Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Клинико-патогенетическая роль нарушения структурно-функционального состояния мембран тромбоцитов у больных начальными стадиями гипертонической болезни

РОССИЙСКАЯАКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ КАРДИОЛОГИИ ТОМСКОГО НАУЧНОГОЦЕНТРА

ол

На 1ф<НЫХ рукописи

ПЛЖГ:НОНЛ Татьяна II».тонна

КЛИ1ШКО -ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ Р0ЛЫ1АРУ И1ЕНИЯ СТРУКТУРНО ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ МЕМВРАН ТРОМБОЦИТОВ У ВОЛЬНЫХ НАЧАЛЬНЫМИ СТАДИЯМИ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ

( 1-1 (111.(11) - К.фДПО \(1[ ИИ )

л И Т О 1> Е Ф Г. Р л Г

ди( ыфгацнн и»! соноишш? ученой си-мсии к<1пдпд.)].1 медицинских и«1ук

V

:/ ! > х ,

,/ { , - , .. * 1 «м«-к - 1991

Работа выполнима в Тюменском 111111 клинической и профилактической кардиологии СО ЛМП России.

Научный руководитель: доктор медицинских наук Л.И. Гаион

Научные консультанты; кандидат медицинских наук М.Ж. Ша(|>ер доктор медицинских наук,

пршК'ссор А.Т. Тепляков

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор 15.Л. Дудко

доктор медицинских наук, профессор К),И. Штейшардт

Педута» оргаии.шшш: Новосибирский медицинский ппстпгут

Защита состоит с и "___"___-1У 44 года

и_часом на заседании снецналп шрованпото Сонета

Д. (101.39.1)1 НИИ кардиологии Т11Ц АМН России (63-1012, г. Томск, ул. Киевская, III).

С диссертацией можно олтюмпп.си » библиотеке НИН кардпо/ю1 пи ГНИ АМН Росши.

А в I «ре 11 )ера т ра :юсл а и

Ученый секретарь спецналп.шрованнош Совета, диктор медицинских иау,.,

профессор I 1.11.Ларионов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

ГЪсблемз зозникноаения и становлени;: гипертонической болезни (ГБ) сохраняет свою актуальности, поскольку ГБ "шляется одной из наиболее распространенных патологий сердечно-сосудистой системы (до 1 8% з популяции по дэнным ВОЗ) и основным фактором риска в развитии ишеми-.г-ской болезни сердца, сосудистых катастроф и внезапной сердечнососудистой смерти (Ахметоз М.А., 1989; Оганов Р.Г., 1990). Вопрос патогенеза ГБ к настоящему времени остается до конца невыясненным. Одной из центральных концепций патогенеза ззболегания является теории генетически цетер'ликирозанного нарушения катион-транспортной функции клеточных мембран (Постнов Ю.В., Орлов С.Н., 1975), изменение активности которой эедет к перегрузке клеток натрием и кальцием, что вызывает гипертснус сосудов и способствует развитию артериальной гипертонии.

Изменения катион-транспортной функций и структуры клеточных мембран наиболее детально изучены рядом авторов на примере мембран эритроцитов - "идеального" объекта для исследования клеточной мембраны (Псстноз Ю.В., Орлоз С.Н., 1984; Шалабодов А.Д., 1985; Казэннсз А.М., 1986; Шафер М.Ж., 1990; Krause K.M., Pozzan N.T., 1933). Однако, учитывая генерализованный хаооктер лозэеждения клеточных мембран, з последние годы большой интерес привлекает изучение структурно-функционального состояния тромбоцитов, как наиболее адекззтной модели сократимой клетки и одного из основных компонентов

система: первичного тромбоиитаоно-сосудистого ззена гемостаза, повреждение которого при ГБ ведет к оаззитию ряда серьезных осложнений.

Изучение механизмов формирования ГБ на клеточных моделях тромбоцитов в оснозном обращено на исследование кальций-ферментных систем транспорта и состояние гомеостаза ионов кальция, что играет ключевую роль в регуляции всех процессов клеточного метаболизма и относится к числу центральных проблем физиологии и медицины (Покудин Н.И., 1986: Кравченко А.Н., Шхвацабая И.К., 1983; Петрищев H.H., 1990; Cusí D., 1984; Bruschi G., Spagqiar V., 1986).

Данные о структурно-функциональном состоянии клеточных мембран тромбоцитов при ГБ немногочисленны и противоречивы. Большинство проведенных исследований носит экспериментальный характер, а клинические исследования в основном выполнены у больных ГБ более поздних стадий (Гагелоганс А.И., 1981; Buchler F., 1970). Данных литературы о

состоянии стуктурно-функциональной организации мембран у больных пограничной артериальной гипертонией и начальными стадиями ГБ нами не найдено.

Причины, ведущие к нарушению структурно-функционального состояния клеточных мембран до конца не определены, не уточнена также роль мембранно-клетсчных нарушений в изменении агрегациснной способности тромбоцитов при предгипертеязиЕных состояниях и начальных стадиях ГБ.

В соответствии с актуальностью изучаемой нами проблемы в данной работе постаапена цепь - определить роль изменений структурно-функционального состояния клеточных мембран тромбоцитов в генезе начальных стадий гипертонической болезни, а также возможность коррекции еыявленных нарушений у больных мягкой артериальной гипертонией новым антагонистом кальция исрадипином (ломиром).

Задачи исследования:

!. Изучить активность Сг-Ь-г- АТФ-азы в клеточных мембранах тромбоцитов у болько!Х пограничной артериальной гипертонией (ПАГ) и ГБ начальными стадиями. Определить ззаимосвязь уровня ее активности с содержанием внутриклеточного кальция в тромбоцитах, факторами риска ГЕ и основными клиническими проявлениями заболевания.

2. Изучить содержание основных фракций фосфолипидса, холестерина, уровень продуктов и скорость свободно-радикального окисления пипидоо (СРОЛ) а мембранах тромбоцитов и оценить влияние изменений данных параметров на активность Са++- АТФ-азы и концентрацию внутриклеточного кальция у больных пограничной артериальной гипертонией и начальными стадиями ГБ.

3. Исследовать показателе агрегзционной активности тромбоцитов и влияние изменения структурно-функционального состояния мембран тромбоцитов при пограничной артериальной гипертонии, ГБ I и II ст. на агрегацию тромбоцитов.

4. Изучить активность ферментов трансмембранного транспорта ионоз, содержание внутриклеточных электролитов, липидный спектр, уровень ПОЛ в мембранах эритроцитов с целью сопоставления мембранных нарушений на примере различных клеточных моделей (оценки их генерализованности), а также изучить влияние нарушения структурно-функционального состояния мембран эритроцитов на "оегационную способность тромбоцитов у больных пограничной артериальной гипертонией и ГБ начальных стадий.

