментарный характер и не учитывают всего спектра патофизиологических изменений в почках и ВМП при уролитиазе.

Наибольший интерес, к применению АК у больных МКБ, возник за последние годы, когда были опубликованы работы об их применении в различных клинических и экспериментальных условиях, когда повышение внутриклеточной концентрации ионов кальция ведет к прогрессированию хронической болезни почек (ХБП), активируя процессы склерозирования почечной ткани (Глыбочко П.В. и соавт., 2012; Кузьмин О.Б. и соавт., 2010; Fine L.G., 2008; Longaretti L., 2010). Представляет особый интерес обоснование возможности влияния АК на процессы программируемой клеточной гибели -апоптоза при ХБП, практически всегда сопровождающей ишгмию паренхимы почки при МКБ и различных методов лечения больных уролитиазом (Глыбочко П.В. и соавт., 2009, 2010; Севрук О.В. и соавт., 2010; Смирнов А.В. и соавт., 2008; Фомин В.В. и соавт., 2010; Tanriverdi О. et al. 2012).

Теоретические предпосылки свидетельствуют, что АК различных групп и поколений, модулируя кальцийзависимые процессы, могут найти применение в комплексном лечении больных уролитиазом. При этом остается проблема выбора конкретных лекарственных препаратов, их дозировки й длительности применения, что может определять целесообразность их включения в формуляр лекарственных средств для лечения урологических заболеваний (Коздоба А.С., 2012; Уварова Ю. В., 2012; Bader M.J. et al., 2012).

Таким образом, существует необходимость дальнейшего изучения и патофизиологического обоснования применения АК у больных уролитиазом на основе комплексного подхода к фармакотерапии МКБ, что и определило цель настоящей работы.

Цель исследования.

Улучшить результаты консервативного лечения больных уролитиазом на основе клинико-экспериментального обоснования патогенетической терапии мочекаменной болезни с использованием антагонистов кальция.

Задачи работы:

1. Изучить качественные и количественные показатели сократительной активности гладкой мышцы мочеточника под влиянием антагонистов кальция и определить концентрационные зависимости их влияния;

2. Дать сравнительную оценку диуретической активности антагонистов кальция и их влияние на экскрецию электролитов и солурез в экспериментальных моделях нефролитиаза, пиелонефрита и рентгенконтрастной нефропатии;

3. Обосновать применение антагонистов кальция по новым показаниям - как модуляторов программируемой клеточной гибели при уролитиазе;

4. Оценить гомеостатическую функцию почек под влиянием антагонистов кальция в комплексной терапии больных уролитиазом;

5. Определить особенности почечной гемодинамики у больных с различными формами уролитиаза, разработать диагностические критерии ишемии почечной ткани и способ профилактики её повреждения при дистанционной литотрипсии;

6. Провести сравнительное исследование изменений почечной гемодинамики v больных различными формами мочекаменной болезни при традиционной терапии и с применением антагонистов кальция;

7. Разработать схему комплексной терапии больных уролитиазом с применением различных антагонистов кальция;

8. Исследовать влияние антагонистов кальция на показатели гемодинамики с оценкой антигипертензивного эффекта и влияния на сердечно-сосудистую систему;

9. Дать клиническую оценку течения мочекаменной болезни в ходе проводимой терапии с применением антагонистов кальция.

Научная новизна. Впервые изучено влияние производных бензопирана (на примере нового оригинального антагониста кальция диуманкала) на фазную и тоническую сократительную активность мочеточника in vitro и проведена комплексная сравнительная оценка его эффективности. Кроме того, в условиях эксперимента и в клинической практике, исследована сравнительная диуретическая активность антагонистов кальция разных групп и их влияние на экскрецию электролитов и ферментов, характеризующих ишемические повреждения почечных канальцев. Получены новые данные об особенностях почечной гемодинамики у больных с различными формами уролитиаза и

временные периоды течения заболевания, дана оценка почечной гемодинамики у больных с камнями почек и мочеточников при различных способах лечения. Доказана взаимосвязь ишемических нарушений в почке, от анатомического строения почечной лоханки при проведении дистанционной литотрипсии. Также, предложена схема фармакологической коррекции нарушений уродинамики и почечной гемодинамики, у больных уретеролитиазом с применением антагонистов кальция.

Практическая значимость. Результаты исследования существенно дополняют представление о патогенезе уролитиаза, что позволяет повысить эффективность лечения данных больных. Показано, что механизм действия антагонистов кальция различных групп сходен и характеризуется однонаправленностью их клинических эффектов, однако риск развития побочных эффектов зависит от дозы препарата. Выявлены наиболее значимые показатели, характеризующие ишемию паренхимы почки, которые могут быть использованы не только для диагностики, но и оценки эффективности проводимого лечения, а в клиническую практику внедрены способы профилактики и коррекции функциональных нарушений почек, возникающих при уролитиазе. Разработан способ лечения хронического калькулезного пиелонефрита и методика фармакологической нефропротекции, уменьшающая травматическое действие ударной волны на ткань почки и снижающий частоту осложнений при дистанционной литотрипсии. Доказана возможность применения антагонистов кальция по новым показаниям, а именно, как регуляторов программируемой клеточной гибели при уролитиазе. При выполнении работы получен патент (№ 115202, зарегистрирован в гос. реестре 27.04.2012) на изобретение для повышения эффективности лечения больных с камнями мочеточников.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Сократительная активность мочеточника изменяется под влиянием антагонистов кальция, которые проявляют дозозависимый эффект;

2. Антагонисты кальция обладают диуретической активностью. В экспериментальных условиях эти препараты повышают экскрецию ионов калия с мочой, а экскреция ионов натрия остается неизменной;

3. Применение антагонистов кальция в комплексной камнеизгоняющей терапии приводит к нормализации почечной гемодинамики;

4. Противоишемическая защита почки при использовании антагонистов кальция является эффективным способом профилактики осложнений уролитиаза;

5. Восстановление почечной гемодинамики после дистанционной литотрипсии зависит от анатомического строения почечной лоханки;

6. Применение антагонистов кальция в комплексной камнеизгоняющей терапии у больных с камнями мочеточников повышает эффективность лечения;

7. Антагонисты кальция целесообразно применять по новым показаниям, как регуляторов процесса программируемой клеточной гибели.

Личное участие автора в проведении исследования.

Автором лично проведены: экспериментальные исследования на 208 лабораторных животных (кролики, крысы); сбор анамнеза, анализ медицинской документации, клинические и инструментальные исследования, консервативные способы лечения 213 больных с уролитиазом, последующее наблюдение их в сроки от 6 месяцев до 1 года. Сформирована база данных и выполнена статистическая обработка полученных результатов.

Внедрение в практику результатов исследования.

Методика сочетанного применения антагонистов кальция в комплексной терапии у больных с уролитиазом внедрена в работу урологических отделений ГМПБ №2, Консультативно-диагностической поликлиники ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И.И. Мечникова МЗ РФ (г. СПб), МУЗ Центральной городской больницы, ГУЗ Областной клинической больницы (г. Калининград). Полученные результаты исследования используются в учебном процессе при преподавании урологии, фармакологии для студентов, интернов и клинических ординаторов в ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава. Создано и распространено информационное письмо «Применение антагонистов кальция в лечении больных мочекаменной болезнью» утвержденное отделом НИР ГОУ ВПО СПбГМА им.И.И. Мечникова Росздрава.

Апробация работы.

Материалы диссертации представлены на научно-практической конференции «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины» (СПб., 2002, 2004); научной конференции «Современные

технологии в клинической медицине» (М., 2003); научной сессии отделения медико-биологических наук Центрально-Черноземного научного центра РАМН (Курск, 2004); научно-практической конференции «Проблемы укрепления здоровья и профилактика заболеваний» (СПб., 2005); научной конференции «Современные диагностические и лечебные технологии в многопрофильной клинике» (СПб., 2006); Третьем научном конгрессе «Рациональная фармакотерапия и клиническая фармакология» (СПб., 2008); 8th International Congress of Medical Sciences (Sofia, 2009); научной конференции «Инновационные решения в урологии» (Омск, 2009); Межрегиональной научно-практической конференции «Современные достижения медицинской науки» (Ярославль, 2009); городской научно-практической конференции «Современные технологии в диагностике и лечении урологических заболеваний» (СПб., 2009); научно-практической конференции с международным участием «Достижения клинической фармакологии в России и странах СНГ» (Москва, 2009); Iй международной конференции «Проблемы и перспективы развития современной медицины 2009» (Гомель, 2009); научно-практической конференции «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической морфологии» (Гомель, 2009); научной конференции «Фундаментальные и прикладные аспекты физиологии» (Гродно, 2009); международной научно-практической конференции «Внедрение инновационных технологий в хирургическую практику (фундаментальные и прикладные аспекты)» (Пермь, 2009); VII Международном симпозиуме по фенольным соединениям: «Фундаментальные и прикладные аспекты» (Москва, 2009); IX Межрегиональной научно-практической конференции «Современные аспекты урологии» (Красноярск, 2010); XX Межрегиональной конференции с международным участием «Актуальные вопросы диагностики, лечения и реабилитации урологических заболеваний» (Барнаул, 2011); Пленуме Российского Общества Урологов (Кисловодск, 2011); VII Конгрессе ПААР (Сочи, 2012); VII научно-практической конференции «Рациональная фармакотерапия в урологии и гинекологии» (СПб., 2012), заседании Проблемной комиссии «Хирургия и смежные специальности» ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И.И. Мечникова МЗ РФ

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 54 научные работы, в том числе 18 в журналах и изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Связь диссертации с планом научно-исследовательских работ.

Работа выполнена в соответствии с планом НИР ГОУ ВПО СПбГМА им. И.И. Мечникова Росздрава (№ госрегистрации 01200700652 от 10.03.09, шифр темы 609) и инициативной НИР «Клинико-экспериментальное обоснование применения антагонистов кальция по новым показаниям» ФГУ «Северозападный медицинский центр Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (per. № 1229 от 25.03.09).

Объем и структура диссертации.

