Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Патогенетическая роль нарушений межгормональных и гормонально-ферментных отношений у больных раком желудка

шдаия наук укракш институт жспетиЁшлшоа патологии, онкологии и радювюлопш

ш. Р.ЕЖВЕЦКОШ

На правах рукописи

РСЫАНИШИЧ ярослаз николаевич

УДС 616.33-006 .б-»612. Л8:612.015,1

ПАТОШШИЕСКАЯ РОЛЬ НАРУШЕНИЙ ЦЕШХЗРЛОйШШХ И ГОШОНДЛЬГО-ЖР^ЕЖШХ ОПЮВЕШ У ГОЛЫШ ШШ КЕЛУДО. 14.00.14 - онкология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук

КИЕВ- 199Й

Работа выполнена на кафедре клинической лабораторной диагностики и кафедре онкологии Львовского государственного медицинского института

- Научные консультанты: дохтор медицинских наук, профессор Б.Т.Вшоюшй; доктор медицинских наук, профессор Е.А.Захария.

ОйЩИАЛЬШЕ ' ОППСШГШ:

доктор медицинских наук, профессор В.А.Берабой;

доктор медицинских наук, профессор Д. В .Мясоедов;

доктор биологических наук С.В.Шмаяько.

Ведущее учреждение - Научно-исследовательский институт онкологии и медицинской радиологии Минздрава Республики Беларусь

Защита состоится " г. в час. иа

зседании специализированного совета Д.016.38.01 по ваярпе диссертаций на соискание ученой степени доктора наук при Институте экспериментальной патологии; онкологии в радиобиологии им. Р.ЕЛавецкого АН Украины

/252022, гДие^, уд. Васильковская, 45/

£1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института экспериментальной патологии, онкологии и радиобиологии им. Р.Е.Кавецкого АН Украины.

Автореферат разослан "19дг ^

УЧЕНЫЙ СЕКРЕТАРЬ специализированного совета кандидат биологических наук

Е,В.Яннш

'i!"1 } ОБЦАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА. РАБОТЫ Актуальность проблемы. Опухоль возникает и развивается в организме, все процессы которого интегрированы деятельностью контролирующих систем. Изучении реакции организма и его отдельных систем в ответ ж. появление и рост злокачественных заболеваний уделяется большое внимание /Р.Е.Кавецкий, К62, I&77; З.С.Ш-ют, IS75; И.П. Терещенко, А.П.Кашулина, 1963/ . Реактивные особенности некроэндо-кринной системы, регулирутацие гормональный гомеостаз в организме, определяют как с_.гу возможность ра^ития опухоли, так и характер течения злокачественного процесса - длительность лагентного развития опухоли, ее гормоноза;исимость и морфологические особенности /Н.М.Т^ркезич, Р.Е.Кавецкий, lb77; В.л.Дилънан, КсЗ; Sestevita , К75; Potter , 19с6/ . Особс^ значение имеет изучение функционального состояния системы гипоталамус-гипошиз-кора надпочечников, в значительной степени определяющей защмно-приспособительные реакции организма; изменения ее функционального состояния являются существенными показателями взаимоотношения организма и опухоли /Р.Е.Кавецкий, 1981; Е.М.Самундка::,'IS73; В.И.Тарутинов и др., IS83, IS85/. Данные литературы по изучению функционального состояния кора над-почечнш.ов у больных раком нелудка да:от основание констатировать нгличие у них повышенной глюкокортикоидной активности в период интенсивного роста опухоли /Л.П.Грохозский, IS65; И.В.Касьяненко, 1968; Р.Р.Смиллер и др., 1977; В.И.Тарутинов, 1066/ . Однако, несмотря на повышение базального уровня кортикост^роидов в йрови моче, у этих больных отмечается снинение резервных возможностей коры надпочечников, а клиническая картина свидетельствует о наличии относительной надпочечнлковой недостаточности /В.И.Тарутин з и др., IS56, 1069/ . Состояние андростероидогенеза в организме больных раком аелудка учитывалось далеко не все да, особенно в сопоставлении с уровнем продукции глэкокортикоид^в. В большинстзе работ ан-дрогеннув функции надооч' пиков оценивали по экскреции а мочой 17-кетсстероидов, суммарное определение которых не дает представления о состоянии гдцростероидогене?а в организме. По данным Bal -Ъ rook /IS7I/ , отноиение таких компонентов 1?-кетостероидоз, как ендростерон и этиохоланолон, 2 глнкокортиховдам в известной мере определяет состояние иммунологической реактивности. Кроме того, по даннш РЛ.Курабековой и др. /IS68, IS9I/ .авдрогекы и образованные вследствие; их ароматизации эстрогены /А.Г.Резников, ISS7; Л.и. Ееритейн и др., ISSO; Eariorl i Uaobrives» Ьлз4; siapsoa »Ke2dal--5a < 1987/ принимают участие в регуляци.. уровня в sepon кортахостероид-

связывающего" глобулина, вследствие »его участвуют в регуляции активности глюкокортк.оидов. Мезгормоналыше отношения стероидных гормонов являюа зя определявшими в регуляции уровня рецепторов в клетках-мишенях /М.К.Асрисбекова и др., 1986/.

. Глякокортккоиды и инсулин являются Еакиейшш факторами поддерживания энергетического гомеостаза /Л.Е.Панин, 1983; В.Я.Шварт и др., 1990/. У больных раком желудка повышенная глакокортикоидная функция н^дпочечникса сопровождается пониаьаной продукцией инсулинг /Б.С.Лаврова и др., 1382; В.Н.Суколинский, 1983; О.П.Медников и др. 1983, 19сй/. Поэтому целесообразным является изучение изменения мекгормональнкх отношений андрогенов и глюкокортикоидов у больных раком аелудка под влиянием инсулина. Введение инсулина дает воз-могность оценить чувствительность гипоталамических центров к гипогликемии и активации гипсфизарно-надпочечниковой системы. Параллельное изучение у больных раком желудка изменения экскреции метаболитов андростероидогенеза и глюкокортикоидов под влиянием корти-котропина позволяет охарактеризовать состояние кадпочечникового звена этой системы.

Учитывая роль инсулина и глюкокортикоидов в регуляции ферментов гликолиза и секреторной функции желудка, мы сочли уместным исследовать изменение активности сывороточных ферментов гликолиза и уро-пепсиногена под влиянием инсулина у больных раком желудка р сопоставлении со свладызагцнмися кчхгормональнши отношениями ацдроге-еоз и глюкокортикоидов. .

ЕСшросн взаимодействия подсистем внутри пдютадаио-г пссхзарио-вдрэкохортнкглшаго комплекса и его взаимосвязи с инсулином а <и-ногкнин влияния на маахориоиалыше отношения -метаболитов андросте-роидогеыеза п гххгоЕортикоидов, активность сывороточных ферментов глхкоякза, уроппсиногена у больных раком желудка стали предмете« цос?с1~его исследования.

Цель задача исследования»

ОсагозЕЕЯ ц&вь рабсзы: вшвать ыехаьдзи а характер складываюпуа-ся иехгорюиахьшас отасеккай мегабавитоз ацдростероидогенеза и гетздкорсшноадоз у бозшшх рахсм веаддаа в закасимосст. от стадах заболевания к тяжести течазпя, а шаг их изменение вод влиянием экзогенного тарташгтрсщгнз. к шсудша.

В аэте посшкЕенно® ц ли ресшзжсь сяедушуге осаошые задачи!

I/ опредеять вазадакыз уровни вшскр^гдаи кетайолагтов авдроете-ровдогбквза а гдааскорткгаакзв, изцтпяь их взяшшшвшешд в де-ашхв шрпзшзаго щвш&яаа. в я&вддеег

2/ на основании хроматографиче^кого исследования состава суммарных 17-негостероидов разработать способ расчета индекса их ан-дрогенности;

3/ проанализировать состояние ишунологической реактивности на всех стадиях рака аелудка на основании расчета величины дискрими-нантной функции Бальбрука;

4/ на основании данных изменения экскреции метаболитов андро-стероидогенеза я глюкокортикоидов под влиянием инсулина и корти-котропина провести анализ чувствительности гипоталамуса к регуля-торкш влияниям у больных раком желудка;

5/ изучить изменение активности сывороточных ферментов гликолиза и уропепсиногена под влиянием инсулина в сопоставлении со скла-даваюп5имися межгормональными отношениями метаболитов андростерои-догенеза и глюкокортикоидов;

6' провести анализ зависимости биологических аспектов инсулина в организме от складьшщихся ыезкгормональных отношений андрогенов и глюкокортикоидов на основании изменений межгорыональных отношений метаболитов ^ндростероидогенеза и глюкокортикоидов, активности сывороточных ферментов гликолиза, уропепсиногена влиянием инсулина;

7/ с учетом изменения активности сывороточных ферментов гликолиза ». уропепсиногена под влиянием инсулина у больных разработать новый способ диагностики рака же.'.удаа;

8/ изучить мекгормональные отношения метаболитов андростерои-догенеза и глвкокортикоидов л организме в отдаленные сроки посла хирургического лечения больных раком желудка с целью оценки прогноза заболезания.

Научная новизна работы. Впервые пс .-.азана, что гиперпродукция . глюкокортикоидов, возникающая в "организме больных раком желудка в ответ на гипогликеыиадское давление спухс.л и ведувпя к снижении аядрс .тероидогенеэа и дискортицизму, язляется первичным и глав-ню! звеном системного действия опухоли на организм.

Изменения в андростероидогене. з у больных раком желудка прота-дявтся уменьшением индекса андрогенности 17-кетостерои ов, отношения андростерона к этиохоланолону, г -чезновением андросте'ндиона в динамике опухолевого процесса. Увеличение содержания дегидроэпи-андростерона в 17-кетостероидах, уменьшение отноп.-ния андростерона к этиохоланолону является следствием снижения активности 3-бета-од дегидрогеназы в стероидпродударуюцих органах.

Впервые установлено, что причиной снижения чувствительности гипоталамуса к регуляторнш влияниям у больных раком желудка является выраженный дискортицнзм, характеризующийся низким отношением андрогенов к глюкокортикоидаы в организме.

На всех стадиях рака келудка низкое отношение андрогенов к гдв-кокортикоидам создает благопр.^лтные услозия для проявления катабо-лических, контриксулярнах и ижунодепрессивных эффектов глшкокор-тикоидов в организме.

Впервые выязлен новый механизм действия инсулина, касающийся стимуляции андростероидогенеза в организме. Установлено, что базальта уровень экскреции андрогенов и глюкокортикоидов, характер-их соотношения определяет выраженность и направленность стимулирующего эффекта инсулина на стероидогенез, активность сывороточных ферментов гликолиза и уропепсиногена.