5. Изучить клиническую эффективность и возможность коррекции выявленных по исследуемым параметрам мембранных нарушений новым антагонистом кальция

эодленного дейстзия ломиром, з сравнении с нисседнпмном тацебо у больных мягкой артериальной гипеотониеи.

Научная_новизна. Впервые проведено комплексное: следование параметров, характеризующих стэуктус-'о--|ункциональное состояние мембран тромбоцитов (зкт--<з'|1 -„о"-. а++- АТФ-азы, содержание знутриклетечногс <-лг. 1!.-' = •видного спектра, активности СРОЛ, агрегации трс.мбоиито ' • однородной группы больных мужского полз, .молодо ••••: эзраста, без из лишнего веса и сопутствующей патологии гороны внутренних органов с пограничной арториал^л 1лертонией и начальными стадиями ГБ.

Получены данные о взаимосвязи между гели'-п-.-'с--<тивности Са++- АЮ-азы и клиническими лрсязле:1-.''>.-,.,< эболевания, 8 частности, с уровнем АД, наличием признз;о:. тертрофии миокарда по данным ЭКГ и ЗХО-карсногрзс/л'п -тертензивными изменениями на глазном дне.

Впервые проведена комплексная оценка пс.<о.:зт :::о * -стивности свободно-радикального окисления липидсз нтирадикальной защиты из одной гробы тромбоцитсс ценена совокупность влияния параметров лнпидного спектр?

продуктов СРОЛ на показатели кальциевого обмена активность СаЧ-4— АТФ-азы, содержание внутриклеточного зпьция) и агрегацию тромбоцитов у болоных начальными гадиями гипертонии.

Впервые прозоден сравнительный анализ показа гел ей груктурно-функциснального состояния мембран тромооиитоз эритрсцитоз с целью подтзерждс -«чя генерализованного зрактера мембранных нарушений при ГБ и выявлена их днонапра"Лйнность на различных типах клеточных моделей.

По поручению Фармакологического комитета России розедена клиническая апробация нового антагониста кальция ролонгированного действия исрадипина (лом;-за) з суточной озе 5 мг при 2-х кратном приеме. Впервые оценено его пиянио на основные показатели структурно-функцчо-ллыюго остояния клеточных мембран тромбоцитов и эрчгрсцигоз, а зкже агрегационную активность тромбоцитов у больных с 1Ягкой артериальной гипертонией в срлзнениии с нифед.-.пино-л плацебо. Выявлено более зыражзннсо

¡ембоанопротекторное действие ломира а сравнении с ифедипином.

О с но снь 10_п.рпр у_<;емя , __з ыно сим ы е_н а_ за 1циту. I. В патогенезе ГБ определенное значение и .-л ею г арушение гомеостаза внутриклеточного кальция в эомбои.иах и функционального состояния Са-М— АТФ-азы, сторые находятся в тесной взаимосвязи с уровнем одержания отдельных фракций фосфолипидов, холестерина и онцентрацией продуктов свободно-радикального окисления ипидоз в мембоанзх тромбоцитов.

2. Мембранные нарушения имеют одинаковук направленность на различных типах клеточных моделей (тромбоцитах, эритроцитах).

3. Нарушение структурной организации *клеточны; мембран тромбоцитов и эритроцитов у больных пограничной артериальной гипертонией и ГБ начальных стадий оказывае* влияние на изменении агрегационной активности тромбоцитов.

4. Ломир нивелирует мембранные нарушения у больны) с мягкой артериальной гипертонией.

Пректнческая ценность работы. Показана взаимосвязь активности Са4~г- АТФ-азы в клеточных мембрана) тромбоцитов с выраженностью клинических проявлений заболевания, что позволяет использовать данный показатель е качестве дополнительного критерия оценки тяжесп-гипертонической болезни.

Однонаправленность мембранных нарушений, выявленная на тромбоцитах и эритроцитах, позволила нам предложить использование только одной их этих клеточных моделей для изучения механизмов патогенеза гипертонической болезни.

Расширены представления о фармакологических свойствах ломира, обосновано использование его для лечения больных с мягкой артериальной гипертонией как высокоэффективного гипотензивного препарата, не уступающего по своей эффективности нифедипину, а также для коррекции выявленных мембранных нарушений.

Модулирующее действие ломира на агрегационную активность тромбоцитов у больных мягкой артериальной гипертонией позволяет более рационально использовать препарат с учетом показателей исходной агрегационной активности для нормализации процессов агрегации и дезагрегации у больных с начальными стадиями ГБ.

Апробация работы. Методы оценки структурно-функционального состояния мембран тромбоцитов у больных пограничной артериальной гипертонией и ГБ различными стадиями внедрены в практику обследования больных с эссенциальной гипертонией в отделении артериальной гипертонии Тюменского НИИ клинической и профилактической кардиологии СО АМН России.

Результаты работы используются в лекционном курсе и на практических занятиях со студентами VI курса на кафедре кардиологии Тюменского медицинского института.

Отдельные материалы диссертации доложены на 13 Международном конгрессе по ангиологии (Париж, 1991); V Всемирном конгрессе по профилактической кардиологии (Бордо, 1992); I конгрессе кардиологов Центральной Азии (Бишкек, 1993); IV Азиатско-Тихоокеанском конгрессе по кардиологической реабилитации (Д^ди, 1993).

Апробация диссертации состоялась 1 декабря 1993 гоаа з Тюменском НИИ клинической и профилактической кардиологии СО АМН России. 29 декабря 1993 года результаты работы доложены и обсуждены на заседании научно-экспертного совета НИИ кардиологии Томского научного центра АМН России. Диссертация рекомендована к. защите.

Публикации. По теме диссертации опубликовано ¡0 работ.

Структура н сбъем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 132 отечественных и 115 иностранных источниксб. Диссертация изложена на ISO страницах машинописи, содержит 40 таблиц и 11 рисунксз.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНА"

Обследовано 126 больных мужского пола без избыточной массы тела и сопутствующих заболеваний.

Средний возраст в группе, больных 28,4+1,1 пет.

Распределение больных по группам представлено следующим образом: пограничная артериальная гипертония (ПАГ) - 20 человек, гипертоническая болезнь I стадии (ГБ ¡) - 76 челозек, гипертоническая болезнь II стадии (ГБ II) - 30 человек. Диагноз ПАГ, ГБ I ст. и Ii ст. устанавливался на основании критериев ВОЗ (1978).

Клиническое соследозание на уровне I этапа дзухзтапной схемы дифференциальной диагностики АГ (Арабидзе Г.Г. и ссазт., 1979) исключало наличие у больных признаков симптоматической гипертонии.

Обследование больных проводилось до назначения гипотензивных . препаратов. Солевой режим соответствовал диете N.10 по Певзнеру. База проведения исследовательской работы - специализированное отделения АГ НИИ клинической и профилактической кардиологии СО АМН России.