Диссертационная работа представлена в одном томе, изложена на 271 странице машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 6 глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложений. Иллюстрации представлены 47 таблицами и 67 рисунками. Список литературы содержит 307 источников, из них 87 иностранных.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Экспериментальные исследования проведены на 208 лабораторных животных (крысы, кролики), на моделях различных экспериментальных состояний (нефролитиаз, пиелонефрит, рентгенконтрастная нефропатия). Цель и задачи исследования, определение вида и числа животных, необходимых для решения поставленных задач и порядок проведения экспериментов одобрены Локальным комитетом по вопросам этики ГОУ ВПО СПбГМА им. И. Мечникова Росздрава (протоколы №21 от 01.09.1997 и №14 от 22.05.2009) и Комитетом по биомедицинской этике ФГУ СЗОМЦ Росздрава (протокол №642 от 25.03. 2009). В работе исследовали влияние нифедипина, верапамила, дилтиазема, атропина, папаверина, а также отечественного антагониста кальция диуманкапа на функциональное состояние почек и ВМП. Препараты вводили внутрибрюшинно через 30 мин после водной нагрузки в дозах составляющих ED50 с первого дня эксперимента (профилактика) (группы - НП, ДП) и после создания экспериментальной модели (лечение) (группы - НЛ, ДЛ). Необходимые концентрации препаратов готовили в виде суспензии на tween-80 ex tempore или в виде стандартных водных растворов.

Материалом для исследований сократительной активности ВМП служили изолированные отрезки мочеточников 16 кроликов, диаметром 1,8-2,8 мм.

Измеряли силу тонической реакции (мН), а также ее длительность (сек.). Силу мышечных сокращений нормировали по отношению к исходному уровню в процентах. За 100% принимали исходную силу спонтанного сокращения мочеточника. Экспериментальное изучение влияния исследуемых препаратов на диурез и экскрецию электролитов проводили на 64 белых беспородных крысах обоего пола массой 170 - 280 г. Функцию почек под влиянием исследуемых веществ изучали по методике McColly (1956). Экспериментальный нефролитиаз (ЭН) вызывали по методике S. Кишат (1991) на 34 аутбредных крысах-самцах линии Wistar, массой 220-270 г. Модель экспериментального пиелонефрита (ЭП) создана по методике П.В. Косаревой и соавт. (2008) на 34 белых беспородных крысах обоего пола массой 230-250 г. Рентгенконтрастную (РКС) нефропатию воспроизводили путем внутрибрюшинного введения 76% раствора урографина в дозе 20 мл/кг на 60 аутбредных крысах-самцах линии Wistar, массой 220-275 г. Маркерами повреждения почечного эпителия служили количественные показатели экскреции лактатдегидрогеназы КФ 1.1.1.27 (ЛДГ) и у-глютамилтрансферазы КФ2.3.2.2 (ГГТ) в пересчете на экскрецию креатинина в сутки, определяемых с помощью набора тест-системы «ПАРМА-диагностика» (Россия).

Изучению подвергались все гистологические препараты экспериментальных животных и больных с калькулезным пиелонефритом на кафедре патологической анатомии ГОУ ВПО СПБГМА им. И.И. Мечникова Росздрава. Гистохимические исследования проводили на базе СПб ФГБУ "НИХЦ им. Н.И. Пирогова МЗ РФ". Электронную микроскопию биоптатов почечной паренхимы проводили на базе СПб НИИ особо чистых биопрепаратов. Морфометрические исследования проводили по методу M.D. AbramofF (2004). Проводили до 20 измерений каждого показателя, которые сравнивали с контрольной (КГ), интаетной группами (ИГ) и усредненными морфологическими критериями (Коломеец Н.Ю. и соавт., 2010).

Клиническую часть работы составили наблюдения 213 пациентов, проходивших стационарное лечение в клинике урологии ГОУ ВПО СПбГМА им. И.И. Мечникова Росздрава и ее клинических базах с 2001 по 2009 г.г.

С целью изучения функционального состояния почек, ВМП и характеристики почечной гемодинамики у больных с различными формами МКБ было обследовано 124 пациента. Основу другой части исследования -влияние АК на диурез, экскрецию электролитов и клиническое течение уролитиаза составляют результаты обследования и лечения 57 больных с

калькулезным пиелонефритом. Для выявления ишемических нарушений при уролитиазе было сформировано 3 группы пациентов: 1-ая группа - 41 больной с камнем почки размерами от 5 до 20 мм, 2-ая группа - 14 больных в период почечной колики, 3-я группа - 49 больных с камнями мочеточника различной локализации в «холодный» период (через сутки после купирования приступа почечной колики). Контрольную группу составили 32 человека, обратившихся за лечением иной урологической патологии (фимоз, варикоцеле). Лабораторные методы исследования включали: клинический анализ крови и мочи, биохимический анализ крови с определением мочевины, креатинина, электролитов, а также бактериологическое исследование мочи с определением чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам. Кристаллурию оценивали по методике Ф.А. Клепикова и соавт. (1991). Исследование биохимического состава суточной мочи выполняли на системе капиллярного электрофореза «Капель-105М» (НПФ «Люмэкс», Россия) на базе ЗАО «Лаборатория мочекаменной болезни» (г. СПб). Рентгенологическое исследование проводили при помощи аппарата «Compact Diagnost - 56 CD 1» (Германия). Ультразвуковое исследование проводили на ультразвуковой диагностической системе «Simens Sobroline SL-1» фирмы Siemens (Германия), в реальном масштабе времени с частотой 3,5 - 5 МГц. Функциональное состояние почек оценивали по данным электролитов крови и клиренса эндогенного креатинина, а также радиоизотопной ренографии (РРГ) и динамической сцинтиграфии (ДНСГ)- РРГ проводили на аппарате 3-х канального измерителя счета фирмы «Gamma Muvek» типа «MB 9100» (Венгрия) с РФП 1131-гиппуран или Тст99-технимаг. ДНСГ проводилась на аппарате «Гамма NP 356» (Венгрия). Запись сцинтиграфической информации и обработку данных осуществляли с помощью компьютерной системы СЦИНТИПРО (Россия, 1995). Артериальный почечный кровоток изучен методом УЗДГ при помощи сканера «Acusón 128 ХР/10» фирмы Acusón (США) и компьютерной программы «Допплеровская визуализация сосудов». Исследование проводили на уровне дистальных отделов почечной (ПА), сегментарной (CA) и междолевой (МДА) артерий.

Статистическая обработка материала выполнялась с использованием стандартного пакета программ прикладного статистического анализа (Statistica for Windows V. 6.0). Для оценки достоверности результатов экспериментальных исследований применяли критерий Вилкоксона-Манна-Уитни (U). Достоверность результатов клинических исследований оценивали при помощи критерия Стьюдента. Для этого определяли среднее арифметическое (М),

ошибку среднего арифметического (±ш), среднее квадратическое отклонение (о) и коэффициент достоверности различий Стьюдента (1 и р).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ОБСУЖДЕНИЕ

Влияние фармакологических средств на сократительную активность мочеточника первоначально нами изучено в их эквимолярных концентрациях. Средняя сила тонической реакции мочеточника статистически достоверно снижалась под влиянием всех исследуемых препаратов (табл. 1). По силе действия на тоническую реакцию мочеточника изучаемые препараты распределились в следующей последовательности:

атропин>папаверин>диуманкал>нифедипин>изоптин>дилтиазем.

Таблица 1

Сравнительное влияние исследуемых веществ на тоническую

реакцию мочеточника кролика in vitro

Вещества Концентрация (М) Ср. сила тонич. реакции (мН) Ср. длит, тонич. реакции (с)

Препараты сравнения р-р Кребса - 0,9 15,0

Ацетилхолин 1,19 х Ю-6 1,13 * 10,0*

Атропин 1,25 х 10"6 0,17* 5,9*

Папаверин 2,7 х 10"" 0,19* 25,0*

Антагонисты кальция Диуманкал 1,0 х Ю-6 0,21 * 20,0*

Нифедипин 1,38 х 10"6 0,23 * 17,1

Дилтиазем 3,8 х 10"5 0,25 13,6

Изоптин 5,1 х 10"5 0,26 16,2

* - р< 0,05 по сравнению с раствором Кребса

Наибольшее снижение тонической реакции мочеточника имело место под влиянием атропина. Длительность тонической реакции изменялась под воздействием атропина через 5 сек (р<0,05) и не восстанавливалась более 1 часа. АК в исследуемой концентрации увеличивали длительность тонической реакции: нифедипин на 13% (р<0,05), диуманкал на 33% (р<0,05) и изоптин на 11%. Действие папаверина характеризовалось длительным периодом, изменения тонической реакции регистрировались через 25 сек после воздействия. В последующем, исследованы изменения силы сокращения ВМП

в диапазоне концентраций от 10'9 М/л до 10"5 М/л. Раствор диуманкала в концентрации 10"9 М/л в течение 20 минут приводил силу автоматического сокращения к новому стационарному уровню моторики, который более чем на 12% ниже исходного. При действии всех исследуемых веществ в концентрации 10"8М/л в течение 20 мин сила сокращения изолированного участка мочеточника практически не изменялась. Характер действия нифедипина аналогичен с диуманкапом. В низком диапазоне исследованных концентраций сила сокращения уменьшалась в пределах 12-15%. Максимальный эффект имел место при использовании нифедипина в концентрации 10"5 М/л. Изоптин и верапамил снижали силу сокращений на 12-17%. В более высоких концентрациях АК действовали предсказуемо, однако двигательная активность мочеточника, оставалась более высокой, чем при использовании диуманкала и нифедипина (табл. 2).

Таблица 2

Влияние исследованных веществ на сократительную активность мочеточника кролика (в процентах к исходному уровню)

Вещества Концентрация веществ (М)

10 у 108 ю-7 10"6 10"5

Антагонисты кальция Диуманкал 87,77 п=6 83,5 п=7 62,58* п=7 23,49* п=8 5,63* п=7

Нифедипин 87,16 п=6 84,24 п=7 68,28* п=6 26,05* п=7 7,63* п=7

Изоптин 87,24 п=5 84,60 п=6 67,35 п=6 28,75* п=7 7,81* п=6

Дилтиазем 88,75 п=4 85,31 п=5 71,20 п=5 36,15* п=6 9,18* п=6

Препараты сравнения Атропин 85,17 п=5 80,12 п=7 60,05* п=7 18,43* п=7 3,13* п=6

Папаверин 87,45 п=6 85,09 п=7 64,49* п=6 21,43* п=8 5,16* п=7

* - р<0,05 по сравнению с исходным уровнем

Выявлено, что ВМП обладают способностью к температурной адаптации в диапазоне от 30°С до 40°С. Изменения фазной активности ограничивается температурой 41°С, после чего наблюдается перелом в характере указанных форм активности (сократительная активность ВМП снижалась на 78-82%, а

длительность тонической реакции увеличивалась на 66%). Проведенные экспериментальные исследования показали, что доза препарата, необходимая для торможения сократительной активности мочеточника прямо пропорциональна степени этой активности и проявляется дозозависимым эффектом. Видно, что пороговая концентрация АК, угнетающая сократительную активность мочеточника (Ю^М), составляет 10 мкг/кг, что рекомендуется и с противоишемической целью, т.о. дозы необходимые для получения противоишемического и спазмолитического эффекта практически равнозначны.