Показана прогностическая роль соотношения метаболитов андростероидогенеза. и -глэкоксртикоидов в течении заболевания раком аелудац

Практическая значимость работы. Ьолученные данные о нарушениях иеягормоналышх отношений метаболитов андростероидогенеза и глюкокортикоидов и влиянии инсулина на стероидогенез в организме больны* раком келудка позволяют с новых позиций подойти к разработке патогенетической коррекции нарушений гормонального гомеостаза, вызванных опухолью в организме. Это особенно важно в предоперационной подготовке больных и в ведении их после операции. Коррекция межгормональных отношений метаболитов андростероидогенеза и глюкокор-тикоидоз в отдаленные сроки после хирургического лечения р. л а желудка должна вхидить в комплекс противорецидивного лечения. .

Получеш -е результаты исследований дают основание рекомендовать применение инсулина больным раком желудка с целью стимуляции андростероидогенеза в организме, уменьшения ка.таболических и шшуно-депрессивных эффектов гликокортикоидов. Введение инсулина необходимо чередовать с введением гипертонических растворов глюкозы с целью стимуляции инкреции эндогенного инсулина и нормализации обмена углеводов в ткаш^с, не затронутых опухолевым процессом.

Результаты работы могут иметь применение при определение оптимальных доз инсулина с целью направлен;-ira влияния на стероидогенез, что важно не только в онкологии, но и при другие заболеваниях, требующих коррекции стг оидкых гормонов.

Разработан и предложен новый способ лабораторной диагностика рака желудка.

. Результаты работы используется в педагогическом процессе при чтении лекций по клинической биохимии на кафедре клинической лабораторной диагностика Львовского государственного медицинского

института.

Основные пояснения, выносимые на защиту: I. В патогенезе рака желудка существенную роль играет гиперпродукция глюкокортикоидов, являющаяся ответом на гипогликеыическое давление опухоли, сопровождающаяся снижением и нарушением андростероидогенеза вследствие недостаточности 3-бета-ол дегидрогеназы в стероидпродуцирующих органах.

2. Причиной понижения чувствительности гипоталамуса я регулятор-нш влияниям у больных раком делудка является дискортицизм, харак-теризущийся низким отношением андрогенов к глюкокортиноидам в организме.

3. В условиях гипоандрогении физиологические эффекты глюкокор-тикоидов /катаболический, контринсулярнкй, ишунодепрессивный/ проявляются в максимальной степени.

'. Введенный экзогенный инсулин в условиях дискортицизма стимулирует андростероидогенез и уменьшает продукция и биологические эффекты глзококортиноидов, спос 5ствуя нормализации нарушенного гормонального г^леостаза.

Апробация работы. Материалы диссертации долокены га областном научном обществе биохимиков /Львов, 1975, 1591/, ЗУ съезде эндокринологов УССР /Львов, 1967/, "¡овиестнои заседании областного научного общества врачей лаборантов и гастроэнтерологов /Львов, 1988/, областном научном обществе, онко^гов /Львов, 1988, 1991/, ЗУ Всесоюзном съезде гастроэнтерологов СССР /Ленинград, 1990/, научно-практической конференции "к-детна дхагностика" /Львов, 1992/. .

Апробация работы состоялась 23 апреля 1952 г. на заседании Экспертного совета Института экспериментальной патологии, онкологии и радиобиологии им. Р.Е.Кавецкого АК Украины.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 23 работы. • Получено авторское свидетельство на изобретение, семг- удостэвере-ний.на.р^дионализаторские предложения.

Структура и обьем работы. Диссертация изложена на 272 страницах-машинописного текста и состоит введения, обзора литературы , описания материала и методов исследования, 4-х разделов эбственных • исследований, заключения, выводов и у чзателя литературы. Работа содергшт 37 таблиц и 21 рисунок. Указатель литературы включает 579 источников /295 отечественных и 274 иностранных/.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования. Исследование спонта юй экере-ции ачдрогенов и глюкокортикоидов проведено у 21С- больных раком

- б -

желудка / 81 женщина и 138 муетин/ в возрасте от 38 до 80 дет. У 32 больных был рак аелудаа II стадам» у-95 - III стадии и у 82 -В" стадии. Аденокарцинома была у 136 больных, низко дифференцированный рак - у 46, недифференцирсг онный рак - у 33, диморфный рак - у двух и саркома - у трех бсльЕих, По локализации опухоли распределение было следующим: у 112 больных в пилороантральном отделе желудка, у 106 больных в теле желудка и на его малой кривизне и у 21 бол>чо-го в парциальном отделе аелудка.

,Пиагноз рака подтверждался рентгенологически, фиброгастроскоди-чески с прицельной биопсией, на операции и гистологическим исследованием удаленной опухоли, а такие данкнют аутопсии. Учитывая, что изучение только величин спонтанной экскреции аддрогенов и глюкокортикоидов дает недостаточнс з представление о функциональной, активности коры надпочечников, применена функциональная нагрузочная проба с введением 40 ед. АКТР /1,0 мг депосю-цстена/ у 64 бальных раком желудка. У 38 из них бил рак желудка II-III стадии и у 26 - ЗУ стадии.

У 60 больных раком желудка проведено исследование состава 17-ке-тостероидов методом тонкослойной хроматографии. Из них мужчин было 35 человек /II стадия - 10 чел., III стадия - 16 и ЕГ стадия - 9 чел./ и венпин - 25 /II стадия - 8, III - 10, ЗУ - 7/.

У 95 больных раком желудка /59 мужчин и 37 женл?ан/ проведено -исследование изменения экскреции :етаболитов андростероидагенеза и глюкокортикоидов после введения инсулина. У 58 больных был так желудка II-III стадии, у 30 - 1У стадии. У 31 из них Д9 мужчин к JZ женщин/ исследовано изменение хроматографического состава 17-кето-стероидов под влиянием инсулина. У 12 больных был рак желудка II стадии, у 14 - III ^тадии и у семи - 1У стадии.

После установления базарного уровня исследуемых метаболитов . андро- и глшокортикоидогенеза. на следукици>; день, на фоне сбора мочи для исследования гормонов, утром натощак в 9 часов больному вводили внутривенно инсулин на изотопическом растворе хлорида натрия в количестве 0,1 ед. на кг массы тела. Прием пищи разрешался через три часа после введения гормона. Гипогликемический эффект инсулина оценивали по уровню сахара в крови, который исследовали натощак и через каждые 30 мин после введения инсулина на протяяе-* нии двух ' асов. Сахар кр м исследовали методом Хагедорна, Енсена /1923/.

Для сравнени изучега межгормоналыше отношения метаболитов ан-дростероидогенеза и глюкокортикоидов у 64 больных язвенной болезнью желудка /22 женщина и 62 мужчины/ в возрасте от 40 до 75 лет.

У 46 из них /В женщин и 30 ыуячиъ/ исследовано изменение экскреции метаболитов аццро- и глюкокортиковдогенеза под влиянием кор-тикотропина.

У 63 больных язвенной болезнью желудка//21 зсенщика и 62 мукчины/ изучено изменение мезгормональных отношений метаболитов андростероидогенеза и глюкокортикоидов под влиянием экзогенного инсулина. У 26 из них /10 яенщин и 16 мужчин/ исследован хроматографический состав 17-кетостероидов как в состоянии спонтанной экскреции, так и после стимуляции инсулином.

С целью более глубокого изучения патогенетических механизмов нарушений меягормональных отношений в организме нами проведены исследования изменения экскреции метаболитов андростероидогенеза и глюкокортикоидов под влиянием инсулина у 42 больных /14 женщин и 28 мужчин/ в динамике травматической болезни и у 26 мужчин с идиопати-чесг ч асептическим некрозом головки ^дренной кости. Возраст обследованных составлял от 19 до 62 лет. Вследствие травмы, в зависимости от ее тяжести и индивидуа ьных особенностей организма, наблюдаются различные лзменения меягорцоналышх отношений. Исследуя у этих больных изменения меагормональньпс отношений метаболитов андростероидогенеза и глюкокортикоидов под влиянием инсулина, мы предполагали более глубоко изучить взаимоотноше.ии между андрогенами, глзококортикоидами и инсулином и сравнить их с таковыми у больных раком желудка.

В качестве такой же "модели" использована группа больных с асептическим некрозом головки беленной кости. У этих больных нами впервые выявлен выраженный дискортицизм, характеризующийся поникением экскреции метао'олитов андростероидогенеза и "повышением выделения глюкокортикоидов, как и у значительно. .) числа больных раком келудка. Подтверждением значительного снияения андрогенной функции явилось наличие у 81$ этих больных половой слабости и ишотенгчи.

С цель! изучения зависимости биологических, эффектов инсулина ои складыванцихся ыежгормональных отношений андрогенов и глшокорти-хоидов в организме нами исследова. о изменение активности сывороточных ферментов гликолиза /фосфогексоизомеразы, альдолаз:, лактатде-гидрогеназы/ и уропепсиксгена под влит—ем инсулина у 56 больных раком келудка в сопоставлении со складыващимися меагормоналыаши отношениями метаболитов андростероидогенеза и глюкокортикоидов. В таком же объеме проведены исследования у 83 больных язвенной болезнью аелудка, 42 больных в динамике травматической болезни и у

26 больных с асептическим некрозом головки бедренной кости. Исследование активности гарментоэ гликолиза проводили нато!цак через 60 и 120 мин после введения инсулин:. Уропепсиноген определяли в моча параллельно с исследованием гормонов.

У 26 больных раком желудка /16 муячин и 10 женцин/ проведено систематическое наблюдение межгормональных отног экий надпочечии-кового звена гипоталаыо-гипо^изарно-адренокортикальной системы в различнее сроки пос..е резекции келудха /20 больных/ и пробкой ла-napoToisM /б больных/. Иссле дсзсишя проводили кагдсму больному до операции, через 1-2 месяца после операции и в дальнейшем в различные сроки по мере поступления бояьнцх на стационарное лечение или по вызову на контрольное обследование.

Нами использованы следующие лабораторные методы исследования:

I/Определение суммарных 17-кетостероидов /17-КС/ в моче. В основе метода ле:а1т кислотны?, гидролиз, экстракция органическим растворителем, очистка от пигментов, выпаривание и количественное определение. Оно проводилось с поысцьа цветной реакции с метадинитро-бензолом по Zirmeruan. /1551/.

Для гидролиза отбирали 40 мл мочи, полученный сухой остаток гормонов после растворения в этаноле разделяли на четыре части поровну. Отдельные г~рции использовали для определения суммарных 17-КС, З-йзоистероидов /3-ОКС/, дегидроэпиандростерона /Д2U и хроматогра-фического разделения.

2/ Определение 3-ОКС проводили реакцией с тр'ххлористой сурьмой по Piacufl /1943/. .

3/ Определение ДЗА проводили по реакции Allen et al. /1950/.

4/ Тонкослойгуз хроматография 17-КС проводили на силуфоле /"Ла-хеыа", ЧС5Р/ с последующей денситометрией на аппаратах 'Appraise Junior" ф/.pju Beckaan" /США./ и A2-I производственного обьедане-иия "Львовприбор". Идентификацию пятен на хроматограыме проводили по образцам гормонов, полученным в Киевском ЙШ эндокринологии и обмена веществ.