Б качестве контрольной группы обследовано 32 практически здоровых мужчины в возрасте от 19 до 40 лет, не имеющих отягощенного наследственного анамнеза по АГ и избыточней массы тела. Средний возоаст в гоуппе составил 29,2 ±1,6 лет.

По поручению Фармкомитета и по предложенной им стандартной программе проведено клиническое испытание нового антагониста кальция лсмира (иерадипина) - преп^гагз производства Швейцарии, фирмы "Сандоз". Эффект препарата оценивался на ¿:оне монотерапии в суточной дезе 5мг. при 2-х кратном приеме в течение 12 недель в группе

пациентов с мягкой артериальной гипертонией (МАГ), при уровне ДАД от 95 до 104 мм.рт.ст.

Клиническая эффективность препарата оценивалась по динамике систолического, диастолического, среднего АД, ЧСС, а также по наличию и тяжести побочных эффектов. Дополнительно с целью изучения влияния ломира на отдельные показатели центральной и периферической гемодинамики на 4-ой неделе терапии (21 больному) и 12-ой (8 больным) по данным ЭХО-кардиографии определялись: фракция выброса , ударный объем, минутный объем, рассчитывался показатель общего периферического сопротивления сосудов (ОПСС) и масса миокарда левого желудочка.

Влияние ломира на структурно-функциональное состояние мембран тромбоцитов и эритроцитов оценивалось путем проведения специальных биохимических исследований до и после 4-х и 12-и недель монотерапии препаратом.

Подобный объем исследования выполнен 12 больным, получавшим в течение 4-х недель плацебо, а также 22 больным с мягкой артериальной гипертонией до и после 4-х недельной терапии нифедипином.

Для исследования использовалась кровь, взятая из локтевой вены. Забор крови у больных проводился натощак. При исследовании тромбоцитов в качестве антикоагулянта применяли 3,8 % раствор цитрата натрия, смешивая его с кровью в пластиковой пробирке в отношении . 1:9. При исследовании эритроцитов использовали гепарин из расчета 300 - 500 ME на 1 мл крови. Для определения содержания натрия и калия антикоагулянт не применяли.

Для осуществления поставленных задач проведены следующие специальные исследования:

1. Изучение активности ферментов трансмембранного транспорта ионов - Са++- АТФ-азы в мембранах тромбоцитов, Na+-K+-, Mg+- и Са++-АТФ-аз в мембранах эритроцитов (Казеннов A.M. и соавт., 1984, Reinila е.а.,1982).

2. Определение содержания натрия и калия в эритроцитах методом пламенной фотометрии.

3. Определение концентрации кальция в тромбоцитах и эритроиитах с использованием стандартных наборов фирмы "Лахема" для определения кальция.

4. Исследование содержания основных фоакций фосфолипидов (лизофосфатидилхолина(ЛФХ), фосфатидилсерина(ФС), сфингомиелинаГСМ;, фссфатидилхолина(ФХ), фосфатидилэтаноламина(ФЭА)) в мембранах тромбоцитов и эритроцитоз методом тонкослойной хроматографии на силуфоле (Шталь Э.,1965, в модификации Крылова-В.И., Кондинской Л.Д.,1979).

5. Исследование содержания холестерина (ХЛ) з мембранах тромбоцитов и эритроцитов методом тонкослойной хроматографии на силуфоле (Шталь Э.,1965; Коылов В.И. и соапт.,1975).

6. Определение содержания продуктов перекисного окисления липидов в мембранах тромбоцитов и эритроцитов: -диеновых коньюгатов (ДК) (Стальная И.Д., Газрилов В.В., 1988)* - малонового диальдегида (МДА) (Стальная И.Д., Гаришвили Т.Г., 1977). - шиффовых оснований (ШО) (по Bicllack в модификации Меерсона Ф.З. и др., 1984).

7. Определение продуктов свободно-радикального окисления липидов а мембранах тромбоцитов спектрофотометрическим, кинетическим и флюориметрическим методами (Федорова Т.Н. и соает., 1983 в модификации Ушкаловой 8.Н. и соавт., 1987).

3. Определение АДФ- индуцированной агрегации тромбоцитов в обогащенной тромбоцитами плазме в серии конечных концентраций 0,5 10~6 М; 1,0 10~6 М; 2,0 (Born G.V., 1962).

9. Определение циркулирующих в крови тромбоцитарных агрегатов (ЦТА) обратимо и необратимо агрегированных з мазках крови (Fuchs 1., Weinberger I., 1974).

Полученные результаты подвергали статистической обработке с использованием пакета статистических программ " Siafgrafics" на компьютере !ВАЛ PC/AT. Достоверными считались различия показателей при р<0д05, где минимальная достоверность различий составила 95 %. Для оценки достоверности различий показателей между группами использовали непарный t - критерий Стъюдента, при этом анализировали среднюю величину озоиационного ряда (X), среднее квадратичное отклонение (б), среднюю сшиок'у среднего квадратичного отклонения (х). Для оценки достоверности различий в динамике после терапии использовали парный t - критерий Стъюдента. Кроме того использовались нелараметрические методы статистики критерий Т (Вилкоксона) и критерий U (Вилкоксона-Макна-Уитни), многофакторный корреляционный и пошаговый регрессионный метод с созданием модели взаимосвязи независимой и зависимых переменных.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Изучив активность __ Са+т-АТФ-азы в мембранах тромбоцитов у больных ПАГ и ГБ, мы выявили, что активность фермента имеет тенденцию к постеленному повышению по мере прогрессирозания заболевания, достигая стзтистически значимой достоверности изменений только при ГБ II ст. по сравнению с анализируемой величиной в контрольной группе.

Анализ индивидуальных -колебаний активности Cäii-AiO-азы в тромбоцитах по величинам более .Хтб и менее Х-о показал, что по сравнению с контрольной группой при ПАГ наблюдается максимальный приоост процента значении фермента более Хтб, в то зромя как при ГБ ! и ;! ст.

Б

количество данных значений существенно снижается. При ГБ II ст. выявлена противоположная' тенденция: процент содержания минимальных значений фермента (менее л-6) в этой стадии заболевания в два раза выше, чем в контрольной группе, что свидетельствует о нарастающем истощении активности фермента (таблица 1).

Таблица 1.

Отдельные показатели структурно-функционального состояния мембран тромбоцитов у больных ПАГ и ГБ.

Показатель Контрольная г;>. ПАГ ГБ 1 ст. ГБ 11 ст.