На следующем этапе работы исследовали влияние АК на диурез и экскрецию электролитов в норме, различных экспериментальных моделях и у больных с калькулезным пиелонефритом. В КГ максимальное количество мочи животные выделяли в течение первого часа. Через 2 часа после водной нагрузки количество мочи уменьшалось более чем в четыре раза (р>0,05). Затем происходило статистически недостоверное снижение скорости выделения мочи: до 0,74 мл через 3 часа (р=0,173) и до 0,35 мл через 4 часа (р=0,964). Аналогичная картина наблюдалась после введения диуманкала. Количество выделяемой мочи возрастало в первые часы (р>0,05) и снижалось через 3-4 часа после введения препарата (р=0,975). Диуретическая активность атропина характеризовалась тем, что количество выделяемой мочи с каждым часом плавно снижалось. Действие нифедипина характеризовалось резким повышением диуреза с 0,52 до 3,68 мл между первым и вторым часом (р=0,008) и образованием своеобразного «диуретического плато» в последующие часы после введения препарата. АК статистически достоверно увеличивали суммарный диурез у исследуемых животных. При этом диуманкал показал более высокую диуретическую активность по сравнению с другими исследуемыми веществами.

Созданная модель ЭН вызывает характерные для данной патологии изменения в почках. Суточная экскреция оксалата была выше контрольных значений более чем в 3 раза, что обусловлено созданной экспериментально моделью, а концентрация экскретируемых ионов кальция, фосфора не подвергалась существенным изменениям. Несмотря на увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови у КГ на 202%, а в моче на 37,6% (р>0,05) их вариабельность сильно колебалась и зависела от СКФ, что соответствует литературным данным (Брюханов В.М. и соавт., 2009; Жариков А.Ю. и соавт., 2011).

В течение первой недели моделирования ЭН экскреция ЛДГ выросла в 7,5 раз, что свидетельствует о цитолизе клеток канальцев. Дальнейшее снижение экскреции ЛДГ свидетельствовало о развитии адаптивных механизмов в патологических условиях. Экскреция у-ГТГ нарастала медленно и превышала исходные значения в 3,5 раза, начиная со второй недели и до конца эксперимента (табл. 3). Диурез в КГ вырос на 30,5% по сравнению с ИГ (р<0,05). В группе НП отмечено снижение диуреза в сравнении с ИГ на 20,8%(р>0,05). В сравнении с КГ падение диуреза было статистически достоверным и свидетельствует о выраженных функциональных изменениях в почках и периферическом вазодилятирующем действии препарата.

Таблица 3

Динамика энзимурии при моделировании ЭН

Показатель ИГ КГ (7 сутки) КГ (14 сутки) КГ (21 сутки)

ЛДГ 0,32±0,01 2,42±0,02* 1,6±0,03* 0,4±0,04

у-ГТГ 0,7±0,02 1,3±0,03 2,5±0,03* 2,4±0,01*

* - р<0,05 по сравнению с ИГ

В группе ДП прирост диуреза составил 18,% в сравнении с ИГ (р<0,05/ В ходе лечения экспериментальных животных в группе НЛ диурез был снижен к 14 дню терапии на 49,6%, что свидетельствовало о повреждении мембран почечных канальцев. В группе ДЛ произошло восстановление диуреза по сравнению с ИГ (р<0,05). Биохимические показатели при ЭН приведены в таблице 4.

Таблица 4

Биохимические показатели сыворотки крови и мочи (креатинин и мочевина) при ЭН

Показатель (ммоль/л) Норма Группы экспериментальных животных

ИГ КГ НП ДП НЛ ДЛ

Креатинин сыворотки 85,1±5,2 7 99,5± 6,5 300,4± 16,9 131,8± 19,5 156,7± 17,2 90,67± 4,21 93,5 + 5,83

мочи 21 -30 9,3± 1,2 12,8± 2,2 11,1±3,0 10,4± 2,3 9,5± 2,1 9,8±2,7

Мочевина сыворотки 9,03±0,5 1 6,5 ± 0,5 29,6 ± 12,1* 23,3 ± 8,1' 35,1 ± 5,6* 5,79 ± 0,79.. 7,58 ± 1,27..

мочи * „--п 698832 245,7 ± 73,7 79,1 ± 18,1* 153,2 ± 13,0*.. 67,5 ± 14,2* 70,7 ± 13,1* 56,4 ± 23,3*

* - р<0,05 по сравнению с ИГ

** - р<0,05 по сравнению с КГ

Концентрация мочевины в сыворотке животных КГ выросла до 355,4% (р<0,05). Нифедипин зарекомендовал себя более эффективным препаратом по сравнению с диуманкалом - концентрация мочевины под его воздействием выросла на 258,5% (р<0,05), в то время как при применении диуманкала изучаемый показатель вырос на 440% (р<0,05). Подобная картина наблюдалась и при определении концентрации мочевины в моче — при использовании нифедипина определялось стойкое снижение на 37,7% (р<0,05), а диуманкала на 72,5% (р<0,05) (табл. 4).

Подобная картина наблюдалась и при определении концентрации мочевины в моче — при использовании нифедипина определялось стойкое снижение на 37,7%, а диуманкала на 72,5% (р<0,05). Концентрация мочевины в сыворотке крови животных, получавших АК, нормализовалась к 14 дню лечения, при этом концентрация мочевины в моче оставалась достаточно низкой: НЛ -71,2% и ДЛ- 89,3% (р<0,05).

Энзимурия была наиболее информативным показателем изучаемых АК (табл. 5).

Таблица 5

Динамика энзимурии при лечении и профилактике ЭН

Показатель НП ДП НЛ ДЛ

ЛДГ 0,41±0,03 0,33±0,02* 0,51±0,04* 0,37±0,02*

у-ГТГ 1,5±0,06* 1,3±0,05* 1,12±0,03* 0,71±0,01*

* - р<0,05 по сравнению с КГ

На фоне профилактического применения АК отмечено снижение активности энзимурии. На протяжении эксперимента в группах НП и ДП активность ЛДГ была выше, чем в ИГ, но отличалась от КГ (р<0,05) и была более выраженная у диуманкала. При лечении показатели энзимурии приходили в норму только в группе ДЛ (табл. 6), статистически достоверно отличаясь от подобных показателей КГ.

При ЭП диурез у лабораторных животных был снижен на 36,7%, что сопровождалось снижением экскреции натрия до 110,15±0,02 ммоль/л. Суммарное количество мочи, выделенной лабораторными животными, получавшими АК, оказалось выше на 74,9% по сравнению с КГ (р<0,001).

Таблица 6

Биохимические показатели крови у животных с ЭП при применении АК

Показатели (ммоль/л) КГ (п=12) ДП (п=12) НП (п=12) Сравнение

РгРг Р1-РЗ Р2"РЗ

Глюкоза 6,53±0,05 6,05±0,08 7,32+0,19 *** *** ***

Креатинин 109,99±2,96 94,00+2,25 119,97+3,00 * ***

Мочевина 7,42±0,22 5,39±0,22 6,02±0,08 *** *** *

Калий 4,85+0,06 4,36±0,04 5,15±0,07 ** *** ***

Натрий 148,45+0,64 136,89+1,24 139,04±3,24 *** ** -

Хлориды 112,62±0,55 109,38±0,27 110,40±1,08 *** - -

Кальций 2,95±0,08 2,73±0,07 3,21+0,04 * ** ***

Фосфаты 1,30±0,02 1,24±0,02 1,32±0,03 * - *

Магний 1,20+0,02 1,2410,02 1,23+0,02 - - -

- р>0,05; "*"- р<0,05; "**" - р<0,01; "***" - р<0,001 при сравнении групп

На фоне приема АК было отмечено усиление экскреции калия и натрия. При сравнительной оценке АК различных групп выявлено: на фоне нифедипина отмечалось некоторое усиление экскреции натрия по сравнению с диуманкалом (2,1% против 1,7%), однако экскреция калия заметно усиливалась только на фоне применения диуманкала (1,2% против 0,5%) (р<0,001). В наших исследования СКФ повышалась, начиная со второй недели эксперимента. В других работах (Брюханов В.М. и соавт., 2008), наоборот, отмечено снижение СКФ. Мы считаем, что снижение СКФ в созданной модели ЭН, является неблагоприятным прогностическим фактором и связано с изменением почечного кровотока, что выявлено в эксперименте (Шыырыпай У.В. и соавт., 2008) и отмечено в клинической практике (Мухин М.А., 2007).

С учетом полученных данных проанализированы биохимические показатели при использовании АК у больных с калькулезным пиелонефритом. Отмечалось снижение содержания в сыворотке крови креатинина на 5,1%, калия - 5,1%, натрия - 2,2%, хлоридов - 6,5% (р<0,05). У 26 пациентов были выявлены различные типы метаболических нарушений, которые могли послужить основой камнеобразования в мочевых путях (гиперкальцийурия, гипероксалурия, гипоцитратурия, гипомагнийурия и их комбинации). При их исследовании они не имели достоверных различий на фоне приема АК и были рассчитаны как средние значения.

На фоне проведения традиционного лечения повышение в сыворотке крови уровня натрия на 2,1%, а также снижение уровня хлоридов (на 0,9% против 2,3%) (р<0,005), что не выходило за пределы физиологических величин (рис. 1). При использовании АК бензопиранового ряда (диуманкал) экскреция кальция снижалась по сравнению с КГ на 17%, а магния на 11%, что служит положительным моментом в процессах ингибирования камнеобразования. Диурез во вненагрузочных условиях (рис. 2, 3) у больных с калькулезным пиелонефритом при использовании АК вырос на 46,6% по сравнению с традиционным лечением (24,6%) (р<0,005). СКФ возросла незначительно, что может быть обусловлено внепочечными факторами ее регуляции в условия воспалительного процесса в паренхиме.