Примененный способ хроматографирования позволил идентифицировать и проводить количественное определение следующих составных 17-КСs андростандиона /АД/, андростендиона /4-АД/, андростерона /А/, этиохоланолона /Э/, П-оксиандрос^ерона /П-ОА/, П-кетоэтио-хола..олона /II-КЭ/ и II-. .<сиэтиохоланолона /11-ОЭ/.

Для обьек-ивной оценки экскре"лм андрогенов в составе 17-КС нами предложен способ расчета индекса андрогенности 17-КС, который выражает величину отношения гуммы метаболитов андростероидогенеза

/АД, 4-АД, А и Э/ к су:ose производных глзкокоотгасоидов - II-0A, 11-КЭ и Н-ОЭ.

5/ Глшокортикоиднув активность надпочечников оценивали по экскреции с мочой 17-кетогенных стероидов Я7-НГС/ методом ногутЪег-skl /1955/ в модификации Ю.В.Кулачковского и Б.С.Марьенко /1964/. По этому методу оценивается экскреция .с мочой 5о-60% секретируемо-го хортизола надпочечьикаыи, тогда как определение 17-оксикортико-стероидов в моче методом Porter, Silber /1950/ только 25-30% /Van der Streten, .353; «ills, 1952/.

Расчет гормонов проводили в мкмоль/сут или в мкмоль/г креати-нина.

б/ Определение активности фосфогексоизомеразы /КЗ. 5.3.1,9/ в сыворотка крови проводила методом Bod&nsM. в модификации Б.О.Ко-ровнина /1965/.

7/ Определение активности альдолаэы /К$. 4.1.2.13/ в сыворотке крови проводили набором реактивов "Реахим" /СССР/ о заменой в них субстрата фруктозо-1,б-дафосфата на таковой венгерского производства / "Heanal", ВНР/.

8/ Определение активности лактатдегидрогеназы /КФ. 1.1.1.27/ в сыворогне крови проводили набором реактивов /"Дахема", ЧСФР/.

9/ Активность уропепсиногена исследовал,: методом Уэста в. модификации Г.Д.Симбирцевой /1959/ к методом В.Н.Тугалукова.'

. Контрольные исследования проведены у 56 практически здоровых лиц /24 кешцины и 32 цузчин*»/ в возрасте от ГЧ до 65 лет и у 20 здоровых ладей /10 ыугчин и 10 яенцин/ в возрасте от 20 до 50 лет.

Результат j лабораторных исследований были подвергнуты об работ- . ке вариационно-статистичесюо! методом СтьЕдекта-Зжера.

РЕЗУЛЬТАТЫ COtCKSfc^ КОУ^ОЕ-шй». И ИХ ОоОЩИИЕ

I. Межгормональные отношения метаболитов андростероидогенеза .у больных раком желудка

Исследование спонтанной экскреции I7-KC у больных раком келуд-ка показало /таблица I/, что только в груше мужчин со II стадией рака снижение их экскреции по сравнении с контролем статистически недостоверно, а у остальных больных это снижение тем более выражено, чем выше стадия рака. Отмечено, что при локализации опухоли в кардаальном отделе желудка снижение экскреции пиарных I7-KC не наблюдалось у большинства обследованных.

При сопоставлении данных исследования экскреции I7-KC и 3-ОКС как у мужчин, так и у женцин, бо; >кях раком желудка, отмечалась положительная коррелятивная зависимость /г » + 0,72 у мужчин и

Таблица I

Экскреция метаболитов андростероидогенеза /мкмоль/сут/ у больных раком и язвенной болезнью жвлудка

Обследованные _ =*е££ю;' Пол I 17 - КС [ 3 -СКС ] ДЭА 0||Ц|НГ

Рак желудка 20 муж. 35,7 ± 3,5 8,4 ± 0,9 ' . 4,6 ± 0,7 12,5 ± 1,3

II стадии Р* 0,2 ?< 0,5 Р « 0,02 Pt 0,001

12 жен. 22,1 ± 3,1 6,4 ± 1,1 3,3 ± 0,5 14,9 ± 1,9

Р - 0,02 Р »0,2 Р* 0,01 Р < 0,0b

Рак желудка 68 мух. 30,1 ± 3,1 6,7 Ф 0,7 5,3 ± 0,9 17,7 ± 2,1

III стадии i- и 0,02 Р < 0,05 Р <«0,05 Р s-0,2

37 жен. 20,9 ± 2,8 5,7 ± 0,6 3,8 ± 0,6 18,3 * 1,9

Ра 0,02 Р< 0,05 Р* 0,0ü Р> 0,2

Рак желудка. 50 муж. 16,6 i 1,6 6,2 ± 1,0 6,9 ± 0,9 41,2 * 4,3

1У стадии Р< 0,001 Р* 0,02 Pp-0,5 Р< 0,001

'32 жен. 23,7 * 2,5 4,9 ± 0,4 4,3 ± 0,7 34,1 ± 3,9

- - - ^ Р< 0,001 Р< 0,001 Р>0,1 Р< 0,001

Язвенная болезнь 62 муж. 37,9 4 3,6 8,4 ± 1,2 8,1 * 1,2 21,4 ± 2,2

желудка Р >0,5 Р> 0,5 Р> 0,5 Р> 0,5

22 жен. 21,7 ± 3,5 8,1 ± 0,9 6,5 ± 0,8 29,9 ± 3,2

Р* 0,05 , Р> 0,2 Р >0,5 Р<- 0,01

Контроль 32 муж. 10,9 ± 3,5 8,8 ± 0,8 7,9 i 1,2 19,3 ± 1,9

24 жен. 30,1 ± 2,3 7,4 ±0,7 6,2 ± 1,2 20,7 ±1,9

I" = + 0,65 у женщин/. Однако степень снижения З-ОКС в зависимости от стадии рака в сравнении с экскрецией I7-KC была менее выраженной. Особенно нарушался параллелизм в экскреции I7-CKC и З-ffiC у больных с метастазами рака яелудка в печень. У этих больных экскреция I7-KC была наиболее низкой, а показатели содержания в моче З-ОКС были в норме или уменьшались незначительно, что выражалось в порчшении процентного содержания 3-СКС в составе 17-КС,у больных раком желудка Ш-1У стадии.

У больных раком желудка II стадии и у {& больных с III стадией заболевания выявлена более низкая концентрация ДЗА в I7-KC, на что указывает снижение его процентного содержания. У 42 больных раком желудка III стадии и у большинства больных с 1У стадией рака выявлено как относительное, так и абсолютное повышение экскреции ДЭА.

У отдельных больных раком желудка 1У стадии экскреция Д8А была выше а .(овой у здоровых.

Анализ данных хроматографического исследования состава I7-KC выявил значительные изменения в ссотношении их компонентов. К-::; у мужчин, так и у женщин отмечалось сникение тех составных I7-KC, которые представляют собой метаболиты андростероидогенеза /кД, 4-АД, А, Э/. Индекс андрогенности I7-KC у больных раком желудка значительно снижен по сравнению с контролем. В rpj ле мукчин,_ больных раком желудка, индекс андрогенности в среднем составлял: при раке

II стадии 2,29 ± 0,23 /P¿0,0i/, ИГ стадии - 2,08 ± 0,19 /Р<0,001/, 1У стадии - 1,39 i 0,14 /P¿0,001/ и в группе женщин соответственно 1,87 ± 0,21 /P¿0,05/, 1,78 ± J,I6 /P¿0,001/ и 1,25 ± ОДЗ /М>,00Ь

Контрольные показатели индекса андрогенности I7-KC в среднем рав- , вались 7 мужчин 3,75 -0,42, у женщин - 2,86 - 0,35.

В динамике опухолевого процесса наб.- далось изменение в соотношении экскреции А и Э. С прогрессировавшем заболевания уменьшалось отношение А/Э, и у больных раком яелудка 1У стадии атаковалось меньше единицы. Коэффициент отношения А/Э у мужчин со II стадией рака составлял 2,57 ± 0,26, III - 2 <02 ± 0,19, W - 0,80 ± 0,09, в контроле - 3,04 4 0,31. Такой se хара гер снижения коэффициента А/Э наблвдался в группе больных женщин /при раке II стадии 2,6u-0,¿4,

III - 1,05 i 0,12, 1У - 0,S2 ± 0,11; в контроле 1,57 * 0,16/.

' Положительная реакция надпочечников на введение кортккотропина, -оцениваемая по изменении экскреции I7-KC и их coctí-jhhx, выявлена у 28 больных раком желудка II-III стадии, что составляет 73,7$ от числа обследованных. У остальных больных реакция надпочечников была отрицательной или парада: зальной. Это указывает на истощение

Функциональных резервов андростероидогенеза у' большинства больных раком желудка.

Приведенные данные указывай? на то, что у больных раком желудка в динаглже заболевания наблэдается снижение андростероидогенеза с его нарушением у больных раке..; яелудка III- 1У стадии. Повышение содержания ДЭА в 17-КС при параллельном снижении отношения А/Э дает основание полагать, что в стероидпродуцируицих органах наступает ■снижение активности фермента 3-бета-ол дегидрогеназы, который 1кти- , вирует превращение ДЭА в направлении образования андростендаона-анд-1 ростерона. Подтсерздгнием тому является отсутствие ацдростевдиона на хроматограмые большинства больных рахои желудка Ш-1У стадии. Введение кортикотропина этим больныг.1 не приводило к нормализации меягормональных отношений, а, наоборот, наблюдалось дальнейшее повышение процентного содержания ДЭА в 17-КС, снижение А/Э.

Анализ данных изучения экскреции 17-КС и их составных в ответ на введение инсулина показал, что увеличение экскреции 17-КС, 3-ОКС и ДЭА в этих условиях наблюдалось у 10 больных раком желудка II стадии, у 15 - III стадии и у восьми больных с 1У стадией заболевания. У остальных больных экскреция 17-КС, З-ОКС и ДЭА после введения инсулина не изменялась. Хроыатографическим исследованием состава 17-КС установлено, что увеличение их экскреции после введения инсулина происходит за счет метаболитов .андростероидогенеза и в первую очередь андростерона. Даже в случае,когда экскреция сушарных 17-КС не изменялась, в их составе происходили изменения в сторогу повышения индекса андрогенноети, возрастал коэффициент отношения А/Э. Так, если индекс андрогенности 17.-КС при спонтанной их экскреции у больных раком нелудка в среднем составлял 1,20 * 0,16, а коэффициент А/3 - 1,47 - 0,15, то после введения инсулина эти показатели возрастали в средаем до 2,33 ± 0,22 /Р<0^05/ и 1,99 ± 0,20 /Р -0,05/. Процентное содер:какие андростерона в 17-КС после введения инсулина возросло от 22,6 ± 2,12 до 29,6 - 2,68 /Р^ 0,05/.