(ri=30) (л=20) (п-44 ) (п=30)

Сат+—АТО-азь (мкмоль Pli г> час/мл) Р

< Х-б 11.7%

> Х+6 14,7?;

внутриклеточный кальции(нмоль) 69,0+2,1

Р > О .05

холестерин

(нмоль/КГ6 кл)5,2+0,5 U

1,98+0,16 2 .3 7+0 , 16 2. 42+0 ЛЬ

> 0.05 13.3% 32 . 3%

8В.0+4,1

> 0,05

6,6+0,47

> 0.0:; .15.8% . 1 3 , 0%

97,1+5,0 > 0,05

7,18+0,56 < 0,05

х---. XI ■

3.10±0,3

< О. (45! 23 ,0% 11,1%

X---, xi "

109.0+2.0

< 0.001

7,4+1.5 < 0.05

~ Примечание: Р - достоверность различий по сравнению с показателями контрольной группы

х*"- р<0,001- достоверность различий ГБ II ст. и ПАГ х1*- р<0.05 - достоверность различий ГБ II ст. и ГБ! ст. U - критерий достоверности по Вилкоксону-Манна-Уитни по сравнению с показателем контроля.

Полученные нами данные о повышении активности Са-г+- А1Ф-азы в мембранах тромбоцитов у больных ГБ согласуются с результатами В.А. Алмазова, Ё.С. Гуревича, (1980); И.А. Михайлова, (1980). Однако , необходимо отметить, что немногочисленные исследования, посвяшенные этому вопросу противоречивы. Так М.В. Замараева, (1981); Е.Е.Гулаковскйй, ' А.И. Гагельганс, (1981) указывали на снижение активности фермента, a A. Tkachuc, P. Ernie, (1980) не обнаружили разницы в активности Са-Ь+- АТФ-азы у больных (Ъ и здорозых лиц.

Опираясь на имеющиеся в литературе сведения о том, что функциональная активность транспортных ферментов вносит существенный вклад в поддержание внутриклеточного ионного гомеостаза ( Лишко В.К., 1977; Nayler I. е.а., 1981), мы ^изучили содержание внутриклеточного кальция в тромбоцитах у больных ПАГ и ГБ, выявив, что тенденция к повышению его содержания отмечается у больных ГБ I ст., статистически значимое повышение определяется только при ГБ II ст. (р<0,001) по сравнению с показателями контроля и ПАГ, Исходя из положения, что тромбоцит является наиболее адекватной моделью гладкомышечной клетки, можно

тредположить, что у больных с ГБ повышение концентрации сапьция происходит и в глздкомышечных клетках сосудов, что обусловливает их повышенную контрактнльнссть, способствует -ипертонусу сосудистой стенки, зедет к повышению СПСС_и , :ледовательно, росту АД (Бобров Б.А., ¡992; йегтк ТА., ! 986).

Подтверждением важной роли накопления кальция зо внутриклеточном пространстве з повышении АД пои ГБ, является выявленная нами положительная корреляционная ззаимоезязь между уровнем внутриклеточного кальичч величиной ОПСС у больных ГБ I и II ст. (рис.1).

Корреляционная связь между ОПСС и кенцентог.цчей внутриклеточного каг-ция у больных ГБ I ст.

ОПСС (аип.с.си.-3)

рис 1 .

Однонаправленность изменений знутриклеточного альция и активности Са-Ы—АТФ-азы у больных Г5 I и 11 ст. (их величение) может свидетельствовать о компенсаторном арактере действия Са + -г- АТФ-азы у больных данных групп, зправлемном на стабилизацию внутриклеточного кальциевого омеостаза. Подтверждением этому служит выявленной нами оложительная корреляционная взаимосвязь между данными оказателями при ГБ II ст. (г=0.97,р<0,01). Однако, величение процента минимальных значений сЬермзнта при Г~ I II ст. свидетельствует о нарастающем истощении ее ктивмости и может вносить дополнительный вклад з арушение кальциевого гомеостаза.

Анализ взаимосвязи активности Сл-Ь-г- АТФ-азы а (ембранах тромбоцитов с клинической картиной и екоторыми факторами риска ГБ выяг. п взаимосвязь сказателей значений фермента со стажем гипертонии. Так ри ГБ ! ст. у большинства пациентов с максимальными начениями фермента длительность заболевания была более 2-лет, тогда как з группе больных с минимзлы-ыми

показателями - длительность гипертонии была менее 2-х лет; при ГБ !1 ст. отмечена .противоположная тенденция: минимальные показатели фермента соответствовали более продолжительному стажу гипертонии ( более 10 лет), в тс Егоем? как показатели, превышающие (Х+6), чаще наблюдались у пациентов с наименьшей длительностью ГБ.

Взаимосвязь активности фермента с клинической картиной яоче всего проявлялась при ГБ I! ст. Так минимальные значения (Х-6) фермента соответствовали более тяжелому течению гипертонии с наиболее высоким уровнем ДА.Е (145+5,0 мм.рт.ст.), наличием частых и длительных кризов I типа в анамнезе, с более выраженными признаками гипертрофии миокарда Л Ж (по данным инструментальных методов обследования) и с максимальными гипертензизными изменениями на глазном дне (в виде симптома Салюса I! ст.). Важная роль Са++-АТФ-азы в регуляции АД у больных ГБ II ст. подтверждена наличием отрицательной корреляционной взаимосвязи минимальных значений активности фермента с уровнем ДАД (р<0,05).

Исследование влияния факторов риска на активность срерментов трансмембранного транспорта ионов у- больных ПАГ и ГБ показало взаимосвязь с курением. Нами выявлено влияние длительности курения на уровень Са++- АТФ-азы. Обнаружено достоверное понижение активности Са++-АТФ-азы (р<0,05) у длительно курящих пациентов (более 10 лет) уже при ГБ I ст., кроме того, выявлена достоверная разница в уровне активности фермента у некурящих и длительно курящих пациентов этой же группы (р<0,05) по критерию Вилкоксона-Маннэ-Уитни.

В литературе существуют лишь единичные данные о снижении активности ферментов трансмембранного транспорта ионов в клеточных мембранах под влиянием курения у больных ГБ и здоровых лиц (М.Ж. ШасЬер, 1990; А.Н. Кокзрев, 1990; А.К. 'Герман ; Т.А. Негреева, 1988). Полученные нами данные подтверждают общепризнанные сгакты о связи курения с возникновением и прогрессированием гипертонии и создают предпосылки для предположения о возможности реализации этой связи через мембрэнно-клеточные механизмы патогенеза ГБ.

Выполняя в клетке роль регулятора внутриклеточной концентрации ионов, транспортные ферменты плазматических мембран сами подвергаются воздействию большого числа сегулятэроЕ1.. Их активность может значительно изменяться г'од влиянием фаг *оров белковой и небелковой природы (Сага(о11 Е., Гигп! М., 1982). В связи с этим , с целью выявления механизмов нарушения активности Са++-АТФ-азы, а, следовательно, и внутриклеточного кальция у больных с ГБ нами изучено состояние липидчого бислоя клеточных мембран.