ЕЯ до лечения (п=57) И АК (п=29) □ традиционное лечение (п=28)

Рис. 1. Сравнительная динамика электролитов мочи (в %) у больных с калькулезным пиелонефритом при различных способах лечения

1,5

1,08

диурез мл/мин

В контроль ■ до лечения □ АК Ш традиционное лечение

Рис. 2. Диурез (мл/мин) во вненагрузочных условиях у больных с калькулезным пиелонефритом при различных способах лечения.

И контроль (п=12) В до лечения (п=57)

□ диуманкал (п=29) й традиционное лечение (п=28)

Рис. 3. СКФ (мл/мин) у больных с калькулезным пиелонефритом на фоне применения диуманкапа в комплексном лечении и традиционной терапии.

Применение АК в комплексной терапии калькулезного пиелонефрита положительно сказывается на выделительной функции почек, так как способствовало приближению изучаемых показателей экскреторной функции почек к данным КГ.

Проведена комплексная морфофункциональная оценка ЭН при использовании АК. Диаметр собирательных трубочек на вершине и по ходу почечного сосочка животных ИГ характеризовался однородностью и составлял 19,33 ±1,41 мкм, без кальциевых депозитов. Во всех группах животных с ЭН развились изменения, которые характеризовали течение воспалительного процесса. Под слизистой лоханок и чашечек обнаруживалось полнокровие, мелкие кровоизлияния, в ней и подлежащей ткани имелась выраженная инфильтрация лейкоцитами, гистиоцитами и лимфоцитами. Наблюдались очаги некроза слизистой, где имелось ее замещение грануляционной тканью. Эпителий на остальном протяжении с явлениями воспалительной гиперплазии. Межуточная ткань слоев почки, больше мозгового слоя была отечна, гиперемирована с выраженной лимфо-лейкоцитарной инфильтрацией и образованием микроабсцессов. Эпителий канальцев с явлениями паренхиматозной белковой дистрофии: в цитоплазме мелкодисперсные эозинофильные гранулы разной интенсивности окрашивания, что отражало наличие гиалино-капельной дистрофии. Эпителиоциты канальцев с оптически пустыми вакуолями в цитоплазме. В просветах канальцев и собирательных трубочек выявлялись цилиндры из слущенного эпителия и лейкоцитов, пропитанных солями кальция. При гистохимическом анализе определялся диффузный мелкоочаговый интерстициальный и внутриканальцевый кальциноз с мелкоочаговым нарушением целостности стенки канальцев (табл. 7).

Таблица 7

Размеры просвета собирательных трубок и кальциевых депозитов

Группы Просвет собирательных Размер кальциевых

животных трубок (мкм) депозитов (мкм)

ИГ (п=6) 19,33 ± 1,41 нет

КГ (п=5) 40,91 ± 1,9 9,03 ± 0, 54*

НП (п=6) 21,23 ±0,55 7,9 ± 0,55*

ДП(п=5) 21,64 ±0,87 8,2 ± 0,89*

НЛ (п=6) 28,86 ±2,21 7,6 ± 0,74*

ДЛ(п=6) 31,21 ±1,81 8,2 ± 0,69*

* - р<0,05 по сравнению с ИГ

Диффузно-очаговый острый канальцевый некроз сопровождался мелкоочаговым тубуло-интерстициальным воспалением с участием нейтрофильных лейкоцитов и лимфоцитов. Очаговый тубулит зоны прямых канальцев. Диаметр собирательных трубочек животных с ЭН в два раза превышал показатели у животных ИГ. В мозговом веществе отмечали расширение системы собирательных трубочек, преимущественно на вершине почечного сосочка с локализацией кальциевых депозитов, что соответствует литературным данным (Брин В.Б. и соавт., 2009).

Морфологическая характеристика почек в группах НП и ДП выглядела иначе. Лоханки содержали экссудат, представленный лейкоцитами с незначительной примесью макрофагов, эритроцитов, сосуды слизистой оболочки и ткани мозгового слоя были полнокровны. Эпителий был неодинаков по своей толщине, что отражало различные этапы воспалительной регенерации. Грануляционная ткань не обнаруживалась, в слизистой отмечена умеренно выраженная лимфо-гистиоцитарная инфильтрация без примеси лейкоцитов. Межуточная ткань мозгового слоя имела очаговую умеренно выраженную лимфоцитарную и слабо выраженную лейкоцитарную инфильтрацию. При гистохимическом анализе определялся диффузный мелкоочаговый интерстициапьный и внутриканальцевый капьциноз без нарушения целостности стенки канальцев. Диффузно-очаговый острый канальцевый некроз сопровождался слабым тубуло-интерстициальным воспалением. Собирательные трубочки были однородные с единичными расширениями, практически не отличаясь от показателей ИГ.

Несмотря на положительную динамику биохимических показателей, проведенный анализ не смог определить морфологические изменения групп НЛ и ДЛ от групп НП и ДП. Однако при гистохимическом анализе выявлен ряд отличий: также определялся диффузный мелкоочаговый интерстициапьный и внутриканальцевый кальциноз, но с единичными нарушениями целостности стенки канальцев. Диффузно-очаговый острый канальцевый некроз сопровождался слабым тубуло-интерстициальным воспалением. Средний размер кальциевых депозитов не отличался от показателей НП и ДП, но их количество было больше - до 10-20 в/зр, в умеренно расширенных собирательных трубочках, что свидетельствует о протективном действии АК. Подобные изменения описаны в литературе (Жариков А.Ю. и соавт., 2011), при использовании а-токоферола, что сопровождалось экспрессией внутрипочечных ингибиторов кристаллизации.

При ультрамикроскопическом исследовании в группах ЭН были выявлены деструктивные некробиотические процессы. Отмечались отек кариоплазмы, краевое стояние и конденсация хроматина, извитость и неравномерность толщины клеточных мембран. В мембранах клеток клубочков обнаруживались отложения ЦИК- В клетках эпителия проксимальных канальцев выявлены нарушения кариоцитоплазматического отношения, а также угнетение функции ядер. В группах животных ДЛ и НЛ отмечались схожие изменения, однако имелись некоторые отличия: несмотря на отек кариоплазмы ядра функционально были более активны, как при начальных стадии процессов апоптоза (рис. 4 и 5).

Рис. 4. Клетки проксимального извитого канальца животных КГ. Неравномерность толщины и извитость клеточных мембран. Отек кариоплазмы, начало конденсации хроматина и смещения к периферии. Увеличениех 10000

Рис. 5. Клетки дистального извитого канальца животных группы НЛ. Отек и вакуолизация цито- и кариоплазмы. Увеличение х 10000.

При электронной микроскопии паренхимы почек животных с ЭН изменения подобны выявленным при ЭП, что свидетельствует о том, что процессы апоптоза являются одними из ключевых звеньев в цепи патогенеза уролитиаза и сопровождающего его пиелонефрита.

При ЭП микроскопически у всех животных развились изменения, которые характеризовали течение острого пиелонефрита. Под слизистой лоханок и чашечек обнаруживалось полнокровие, мелкие кровоизлияния, в ней и подлежащей ткани имелась выраженная лейкоцитарная и лимфо-гистиоцитарная инфильтрация с образованием лимфоидных узелков. Наблюдались очаги некроза слизистой. Эпителий на остальном протяжении с явлениями воспалительной гиперплазии. Межуточная ткань слоев почки, но больше мозгового слоя отечна и гиперемирована с мелкоточечными кровоизлияниями, и образованием микроабсцессов. Межуточная ткань слоев почки, но больше мозгового слоя отечна и гиперемирована с мелкоточечными кровоизлияниями с образованием микроабсцессов. Эпителий канальцев с явлениями паренхиматозной белковой дистрофии: в цитоплазме мелкодисперсные эозинофильные гранулы разной интенсивности окрашивания. Некоторые эпителиоциты канальцев были с оптически пустыми вакуолями в цитоплазме.

Морфологическая картина почек животных с ЭП, получавших АК, выглядела несколько иначе. Лоханки содержали экссудат, представленный лейкоцитами с незначительной примесью макрофагов и эритроцитов. Сосуды слизистой оболочки и ткани мозгового слоя были полнокровны. Эпителий не имел дефектов, но был неодинаков по своей толщине. Грануляционная ткань не обнаруживалась, в слизистой имелась умеренно выраженная лимфо-гистиоцитарная инфильтрация без примеси лейкоцитов. Межуточная ткань мозгового слоя отечная, с умеренно выраженной очаговой лимфоцитарной и лейкоцитарной инфильтрацией.

В обеих группах животных с ЭП при электронной микроскопии были выявлены деструктивные некробиотические процессы (рис. 6). Отмечались отек кариоплазмы, краевое стояние и конденсация хроматина, извитость и неравномерность толщины клеточных мембран. В мембранах клеток клубочков обнаруживались отложения циркулирующих иммунных комплексов.

В клетках эпителия проксимальных канальцев выявлены нарушения кариоцитоплазматического отношения, и угнетение функции ядер. В группах животных с ЭП, получавших АК, отмечались схожие изменения: вакуольная и

жировая капельная дистрофии, но ядра функционально были более активны (рис. 7).

Рис. 6. Клетки клубочка при ЭП. На мембранах отложения ЦИК. Увеличениех 10000

Рис. 7. ЭП на фоне применения АК. Клетки проксимального извитого канальца. Единичные вакуоли. Увеличениех10000

При проведении РКС у лабораторных животных выявлены признаки токсического поражения (рис. 8), с изменениями структурной организации почек. Выявлена обратимость морфологических изменений при использовании АК (рис. 9).

Рис. 8. Морфологическая картина после введения урографина. Окраска Hematoxylin Gill 2, Eosin-Y, увеличение 7 х 400

а. Клубочки - отек мезангия, увеличение интракапиллярной сети, сужение мочевого пространства.

б. Канальцы - выраженные дистрофические изменения в виде преобладания баллонно-капельной дистрофии, очаговый некроз эпителия канальцев, тубулорексис, в просвете - тканевой детрит.