Приведенные данные даат основание полагать, что введение инсулина благоприятно действует на андростероидогенез у больных раком желудка. Подтверждение этого - данные изменения хроматографическо-го состава 17-КС под влиянием шеулина у больной раком желудка II стадии В-д /рис.1/ и у больного раком желудка III стадии В-н /рис.2/. Как показано на рис. I, введение 'инсулина больной В-д обусловило выраженное повышение содержания в составе 17-КС андростерона, андростандаона и уменьшения - П-охсиэтиохоланолона. На денсито-грамме исследования хроматогра*ического состава 17-КС у больного

В-н до введения инсулина отмечается выраженное снижение андросте-рона, коэффициент А/Э составляет меньше единицы.

И-о}

Рис. I. Денситогрщ-ык по изучению хроматогра^ического состава 17-КС у больной раком гелудка II стадии В-д дс'ВВ-дения инсулина /верхняя/ и псзле его введения /нижняя/. Объяснение в тексуе. /рис. 2/. После введения инсулина наблюдается увеличение пика, со-ответетвуацего авдростерону, коэ<Иициент отношения А/Э превышает единицу.

' В сравнении с больными раком гелудка при язвенной болезни не выявлено глубоких нарушений меагормональных отношений метаболитов ан-дростероидогенеза. Подтверждением тому явились дачные, полученные при хроматогра^ическом исследовании состава 17-КС у 26 больных язвенной болезнью желудка /10 женщш и 16 мужчин/. Об этом свидетельствуют показатели индекса чндрогенности 17-КС и коэ^иг енга отноше-

Ц-0=г

ito*

я-к)

3 Л

л • tifbi

J

А ß\

Рис. 2. Денситограгш хроматографического исследования состава. 17-КС у больного раком келудка III стадам В-н до введения инсулина /верхняя/ и после его введения /нияняя/ Объяснение в тексте.

ния А/Э. Так, индекс андрогенности 17-КС в группе музчин, больных язвенной болезнью келудка, в среднем составлял 3,36 - 0,32, у женщин - 3,07 * 0,46 и не отличался от показателей в контроле. Не отмечено нарушении соотношения в экскреции А и 3. Коэффициент отношения А/Э у больных язвенной болезнью аелудка мужчин составлял 2,62 i 0,22; у яенщин - 1,77 * 0,16; в контроле соответсвенно - 3,01 -0,31 и 1,57 ± 0,16.

Реакция надпочечников на стимуляцию кортикотропином, оцениваемая уровнем экскреции 17-ЧС и их фракций, была положительной у 5054 обследованных больных язвенной болезнью желудка /23 чел./, у 16 больных - недостаточной и у семи - отрицательной. Отрицательная или недостаточная реакция надпочечников на введение кортикотропина наблэдалась у больных с высокой спонтанной экскрецией 17-КС и их фракций. У больных язвенной болезнью не отмечено нарушений в параллелизме экскреции I7-K", 3-ОКС и ДЗа.

После введения инсулина увеличение экскреции 17-КС, 3-ШС и ДЭА наблюдалось у 59 больных язвенной болезнью из 63 обследованных /таблица 2/, а у остальных боль.лк их экскреция не изменялась. При хроматографическом исследовании состава 17-КС отмечено увеличение метаболитов андростероидогенеза у большинства^ больных после введения инсулина.

Параллельное изучение экскреции метаболитов андростероидогенеза у больных асептическим некрозом головки бедренной кости /АНГЕК/

показало, что при неизмененной в среднем экскреции суммарных 17-КС /35,6 - 3,48 ыкмоль/г креатинина/ по сравнению с контролем /36,8 - 0,30/ у них отмечено выраженное снижение метаболитов ан-дростероидогенеза в составе 17-КС. У семи больных АНГЖ из 26 об-

Таблица 2

Изменение экскреции метаболитов андростероидогенеза /мкмоль/сут/ у 83 больных язвенной болезнь» желудка под влиянием инсул!ша

Исследованные мета- : болиты андр-стероидо-; генеза : Спонтанная экскреция : Экскреция, стимули-; рованная инсулином

17 - КС 34,9 * 5,2 43,2 ± 7Д

Р> 0,2

3 - оке 9,7 ± 1,3 111,7 ± 1,4

Р >0,2

дал 8,9 - 1,3 9,5 ± т,б

Р> 0,5

следованных наблмдалось значительное снижение экскреции суммарных 17-КС и их фракций. Индекс гшдрог • -щости 17-КС у больных АНГЖ оказался значительно ниже контроля /2,09 - 0,61 против 3,28 * 0,31; Р*0,001/. После введения инсу тана этим больным статистически достоверно повышалась экскреция суммарных 17-КС и большинства их составных за исключением И-ОЭ. Достоверно повышался индекс андроген-ности /2,75 - 0,25; Р<0,05/ по сравнению с таковым при спонтанной экскреции". Из этого следует, что инсулин стимулирует андростерои-догенез у больных АНГШ. •

Таким образом, у больных рако*» желудка выявлены количественные и качественные нарушения андростероидогенеза. Уже на ранних стадиях рака в организме наблюдается понижение содержания, андрогенов в составе 17-КС, которое выражается понижением индекса "вдро^еньос-ти. С прогрессирсванием заболевания /1П-1У стадия/ наблюдается дальнейшее угнетение продукции андрогенных гормонов, выражающееся как снижением экскреции 17-КС, 3-СКС, так и индекса андрогешости 17-КС. Наряду с этим у значительного числа больных раком желудка П1-1У стадий рака отмечаются нарушения андростероидогенеза, выражающиеся повышением ДЭА в составе 17-КС, снижением отн ления А/Э, что указывает на дефект ферлента 3-бета-ол де; лдрогеназы в

стероидпродуцирующих органах.

У больных язвешой болезнью желудка не выявлено глубоких н?оу-шений в мезхормональных отношен ¡ж метаболитов андростероидогене-за. У больных АНГШ отмечается понижение андростероидогенеза, выражающееся уменьшением индекса андрогенности I7-KC.

Введение инсулина симулирует андростероидо.знез в организме больных раком желудка и нормализует межго-пмональные отношения метаболитов андростероидогенеза. Стимуляция андростероидогенеза после введения инсулина наблюдается у больных язвенной болезнью желудка и АНГЕК.

2. Межгормональные отношения метаболитов андростероидогенеза и глакокортикоидов у больных раком келудка

При исследовании глюкокортикоидной функции надпочечников у больных раком желудка II стадии выявлено в среднем статистически достоверное /Р<0,001/ повышение спонтанной экскреции 17-кетогенных стероидов /17-КГС/ по сравнении с контролем. Из 137 обследованных больных раком желудка II-III стадии повышенная экскреция 17-КГС наблюдалась у 73 больных, что составляет 53,356. у 26 больных раком желудка с этими стадиями заболевания содержание 17-КГС а суточн'5 моче не отлича-хось от средних показателей в контроле. У остальных • обследованных больных экскреция 17-КГС была пониженной.

Таблица 3

Соотношение экскретируемых с мочой метаболитов аздростероадо-

генеза и глюкокортикоидов у больных раком желудка ;

■sacssaesssBSiAacassssssssssesusssssssssssaEsssssAssKBasssssssss

Количество обследо-: Экскреция в мкмоль/сут

ванных больных по :-

стадиям заболевания!

Рак желудка

II стадии Рак желудка

III стадии Рак келудка

IV стадии

/32/ /105/ /82/

17 - кс :

sss^ssssssi

29,4 ± 3,3 Р'-ОД 25,4 * 2,3 Р^0,02 14,7 4 2,0 0,001

17-КГС

80,6 ± 9,1 рг 0,001 5S,3 ± 5,6 Р >0,2 38,2 * 3,8 Р « 0,05

Коэффициент отноше.ля

0,37 ± 0,04 Р^ 0,001 0,43 ± 0,04 Р-<0,001 0,38 * 0,03 Р^ 0,001

Контроль /56/ 35,5 * 2,4 50,6 * (5,9 0,70 * 0,06

При сопоставлении полученных результатов исследования экскреции 17-КГС с данными экскреции метаботитов андростероидогенеза /табл. 31

ь *

выявлен:: низкий коэффици.лт отношения суммарных 17-КС к 17-КГС у всех обследованных боль'шх раком желудка.

Согласно дискриыинантной функции Бальбрука /1971/, отношение глюкокортикоидов к суше агдростерона и этиохоланолона отражает состояние трансплантационного иммунитета в организме. Расчет отношения данных экскреции 17-КГС к суше А и Э у 60 больных "раком желудка выявил значительное повышение этого отношения по сравнению с контролем, что указываем на снижение тран"плантационного иммушгаета /таблица 4/.

Таблица 4

. Дискриминантная функция Бальбрука у больннх раком желудка по данным экс 1еции 17-кетогенных стероидов /17-КГС/, андростерона /А/ и этио::оланолона /Э/.

Количество обследованных по стадиям заболевания ': Экскреция ,1_Л 7 =J£EG_ в мкмоль/сут J___к± _ ___ : Коэффициент —f отношения : 17-кгс/А+з

Рак желудка 74,4 ± 7,4 11,8 ± 1,2 6,3 ± 0,68

II стадии /18/ P^O.OS Р<0,01 р*. 0,001

Рак желу,цка 57,0 ± 5,5 7,4 ± 0,7 7,7 ± 0,72

III стадии /26/ Р* 0,2 Р< 0,001 Р* 0,001

Рак желудка 35,8 ± 3,6 6,5 ± 0,7 3,5 ± 0,61 '

1У'стадйи '' /16/ Р ¿0,05 Р 4 0,001 ?<. 0,001

Контроль /24/ 49,2 ± 5,2 15,9 ± 1,6 2,9 ± 0,27

Исследование глшкокортикоидной активности надпочечнико- в ответ на нагрузку кортикотропином показало, что из 38 обследованных больных раком желудка II-III стадии только j 10 больных реакция надпочечников была положительной, у 15 - недостаточной и у 13 больных -отрицательной или парадоксальной. Наиболее часто отрг-цельная или парадоксальная реакция надпочечников на введение кортикотропина наблюдалась у больных с высокой спг-нтанной экскрецией 17-КГС.

У больннх ра. эм желудка ТУ стадии из 26 обследованных отрицательная или- парадоксальная реакция надпочечников на введение кортикотро-пина, оцениваемая по экскреции 17-КГС, наблюдалась у 19 больных, чтс. составляет 73,1?«. У больных с положительной реакцией надпочечников на кортикотро1иш£ оцениваемой по экскреции 17-КГС, во многих случаях наблюдалось уменьшение экскреции 17-КС и юс фракций, что расценивалось как признак недостаточности надпочечниког,

Только у 30 из 96 обследованных больных раком велудка выявлено увеличение экскреции 17-КГС в ответ на инсулиновуи гипогликемию. У остальных обследованных /66 больных/ введение инсулина не обуг ловливало увеличения экскреции 17-КГС, а у значительного числа больных она уменьшалась по сравнению с базальным уровнем.