Проведенное исследование фосфолипидного состава клеточных мембран тромбоцитов у больных ПАГ и ГБ различных стадий позволило нам установить, что по мере прогрессирования ГБ не происходит статистически достоверных изменений з содержании основных фракций фосфолипидов по сравнению с показателями' в контрольной группе, хотя отмечаются некоторые тенденции к изменению их содержания.

Так при ПАГ в. мембранах троллбоцитов выявлена тенденция к накоплению в клеточных мембранах ЛФХ, СМ й ОЭА. При ГБ I ст. - отмечено снижение уровня ФС и ФХ по сравнению с данными как в контроле, так и ПАГ и повышение уровня СМ по сравнению с ■ данными контроля. При ГБП ст.-сохраняется устойчизая тенденция к накоплению в мембранах ЛФХ, СМ и снижению ФС и ФЭА по сравнению с данными в группе контроля.

Несмотря на отсутствие достоверных изменений в содержании основных фракций фосфолипидов при ПАГ и ГБ, методом корреляционного и пошагового регрессионного анализа нам удалось выявить наиболее существенные взаимосвязи между уровнем отдельных фракций фосфолипидов в мембранах, активностью Са-Н— АТФ-азы и уровнем внутриклеточного кальция. При ГБ II ст.- это положительная связь фермента с уровнем ФС и ФХ (г=0,436;0,483, р<0,05), а также положительная взаимосвязь между уповнем ФХ и СМ с содержанием внутриклеточного кальция (г=0,486; 0,467, р<0,05). '

Одн зправленность изменений уровня ФХ и ФС, активности Са-Ы— АТФ-азы и содержания внутриклеточного кальция, подтвержденная положительным характером корреляционной взаимосвязи, может свидетельствовать о неблагопоиятном влиянии снижения данных фракций фосфолипидов на активность Са+4— АТФ-азы при ГБ I и !1 ст., что находит выражение в выявленном нами увеличении минимальных значений активности фермента пои данных стадиях заболевания. Нивелирование данного эффекта, по-видимому, определяется устойчивой тенденцией к повышению уровня СМ при ГБ I и II ст., что создает условия для проявления высокой АТФ-азной активности в клеточных мембранах, с учетом особого положения, занимаемого СМ в биоструктуре клеточной мембраны (Е.М. Крепс,1980).

Подтверждением адаптивной роли повышения содержания СМ в мембранах тромбоцитов является выявленная нами положительная корреляционная зависимость между уровнем СМ и активностью Са++- АТФ-азы при ГБ II ст. (г=0,463,р<0,05).

В целом же, учитывая различные физиологические функции фосфолипидов, можно считать, что выявленные нами

изменения к их соотношении при ПАГ и различных стадиях ГБ являются, скорее всего, компенсаторными, направленными на п or,", р жа н и е структурно-ф ункционального состояния клеточных мемсогн в услооиях повышения АД.

Зыкной характеристикой функционгдонсго состояния клеточных мембргн ?е,т -¿тс.ч хопес~ -оин, с эзможносгь i .;оь»гочного накопления которого с > ааяи^ениелч ХЛ/ФЛ соотношения и повышение-.* .•л-.гкрсг? -чости ме/лссан при прогр«ссиро£Знии Гс ПО' ¿сд tr к иоменьнию активности ключевых фер/.\ентоо трзь -л'-смбрг.ч-.ого транспорта ионоз ( Клебамоз Г.И., ! 933; Самаль А .Б., ,590; Snaiie S., Соосег к,. 1 976 j.

Из полученных нами данных зыяглгно, "то уровень холестеоинз и,мое- тенденцию к поз^.шенню у:ке при ПАГ, достигая статистически дсстосеоных изменений з клеточных мембранах тромбоцитов пои ГБ i и 11 ст., по ссазненпю с данными с контрольной группе (р<0,05 по критерию Б «л к о к с сн2-Д*.анна-У итни).

Индекс соотношения ХЛ/ФЛ при прсгресснрсЕснии ГБ также vsmcst тенденцию к нгрсстакию у больных ГБ i и ii ст. по срглнению с контролем, за счет накопления хопестери.чо г клеточных мембранах и снижения содержания оощ^л фосфолипидов.

Подтверждением важней роли £:ь:г.аленнсгс накопления АЛ е мембранах тромбоцитов с нарушен;;;-: кдньцчсеого сн.утриклетонного гсмгостззо, может служить полученная нами положительная корреляционная зз^имосв'-'зь сО'держаи.у.я холестерина с концентрацией снутрпклеточкого кальки;; при ГБ i и ii ст. (рис. 2).

Корреляционная г.сд.1мссзязь сс&еожл* ия хо".е<л«г.оина с концентрацией знутр-жлеточного к :льция у бсаьньа Го ! ст.

яаяьцгш <Н»с«ь > „

О. ОС?

рис. 2.

ja последнее деслтилетиз сснознлино почала1- : Д.-., 1 Зссчоесекскпй О.З., Бобысе" i.r,., ■?°2), •<

СЗг'ИМ чз С,3/КНйИШИХ ме~«ЗНИЗМС!5 ¡сонтролиооп^нил СО'/ЧТ'/С.-'О-сйунч'лионйг.ьнсго состояния кл^гс-'ных о~'>п :

•с^оьскиз .«нтонс-сьссти сзссс д"о-с-г.':нчолыюго окис/.-":--! -лилидоз.

Проведенное ггйргллольно нгсксльчпми глатсг-" иссле-дсззние СРСЛ з клеточных ус-мсплн.н тоомс".ииг'»л / больных ПАГ и ГБ зги^ных стадий показало, что с/< интенскснссть С?ОЛ з зависимости от стлали м:<

носи г флзныи .<ао-т<тер. Скорость СРОЛ лсзо^ста-зт -г.-у - г. . < :сслед уел-группах больных о ссллнен^н г,':--, г: ■• ; чс;-треля, хотя -дальнее пссь.--:«»»«.» схсости

.ыгалено при ГБ ! ст. ; рис.Зь

Показатели активности процесса С?ОЛ л м-~.->срз:-.зх "'зомссц'гсп v соль;l'ПДГ, Г5 I ч il сг.з ерлянеьмя с

ссот~етсдз-^-ы.-ли чечтдолл.

..г.!.'. --<;т:5___________' '[ - 1Г'5 '

;• I л , : J „ о .:- i • > --------i-------------- *' зу л". .'i :) , ■ - --

•---Ч - , 1 * 'T-Ti:

; ; j ; : i .л :-: г.

\ i . , j / \/ ; : \

о

. \ !

i 5ö А

? /1, '1

? \

V"1'!\ Я'4 ; >>« 4... -M V n / \ \

\; t \

ä-'J

5 / : i

' i

i

j- Ч01! I ¡.¿J ü..\r Г'5 лег Г Г, Z.zr

cwc. 3.