Рис. 9. Морфологическая картина после введения урографина и диуманкала.

Окраска Hematoxylin Gill 2, Eosin-Y, увеличение 7 х 400

а. Клубочки - слабовыраженный отек мезангия, в котором имеется экссудат.

б. Канальцы - обратимое мутное набухание и гиалиново-капельная и баллонная дистрофии. Единичные некрозы эпителиоцитов канальцев. Тканевого детрита в просвете канальцев мало.

В канальцах выявлены значительные дистрофические изменения эпителия в виде набухания и отделения эпителиоцитов от базальных мембран и друг от друга, сопровождающиеся потерей ядер, кариолизисом и десквамацией эпителиальных клеток. В отдельных полях зрения канальцы были истончены и сливались в кистоидные участки. Токсическое действие урографина нами продемонстрировано в ИГ, а в случае проведения рентгенконтрастных исследований у больных МКБ, высокая степень проявления структурных, и как следствие, функциональных изменений не вызывает сомнения. Обратимость вызванной нефропатии при использовании АК нами проиллюстрирована значительным снижением степени выраженности структурных изменений почки, что в литературе носит теоретически обоснованный характер (Волгина Г.В., 2007; Cohen М„ 2009).

Учитывая пути регуляции ферментов каскада процесса апоптоза, было высказано предположении о регуляции этого процесса при использовании АК. Сравнительная оценка ультраструктурных изменений при применении АК позволяет не только прояснить роль апоптоза при МКБ, но и судить о кальций-опосредованных путях коррекции выявленных нарушений, что видно из рис. 10.

Г

■

а.

Рис. 10. Характерные признаки апоптоза при ЭН. Увеличение х 10000

а. Почечный клубочек. Вакуолизация подоцитов. Ядра имеют глубокие выпячивания ядерной оболочки, увеличивающие площадь ядра, а, следовательно, и контакт с цитоплазмой, что свидетельствует о повышенном функциональном состоянии ядра. Канальцы цитоплазматической сети расширены. Конденсация хроматина у ядерной оболочки.

б. ЭН при использовании АК. Проксимальный извитой каналец. В ядре -набухание кариоплазмы. В цитоплазме единичные вакуоли, содержащие белок. Эндотелиоциты и базальная мембрана, митохондрии без структурных нарушений.

Созданные модели ЭН и ЭП сопровождались повреждением канальцевого аппарата и проявлялись ультраструктурными изменениями, характерными для апоптоза. Наряду с такими клетками обнаруживались и некротизированные клетки. Вышеуказанные изменения были менее выражены в группах животных, получавших АК, что было отмечено при количественном пересчете апоптотически измененных и некротизированных клеток (табл. 8).

Таблица 8

Результаты электронной микроскопии при ЭН

Показатели (в %) Апоптотически измененные клетки Некротически измененные клетки Р

КГ (п=46) 27,13±0,40 9,49±0,25 0,001

ДЛ (п=34) 16,91+0,53 7,15+0,15 0,001

НЛ (п=12) 13,5+0,42 5,01+0,36 0,001

* - р<0,05 по сравнению с ИГ

У лабораторных животных с ЭН процессы апоптоза преобладали над процессами некроза, причем в группах животных, получавших АК, эти изменения были менее выражены по сравнению с животными КГ. В доступной литературе мы не встретили сведений, описывающих данные процессы.

Проведена оценка локального кровотока при различных формах МКБ и определены значимые показатели, характеризующие почечную гемодинамику.

На стороне поражения у больных с камнями почки (табл. 9) Утах в ПА была снижена на 36,2%, на уровне СА снижался на 10,5%, а в МДА на 42,1% (р<0,05).

Таблица 9

Характеристика почечного кровотока у больных с камнями почки

Уровень оценки Показатель Пораженная сторона Контрольная группа

Скоростные характеристики

Почечная артерия V » шах 0,37+0,01* 0,58±0,06*

V » тш 0,14±0,01* 0,27±0,02*

Сегментарная артерия Ушах 0,34±0,01* 0,38±0,02*

V » Ш1П 0,14±0,00* 0,19±0,01*

Междолевая артерия V * тах 0,22±0,00* 0,38±0,02

Упг.п 0,09±0,00 0,18±0,01

Расчетные показатели

Почечная артерия РІ 1,03±0,01* 1,15±0,06

м 0,62±0,01* 0,57±0,01

Сегментарная артерия РІ 1,33±0,08 0,83±0,02

ш 0,69+0,02 0,5610,01*

Междолевая артерия РІ 1,25+0,01* 1,14±0,06

ш 0,59±0,00* 0,57±0,01

* - р<0,05 по сравнению со стороной обструкции

Ут„ была снижена на 36,1% на уровне ПА и на 26,3% на уровне СА (р<0,05). В ПА и МДА Ут1П была ниже показателя контрольной группы на 50% (р>0,05). Расчетные показатели у больных с камнями почек были изменены в ПА и МДА: Р1 снижался в ПА на 10% и повышался в МДА на 3,5% (р<0,05), Ш повышался на всех уровнях артериальной сети: в ПА на 8,7%, в СА на 3,8%, а в МДА на 13,5% (р<0,05). У всех больных с камнем мочеточника в период

почечной колики также были выявлены различные изменения скоростных и расчетных показателей почечного кровотока. На стороне поражения Утах была снижена на уровне ПА на 34,5%, СА на 36,8% (р<0,05). Утш была снижена в ПА на 44,5%, в СА на 47,4% (р<0,05).

Показатели скоростей кровотока на уровне МДА увеличивались Угтх на 2,6%, Утт на 5,6% (р>0,05) (табл. 10).

Таблица 10

Характеристики почечного кровотока у больных с камнем мочеточника в

период почечной колики

Уровень оценки Показатель Пораженная сторона Контрольная группа

Скоростные характеристики

Почечная артерия V * шах 0,38+0,03* 0,58+0,06*

V » тіп 0,15±0,01* 0,27±0,02*

Сегментарная артерия V * тах 0,23+0,01* 0,38+0,02*

V ■ » тіп 0,09±0,01* 0,19±0,01*

Междолевая артерия V 0,39±0,02 0,38±0,02

V * тіп 0,19±0,02 0,18±0,01

Расчетные показатели

Почечная артерия Рі 1,04±0,03 1,15±0,06

ш 0,61±0,01 0,57±0,01

Сегментарная артерия рі 0,77±0,02 0,83±0,02

м 0,59±0,01* 0,56±0,01*

Междолевая артерия РІ 1,11 ±0,04 1,14±0,06

ш 0,57±0,02 0,57±0,01

* - р<0,05 по сравнению со стороной обструкции

Увеличение ЛСК, при сохранении нормальных показателей сопротивления сосудистой стенки почечных сосудов на периферии кровеносного русла (МДА) мы связываем с усилением кровотока через кжетамедуллярные клубочки (сброс крови по системе шунтов), как патогенетически обоснованный компенсаторный механизм, который описан в литературе (Асфандияров Ф.Р. и соавт., 2008; АЬс! ЕИаЬ М. е1 а1., 2010).

У больных с хроническим нарушением уродинамики (больные с конкрементом мочеточника различной локализации, через несколько суток

после купирования почечной колики) также обнаруживали изменения почечного кровотока на всех уровнях артериальной сети (табл.11).

Таблица 11

Характеристики почечного кровотока у больных с камнем мочеточника

Уровень оценки Показатель Пораженная сторона Контрольная группа

Скоростные характеристики

Почечная ^шах 0,44+0,04 0,58+0,06*

артерия ^щіп 0,17+0,01* 0,27±0,02*

Сегментарная ^шах 0,27±0,00 0,38±0,02*

артерия V » Ш1П 0,07±0,00 0,19±0,01*

Междолевая V * шах 0,30±0,03 0,38±0,02

артерия V ■ * Ш1П 0,12±0,01 0,18+0,01

Расчетные показатели

Почечная РІ 1,03±0,08 1,15+0,06

артерия ш 0,61+0,03 0,57±0,01

Сегментарная РІ 0,52+0,01* 0,83+0,02

артерия ш 0,74±0,02 0,56±0,01*

Междолевая РІ 0,97±0,09 1,14±0,06

артерия ш 0,60±0,02 0,57+0,01

* - р<0,05 по сравнению со стороной обструкции

На стороне поражения Утах была снижена на уровне ПА на 24,1%, СА на 28,9% (р<0,05). Утт была снижена в ПА на 37,1%, а в СА на 63,2% (р<0,05). В отличие от пациентов с камнем мочеточника в период почечной колики показатели скоростей кровотока на уровне МДА были снижены на 21% (р<0,05), что, свидетельствует о возвращении почечной гемодинамики к показателям, характерным для нарушения уродинамики ВМП, при прекращении работы компенсаторных механизмов в период почечной колики. Однако, среди расчетных показателей, Ш на уровне СА увеличивался на 32,1% (р<0,05). Это свидетельствует о хроническом течении ишемических процессов в паренхиме, что подтверждается морфологическими исследованиями (Шорманов И.С. и соавт., 2008).

Проведенные исследования позволили выявить в изучаемых группах не только анатомический уровень поражения артериальной сети, но и выделить

статистически значимые показатели изменения почечной гемодинамики: Утах, Утт, Ш, которые в дальнейшем были нами изучены при проведении различных способов лечения больных уролитиазом: ДЛТ и экспульсивной ККТ.