При сравнении экскреции 17-КГС с таковой 17-КС и их фракций в ответ на инсулиновузо гипогликемию установлено, что параллельное их увеличение наблюдалось только у 14 больных. У 19 больных в ответ на введение инсулина наблюдалось увеличение экскреции только З^-КС, а у 16 больных - только 17-КГС. В случаях повышения экскреции только 17-КС и их фракций у этих болыртх экскреция 17-КГС не изменялась или уменьшалась. Такой характер изменения экскреции 17-КС и 17-КГС наблюдался у больных с наличием выраженного дискортицизма, характеризующегося низкой спонтанной экскрецией 17-КС и высокой 17-КГС. . Действие инсулина посредством гипогликемии на стероидогенез осуществляется через гиг.оталамо-гипофизарнуя систему. Вследствие этого преимущественно должна симулироваться продукция надпочечниками глкжокортикоидов, так как она регулируется кортикотропином. Отсутствие увеличения экскреции 17-КГО у больных раком желудка в ответ на инсулиновую гипогликемию указывает на понижение порога чувствительности ппоталамуса к гипогликемии, которое наблюдается у больных о наличием в организме дискортицизма. У этих'больных введение инсулина стимулирует только андростероидогенез, что указывает на наличие прямого влияния инсулина на стероидогенез, минуя центральные регуляторные механизмы. Подтверждением этого явл;. ,тся повышение экскреции 17-КС, повышение индекса их андрогенности и коэффициента от:№шеш1Я А/Э, 17-КС/17-КГС. При спонтшшой экскреции коэффициент отношения 17-КС к 17-КГС у больных раком келудка составлял 0,46 - 0,05, а после введения инсулина он возрастал в среднем до 0,62 ± 0,06 /Ра0,05/.

Следует заметить, что, несмотря на выраженный гипогликемический эффект вводимой дозы инсулина /снижение сахара крови на Г/7-2,0 ммоль/л/, у большинства больных раком желудка не проявлялись клинические признаки гипогликемии. Это указывает на понижение чувствительности к ней высших отделов НДС. Как правило, у больных о клиническими проявлениями гипогликемии наглодалось г.звышение экскреции 17-КГС, что указывало на стимуляцию гипоталамо-гипофизар-ной системы гипогликемией.

Выявленный чаш двойной механизм влияния инсулина на стероидогенез подтверждают данные исследования межгормональных отношений

метаболитов андросгероидогенеза и глвкокортикоидоз в динамике травматической болезни.

В раннем периоде травматической болезни /2-3 день после травмы/ наблюдалась резистентность к гипогликемическому действия инсулина, Уровень саиара крови в этом периоде болезни в среднем составлял натощак 7,1 ± 0,41 ммоль/л, что подтверждает наличие усиленного нео-глвкогенеза а организме, обусловленного гаперкортицизмсм. Внутривенное введение инсулина этим больным понизало сахар з крови в среднем до 5,9 ± 0,42 ммоль/л. Это исключает возможность действия инсулина на стероидогенез посредством стимуляции гипоталамо-гипофизар-ной системы. Результаты исследования экскреции метаболктов андро-стероидогенеза и глюкокортикоидов показали /таблица 5/, что по сравнению со спонтанной эксу-^ецией введение инсулина стимулировало увеличени- экскреции 17-КС и их фракций при параллельном снижении -17-КГС. Отмечалось увеличение коэффициента отношения 17-КС/17-КГС.

Через 29-30 дней после травмы введение больным инсулина обусловливало гипогликемический эффект. Уровень сахара в крови у этих больных натощак в среднем составлял 5,6 ± 0,2" шоль/л, а через 30 мин после введения инсулина понизился до 3,8 - 0,2 ммоль/л. У большинства больных отмечались клинические признаки гипогликемии, повышалась экскреция 17-КГС и 17-КС. Однако экскреци" 17-КС в среднем не изменялась по сравнению 'с базальным уровнем. Это да^т основание полагать, что механизм влияния инсулина на стероидогенез в этом периоде травматической болезни обусловлен гипогликемией и .стимуляцией гипоталаыо-гипофизарной системы.

Таблица 5

Изменение экскреции 17-КС и 17-КГС. /мкмоль/сут/ под влиянием инсулина 'у 42 больных в динамике травматической болезни

Время исследо-: вания после

До введения инсулина - , : 17-КС

После введения инсулина

2-3 день

29-30 день

50,2 ±4,8

57,5 ±3,5

178,4 ±12,6

64,4 ±6,9

0,28 ±0,02

0,69 ±0,07

17-КС : ———Л 17-КГС : -------- 17-КС 17-К1'Ц

56,4 112,2 0,50

±5.1 ±11,6 ±0,04

;р*о,оо1 Р'0,001

55,1 78,1 0,71

±5,3 -7,3 ±0,06

Р'0,5 Р'0,1 Р=0,05

Данные результатов исследования изменений меягормональкых отношений метаболитов андростероидогенеза и глюкоксртикоидов у больных

асептическим некрозом головки бедренной кости /АНГШ/ показали /таблица б/, что спонтанная экскреция 17-КГС значительно повышена у всех обследованных. Экскреция суммарных 17-КС выявилась резко сниженной у семи больных, а в среднем у всех обследованных не отличалась от показателей в контроле. Очевидно,у больных АНГШ имеется дискортицизм, выраяающийся значительным преобладанием продукции надпочечниками гликокортикоидов и относительным, а у части больных абсолютным снижением образования андрогенов.

Таблица 6

Изменение экскреции 17-КС и 17-КГС '/мкмоль/г креатинина/ у 26 больных АНГЖ под влиянием инсулина

Изучаемые ; До введения уисулина ; После введения инсулина показатели :Больные АН. Ж: Контроль :Болыще АНГШ: Контроль

17-КС 17-КГС

£5,6 ± 3,6 £6,8 ± 3,2 48,0 ± 4,2 47,2 ± 3,9 Р > 0,5 Р^П,05 PjtO.05

89,0 t 8,5 41,2 t 3,9 119,5 ± 10,5 60,5 ± 5,8 PiO.OOI ' '"Pj<0,05 Pj 0,02 17-КС/17-КГС 0,40 ± 0,03 0,89 ± 0,07 0,40 ± 0,03 0,78 ± 0,06 P40.00I P|0,5 PjJ-0,2

P - достоверности разницы ao сравнению с контролем; Pj - достоверность разницы по сравнению со спонтанной экскрецией.

В связи со значительным дискортицизмои больным АНГШ вводили увеличенную дозу инсулина /0,2 ед. на кг массы тела/. После г~'е-дсш!1 инсулина уроь--нь экскреции 17-КС и I74L.C в среднем статисти-чпски достоверно возрастал! Однако у больных с выраженным снике-н;;см экскреции 17-КС : их фракций и повышением - 17-КГС введение инсулина стимулировало повышение только 17-КС, а экскреция 17-КГС у mix не изменялась или понижалась.

Ин~чрес представляет то обстоятельство, что у больных АНГШ не проявлялись клинические признаки гипогликемии, несмотря на значительное понижение сахара в крови. Отсутствие субъективных ощущений птог.т.ше;пш наблюдалось у больных с наиболее низкими показателями экскреции 17-КС при параллельно высоком содержании в моче 17-КГС.

У трех больных АНГЖ с наиболее низкш содержанием в моче 17-КС и снигетпа-а« индексом андрогенности была предпринята попытка выэ-рдть субъективные о:цутг,с;шя гипогликемии путем постепенного уве-лг.-;с1г,;я дэзг вводимого инсулина. Дозу, вводимого инсулина доводили

до 30 ед. внутривенно натощак, что вызывало понижение сахара з крови до 2,6-2,8 ммоль/лт увеличение экскреции метаболитов акдростерои-догенеза и глюкокортикоидов. Однако у обследованных больных не отмечалось субыктивных ощущений гипогликемии. На основании этого нами сделано заключение, что главной причиной понижения чувствительности гипоталамуса к гипогликемии и другим регуляторам воздействиям является дискортицизм, характеризующийся понижением в крови андрогенов И увеличь..ием глюкокортикоидов. Преимущественная роль в этом отношении принадлежит андрогенам, то есть, чем ниже продукция и уровень в крови андрогенов, тем ниже порог чувствительности высших центров к восприятий гипогликемии.

Как показано на рис. 3, у больного П-х с АНГЖ 1У стадии на хро-матограмме и соответственно на денситограмме по изучению состава 17-КС выявлен только неактивный андроген андростандаон при параллельно высокой экскреции 17-КГС /148 ?етмоль/г креатинкна/. У больного не проявлялись признаки гипогликемии при уровне сахара в крови 2,76 ммоль/д. Однако, после введения первой дозы инсулина /0,2 ед. на кг массы т°ла/ обнаружено усиление андростероидо1онеза. На хроматограмг ма и денситограмме выявлены все составные 17-КС. Это убедительно подтверждает данные о том, что инсулин стимулирует андростероидоге-нез в организме.

Сравнительное исследование межгормональных отношений метаболитов андростероидогенеза и глюкокортикоидов у больных язвенной болезньи желудка в стадии обострения выявило повшеннуэ глюкокортикоидную-активность надпочечников, выражающуюся повышенной экскрецией Т7-КГС. Спонтанная^экскреция 17-КС и их фракций в среднем у всех больных не. отличалась от таковой в контроле. Однако агалиэ индивидуальных показателей выявил, что у больных язвенной болезнью женщин наиболее часто встречается пониженная экскреция 17-КС и их фракций. У женщин более низкий индекс андрогенкости 17-КС, тогда как у ыукчин экскреция 17-КС у большинства обследование.; не отличалась зт нормы или повышалась. Такое различив в экскреции 17,-КС при параллельно повышенной выделении глюкокортикоидов, по-Еидимому, обусловливает различие в клиническом проявлении заболевания у яьнщин и мужчин. Основанием для такого предпетожения являются приведенные выше данные о том, что чувствительность к восприятию нервных центров зависит от складывающихся межгормональннх отношений андрогенов и глюкокортикоидов з организме. Выявленный нами характер дискортицизма у ченщин, больных чиек.ой болезнью желудка, отражается на чувствительназти

нервных центров, которые в этих условиях могут меньше реагировать-на процессы, происходящие в яелудке. Как известно, у женщин клинические проявления язвенного процесса в келудке менее выражены, течение заболевания вялое, редко набладается заявление язвы грубым рубцеванием с деформацией органа и стенозом.

ДйТм 14.'03 КОД 0000 3

янгек

т

1 02-0

2 <Е»3

3 09.0 + 23.3

йй 517'° у 6 41.0

ДйТй 1 4 О 3 КОД 00004

и псу длин

11 &

I п

1

А*

И-оз ИХ!/¡-ел Э

л

гн

л Ч-Ж ДЯ

в

жмиымД

1

1 20-0 г о и?