Чаще зеего интенсивность СРОЛ езязыпают с сястемой тнтир¿дик-ильном защиты. В нашем исследовании покззгне. "то на всех стадиях, за исключением ПАГ, интенсивность СРСЛ отрицательно коррелирует с показателем антирздикольней еащигы. Как видно из рисунка 3, при ПАГ повышение интенсивности СРОЛ ОАО сопровождается пешаплельным увеличением знтирадикальной защиты. Зто может объясняться

'¿V,, что скорость СРОЛ в данном случае регулируется попиненасыщенностью липидов, их обогащением более ненасыщенными фракциями, подтверждением чему является ьыяпеннзя нами тенденция к повышению содержания ФЭА в клеточных мембоанах тромбоцитов при ПАГ.

1 ¡ри ГБ I выявлено значительное (наибольшее по сравнению с другими стадиями ГБ) ускорение СРОЛ, что гыражэетср б максимальном повышении концентрации посдуктое окисления в клеточных мембранах (ДК и ТБЧ) на з:он& снижения антирадикальной защиты.

При ГБ II ст. - развитие процесса происходит при сохранении уровня антирадикальной защиты' и снижении скорости и концентрации продуктов СРОЛ. В этом случае, гср'оят-ю, интенсивность СРОЛ снижается за счет уменьшения попиненасыщенности липидов, один из путей снижения которой может быть обусловлен и повышением концентрации холестерина в мембране тромбоцитов. Это предположение подтверждается выявленной нами, тенденцией' к снижению содержания ФЭА и ФС пои ГБ II ст. по сравнению с показателями контроля и ГБ I ст., а также достоверным повышением концентрации холестерина в клеточных мембранах.

Методом пошагового регрессионного анализа нами выделен ряд наиболее существенных взаимосвязей между содержанием продуктов СРОЛ, показателями липидного состава и активностью Са++- АТФ-азы в мембранах тромбоцитов у больных ПАГ и ГБ различных стадий(таблица 2).

Таблица 2.

Результаты пошагового анализа факторов, достоверно влияющих на показатели активности Са-Ь+-А Т Ф-азы б мембранах тромбоцитов у больных ПАГ и ГБ

Ьога.чиснмЫ'..' 7'сл'« мои шло. КЛГ.

Коэффициент ;д:грос.'Гии

4 . 632

-Г'.

-2.7:,

Стандарткая ошибка

£\°3

0. 00/4

о. 02 0.

2 . 39 2 . 68 -0 . 92 . 64 -0,19

-2. зз

0 , 9 К зо -2.13

0. ьз

0.04

-2. еъ

0 . 02 С . 02 0. НА 0.0Г. 0 , 02: 0 . 01

-2.78 3 . 23 -О . 066

-1 .25 1.33

0.0 г> 0,04 0.03

Примечание: знак"-" перед коэффициентом регрессии |;Е-ает на отрицательный характер связи.

I'

... _ ^

1D

Важным проявлением нарушения структурно-функционального состояния клеточных мембран тромбоцитов у больных ГБ является изменение физических параметров и функциональной активности клеток, в частности, к одним из основных показателей функциональной активности тромбоцитов относится их агрегациочная способность ( Петрищев H.H., 1990).

Изучение агрегационной активности тромбоцитов i обогащенной тромбоцитами плазме у больных ПАГ, ГБ I и I! ст. показало, что статистически достоверные изменения АДСи индуцированной агрегации тромбоцитов и увеличение содержания общих циркулирующих тромбоцитарных агрегатов ( за счет повышения процента обратимо агрегирующих тромбоцитов) р<0,05, по сравнению с показателями контроля выявлено только при ГБ Ii ст.

С целью подтверждения генерзлизованности мембранных нарушений при гипертонической болезни, мы сравнили активность ферментов трансмембранного транспорта ионов, содержание внутриклеточных электролитов, липидный спектр и активность процесса ПОЛ в мембранах тромбоцитов и эритроцитов у больных ПАГ и ГБ различных стадий, оценив предварительно все показатели на клеточной модели эритроцитов.

Сравнительный анализ структурно-функционального состояния клеточных мембран тромбоцитов и эритроцитов позволил нам выявить наличие однонаправленных изменений основных показателей ( тенденцию к повышению активности Са-г+- АТФ-азы в клеточных мембранах эритроцитов у больных ГБ II ст., достоверное повышение концентрации кальция в клетках при ГБ I и II ст. (р<0,01), отсутствие достоверных изменений фосфолипидного спектра мембран по мере прогрессирования ГБ, с тенденцией к накоплению ЛФХ при прогрессировании процесса, достоверное повышение концентрации холестерина в мембранах при ГБ II ст. (р<0,05), тенденцию к нарастанию индекса соотношения ХЛ/ФЛ по мере прогрессирования заболевания и максимальное накопление промежуточных продуктов ПОЛ при ГБ I ст. (р<0,01), а конечных продуктов при ГБ II ст.) структурно-функ -онального состояния клеточных мембран эритроцитов и тромбоцитов при ГБ и использовать любую из этих моделей клеточных меморан для изучения патогенетических механизмов формирования гипертонии.

Структурно-функциональное состояние клеточных мембран тромбоцитов, эритроцитов было изучено нами не только с целью проведения сравнительного анализа мембранных нарушений при начальных стадиях ГБ, но и с целью изучения влияния выявленного нарушения структурно-функционального состояния мембран тромбоцитов и -зитрсцитоз на показатели агрегационной активности тромбоцитов.

Методом пошагового регрессионного анализа мы постарались выявить наиболее значимые взаимосвязи между показателями стуктурно-фумкционального состояния клеточных мембран тромбоцитов и эритроцитов с агрегационной активностью кровяных пластинок при ПАГ, ГБ I и II ст. (рис.4).

Взаимосвязь функциональных и структурных параметров в тромбоцитах у больных ПАГ и ГБ.

( Пошаговый регрессионный анализ )

же

-ж '-'X У ж ж |.

г» К шо ^Г-О*

<| дфх-»-) х.

—"ШГ_-*

?!'»!£ И ТА~1 {ЯЕОСРЛТ.ЦТА ^--¡["тБЧ+~| к

ХД »1 »»а

оы£и£ 11тл |

НЕОБРАТ. ЦТ А

10 6налф i

3*£ЗЛ + 1 «л, -¡Х 1---|

■ £Ю

'г Ж / - г 1 .— 5.05/0,01 .

/0.6п1 |

с гьг^тГ^

[С^^ТФ-;1за .Г

0*10 нлл'р ] г^у

п'рх~) а« ' г«

Х1Г

1о;>;=д г.л га ,'цхп/пиц ~

рис. 4.