Максимальные изменения изучаемых показателей были зафиксированы в первые сутки после ДЛТ. У пациентов с внутрипочечным типом строения лоханки изменения кровотока в ПА на стороне поражения были выражены в большей степени и характеризовались уменьшением Утах на 45,6%, Ут„ на 17,1% и увеличением Щ на 23,9% (р<0,05). У пациентов с внепочечным строением лоханки в случае полного разрушения камня до мелких фрагментов и их быстрой эвакуации уже на 3-й сутки наблюдали четкую тенденцию обратного развития процесса (Утах 0,6±0,03; Утш 0,22±0,05; Ш 0,69±0,02) с возвращением показателей к исходным на 7-е сутки (Угаах 0,59±0,03; УШ1П 0,25±0,02; Ш 0,65+0,01). Замедление этого процесса отмечали в случае образования крупных фрагментов с низкой тенденцией к самостоятельному отхождению. Характеристика ренальной гемодинамики в зависимости от строения почечной лоханки при использовании АК в доступной литературе впервые была описана в наших исследованиях (Выходцев С.В. и соавт., 2003). Больные с исходно нарушенной уродинамикой в течение недели сохраняли неудовлетворительные показатели кровотока. Сроки восстановления почечной гемодинамики зависели от типа строения почечной лоханки. Ушах, У,шп, Ш оценивали на 1-е, 3-й и 7-е сутки после первого сеанса ДЛТ (рис. 11, 12)

—♦ -Внутрипочечный тип лоханки —С— Внепочечный тип лоханки —Смешаный тип лоханки

Рис. 11 .Динамика Утах кровотока в ПА

До начала ДЛТ 1 сутки после ДЛТ 3 сутки после ДЛТ 7 сутки после ДЛТ

-Внутрипочечный тип лоханки —о—В непочечный тип лоханки —а— Смешаный тип лоханки

Рис. 12 Динамика Я! в ПА

Хроническое нарушение уродинамики и гипоксия почечной паренхимы снижают способность к изгнанию конкремента из мочевых путей, что определяет целесообразность фармакологической защиты с использованием АК, как препаратов, обладающих противоишемическим действием. Были изучены характеристики почечного кровотока у больных с камнями мочеточника после ДЛТ при использовании АК. У больных с камнями мочеточника изменения почечного кровотока при применении АК носили достоверный характер уже на 3 сутки после проведения ДЛТ. Изменения были выражены на уровне СА и МДА, за счет уменьшения И на этом уровне и, как следствие, повышения что характеризует противоишемические свойства АК (табл. 12).

Таблица 12

Изучаемые показатели почечного кровотока на стороне конкремента

у больных после ДЛТ при использовании АК

Показатель Уровень оценки Сроки

1 сутки 3 сутки 7 сутки

V * шах ПА 0,38±0,03* 0,37±0,04 0,44+0,01*

СА 0,27±0,01* 0,27+0,00 0,30+0,02

МДА 0,35±0,02 0,30±0,03 0,35±0,03

V * шш ПА 0,18+0,01* 0,17+0,01* 0,18+0,01*

СА 0,14+0,01* 0,07+0,00 0,22±0,01

МДА 0,19+0,02 0,12±0,01 0,14±0,01

м ПА 0,56±0,01 0,61 ±0,03 0,59+0,01

СА 0,54±0,01* 0,68±0,02 0,55±0,01

МДА 0,57+0,02 0,57+0,02 0,58+0,01

Проведена сравнительная оценка противоишемических свойств АК у больных с камнями мочеточника при экспульсивной ККТ (табл. 13, 14).

Таблица 13

Изучаемые показатели почечного кровотока у больных

при ККТ с применением диуманкапа в дозе 30 мг/сут

Уровень оценки Показател ь Пораженная сторона Диуманкал Плацебо

Почечная артерия V *тах 0,4410,04 0,5410,06* 0,4610,04*

V * тіп 0,1710,01* 0,2610,02* 0,2210,02*

И 0,61Ю,03 0,5510,03 0,59Ю,02

Сегментарная артерия V *тах 0,2710,00 0,3810,02* 0,3110,05*

V * тш 0,07Ю,00 0,17Ю,01* 0,1310,06*

ш 0,7410,02 0,5610,01 0,63+0,07

Междолевая артерия ^тах 0,ЗОЮ,03 0,3710,02 0,3210,02

V * тіп 0,12Ю,01 0,1610,01 0,1410,03

ы 0,6010,02 0,5810,01 0,60Ю,03

* - р<0,05 по сравнению со стороной обструкции

Таблица 14

Скоростные и расчетные характеристики почечного кровотока у больных

при ККТ с применением нифедипина в дозе 40 мг/сут

Уровень Показатель Пораженная Нифедипин Плацебо

оценки сторона

Почечная артерия V * шах 0,4410,04 0,52Ю,02* 0,4610,04*

V * тіп 0,1710,01* 0,2510,02* 0,2210,02*

ш 0,61Ю,03 0,5610,03 0,5910,02

Сегментарная артерия V * тах 0,2710,00 0,38Ю,02* 0,31+0,05*

^тіп 0,0710,00 0,1710,01* 0,1310,06*

ш 0,7410,02 0,5610,01 0,6310,07

Меж долевая артерия V * тах 0,3010,03 0,3710,02 0,3210,02

V * тт 0,1210,01 0,16+0,01 0,1410,03

ш 0,6010,02 0,57+0,03 0,6010,03

Неполная обструкция мочеточника камнем на стороне поражения вызывает снижение Утах в ПА в среднем до 0,44 м/с, что по сравнению с контрольной группой меньше на 25% (Утах исходно в контрольной группе составила 0,52 м/с). На 5 сутки после начала ККТ как в опытной, так и в контрольной группах, Утах в ПА увеличилась до 0,58 м/с, (р>0,05). В опытной группе на стороне обструкции на фоне ККТ Утах достоверно увеличилась с 0,44 м/с до 0,54 м/с. Ш в ПА в обеих группах изменялся незначительно (р>0,05).

Показатели, характеризующие состояние гемодинамики в изучаемых группах больных с камнями мочеточника, варьировали в пределах нормы. Лабораторные показатели не отличались друг от друга, учитывая метаболическую нейтральность используемых АК. До начала лечения у больных отмечался лейкоцитоз, который в процессе лечения снижался и достигал верхней границы нормы к 7 - 10 суткам лечения, что, несомненно, связано с нормализацией уродинамики ВМП и проводимой терапией. У большинства больных имела место лейкоцитурия и микрогематурия, связанные с миграцией конкремента по мочеточнику.

Больные были разделены на 2 группы. Основная группа (п=36) получала одновременно с традиционной терапией (спазмолитики, водная нагрузка, физиотерапия, по показаниям - антибактериальная терапия) антагонисты кальция - нифедипин (40 мг/сут) и диуманкал (30 мг/сут). Контрольная группа (п=29) получала только традиционную терапию. В свою очередь, каждая группа была разделена на 3 подгруппы в соответствии с локализацией осколков конкремента (верхняя треть - в/3, средняя треть - ср/3 и нижняя треть - н/3). Эффективность камнеотхождения в подгруппе пациентов с камнями в/3 мочеточника в группе, принимающих АК составила 87%, в то время как в группе контроля 82% (р<0,05). В подгруппах пациентов с локализацией конкремента в ср/3 мочеточника эффективность составила 86 и 80 % соответственно, и было статистически недостоверно (р>0,05). Эффективность камнеотхождения в подгруппе пациентов с камнями н/3 мочеточника в группе, принимающих АК и в группе контроля практически не отличалась и составила 82% (р<0,05).

Как видно из представленных ранее данных, неполная обструкция мочеточника камнем на стороне поражения вызывала снижение Утах и Ут1П в ПА по сравнению с контрольной группой на 25%. На фоне ККТ на стороне обструкции Утах достоверно увеличилась с 0,44 м/с до 0,54 м/с, а в СА Утах достоверно увеличилась с 0,27 м/с до 0,38 м/с в течение 5 суток после начала

лечения (р<0,05) при незначительном и статистически недостоверном снижении Ш в ПА и СА. Статистически значимых изменений в дистальном отделе артериальной почечной сети на уровне МДА, а также между производными дигидропиридинового ряда (нифедипин) и бензопиранами (диуманкал) нами выявлено не было.

Таким образом, проводимая ККТ больным с камнем мочеточника с применением АК различных групп на 5-7 сутки терапии приводит к нормализации почечной гемодинамики, что проявляется увеличением ЛСК в артериальной сети на стороне обструкции и снижением индекса периферического сопротивления.

Экспульсивная ККТ при использовании АК показала свою эффективность (рис. 13). При локализации камня в в/3 мочеточника выявлено движение конкремента в пределах 1-2 позвонков. У 12 больных (локализация камня в н/3 мочеточника) в течение 2-3 недель на фоне проводимой терапии произошло отхождение конкремента размерами от 2 до 4 мм. 13 больных (локализация камня в ср/3 и н/3 мочеточника) в течение 3 недель после выписки из стационара выделили камень, размеры которого не превышали 6 мм. Двум больным, у которых камень мочеточника размером около 7 мм сочетался с камнем почки, ввиду отсутствия тенденции к отхождению конкремента в течение 2 недель и интермитирующим болевым синдромом, была проведена контактная трипсия конкремента мочеточника. После выписки больных из стационара отмечено отхождение осколков раздробленного конкремента в течение 7-10 дней. Последующее наблюдение пациентов в период от 6 месяцев до 1 года показало отсутствие камнеобразования, несмотря на среднепопуляционные изменения метаболического спектра мочи.

Споки (нед)

ПАК ШПлацебо

Рис. 13. Сроки отхождения конкрементов на фоне проводимой комплексной камнеизгоняющей терапии

Анализ данных по срокам отхождения конкремента показал широкий временной диапазон - от 1 до 5 недель и более. Такая вариабельность в отхождении конкремента обусловлена главным образом размерами камня и его локализацией. Несмотря на то, что не было выявлено статистически достоверной разницы в сроках отхождения конкрементов между двумя группами больных, все же следует отметить, выраженную тенденцию к более раннему отхождению камня в группе пациентов, которые принимали диуманкал. Кроме того, определяется взаимосвязь между длительностью приема препарата и уменьшением срока отхождения конкремента.

Снижение интенсивности боли у пациентов, принимавших АК, подтверждено нами с помощью объективной оценки по визуально-аналоговой шкале (УАБ). Интенсивность болевого синдрома у больных, получавших ККТ в сочетании с АК, и у больных получавших ККТ и плацебо носила разный характер. До начала лечения, нет статистически достоверной разницы в оценке боли пациентами в обеих группах, то на 3 - 5 сутки отмечается разница. В группе получавших АК преобладают пациенты со средней выраженностью болевого синдрома (4,2 ± 0,7), в то время как пациенты, получавшие плацебо отмечали более сильную интенсивность боли (6,4 ± 0,9). К 7 - 10 суткам после начала ККТ при сочетанном примении АК у пациентов, боли не было (0,5 ± 0,0), а в группе принимавших плацебо имела место незначительная боль (2,1 ± 0,2). Механизм анапьгетического АК можно объяснить несколькими причинами. АК усиливают действие, как экзогенного морфина, так и его эндогенных аналогов. Не исключено и седативное действие АК на центральную нервную систему, т.к. рецепторы АК, обладающие к ним высоким сродством, обнаружены в головном мозге. Болеутоляющее действие опиатов обусловлено снижением входа ИК в клетки и их связыванием с синаптическими мембранами. По результатам наших клинических исследований, производные бензопирана обладают анапьгетическим эффектом, что подтверждено экспериментальными исследованиями Д.Ю. Ивкина (2011).