г -01.3

4 17.5

5 35-0

6 06.4 17 13.4

Рис. 3. Хроматограммы и денситограммы по исследованию состава 17-КС у больного КНГЖ П-х до введения инсулина /верхняя/ и после его введения /нижняя/.

У больных язвенно!» болезнью желудка мужчин повышенная экскреция 17-КГС сопровождалась различны.! уровнем экскреции 17-КС, что также отражалось на характере течения заболевания. При повышенной ок'креции 17-КС в клинке язвенной болезни отмечалось острое течение с выраженным болевым синдроном, при лечении наблюдалось быстрое зшкивлеше язвы с грубым Рубцовыми изменениями в органе. При низкой экскреции 17-КС течение язвенной болезни было вялым, тре-бутатм длительного лечения.

¡'.эгчекг.е изменения экскреции 17-КС и 17-КГС больных язвенной болезнью желудка под влиянием инсулина показало /таблица 7/, что у больших с зыра^-лза^: дпекортицизмоы введение инсулина стимулиро-г.г~-о псв:^ск;:е ог.-креци:; 17-КС и их фракций при параллельном сни-

жении экскре'чии 17-КГС. Это подтверждает полученные данные о прямом стимулировании инсулином андростероидогенеза, минуя центральные регуляторные механизмы. У больных язвенной болезнью желудка с коэффициентом отношения 17-КС к 17-КГС выше 0,5 инсулиновая гипогликемия стимулировала повышение экскреции глзжокортикоидов з большей степени, чем андрогенов, что указывает на активации в этих случаях гапоталамо-гипофизарной системы. В целом характер изменения экскреции метаболитов андростероидогенеза и глхкокортикоидов у больных язвенной болезнью желудка в ответ на введение инсулина был таким хе, как у больных раком яелудка, травматической болезнью и АНГЕК.

Таблица 7

Изменение экскреции метаболитов андросгероидогеггза и глюкокор-тикоидов /мкмоль/сут/ у больных язвенной болезнью желудка под

влия1.,;ем инсулина

Исследуемые ; "оказатели

Спонтанная экскреция

; Экскреция, стимулиро-; важная инсулином

17 - КС

3- оке .

ДЭА I? - КГС

ввяввева

а»« я асе г г

34,9 ± 5,2

'9,7 ± 1,3

8,9 ± 1,3 71,5 ± 8,9

43,2 ± 1,1

Р 70.2 11,7 4 1,4 Р>0,2 9,5 ± 1,6. Р >0,5 70,2 ± 10,8 Р?0,5

17-КС/17-КГС

0,49 ± 0,05

0,61 4 0,07 Р 0,1

Во всех случаях направленность действуя инсулина на стероидогенез зависела от складывающихся медгормональных отношений метаболитов андростероидогенеза и глюкокортикоидов.

Результаты настоящего исследования свидетельствуют, что у больных раком зелудка на воем протяжении заболевания наблюдается низкое отношение ачдрогечов к »лзококортикоидам. Это приводит к ослаблению трансплантационного иммунитета в организме, нарушению чувствительности гипоталамуса к гомеостатическим регуляторным воздействие и чувствительности высших отделов керыой системы к воспр.л--тиям, что сказывается на общей регуляции в организме ч ведет к истощению функциональных тезервов надпочечников.

Действие инсулина на стероидогенез зависит от складывающихся в организме отношений мезду андрогенами и глюкокортикоидами. При нормальном их отношении в организме действие инсулина на стероидогенез осуществляется посредством гипогликемии, которая активирует деятельность гипоталамо-гипофизарно-кадпочечниковой системы, вследствие чего преимущественно стимулируется продукция глюкокортикоидов. При наличии в организме дискортицизма, вырагающегося уменьшением андрогенов и повышением глюкокортикоидов, понижается чувствительность гипоталамуса к гипогликемии, и в таких условиях введение инсулина стимулирует в стероидпродуцирукедих органах продукцию андрогенов при параллельном угнетении образования глюкокортикоидов. Таким образо"-., выявлен двойной механизм действия инсулина на стероидогенез в организме.

3. Роль меягормональкых отношений метаболитов андростероидо-генеза и глюкокортикоидов в проявлении стимулирующего эффекта инсулина на активность сывор-точных ферментов гликолиза и уропепсинс^ена у больных раком аелудка

У больных раком яелудка выявлено повышение активности сывороточных ферментов гликолиза. Повышенную активность фосфогексоизо-меразы /ФГИ/ наблюдали у 38, альдолазы ,'Щ/ к лактатдегидрогена-эы /ЛДГ/ у 35 больных раком келудка II-III стадии из 58 обследованных. Еще более выраженное повышение активности исследуемых ферментов эыявлено у больных раком келудка 1У стадии. Так, активность STH в сыворотке крови этих больных была повышенной у 36 больных из 38 об следованных /таблица 8/. Наиболее высокие показатели активности исследуемых ферментов отмечались у больных раком желудка с метастазами в печень и другие органы.

Таблица 8

Активность сывороточных ферментов Гликолиза /кмоль/ч.л/ у больных раком и язвенной болезнью желудка

]«ссчедуемые :Рак желудка :Рак желудка . Язв? . контроль

, сследуемый¡ ш ¿ еди;1у стадии ; желудка :

ДОвИТЫ ML--..Л-Шшшш-ЛшшшшШ—шш-.

гп! 3,73 t 0,42 5,53 ±0,39 3,10 ± 2,38 2,38 * 0,15

Р/0,05 Рч'0,001 Р.'0,05

АЛД 1,19 ± 0,08 1,41 4 0,21 0,91 * 0,07 0,86 ± 0,05

?г0,001 КО,001 Р'0,и5

ДПГ • 6.22 - 0,55 10,61 ± 0,68 5,60 * 0,44 4,62 ± 0,31

р/0.001 ______P£OtC5____________________

При вычислении коэффициента корреляции между данньг.м экскреция I7-KC, I7-KÍC и показателями активности сывороточнпй 2П/ у больных раком желудка выявлена отрицательная коррелятивная зависимости /г - - 0,615 с I7-KG ит= - 0,508 с 17-КГС/ с достоверное: ью 96,9?« и 99,соответственно. Полученные результаты свидетельствуют о том, что с уменьшением экскреции I7-KC и 17-КГС активность 5ГИ повышается и наоборот.

При индивидуальном анализе гормонально-ферментных отношений у больных раком желудка выявлено, что отсутствие повышения активности сывороточных ферментов гликолиза у отдельных больных совпадало с особенно низким коэффициентом отношения I7-KC и 17-КГС. Это говорит о том, что наиболее полное проявление неоглвкогенетичеехшх свойств глюкокертикоидов наблюдается при параллельно низкой экскреции андрогенов. Следует полагать, что при высокой неоглюкогенети-ческой активности глюкокортикоидов в организме больных раком желудка может угнетаться акт::мость ферментов гликолиза. У других больных даже при высокой спонтанной экскреции 17-КГС обнаруживалось повышение активности ферментов гликолиза при параллельном повышении экскреции I7-KC и их фракций. Расчет коррелятивной связи между показателями активности ферментов гликолиза и данными коэффициента отношения I7-KC к 17-КГО показал положительную коррелятивную зависимость /т = + 0,312 для $ГИ,г ° + 0,267 для АЛД иг + 0,291 для ЛДГ/ у больных раком желудка. Эти данные свидетельствует о том, что в организме больных раком желудка не всегда наблюдается угнетение активности ферментов гликолиза глюкокортякои-дами. Главным источником повышения активности ферментов гликолиза в сыворотке крови больных раком является опухоль. В опухоли, как известно, процессы ферментной регуляции в меньшей степени подвержены гормональным влияниям.

• Учитывая то обстоятельство, что фьрментные реакции гликолиза находятся под регулирующим влиянием инсулина, мы задались целью изучить изменение актив ости исследуемых ферментов у больных раком желудка под влиянием внутривенного введения этого гормона.

У здоровых лиц и большинства больных язвенной болезнью желудка в ответ на введение инсулина наблвдалось в среднем статистически достоверное /P¿0,05/ увеличение активности в сыворотке крови 5П1, "ЙД и ЛДГ к 60 мин после введения горлана, а к 120 мга активность этих ферментов приближалась к уровню натощак /рис. 4/. У 86 больных раком желудка из 96 обследованных введение инсул.ша не обуслов--дивало повышения активности исследуемых ферментов. Несмотря на вы-

разенный гипогликемический эффект введенного инсулина, активность сыворото «лнх ферментов не изменялась или понижалась. Только у 10 больных раком гелудка отмечалось инсулининдуцированное повыпение исследуемых ферментов.

—--п*и ходин*

Ндс. * . иэмеиеиие ивносиш тосФогексоизсилсзмэы/РПА? ллнШАпухгил'аге.иАЭЫ /Л£Г/ и АИ^а-КЗы /АЛА/пал влиянием инсы^иил а сывоиоткс кров. ссиь^^х р/кси и язасииаы ййлсэиью хслшм.

При сопоставлении результатов исследования изменения активности сывороточных ферментов гликолиза под влиянием инсулина с таковыми экскреции метаболитов андростероидогенеза и глхжокортихоидов выявлено, что у здоровых лиц и больных язвенной болезнью гелудка стимулирующий эффект инсулина на активность сывороточных ферментов гликолиза сопровождался активацией стероидогенеза с преимущественной продукцией глюкокортикоидов. У больных раком гелудка отрицатель^ нал или парадоксальная реакция со стороны активности ферментов гликолиза на введение инсулина сочеталась с отрицательной или парадоксальной реакцией в экскреции глвкокортикоидов. У больны:-: раком желудка с наличием в экскретируемых гормонах низкого отношения 17-КС к 17-КГС стимулирухеций эффект инсулина на активность сывороточных ферментов гликолиза отсутствовал.

Сравнительный анализ межгирмональных отношений метаболитов андростероидогенеза и глюкокортикоидов в способности инсулина повывать активность сывороточных ферментов гликолиза у больных язвенной болезнью аелудка подтвердил важность величины отношения 17-КС к 17-КГС. Оказалось, что при величине отношения 0,35 и ниже

у больных но наблюдалось стимуляции инсулином активности сывороточных ферментов гликолиза, а при коэффициенте отношения 17-КС к 17-КГС вше 0,35-0,40 отмечалось увеличение активности эт.х ферментов после введения инсулина.

Подтверждением роли межгормональных отношений метаболитов андро-стероидогенеза и глюкокоргикоидов в способности инсулина стимулировать активность сывороточных ферментов гликолиза явились результаты исследований у больных травматической болезнью и асептическим некрозом головки бедренной кости /АНГЕК/.

На 2-3 день после'.травмы введение больным инсулина не обусловливало повышения активности исследуемых ферментов гликолиза. Это обьясняе ая натгаием у больных на этой стадии заболевания выраженного дискортицизма со значительным преобладанием экскреции глюко-кортикоидов /отношение 17-КС/17-КГС составляло 0,28 - 0,02/.