Из взаимосвязей структурно-функционального состояния мембран эритроцитов с показателями агрегационной активности тромбоцитов наибольший интерес представляют положительная взаимосвязь уровня ЛФХ в клеточных мембранах эритроцитов с уровнем АДФ-индуцируемой агрегации тромбоцит,. -; и уровнем обш,их тромбоцитарных агрегатов (г=0,53; 0,70, р<0,05 соответственно), так как накопление ЛФХ неразрывно связано с гемолизирующим

эффектом на клеточные меморзны (Болдырев A.A., 1990) и выходом в кровеносное русло АДФ - химического индуктора агрегации тромбоцитов, по результатам В.Б. Рззумова; М.В. Леонова, (1980) повышение концентрации которого в эритроцитах выявлено при ГБ по сравнению с нормотензивным контролем; отрицательная взаимосвязь уровня ДгС с 1,0 10"^ М АДФ-индуцируемой агрегацией (г=-0,55,р<?0,05), поскольку известно, что контролирование микровязкости и электрического потенциала мембран эритроцитов с помощью ДК обеспечивает условия повышенной проницаемости мембран для ионов кальция (Кулагин Ю.В., 1988), что лежит в основе нарушения хелатной связи ионов кальция с АТФ в клетках и сопровождается снижением деформируемости эритроцитов (James S., 1982), в целом способствуя повышению агрегационной активности тромбоцитов у больных ГБ.

Установив характер мембранных нарушений 6 различных типах клеток, следующей нашей задачей было изучить возможность коррекции выявленных изменений структурно-функционального состояния мембран у больных ГБ новым антагонистом кальция ломиром в сравнительном аспекте с нифедипином, хорошо изученным и широко используемым в клинической практике препаратом этой же группы.

Анализ полученных данных сравнительной оценки клинической эффективности ломира и нифедипина показал, что препараты (в используемой дозе у больных мягкой артериальной гипертонией), в целом, обладают равноценной клинической эффективностью, однако, процент побочных проявлений выражен более у ломира (таблица 3).

Таблица 3.

Некоторые показатели клинической эффективности нифедипина в сравнении с ломиром у больных с МАГ

Показатели в % от оощего Нифедипин Ломир

числа пациентов в группе (п=22) (п=21)

Хороший эффект 82°; 81?»

Удовлетворнтелышй эффект 18% 9,5%

Отсутствие эффекта - 9,5%

Наличие глОочных аффектов 22,7% 33,3% Необходим сть отмены препарата

из-за побочных э-центов - 14,2%

Данная нами высокая оценка гипотензивной эффективности ломира у больных начальными стадиями ГБ согласуется с опубликованными результатами Л.И. Ольбинской, (1992); E.H. Наумовой и Б.В. Близневской, (1993).

Проведенное изучение влияния ломира на структурно-функциональное состояние клеточных мембран тромбоцитов и эритроцитов у больных МАГ позволило нам впервые комплексно оценить мембранопротекторный эффект препарата. Мы выявили, что монотерапия ломиром в течение 4-х недель способствует нормализации процессов активного транспорта ионов в клеточных мембранах, повышая уровень K-}~Na+-АТФ-азы в эритроцитах (р<0,05) и снижая активность Са+4— АТФ-азы (р<0,05) как в эритроцитах, так и тромбоцитах до уровня данных показателей в контрольной группе. Кроме того, изменяя функциональную активность транспортных ферментов, ломир оказывает положительное влияние на концентрацию внутриклеточных электролитов, достоверно снижая, (исходно повышенный) уровень натрия (р<0,05), повышая уровень калия в эритроцитах и понижая уровень кальция как в тромбоцитах, так и эритроцитах (р<0,01). Анализ динамики содержания уровня холестерина на фоне терапии ломиром не только в плазме больных , но и в клеточных мембранах, показал, что -монотерапия ломиром в суточной дозе 5 мг. достоверно понижает уровень мембранного холестерина как в тромбоцитах, так и эритроцитах (р<0,01 по критерию Вилкоксона), поэтому, опираясь на полученные нами данные, можно предположить, что назначение ломира больным с ГБ явится одним из путей профилактики развития и прогрессирования у них атеросклероза и ИБС.

Ломир оказывает выраженное влияние и на интенсивность процессов СРОЛ в клеточных мембранах обеих клеток, достоверно снижая общий уровень скорости окисления липидов, концентрацию ДК в эритроцитах (р<0,05), содержание ШО в тромбоцитах (р<0,01) и МДА в обеих клетках (р<0,01 по критерию Вилкоксона), что, наряду, с повышением антирадикальной активности, свидетельствует о наличии у ломира антиоксидантного эффекта.

Результаты сравнительного анализа влияния ломира и нифедипина на структурно-функциональное состояние клеточных мембран тромбоцитов и эритроцитов показали, что м гмбранспротекторная эффективность препаратов

сопоставима, хотя несколько более выражена на фоне терапии ломиром. Это подтверждается данными статистически более достоверного изменения уровней Са+Ч— АТФ-азы в тромбоцитах, Na+-K+- АТФ-азы в эритроцитах, уровня внутриклеточного кальция в обеих клетках, уровня натрия в эритроцитах, содержания холестерина, Д", МДА и ШО как в

мембранах тромбоцитов, так и эритроцитов под влиянием терапии ломиром.

На фоне терапии как ломиром, так и нифедипином выявлено однонаправленное изменение' агрегационной активности тромбоцитов в виде модулирующего влияния на агрегацию, в основе чего, по-видимому, лежит исходно измененное состояние системы кальциевого обмена в клетках, обусловленное состоянием структурно-функциональной организации мембран тромбоцитов. Так в группе пациентов с исходно высоким агрегационным ответом блокада ломиром и нифедипином кальциевых каналов способствует понижению агрегации,, а в группе пациентов с низким агрегационным ответом вызывает а-адреностимулчрующее действие, при котором понижение ц-АМФ в клетках. приводит к повышению их агрегации.

На фоне терапии плацебо нами отмечено достоверное снижение уровня систолического АД, что может быть •обусловлено и спонтанной нормализацией АД у больных мягкой артериальной гипертонией, достоверных же изменений показателей структурно-функционального состояния мембран на фоне терапии плацебо нами не выявлено.

Равноценно выраженный гипотензивный эффект и более выраженный мембраностабилизирующий эффект ломира в сравнении с нифедипином дает основание рекомендовать данный препарат для широкого использования у больных мягкой артериальной гипертонией с целью стабилизации структурно-функционального состояния клеточных мембран, как способа воздействия на патогенетические механизмы ГБ на клеточном уровне и коррекции АД.

ЗЫЗОДЫ.

1. У больных гипертонической болезнью активность Са-Н—АТФ-азы повышается по мере прогрессирования заболевания в ответ на увеличение содержания внутриклеточного кальция, положительно коррелирующего с величиной ОПСС при гипертонической болезни I и !! ст.

2. При ГБ I и II ст. существенно повышается содержание холестерина в мембранах тромбоцитов, положительно коррелирующего с уровнем внутриклеточного кальция, что свидетельствует о важной роли уровня мембранного холестерина в регуляции кальциевого обмена у больных гипертонической болезнью.