Побочные эффекты АК в основном связаны с фармакологическими свойствами, а их частота в значительной мере зависит от дозы препарата. Особенностью диуманкала, как производного бензопиранов, по сравнению с другими АК является высокая активность (30 мг/сут) при низкой токсичности (1ЛЭ50 - 2500 мг/кг) и большой терапевтической широте, что в принципе характерно для препаратов кумаринового ряда. В основном больные диуманкал переносят хорошо. Всем больным, получавшим диуманкал, в обязательном

порядке проводили контроль АД, пульса, а также ЭКГ. При этом обращали внимание на предсердно-желудочковую проводимость (контроль интервала P-Q) и возможность «синдрома обкрадывания» миокарда (контроль сегмента S-T). Субъективная симптоматика отражалась в истории болезни.

В ходе проводимой комплексной камнеизгоняющей терапии с применением диуманкала у больных уретеролитиазом мы не наблюдали осложнений и побочных эффектов, характерных для АК. При строгом соблюдении рекомендуемой дозы, диуманкал не обладает побочными эффектами. Однако следует учитывать, что с увеличением дозы препарата могут преобладать гемодинамические эффекты. Поэтому, при недостаточном спазмолитическом эффекте не рекомендуется увеличивать дозу препарата.

ВЫВОДЫ

1. Антагонисты кальция в терапевтических дозах снижают фазную и тоническую реакцию мочеточника;

2. Антагонисты кальция in vivo оказывают диуретическое действие, снижая уровень экскреции ферментов;

3. В условиях экспериментального нефролитиаза гибель клеток происходит путем некроза и апоптоза, с преобладанием последнего. Применение антагонистов кальция снижает интенсивность вышеуказанных процессов;

4. При проведении рентгенконтрастных исследований наблюдаются признаки токсического поражения почек, выражающиеся в значительных дистрофических и структурных изменения гистологической картины. Антагонисты кальция оказывают протекторный эффект, который проявляется в уменьшении степени дистрофии и нормализации структурной организации почки;

5. Наличие конкремента в мочевых путях сопровождается изменением почечной гемодинамики. Значимыми показателями, характеризующими эти изменения, являются максимальная и минимальная скорости кровотока, а также резистивный индекс;

6. Нарушение почечной гемодинамики в период почечной колики и после дистанционной литотрипсии у больных с камнями почек и мочеточников проявляется снижением линейной скорости кровотока в почечных и сегментарной артериях;

7. Сроки восстановления гемодинамики зависят от типа строения почечной лоханки, характера фрагментации камня и времени восстановления

пассажа мочи оцениваемой при ультразвуковой допплерографии почечных сосудов;

8. Антагонисты кальция в комплексной камнеизгоняющей терапии нормализуют почечную гемодинамику, проявляющуюся увеличением линейной скорости кровотока на стороне обструкции;

9. Применение антагонистов кальция в комплексной камнеизгоняющей терапии у больных уретеролитиазом повышает эффективность лечения: снижается интенсивность болевого синдрома, ускоряется миграция конкремента с его последующим отхождением.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Новый оригинальный антагонист кальция, производное бензопирана -диуманкал рекомендуется использовать по новым показаниям в клинической практике в комплексном лечении больных уретеролитиазом в дозе 30 мг/сут;

2. В комплексной камнеизгоняющей терапии у больных уретеролитиазом целесообразно применение антагонистов кальция, обладающих вазодилятирующим действием на сосуды почек;

3. Почечную гемодинамику у больных мочекаменной болезнью необходимо оценивать при помощи ультразвуковой дуплексной допплерографии артериальной сети почек на уровне почечной, сегментарной и междолевой артерии с определением максимальной, минимальной скорости кровотока и резистивного индекса;

4. Для контроля качества проводимой терапии и прогнозирования течения мочекаменной болезни следует учитывать гемодинамические изменения в почке и возврат показателей измененного кровотока к исходным значениям на 3-5 сутки от начала лечения;

5. При назначении больным с камнями мочеточников антагонистов кальция необходимо учитывать, что эти препараты обладают спазмолитическим действием в узком диапазоне доз, а с увеличением дозы могут преобладать гемодинамические эффекты.

Список научных работ опубликованных по теме диссертации

1. Дьячук, Г.И. Исследование влияния антагонистов кальция на водный диурез и экскрецию электролитов у лабораторных животных / Г.И. Дьячук,

А.Б. Батько, Д.А. Горгиладзе // Проблемы охраны здоровья населения и окружающей среды: Мат. научн.-практ. конф - СПб., 2001. - С. 67-68.

2. Панин, А.Г. Применение антагонистов кальция в комплексном лечении больных с камнями мочеточников / А.Г. Панин, Г.И. Дьячук, А.Б. Батько //Нефрология. - 2001. - Т.5, №1. - С. 56-61.

3. Батько, А.Б. Почечная колика: нефропротективное действие антагонистов кальция / А.Б. Батько, А.Г. Панин, Г.И. Дьячук, Е.Д. Яковлева, C.B. Выходцев // Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины: Тез. докл. научн.-практ. конф. - СПб., 2002. - С. 38-39.

4. Батько, А.Б. Морфологические критерии оценки нефротоксичности лекарственных средств / А.Б. Батько, Г.И. Дьячук, P.A. Осешнюк // Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины: Тез. докл. научн.-практ. конф. - СПб., 2002. - С. 40.

5. Елисенко, А.Г. Функциональная и эндоскопическая оценка нижних мочевых путей при хроническом цистите у женщин / А.Г. Елисенко, А.Г. Панин, А.И. Новиков, М.Э. Топузов, О.В. Стецик, А.Б. Батько // Вестник СПбГМА И.И. Мечникова. - 2002. - №3. - С. 90-93.

6. Батько, А.Б. Состояние почечного кровотока у больных нефроптозом по данным ультразвуковой допплерографии / А.Б. Батько, Е.Д. Яковлева, Е.Д. Калацкая, C.B. Выходцев // Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины: Тез. докл. научн.-практ. конф. - СПб., 2002.

- С. 42-43.

7. Батько, А.Б. Исследование микрофлоры мочевых камней / А.Б. Батько, А.К. Цэндин // Вестник РГМУ. - 2003.- №2. - С. 75.

8. Выходцев, C.B. Почечный кровоток у больных нефролитиазом после дистанционной литотрипсии / C.B. Выходцев, И.В. Алексеева, А.Б. Батько // Нефрология. - 2003. - Т.7. - С. 158-159.

9. Выходцев, C.B. Мочекаменная болезнь: возможности методов функциональной диагностики / C.B. Выходцев, А.Б. Батько, Е.Д. Яковлева, Е.Д. Калацкая // Вестник СПбГМА И.И. Мечникова. - 2003.

- №1(4). - С. 50-51.

10. Карлова, H.A. Ультразвуковая допплерография в оценке нарушения почечного кровотока у больных мочекаменной болезнью / H.A. Карлова, А.Г. Панин, Е.Д. Яковлева, А.Б. Батько, Е.Д. Калацкая // Современные технологии в клинической медицине: Тез. докл. научн. конф. - М., 2003. — С. 35-36.

11. Батько, А.Б. Участие ионов кальция в патогенезе хронического пиелонефрита / А.Б. Батько, P.A. Осешнюк, Д.А. Горгиладзе, Т.В. Кипенко // Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины: Тез. докл. научн.-практ. конф. - СПб., 2004. - С. 8-9.

12. Батько, А.Б. Апоптоз в патогенезе заболеваний почек / А.Б. Батько, Д.А. Горгиладзе // Научн. сессия отделения медико-биологических наук Центрально-Черноземного научн. центра РАМН: Сб. работ. - Курск, 2004. -С. 209-210.

13. Выходцев, C.B. Состояние почечной гемодинамики у больных с различными клиническими формами мочекаменной болезни по данным ультразвуковой допплерографин / C.B. Выходцев, H.A. Карлова, А.Г. Панин, Е.Д. Яковлева, А.Б. Батько, Е.Д. Калацкая, О.В. Стецнк // Вестник СПбГМА И.И. Мечникова. - 2004. - №1. - С. 188-191.

14. Панин, А.Г. Состояние почечного кровотока как метод оценки эффективности лечения больных мочекаменной болезнью / А.Г. Панин, H.A. Карлова, Е.Д. Яковлева, А.Б. Батько, C.B. Выходцев, О.В. Стецик // Вестник СПбГМА И.И. Мечникова. - 2004. - №2. - С. 85-88.

15. Панин, А.Г. Применение антагонистов кальция с целью предупреждения нефросклероза, как осложнения хронического калькулезного пиелонефрита / А.Г. Панин, Г.И. Дъячук, Д.А. Горгиладзе, О.В. Стецик, А.Б. Батько, К.А. Степанов, P.A. Осешнюк // Вестник СПбГМА И.И. Мечникова. - 2004. - №4 (5). - С. 158-161.

16. Панин, А.Г. Физико-химические свойства мочи и способность к камнеобразованию в различные периоды беременности / А.Г. Панин, H.A. Татарова, О.В. Стецик, А.Б. Батько, H.A. Лисовая, E.H. Квиквискири, Л. Абдулвахед, Н.С. Тагиров // Вестник СПбГМА И.И. Мечникова. - 2005. - №2 (6). - С. 129-133.

17. Батько, А.Б. Влияние антагонистов кальция на апоптоз / А.Б. Батько, P.A. Осешнюк // Рациональная фармакотерапия и клиническая фармакология: Сб. мат. IIIго научн. конгресса. - СПб, 2008. - С. 47-48.

18. Батько, А.Б. Коррекция структурных изменений паренхимы почек при экспериментальном нефролитиазе / А.Б. Батько // Инновационные решения в урологии: Сб. мат. научн. конф. - Омск, 2009. - С. 153-154.