На 29-30 день после травмы введение больным инсулина стимулировало повышение активности сывороточных фер. знтов гликолиза /таблица 9/. Коэффициент отношения 17-КС к 17-КГС у больных в этом периоде заболевания составлял 0,89 £ 0,07.

• Т блица 9

Изменение активности сывороточных ферментов гликолиза /ммоль/ч. л/ у 42 больных травматической болезнью под влиянием инсулина

вяаевггэ гежаявав

Время иссле-: До введения инсулина_? Пос те введения инсулина

дования пос-: . Т" I ! ;

ле травмы : шти : алд : лдг : фгй : адц : лдг

2-3 день 3,8±0,21 1,3±0,0б Ю,1±0,9 3,4±0,2 1,1±0,08 8,0±0,7

Р> 0,5 Р>0,1 Р> 0,5 ' 29-30 день : 2,7±0,Ю 0,6±0,04 4,8±0,4 3,8*0,2 1,2±0,08 7,1±0,6

Р<0,00Х Р<0,001 Р<0,001

Аналогичные результаты получены при исследовании действия инсулина на активность сывороточных ферментов гликолиза у больных АНГЕК в сопоставлении с данными межгориональных отношений метаболитов андростероидогенеза л глюкокоргикоидов /таблица 10/. В зависимости от длительности, тяжести и стадии этого заболевания экскреция метаболитов андростероидогенеза и глюкокоргикоидов была разлт<чной. Мы провели сравнение стимулируицего эффекта инсулн :а на активность сывороточных ферментов гликолиза у больных АНПК? имеющих -..лзкий и высокий коэффициент отношение 17-КС к 17-КГС в экскретируемы.; стероидах.

Таблица 10

Изменение активности сывороточных ферментов гликолиза /м.юль/ч.л/ у больных АНГ1К под влиянием шсулзша в зависимости от величины коэффициента отноше'-м 17-КС/17-КГС

отношения*5' :- вв?Денид инсулина ? После введения кнсуина 17-КС/174СГС:^ ЗГЛ ] АЛД ЛДГ : ЗИ ; АЛД ; ЛДГ

0,30 ± 0,03 2,5-0,3 0,6±0,05 4,7±0,4 2,2±0,2 0,64*0,05 4,6±0,4

/8/ Р>0,2 Р> 0,5 Р >0,5

0,50 ± 0,05 2,6-0,2 0,7±С,05 4,9^0,36 3,4±0,3 1,10*0,08 6,140,5

/Ю/ Р<0,05 Р'0,00т Р<0,05

Примечание. В скобках указано количество больных.

Приьеденные результаты исследований дают основание заключить, что способность инсулина стимулировать активность сывороточных ферритов гликолиза зависит от складывающихся мвжгормональнкх отношений анцрогенов и глюкокортикоидов в организме. Контринсулярная активность глхжокортшсоидов находится в прямой зависимости от параллельного уровня андрогенов, что указывает на свойство андрогенов ууеньаать активность глюкокортикоидов.

Учитывая стимулирующий эффект кнсут^а на инкреторную и секреторную функцию желудка, нами изучено влияние этого гормона на инкреторную функцию аелудка по данным экскреции уропепсиногена у 95 больных ракоы желудка. Выявлена зависимость уровня "секреции от локализации опухоли. При раке кардиального отдута /21 больной/ средние показатели экскреции уропепсиногена составили 46,б *б,6 ед./час, при локализации опухали в теле желудка и на его малой кривизне /43 болкаас/ - 19-,6 - 4,2 ед./чао, при локализации с :ухоли в пило-роантральноы отделе /38 больных/ - 11,5 * 2,1 ед./чао.

У од больных раком желудка из 95 обследован-их после введения инсулина экскреция уропепсиногена не изменялась или понижалась, тогда как у здоровых лиц наблюдалось достоверное инсулининдуциро-гшпюо повышение экскреции уропепсиногена /таблица II/.

При сопостаалек;г,1 данных изменения экскреции уропепсиногена, мотаболптов андростероадогенеза и глюкокортикоидов после введения икеу.т.шл выя!..:ека закономерность, указывающая на параллелизм между акекрещшй уропепсиногена и 17-КГС.

Срагкителькое исследование изменен;« экскреции уропепсиногена

у больных язвенной болезнью желудка выявило повышение его содержание в моче /97,3 - 10,5 мг/сут; Р<0,05/ по сравнению с контролем /62,8 ^ 6,9 мг/сут/.

Таблица П

Изменеьие экскреции уропепсиногена /ед./час/ и 17-КГС /чхмоль/ сут/ у больных раком желудка под влиянием инсулина.

Количест-.э ; До введения инсулина ! После введения инсулина обследованных': : 17-КГС даецоино- : 17 _

_аоген_____I____1Г§3

Рак желудка 22,5 ¿3,1 55,6 ± 6,4 21,5 - 2,1 39,5 - 4,6

/56/ Р> 0,5 Р> ОД

Контроль 31,3 ± 3,6 49,6 ± 3,8 50,0 * 4,5 83,2 4 10,6

/36/ . Р<0,001 Р<0,01

Стимулирующий эффект введенного инсулина на активность уропел-синогена наблюдался у тех больных язвенной болезнью желудка, у которых коэффициент отношения 17-КС к 17-КГС в экскретируемых стероидах превышал 0,35-0,4. При коэффициенте отношения меньше 0,35 экскреция уропепсиногека и 17-КГС после введения инсулина не изменялась ГЛ5 уменьшалась.

Параллелизм э направленности экскреции уропепсиногека и 17-КГС поели введения инсулина у больных раком и язвенной болезнью желудка объясняется .ем, что действие инсулина на секреторную функцию желудка и стимуляцию глюкокортикоидов опосредовано гипогликемией. При наличии »• организма даскортицизмг. по! дается чувствительность гипоталамуса к гипогликемии. В связи с этим не включается вагус-ный механизм г .тизацш секреторной функци.. желудка и не стимулируется гипоталамо-гипофиза^но-надпочечниковая система.

Ведущая роль межгорлональных отношений андрогенов и глюкокорти-коидов в регуляции инсулином активное и ур^тепсиногена подтверждена данными исследования уропепсиногена в динамике травматической болезни /таблица 12/. На 2-3 день после травмы в 01 ,ет на введение больным инсулина экскреция уропепсиногена и 17-КГС у больных понт'лалась. На 29-30 день после тоавмы инсуликовая гипогликемия стимулировала увеличение экскреции уропепсиногена и 17-КГС.

Результаты настоящего исследования свидетельствуют о том, что биологические эффекты инсулина, касающиеся регуляции активноем ферментов гликолиза, уропепсиногена, находятся в полной зависимости от складывающихся межгорыональных отношений андрогенов и гла-

кортикоидов в организме. Низкое отношение андрогенов к глюкокорти-коидам является главной причиной понижения биологических эффектов

Таблица 12

Изменение экскреции уропепсиногена /мг/сут/ и 17-КГС /мкмоль/сут/ у 42 больных в динамике травматической болезни под влиянием инсулина'

Время исследо-: До введения инсулина ~;После введения инсулина"" ?ртв1П°СЛе ! ^Ропепсино- : 17 . кгс Г Уропепсино- | 17 . кгс

2-3 день 29-30 день

122,6^11,6 71,3±6,б

178,4^12,0 64,4*6,9

78,4^9,2 Р<0,01 94,5-8,1 Р<0,05

112,2-11,6 Р<0,001 7в,1±7,3 Р>0,1

инсули..а в организме больных раком желудка. Контринсуляркый эффект глюкокортикоидов зависит от параллельного уровня андрогенов. Андро-гены понижают биологическую активность глюкокортикоидов в организме.

4. Межгормональные отношения метаболитов андростероидо!енеза и глюкокортикоидов в отдаленные сроки после резекции желудка по поводу рака

Изучение межгормональных отношений метаболитов андростероидоге-неза и глюкокортикоидов, их изменений под влиянием кортикотропина, инсулин? в значительной степени является полезным для определения характера предоперационной подготовки, ведения больных раком желудка в послеоперационный период. Выяснение этих отношений в отдаленные сроки после резекции желудка дает дополнительные сведения о прогнозе заболевания, условиях наступления рецидива рака, вносит коррективы в методику лечения больных.

Под нашим наблюдением находилось 26 больных раком желудка /16 мужчин и 10 женщин/ в возрасте от 41 до 80 лет. По стадиям рака распределение больных было следующим: у десяти - вторая, у 12 -третья, у четырех - четвертая. Резекция желудка произведена 22 больным, четырем - пробная лапаротомия. После резекции желудка рецидивы рака наблюдались в следующие сроки после операции: у трех больных - через 2-4 месяца, у четырех - через один год, у шести - через два года, у вести - через пять лет, у одного через семь лет. У двух больных не отмечалось признаков рецидив рака через 10

дет после р-эенции Желудка.

Исследование межгормональных отношений метаболитов андростероидогенеза и глюкокортихоидов проводили до операции, через 7-2 месяца после нее и в дальнейшем по мере поступления этих больных на лечение или по вызову на обследование.

У больных раком желудка II стадии до операции спонтанная экскреция 17-КС находилась в пределах контроля на фоне выраженного повышения вкскреции 17-КГС. Однако у всех обследованных больных с этой стадией заболевания выявлено снижение индекса андрогенности 17-КС, что указывало на снижение андростероидогенеза в организме. Реакция надпочечников на введение кортикотропияа у трех больных была поло-тательной, у двух - недостаточной. После еведения инсулина у всех обследованных отмечалось снижение экскреции 17-КГС и ьезначительное увеличение вьщеления 17-КС, повышение их индекса аадрогенности.

Наиболее благоприятным признаком в прогнозе заболевания являлось отсутствие через 1-2 месяца и в дальнейшем после операции уменьшения ь нарушений в экскреции метаболитов андростероидогенеза, сохранение на высоком уровне коэффициента отношения 17-КС/17-КГС, восстановление порога чувствительности гипоталамуса к гипогликемии, сохранение функциональных резервов надпочечников. Таной характер кежгормональных отношений после резекции желудка мы набладали у, двух больных, у которых рецидив рака не наблюдался на протяжении 10 лет. Причем, один больной умер через 10 лет после операции от инсульта, у другой больной нет признаков рецидива рака до настоящего времени, трудоспособность сохранен^.. Для иллюстрации приводим данные наблюдения за состоянием меягормональных отношений на протяжении 10 лет после операции у больной Ч-д, у которой в возрасте 41 года произведена резекция желудка по поводу аденокарци-номы желудка Луу^д/. Как показано на рис. 5,спонтанная экскрз-ция 17-КГС до операции значительно повышена, тогда как уровень 17-КС и ДЗА. не отличался от нормы. Величина отношения 17-КС/17-КГС составляла 0,35, что указывает на выраженное преобладание в организме больной -чшкокэртикоидов по сравнению с андрогенами. При хроматографическом исследовании состава 17-КС выявлено понижение индекса их андрогенности ввиду снижения содержания андростендиона и повышения П-ОЭ. После введения инсулина понизился уровень

Аа операции через <5 несяцз через £ гада после после операции операции

Рис. . Экскреция дегидроэпиандростерона /ДЭА/, '17-$сетостерои-идов /17-КС/ и 17-кетогенных стероидов /17-КГС/ у больной раком желудка II стадии Ч-д в динамике заболевания.