3. Максимальное увеличение активности свободно^ радикального окисления липидов и нарушение антиоксидантной защиты выявляется при гипертоническои болезни I ст.

4. У больных гипертонической болезни II ст. отмечается повышение значений АДФ-индуцируемой агрегации и уровня обратимых тромбоцитарных агрегатов, существенное влияние

на изменение которых оказывают исследуемые показатели структурно-функционального состояния мембран тромбоцитов и эритроцитов.

5. У больных пограничной артериальной гипертонией и ГБ различными стадиями изменения активности ■ ферментов трансмембранного транспорта ионов, содержания внутриклеточных электролитов, липидного спектра, активности перекисного окисления в мембранах тромбоцитов и эритроцитов носят однонаправленный характер, что свидетельствует о выявленном генерализованном характере мембранных нарушений.

6. Ломир в суточной дозе 5 мг при 2-х кратном приеме является высокоэффективным гипотензивным средством при лечении больных с мягкой артериальной гипертонией, одновременно вызывая понижение активности Са++- АТФ-азы, уровней внутриклеточного кальция, холестерина и продуктов свободно-радикального окисления липидов в меморанах тромбоцитов и эритроцитов и оказывая модулирующий эффект на агрегационную активность тромбоцитоь.

7- По клинической эффективности ломир в суточной дозе 5 мг при 2-х кратном приеме не уступает нифедипину, обладая однако, более выраженным мембранолротекторным действием, что проявляется в наиболее существенном изменении уровней Са++- АТФ-ззы в тромбоцитах, Ыа4--К+-АТФ-азы в эритроцитах, уровня внутриклеточного кальция в обеих клетках, уровня натрия в эритроцитах, содержания диеноЕых коньюгатоз, малонового диальдегида и шиффовых оснований как в тромбоцитах, так и эритроцитах под влиянием ломира.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Выявленная взаимосвязь активности Са+т- АТФ-азы с клиническими проявлениями заболевания, отрицательная корреляционная связь между активностью фермента и уровнем диастолического АД при ГБ I! ст. являются основанием для использования определения активности Са+т-АТФ-азы в качестве дополнительного критерия оценки тяжести гипертонической болезни.

2. Однонаправленность изменений структурно-функционального состояния клеточных мембран тромбоцитов и эритроцитов, подтверждающая генерализованный характер этих изменений, позволяет использовать только одну из клеточных моделей для изучения особенностей патогенеза ГБ на мембрзнно-клеточном уровне, с распространением полученных данных на другие типы клеток.

.3. Ломир - новый антагонист кальция продленного дейстЕпя в дозе 5 мг при 2-х кратном приеме является

высокоэффективным гипотензивным средством в лечении больных с мягкой артериальной гипертонией и может быть использован для патогенетической коррекции нарушений структурно-функционального состояние клеточных мембран тромбоцитов и эритроцитов у больных данной стадии гипертонической болезни.

4. Максимальная активность свободно-радикального окисления липидов при ГБ I ст. является патогенетическим обоснованием для назначения антиоксидантов, в частности, ломира, учитывая выявленные у него антиоксидантные свойства в виде нормализующего влияния на скорость СРОЛ, уровень диеновых коньюгатов, малонового диальдегида, наряду с повышением показателя антирадикальной защиты.

5. Снижение холестерина в мембранах тромбоцитов и эритроцитов под влиянием ломира у больных гипертонической болезнью может являться основанием для использования данного препарата у больных ГБ начальными стадиями с целью профилактики развития и прогрессирования атеросклероза, ИБС.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ НАУЧНЫХ РАБОТ 1 . Изменение пипидной фазы клеточных мембран у больных с начальными стадиями гипертонической болезни в условиях Крайнего Севера /соавт. Шуркевич Н.П., Вершинина A.M., Гапон Л.И.// Сборник научных трудов I Конгресса кардиологов Центральной Азии: Тез.док.- Бишкек, 1993,- С. 336 - 337.

2. Исрадипин (ломир): клиническая эффективность и влияние на структурно-функциональное состояние клеточных мембран/ соавт. Шафер М.Ж., Гапон Л.И.// Сборник научных трудов I Конгресса кардиологов Центральной Азии: Тез.док.- Бишкек, 1993, С. 61.

3. Изменение ферментов трансмембранного транспорта ионов у больных начальной стадией гипертонической болезни в экстремальных условиях Тюменского Севера / соавт. Шуркевич Н.П., Вершинина A.M., Гапон Л. И.//Сборник научно-практической конференции "Концепция здоровья человека на Крайнем Севере": Тез.док.- Норильск, 1993. Принято к печати.

4. Состояние липидной структуры клеточных мембран у больных начальной стадии гипертонической болезни вусловиях Крайнего Севера / соавт. Шуркевич Н.П., Вершинина A.M., Гапон Л.И.//Сборник научно - практической конференции "Концепция здоровья человека на Крайнем Севере": Тез.док.-Норильск, 1993. Принято к печати.

5. Роль нарушений липидного спектра мембран эритроцитов и тромбоцитов при гипертонической болезни в развитии и прогрессировании ишемической болезни сердца / соавт.

Шафер М.Ж., Аникина Н.А.// I Конгресс кардиологов Центральной Азии: Тез. док.- Бишкек, 1993.- С. 115.

6. Исследование катион-транспортной функции клеточных мембран при гипертонической болезни в экстремальных условиях Заполяпья/в соавт. с Шуркевич Н.П., Вершининой A.M.// Всерос..-1ЙСКЗЯ научная конференция." Кардиология:

:: ехи, проблемы, задачи: Тез.док. - Санкт-Петербург, 1993. -С.392

7. Snafer M.Zh., Kokarev A.N., Gapon L.!., Bazhenova T.I. Effect of smoking on membrane alteration in essentia' hypertensive and cconary heart disease patient.-5rh World Congress of Cardiac " jhabilitation.- France (Bordeaux).-1992.

a. Shafe; M.Zh., Saveljeva N.Yu., Bazhenova T.I., Gapon L.I. Comparison of erythrocyte and platelet membrane alterations in renovascular hypertension.-Xilth International Congress of Nephrology.-Jerusalem.Israel. -1993.-P. 213.

9. Shafer A\.G., Bazhenova T.I., Gapon L.I. Kirshenbaum I.R. isradipine and nifedipine: coniparison of efficacy and effect on cell membrane alterations in mild arterial hyperiension//Europrn meeting on calcium antagonist Amsterdam,-1993.-P. 213.

10. Shurcevich N., Vershinina A., Bazhenova T. Antioxidant effect in reabiiifation of hypertensive pafienis//4th Asian Pacific COHQrSSS ОП Co rdiac rehabilitation.- India (New Delhi).- 1993.

-

-/¿itCCC^