19. Батько, А.Б. Антагонисты кальция и мочекаменная болезнь / А.Б. Батько // Terra Medica. - 2009. - №1 (56). - С. 41-43.

20. Batko, A. Calcium antagonists: new aspects of use / A. Batko // The 8th International Congress of Medical Sciences: Book of abstract. - Sofia, 2009 - P. 13.

21. Комяков, Б.К. Выбор лечебной тактики при конкрементах мочеточников: сравнительная оценка применения альфа-адреноблокаторов и антагонистов кальция / Б.К. Комяков, Г.И. Дьячук, А.Б. Батько // Современные технологии в диагностике и лечении урологических заболеваний: Мат. научн.-практ. конф. - СПб., 2009. - С. 54-55.

22. Batko, A. Concrements of ureter: comparative estimation of calcium antagonists and a-adrenoblokators / A. Batko // The 7th International Medical Conference: Book of abstract. - Pleven, 2009. - P. 12-14

23. Батько, А.Б. Дуалистичная роль микроорганизмов в патогенезе уролитиаза / А.Б. Батько // Актуальные вопросы медицинской науки: Сб. научн. работ Всерос. конф. с междунар. участ. - Ярославль, 2009. — С. 74.

24. Батько, А.Б. Характеристика диуретической активности антагонистов кальция при экспериментальном нефролитиазе / А.Б. Батько, Г.И. Дъячук // Мат. пленума Российского Общества Урологов. - Н. Новгород, 2009.- С. 53-54.

25. Комяков, Б.К. Сравнительная оценка антагонистов кальция и альфа-адреноблокаторов при уретеролитиазе / Б.К. Комяков, А.Б. Батько // Мат. пленума Российского Общества Урологов. - Н. Новгород, 2009,- С. 102.

26. Батько, А.Б. Экспериментальные модели нефролитиаза и их сравнительная оценка / А.Б. Батько // Мат. пленума Российского Общества Урологов. - Н. Новгород, 2009,- С. 54-55.

27. Осешнюк, P.A. Исследование влияния антагонистов кальция на почечную ткань при токсическом действии рентгеноконтрастных средств / P.A. Осешнюк, А.Б. Батько, С.А. Маркин, A.A. Акулаев // Вестник Российской Военно-Медицинской академии. - 2009. - №1 (25). - С. 670.

28. Комяков, Б.К. Антагонисты кальция в лечении больных с камнями мочеточника / Б.К. Комяков, А.Б. Батько // Вестник Российской Военно-Медицинской академии. - 2009. - №1 (25). - С. 721-722.

29. Комяков, Б.К. Антагонисты кальция в коррекции структурных изменений паренхимы почек при нефролитиазе / Б.К. Комяков, Г.И. Дъячук, А.Б. Батько // Вестник Российской Военно-Медицинской академии. - 2009. - №1 (25). - С. 464.

30. Батько, А.Б. Морфологическая характеристика почек при экспериментальном нефролитиазе: нефропротективное действие

антагонистов кальция / А.Б. Батько // Актуальные вопросы экспериментальной и клинической морфологии: Сб. статей научн.-практ. конф. - Гомель, 2009. - С. 17-18.

31. Батько, А.Б. Антагонисты кальция и их влияние на сократительную активность мочеточника in vitro / А.Б. Батько // Журнал Гродненского государственного медицинского университета. - 2009. - №2. - С. 174-175.

32. Батько, А.Б. Цито- и нефропротективное действие отечественного антагониста кальция диуманкала (экспериментальное исследование) / А.Б. Батько // Клиническая фармакология и терапия. - 2009. - №6. - С. 254-255.

33. Батько, А.Б. Морфологическая характеристика почек при экспериментальном нефролитиазе (по данным электронной микроскопии) / А.Б. Батько // Внедрение инновационных технологий в хирургическую практику: Мат. междунар. научн.-практ. конф. - Пермь, 2009. - С. 54-55.

34. Батько, А.Б. Социально-психологические аспекты уролитиаза / А.Б. Батько, М.Б. Балкарей // Медицина XXI столетия: Мат. научн.-практ. конф. - Харьков. - 2009. - С.12.

35. Батько, А.Б. Природные и синтетические фенольные соединения: химические параллели и перспективы применения / А.Б. Батько, P.A. Осешнюк // VII Международный симпозиум по фенольным соединениям: фундаментальные и прикладные аспекты: Мат. симпозиума. - Москва, 2009. - С. 28-30.

36. Батько, А.Б. Рено- и гемодинамические эффекты антагонистов кальция у больных уретеролитиазом / А.Б. Батько, P.A. Осешнюк // Медицина в Кузбассе. - 2009. - №7. - С. 38-39.

37. Батько, А.Б. Уролитиаз у больных с артериальной гипертензией / А.Б. Батько // Актуальные вопросы урологии и гинекологии: Мат. 4-й городской научн.-практ. конф. - СПб., 2009. - С. 14-16.

38. Батько, А.Б. Мочекаменная болезнь: социально-психологические аспекты / А.Б. Батько, C.B. Выходцев // Современные аспекты урологии, онкоурологии: Мат. IX Межрегиональной научн.-практ. конф. -Красноярск, 2010. - С. 5-6.

39. Комяков, Б.К. Влияние антагонистов кальция на сократительную активность мочеточника в эксперименте / Б.К. Комяков, А.Б. Батько, Г.И. Дъячук // Урология. - 2010 - №6. - С. 23-27.

40. Батько, А.Б. Антагонисты кальция и мочекаменная болезнь: новые перспективы / А.Б. Батько // Вестник ВолГМУ. - 2010 - №2 (34). - С.93-97.

41. Батько, А.Б. Экспериментальное обоснование применения блокаторов кальциевых каналов у больных с мочекаменной болезнью / А.Б. Батько, Б.К. Комиков, Г.И. Дьячук, C.B. Выходцев, P.A. Осешнюк // Вестник экспериментальной и клинической хирургии. — 2010. — Т.З, №4.-С. 398-401.

42. Батько, А.Б. Проблемы применения генериков в урологической практике / А.Б. Батько, P.A. Осешнюк // Биомедицина. — 2010. - №4. -С. 68-69.

43. Батько, А.Б. Андрогеннын дефицит и литогенные свойства мочи / А.Б. Батько // Андрология и генитальная хирургия. — 2011. - №2. - С.93.

44. Батько, А.Б. Динамика селективной энзимурии при экспериментальном нефролитиазе: патогенетическое обоснование применения антагонистов кальция / А.Б. Батько // Актуальные вопросы диагностики, лечения и реабилитации урологических заболеваний: Мат. XX Межрегиональной конф. с междунар. участ - Барнаул, 2011. — С.226-228.

45. Зубарев, В.А. Оценка отдаленных результатов лечения больных уролитиазом с помощью дистанционной литотрипсии и предварительным внутренним дренированием верхних мочевых путей / В.А. Зубарев, И.В. Алексеева, А.Б. Батько // Профилактическая и клиническая медицина. - 2011. — Т.38, №1. - С.75-78.

46. Батько, А.Б. Функциональные методы исследования почек и верхних мочевых путей / А.Б. Батько, C.B. Выходцев. - СПб.: Лемма, 2011 - 37 с.

47. Батько, А.Б. Маркерные ферменты повреждения почечных канальцев при уролитиазе / А.Б. Батько, C.B. Выходцев // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2011. — Т.7, №2. - С. 123.

48. Комяков, Б.К. Сравнительная оценка применения альфа-адреноблокаторов и антагонистов кальция у больных с конкрементами мочеточника / Б.К. Комяков, А.Б. Батько // Мат. пленума Российского Общества Урологов. -Кисловодск, 2011,- С. 332 - 333.

49. Батько, А.Б. Оптимизация лечебной тактики у больных с различными формами метаболических нарушений при мочекаменной болезни / А.Б. Батько, Е.В. Колмакова // Профилактическая и клиническая медицина. - 2011. - Т.40, №3. - С.456-457.

50. Батько, А.Б. Нефропротективное действие антагонистов кальция / А.Б. Батько // Биомедицина. -2011. - №4. - С. 49-51.

51. Батько, А.Б. Коррекция нарушений почечной гемодинамики у беременных с мочекаменной болезнью / А.Б. Батько, В.А. Зубарев, P.A. Осешнюк // Terra Medica. - 2011. - № 3-4. - С. 48-51.

52. Батько, А.Б. Гиперкальциурия и минеральная плотность костной ткани при возрастном андрогенном дефиците / А.Б. Батько, В.А. Зубарев // Сб. тез. VII Международного Конгресса ПААР. - 2012. - С. 9-10.

53. Батько, А.Б. Фармакотерапия больных с уретеролитиазом / А.Б. Батько, Б.К. Комяков, Г.И. Дьячук // Рациональная фармакотерапия в урологии и гинекологии: Сб. мат. VII научн.-практ. конф. - СПб., 2012. - С. 19-20.

54. Батько, А.Б. Экспериментальный нефролитиаз: нефропротективное действие антагонистов кальция / А.Б. Батько, P.A. Осешнюк // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2012. — Т.75, №12. - С. 25-26.

Изобретения:

Комяков Б.К., Зубарев В.А.,. Калугин А.Ф., Батько А.Б. Клапан ирригационной системы урологического эндоскопа // Патент № 115202. Зарегистрирован в гос. реестре 27.04.2012.

ПЕРЕЧЕНЬ СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

АК — антагонисты кальция

ДЛ — группа экспериментальных животных (лечение диуманкалом)

ДП — группа экспериментальных животных (профилактика диуманкалом)

ИГ - интактная группа экспериментальных животных

КГ - контрольная группа экспериментальных животных

ККТ — консервативная камнеизгоняющая терапия

МДА -a. ¡nterlobaris

ИЛ - группа экспериментальных животных (лечение нифедипином) НП — группа экспериментальных животных (профилактика нифедипином) ПА - а. renalis CA — a. segmentaris

ЭН - экспериментальный нефролитиаз ЭП — экспериментальный пиелонефрит PI - индекс пульсационности RI - резистивный индекс

Vmax - максимальная (пиковая) скорость в систолу Vmin - минимальная скорость в диастолу

Подписано в печать 30. 05.13 Формат 60x84/16

Объем 2 п.л. Тираж 100 экз. Заказ № 339

Типография BMA им. С.М. Кирова 194044, СПб., ул. Академика Лебедева, 6