I - ДЗА, 2 - 17-КС, 3 - 17-КГС.

17-КГС и незначительно погысилась экскреция 17-КС, возрос индекс их акдрогеннссти за счет увеличения андростандиона, андростерона и пошиеш1Я П-охсиэтиохоланолона.

Через 1,5 месяца после операции у больной наступила нормализация экскреции 17-КС и 17-КГС. После введение инсулина отмечалось увеличение экскр-ции 17-КС и 17-КГС с преобладанием последних, что указывало на стимуляция инсулиновой гипогликемией гипоталамо-ги-

пофизарной -.истемы, то еоть у больной наступало восстановление чувствительности гипоталамуса к гипогликемии. Во время проведения пробы у больной наблвдались признаки гипогликемии. Проведенные аналогичные исследования у больной через два года после, операции не выявили отклонений от нормы в межгормональных отношениях метаболитов андростероидогенеза и глшокортикоидов.

Через 10 лет после операции у больной выявлено некоторое повышение экскреции 17-КГС /104,2 мкмоль/сут/ при нормальной экскреции 17-КС /41,0 мкмоль/сут/ и ДЭА /9,4 мкмоль/сут/. При хроматографи-ческом исследовании соотава 17-КС отклонений от нормы не выявлено. До настоящего времени больная чувствует себя удовлетворительно, трудоспособность сохранена, срок после операции составляет II лет.

У других больных раком желудка II стадии после операции сохранялся дискортицизм, не восстанавливался порог чувствительности гипоталамуса к гипогликемии. В дальнейшем наступали нарушения в ан-дростероидогенезе, истощение функциональных Резервов коры надпочечников. Чем раньше наступали нарушения в андростероидогенезе, тем быстрее про-злялся рецидив рака.

Наиболее ранний признак нарушений в агдростероидогенезе отмечался у тех больных, у которых после введения кортикотропина■наблвда-лось увеличение экскреции только 17-КГС, а выделение 17-КС не изменялось или уменьшалось, в их составе увеличивалось содержание ДЗА, уменьшалось отношение А/Э по сравнению ь таковым при спонтанной экскреции.

Наиболее неблагоприятным признаком в дальнейшем течении заболевания после резекции желудка являлось к£. снижение спонтанной экс- ■ креции 17-КС, так и изменения в их составе, выражающиеся увеличением содержания ДЗА, уменьшением отношения А/о. Как правило, у этих ¿ольных отмечалась парадоксальная реакция надпочечников на введение кортикотропина. Рецидив опухоли у этих больных наступал воксое после операции /6-11 месяцев/.

Таким образом, прогноз после резекции желудка по поводу рака зависел не только от стадии, в которой произведена операция, но и во многом сгяэан со складывающимися межгормональными отношениями метаболитов андростероидогенеза и глшокортикоидов. Эти отношения наиболее объективно отражают складывающиеся взаимоотношения между организмом и опухолью. .

.... ВЫВОДЫ

I. У больных раком желудка наблвдается прогрессивное снижение об-

разования андрогенов соответственно стадии заболевания, выражающееся уменьшением экскреции 17-кетостероидов, индекса их андроген-ности с последующим нарушением андростероидогенеэа, проявляющимся повышением содержания дегидроэпиандростерона, скипением отношения андростерона к этиохоланолону в суммарных 17-кетостероидах.

2. В организме больных раком желудка на всех стадиях заболевания наблюдается низкеj отношение андрогенов к глюкокортикоидам, что создает благоприятные условия для усиления биологических эффектов глюкокортикоидов.

3. Дискортицизм у больных раком желудка, выражающийся низким отношением андрогенов к глюкокортиковдам, является причиной понижения чувствительности гипоталамуса к гипогликемии, понижения биологических эффектов инсулина в отношении стимуляции активности сывороточных ферментов гликолиза и уропелсиногена.

4. Наличный дискортицизм в организме больных раком желудка является причиной снижения у них трансплантационного иммунитета, на что указывают данные повышения величины дискриминантной функции Бальбрука.

5. Действие инсулина на стероидогенеэ в организме зависит от складывающихся ыекгормональных отношений андрогенов и глюкокортикоидов: при низком их отношении инсулин стимулирует андростероидо-генез и уменьшает продукцию глюкокортикоидов; при высоком их отношении инсулиновая гипогликеыш активирует гипоталамо-гипофизар::о-надпочечнлковуш систему с преимущественным усилением продукции глюкокортикоидов.

6. У больных раком желудка введение инсулина стимулирует андро-стероидогенез и уменьшает продукцию глюкокортикоидов.

7. Исследование изменений активности сывороточных ферментов гликолиза и уропепсиногена под влиянием инсулина ыожно рекомендовать для диагностики рака желудка.

8. Снижение экскреции 17-кетостероидов, индекса их андрогеннос-ти, повышение дегидроэпиандростерона в их составе является неблагоприятным признаком у больных после резекциг желудка по поводу рака.

9. Гиперпродукция глюкокортикоидов, возникающая в организме больных раком желудка в ответ на гипогликемическое давление опухоли, которая ведет к снижению андростероидогенеэа и дискортяциз-му, является первичным и главным звеном системного действия опухоли на организм.

а *

СПЯССК РАБОТ, ОПШЖОЗАНШХ ПО ТЕ.Я ДИССЕРТАЦИЙ

1. Ромшшин Я.Н. Изменение функции кора надпочечников у больных ракой ег тудка //Вопросы теоретической и практической курортологии. - мсршин, 1970. - С. 297-293.

2. Ромаяишш Я.Н. Содержание нейтральных 17-кстссгсроидоз и де-гядроэпиандростерона э моче больных раком язлудка //Зрач. дело. -1971. - 52 2. - С. 105-106.

3. Романитан Я.Н., Красивский 3.3. Функция кори надоочещенеоз и активность некоторых гликолитических ферментов у больных раком желудка //Зрач. дело. - 1972. - № 2. - С. I&-I9.

4. Роиакшшн Я.Н. Андрогенная и глюкокортикоидная функции кори надпочечников у больных раком желудка //Вопросы практической и<г-ДКЦ5ШЫ. - .Львов, 1975. - С. 95-100.

5. Романишин Я.Н. Показатели уропепсиногена у больных раком желудка //Вопросы практической медицины. - Львов, 1975. - С. ICO-102,

6. Романишин Я.Н., Красивский 3.3., Петрик С.П., Копив A.C. Из-иенен"0 активности сывороточной фосфогексоис эмеразы у большх ракш желудка и язвенной болезн: з желудка под влиянием инсулина // Делон. ВИЩТИ. - MES. - i960. - № 10, публ. 953.

7. Романишин Г Н. Изменение сывороточной фосфогексоизомеразк у болт -тих раком желудка под влиянием инсулина //Врач, дело; - 1981. -52 4. - "С. 53-5*.

8. Романишин Я.Н. Влияние инсулиновой гипогликемии на функциональную активность коры надпочечников у больных раком желудка // . Врач. дело. --19Э5. - № 5. - С. 8-II.

9. Захария Е.А., Романишин Я.Н.' гуншг'ональное состояние гипо-талгио-гипофизарно-адречокортикальной системы у больных раком желудка //Ерач. дело. - I98S. - S2 10. С. 69-72. .

Ю. Захария Е.А., Романишин Я.Н. Влияние инсулшошдуцированной гипогликемии при язвенной болезни желудка на гционалы.ое состо-юяее коры яадпочи<шиков //Проблемы патологии з эксперименте и юкшше. - Львов, 1986. - вып, УШ. - С. 325-326.

П. Романишин Я.Н. Изменение эндогенной и глюкокортикоидной функций на^почнчников под влиянием ьнсулина //Материалы 1У сьезда эндокршояогов УССР. - К., 1Э87. - С. 3?5-32б.

12. Зззария Е.А., Романишин .Í.H. Влияние инсулина на изменение адагагаяссяя сывороточных ферментов пчколиза /Материалы W сьезда гхлфшадат»» УССР. - К., 1987. - С. 14о.

13. Ромаздаиз Я.Н., Захария Е.А. Функция коры надпочечников и

храктср днспротекнемии .в сыворотке крови больных язвенной болезнь» желудка //Проблем патологии в эксперименте и клинике. - Львов, 1967. - вып. 12. - С. 124-125.

14, Ромашкин Г ,Н. Влияние инсулиновой гипогликемии на ф"ккци-ональное состояние *,оры надпочечников и экскреции уропепсшогена у больных язвенной болезнью яалудка //Актуальные вопросы практической медащияи. - Львов, 1990, - С. I0I-I02.

15, Ромашам Я.Н., Захария Е.А., Mü-айлив В.Т., Нинах М.В. Изменение функции коры надпочечников и белкового спектра "рови в да-надшз травматической болезни //Там жэ..- С. 126-127.

16, Романишин Я.К. Некоторые мьдгормональнке и гормонально-ферментные отношения у больных язвэнной болезнью и раком желудка // Всесоюзный сьезА гастроэнтерологов. Т.Н. - Ы.; Л., 19^0. - С, 524527.

17, °оманипш л.Н. Непереносимость глюкозы у бс~ьногс после че-репномозговой травмы //Врач. дало. - 1991. - № 12. - С, 93-94.

16, Ромашкин Я.М., Бхлинсыий Б.Т., Захархя К.А., Стврнзк ЮЛ, Сприятлива д4я хнсулЬгу на кормал;зац1Ю Mi жгормональных в г дношань Ш1Дроген1в i глгкокортико'^гв у хворих на рак шлунку //Медичка агностик-, - Льв{в, 1991,0. 57-58.

19. Романишин Я.М., Захар1я К.А., Стерши Ю.М. да&гностика по-рушень андростероХдогвнезу у хворих на рак шлунку //Там же. - С. 59 60.

20. Романишин Я.М., Saxapia К.А., Старшзк D.M. Лабораторна д}агностика порушень у CHCTeui г1поталамо-г1поф1зарно-адрвнокортикаль-ного комплексу у хворих на рак шлунку //Та« se. - С. 60-61.

PI. Пак Л,В., Роыанзгаш Я.М, Метод onimtH стану аадростеро5£до-генезу в организм: //Том хв, • С. 166-167,

22. Романишин Я.Н., Стерню» D.U. Некоторые гормональные соотношения у больных раком жэлудка //Врач, дело. - 1992. - IP I. -

W-Tö.

2Г. FoMaHuasat Я.Н., Захария Е.А. Способ диагностики рака жз-аудаа. - A.c. СССР Р 1519365 /ДОЯ/.